Физиологические характеристики суспензионных культур клеток Polyscias filicifolia, Panax japonicus и Dioscorea deltoidea при масштабировании процесса выращивания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.05, кандидат биологических наук Титова, Мария Владимировна

• Титова, Мария Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Титова, Мария Владимировна

СОДЕРЖАНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Культура растительных клеток in vitro как источник 8 биологически активных соединений

1.2. Глубинное культивирование растительных клеток

1.2.1. Особенности физиологического состояния растительных 11 клеток при глубинном культивировании

1.2.2. Вторичный метаболизм в суспензионных культурах 14 растительных клеток

1.3. Технологические аспекты глубинного культивирования 16 растительных клеток.

1.3.1. Оптимизация условий культивирования суспензионных 16 культур растительных клеток

1.3.1.1. Питательные среды

1.3.1.2. Физические условия (свет, температура, рН)

1.3.1.3. Плотность и возраст инокулята, частота 23 субкулътивирования.

1.3.1.4. Агрегированность и вязкость суспензий

1.3.2. Особенности аппаратного глубинного культивирования 26 растительных клеток

1.3.2.1. Типы биореакторов

1.3.2.2. Выбор реэ1сима культивирования (периодический, 31 полупроточный, проточный)

1.3.2.3. Стратегия масштабирования процесса культивирования

1.4. Краткая характеристика суспензионных культур клеток 47 Dioscorea deltoidea Wall, Polyscias filicifolia В. и Panax japonicus

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Изучение ростовых и биосинтетических характеристик 62 суспензионных культур клеток Р./Шы/оНа, Р.}аротсж и В.(1е1Ш(1еа при выращивании в колбах в стандартных условиях

3.2. Изучение физиологических показателей суспензионных 72 культур клеток Р./ИШ/оНа, Р.}аротс№ и В.(1еИо'к1еа при выращивании в биореакторах.

3.2.1. Культивирование штаммов в периодическом режиме

3.2.1.1. Культивирование в лабораторном барботажном 72 биореакторе объемом 20 л.

3.2.1.2. Культивирование в биореакторе с механическим 74 перемешиванием объемом 75 л

3.2.2. Культивирование штаммов в режиме полупротока 76 «отъемно-доливным» способом (многоцикличная схема)

3.2.2.1. Культивирование в лабораторном барботаэююм 11 биореакторе объемом 20 л.

3.2.2.2. Культивирование в биореакторе с механическим 80 перемешиванием объемом 75 л

3.2.2.3. Культивирование в полупромыитенном барботажном 82 биореакторе объемом 630 л

3.2.2.4. Влияние смены систем культивирования на степень 82 агрегированности исследуемых штаммов.

3.2.2.5. Влияние смены систем культивирования на дыхательную 84 активность исследуемых штаммов

3.3.2.6. Влияние смены систем культивирования на накопление 86 вторичных метаболитов у штаммов-продуцентов Р.]аротси8 а О.с1е11о1с1еа

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ

ВЫВОДЫ

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ИСТОЧНИКОВ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Физиологические характеристики суспензионных культур клеток Polyscias filicifolia, Panax japonicus и Dioscorea deltoidea при масштабировании процесса выращивания»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

Культура клеток высших растений - это экспериментально созданная популяция соматических клеток, нуждающаяся в тщательнейшем изучении. Помимо теоретического интереса к исследованию поведения растительных клеток вне организма, культура клеток имеет прямое практическое значение. Известно, что в настоящее время значительное количество лекарственных препаратов создаются на базе растительного сырья. Между тем возможности их получения сильно ограничены сокращающимися ресурсами дикорастущих растений. В связи с этим культуры клеток лекарственных растений представляют собой перспективный источник биологически активных веществ для нужд косметической, фармацевтической и пищевой промышленности. (Ramachandra et al., 2002; Bourgaud et al., 2001; Collin et al., 2001) Однако успешных примеров масштабного промышленного использования клеток высших растений in vitro немного. Это связано, прежде всего, с трудностью получения штаммов-продуцентов, трудоемкостью работ по оптимизации их выращивания и, наконец, сложностью масштабирования процессов культивирования. Кроме того, известно, что культуры клеток высших растений часто характеризуются нестабильностью процессов роста и синтеза целевых вторичных метаболитов при длительном выращивании. Для решения этих проблем и создания эффективных биотехнологий на основе растительных клеток in vitro необходим комплекс как фундаментальных, так и прикладных работ, в том числе исследование общих закономерностей роста, первичного и вторичного метаболизма клеток растений in vitro; особенностей выращивания в различных системах культивирования; создание оптимальных схем промышленного выращивания. (Verpoorte et al., 2002)

Тем не менее, подобное комплексное изучение культур клеток -продуцентов биологически-активных веществ с учетом как продуктивности и индивидуальных физиологических особенностей клеток in vitro, так и

технологических характеристик используемого оборудования до сих пор не получило широкого распространения.

Большой интерес с практической точки зрения представляют работы по исследованию культур клеток лекарственных растений, синтезирующих тритерпеноиды с высокой биологической активностью - женьшеня Panax japonicus (продуцент гинзенозидов), полисциаса Polyscias Jllicifolia (комплекс биологически-активных соединений, в том числе тритерпеновых гликозидов на основе олеаноловой кислоты) и диоскореи Dioscorea deltoidea (продуцент фуростаноловых гликозидов). Как было показано многочисленными исследованиями, суспензионные культуры клеток Polyscias filicifolia, Panax japonicus и Dioscorea deltoidea обладают достаточно высокими ростовыми и биосинтетическими характеристиками для проведения исследований по изучению возможностей аппаратного выращивания для рентабельного получения клеточной биомассы. (Липский и др., 1985; Орешников и др., 1994; Клюшин и др., 2000) В связи с этим комплексный анализ изменения их физиологических показателей при масштабировании процесса культивирования с учетом технологических ограничений, обусловленных особенностями аппаратурного оформления, представляется актуальной фундаментальной и прикладной задачей.

Цель работы.

Исследовать особенности физиологических характеристик суспензионных культур клеток Polyscias filicifolia, Panax japonicus и Dioscorea deltoidea при длительном выращивании в различных системах (колбах и биореакторах различного типа), провести масштабирование процесса выращивания и отработать эффективную технологию получения клеточной биомассы в аппаратах полупромышленного объема (630 л).

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Охарактеризовать по физиологическим показателям суспензионные культуры клеток Polyscias filicifolia, Panax japonicus и Dioscorea deltoidea при стандартных условиях выращивания (в колбах)

2. Провести сравнительное исследование физиологических и продукционных (по биомассе и целевым продуктам вторичного метаболизма) характеристик суспензионных культур клеток Polyscias filicifolia, Panax japonicus и Dioscorea deltoidea при периодическом и полупроточном режимах выращивания в биореакторах различного типа и объема.

3. Исследовать возможность длительного непрерывного аппаратурного выращивания суспензионных культур клеток Polyscias filicifolia, Panax japonicus и Dioscorea deltoidea при сохранении максимальной продуктивности по клеточной биомассе и целевым продуктам вторичного метаболизма.

Научная новизна.

Впервые проведено комплексное исследование ростовых и биосинтетических характеристик суспензионных культур клеток Polyscias filicifolia, Panax japonicus и Dioscorea deltoidea при полупроточном выращивании в биореакторах различного типа и объема. Показано влияние характеристик биореакторов (интенсивность аэрации и перемешивания, конструктивных особенностей) на физиологические показатели штаммов-продуцентов. Впервые осуществлено длительное непрерывное полупроточное выращивание суспензионных культур клеток Polyscias filicifolia, Panax japonicus и Dioscorea deltoidea в полупромышленных аппаратах при сохранении продуктивности по клеточной биомассе и синтезируемым вторичным метаболитам. Показана воспроизводимость основных ростовых и биосинтетических характеристик при использовании предлагаемой схемы масштабирования процесса культивирования.

Практическая значимость работы.

Отработанная в результате проведенных исследований технология является основой создания технологических регламентов получения биомассы культур клеток Polyscias filicifolia, Panax japonicus и Dioscorea deltoidea глубинным способом в пилотных и промышленных установках. Основные ростовые и физиологические показатели исследованных штаммов, полученные при выращивании в различных системах культивирования, не уступают мировым аналогам разработанных технологий получения биомассы культур клеток высших растений. Полученная в результате проведенных работ биомасса клеток была использована НПК «Биофармтокс» (Санкт-Петербург) при производстве пищевых добавок, обладающих тонизирующими и адаптогенными свойствами.

Заключение диссертации по теме «Физиология и биохимия растений», Титова, Мария Владимировна

выводы.

1. Проведено комплексное исследование основных закономерности роста, а также дыхательной и биосинтетической активности суспензионных культур клеток Р. АИЫ/оНа, Р. ]аротст и О. (1е1Шс1еа при стандартном выращивании в колбах. Все штаммы обладали достаточно высокими физиологическими характеристиками для проведения аппаратного выращивания - жизнеспособность в пределах 90-97%, удельная скорость роста в среднем в пределах 0,15-0,20 сут."1, индекс роста в среднем в пределах 4,00-6,00.

2. Проведено масштабирование и впервые осуществлено длительное (до 8-12 циклов субкультивирования) непрерывное выращивание суспензионных культур клеток Р. ]аротст и /). с1е11о1с1еа «отьемно-доливным» методом в пилотных и полупромышленных аппаратах при сохранении высокой продуктивности штаммов по биомассе клеток и целевым вторичным метаболитам. Показана стабильность и воспроизводимость основных показателей штаммов при выращивании по предложенной схеме.

3. Отработана и усовершенствована технология длительного непрерывного выращивания суспензионной культуры клеток Ро1увс1а$ /Шсг/оНа «отъемно-доливным» методом в полупромышленных аппаратах объемом 630 л при сохранении высокой продуктивности по клеточной биомассе.

4. На примере аппаратного культивирования клеток И. с1еИо1с1еа показана зависимость активности цианидрезистентного дыхания от условий выращивания, в частности - от массообменных характеристик систем культивирования. Показана возможность использования этого показателя для мониторинга физиологического состояния культуры при масштабировании процесса выращивания.

5. Показано, что предпочтительной системой для длительного непрерывного глубинного культивирования клеток В'юзсогеа с1еЬо1с1еа, Ро1узс1аз fllicifolia и Рапах ]аротс№ являются барботажные биореакторы с кольцевыми аэраторами - для аппаратов именно этого типа получены наиболее высокие ростовые и биосинтетические показатели отобранных штаммов.

6. С использованием трех культур клеток высших растений, относящихся к различным таксономическим группам, показано, что переход к аппаратурному выращиванию можно проводить по единой технологической схеме с учетом индивидуальных особенностей штаммов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ В журналах, рекомендованных ВАК:

1. Титова М.В., Шумило H.A., Куличенко И.Е., Коростелев В.В., Орешников A.B., Носов A.M. (2006) Длительное аппаратурное выращивание суспензионной культуры Dioscorea deltoidea Wall в полупроточном режиме. Биотехнология, № 2, с. 28-31

2. Титова М.В., Шумило H.A., Черняк Н.Д., Кривохарченко A.C., Орешников A.B., Носов A.M. (2007) Использование криосохранения для поддержания стабильности штамма при аппаратном культивировании суспензии клеток Polyscias filicifolia Bailey: 1 .Оценка ростовых характеристик возобновленной культуры. Биотехнология, № 5, с. 60-65

3. Титова М.В., Решетняк О.В., Осипова Е.А., Осипьянц А.И., Шумило H.A., Орешников A.B., Носов A.M. (2011) Выращивание суспензионной культуры клеток Stephania glabra (Roxb. ) Miers в различных системах: особенности роста и накопления алкалоида стефарина. Биотехнология, № 4, с. 40-46

4. Титова М.В., Беркович Е.А., Решетняк О.В., Куличенко И.Е., Орешников A.B., Носов A.M. (2011) Дыхательная активность суспензионных культур клеток Polyscias filicifoia Bailey, Stephania glabra (Roxb.) Miers и Dioscorea deltoidea Wall. Прикладная биохимия и микробиология, том 47, № 1, с. 95-101

5. Титова М.В., Решетняк О.В., Осипова Е.А., Суханова Е.С., Осипьянц А.И., Шумило H.A., Орешников A.B., Носов A.M. (2012) Глубинное культивирование клеток Stephania glabra (Roxb) Miers: оптимизация гормонального состава питательных сред. Вестник Марийского Государственного Технического Университета, № 1 (14), с. 101-107

6. Кочкин Д.В., Зайцев Г.П., Качала В.В., Чижов А.О., Демидова Е.В., Титова М.В., Чирва В.Я., Носов A.M., Кузнецов Вл В. (2012) Обнаружение гипенозида XVII в суспензионной культуре клеток женьшеня Panax japonicus var. repens. Доклады РАН, том 442, с. 705-708

7. Суханова Е.С., Кочкин Д.В., Титова М.В., Носов A.M. (2012) Ростовые и биосинтетические характеристики разных штаммов культур клеток растений рода Polyscias. Вестник ПГТУ, №2

В прочих изданиях:

1. Титова М.В., Шумило Н.А., Куличенко И.Е., Орешников А.В., Носов A.M. (2003) Длительное культивирование суспензионной культуры Dioscorea deltoidea Wall в полупроточном режиме. Сборник тезисов докладов VIII Международной конференции «Биология растительных клеток in vitro и биотехнология», с. 167-167

2. Титова М.В., Коростелев В.В., Орешников А.В., Носов A.M. (2003) Культивирование клеток Polyscias fdicifolia Bailey в пилотном аппарате отъемно-доливным методом. Сборник тезисов докладов VIII Международной конференции «Биология растительных клеток in vitro и биотехнология», с. 317-317

3. Tomczyk A., Kropczynska D., Ptak A., Titova M.V., Shumilo N., Oreshnikov A., Nosov A., Furmanova M. (2007) Effect of Polyscias filicifolia extracts on the behavior of the Liaf minor Camereria ohridella Deschka and Dimic on horse chestnut trees. Acta Biologica Cracoviensia Series Botanica, том 49, № 1, с. 5060

4. Титова M.B., Шумило Н.Ан, Куличенко И.Е., Беркович Е.А., Орешников А.В., Носов A.M. (2008) Аппаратное культивирование суспензионной культуры Dioscorea deltoidea Wall. Сборник тезисов докладов Материалы IX конференции «Биология клеток растений in vitro и биотехнология», 8-12 сентября 2008 г., Звенигород, Россия, с. 400-400

5. Демидова Е.В., Решетняк О.В., Орешников A.B., Титова М.В., Шумило H.A., Носов A.M. (2008) Выращивание суспензионной культуры клеток Panax japonicus var.repens с использованием сахарозы разной степени очистки в аппарате полупромышленного объема. Сборник тезисов докладов Материалы IX конференции «Биология клеток растений in vitro и биотехнология», 8-12 сентября 2008 г., Звенигород, Россия, с. 106-106

6. Решетняк О.В., Титова М.В., Осипова Е.А., Шумило Н.Ан, Коростелев В.В., Осипьянц А.И., Орешников A.B., Носов A.M. (2008) Изучение ростовых и биосинтетических характеристик трех штаммов суспензионной культуры STEPHANIA GLABRA (ROXB.) MIERS. при выращивании в колбах и биореакторах. Сборник тезисов докладов Материалы IX конференции «Биология клеток растений in vitro и биотехнология», 8-12 сентября 2008 г., Звенигород, Россия, с. 322-322

7. Беркович Е.А., Титова М.В., Куличенко И.Е., Орешников A.B., Носов A.M.

2008) Особенности процесса дыхания в культивируемых in vitro клетках Dioscorea deltoidea Wall. Сборник тезисов докладов Материалы IX конференции «Биология клеток растений in vitro и биотехнология», 8-12 сентября 2008 г., Звенигород, Россия, с. 46-46

8. Титова М.В., Шумило H.A., Куличенко И.Е., Орешников A.B., Носов A.M.

2009) Оптимизация выращивания суспензионных культур клеток Dioscorea deltoidea Wall и Polyscias filicifolia Bailey в полупроточном режиме в биореакторах различного объема. Труды Никитского Ботанического Сада, том 131, с. 68-73

9. Titova M.V. (2009) Scale-up of plant cell suspension culture growth for biomass and secondary metabolites production. Сборник Materials of the 1st Workshop on Molecular Biotechnology / XV Biotechnology Summer School (Gdansk, Poland), c. 58-58

Ю.Титова M.B., Суханова E.C., Куличенко И.Е., Решетняк О.В., Носов A.M. (2010) Влияние ингибиторов мевинолина и фомидомицина на биосинтез стероидных гликозидов в суспензионной культуре клеток Dioscorea deltoidea Wall. Сборник Материалы Международной конференции «Перспективы фитобиотехнологии для улучшения качества жизни на севере», с. 121-125

И.Суханова Е.С., Титова М.В., Носов A.M. (2010) Исследование суспензионных культур клеток Polyscias fruticosa (L.) Harms и Polyscias filicifolia Bailey. Сборник Материалы Международной конференции «Перспективы фитобиотехнологии для улучшения качества жизни на севере», с. 117-121

12.Кочкин Д.В., Демидова Е.В., Титова М.В., Носов A.M. (2012) Влияние степени очистки сахарозы на накопление гинзенозидов в культуре клеток PANAX JAPONICUS VAR. REPENS при выращивании в аппаратуре полупромышленного объема. Сборник тезисов докладов Материалы Международной конференции "Биология - наука XXI века". Москва, 24 мая 2012, с. 422-423

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Титова, Мария Владимировна, 2013 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Артюкова Е.В., Гончаров A.A., Козыренко М.М., Реунова Г.Д., Журавлёв Ю.Н. (2005) Филогенетические связи дальневосточных аралиевых по результатам сравнения последовательностей ITS региона ядерной рДНК. Генетика, 41(5), сс. 1-10.

2. Бутенко Р.Г. (1964) Культура изолированных тканей и физиология морфогенеза растений. М., Наука, с. 272

3. Бутенко Р., Гусев М., Корженевская Т., Юрина Т. (1981) Влияние возраста суспензионных культур диоскореи и табака на репродуктивную выживаемость и характер роста клеток. Физиология растений, т. 28, вып. 3, С. 562-569.

4. Бутенко Р.Г., Слепян Л.И., Хретонова Т.И., Михайлова Н.В., Высоцкая

Р.И. (1979) Изучение некоторых штаммов культур тканей трёх видов Panax L. как возможных источников стимулирующих препаратов. Растительные ресурсы, 15(2), с. 265-270

5. Васильева И.С., Воробьев A.C., Горская Н.В., Липский А.Х., Гуриелидзе К.Г., Пасешниченко В.А. (1987) Определение олигофуростанозидов в культуре клеток Dioscorea deltoidea Wall спектрофотометрическим методом. Прикладная биохимия и микробиология, 28(5), с.692

6. Васильева И.С., Пасешниченко В.А. (2000) Стероидные гликозиды растений и культуры клеток диоскореи, их метаболизм и биологическая активность. Успехи биологической химии, 40, с. 153-204.

7. Виестур У. 3., Киянецов A. AI., Савенков В. В. (1986) Системы ферментации. Рига: Зинатне, 368 с.

8. Виестур У.Э., Шмите И.А., Жилевич A.B. (1987) Биотехнология: Биологические агенты, технология, аппаратура. Рига: Зинатне, 263 с.

9. Данилов A.B., Зайцева Г.В., Константинова H.A., Александрова И.В.

(1981) Влияние интенсивности массообмена на рост суспензионной культуры клеток женьшеня. Физиол. Раст., 28(5), с. 1072-1077

Ю.Демидова Е.В., Носов A.M., Решетняк О.В. (2006) Влияние состава питательных сред на ростовые характеристики и содержание тритерпеновых гликозидов суспензионной культуры клеток женьшеня японского (Panax japonicus var. repens). Биотехнология, 2, 32 - 39.

П.Бутенко Р.Г., Слепян Л.И., Хретонова Т.Н., Михайлова Н,В., Высоцкая Р.И. (1979) Изучение некоторых штаммов культур тканей трех видов Panax L. как возможных источников стимулирующих препаратов. Раст. ресурсы, 15(2), 265-270.

12.Дардымов И.В. (1976) Женьшень и элеутерокок (к механизму биологического действия). М.: Наука, 189 с.

13.Еляков Г.Б., Оводов Ю.С. (1972) Гликозиды аралиевых. Химия природных соединений, 6, сс. 697-709.

Н.Журавлёв Ю. Н., Коляда А. С. (1996) Araliaceae: женьшень и другие. Владивосток: Дальнаука, 280

15. Кандараков О.Ф., Воробьев A.C., Носов A.M. (1994) Биосинтетические характеристики популяции клеток Dioscorea deltoidea при проточном культивировании. Физиология растений, .41, сс. 913-917

16.Каранова С.Л., Носов A.M., Шамина З.Б., Пауков В.Н. (1986) Продуктивность различных клеточных линий диоскореи дельтовидной. В сб.: Культура клеток растений и биотехнология, Наука Москва, с. 83-87

17.Каранова С. Л. (2006) Использование методов клеточной селекции и индуцированного мутагенеза для получения штаммов культивируемых клеток Dioscorea deltoidea Wall с повышенным биосинтезом стероидов. Биотехнология, 2, с. 16-19

18.Клюшин А.Г.(2000) Характеристика суспензионной культуры клеток Polyscias filicifolia Bailey при различных способах культивирования. Дисс. Канд. Биол. Н., Москва, ИФР им. Тимирязева

19.Лекис А. В., Машанаускас Т.К., Иванов JI.JL, Лукошявичюс Л.Ю., Кунах В.А., Коваленко М.И., Прашкявичус А.К., Ельская А.В.(1988)

Влияние культивируемых клеток полисциаса на биосинтез белка в печени кроликов. Химико-фармацевтический э/сурнал, 22(8), с. 970-973

20. Липский А.Х., Черняк Н.Д. (1983) Влияние температуры на культуру клеток диоскореи дельтовидной при глубинном выращивании. Физиология растений, 30(3), 437-447.

21.Липский А.Х. (1993) Физиология роста клеток растений в биореакторах (периодические режимы): автореф. дис. канд. биол. наук. М.: ИФР РАН, 25 с.

22. Котин A.M. (2001) В поисках средства от всех заболеваний..., Лекарственные травы пяти континентов от Биофармтокс, Первое издание, С-Петербург, 2001, ЗАО НПФ «Биофармтокс».

23.Носов A.M. (1992) Особенности метаболизма стероидов в культивируемых клетках диоскореи дельтовидной, как основа биотехнологии получения фуростаноловых гликозидов, дисс. докт. биол наук,- М.: НИП-КИ прикладной биохимии, с. 243.

24.Носов A.M. (2012) Методы оценки и характеристики роста культур клеток высших растений. В сб.: Молекулярно-генетические и биохимические методы в современной биологии растений, под ред. Кузнецова Вл.В. и др., М.:Бином, с. 386-402

25.Орешников A.B. (1996) Физиология популяции культуры клеток Dioscorea deltoidea в условиях закрытого протока, дисс. канд. биол. наук. - М.: ИФР РАН, с. 115.

26.0сипова Е.А., Попов Ю.Г., Шамина З.Б. (1992) Получение индивидуальных клонов стефании и их характеристика. Физиология растений, 39(2), с.392-396.

27.0сипова Е.А. Вариабельность роста и синтеза стефарина в клоновых популяциях Stephania glabra. Авт. реф. дисс. к.б.н. - М.: 1997.

28.Перт С. Дж. (1978) Основы культивирования микроорганизмов и клеток. М.: Мир, 331 с.

29.Писецкая Н.Ф. (1970) К вопросу о подборе питательной среды для культуры ткани женьшеня. Растительные ресурсы, 6(4), с. 517-520.

30.Решетник О.В., Черняк Н.Д., Смоленская И.Н., Орешников A.B., Смирнова Ю.Н., Носов A.M. (2008) Сравнительный анализ гинзенозидов в разных частях корней и в культивируемых клетках женьшеня настоящего. Химико-фармацевтический журнал, 42, с. 34-39

31.Рокицкий П. Ф. (1967) Биологическая статистика. М:1967.

32.Слепян Л.И., Арнаутов H.H., Грушвицкий И.В. (1975) Культура тканей

некоторых видов рода Polyscias J.R. et G. Forst. (Araliaceae). Растительные ресурсы, 11(2), стр. 198-204.

33.Смоленская И.Н., Зоринянц С.Э., Смирнова Ю.Н., Носов A.B., Чайко А.Л., Носов A.M. (2005) Суспензионная культура клеток Panax japonicus (var. repens) 1. Параметры роста и цитогенетические характеристики. Биотехнология, 5, сс. 21-28.

34. Смоленская И.Н., Решетняк О.В., Зоринянц С.Э., Чайко А.Л., Носов A.M., Князьков И.Е. (2001) Рост суспензионной культуры клеток Panax japonicus (var. repens) и биосинтез панаксозидов в культуре. Цитология, 43, сс. 891-897.

35.Трилис Я.Г., Давыдов В.В. (1995) Новые сведения о механизмах адаптогенного действия препаратов культуры тканей Panax ginseng С.А.

Меу. и Polyscias fllicifolia Bailey (Araliaceae). Растительные ресурсы, 3, с. 19-35

36. Шамков Н.В., Зайцева Г.В., Белоусова И.М., Строгов С.Е., Симонова Г.М., Бутенко Р.Г., Носов А.М. (1991) Опыт крупномасштабного культивирования клеток женьшеня в суспензии. 2. Отработка режимов культивирования клеток женьшеня на опытно-промышленной установке. Биотехнология, 1, с. 32-35.

37.Строгов С.Е., Зайцева Г.В., Белоусова И.М., Шамков Н.В., Симонова

Г.М. (1990) Опыт крупномасштабного культивирования клеток женьшеня в суспензии. 1. Масштабирование опытно-промышленной установки. Биотехнология, 4, с. 43-45.

38.Eibl R., Eibl E. (2008) Design of bioreactors suitable for plant cell and tissue cultures. Phytochem. Rev., 7, 593-598

39.Amdoun R., Khelifi L., Khelifl-Slaoui M., Amroune S., Benyoussef E.H., Thi D.V., Gontier E. (2009) Influence of minerals and elicitation on Datura stramonium L. tropane alkaloid production: modelization of the in vitro biochemical response. Plant Seien., 177, pp. 81-87

40.Amthor J.S. (2000) The McCree-de Wit-Penning de Vries Thornley respiration paradigms: 30 years later. Ann. Bot., 86, pp. 1-20

41. Anderlei T., Zang W., Papaspyrou M., Buchs J. (2004) Online respiration activity measurements (OTR, CTR, RQ) in shake flasks. Biochem. Eng. J., 17, pp. 187-194

42.Andrijany V.S., Indrayanto G., Soehono L.D. (1999). Simultaneous effect of calcium, magnesium, copper and cobalt on sapogenin steroids content in callus cultures of Agave amaniensis. Plant Cell Tiss. Org. Cult., 55, pp. 103-108.

43.Baldi A., Dixit V.K. (2008). Enhanced artemisinin production by cell cultures of Artemisia annua. Curr. Trends in Biotechnol. Pharmacol, 2, pp. 341-348

44.Ballica R., Ryu D.D.Y., Powell R.L., Owen D. (1992) Rheological properties of plant cell suspensions. Biotechnol. Prog., 8, pp. 413-420

45.Bendelkacem H., Debellefontain H. (2003) Modeling of a gas-liquid reactor in batch conditions. Study of the intermediate regime, when part of the reaction occurs within the film and within the bulk. Chem. Eng. Process., 42, pp. 723-732

46. Berlin J., Sieg S., Strack D., Bokern M., Harns H. (1986) Production of betalaines by suspension cultures of Chenopodium rubrum L. Plant Cell Tiss. Org. Cult., 5, pp. 163-174

47.Bourgatid F., Gravot A., Milesi S., Gontier E. (2001) Production of plant secondary metabolites : a historical perspective. Plant Science, 161, pp. 839-851

48.Calik P., Yilgor P., Ayhan P., Demir A.S. (2004) Oxygen transfer effects on recombinant benzaldehyde lyase production. Chem. Eng. Seien., 59, pp. 50755083

49.Capataz-Tafur J., Trejo-Tapia G., Rodriguez-Monroy M., Sepulveda-Jimenez G. (2011) Arabinogalactan proteins are involved in cell aggregation of cell suspension cultures of Beta vulgaris L. Plant Cell Tiss. Org. Cult., 106, pp. 169-177

50.Chan L.K., Lim P.S., Choo M.L., Boey P.L. (2010) Establishment of Cyperus aromaticus cell suspension cultures for the production of Juvenile hormone III. In Vitro Cell Dev. Biol.-Plant, 46, pp. 8-12

51. Chattopadhyay S., Srivastava A.K., Bhowani S.S., Bisaría V.S. (2001) Development of suspension culture of Podophyllum hexandrum for the production of podophyllotoxin. Biotechnol. Lett., 23, pp. 2063-2066

52. Chattopadhyay S., Srivastava A.K., Bhojwani S.S., Bisaría V.S. (2002) Production of podophyllotoxin by plant cell cultures of Podophyllum hexandrum in bioreactor. J.Bioscien. Bioeng., 39, pp.215-220

53.Chattopadhyay S., Srivastava A.K., Bisaría V.S. (2004) Production of Phytochemicals in Plant Cell Bioreactors. In: Plant Biotechnology and Molecular Markers, Srivastava P.S., Narula A., Shrivastava S. (eds.) Kluwer Academic Publishers, The Netherland, (Anamaya Publishers, New Delhi), pp. 117-128.

54. Chattopadhyay S., Farkya S., Srivastava A.K., Bisaría V.S. (2002) Bioprocess considerations for production of secondary metabolites by plant cell suspension cultures. Biotechnol Bioprocess. Eng., 7, pp. 138-149

55. Chattopadhyay S., Srivastava A.K., Bisaria V.S. (2002) Optimization of the culture parameters for production of podophyllotoxin in suspension culture of Podophyllum hexandrum. Appl. Biochem. Biotechnol.

56. Choi H.K., Kim S.I., Hong S.S., Son J.S., Lee H.S., Chung I.S., Lee H.J.

(2000) Intermittent maltose feeding enhances paclitaxel production in suspension culture of Taxus chinensis cells. Biotechnol. Lett., 22, pp. 1793-1796

57. Clarke K.G., Williams P.C., Smit M.S., Harrison S.T.L. (2006) Enhancement and repression of the volumetric oxygen transfer coefficient through hydrocarbon addition and its influence on oxygen transfer rate in stirred tank bioreactors. Biochem. Eng. J., 28, pp. 237-242

58.Clifton R., Lister R., Parker K., Sappl P.G., Elhafez D., Millar A.H., Day D.A., Whelan J. (2005) Stress-induced co-expression of alternative respiratory chain components in Arabidopsis thaliana. Plant Mol. Biol., 58, pp. 193-212

59.CIoutier M., Bouchard-Marchand E., Perrier M., Jolicoeur M. (2008) A predictive nutritional model for plant cells and hairy-roots. Biotechnol. Bioeng., 99, 189-200

60. Collin H.A. (2000) Secondary product formation in plant tissure cultures. Plant grouth regulation, 34, pp. 119-134.

61.Corbit P.M., Ferreira J.F.S., Ebbs S.D., Murphy L.L. (2005) Simplified extraction of ginsenosides from American Ginseng (P. qidnquefolinm L.) for High-Performance Liqid Chromatography-UItraviolet analysis. J. Agric. Food Chem., 53, pp. 9867-9873.

62. Cragg G.M., Newman D.J. (2009) Nature: a vital source of leads for anticancer drug development. Phytochem. Rev., 8, pp. 313-331

63.Czarna M., Sluse F.E., Jarmuszkiewicz W. (2007) Mitochondrial function plasticity in Acanthamoeba castellanii during growth in batch culture. J. Bioenerg. Biomembr., 39, pp. 149-157

64.De Backer-Royer C., Vannereau A., Duret S., Villavignes R., Cosson L. (1990) Action de métaux lourds Cu et Cd sur des cellules de Catharanthus roseus cultivees in vitro : adaptation et production alcaloidique. Col. Inst. Nat. Res. Alim., 51, pp. 247-251

65.DewickP. M. (2002) Medicinal natural products: a biosynthetic aproach. London: John Wiley & Sons LTD, 487 p.

66.DiCosmo F., Facchini J., Kraml M.M. (1989) Cultured plant cells: The chemical factory within. Chemistry in Britain, 25, pp. 1001-1004

67.DiCosmo F., Misawa M. (1995) Plant cell and tissue culture: alternative for metabolite production. Biotechnol. Adv., 13, pp. 425-435

68.Dixon R A. (1985) Isolation and maintenance of callus and cell suspension cultures. In: Plant cell culture: A practical approach, edited by R A Dixon (I R L Press, Oxford), pp. 1-20

69. Do C.B., Cormier F. (1990) Accumulation of anthocyanins enchanced by a high osmotic potential in grape (Vitis vinifera L.) cell suspensions. Plant Cell Rep., 9, pp. 143-146

70.Doran P.M. (1999) Design of mixing systems for plant cell suspensions in stirred reactors. Biotechnol. Prog., 15, pp. 319-335

71.Doran P.M. (2000) Foreign protein production in plant tissue cultures. Curr. Opin. Biotechnol., 11, pp. 199- 204.

72.Drapeau D., Blanch H.W., Wilke C.R. (1986) Growth kinetics of Dioscorea deltoidea and Catharanthus roseus in batch culture. Biotech. Bioeng., 28, pp. 1555 - 1563.

73.Ducos J.-P., Terrier B., Courtois D. (2009) Disposable bioreactors for plant cell micropropagation and mass plant cell culture. Adv. Biohem. Eng. Biotechnol., doi: 10.1007/10 2008 8

74.Duhan O.M., Baryliak I.R., Nester T.I., Dvornyk A.S., Kunakh V.A. (1999), The antimutagenic activity of biomass extracts from the cultured cells of medicinal plants in the Ames test. Tsitol Genet., 33(6), pp. 19-25.

75.Duque P., Arrabaca J.D. (1999) Respratory metabolism during cold storage of apple fruit. II. Alternative oxydase is induced at the climacteric. Physiol. Plant., 107, pp. 24-31

76. Eibl R., Werner S., Eibl D. (2009) Bag bioreactor based on wave-induced motion: characteristics and application. Adv. Biochem. Eng. Biotechnol., doi:10.1007/10 2008 15

77. Ferreira A.L., Arrabaca J.D., Vaz-Pinta V., Lima-Costa M.E. (2008) Induction of alternative oxidase chain under salt stress conditions. Biol. Plant., 52 (1), pp. 66-71

78. Ferreira A.L., Lima-Costa M.E. (2006) Metabolic responses to salt stress in cell suspension cultures of sensitive and resistant Citrus. JHSB, 81, pp. 983-988

79.Fett-Neto A.G., Melanson S.J., Nicholson S.A., Pennington J.J., DiCosmo F.

(1993) Improved taxol yield by aromatic carboxylic acid and amino acid feeding to cell cultures of Taxus cuspidate. Biotech. Bioeng., 44, pp.967-971.

80.Fett-Neto A.G., Pennington J.J., DiCosmo F.. (1995) Effect of white light on taxol and baccatin III. Accumulation in cell cultures of Taxus cuspidata Sieb and Zucc. J. Plant. Physiol., 146, pp. 584-590.

81.Fujita Y., Hara Y., Suga C., Morimoto I. (1981) Production of shikonin derivatives by cell suspension cultures of Lithospermum erythrorizon. II. A new medium for production of shikonin derivatives. Plant Cell Rep., 1, pp. 61-63

82.FuIzeIe D., Kreis W., Reinhard E. (1992) Cardenolide biotransformation by cultured Digitalis lanata cells: semi-continuous cell growth and production of deacetylanatoside-C in 40-L stirred tank bioreactor. Planta Med., 58, pp. 601-602

83.Fukushima S., Wanibuchi H., Li W. (2001) Inhibition by ginseng of colon carcinogenesis in rats. J. Korean Med. Sci., 16, pp. 75-80.

84.Furmanowa M., Oledzka H., Syklowska-Baranek K., Jozefowicz J., Gieracka

S. (2000) Increased taxane accumulation in callus cultures of Taxus cuspidata and Taxus media by some elicitors and precursors. Biotechnology Letters, 22, pp. 1449-1452.

85.Furmanowa M., Nosov A.M., Oreshnikov A.V., Klushin A.G., Kotin A.M., Starosciak B., Sliwinska A., Guzevvska J., Bloch R. (2002) Antimicrobial activity of Polyscias filicifolia cell biomass extracts Pharmazie, Jim, 57(6), pp. 424-426.

86.Gamborg O.L., Phillips G. (1995) Plant cell, tissue and organ culture. Fundamental Methods Springer Lab Manual, Berlin: Heidelberg, 358 p.

87.Garcia-Ochoa F., Gomez E. (2005) Prediction of gas-liquid mass transfer in sparged stirred tank bioreactors. Biotechnol. Bioeng., 92, pp. 761-772

88.Garcia-Ochoa F., Gomez E. (2004) Theoretical prediction of gas-liquid mass transfer coefficient specific area and hold up in sparged stirred tanks. Chem. Eng. Scien., 59, pp. 2489-2501

89.Garcia-Ochoa F., Gomez E. (2009) Bioreactor scale-up and oxygen transfer rate in microbial processes : an overview. Biotech. Adv., 27, pp. 153-176

90.Georgiev M., Weber J., Maciuk A. (2009) Bioprocessing of plant cell cultures for mass production of targeted compounds. Appl. Microbiol. Biot., 83, pp. 809823

91.Georgiev M., Pavlov A., Ilieva M. (2004) Rosmaric acid production by Lavandula vera cell suspension: the effect of temperature. Biotechnol. Lett., 26, pp.855-856

92. Ha S.J., Kim S.Y., Seo J.H., Oh D.K., Lee J.K. (2007) Optimization of culture conditions and scale up to pilot and plant scales for coenzyme Q10 production by Agrobacterium tumefaciens. Appl. Microbiol. Biotechnol., 74, pp. 974-980

93.Han J., Zhong J.J. (2002) High density cell culture of Panax notoginseng for production of ginseng saponin and polysaccharide in an airlift bioreactor. Biotech. Letters, 24, pp. 1927-1930

94.Harnischfeger G. (2000) Proposed guidelines for commercial collection of medicinal plant material. J Herbs, Spices Med. Plants, 7, pp. 43-50.

95.Hiatt A., Mostov K. (1993) Transgenic Plants: Fundamentals and Applications (ed. Hiatt, A.), Marcel Dekker, Jnc, New York, pp. 221-237.

96. Hill G.A. (2006) Measurement of overall volumetric mass transfer coefficient for carbon dioxide in well-mixed reactor using pH probe. Ind. Eng. Chem. Res., 45, pp. 5796-5800

97.Hohe A., Winkelmann T., Schwenkel H.-G. (1999) The effect of oxygen partial pressure in bioreactors on cell proliferation and subsequent differentiation of somatic embryos of Cyclamen persicum. Plant Cell, Tissue and Organ Culture, 59, pp. 39-45

98.Hostettmann K., Kizu H., Tomimori T. (1982) Molluscicidial properties of various saponins. Planta medica, 44, pp. 34-35

99.Hu W.W., Yao H., Zhong J.J. (2001) High density cultivation of Panax notoginseng cells for production of ginseng saponin and polysaccharide in pneumatically agitated bioreactors. Biotechnol. Prog., 17, pp. 838-846

100. Huang S., Chen S., Wu K., Taung W. (1995) Strategy for inducing pertinent cell line and optimization of the medium for Stizolobium hassjoo producing L-DOPA. J. Ferment. Bioeng., 79(4), pp. 342-347

101. Hülst A.C., Meyer M.T., Breteler H., Tramper J. (1989) Effect of aggregate size on the production of Tagetes petula on thiophene production and cell growth. Appl. Microbiol. Biotechnol., 30, pp. 18-25

102. Jeong S.M., Nah S.-Y. (2005) Ginseng and ion channels: are ginsenosides, active component of Panax ginseng, differential modulator of ion channels? J. Ginseng Res.,. 29(1), pp. 19-26.

103. Ji L.L., Peterson D.M. (2004) Aging, exercise, and phytochemicals promises and pitfalls. Ann. N. Y. Acad. Sei., 1019, pp. 453-461.

104. Kantarci N., Borak F., Ulgen K.O. (2005) Bubble column reactors. Process. Biochem., 40, pp. 2263-2283

105. Kapulnik Y, Yalpani N, Raskin I. (1992) Salicylic Acid induces cyanide-resistant respiration in tobacco cell-suspension cultures. Plant Physiol., 100(4), pp. 1921-1926.

106. Kato A., Kawazoe S., Jijima M., Shimizu Y. (1976) Continuous culture of tobacco cells. J. Fermnt. Technol., 54(2), pp. 82 - 87.

107. Kebler M., Ten Hoopen H.J.G., Furusaki S. (1999) The effect of the aggregate size on production of ajmalicine and tryptamine in Catharanthus roseus suspension culture. Enzyme Microb. Technol., 24, pp. 308-315

108. Kieran P.M., Maione D.M., MacLoughlin P.F. (2000) Effect of hydrodynamic and interfacial forces on plant cell systems. In: Adv. Biochem. Eng./Biotechnol., Scheper T., Schugerl K., Kretzmer G. (eds.) Springer Verlag, 67, pp.139-177

109. Kieran P.M., Macloughlin P.F., Maione D.M. (1997) Plant cell suspension cultures: some engineering considerations. J. Biotechnol., 59, pp. 39-52

110. Kim, J.H., Yun, J.H., Hwang, Y.S., Byun, S.Y., Kim. D.I. (1995) Production of taxol and related taxanes in Taxus brevifolia cell cultures: Effect of sugar. Biotechnol. Lett., 17, pp. 101-106.

111. Kirillova N. V., Komov V. P. (2002) Effect of Phytohormones on the Protein-Synthesizing Ability of Rauwolfia serpentina Benth. Tissue Culture. Appl. Biochem. Microbiol., 38(1), pp. 45-47

112. Kitts D.D., Hu C. (2000) Efficacy and safety of ginseng. Public Health Nutrition., 3, pp. 473-485.

113. Knobloch, K. H., Berlin, J. (1983) Influence of phosphate on the formation of indole-alkaloids and phenolic compounds in cell suspension cultures of Catharanthus roseus: 1. Comparison of enzyme activities and product accumulation. Plant Cell Tissue Organ. Cult., 2, pp. 333.

114. Komatsu K. (2004) Quality of natural medicine diversity and standartization -ginseng sort of pharmacognosy. Biophilia., 2(4), pp. 59-56.

115. Kolewe M., Henson M.A., Roberts S.C. (2010) Characterization of aggregate size in Taxus suspension cell culture. Plant Cell Rep., 29, pp. 485-494

116. Kreis W., Reinhard E. (1992) 12b-hydroxylation of digitoxin by suspension cultured Digitalis lanata cells: production of digoxin in 20L and 300L airlift reactors. J. Biotechnol., 26, pp. 257-73.

117. Kurz W.G.W. (1971) A chemostate for growing plant cells in single cell suspension cultures. Exp. Cell Res., 64, pp. 476-479.

118. Lara A.R., Galindo E., Ramirez O.T., Palomares L.A. (2006) Living with heterogeneities in bioreactors. Mol. Biotech., 34, 355-381

119. Leckie F., Scragg A.H., Cliffe K.C. (1991) An investigation into the role of initial KLa on the growth and alkaloid accumulation by cultures of Catharanthus roseus. Biotechnol. Bioeng., 37, pp. 364-370

120. Lee C.W.T. and Shuler M.L. (2000) The effect of inoculum density and conditioned medium on the production of ajmalcine and catharanthine from immobilized Catharanthus roseus cells. Biotechnology Bioengineering, 67, pp. 61-71.

121. Lim W., Mudge K.W., Vermeylen F. (2005) Effects of population, age, and cultivation methods on ginsenoside content of wild American Ginseng (Panax qiiinquefolium). J. Agric. Food Chem., 53, pp. 8498-8505.

122. Lim F.L, Chan L.K., Boey P.L. (2006) Selection of cell lines for the production of rosmarinic acid from cell suspension cultures of Orthosiphon stamineus Benth. In Vitro Cell Dev.-Plant., 42, pp. 538-542

123. Lim W., Mudge K.W., Vermeylen F. (2005) Effects of population, age, and cultivation methods on ginsenoside content of wild American Ginseng (Panax qirinquefolium). J. Agric. Food Chem., 53, pp. 8498-8505.

124. Linek V., Kordac M., Moucha T. (2005) Mechanism of mass transfer from bubbles in dispersions. Part II: mass transfer coefficient in stirred gas-liquid reactor and bubble column. Chem. Eng. Process., 44, pp. 121-130

125. Linek V., Vacek V. (1981) Volumetric mass transfer coefficient in stirred reactors. Chem. Eng. Technol., 11, pp. 249-251

126. Lindsey K., Yeoman M.M., Blank G.M., Mavituna F. (1983) A novel method for the immobilization and culture of plant cells. FEBS Lett., 155, pp. 143-149

127. Linsmayer E.M., Skoog F. (1965) Oganic growth factor requirements of tobacco tissue culture. Physiol. Plant., 18, pp. 100-127

128. Lipsky A.H., Nosov A.M., Paukov V.H., Karanova S.L. (1985) Growth and metabolism of the Dioscorea deltoidea cell culture on submerged cultivation. In: Plant Cell Culture. (Eds.) Butenko R.G., Mir Publishers, Moscow, p. 76 - 107

129. Luo J., Mei X.J., Hu D.W. (2002) Improved paclitaxel production by fed-batch suspension cultures of Taxus chinensis in bioreactors. Biotechnol. Lett., 24, pp. 561-565

130. Luthfi A.M., Chan L.K., Boey P.L. (2003) Selection of cell source and effect of Ph and MS macronutrients on biomass production in cell cultures of Tongkat Ali (Eurycoma longifolia Jack). J. Plant. Biotechnol., 5(2), pp. 131-135

131. Mahady G.B., Cyllenhaal C., Fong H.H.S., Farnswort N.R. (2000) Ginsengs: a review of safety and efficacy. Nutr. Clin. Care., 3(2), pp. 90-101.

132. Mantell S.H., Pearson D.W., Hazell L.P., Smith H. (1983) The effect of initial phosphate and sucrose levels on nicotine accumulation in batch suspension cultures of Nicotiana tabacum L. Plant Cell Rep., 2, pp.73-83

133. Marks D.M. (2003) Equipment design considerations for large scale cell culture. Cytotechnol., 42, pp. 21-33

134. McDonald A.E., Sieger S.M., Vanlerberghe G.C. (2002) Methods and approaches to study plant mitochondrial alternative oxidase. Physiol. Plant., 116, pp.135-143

135. Memelink J., Kijne J.W., Heijden R., Verpoorte R. (2001) Genetic modification of plant secondary metabolite pathways using transcriptional regulators. Adv. Biochem. Eng., 72, pp. 103-125

136. Meyer H.J., van Staden J. (1995) The in vitro production of an anthocyanin from callus cultures of Oxalis linearis. Plant Cell Tiss. Org. Cult., 40, pp. 55-58

137. Misra A. (2009) Studies on biochemical and physiological aspects in relation to phytomedicinal qualities and efficacy of the active ingredients during the handling, cultivation and harvesting of the medicinal plants. Journal of Medicinal Plants Research, 3(13), pp. 1140-1146.

138. Moore A.L., Albury M.S., Crichton P.G., Affourtit C. (2002) Function of the alternative oxydase: is it a scanvenger? Trends Plant. Scien., 7, pp. 478-481

139. Murashige T., Skoog F. (1962) A revised medium for rapid growth and bioassays with tobacco tissue cultures. Physiol. Plant., 15, pp. 473-497

140. Mustafa N.R., de Winter W., van Iren F., Verpoorte R. (2011) Initiation, growth and cryopreservation of plant cell suspension cultures. Nat Protoc. ,6(6), pp.715-42.

141. Narang S., Sahai V., Bisaria V.S. (2001) Optimization of xylanase production by Melanocarpus albomyces IIS68 in solid state fermentation using response surface methodology. J. Bioscien. Bioerig., 91, pp. 425-427

142. Newman D.J., Cragg G.M., Snader K.M. (2003) Natural products as sources of new drugs over period 1981-2002. J. Nat. Prod., 66, pp. 1022-1037

143. Nienow A.W. (1997) On impeller circulation and mixing effectiveness in the turbulent flow regime. Chem. Eng. Sci., 52, 2557-2565

144. Noguchi K., Taylor N.L., Millar A.H., Lambers H., Day D.A. (2005) Response of mitochondria to light intensity in the leaves of sun and shade species. Plant Cell Environ., 28, pp. 760-771

145. Ohlsson A.B., Berglund T. (1989) Effects of high MnS04 levels on cardenolide accumulation by Digitalis lanata tissue cultures in light and darkness. J. Plant Physiol., 135, pp. 505-507

146. Oksman-Caldentey K.M., Inze D. (2004): Plant cell factories in the post genomic era: new ways to produce designer secondary metabolites. Trends Plant Sci., 9, pp. 433-440

147. Olson A.C., Evans J.J., Frederick D.P., Jansen E.F. (1969) Plant suspension culture media macromolecules - pectic substances, protein and peroxidase. Plant Physiol., 44, pp. 1594-1600

148. Pan Z.W., Wang H.Q., Zhong J.J. (2000) Scale-up study of suspension culture of Taxus chinensis cells for production of taxane diterpene. Enzyme Microb. Technol, 27, pp. 714-723

149. Panda A.K., Mishra S., Bisaria V.S. (1992) Alkaloid production by plant cell suspension cultures of Holarrhena antidysenterica: I. Effect of major nutrients. Biotechnol. Bioeng., 39(10), pp. 1043-1051

150. Pavlov A., Georgiev M., Ilieva M. (2005) Production of rosmaric acid by Lavandula vera cell suspension in bioreactor: effect of dissolved oxygen concentration and agitation. World J. Microbiol. Biotechnol., 21, pp. 389-392

151. Pavlov A., Panchev I., Ilieva M. (2000) Nutrient medium optimization for rosmarinic acid production by Lavandula vera cell suspension. Biotechnol.Prog., 16, pp. 670-688

152. Prakash G., Srivastava A.K. (2007) Azadirachtin production in stirred tank reactors by Azadirachta indica suspension culture. Process Biochem.., 42, pp. 9397

153. Rao R.S., Ravishankar G.A. (1999) Biotransformation isoeugenol to vanilla flavour metabolites and capsaicin in freely suspended and immobilized cell cultures of Capsicum frutences: study of the influence of 6-cyclodextrin and fungal elicitor. Process. Biochem., 35, pp. 341-348

154. Ramachandra Rao S., Ravishankar G.A. (2002) Plant cell cultures: Chemical factories of secondary metabolites. Biotechnology Advances, 20, pp. 101-153.

155. Raval K.N., Hellwig S., Prakash G., Ramos-Plasencia A., Srivastava A., Buchs J. (2003) Neccessity of two-stage process for the production of azadirachtin-related limonoids in suspension cultures of Azadirachta indica. J. Bioscien. Bioeng., 96, pp. 16-22

156. Rechmann H., Friedrich A., Forouzan D., Barth S., Schnabl H., Biselli M., Boehm R. (2007) Characterization of photosynthetically active duckweed (Wolffla australiana) in vitro culture by respiration activity monitoring system (RAMOS). Biotechnol. Lett., 29, 971-977

157. Reinhard E., Kreis W., Barthlen U., Helmbold U. (1989) Semicontinuous cultivation of Digitalis lanata cells: production of P-methyldigoxin in 300L airlift bioreactor. Biotechnol. Bioeng., 34, pp. 502-508

158. Ribas-Carbo M., Aroca R., Gonzalez-Meier M.A., Irigoyen J.J., Sanchez-Diaz M. (2000) The electron partitioning between the cytochrome and alternative respiratory pathways during chilling recovery in two cultivars of maize differing in chilling sensitivity. Plant Physiol., 122, pp. 199-204

159. Ritterhaus E., Ulrich J., Westphal K. (1990) Large-scale production of plant cell cultures. Int.Assoc.Plant Tissue Cult. Newsl., 61, pp. 2-10.

160. Rodriguez-Monroy M., Trejo-Espino J.L., Jimenez-Aparicio A., Morante M.L., Villarreal M.L., Trejo-Tapia G. (2004) Evaluation of morphological properties of Solanum chrysotrichum cultures in shake-flasks and fermenter and rheological properties of broths. Food Technol. Biotechnol., 42, pp. 153-158

161. Roseiro J.C., Esgalhado M.E., Collaco A.M.T., Emery A.N. (1992) Medium development for xanthan production. Process. Biochem., 27, pp. 167-175

162. Saic L., Grubisic D., Novakovic G.V. (2000) Bioreactors for plant engineering: an outlook for further research. Biochem. Eng. J., 4, pp. 89-99

163. Sakamoto K., Iida K., Savvamura K., Hajiro K., Asada Y., Yoshikawa T., Furuya T. (1994) Anthocyanin production in cultured cells of Aralia cordata Thunb. Plant Cell Tiss.Org. Cult., 36(1), pp. 21-26

164. Sakurai M., Mori T., Seki M., Furusaki S. (1996) Changes of anthocyanin composition by conditioned medium and cell inoculum size using strawberry sspension culture. Biotechnol. Lett., 18 (10), pp. 1149-1154

165. Savarnalatha G., Rajendran L., Ravishankar G.A., Venkataraman L.V.

(1994) Elicitation of anthocyanin production in cell cultures of carrot {Daucus carrota) by using elicitors and abiotic stress. Biotechnol.Lett., 16, pp. 1275-1280

166. Schlatmann J.E., Ten Hoopen H.J.G, Heijnen J.J. (1992) Optimization of the medium composition for alkaloid production by Catharanthus roseus using statistical experimental designs. Med. Fac. Landbouw Univ. Gent., 57, pp. 15671569

167. Scragg A.H. (1995) The problems associated with high biomass levels in plant cell suspensions. Plant Cell Tiss. Org. Cult., 43, pp. 163-170

168. Shukla R., Chand S., Srivastava A.K. (2007) Production of gibberellic acid by multiple fed-batch cultivation of Gibberella fujikuroi. Chem. Biochetn. Eng., 21(2), pp. 159-162

169. Shojaosadati S.A., Kolaei S.M.V., Babaeipour V., Farnoud A.M. (2008) Recent advances in high cell density cultivation for production of recombinant protein. Ir. J. Biotechnol, 6(2), pp. 63-84

170. Sieger S.M., Kristensen B.K., Robson C.A., Amirsadeghi S., Eng E.W.Y., Abdel-Mesih A., Moller I.M., Vanlerberghe G.C (2005) The role of alternative oxidase in modulating carbon use efficiency and growth during macronutrient stress in tobacco cells. J. Exp. Bot., 56, pp. 1499-1515

171. Smetanska I. (2008) Production of secondary metabolites using plant cell cultures. Adv. Biochem. Eng. Biotechnol., Ill, pp. 187-228

172. Son S.H., Choi S.M., Lee Y.H., Choi K.B., Yun S.R., Kim J.K., Park H.J., Kwon O.W., Noh E.W., Seon J.H., Park Y.J. (2000) Large scale growth and taxane production in cell cultures of Taxus cuspidata (Japanese Yew) using a novel bioreactor. Plant Cell Rep., 19, pp.628-638

173. Srinivasan V., Pestchanker L., Moser S., Hirasuma T.J., Taticek R.A., Shuler M.L. (1995) Taxol production in bioreactors: kinetics of biomass accumulation, nutrient uptake and taxol production by cell suspensions of Taxus baccata. Biotechnol. Bioeng., 47, pp.666-676

174. T.Takeda, M.Seki, S.Furusaki. (1994) Hydrodynamic Damage of Cultured Cells of Carthamus Tinctoriusina Stirred Tank Reactor. J. Chem. Eng. Japan, 27, pp. 446-471.

175. Tanaka H. (1989) Technological problems in cultivation of plant cells at high density. Biotechnol. Bioeng., 23, pp. 1203-1218

176. Tanaka O. (1990) Recent studies on glycosides from plant drags of Himalaya and south - western China: chemogeographical correlation of Panax species. Pure & Appl. Chem., 62, pp. 1281-1284.

177. Tanaka O., Han E. C., Yamaguchy H. (2000) Saponins of plants of Panax species collected in Central Nepal, and their chemotaxonomical significance. III. Chem. Pharm. Bull, 48(6), pp. 889-892.

178. Tao W., Verbelen J.-P. (1996) Switching on and off cell division and cell expansion in cultured mezophyll protoplasts of tobacco. Plant Science, (116), pp. 107-115

179. Tanaka H. (2000) Technological problems in cultivation of plant cells at high density. Biotechnol. Bioeng., 67, pp. 1203-1218

180. Ten Hoopen H.G., Vinke J.L., Moreno P.R.H., Verpoorte R., Heijnen J.J.

(2002) Influence of temperature on growth and ajmalicine production by Catharanthus roseus suspension cultures. Enzyme Microb. Technol., 30, pp. 56-65

181. Ten Hoopen H.G., Van Gulik W.M., Schlatmann J.E., Moreno P.R.H., Vinke J.L., Heijnen J.J., Verpoorte R. (1994) Ajmalicine production by cell cultures of Catharanthus roseus: from shake-flasks to bioreactor. Plant Cell Tiss. Org. Cult., 38, pp. 85-91

182. Terrier B., Courtois D., Henault N., Cuvier A., Bastin M., Aknin A., Dubreuil J., Petiard V. (2007) Two new disposable bioreactors for plant cell culture: the wave and undertow bioreactor and the slug bubble bioreactor. Biotechnol. Bioeng., 96, pp. 914-923

183. Thengan S.R., Kulkarni D.K., Shrikhande V.A., Joshi S.P., Sonawane K.B., Krishnamurthy K.V. (2003) Influence of medium composition on callus induction and camptothecin(s) accumulation in Nothapodytes foetida. Plant Cell Tiss. Org. Cult., 72, pp. 247-251.

184. Toivonen L., Laakso S., Rosenqvist H. (1992) The effect of temperature on hairy root cultures of Catharanthus roseus: growth, indole alkaloid accumulation and membrane lipid composition. Plant. Cell. Rep., 11, pp.395-399.

185. Tomczyk A., Kropczynska D., Ptak A., Titova M., Shumilo N., Oreshnikov A., Nosov A., Furmanowa M. (2007) Effect of Polyscias filicifolia Bailey extracts on the behavior of the leaf miner Cameraria ohridella Deschka and dimic on horse chestnut trees. Acta Biologica Cracoviensia - Botanica, 49(1), 55-60.

186. Tracy T.S. (2007) Panax ginseng. In: Herbal Products: toxicology and clinical pharmacology. Tracy T. S., Kingston R. L. (eds.) Totowa: Humana Press Inc., pp. 177-194.

187. Trejo-Tapia G., Jiminez-Aparicio A., Rodriguez-Monroy M., Jesus Sanchez A., Gutierrez-Lopez G. (2001) Influence of cobalt and other microelements on the production of betalains and the growth of suspension cultures of Beta vulgaris. Plant Cell Tiss. Org. Cult., 67, pp. 19-23

188. Ulbrich, B., Weisner, W., and Arens, H. (1985) Primary and secondary metabolism of plant cell cultures. Springer- Verlag (Berlin), p. 293-303.

189. Van Gulik W.M., Ten Hoopen H.G., Heijnen J.J. (2001) The application of continuous culture for plant cell suspension. Enzym. Mcrob. Technol., 28, pp. 796805

190. Van Gulik W.M., Ten Hoopen H.G., Heijnen J.J. (1992) Kinetics and stechiometry of growth of plant cell cultures of Catharanthus roseus and Nicotiana tabacum in batch and continuous fermenters. Biotechnol. Bioeng., 40, pp. 863-874

191. Vanisree M., Lee C.-Y., Lo S.-F., Nalawawade S. M., Lin C. Y., Hsin-Sheng

T. (2004) Studies on the production of some important secondary metabolites from medicinal plants by plant tissue culture. Bot. Bull Acad. Sin., 45, pp. 1-22.

192. Varley J., Birch J. (1999) Reactor design for large-scale suspension animal cell culture. Cytotechnology, 29, pp. 177-205

193. Vasil I.K. (2008) A history of plant biotechnology: from the cell theory of Schleiden and Schwann to biotech crops. Plant Cell Rep., 27, pp. 1423-1440

194. Verpoorte R., Contin A., Memelink J. (2002) Biotechnology for the production of plant secondary metabolites. Phytochem. Rev., 1, pp. 13-25

195. Verpoorte R., Heijnen J.J., Ten Hoopen H.G., Memelink J. (1999) Metabolic engineering of plant secondary metabolites pathways for the production of fine chemicals. Biotechnol. Lett., 21, pp. 467-479

196. Wagner J. and Vogelmann H. (1977) In: Plant Tissue Culture and Its Biotechnological Applications (Barz, W., Reinhard, E. and Zenk, M., eds), Springer-Verlag, Berlin, pp 245-254

197. Wagner A.M., Krab K. (1995) The alternative respiration pathway in plants: role and regulation. Phyiol. Plant., 95, pp. 318-325

198. Wai-Leng L., Lai-Keng C. (2004) Establishment of Orthosiphon stamineus cell suspension culture for cell growth. Plant Cell Tiss. Org. Cult., 78, pp. 101-106

199. Wang C., Wu J., Mei X. (2001) Enhanced taxol production and release in Taxus chinensis cell suspension cultures with selected organic solvents and sucrose feeding. Biotechnol. Prog., 17, pp. 89-94

200. Wang S.G., Zhong J.J. (1996) A novel centrifugal impeller bioreactor. I. Fluid circulation, mixing and liquid velocity profiles. Biotechnol. Bioeng., 51, pp. 511519

201. Weathers P.J., Towler M.J., Xu J. (2010) Bench to batch: advances in plant cell culture for producing useful products. Appl. Microbiol. Biotechnol., 85, pp. 1339-1351

202. Wilson G., Matron P. (1978) Growth and anthraquinone biosynthesis by Galium mollugo L. cells in batch and chemostat culture. J. Exp. Bot., 29 (111), pp. 837

203. Wilson S. B., King P. J., Street H. E. (1971) Studies on the growth in culture of plant cells. XII. A versatile system for the large-scale batch or continuous culture of plant cell suspensions. J. Exp. Bot., 22 (70), pp. 77

204. Woragidbumrung K., Tang P.S., Yao H., Han S., Chauvatcharin S., Zhong

J.J. (2001) Impact of conditioned medium on cell cultures of Panax notoginseng in an airlift bioreactor. Process Biochem., 37, pp. 209-213

205. Wu J., Zhong J.J. (1999) Production of ginseng and its bioactive compounds in plant cell culture: current technological and applied aspects. J. Biotechnol., 68, pp. 89-99

206. Zhan T., Wang I., Wang J. (2006) Analyses and measurement of mass transfer in air-lift loop reactors. Chin. J. Chem. Eng., 14, pp. 604-610

207. Zhang Q., Soole K.L., Wiskich J.T. (2001) Regulation of respiration in rotenone-treated tobacco cell suspension cultures. Planta, 212, pp. 765-773

208. Zhang Z.-Y., Zhong J.J. (2004) Scale-up of centrifugal impeller bioreactor for hyperpoduction of ginseng saponins and polysaccharide by high-density cultivation of Panax notoginseng cells. Biotechnol. Prog., 20, pp. 1076-1081

209. Zhao D., Huang Y., Jin Z., Qu W., Lu D. (2003) Effect of aggregate size in cell cultures of Saussurea medusa on cell growth and jaceosidin production. Plant Cell Rep., 21, pp. 1129-1133

210. Zhao J., Zhu W.H., Hu Q. (2001) Enhanced catharanthine production in Catharanthus roseus cell cultures by combined elecitor treatment in shake-flasks and bioreactors. Enzym. Microb. Technol., 28, pp. 673-681

211. Zhao J., Verpoorte R. (2007) Manipulating indole alkaloid production by Catharanthus roseus cell cultures in bioreactors: from biochemical processing to metabolic engineering. Phytochem. Rev., 6, pp. 435-457

212. Zhong J.J., Fujiyama K., Seki T., Yoshida T. (1994) A quantitative analysis of shear effects on cell suspension and cell culture of Perilla frutescens in bioreactors. Biotech.Bioeng., 44(5), pp. 649-654

213. Zhong J.J., Chen F., Hu W.W. (2000) High density cultivation of Panax notoginseng cells in stirred bioreactors for the production of ginseng biomass and ginseng saponin. Process Biochem., 35, pp. 491-496

214. Zhong J.J. (2001) Biochemical engineering of the production of plant-specific secondary metabolites by cell suspension cultures. Adv.Biochem. Eng., 72, pp. 126

215. Znad H., Bales V., Markos J., Kawase Y. (2004) Modelling and simulation of air-lift bioreactors. Biochem. Eng. J., 21, pp. 73-81

216. Zou K., Zhu S., Tohda C. (2002) Dammarane-type saponins from Panax japonicus. J. Nat. Prod., 65, pp. 346-351.