Липоксигеназный метаболизм арахидоновой кислоты в нейтрофилах у онкологических больных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор биологических наук Шевченко, Валерий Евгеньевич

• Шевченко, Валерий Евгеньевич
• доктор биологических наук
• 1998

Оглавление диссертации доктор биологических наук Шевченко, Валерий Евгеньевич

ВВЕДЕНИЕ.6

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.14

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.3 8

Глава III. СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ МЕТАБОЛИЗМА АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ В НЕЙТРОФИЛАХ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ И ЗДОРОВЫХ

ДОНОРОВ.43

Глава IV. ИЗУЧЕНИЕ ФАГОЦИТАРНОЙ АКТИВНОСТИ НЕЙТРОФИЛОВ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ И ДОНОРОВ МЕТОДОМ

ХЕМИЛЮМИНЕСЦЕНЦИИ.81

Глава V. ВЛИЯНИЕ РЯДА ФАКТОРОВ НА МЕТАБОЛИЗМ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ В НЕЙТРОФИЛАХ У

ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ.92

Глава VI. ДЕЙСТВИЕ ИНТЕРФЕРОНА - АЛЬФА НА МЕТАБОЛИЗМ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ В НЕЙТРОФИЛАХ ДОНОРОВ И ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ.104

Глава VII. МЕТАБОЛИЗМ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ В МОЛЕКУЛЯРНЫХ МЕХАНИЗМАХ ДЕЙСТВИЯ Г-КСФ НА НЕЙТРОФИЛЬНЫЕ ЛЕЙКОЦИТЫ ПРИ ВЫСОКОДОЗНОЙ ПРОТИВООРУХОЛЕВОЙ

ХИМИОТЕРАПИИ.136

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Липоксигеназный метаболизм арахидоновой кислоты в нейтрофилах у онкологических больных»

Актуальность проблемы

В настоящее время нейтрофильные лейкоциты (НЛ) рассматриваются как важное звено в единой структурно-функциональной системе противоопухолевой защиты организма [1,2]. Экспериментальные и клинические исследования указывают на их тесную взаимосвязь с патогенезом злокачественного роста [3]. НЛ могут принимать непосредственное участие в элиминировании трансформированных клеток посредством цитотоксического и цитолитического эффекта [4,5]. Опосредованное их действие проявляется через синтез различных медиаторов, регулирующих ряд клеточных и гуморальных реакций [6]. Эффективность самостоятельного или кооперативного действия НЛ определяется гомеостазом организма.

Развитие опухолевого процесса оказывает непосредственное модифицирующее действие на гранулоцитопоэз [ 7 ]. У онкологических больных часто наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз, снижение фагоцитоза и хемотаксиса по-линуклеаров [ 8 ]. Механизмы развития этих дисфункций и их физиологическая роль в настоящее время недостаточно ясны. Полученные данные устанавливают не всегда однозначные изменения реактивности НЛ и тем самым вносят элементы противоречия.

Исследования состояния НЛ при злокачественном росте выявляют изменения активности различных ферментов [ 9 ]. До настоящего времени изучались ферменты, ответственные за конкретные функции НЛ, что часто не давало возможность до конца интерпретировать полученные факты, часто противоречивые. Из результатов данной работы становится понятным, что анализу должны подвергаться и регуляторные системы НЛ. Нарушение в передаче сигнальной информации НЛ является важным ключом в понимании механизмов их дисфункции. Одной из таких систем является группа метаболитов арахидоновой кислоты (АК)- эйкозаноидов. Доказано, что эйкозаноиды выполняют как внутриклеточные регуляторные функции, так и регулируют межклеточные взаимодействия. Их особая роль еще объясняется и тем, что на них замыкаются многие медиаторные системы и вторичные мессенджеры. Так ряд эффектов цито-киновой и других систем объясняется участием эйкозаноидов.

Как известно существует два пути метаболизма АК - циклооксигеназный (ЦО) и липоксигеназный (ЛО). Первый является источником тромбоксанов, простациклина, простагландинов, второй - лейкотриенов, липоксинов и других соединений. В то время как ЦО метаболиты вовлечены во все этапы этиологии рака, роль ЛО метаболитов до конца не установлена. Взаимоотношение этих двух метаболических систем еще предстоит выяснить, однако уже сейчас становится ясным, что эффекты их метаболитов на процессы опухолевого роста часто не совпадают, а находятся скорее в антагонизме.

В нейтрофилах метаболизм АК представлен в основном 5-ЛО каскадом, поэтому, являясь мощным генератором липоксигеназных метаболитов, НЛ могут влиять на общий фон эйкозаноидов в организме онкологического больного и, тем самым, на механизмы ЕР и опухолевого роста. Любые изменения в обмене АК в НЛ могут автоматически затрагивать и другие клеточные системы.

Метаболиты АК модулируют многие важнейшие функции НЛ - хемотаксис, адгезию, агрегацию, реализацию лизосомальных энзимов [133,138,124]. Для реактивности НЛ может оказаться критичным изменение баланса этих медиаторов. В этой связи наибольший интерес представляет изучение активности отдельных ферментов, входящих в ЛО каскад НЛ при патогенетических изменениях в организме, связанных с опухолевым процессом. Становится актуальным сопоставление метаболических нарушений обмена АК в НЛ при различных неоплазиях с другими изменениями в их реактивности, а также изучения способов их коррекции.

Система кроветворения онкологических больных является объектом интенсивных воздействий противоопухолевой терапии, что неизбежно приводит к нарушениям в звене НЛ, повышая тем самым вероятность возникновения у пациентов вторичных инфекций. В то же время депрессия функции НЛ является фактором, благоприятствующим распространению опухоли. Для уменьшения воздействия противоопухолевой ХТ на гемопоэз в настоящее время все чаще применяются колониестимулирующие факторы (КСФ), усиливающие как кроветворение так и эффекторный потенциал иммунокомпетентных клеток [13 ]. Сказанное обуславливает актуальность изучения функциональных изменений НЛ при различных видах противоопухолевой химиотерапии (ПХТ) и исследования молекулярных механизмов, лежащих в основе возникновения вторичных иммунодифицитных состояний. В этой связи анализ изменения метаболизма АК в НЛ может дать важную информацию для коррекции проводимых схем лечения.

Наконец, важным аспектом исследования является изучение влияния им-муномодуляторов на обмен АК в НЛ, что дает возможность раскрыть молекулярные механизмы их действия и проводить селективный отбор препаратов. Выявленная взаимосвязь метаболитов АК с другими медиаторами иммуногенеза - интерлейкинами, интерферонами (ИНФ) и др., а также использование рекомбинантных цитокинов в клинической практике дает оригинальную возможность контролировать и усиливать их действие.

В этой связи исследование состояния НЛ в процессе злокачественного роста и в процессе противоопухолевой иммунохимиотерапии даст возможность оценить степень и глубину изменения их функции и может способствовать разработке мероприятий, направленных на повышение противоинфекционной и противоопухолевой резистентности организма.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования является изучение 5-липоксигеназного метаболизма арахидоновой кислоты и его роли в изменении функциональной активности нейтрофилов у онкологических больных.

Достижение указанной цели потребовало решения следующих задач: 1. Разработать методические приемы, позволяющие количественно оценить уровень продуктов метаболизма арахидоновой кислоты в нейтрофилах человека.

2. Провести сравнительное исследование метаболизма арахидоновой кислоты в нейтрофилах здоровых доноров и онкологических больных с различными видами неоплазии.

3. Сопоставить нарушения обмена арахидоновой кислоты в нейтрофилах с патофизиологическими особенностями изучаемых заболеваний.

4. Выявить некоторые предполагаемые причины изменения обмена арахидоновой кислоты в нейтрофилах при онкопатологии.

5. Провести корреляцию и оценить взаимосвязь нарушений метаболизма арахидоновой кислоты с изменениями реактивности нейтрофилов у онкологических больных.

6. В опытах in vitro изучить влияние ряда цитокинов (интерферонов, Г-КСФ) на метаболизм арахидоновой кислоты в нейтрофилах.

7. Изучить в динамике показатели метаболизма арахидоновой кислоты в нейтрофилах при противоопухолевой терапии с применением интерферона-альфа.

8. Оценить изменение метаболизма арахидоновой кислоты при использовании Г-КСФ в противоопухолевой химиотерапии.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику отделений опухолей молочных желез и опухолей верхних дыхательно-пищеварительных путей ОНЦ РАМН.

Научная новизна

В работе впервые представлено и научно обосновано новое перспективное направление клинико-лабораторных исследований - определение состояния метаболизма арахидоновой кислоты в нейтрофилах в норме и при злокачественных новообразованиях. Установлена универсальность, высокая объективность и достоверность показателей 5-липоксигеназного пути обмена арахидо-новой кислоты для оценки патофизиологических изменений в нейтрофилах.

Впервые на клиническом материале от 267 пациентов получены количественные данные по 5-липоксигеназному метаболизму арахидоновой кислоты в нейтрофилах человека при онкологической патологии и разработаны статистически-достоверные нормы для уровней метаболитов арахидоновой кислоты у доноров. Показано, что при опухолевом процессе наблюдается достоверное изменение 5-липоксигеназного метаболизма арахидоновой кислоты в нейтрофилах.

Установлено, что качественный состав метаболитов арахидоновой кислоты в нейтрофилах первичных онкологических больных не отличается от показателей для здоровых доноров, что указывает на идентичный состав ферментов каскада арахидоновой кислоты у онкологических больных.

Впервые установлено, что количественный состав метаболитов арахидоновой кислоты в нейтрофилах при всех изученных патологиях изменен и характер изменения имеет как общие, так и специфические черты, определяемые нозологической формой, морфологическим вариантом и клинической стадией заболевания.

Впервые установлено, что для всех изученных патологий характерна супрессия 5- липоксигеназнои активности по сравнению с нормой и ее зависимость от вида заболевания, что коррелирует с уменьшением фагоцитарной активности нейтрофилов у онкологических больных.

Впервые показано, что активность цитохром Р-450-подобной оксигеназы и лейкотриен А^гидролазы в нейтрофилах у онкологических больных зависит от нозологии заболевания.

Показано, что прогрессия опухолевого процесса и наличие метастазов снижает катаболизм лейкотриена Б4 в нейтрофилах у онкологических больных.

Установлено, что Г-КСФ, простагландины, полиамины, макро- и микроэлементы, связанные с опухолевой патологией, дозозависимо модулируют функциональную активность и обмен арахидоновой кислоты в нейтрофилах и могут рассматриваться как возможные факторы изменения реактивности нейтрофи-лов у онкологических больных.

Впервые показано, что терапия интерфероном-альфа у всех больных воло-сатоклеточным лейкозом и раком почки вызывает схожие изменения в метаболизме арахидоновой кислоты, которое выражается во временной супрессии 5-липоксигеназы и цитохром Р-450 - подобной оксигеназы нейтрофилов при суммарной дозе интерферона-альфа 20-24 млн МЕ.

На основании полученных данных высказана гипотеза, что процессы метаболизма арахидоновой кислоты участвуют в молекулярных механизмах реактивности нейтрофилов и противоопухолевой резистентности в целом и их направленная модуляция может быть использована в терапии некоторых видов злокачественных новообразований.

Практическая значимость

Изучение обмена арахидоновой кислоты в нейтрофилах носит фундаментальный характер, имеет важное теоретическое и практическое значение. Впервые с помощью широкого комплекса методов доказывается особая роль липид-ных медиаторов в патофизиологии нейтрофилов. Обнаружение метаболических изменений в нейтрофилах позволяет раскрыть новые звенья молекулярных механизмов нарушения реактивности нейтрофилов при опухолевом росте.

Стандартизованы методы определения уровней метаболитов арахидоновой кислоты, подтверждена их стабильность, хорошая воспроизводимость. Получены статистически достоверные нормы показателей для доноров и ряда онкологических патологий, что свидетельствует об универсальности и большой практической ценности параметров метаболизма арахидоновой кислоты в нейтрофилах. Предложены математические критерии для оценки состояния ферментов 5-липоксигеназного каскада. Показатели обмена арахидоновой кислоты у доноров могут служить критерием для обнаружения патологических сдвигов в реактивности нейтрофилов у онкологических больных. Могут быть составлены и периодически дополняться типологические таблицы нарушений метаболизма арахидоновой кислоты и других параметров функциональной активности нейтрофилов, что послужит фундаментом для исследования состояния нейтрофилов в процессе терапии злокачественных новообразований. Вводится дополнительный критерий для оценки изменения функциональной активности нейтрофилов при онкологических заболеваниях, который поможет понять механизмы и степень влияния опухоли на их функциональную активность. Знание метаболизма арахидоновой кислоты даст возможность более достоверно оценивать состояние нейтрофилов больного до и во время терапии, корректировать и оценивать эффективность схемы проводимого лечения, разрабатывать ее новые варианты.

Расширение представлений об универсальной роли 5-липоксигеназного метаболизма арахидоновой кислоты в механизмах изменения реактивности нейтрофилов на фоне роста, развития и метастазирования опухолевого процесса позволит рекомендовать использование в клинике препаратов, влияющих на этот путь обмена. Применение таких препаратов наряду с известными методами комплексной терапии злокачественных новообразований позволит улучшить эффективность лечения и снизить побочные эффекты терапии на нейтрофилы онкологических больных.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 21 научная работа.

Апробация работы

Диссертация апробирована на совместной научной конференции лаборатории молекулярно-биологических методов исследования, лаборатории клинической биохимии, лаборатории клинической радиоиммуно-логии, лаборатории профилактики канцерогенных воздействий и профессионального рака, лаборатории радиоизотопных методов исследования Онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН 4 марта 1998 года.

Материалы диссертации доложены на:

Всесоюзном симпозиуме по Медицинской энзимологии (Махачкала, 1986), Всесоюзном симпозиуме по молекулярной жидкостной хроматографии (Алма-Ата, 1987), Всесоюзном симпозиуме по биохимии липидов (Алма-Ата, 1987), на конференции "Диагностика злокачественных новообразований" (Москва, 1988), VI симпозиуме по биохимии липидов (Санкт-Петербург, 1994), на 9-й международной конфе-ренции "Простагландины и подобные соединения" (Флоренция, Италия, 1994), 4-й международной конференции "Эйкозаноиды и другие биологические липиды в онкологии, воспалении и радиоактивном поражении" (Гонконг, 1995), на 4-й Всемирной конференции по меланоме (Сидней, Австралия, 1997), на 5-м Международном конгрессе по раку гортани (Лондон, Англия, 1997).

Объем и структура работы

Общий объем диссертации 206 страницы машинописного текста, включая 24 таблиц, 35 рисунка. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 6 глав собственных исследований с литературными данными и обсуждением полученных результатов, заключения и выводов. Библиография содержит 334 источников литературы отечественных и зарубежных авторов, из них: отечественных - 49, зарубежных - 285.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Шевченко, Валерий Евгеньевич

ВЫВОДЫ

1. Впервые изучен 5-липоксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты в нейтрофилах при онкологической патологии.

2. Доказано, что этот путь метаболизма влияет на изменение функциональной активности (фагоцитоз) нейтрофилов у онкологических больных.

3. При опухолевом процессе наблюдается достоверное изменение 5-липокси-геназного метаболизма арахидоновой кислоты в нейтрофилах.

4. Установлено, что качественный состав метаболитов арахидоновой кислоты в нейтрофилах первичных больных волосатоклеточным лимфолейкозом, лимфогранулематозом, меланомой, опухолями костей, мягких тканей, головы и шеи, раком молочной железы, раком почки не отличается от показателей для здоровых доноров, что указывает на идентичный состав ферментов каскада арахидоновой кислоты у онкологических больных.

5. Выявлено, что количественный состав метаболитов арахидоновой кислоты в нейтрофилах при всех изученных патологиях изменен и характер изменения имеет как общие, так и специфические черты, определяемые нозологической формой, морфологическим вариантом и клинической стадией заболевания.

6. Для всех изученных патологий характерна супрессия 5- липоксигеназной активности по сравнению с нормой на 20 - 45%, в зависимости от вида заболевания, что коррелирует с уменьшением фагоцитарной активности нейтрофилов у онкологических больных.

7. Показано, что активность цитохром Р-450-подобной оксигеназы в нейтрофилах у онкологических больных зависит от нозологии заболевания. Так у больных лимфогранулематозом, раком гортани она увеличена в сравнении с нормой. В тоже время у больных остеогенной саркомой, опухолеподобными поражениями кости, раком щитовидной железы ее активность снижена. При меланоме, раке молочной железы, раке дна полости рта, раке языка достоверных изменений в активности данного ферментного комплекса не обнаружено.

8. Активности лейкотриен А^гидролазы в нейтрофилах больных лимфогранулематозом, костными опухолями, раке гортани, раке дна полости рта -повышена. Степень выраженности этих изменений увеличивается в ряду вышеназванных нозологий при переходе от лимфогранулематоза к раку дна полости рта. У больных меланомой, раком щитовидной железы, раком молочной железы достоверных отличий от нормы не обнаружено.

9. Прогрессирование опухолевого процесса и наличие метастазов снижает катаболизм лейкотриена Б4 в нейтрофилах у онкологических больных.

Ю.Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, простагландины, полиамины, макро- и микроэлементы, связанные с опухолевой патологией, дозоза-висимо модулируют функциональную активность и обмен арахидоновой кислоты в нейтрофилах и могут рассматриваться как возможные факторы изменения реактивности нейтрофилов у онкологических больных.

11 .Интерферон-альфа стимулирует высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов цитоплазматической мембраны нейтрофилов, в то время как бета- и гамма-интерферон не оказывают заметного влияния на этот процесс.

12. Терапия интерфероном-альфа у всех больных волосатоклеточным лимфолейкозом и раком почки вызывает схожие изменения в метаболизме арахидоновой кислоты, которое выражается во временной супрессии 5-липоксигеназы и цитохром Р-450 - подобной оксигеназы нейтрофилов при суммарной дозе интерферона-альфа 20-24 млн МЕ. При дальнейшем увеличении дозы или прекращении лечения происходит восстановление исходных показателей.

13.Разработанные методы позволяют отслеживать действие противоопухолевой иммунохимиотерапии на нейтрофилы и могут использоваться для коррекции методов лечения у онкологических больных.

14.Процессы метаболизма арахидоновой кислоты участвуют в молекулярных механизмах реактивности нейтрофилов и противоопухолевой резистентности в целом и их направленная модуляция может быть использована в терапии некоторых видов злокачественных новообразований.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время отмечается возрастающий интерес к изучению биологической роли высших полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) и их метаболитов. Сформировалось новое научное направление, которое признано одним из наиболее актуальных и принесло ощутимые результаты теоретического и практического характера. Прогресс в этой области знания тесно связан с развитием смежных дисциплин, таких как биохимия, физиология, иммунология, физическая химия и др., приведшим к открытию циклооксигеназного, липоксиге-назного и фосфоинозитольного путей обмена ПНЖК, выделению и установлению структуры новых липидных медиаторов: простагландинов, лейкотриенов, липоксинов, гипоксилинов и др. На примере современного развития представлений о системе ПНЖК отчетливо видно, что достигнутые успехи тесно связаны с техническими возможностями экспериментатора. Интерес к этим исследованиям прямо определяется совершенствованием приборных возможностей биохимиков и биофизиков, получивших в свое распоряжение тонкие физико-химические методы: масс-спектрометрию, высокоэффективную жидкостную хроматографию и др. Кардинальным событием в эволюции наших знаний о системе ПНЖК явилось открытие ее участия, во-первых, в ряде патофизиологических процессов, таких как воспаление, аллергия, онкологические заболевания и др., во-вторых, в регуляции гемостаза, иммуногенеза и неспецифической резистентности организма; в-третьих, в передаче межклеточной и внутриклеточной информации. Перечисленные выше достижения подготовили почву для перехода исследований на иной общебиологический уровень. Появилась необходимость изучения молекулярных механизмов действия ПНЖК и их метаболитов. Это позволило приблизиться к пониманию биохимических основ их эффекта. Анализ функционирования системы ПНЖК выявил ряд закономерностей, присущих только ей, и показал, что они сопряжены причинноследственными связями, обеспечивающими автоматическую саморегуляцию. Это дало возможность рассматривать ПНЖК и их метаболиты как единую го-меостатическую систему и привело к созданию концепции липидных медиаторов. Физиологическая структура функционирования системы ПНЖК включает в себя: 1) поступление незаменимых ПНЖК в организм, 2) биосинтез и секрецию активных метаболитов, 3) процессы специфической регуляции и саморегуляции обмена ПНЖК, 4) транспорт медиаторов, 5) специфическое взаимодействие липидных регуляторов с реагирующими клетками и тканями, 6) дезактивацию. Эволюция представлений о метаболизме, функционировании и биологической роли ПНЖК отнюдь не завершилась. К настоящему времени наиболее исследованы эйкозаноиды - продукты трансформации арахидоновой кислоты. Повышенный интерес к эйкозаноидам вызван их способностью регулировать важнейшие клеточные функции, влияя на синтез ДНК, РНК и белков. Молекулярные механизмы их действия до конца не установлены. Показано, что про-стагландины могут модулировать уровень цАМФ в клетках, в то время как лейкотриены влияют на гуанилатциклазную систему, однако сейчас эти представления дополняются новыми механизмами. Например, имеются данные о регулировании АК и ее метаболитами непосредственно и опосредованно ПК-С 2 и поток Са в клетках. Тесная взаимосвязь с клеточными мессенжерами 2-го порядка, а также их собственное участие в передаче меж- и внутриклеточной информации отводит эйкозаноидам особое место в обеспечении адаптационно-гомеостатических реакций организма. Роль других ПНЖК и их метаболитов практически не изучена. Наибольший интерес представляет их участие в патогенетических процессах.

Согласно современным представлениям система ПНЖК вовлечена во все этапы этиологии рака. Эпидемиологические и экспериментальные исследования обнаружили связь между изменением гомеостаза ПНЖК и возникновением отдельных видов злокачественных новообразований. К настоящему времени накоплен огромный фактический материал, касающийся различных аспектов этой проблемы. Анализируя ситуацию в целом, можно отметить, что нарушения внутри- и межклеточной регуляций, обусловленных этой системой на любом этапе канцерогенеза, могут привести к широкому функциональному и структурному многообразию проявления патологии. Ситуация, сложившаяся в этой области к настоящему времени, характеризуется обилием противоречивых фактов и отсутствием достаточно полных представлений о механизмах участия системы ПНЖК в канцерогенезе, что обуславливает исключительную актуальность и необходимость проведения исследований в этом направлении, главной целью которых должно явиться создание универсальной теории, объясняющей роль липидных мессенжеров в онкогенезе. Особого внимания заслуживает вопрос об участии системы ПНЖК в модуляции противоопухолевой резистентности организма и в пост-терапевтических осложнениях.

Одним из важных аспектов исследования взаимоотношения организма и опухоли является изучение молекулярных механизмов противоопухолевой резистентности. В этой связи перспективным представляется изучение роли системы ПНЖК в передаче сигнальной информации между иммунокомпетентны-ми клетками. В настоящее время основное внимание уделяется метаболитам арахидоновой кислоты. Предположение, что эйкозаноиды могут играть важную роль в противоопухолевой резистентности организма основывается на том, что, во-первых, различные эйкозаноиды синтезируются как клетками, ответственными за регуляцию иммунного ответа, так и самими опухолевыми клетками; во-вторых, продукция отдельных эйкозаноидов возрастает в результате прямого контакта между эффекторными лимфоцитами и макрофагами и раковыми клетками; в-третьих, эйкозаноиды при физиологических концентрациях влияют на цитотоксичность Т-лимфоцитов, макрофагов, естественных киллеров и нейтро-филов против опухолевых клеток. В этой связи актуальным является изучение роли метаболитов арахидоновой кислоты в регуляции активности лейкоцитов при злокачественных новообразованиях и их терапии.

В работе впервые анализируется участие 5-липоксигеназного метаболизма арахидоновой кислоты в изменении реактивности нейтрофилов у онкологических больных. Снижение резервных возможностей нейтрофилов и патологические сдвиги в их метаболической активности при опухолевой прогрессии были известны давно. Изучения метаболизма, в основном, касались активности фос-фатаз. Щелочная фосфатаза (ЩФ) считается маркером зрелых нейтрофилов. При злокачественных новообразованиях и различных лимфомах отмечалось повышение содержания ЩФ в нейтрофилах. Так изучение неспецифических фосфотаз в периферических нейтрофилах при ЛГМ и ретикулосаркоме выявило повышение активности щелочной фосфатазы при генерализации процесса [256 ]. Причем содержание ЩФ у больных ЛГМ было значительно выше, чем у боьных ретикулосаркомой. В начальных стадиях заболевания активность ЩФ статистически не отличалась от контроля. Активность кислой фосфатазы у больных ЛГМ, так же как и активность ЩФ, была высокой при генерализации процесса с явлениями интоксикации организма (Пб - III стадия) и нормальной - при I - Па стадии заболевания. У больных ретикулосаркомой как в начальной, так и в генерализованной стадии процесса, активность фермента не отличалась от контроля [256]. Таким образом, не смотря на определенную корреляцию с распространенностью процесса, тест на ЩФ практически не дает никакой полезной информации при начальных стадиях процесса, кроме того, при ряде но-зологий он просто не работает. Отдельные исследователи указывали на столь же четкое снижение активности ЩФ у онкологических больных [263].

Выявлялись аномалии в основных функциях нейтрофилов-фагоцитозе и хемотаксисе. Такой подход исследователей базировался на существующем до сих пор мнении, что эти клетки выполняют, в основном, надзор за гомеостазом организма посредством своего цитостатического и цитолитического потенциала. Регуляторная функция во многом отводилась мононуклеарам. Исследования последних лет показали, что арсенал возможного участия этих клеток в охране организма от чужеродной генетической информации значительно шире. В настоящее время исследование механизмов регуляции функции НЛ проводится на всех уровнях организации процесса. Появились экспериментальные и теоретические обоснования для формирования представления о механизмах передачи активирующих и блокирующих сигналов для нейтрофилов. Развитие новых методических подходов привело к открытию нескольких классов биологически активных молекул, которые опосредуют и модулируют многие внутри- и внеклеточные события. Основная роль этих соединений заключается в передаче сигнальной информации. В зависимости от их молекулярной природы систему медиаторов можно разделить на два больших класса - соединения белковой природы и низкомолекулярные соединения. В первой группе лидирующее положение отводится цитокинам, во второй - липидным медиаторам. Как уже отмечалось, последние своим происхождением обязаны, в основном, арахидо-новой кислоте. Это уникальное соединение активно метаболизируется нейтро-филами, причем образуется уникальный набор сигнальных молекул, которые играют важную роль в полноценном функционировании НЛ и могут оказывать влияние как на функции самих полинуклеаров, так и клеток, находящихся с ними в тесной кооперации. Система метаболизма АК - это сложноорганизо-ванная система, состоящая из взаимосвязанных компонентов, что делает ее уникальной моделью для изучения любого воздействия на НЛ, в том числе и опухолевого. Участие каскада АК в адаптационных процессах доказано для многих клеток. Механизмы участия эйкозаноидов в поддержании гомеостаза нейтрофилов не совсем ясны, что делает особенно перспективными исследования в этом направлении. Приведенные в данной работе факты демонстрируют сложные многосторонние механизмы их участия в этом процессе.

Можно было предположить, что воздействие опухолевого процесса в организме не может не сказаться на функционировании этой системы. Возникал вопрос - насколько глубоко это поражение, какие сегменты метаболического пути оно затрагивает, какие тенденции возникают при прогрессии опухолевого процесса, как это коррелирует с отдельными функциями нейтрофилов. Отказ от традиционного подхода в оценке патологических сдвигов в нейтрофилах у онкологических больных позволил посмотреть на эту проблему с другой точки зрения и обнаружить целую сеть метаболических нарушений в 5-липоксигеназ-ном каскаде арахидоновой кислоты, которые имели как общие так и специфические черты для отдельных нозологий.

Учитывая новизну исследования, авторам хотелось охватить как можно более широкий контингент онкологических больных, попытаться раскрыть динамику метаболических сдвигов, происходящих в нейтрофилах, определить меру их функциональной перестройки, найти как общие закономерности для воздействия опухолевого процесса, так и выяснить специфические закономерности. Полученный в данной работе материал, с нашей точки зрения, может способствовать пониманию вопроса о звеньях, обеспечивающих регуляцию реактивности НЛ в норме и патологии.

Важный вопрос, на который удалось ответить, касался неизменности качественного состава ферментов каскада АК в нейтрофилах у здоровых доноров и онкологических пациентов. Идентичный состав метаболитов позволил ответить на этот вопрос однозначно- опухолевый процесс, не затрагивающий напрямую миелоидный росток, не приводит к качественным сдвигам в метаболизме арахидоновой кислоты. При миелолейкозах возникает отдельная ситуация, требующая специального рассмотрения. Возникающие при этом заболевании генетические изменения в нейтрофилах не могут не отражаться на состоянии метаболических процессов. В наших исследованиях, которые не были освящены в этой работе, в частности было показано, что при различных формах миелолей-коза возможна активация циклооксигеназного пути обмена арахидоновой кислоты, который в нормальных нейтрофилах практически супрессирован.

Подтверждение неизменности метаболического пути позволило использовать различные комбинации уровней соединений для оценки активности ферментов этого каскада и повысить надежность полученных результатов. Важность этого подхода заключается в том, что не всегда концентрации метаболитов позволяют наглядно интерпретировать полученные данные. Это прежде всего связано с тем, что отдельные метаболиты могут катаболизировать дальше, так как являются участниками мультиферментного процесса. Прежде всего это касается важного липидного медиатора - ЛТБ4. Нейтрофил обладает как ферментом для его синтеза, так и для его дезактивации. Роль последнего выполняет цитохром Р-450 подобная оксигеназа. Необходимо отметить, что принадлежность этого фермента к группе цитохромов обуславливает его слабую субстратную специфичность. При блокированном синтезе ЛТБ4 этот фермент метаболизирует ара-хидоновую кислоту или 5-ГЭТК, образуя ряд биологически активных омега -производных. Складывается мнение, что достаточно высокая стабильность уровней метаболитов у доноров объясняется существованием системы обратных связей, контролирующих процессы образования метаболитов АК.

В результате проведенного исследования удалось раскрыть динамику перестройки метаболизма арахидоновой кислоты под действием опухолевого процесса и отметить ферменты, которые наиболее интенсивно подвергаются воздействию. Анализ динамики метаболических сдвигов в нейтрофилах свидетельствует о закономерной реорганизации активности ферментов при распространении опухолевого процесса. Полученный материал позволил оценить основную биологическую направленность наблюдаемых перестроек. Наши данные показывают, что основное действие опухолевый процесс оказывает на ключевой фермент каскада - 5-липоксигеназу. Практически для всех групп изученных больных, которые включали пациентов с лимфогранулематозом, во-лосатоклеточным лимфолейкозом, опухолями костей, опухолями мягких тканей, меланомой, раком молочной железы, раком гортани, раком дна полости рта, раком почки, раком щитовидной железы, отмечается либо достоверное снижение активности 5-ЛО, либо тенденция к ее снижению. Ни у одной из названных категорий больных роста активности 5-ЛО над нормой не зафиксировано. Воздействие опухолевого процесса на 5-ЛО одновременно дезактивирует весь метаболический каскад, что связано с двойной функцией 5-ЛО. Во-первых, этот фермент дает начало всему каскаду, а во-вторых, запускает синтез ЛТБ4. Ингибирование этого фермента блокирует весь метаболизм АК в целом. Активность других ферментов в этой связи можно рассматривать как подчиненную процессу уменьшения этого воздействия на нейтрофил.

Показана зависимость характера изменений метаболизма АК в нейтрофилах больных от нозологии и корреляция наблюдаемых сдвигов с интенсивностью опухолевого процесса. Используя нейтрофилы как модельную систему для изучения этого воздействия, удалось косвенно подтвердить мнение о существовании факторов воздействия, как специфических для отдельных нозологий, так и общих. В будущем, используя специфические изменения в нейтрофилах, и, в частности, в 5-липоксигеназном каскаде можно будет проводить их обнаружение и тестирование.

Наши данные установили, что активность 5-ЛО нейтрофилов снижена наиболее значительно при ОС. Активность ферментного комплекса, способствующего омега-окислению ЛТБ4, изменена в случае лимфогранулематоза и остео-генной саркомы. Активность ЛТА4-гидролазы имеет тенденцию к снижению при остеосаркоме и повышению при ЛГМ, меланоме и KMC.

Стадия опухолевого процесса оказывает различное влияние на метаболизм АК, что вероятно определяется сдвигом в качественном и количественном наборе факторов, секретируемых опухолью в процессе ее распространения. Не исключено, что сам организм посредством своих систем, например, эндокринной, может воздействовать на синтез нейтрофилами липидных медиаторов. В своем исследовании мы показали, что нейтрофилы обладают высокой степенью надежности против опухолевого воздействия, которая обеспечивается наличием компенсаторных механизмов. В этом аспекте особое внимание заслуживают наши данные по синтезу ЛТБ4 в зависимости от стадии опухолевого процесса. На ранних стадиях и этапах, как правило, наблюдается супрессия 5-ЛО и ЛТА4-гидролазы, что вероятно обусловлено воздействием организма опухоле-носителя на полинуклеары с целью снизить синтез ЛТБ4, так как последний активирует супрессорное звено Т-лимфоцитов. При более выраженном опухолевом процессе происходит срыв компенсаторных реакций и уровень ЛТБ4 возрастает и выходит из под контроля.

Так при ЛГМ наблюдается зависимость параметров обмена ЛТБ4 от тяжести и распространенности болезни. Напротив, при меланоме заметна иная картина. По мере возрастания уровня инвазии меланомы наблюдается снижение активности 5-ЛО нейтрофилов. Есть аналогичная, хотя и менее выраженная зависимость от наличия метастазов на момент исследования. Вопрос о вовлеченности НЛ в процессы метастазирования спорен [20,215], и вероятно, наблюдавшиеся изменения объясняются взаимосвязью глубины прорастания опухоли в подлежащие ткани и метастазирования [215]. Резюмируя, можно отметить, что при меланоме наибольшие отклонения липоксигеназного метаболизма НЛ от нормы наблюдаются при генерализации процесса.

Остеосаркома возникает из костной ткани и характеризуется непосредственным образованием кости или остеоида опухолевыми клетками [55]. В группу костных сарком также входили саркома Юинга и ретикулосаркома - костномозговые опухоли. Нами выявлены значительные различия метаболизма ЛТБ4 в нейтрофилах больных ОС и KMC, тем более неожиданные, потому что данные заболевания зачастую имеют сходные клинические проявления. Наиболее низкий синтез ЛТБ4 зарегистрирован при остеосаркоме. Учитывая, что ЛТБ4 -сильный фактор резорбции кости [198], возможно, такой подавленный синтез -следствие гомеостатического ответа организма и носит приспособительный характер. Следовательно, применение стимуляторов 5-ЛО или ЛТА4-гидролазы может отменить супрессию метаболизма в НЛ и возможно улучшить терапевтический эффект при остеосаркоме.

При анализе параметров метаболизма ЛТБ4 вызывает интерес сходство картины ЛГМ и KMC. Действительно, лимфогранулематоз - первичное злокачественное новообразование лимфоидной ткани. Ретикулосаркома кости - заболевание, подобное ретикулосаркоме лимфатических узлов и других тканей, оно связано с поражением ретикулярной ткани. Поскольку ретикулярная ткань составляет строму лимфоидной, возможно, в патологический процесс при ЛГМ и ретикулосаркоме вовлекаются сходные ткани. Саркома Юинга, как и ретику-лосаркома, является костномозговой опухолью, но вопросы, касающиеся ее гистогенеза, остаются спорными [55]. Так же как и при ЛГМ, при саркоме Юинга зачастую наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево [16]. Таким образом, аналогия метаболизма ЛТБ4 в нейтрофилах при ЛГМ и KMC может быть не случайной, а объясняться патогенетическими особенностями этих заболеваний.

Повышение количества НЛ при злокачественном росте наблюдается как для больных с разными локализациями процесса [286], так и на экспериментальных моделях [297]. В настоящее время имеются указания на то, что рост опухоли в организме приводит к стимуляции продукции гранулоцитарно-мак-рофагальных клеток-предшественников в периферической крови и селезенке [279], а также в костном мозге, вероятно в результате продукции трансформированными клетками колониестимулирующего [299] или других активирующих факторов неизвестной природы. Имеется точка зрения, что опухоль может воздействовать на кроветворную систему, затрагивая самые ранние клетки-предшест-венники, с помощью кислых и нейтральных гликозаминогликанов, содержание которых значительно повышено в крови и костном мозге опухоле-носителей [304]. Имеются противоречивые данные относительно активности различных ферментов в НЛ при опухолевом росте. В основном они касаются фосфатаз, так активность щелочной фосфатазы нейтрофилов при новообразованиях повышена [304].Это отмечено у больных с опухолями различной локализации независимо от стадии процесса.

Итак, анализируя наши данные и исследования других авторов, можно сделать вывод, что патологические процессы, непосредственно не связанные с клетками крови, затрагивают метаболические процессы в лейкоцитах у онкологических больных. Но связаны ли нарушения метаболизма АК с изменением функциональной активности нейтрофилов? Для ответа на поставленный вопрос изучали фагоцитарную активность нейтрофилов методом люминол- и люциге-нинусиленной хемилюминесценции. Выбор фагоцитоза был связан с тем, что ему принадлежит центральная роль в киллинге и разрушении чужеродных агентов антигенной природы нейтрофилами. Выявили, что фагоцитарные способности клеток при всех рассмотренных патологиях снижены. Фагоцитоз оказался подавленным даже при неопухолевых заболеваниях костей, тогда как метаболизм ЛТБ4 при них соответствовал норме. Отсюда следует, что оценка фагоцитоза как тест состояния нейтрофилов отличается большей чувствительностью, но меньшей специфичностью. Метаболизм АК, хотя и вовлечен в процессы фагоцитоза, не полностью объясняет аномалии таких процессов. Представленные результаты подтверждают, в частности, имеющиеся в литературе данные о снижении кислородактивирующей функции нейтрофилов при стимуляции арахидоновой кислотой у больных ЛГМ [307].

Ранее нами был поставлен вопрос: к чему приводят нарушения функциональной активности НЛ при онкологических заболеваниях? На примере ЛГМ попытаемся получить ответ на данный вопрос. Так, клинические наблюдения свидетельствуют о повышенной чувствительности больных ЛГМ к вирусным, грибковым и бактериальным инфекциям; очень часто после лучевого или хи-миолучевого лечения наблюдается опоясывающий лишай [41]. Очевидно, это связано с падением активности НЛ, играющих ведущую роль в процессах поддержания гомеостаза при инфицировании агентами разной природы. Более того, среди вторичных опухолей при ЛГМ часто встречаются миелоидные лейкозы [24].

В главе 5 мы впервые рассмотрели вопрос о возможных причинах нарушений обмена АК в нейтрофилах при неоплазиях. Изучалось влияние на метаболизм АК у доноров полиаминов, а также ионов кальция, магния, цинка, и меди. Не исключено, что факторов, влияющих на активность липоксигеназного каскада, существует достаточно большое количество, мы же исследовали влияние нескольких, участвующих в патогенезе злокачественного роста в целом, и изучаемых нами локализаций, в частности.

Полиамины: путресцин, спермидин, спермин - считают маркерами опухоли [6]. Имеются многочисленные данные по их влиянию на простагланди-новый синтез в клетках разных типов. Но могут ли они модулировать ЛО обмен в нейтрофилах? Исходя из полученных нами результатов - да, причем путресцин - первый в метаболической цепи полиаминов- стимулирует 5-ЛО, спермидин обладал ингибирующим эффектом, тогда как спермин не оказывал влияния. Таким образом, учитывая повышение уровней спермидина в плазме крови при ряде злокачественных новообразований человека [6,241,281], можно предположить, что и метаболизм ЛТБ4, а следовательно, и функциональная активность нейтрофилов в таких случаях будет подавлена.

Группа простагландинов была выбрана не случайно. Во-первых, эти соединения участвуют в патогенезе злокачественного роста, а во-вторых, как правило, находятся в антагонизме с липоксигеназными метаболитами. Простаглан-дины синтезируются в различных тканях и органах, но наиболее значительные их синтез и секреция осуществляется клетками злокачественных опухолей. При этом они обладают аутокринным и паракринным эффектом, что имеет большое значение в прогрессировании опухолевого процесса. В злокачественных опухолях отмечены более высокие значения простагландинов группы Е. Обнаружено, что ПГ играют важную роль в процессах метастазирования, в частности остео-генной саркомы. Содержание ПГЕ было достоверно выше в низкодифференци-рованных ОС и хондросаркомах и является неблагоприятным фактором [306]. Использование в наших опытах простагландинов серии Е показало их супрес-сорное действие на 5-ЛО каскад, что может явиться одной из причин снижения липоксигеназной активности нейтрофилов при неоплазиях.

5-липоксигеназа нейтрофилов - кальций зависимый фермент, поэтому состояния гипер- и гипокальциемии, наблюдающиеся при ряде опухолей [144, 284], могут приводить к модуляции 5-ЛО и нарушению иммунологического гомеостаза организма.

Микроэлементы могут выполнять важные функции регуляции активности метаболических систем клетки, геномного аппарата. В то же время проблема влияния микроэлементов на клетки иммунной системы и естественной резистентности остается малоизученным. Некоторые микроэлементы (1л, Ъп, М§, Бе, ве, Бе, Си и др.) проявляют свой эффект на уровне мессенджерных внутриклеточных систем, влияя на продукцию целого ряда клеточных медиаторов. Метаболиты арахидоновой кислоты не являются исключением.

Влияние ионов магния на 5-липоксигеназный каскад менее выражено, хотя при низких концентрациях магния наблюдается модуляция ЛТА^гидролазы и/или глутатионпероксидазы нейтрофилов.

Микроэлементы цинк и медь вовлечены во многие физиологические и патофизиологические реакции организма [3,188,248,299]. Проводят клинические и эпидемиологические параллели между ЛГМ и лимфоретикулосаркомой, связывая заболеваемость ими с наличием цинка и меди в окружающей среде [34]. Однако, исходя из наших результатов, влияние на биосинтез и биотрансформацию ЛТБ4 может оказывать и цинк и медь. Цинк в микромолярных концентрациях ингибировал образование ЛТБ4 в нейтрофилах человека, стимулированных ионофором А23187. Эти данные находятся в согласии с результатами А. \¥ейег1ю1т е! а1. [309], которые показывают, что цинк действует как ингибитор эпоксид гидролазной активности при 1С5о = 10 мкмоль. Однако, этот эффект в наших исследованиях скорее относится к прямой или опосредованной супрессии 5-ЛО, а не ЛТА4-гидролазы. Что касается зависимой от стадии ЛГМ корреляции содержания церулоплазмина и степени омега-окисления ЛТБ4, то, вероятно, подобная корреляция связана с наличием меди, ассоциированной с це-рулоплазмином, так как значения К1 возрастают при увеличении концентрации меди в диапазоне от 10"6 до 10"5 г/мл при инкубации донорских клеток.

Эндогенные интерфероны (ИНФ) включены в патогенез многих заболеваний. Данные о взаимоотношении НЛ с интерферонами противоречивы и малочисленны. Учитывая важность этой проблемы в связи с использованием реком-бинантных ИНФ в ПХТ, нами был изучен вопрос о взаимоотношении ИНФ с ЛО метаболизмом АК. Особый интерес представлял ИНФ-а, широко используемый в настоящее время при лечении лимфопролиферативных заболеваний, меланомы, рака почки и др. Как известно, такая терапия часто сопровождается транзиторной миелосупрессией и другими побочными эффектами, которые заметно возрастают при увеличении дозы ИНФ-а. Полученные нами данные указывают на то, что интерферон-альфа в отличие от ИНФ-(3 и ИФН-у может активировать ФЛА2 и посредством этого механизма стимулировать реализацию и метаболизм АК в нейтрофилах.

В настоящей работе мы оценивали воздействие ИНФ-а на метаболизм АК в НЛ при проведении интерфероновой терапии у больных ВКЛ и раком почки. В случае ВКЛ, активности ферментов метаболизма АК в НЛ по разному модулировались опухолевым процессом. Наблюдалась отчетливая супрессия 5-ЛО активности, которая практически пропорционально усиливалась при нарастании относительного количества ВК в миелограмме. В тоже время активность ЛТА4-гидролазы при возрастании доли ВК от 17 до 52% практически не менялась и была близка к нормальному значению. При дальнейшем увеличении относительного содержания ВК в миелограмме наблюдалось резкое уменьшение активности этого фермента. В период проведения индукционного лечения больных ВКЛ был установлен ряд закономерностей в динамике показателей метаболизма АК в НЛ, которые были сопоставлены с изменениями в гемограммах, что позволил выделить три дозозависимые временные точки, в которых происходили наиболее значимые изменения в метаболизма АК. Являясь медиа-торной системой, каскад обмена АК активно реагирует на действие интерфероновой терапии. Интересно отметить, что в момент наибольшего угнетения гра-нулопоэза наблюдается пик супрессии для ключевого фермента - 5-ЛО, в ответ - компенсаторные механизмы НЛ усиливают синтез биологически-активного медиатора - ЛТБ4 и значительно снижают его катаболизм. Завершение месячного индукционного курса терапии по-разному сказывается на активности отдельных ферментов. В результате введения 80-90 млн МБ ИНФ-а активность 5-ЛО и глутатионпероксидазы в НЛ возвращается к своему исходному значению. ЦПО-активность снижается, в то время как ЛТА4-гидролазная активность увеличивается и приближается к норме. Последний результат является особенно важным, т.к. демонстрирует усиление биосинтеза ЛТБ4 и ослабление его катаболизма.

Обобщая полученные результаты для больных ВКЛ и раком почки, необходимо отметить, что введение ИНФ-а приводит к значительным изменениям в 5-ЛО и 15-ЛО метаболизме АК в НЛ. В отличие от ВКЛ при раке почки отсутствует цикличность в изменении показателей метаболизма и наблюдается только один экстремум активности ферментов.

При сопоставлении метаболических изменений в нейтрофилах и тромбоцитах, нами был установлен различный эффект ИНФ-а на 5- и 12-ЛО каскад и циклооксигеназу. В частности, отмечена стимуляция 12-ЛО каскада тромбоцитов в результате интерфероновой терапии, что может использоваться в клинической практике.

Рекомбинантные колониестимулирующие факторы, в частности рчГ-КСФ, позволяют уменьшить степень и длительность нейтропении при проведении ПХТ. В этой связи нами были проведены сравнительные исследования метаболических изменений в НЛ при использовании в противоопухолевой терапии рчГ-КСФ. В исследование включались 12 больных местнораспространенным или диссеминированным РМЖ.

Представленные данные свидетельствуют о многофазовом изменении 5-ЛО активности в НЛ на фоне двух курсов ХТ с использованием комбинации адриа-мицин + ТиоТЭФ. В контрольной группе динамика показателей метаболизма и параметров крови совпадали. рчГ-КСФ значительно модифицировал характер изменения показателей обмена АК в НЛ по отношению к контрольной группе. В отличие от контрольной группы введение рчГ-КСФ приводило к резкому достоверному снижению всех показателей к 7-му дню. Это явилось следствием значительной супрессии 5-ЛО каскада метаболизма АК в НЛ. Восстановление показателей к 14-му дню происходило параллельно с выходом из глубокой лей-ко- и нейтропении на фоне продолжавшегося введения Г-КСФ. После отмены рчГ-КСФ происходило постепенное снижение общего числа нейтрофилов и наступала относительная стабилизация всех показателей обмена АК вплоть до 2-го курса ХТ. Таким образом, наиболее значительное снижение активности метаболизма АК проявлялось на пике нейтропении и были более выражены при введения рчГ-КСФ. При повторном курсе ХТ увеличивалась глубина и длительность нейтропении у пациентов обеих групп, что отражалось и на метаболических изменениях в НЛ, которые носили более выраженный характер. Введение рчГ-КСФ оказывало модулирующее влияние на уровень тромбоцитов и их метаболическую активность. Наибольшие противофазные изменения активности 12-ЛО и ЦО приходились на 8-й день наблюдений. В последующие 7 дней все показатели нормализовывались. Повторное введение рчГ-КСФ после 2-го курса ХТ приводило к более глубоким изменениям в метаболической активности тромбоцитов. Таким образом, при учете активности нейтрофилов и тромбоцитов, появляется возможность дальнейшей интенсификации лечения с целью улучшения результатов терапии диссеминированного рака молочной железы. Определение 5-ЛО активности в НЛ может использоваться в качестве дополнительного теста при прогнозировании последствий использования рчГ-КСФ в клинической практике.

Суммируя полученные результаты, можно отметить, что в работе представлено и научно обосновано новое перспективное направление - определение состояния метаболизма арахидоновой кислоты в нейтрофилах в норме и при злокачественных новообразованиях. Представленные результаты указывают на то, что изменение состояния нейтрофилов под влиянием растущей опухоли определяется как генетически детерминированными особенностями данных клеток, так и характером биологической активности новообразований, непосредственно или через контролирующие механизмы, модулирующие их функцию. На основании полученных данных высказана гипотеза, что процессы метаболизма ара-хидоновой кислоты участвуют в молекулярных механизмах реактивности ней-трофилов и противоопухолевой резистентности в целом, и их направленная модуляция может быть использована в терапии некоторых видов злокачественных новообразований.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Шевченко, Валерий Евгеньевич, 1998 год

1. Авдеева М.Г., Лебедев В .В., Шубин М.Г. Цитохимические исследования лейкоцитов больных лептоспирозом. Лабораторное дело, 1968, № II,с. 22-24.

2. Александрова И.В., Коркина Л.Г., Соловьева И.А., Балтийская Н.В. Генерация свободных радикалов кислорода нейтрофилами крови при острых пневмониях. Советская медицина, 1988, № 5, с. 8-10.

3. Алиев С.Д., Донцов В.И. Клеточные механизмы иммуномодулирующего действия некоторых микроэлементов. Иммунология, 1985, № 6, с. 84-86.

4. Бажора Ю.И., Тимошевский В.Н., Протченко 11.З., Головченко А.И. Упрощенный метод МВТ-теста. Лаб. дело, 1981, № 4, с. 1981, 4,с. 198-200.

5. Бассалык Л.С. Методологические основы подхода к использованию скринингов в биохимической диагностике злокачественных новообразований. Лаб. дело, 1980, № 12, с. 727-730.

6. Бассалык Л.С., Немцова М.П., Мерабишвили Н.В. и др. Полиамины в оценке эффективности химиотерапии у онкологических больных. -Вестник АМН СССР, 1982, № 3, с. 57-61.

7. Бахов Н.И., Александрова Л.З., Титов В.Н. Роль нейтрофилов в регуляции метаболизма тканей (обзор литературы). Лаб. дело, 1988, № б, с. 3-12.

8. Беклемишев Н.Д. Лейкотриены. Иммунология, 1985, № 5, с. 11-17.

9. Берлинских Н.К., Лялюшко Н.М. Влияние белков сыворотки крови и глюкозы на содержание полиаминов в печнни крыс с карциномой Герена. Вопросы онкологии, 1986, т. 32, №3, с. 80-85.

10. Бережная Н.М. Нейтрофилы и иммунологический гомеостаз. Киев, 1988.

11. Быковская С.Н., Иобадзе М.С., Куприянова Т.А., Демидов Л. В. Цитотоксичность лимфоцитов больных меланомой против аутологичных опухолевых клеток и ее усиление in vitro Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 1987, т. 103, № 1, с. 86-89.

12. Вагнер Р.И., Анисимов В.В., Блинов Н.И., Матыцин А.И. Клиническая диагностика первичных меланом кожи. В кн.: Актуальные вопросы диагностики и лечения меланом кожи. Сб. научных трудов» Ленинград, 1987.

13. Варфоломеев С.Д., Мевх А.Т. Простагландины молекулярные биорегуляторы: биокинетика, биохимия, медицина. Москва, изд. МГУ, 1985.

14. Жарков С.А., Лобова Т.Г., Хлебнов A.B. Химиотерапия опухолей в СССР. 1985, вып.43, с. 156-160.

15. Войтенков Б.О., Лецкий В.Б., Гавриленкова Л.П. Современные представления о механизме иммунологических нарушений при лимфогранулематозе. Экспериментальная онкология, 1985, т. 7, № 6, с. 17-22.

16. Воронович И.Р., Фрадкин С.З., Жаврид Э.А. и др. Современные представления о гистогенезе, диагностике и лечении саркомы Юинга. -Здравоохранение Белоруссии, 1987, № 3, с. 49-54.

17. Ворончихина Л.Д., Демьянова В.Т., Берлинских Н.К., Колупаева Н.В. Изменение содержания связанных полиаминов цельной крови у больных хроническим лейкозом. Врачебное дело, 1988,- 74 -№ 9, с. 64-66.

18. Гриневич Ю.А., Барабой В.А., Орел В.Э. Хемилюминесцентный метод в иммунологии. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1966, № 1, с. 91-97.

19. Гриневич Ю.А., Лабунец И.Ф. Гормональная функция вилочковой железы при меланоме кожи: взаимосвязь с нарушениями функционального состояния некоторых других желез внутренней секреции. Вопросы онкологии, 1967, т. 33, №9, с. А1-А7.

20. Долгушин И.И., Зурочка A.B., Крашенинникова Е.А., Власов А. В. Способисследования секреторной функции нейтрофилов. -Лаб. дело, 1988, №7, с. 7-9.

21. Долгушин И. И., Зурочка А. В., Эберт Л.Я. Влияние нейтрофилов на иммунный ответ мышей. Бюлл. экспер. биол. и медиц., 1988, т. 106, №9, 330-331.

22. Журавлев А. И. Спонтанная биохемилюмиаесценция животных тканей. В кн.: Биохемилюминесценция. Москва, "Наука", 1983, с. 3-30.

23. Канеев C.B., Холин A.B., Гершанович М.Л., Малинин А.П. Метахронные опухоли у больных лимфогранулематозом. В кн.: Лимфогранулематоз: диагностика и лечение. Ленинград, 1985, с. 149-105.

24. Кашкина Л.М., Прилуцкая М.О. Ввделение активных форм кислорода нейтрофилами крови сирийских хомячков с первичными и перевиваемыми опухолями. Экспериментальнаяонкология, т. 10, 75 -№ 5, с. 73-75.

25. КашулинаА.П., Терещенко И.П. Роль нейтрофилов в патогенезе злокачественного роста. Экспер. онкология, 1985, т. 7, № б, с. 3-9.

26. Клебанов Г.И., Крейнина М.В., Позин В.М. -и др. Динамика изменения функциональной активности полиморфноядерных лейкоцитов крови при обратимой ишемии миокарда у собак. Бюлл. экспер. биол. и медиц., 1988, т. 106, № 9, с. 297-А99.

27. Taninguchi N., Kuratsune H., Kanamaru A., Tocumine Y. Inhibition against CFU-C and CFU-E colony formation by soluble factor(s) derived from hairy cells. Blood, 1989, Vol. 73, No 4, p. 907-913.

28. Кошель И. В., Владимирская Е.Б., Саллам С. и др. Гранулоцитопоэз при лимфогранулематозе у детей. Педиатрия, 1987, №8, с. 31-34.

29. Кудрявцев И. А. Роль эйкозаноидов в процессах злокачественного роста. -Экспер. онкология, 1988, т. 10, №6, с. 3-8.

30. Лецкий В.Б. Цитохимическая характеристика аейкоцитов в норме при опухолевых и неопухолевых заболеваниях. Автореферат диссертации . докт. мед. наук, Ленинград, 1979.

31. Луйк А.И., Липкан Г.Н. Фармакологические аспекты проблемы лейко-триенов. Фармакология и токсикология, 1988, т. 51, № 4, с. 104-108.

32. Пушников Е.Ф., Кирьянов Н.А.,Этиолгия и патогенез лимфогранулематоза. Советская медицина, 1986, № 4, с. 57-62.

33. Мачаридис Э.А. Эпидемиологические и клинические параллели лимфогранулематоза и лимфоретикулосаркомы (по материалам Чимкентской области). -Автореферат дисс. канд. мед. наук, Алма-Ата, 1976.

34. Маянский А.Н., Галиулин А.Н. Реактивность нейтрофила. Казань, изд.

35. Казанского университета, 1984.

36. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Новосибирск, "Наука", 1982.

37. НемировскаяБ.М., Бескова Т.К. Образование интерферона лейкоцитами больных лимфогранулематозом. Вопросы онкологии, 1970, № 4, с. 52-55.

38. Новиков Д.К. Противоопухолевые реакции лейкоцитов. Минск, "Наука и техника", 1988.

39. Паньков В.Н., Ворончихина Л.Д., Демьянова В.Т. и др. Изменение уровня внеклеточной ДНК и свободных полиаминов в крови больных хроническим миелолейкозом. Гематология и трансфузиология, 1988, т. 33, №8, с. 4548.

40. Пауков B.C., Кауфман О.Я. Структурно-функциональная характеристика нейтрофильных лейкоцитов и их роль в формировании воспалительных и иммунных процессов. Архив патологии, 1983, т. 45, № 5, с. 3№13.

41. Переслегин И.А., Филькова Е.М. Лимфогранулематоз. Москва, "Медицина", 1980.

42. Raffi F., Magadur G., Fiche M. Pleural involvement in hairy cell leukemiaresponse to recombinant interferon-alpha letter. Chest. 1990, 98(6): 1544.

43. Billard C., Sigaux F., WietzerbinJ. INF-alpha in vivo enhances tumor necrosis factor receptor levels on hairy cells. J Immunol; 1990, 145(6):1713-8.

44. Рудаков И.А., Фролов Е.П., Сахарова О.П. Медиатор воспаления лейкотриен В4. Патологическая физиология и экспериментальная терапия, 1987, № 2, с. 80-32.

45. Савина Н.П. Уровни циркулирующих -иммунных комплексов у больных лимфогранулематозом как критерий состояния и прогноза болезни. -Терапевтический архив, 1986, т. 58, № 9, с. 60-64.

46. L'Hirondel J.I., Troussard X., Macro М. Polyarthritis revealing hairy cell leukemia. Rev Rhum Mai Osteoartic;1992, 59(11):749-53.

47. Ho A.D., Grossman M., Trumper L., Pezzutto A., et. al. Clinical implication of increased plasma levels of CD8 in patients with hairy cell leukemia. Blood, 1990, Vol 75, No 5, p.l 119-1124.

48. Саутин C.H. Планирование эксперимента в химии и химической технологии. Ленинград, 197Б.

49. Симбирцева Л.П., Холсти Л. Лимфогранулематоз. Москва, "Медицина", 1985.

50. Billard V., Lasfer A. Production of tumor necrosis factor in response to interferon-alpha in hairy cell leukemia. Leukemia; 1993,7(2):331-2.

51. Слуцкий Л.И., Сосаар В.Б., Амелин A.3., Ванцевич Л.М. Биохимическая характеристика опухолей скелета. Вопр. онкол., 1982, т. 28, № 2, с. 76-79.

52. Сорокин Е.Н. Роль плазменных простагландинов в проявлении активности лимфогранулематоза и нарушении некоторых иммунологических показателей. Автореферат дисс. канд. мед. наук, Москва, 1982.

53. Rubin L.A., Nelson D.L. The soluble IL-2 receptor : biology, function, and clinical application. Ann Intern Med; 1990, 113(8):619-27.

54. Трапезников H.H., Еремина Л.А., Амирасланов A.T., Синюков П.А.

55. Опухоли костей. Москва, "Медицина", 1986.

56. Трапезников Н.Н., Хасанов Ш.Р., Яворский В.В. Меланома кожи и беременность. Вопр. онкол., 1987, т. 33, №6, с. 40-45.

57. Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза. Том 1 (А-Е), с. 244. Москва, "Мир", 1970.

58. Хасанов Ш.Р. Первичная меланома кожи. Хирургия, 1987, № 4, с. 108-112.

59. Abdel-MalekZ:A., SiMOpeV.B., Amonsiriponitch N. et al. In vitro modulation of proliferation and melanization of S91 melanoma cell by prostaglandins. -Cancer Research, 1987, v. 47, p. 3141-3146.

60. Garcia C, Qiao M, Chen D, Kirchen M, Gallwitz W, Mundy GR, Bonewald LF. Effects of synthetic peptido-leukotrienes on bone resorption in vitro.

61. J Bone Miner Res; 1996,11(4):521-9.

62. Alexander D., Fearon D. Endocytosis of the C3b receptor of complement on human polymorphonuclear leukocytes and monocytes. Lab. Invest., 1983, v. 48, N2, p. 162-174.

63. Alien R.C., Stjernholm R.L., Reed M.A. et al. Correlation of metabolic and chemiluminescent responses of granulocytes from three female siblings with chronic granulocytes from three female infect. Dis., 1977, v. 136, p. 510-518.

64. Alonso P., Sanchezcrespo M., Mato J. Modulatory role of cAMP in the release of PA factor from human polymorphonuclear leukocytes. Immunology, 1982, v. 45, N3, p. 495-501.

65. Anderson K.M., Ondrey P., Harris J.E. Arachidonic acid analogues: anb additional class of membrane-active agents with potential anticancer activity.-Prostagi. Leukotrienes Essent. Patty Acids, 1989, v. 35, N 4, p. 231-241.

66. Andrews P.C., Babior B.M. Endogenous protein phosphorylation by resting and activated human neutrophils. Blood, 1983, v. 61, p. 333-338.

67. Arm J.P., Horton C.E., Lee T. Enhanced leukotriene B4 (LTB4) generation by circulating neutrophils (PMN) following exercise-induced asthma (EIA). -Thorax, 1987, v. 42, p. 219-225.

68. Atiuuu D., Goodwin J.S. Leukotriene B4 causes proliferation of interleukin 2 -dependent T CELLS in the presence of suboptimal levels of interleukin 2. Cell Immunology, 1986, v. 99, N 2, p. 444-432.

69. Attia M; Ali M., Abu-Ghazalah et al. Defective serum chemotactic capacity in rheumatoid arthritis. Ann. Alleggy, 1985, v. 50, N 4, p. 266-270.

70. Baiter M.S., Toews C.-B., Peters-Golden M. Different patterns of arachidonate metabolism in autologous human blood monocytes and alveolar macrophages. -J. Immunology, 1989, v. 142, N 2, p. 602-608.

71. Barnea A., Cho G, Copper amplification of prostaglandin E2 stimulation of the release of luteinizing hormone-releasing hormone is a postreceptor event. -Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987, v. 84, N 2, p. 580-584.

72. Bates S.E., Longo D.L. Tumor markers: value and limitations in the management of cancer patients. Cancer Treat. Rev., 1985, v. 12, N 5, p. 165-208.

73. Bender J.G., Van Epps D.E. Analysis of the bimodal chemiluminescence pattern stimulated in human neutrophils by chemotactic factors. Infect. Immunol., 1985, v. 41, p. 1062-1070.

74. Berridge M.J. Inositol triphosphate and diacyiglycerol as second messengers. Biochem. J., 1984, v. 220, N 2, p. 545-560.

75. Bharnani N., Campbell L., Ashley P. et al. Circulating immune complexes in malignant melanoma: serial studies in 150 patients. Oncology, 1986, v. 45, p. 145-148.

76. Bhiryan B.K., Adams E.G., Bodiner G.J. et al. Cell cycle effects of prostaglandins Ai, A2 and D2 in human and murine melanoma cells in culture. -Cancer Research, 1986, v. 46, p. 1688-1695.

77. Boogaerts M., Yamada 0., Jacob H., Moldow C. Enhancement of granulocyte endothelial cell adherens and granulocyte-induced cytotoxicity by platelet release product. Proc. Nail. Acad. Sci. USA, 1982, v. 79, N 7, p. 7019-7021.

78. Borgeat P. Measurement of icosanoids. 5. Reversed-phase HPLC profiling and quantification of lipoxygenase products. Prostaglandins. - 1983, v. 27, p. 349336.

79. Bray M.A. The pharmacology and pathophysiology of leukotriene B4. -Brit. Med. Bull., 1983, v. 39, p. 249-254.

80. Bregman M.D., Punk C., Pukushima M. Inhibition of human melanoma growth by prostaglandin A, D and J analogues. Cancer Res., 1986, v. 46, p. 2740-2744.

81. Bregman M.D., Meyskens P.L.J. Inhibition of human malignant melanoma colony forming cells in vitro by prostaglandin AA. Cancer Res., 1983, v. 43, p. 1642-1645.

82. Breiter D.N., Diasio R.B., Neifeld J.P. et al. Serum copper and zinc measurements in patients with osteogenic sarcoma. Cancer, 1978, v. 42, p. 598-602.

83. Brener 0., Hammarstrim S. ENzymatic conversion of leukotriene B4 to 6-trans-leukotriene B4 by rat kidney homogenates. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1987, v. 142, p. 667-673.

84. Breslow A. Thickness, cross-sectional areas, and depth of invasion in the prognosis of cutaneous melanoma. Ann. Surg., 1970, v. 172, p. 902-908.

85. Briheim G., Stendahl 0., Dahigren C. Intra- and extracellular events in luminol-dependent chemiluminescence of polymorphonuclear leukocytes. Infect. Immunology, 1984, v. 45, p. 1-5.

86. Maddox JF, Serhan CN. Lipoxin A4 and B4 are potent stimuli for humanmonocyte migration and adhesion: selective inactivation by dehydrogenation and reduction. J Exp Med, 1996 Jan 1 183:1, p. 137-46.

87. Brom J., Schonfeld Iji)., Konig W. Metabolism of leukotriene B4 by activated human polymorphonuclear granulocytes. Immunology, 1988, v. 64, p. 509-518.

88. Brown C.A., Hall C.L., Long J.C. et al. Circulating immune complexes in Hodgkin's disease. Amer. J. Medic., 1978, v. 64, p. 289-294.

89. Rouzer,C.A., Shimizu, T. And Samuelsson, B., Proc.Natl. Acad. Sci. USA 821985, p. 7505-7509.

90. Bunting S., Glyglewski R. et al. Arterial walls generate from prostaglandinendoperoxides a substance which relaxes strips of mesenteric and celiac arteries and inhibits platelet aggregation. Prostaglandins, 1976, v. 12, p. 897-913.

91. Busse W., Andderon C., Cooper W. Coreisol protation of granulocyte response to isoprotirenol during an in vitro influenza virus induction. -J. Allergy and Clin. Immunol., 1981, v. 67, N 3, p. 178-184.

92. Cavdar A.O., Babacan E., Arcasay A. Zinc deficiency in Hodgkin's disease. Eur. J. Cancer, 1980, v. 16, N 3, p. 317-321.

93. O'Flaherty J.T., Nishihira J. 5-HETE promotes Ca+2 and protein kinase C mobilization in neutrophils. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1987.V 148, N2, p.575-581.

94. Heberer M., Ernst M., During M. Measurement of chemiluminescence in freshly drawn human blood. Klin. Wochenschr, 1982,-Bd. 60-S. 1443-1448.

95. Cheung K., Archibald A.C., Robinson M.P. Luminol dependent chemiluminescence produced by neutrophils stimulated by immune complexes. - Aust. J. Exp. Biol. Mod. Sci., 1984, v. 62, N 4, p. 403-419.

96. Chiabrando C., Broggini M., Castelli M.G. et al. Prostaglandin and thromboxane synthesis by M5076 ovarian reticulosarcoma during growth: effects of a thromboxane synthetase inhibitor. Cancer Res., 1987, v. 47, N 4, p. 988-991.

97. Chiabrando C., Noseda A., Castagnoli M.N. et al. Characterization of arachidonic acid metabolic profiles in animal tissues by high resolution gas chromatography- mass spectrometry. Biochem. Biophys. Acta, 1984, u. 794, N 2, p. 292-297.

98. Claesson H.-E., Dahiberg N., Gahrton G. Stimulation of human myelopoiesis by leukotriene B4. Biochem. Biophys. Ress Commun., 1983, v. 131, p. 579-585.

99. Claesson H.-E., Lundberg U., Malmsten C. Serum coated zymosan stimulates the synthesis of leukotriene B4 in human polymorphonuclear leukocytes . Inhibition by cyclic AMP. - Ibid, 1981, v. 99, N 4, p. 1230-1237.

100. Barut B.A, Cochram M.K, O'Hara C, Anderson K.C. Response patterns of hairy cell leukemia to b-cell mitogens and growth factors. Blood, 1990, 76(10):2091-7.

101. Clark W.H, Prom L, Bernardino E.A. et al. THE histiogenesis and biologic behavior of primary human malignant melanomas of the skin. Cancer Res, 1969, v. 29, p. 705-715.

102. Cochran A.J. Melanoma markers: biological and diagnostic considerations. -Monogr. Pathol, 1988, v. 30, p. 35-49.

103. Coupland K, Leslie R. The expression of Fc receptors on guinea pig peritoneal macrophages and neutrophils. Immunology, 1983, v. 48, N 5, p. 647-651.

104. O'Flaherty JT, Kuroki M, Nixon AB, Wijkander J, Yee E, Lee SL, Smitherman PK, Wykle RL, Daniel LW.5-Oxo-eicosatetraenoate is a broadly active, eosinophil-selective stimulus for human granulocytes. J Immunol, 1996 Jul 1 157:1, p. 336-42

105. Cundell D, Moodley 1, Davies R.D. Properties of high molecular weight neutrophil chemotactic factor, possibly derived from mast cells evidence for chemo-kinetic rather than chemotactic activity. Agents and Actions, 1984, v. 14, N 3/4, p. 484-489.

106. Cunnane 5.C, Huang Y.S, Horrobin D.P, Davington J. Role of zinc in linoleicacid desaturation and prostaglandin synthesis. Proc. Lipid Res., 1981, v. 20, p. 157-165.

107. Czarnetzki B., Zimmermann R. Evidence for the non-peptide nature of neutrophil derived eosinophil chemotactic factor. Int. Arch. Allergy and Appl. Immunol., 1981, v. 65, N I, p. 23-26.

108. Dahinden C.A., Clancy P.M., HugliiT.E. Stereospecificity of leukotriene B4 and structure function relationships for chemotaxis of human neutrophils. -J. Immunology, 1984, v. 133, N 3, p. 1477-1482.

109. Dahigren C., Aniansson H., Magnusson K.-E. Pattern of formyl methionyl-leu-cyl- phenyyalanine induced luminol- and lucigenin-dependent chemilumine-scence in human neutrophils. - Infect. Immun., 1985, v. 47, N I, p. 526-528.

110. Herrmann JL, Menter DG, Beham A, von Eschenbach A, McDonnell TJ. Regulation of lipid signaling pathways for cell survival and apoptosis by bcl-2 in prostate carcinoma cells. Exp Cell Res, 1997, 234(2), p.442-51.

111. Dallegri P., Holm G., Gahrtow G. Antibody dependent cellular cytotoxicity of leukemic blast cells and neutrophils blast from patients with acute myelogenous leukemia. - Clin, and Exp. Immunol., 1982, v. 47, N 4, p. 414-418.

112. Davies P. Lipoxygenase products in immunity. Immun. Invest., 1988, v. 16, N 8, p. 625-649.

113. De Chatelet L.R., Long G.D., Shirley P.S. et al. Mechanism of the luminol-dependent chemiluminescence of human neutrophils. J. Immunology, u. 129,p. 1589-1595.

114. Tang KQ, Trikha M, Honn KV. Detection of a novel 12-lipoxygenase binding protein in human tumor cells (Meeting abstract). Proc Annu Meet Am Assoc Cancer Res, 1997, 38: A923.

115. Di Persio J.P., Billing P., lAlilliams R., Gasson J.C. Human granulocyte-macrophage colonyy stimulating factor and other cytokines prime human neutrophils for enhanced arachidonic acid release and leukotriene B4, synthesis.

116. J. Immunology, 1988, v. 140, N 12, p. 4515-4522.

117. Dunn W., Spicer S. Histochemical demonstration of sulfated mucosubstances and cationic proteins in human granulocytes and platelets. J. Histochem. and Cytochem., 1969, v. 17, N 5, p. 668-674.

118. Dvorak A.M., Connell A. et al. Immunologic rejection of mammary adenocarcinoma (TA3-St) in C57BI/6 mice: participation of neutrophils and activated macrophages with fibrin formation. J. Immunology, 1978, v. 120, N 4, p. 12401248.

119. Erickson K.L. Dietary fat influences on murine melanoma growth and lymphocyte- mediated cytotoxicity. J. Nat. Cancer Institute, 1984, v. 72, p. 113-120.

120. Estrov Z., Halperin D.S., Coceani P., Prewdman M.H. Modulation of human marrow haematopoiesis by leukotrienes in vitro. Brit. J. Haematol., 1988, v. 69, N5, p. 521-529.

121. Feinmark 5.3., Lindgren H.A., Claesson M. et al. Stimulation of human leukocyte degranulation by leukotriene B4 and its co-oxidized metabolites. FEBS Letters, 1981, \i. 156, p. 141-144.

122. Hébert MJ, Takano T, Holthôfer H, Brady H. R .Sequential morphologic events during apoptosis of human neutrophils. Modulation by lipoxygenase-derived eicosanoids, J Immunol 1996 Oct 1 157:7 p.3105-15.

123. Field W.E. II, Perguson G., Reddanna P., Reddy C.C. The effect off selected arachidonic acid metabolites on natural killer cell activity. -Prostaglandins, 1988, v. 56, N4, p. 411-419.

124. Fisher G.L., Byers V.S., Shifrine N., Levin A.S. Copper and zinc levels in serum from human patients with sarcomas. Cancer, 1976, v. 57, N I, p. 556-565.

125. Tang G.D., Chen Y.Q., Honn K.V. Arachidonate lipoxygenases as essential regulators of cell survival and apoptosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996. Vol. 93,pp. 5241-4246.

126. Tang DG, Guan KL, Li L, Honn KV, Chen YQ, Rice RL, Taylor JD, Porter AT Suppression of W256 carcinosarcoma cell apoptosis by arachidonic acid and other polyunsaturated fatty acids Int J Cancer; 1997,72(6):p. 1078-87.

127. Fitzpatrick P.A., Stringfellow D.A. Prostaglandin D2 formation by malignant melanoma cells correlates inversely with cellular metastatic potential. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1979, v. 76, p. 1765-1769.

128. Fitzpatrick L.R., Gaginella T.S., Haddox M.K., Johnson L.R. Prostaglandin-mediated trophic effects on the rat duodenum: the role of polyamines. Proc. Soc. Exp. Biol. Medicine, 1988, v. 189, p. 201-205.

129. Pauksen K., Sjolin Y., Venge P. Chemiluminescence of polymorphonuclear leukocytes and whole blood during acute bacterial infection. Scand. J. Infect. Dis.-Vol.21 ,p.277-284.

130. Rosolowsky M, Falck JR, Campbell WB. Metabolism of arachidonic acid by canine polymorphonuclear leukocytes synthesis of lipoxygenase and omega-oxidized metabolites. Biochim Biophys Acta, 1996 , Apr 19 1300:2, p. 143-50

131. Fu J.Y., Medina J.P., Punk C.D. et al. Leukotriene conversion to leukotriene B4 in human T-cell lines. Prostaglandins, 1988, v. 36, N 2, p. 241-248.

132. Fulton A.M. The role of eicosanoids in tumor metastasis. Prost., Leukotr. and Essent. Fatty Acids, 1988, v. 34, N 3, p. 222-237.

133. Galant S.P., Allred S. Binding and functional characteristics off beta adrenergic receptors in the intact neutrophil. J. Labor. Clin. Med., 1981, u. 81, N 2, p. 227-237.

134. Goetzl E.J., Goldman D.W., Naccache P.H. et al. Mediation of leukocyt components of inflammatory reactions by lipoxygenase products of arachidonic acid. Advan. Prostagl., Thromboxane, Leukotr. Res., 1982, v. 9, p. 273-282.

135. Sozzani S, Zhou D, Locati M, Bernasconi S, Luini W, Mantovani A, O'Flaherty JT. Stimulating properties of 5-oxo-eicosanoids for human monocytes: synergism with monocyte chemotactic protein-1 and -3.

136. J Immunol, 1996, Nov 15 157:10, p. 4664-71.

137. Goodwin J.5. Regulation of T cell activation by leukotriene B4. -Immunol. Res., 1986, v. 5, N 3, p. 233-248.

138. Greenberg S. Effect of prostacyclin and 9a, 1 la-epoxymethanopros- taglandin H2 on calcium and magnesium fluxes and tension development in canine intralobar pulmonary arteries and veins. J. Pharmacol. Exper. Ther., 1981, v. 216, p. 326-332.

139. Grieve R.J., Dixon P.P., Roberts H., Hunter RD. Hypocalcaemia an unusual complication of succesful chemotherapy for metastatic breast cancer. Clinical Oncology, 1983, v. 9, N 4, p. 337-342.

140. Gualde N., Atluru D., Goodwin J.S. Effect of lipoxygenase metabolities of arachidonic acid on proliferation of human T cells and T cells subset. J. Immunology, 1985, v. 134, p. 1125-1131.

141. Gullner H., Gill J., Bartter F., Kafka M. Inhibition of prostaglandin synthesis incrases leukocyte b-adrenergic receptors in man. Clinical Res., 1980, v. 28, N 3, p. 479-485.

142. Halfstrom 1., Palmblad J., Malmsten C.W. et al. Leukotriene B4 a stereospe-cific stimulator for release of lysosomal enzymessfrom neutrophils. FEBS Letters, 1981, v. 130, p. 146-148.

143. Avis I, Jett M, Vos M, Mulshine J. Growth control of breast cancer by interruption of the lipoxygenase pathway of arachidonic metabolism (Meeting abstract). Proc Annu Meet Am Assoc Cancer Res; 1996, 37:A4115.

144. Hamasaki T., Sasano T., Kobayashi M. et al. Impaired production of leukotri-enes by peripheral blood polymorphonuclear leukocytes from children with chronic renal failure. Clin. Chim. Acta, 1988, v. 173, N 2, p. 235-238.

145. Hansson G., Lindgren J.A., Dahlen S.-E. et al. Identification and biological activity of novel co-oxidized metabolites of leukotriene B4 from human leukocytes. FEBS Letters, 1981, v. 130, N I, p. 107-117.

146. Hatzelmann A., Ullrich V. The co-hydroxylation of arachidonic acid by human polymorphonuclear leukocytes. Eur. J. Biochem., 1988, v. 173, p.445-452.

147. Hayward M., Piedler-Nagy C. Mechanisms of bone loss: rheumatoid artritis, periodontal disease and osseoporosis. Agents and Actions, 1987, v. 22, N 3/4, p. 251-254.

148. Heby 0. Role of polyamines in the control of cell proliferation and differentiation. Differentiation, 1981, v. 19, p. 1-10.

149. Henderson W.R., Harley J.B., Fauci A.S. Arachidonic acid metabolism in normal and hypereosinoihilic syndrome human eosinophils: generation of leuko-truenes B4; C4, D4 and 15- lipoxygenase products. Immunology, 1984, v. 51, N4, p. 679-686.

150. Higgs G.A, Salmon J.A, Spayne J.A. The inflammatory effects of hydroperoxy and hydroxy acid products of arachidonate lipoxygenase in rabbit skin. Brit. J. Pharmacol, 1981, v. 74, N 2, p. 429-433.

151. Honn K.V, Romine M, Skoff A. Prostaglandin analogues as inhibitors of tumor cell DNA synthesis. Proc. Socc.Exp. Biol. Med, 1981, v. 166, p. 562-567.

152. Hoover R.L, Karnovsky M.J, Austen K.F. et al. Leukotriene B4 action on endothelium mediates augmented neutrophil / endothelial adhesion. -Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1984, v. 81, p. 2191-2193.

153. Rice RL, Tang D, Haddad M, Honn KV, Taylor JD 12(S)-HETE induced microfilament rearrangement in B 16a cells may involve protein kinase C and protein tyrosine kinases (Meeting abstract). Proc Annu Meet Am Assoc Cancer Res; 1996, 37:A330.

154. Horfcicka J, Borovansky J, Kubikova M. et al. Urinary excretion of zinc and magnesium in malignant melanoma. Clin. Chim.Acta, 1980, v. 104, p. 37773786.

155. HRgovcic M, Tessmer C.P, Brown B.W. et al. Serum copper studies in the lymphomas and acute leukemias. Prog. Clin. Cancer, 1973, v. 5, p.121-153.

156. Ikeda K, Motoyoshi K, Ishizaka Y. et al. Human colony-stimulating activity-producing tumor: production of very low mouse- active colony-stimulating activity and induction of marked granulocytosis in mice. -Cancer Res, 1985, v. 45. N9, p. 4144-4149.

157. Illicin G. Serum copper and magnesium levels in leukaemia and malignant lymphoma. Lancet, 1971, v. 2, p. 1056.

158. Inoue H, Konishi Y, Takeda Y, Cihak A. The role of putrescine in modulating of DNA synthesis in regenerating liver of rats pretreated with 5-azacyyidine. J. Biochem. (Tokyo), 1981, v. 89, N 5, p. 861-869.

159. Anianson H, Stendahi O, Dahlgren C. Acta Pathol, Microbiol, Immunol. Scand. 1984, Vol. C92, p. 357.

160. Janne J., Poso H., Raina A. Polyamines in rapid growth and cancer. -Biochim. Biophys. Acta, 1978, v. 475, p. 241-295.

161. Jaramillo S., Shafir M., Bekesi G. Circulating immune complexes in cancer patients. Immun. Investig., 1987, v. 16, N 5, p. 585-598.

162. Jorg A., Henderson W.R., Murphy R.C., Klebanoff S.J. Leukotriene generation by eosinophils. J. Exp. Medicine, 19822,v. 158, p. 595-401.

163. Kaever V., Dameran B., Wessel K., Resch K. Biological properties of dihydro-leukotriene B4, an alternative leukotriene B4 metabolite. -FEBS Letters, 1988, v. 251, N2, p. 585-589.

164. Kay D., Smith D. Regulation of human lymphocyte- mediated natural killer (NK) cell activity. 1. Inhibition in vitro by peripheral blood granulocytes. J. Immunology, 1985, v. 150, N I, p. 475-485.

165. Kemp A., Cripps A., Brown S. Suppression of leucocyte chemokinesis and chemotaxis by human IgA, Clin, and Exper. Immunol., 1980, v. 40, N 2, p. 588-592.

166. Damtew B, Spagnuolo PJ. Tumor cell-endothelial cell interactions: evidence for roles for lipoxygenase products of arachidonic acid in metastasis. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids; 1997, 56(4):295-300.

167. Metcalf, D. And Nicola, N.A. Proliferative effects of purified granulocyte colony stimmulating factor (G-CSF) on normal mouse hemopoietic cells. J. Cell Physiol, 1983, 116:198-206.

168. Konig W., Czarnetzki B. Inactivation of polymorphonuclear neutrophil derived eosinophil chemotactic factor by human serum. Int. Arch. Allergy and Appl. Immunol., 1978, v. 57, N 2, p.399-410.

169. Heyworth, C.M., Ponting, I.L.O. and Dexter, T.M. The response of haemotopoietic cells to growth factors: developmental implications of synergistic interactions. J.Cell Science, 1988, 91:239-247.

170. Korenkiewicz A., Merkiel K., Prokopowicz J. Nitroblue tetrazolium test in patients with neoplasma during surgical treatment. Neoplasma, 1983, v. 30, N5, p. 619-622.

171. Kornstein M.J., Stewart R., Elder D.E. Natural killer cells in the host response to melanoma. Cancer Res., 1987, v. 47, N 5, p. 1411-1412.

172. Kulkarni P.5., Roberts R., Needleman P. Paradoxical endogenous synthesis of a coronary dilating substance from arachidonate. Prostaglandins, 1976, v. 12, p. 337-353.

173. Kumar A., Rao M., Kulkarni D.R. Zinc incorporation reverses suppressant effect of ibuprofen on wound healing. Indian J. of Exper. Biol., 1988, u. 26, N6, p. 482-485.

174. Le Bivic A., Sari H., Reynier M. et al. Differences in lipid characteristics of autologous human melanoma cell lines with distinct biological properties. J. Nat. Cancer Inst., 1987, v. 79, N 6, p. 1181-1188.

175. Nicola, N.A. and Metealf, D. The colony-stimulating factors and myeloid leukaemia. Cancer Surv., 1985, 4:789-815.

176. Leibovici J., Borit A., Sandbank V., Wolman M. The role of macro phageesand polymorphs in the levan- inducer inhibition of Lewis lumg carcinoma in C57BI mice. Brit. J. Cancer, 1979, u. 40, p. 597-607.

177. Foley TD. 5-HPETE is a potent inhibitor of neuronal Na+, K(+)-ATPase activity. Biochem Biophys Res Commun, 1997, Jun 18 235:2, p.374-6.

178. Birks EK, Bousamra M, Presberg K, Marsh JA, Effros RM, Jacobs ER. Human pulmonary arteries dilate to 20-HETE, an endogenous eicosanoid oflung tissue. Am J Physiol, 1997, May 272:5 Pt 1, L823-9.

179. Lisiewisz J., Gierek T., Pilch J. Intracellular defect of neutrophils in patients with cancer. Bol. Inst. Sieroter., Milan, 1978, v. 57, N 6, p. 841-843.

180. Lokich J. J.,Leukocyte alkaline phosphatase activity in patients with neoplasma during surgical treatment. Neoplasma, 1981, v. 28, N 5, p. 593-597.

181. Lorsen B., Heron J., Thorbing E. Elevated serum Cu in Hodgkin's disease and icnibitory effects of ceruloplasmin on lymphocyte response in vitro. Eur. J. Cancer, 1980, v. 16, N 3, p. 415-422.

182. Lundberg C., Bjork J., Lundberg K., Arfors K.E. Polymorphonuclear leukocyte (PMNL) dependent and independent microcirculatory leakage. -Prog. Appl. Microcirc., 1983, v. I, p. 86-99.

183. Mackie B.S., Mackie L.E., Curtin L.D., Bourne D.J. Melanoma and dietary lipids. Nutr. Cancer, 1987, v. 9, p. 219-226.

184. Madhubala R., Reddy P.R.K. Effect of prostaglandins on ornithinedecarbo-xylase activity in the testis of immature rat. Prostaglandins, 1980, v. 20, p. 505513.

185. Margerison A.C.P., Mann J.R. Serum copper, serum ceruloplasmin, and erythrocyte sedimentation rate measurements in children withHodgkin s disease, Non-Hodgkin s lymphoma, and nonmalignant lymphadenopathy. Cancer, 1985, v. 55, N7, p. 1502-1506.

186. Mastrangelo M.J., Schultz S., Kane M., Berd D. Newer immunoloqical approaches to the treatment of patients with melanoma. Semin. in Oncology, 1988, v. 15, N6, p. 589-594.

187. Matous B., Ciqanek E.F., Budesinska A., Duchon J. Biochemical markers of malignant melanoma. Neoplasma, 1987, v. 54, N I, p. 77-84.

188. Maurice P.D.L., Camp R.D.R., Allen B.R. The metabolism of leukotriene B4 by peripheral blood polymorphonuclear leukocytes in psoriasis. -Prostaglandins, 1987, v. 55, N6, p. 807-818.

189. Mazzone A., Fioravanti A., Pasotti D., Ricevuti G. Neutrophil defects are aprognostic factor in acute myeloid leukemia. Haematologica, Pavia, 1988, v. 75, N4, p. 295-296.

190. McMillan R.M., Foster S.J. LTB4 and inflammatory disease. Agents and Actions, 1988, v. 24, N 1/2, p. 114-119.

191. Meghji S., Sandy J.R., Scutt A.M. et al. Stimulation of bone resorption by lipoxygenase metabolites of arachidonic acid. Prostaglandins, 1988, v. 56, N 2, p. 159-150.

192. Merkiel K., Prohorowicz 1. Neutrophil alkaline phosphatase activity in patients with malignant disease. Neoplasma, 1984, v. 40, N 5, p. 1201-1205.

193. Krieg P, Kinzig A, Ress-Loschke M, Vogel S, Vanlandingham B, Stephan M, Lehmann WD, Marks F, Furstenberger G. 12-Lipoxygenase isoenzymes in mouse skin tumor development. Mol Carcinog;1995, 14(2):118-29.

194. Migliorisi G., Pawlowski N., Scott W. et al. Effect of leukotriene (LT) B4 in the transendothelial migration of human monocytes and neutrophils (PMNS). -Fed. Proc., 1984, v. 45, p. 845-853.

195. Rice RL, Tang D, Honn KV, Taylor JD. 12(S)HETE: A possible role in cell growth and survival? (Meeting abstract). Proc Annu Meet Am Assoc Cancer Res; 1997, 38:A341.

196. Mita H., Yui Y., Taniguchi N. et al. Increased activity of 5-lipoxygenase in polymorphonuclear leukocytes from asthmatic patients. -Life Sciences, 1985, v. 57, p. 907-916.

197. Miyahara T., Torisu M. Serum inhibitory factor for guinea pig macrophage and neutrophil chemotaxis found in cancer patients. J. Cancer Res., 1981, v. 72, N 6, p. 854-861.

198. Nagy L., Lee T.H., Goetzl E.J. et al. Complement receptor enhancement andchemotaxis of human neutrophils and eosinophils by leukotrienes and other lipoxygenase products. Clin. Experim. Immunol., 1982, v. 47, p. 541-547.

199. Nakamura S., Goto M., Yoshinada M. Physical chemical characterization of a PMN derived soluble factor that enhances lymphocyte DNA synthesis. - J. Immunology, 1982, v. 128, N 6, p. 2614-2625.

200. Bortuzzo C, HanifR, Kashfi K, Staiano-Coico L, Shiff SJ, Rigas B. The effect of leukotrienes B and selected HETEs on the proliferation of colon cancer cells. Biochim Biophys Acta; 1996, 1300(3):240-6.

201. Navarro C., Escolar G., Banos J.E. et al. Effects of zinc acexamate on gastric mucosal production of prostaglandin E2 in normal and stressed rats. Prostagl. Leukotr. and Essent. Patty Acids, 1988, v. 55, N I, p. 75-80.

202. Namiki, M. And Hara,H. Enhancement of colony-forming activity of granulocyte-macrophage colony- stimmulating factor by monocytes in vitro. Blood , 1989, 72: 834-836.

203. Nishizuka Y. The role of protein kinase C in cell surface signal transduction and tumor promotion. Nature, London, 1984, v. 508, p. 695-704.

204. Obara T., Ito Y., Kodama T. et al. A case of gastric carcinoma associated with excessive granulocytosis. Production of a colony stimulating factor by the tumor. - Cancer, 1985, u. 56, N 4, p. 782-788.

205. Odlander B., Jakobsson P.-J., Rosen A., Claesson H.-E. Human B and T-lymphocytes convert LTA4 into LTB4. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1988, v. 155, N I, p. 205-208.

206. O'Flaherty J.T., Jacobson P., Redman J. Mechanism involved in the mobilization of neutrophil calcium by 5-hydroxyeicosatetraenoate. J. Immunology, 1988, v. 140, N 12, p. 4525- 4528.

207. Orr F., Delikatny E., Mokashi S. et al. Detection of a complement-derived chemotactic factor for tumor cells in human inflammatory and neoplastic effusions. Arner. J. Pathol., 1978, v. 95, N 5, p. 695-706.

208. Palmblad J., Hafstrom 1., Malmsten C.L. et al. Effects of leukotrienes on invitro neutrophil functions. Adv. Prostagl. Thromb. Leukotr. Researches, 1982, v. 9, p. 295-500.

209. Claria J, Lee MH, Serhan CN. Aspirin-triggered lipoxins (15-epi-LX) are generated by the human lung adenocarcinoma cell line (A549)-neutrophil interactions and are potent inhibitors of cell proliferation. Mol Med;. 1996, 2(5):583-96.

210. Pegg A.E, McCann P.P. Polyamine metabolism and function. Amer. J. Physiol, 1982, v. 245, p. C212-C221.

211. Pickaver A.H, Ratcliffe N. et al. Cytotoxic effects of peritoneal neutrophils on syngeneic rat tumor. Natur. New Biol, 1972, v. 255, N 58, p. 186-187.

212. Pisarek J, Boguslawska-Jaworska J. Leukocyte function study during the treatment of acute lymphoblastic leukemia. Arch. Immunol, et Therap. - 95 -Exp, 1981, u. 29, N 6, p. 711-718.

213. Porteder H, Matejka M, Ulrich W, Sinzinger D. The cyciooxygenase and lipoxygenase pathway in human oral cancer tissue. J. Max. Facult. Surgery, 1984, v. 12, p. 145-156.

214. Poubelle P, Beaulieu A.D, Laviolette M, Borgeat P. Comparison of lipoxyge nase activities in human phagocytes. Adu. Inflam. Research, 1986,v.II, p. 1729.

215. Forslund,T.; Sundqvist,T. Nitric-Oxide Reduces Hydrogen-Peroxide Production from Human Polymorphonuclear Neutrophils. EUR. J.CLIN.INVEST, 1995, 25: 9-14.

216. Prentki M, Wollheim C.B, Lew P.D. Ca homeostasis in permeabilized human neutrophils. Characterization of Ca sequestering pools and the action of inositol 1,4,5-triphosphate. - J. Biol. Chem, 1984, v. 259, p. 15777-15890.

217. Quie P, Mills B, MePhail L, Johnston R. Phagocytic defects. Semin. Immunopathol, 1978, v. I, N I, p. 525-557.

218. Rae S.A, Davidson E.M. Leukotriene B4, an inflammatory mediator in gout. Lancet, 1982, v. 2, N 8508, p. 1122-1124.

219. Rae S.A., Smith M.J.H. The stimulation of lysosomal enzyme, secretion from human polymorphonuclear leukocytes by leukotriene B4. J. Pharm. Pharmacol., 1981, v. 55, p. 616-617.

220. Raz A., Erman A. Effects of divalent cations on prostaglandin biosynthesis and phospholipase A2 activation in rabbit kidney medulla slices. -Adv. Prostagl. and Thromb. Res., v. 6, p. 251-245.

221. Bot, F.J. van Eijk, L., Schipper, P. And Lowenberg, B. Human granulocyte-macrophage colony- stimmulating factor (GM-CSF) stimulates immature marrow precursors, but no CFU-GM, CFLI-G, or CFU-M. Exp. Hematol., 1989,17:292-295.

222. Richmond A., Lawson D.H., Nixon D.W., Chawla R.K. Characterization of autostimulatory and transforming growth factors from human melanoma cells.-Cancer Res., 1985, u. 45, N 12, p. 6390-6394.

223. Ricoveri W., Cappelletti R. Heparan sulfate endoglycosidase and metastatic potential in murine fibrosarcoma and melanoma. Cancer Research, 1986, v. 46, N8, p. 3855-3861.

224. Robinson W.A. Granulocytosis in neoplasia. Ann. New York Acad. Science, 1974, v. 230, p. 212-218.

225. Rodan S.B. Clonal differences in prostaglandin synthesis among osteosarcoma cell lines. J. Bone Miner. Research, 1986, v. I, N 2, p. 213-220.

226. Ulbricht B, Hagmann W, Ebert W, Spiess E. Differential secretion of cathepsins B and L from normal and tumor human lung cells stimulated by 12(S)-hydroxy-eicosatetraenoic acid. Exp Cell Res, 1996, Aug 1 226:2 255-63.

227. Rola-Pleszczynski M. Differential effect of leukotriene B4 on T4 and T8 lymphocyte phenotype and immunoregulatory functions. J. Immunology, 1985, v. 135, N2, p. 1357-1360.

228. Rola-Pleszczynski M., Chavaillaz P.A., Lemaire 1. Stimulation of interleukin 2 and interferon gamma production by leukotriene B4, in human lymphocyte cultures. Prostagi. Leukotr. and Medicine, 1986, v. 23, N 2-3, p. 207-210.

229. Rola-Pleszczynski M., Gagnon L., Sirois P. Natural cytotoxic cell activity enhanced by LTB4: modulation by cyclooxygenase and lipoxygenase inhibitors. In: Icosanoids and Cancer, New York, Raven press, 1984, p. 235.

230. Rollins T.E., Zanolari B., Springer M.S. et al. Synthetic leukotriene B4 is a potent chemotaxin but weak secretagogue for human PMN. -Prostaglandins, v. 25, p. 281-289.

231. Badway J.A., Curnutte J.T., Robinson J.M., Karnovsky M J. Effects of free fatty acids on release of Superoxid and on change of shape by human neutrophile. Reversibility by albumin. J. Biol. Chem. 1984. V259. N12. P.7870-7877.

232. Rouzer C.A., Samuellson B. Reversible calcium dependent membrane association of human leukocyte 5-lipoxygenase. - Proc. Natl. Acad. Sei. USA,1987, v. 84, N 21, p. 7393-7397.

233. Rüssel D.H., Durie B.G.M. Polyamines as biochemical markers of normal and malignant growth. Progress in Cancer Res. and Ther., 1978, v. 8, New York, Raven Press.

234. Samuelsson B., Borgeat P., Hammarstrom S., Murphy R.C. Introduction of a nomeclature: leukotrienes. Prostaglandins, 1979, v. 17, N 6, p. 785-786.

235. Namiki, M. And Hara,H. Enhancement of colony-forming activity of granulocyte-macrophage colony- stimmulating factor by monocytes in vitro. Blood, 1989, 72: 834-836.

236. Samuelsson B., Granstrom E. et al. Prostaglandins. Annu. Rev. Biochem., 1975, v. 44, p. 669-695.

237. Santoro M.G., Philpett G.M., Jaffe B.M. Inhibition of tumor growth in vivo and in vitro by prostaglandin E. Nature, 1976, v. 263, p. 777-779.246. Orp: 197

238. Avis IM, Jett M, Boyle T, Vos MD, Moody T, Treston AM, Martinez A,

239. Mulshine JL. Growth control of lung cancer by interruption of 5-lipoxygenase-mediated growth factor signaling. J Clin Invest; 1996,97(3):806-13.

240. Schonfeld 1л1., Knoller J., Brom J. et al. Altered arachidonic acid metabolism in granulocytes of polytraumatized patients. Prostagl. Leukot. and Medicine, 1987, v. 27, N2/3, p. 227-236.

241. Schwartz M.K. Role of trace elements in cancer. Cancer Res., 1975, v. 35, N11(2), p. 3481-3487.

242. Scutt A.M., Meghji S., Harvey W. Synthesis of lipoxygenase products by mouse osteoblast in vitro. J. Dent. Research, 1987, v. 66, p. 861-869.

243. Sekar M.C., Hokin L.E. The role of phosphoinositides in sygnal transduction. -J. Membrane Biol., v. 89, N 3, p. 193-210.

244. Sendo P., Seiji K. et al. Collaboration of polymorphonuclear leukocytes (PMN) with Con A- stimulated lymphocytes in the inhibition of tumor growth. -Transplant. Proc., 1981, v. 15, N 4, p. 1927-1928.

245. Serhan C.N., Radin A., Smolen J.B. et al. Leukotriene B4 is a complete secre-tagogue in human neutrophils: a kinetic analysis. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1982, v. 107, p. 1006-1012.

246. Seya А., Тегапо Т., Tamura Y., Yoshida S. Comparative effect of leukotriene B4 and leukotriene B5 on calcium mobilization in human neutrophils. Prostagl. Leukotr. and Essent. Patty Acids, 1988, v. 54, N I, p. 47-50.254. Стр: 198

247. Ghosh J, Myers CE. Arachidonic acid stimulates prostate cancer cell growth:critical role of 5-lipoxygenase. Biochem Biophys Res Commun; 1997, 235(2): 418-23.

248. Shak S., Goldstein I.M. The major pathway for leukotriene B4 catabolism in human neutrophils involves co-oxidation by a cytochrome P-450 enzyme. In: Prostaglandins, Leukotrienes and Lipoxins. New York, Raven Press, 1985, p. 97-109.

249. Соловьева E.A., Зубрихина Г.И., Кушнарева Н.И., Протасова А.К. Ферментативная активность гранулоцитов периферической крови у больных злокачественными новообразованиями. Вопр. онкол, 1973, тХ1Х,6, c.22-25.

250. Sherman J.W., Goetzl E J., Koo C.H. Selective modulation by guanine nucleotides of the high affinity subset of plasma membrane receptors for leukotriene B4 on human polymorphonuclear leukocytes. J. Immunology, 1988, v. 140, NII, p. 3900-3904.

251. Shibata Y., Tamura K., Ishida N. Cultured human monocytes, granulocytes and a moublastoid cell line (THP-I) synthesize and secrete immunosuppressive acide protein (a type of aracid glycoprotein). Microbiol, and Immunol., 1984, v. 28, N I, p. 99-111.

252. Simchowitz L., Spilberg 1. Evidence for the role of superoxide radicals in neutrophil- mediated cytotoxicity.,Immunology 1979, v. 57, N5,-99 -p. 501- 507.

253. Simmet T., Jaffe B.M. Inhibition of B16 melanoma growth in vitro by prostaglandin D2. Prostaglandins, 1985, v. 25, p. 47-55.

254. Singh D., Greenwald J.B., Bianchine J. et al. Evidence for the generation of hydroxyl radical during arachidonic acid metabolism by human platelets. -Amer. J. Haematol., 1981, v. II, p. 255-240.

255. Skipski V.P., Gitterman C.O., Prenderbast J.S. et al. Possible relationship between glycosphingolipids and the formation of metastasis in certain human experimental tumors. J. Natl. Cancer Inst., 1980, v. 65, p. 249-256.

256. Markiel K., Prohorowicz I., Krawczuk I. Neutrophil alkaline phosphatase activity in patients with neoplasma during surgical treatment. Neoplasma. 1981, 28, N5, 593-597.

257. Zhang W, Dziak R. Tumor necrosis factor alpha stimulates arachidonic acid metabolism in human osteoblastic osteosarcomal cells. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids ,1996, Jun 54:6.

258. Snyder D.S., Desforges J.F. Lipoxygenase metabolites of arachidonic acid modulate hematopoiesis. Blood, 1986, v. 67, N 6, p. 1675-1679.

259. Soma M., Cunnane S.C., Horrobin D.F. et al. Effects of low magnesium diet on the vascular prostaglandin and fatty acid metabolism in rats. Prostaglandins, 1988, v. 56, N4, p. 451-441.

260. Song M.K., Mooradian A.D. Intestinal zinc transport: influence of streptozoto-cin- induced diabetes, insulin and arachidonic acid. Life Sci., 1988, v. 42, N 6, p. 687-694.

261. Starkebaum G., Stevens D.L., Henry C., Gavin S.E. Stimulation of human neutrophil chemiluminescence by soluble immune complexes and antibodies to neutrophils. J. Labor. Clin. Medicine, 1981, v. 98, p. 280-291.

262. Stenke L., Lauren L., Reizenstein P., Lindgren J.A. Leukotriene production by fresh human bone marrow cells: evidence of altered lipoxygenase activity in chronic myelocytic leukemia. Hxper. Hematol., 1987, v. 15, p. 203-207.

263. Stringfellow D.A., Fitzpatrick P.A. PGD2 controls pulmonary metastasis of malignant melanoma cells. Nature, 1979, v. 282, p. 76-78.

264. Stuning M., Raulf M., Konig W. Localization of 5-lipoxygenase within human polymorphonuclear leukocytes. Biochem. Pharmacol., 1985, v. 34, N 22, p. 3943-3950.

265. Stuning M., Brom J., Konig bj. Multiple effects of ethylmercurithio-salicylate on the metabolization of arachidonic acid by human neutrophils. -Prostagl. Leukotr. and Essent. Patty Acids, 1988, v. 32, N I, p. 1-8.

266. Sullivan J.P., Blotcky A.J., Jotton M.M. et al. Serum levels in selenium, calcium, copper, magnesium, manganese and zinc in various human diseases.

267. J. Nutrition, 1979, v. 109, p. 1432-1449.

268. Sulowicz W. Phagocytosis and peroxidase activity in neutrophils from peripheral blood of patients with malignant tumours of lung, stomach and large intestine. Folia Haematol, 1983, v. 110, N I, p. 48-54.

269. Goodman AI, Choudhury M, da Silva JL, Schwartzman ML, Abraham NG. Overexpression of the heme oxygenase gene in renal cell carcinoma. Proc Soc Exp Biol Med; 1997, 214(1):54-61.

270. Sumimoto H, Takeshige K, Minakami S. Characterization of human neutrophil leukotriene B4 ©-hydroxylase as a system involving a unique cytochrome P-450 and NADPH- cytochrome P-450 reductase. Eur. J. Biochem, 1988, v. 172, p. 515-324.

271. Колесникова А.И, Лепехина Л.А, Коноплянников А.Г, Григорьев А.Н. Изменение гемопоэза у мышей с перевивной карциномой легких Льюиса. Экспер. онкол, 1985, №5, с. 48-50.

272. Suzuki Т, Saito-Taci М, Sadasivan R, Nitta Т. Biochemical signal transmitted by Fc 2B- receptor of murine macrophage line R588Di. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1982, v. 79, N 2, p. 591-595.

273. Tabor C.W, Tabor H. Polyamines. Annu. Rev. Biochem, 1984, v. 55, p. 749790.

274. Takayama H, Okuma M, Kanaji K. et al. Altered arachidonate metabolism by leukocytes and platelets in myeloproliferative disorders. Prost. Leukotr. and Medicine, 1985, v. 12, p. 261-272.

275. Tashjian A.H. Role of prostaglandins in the production of hyper-calcemia by tumors. Cancer Res, 1978, v. 58, N 11(2), p. 4158-4141.

276. Tashjian A.H, Bosma T.J, Levine L. Use of minoxidel to demonstrate thatprostacyclin is not the mediator of bone resorption stimulated by growth factors in mouse calvarial. Endocrinology, 1988, v. 125, p. 969-977.

277. Фишер M.E., Конопля Е.Ф. Изменения крови при распространенных формах рака желудка. Клин. Мед. ,1980, т.58, №11, с. 84-87.

278. Tessmer С.Р., Hrgovcic М., Brown В. et al. Serum copper correlations with bone marrow. Cancer, 1972, v. 29, p. 175-179.

279. Tessmer C.P., Hrgovcic M., Wilbur J. Serum copper in Hodgkin s disease in children. Cancer, 1975, v. 51, p. 505-515.

280. Thureson-Klein A., Hedqvist P., Lindborn L. Ultrastructural effects of LTB4 on leukocytes and blood vessels. Prostaglandins, 1984, v. 25, p. 669-671.

281. Valone W. Lipoxygenase arachidonic acid products evaluation in malignant and nonmalignant effusions. Cancer Res., 1985, v. 45, p. 5695-5698.

282. Кампова-Полевая Е.Б. Современные возможности иммуномониторинга и иммунокоррекции в процессе лечения рака молочной железы. Автореферат диссертации. 1989 г.

283. Van Dyke К., Trush М., Wilson М. et al. Luminol- dependent chemilumines-cence analysis of cellular and humoral defects of phagocytosis using a chem-glo photometer. Microchem. J., 1977, v. 22, p. 465-474.

284. Van Epps D., Williams R. Suppression of leukocyte chemotaxis by human IgA myeloma components. J. Exper. Medicine, 1976, v. 144, N 9, p. 1227-1251.

285. Mulshine J, Avis I, Boyle T, Treston A, Scott F, Jett M. Role of arachidonic acid (AA) metabolites in the growth regulation of lung cancer: a new target to (Meeting abstract). Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol; 1995,14:A349.

286. Hefeman D.G., Lucas Z.J., Polymorphonuclear leukocyte-mediated, antibodydependent, cellular cytotoxicity against tumor cells: dependence on oxygen and the respiratory burst, J. Immunol, 1997, Vol.123, No.l, p. 55-62.

287. Зелескис Г.П., Монцевичуте-Эрингене B.E. Функциональные особенности гранулоцитов у мышей с перевиваемыми опухолями. Экспер. онкол., 1985, №3, с. 40-42.

288. Von Fledner V., Salvatori V., Higby D.J. et al. Polymorphonuclear neutrophil function in malignant lymphomas and effect of splenectomy. -Cancer, 1980, v. 43, p. 469-474.

289. Ishinose J., Yagama K., Kaku M. et al. Phorbol myrestate acetate-induced modulation of antibody-dependent cellular cytotoxicity by human polymorphonuclear leukocytes. Infect, and Immunol., 1984, Vol. 46, No. 3, p.682-685.

290. Walker M.J. Role of hormones and growth factors in melanoma. -Seminars in Oncology, 1988, v. 15, N 6, p. 512-525.

291. Wautier J.,Wautier M., Pintigny D. et al. Factors involved in cell adhesion to vascular endothelium. Blood Cells, 1985, v. 9, N 2, p. 221-254.

292. Wedmore C.V., Williams T.J. Control of vascular permeability by polymorphonuclear leukocytes in inflammation. Nature, 1981, v. 289, N 5799, p. 646-650.

293. Weiss S.J., Young J., Lobugio A. et al. The role of hydrogen peroxide in neutrophil- mediated destruction of cultured endothelial cell. -J. Clin. Investig., 1981, v. 68, N6, p. 714-718.

294. Юшков Б.Г. Гликозаминогликаны и стволовые кроветворные клетки в норме и приопухолевом росте. Стволовые клетки и опухолевый рост. Киев: Наукова думка, 1985, с. 74-76.

295. Wilson М.Е., Trush М.А., van Dyke К., Neal W. Induction of chemilumines-cence in human polymorphonuclear leukocytes by the calcium ionophore A25187. PEBS Letters, 1978, v. 94, N 2, p. 587-590.

296. Кушлинский H.E., Басалык JI.С., Лякина Л.Т. и др. Особенности синтезаэйкозаноидов в остеогенной саркоме детей в пуберантном периоде. Вопр. онкол. ,1992, №8, с. 929-935.

297. Зорин В.П., Погирницкая А.В., Семенкова Г.Н. и др. Сравнительное исследование реакций нейтрофилов периферической крови доноров и больных лимфогранулематозом при стимуляции клеток арахидонатом. Гематология и трансфузиология. 1993, т 38, №1, с. 34 -35.

298. Yoshimoto S., Yoshimoto Т., TsuburaE. Arachidonic acid- induced chemilu-minescence of human polymorphonuclear leukocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1982, v. 107, N 5, p. 779-784.

299. Aulitzky, W.E., C.Huber, C.Peschel. Cytokine therapy of neoplastic and inflammatory disease. Int Arch Allergy Immunol, 101(3):221-6 1993

300. Gasche, C., W.Reinisch, J.D.Schwarzmeier. Evidence of colony suppressor activity and deficiency of hematopoietic growth factors in hairy cell leukemia. Hematol Oncol. 11(2):97-10,1993

301. Offerman M.R., H.M.Golomb, Hairy cell leukemia. Current Prob.Cancer., 1984,8.7-11

302. Ratain M.J., H.M.Golomb, J.W. Vardiman et.al. Treatment of hairy cell leukemia with recombinant alfa-2-interferon. Blood, 1985, 65, 644-653.

303. Gotic, M., Z.Rolovic, S.Vukovic, I. Eliezovic, D.Tomic. Use of alpha-interferon in the treatment of patients with hairy cell leukemia. Srp Arh Celok Lek. 118(7-8):277-84 1990

304. Mulligan, S.P., P.Travade, E.Matutes, C.Dearden, L.Visser, S.Poppema, D.Catovsky. A monoclonal antibody reactive with hairy cell leukemia, also defines an activation antigen on normal CD8+ T cells. Blood. 76(5):959-64 1990

305. Zak, P., L.Chrobak, E.Simakova, A.Michl, J.Voglova, S.Mirova, K.Podzimek. Lymph node enlargement in hairy cell leukemia and problems with significant abdominal lymphadenopathy. Vnitr. Lek. 39(9):896-901 1993.

306. Degos, L., Differentiating agents in the treatment of leukemia Leuk Res. 14(8):717-9 1990.

307. Billard, C., J.Wietzerbin. On the mechanism of action of interferon-alpha on hairy cell leukemia. Eur.J.Cancer.26(l):67-9 1990.

308. Reider, E.P., M.R. Hadan, RP.Leake, J.G.Sool, et.al. Hairy cell leukemia: surface markers and functional capabilities of the leukemic cell analyzed in eight patients. Br.J.Hematol. 1979,4,175-188.

309. Sainati, L., E.Matutes, S.Mulligan, M.P. de-Oliveira, S.Rani, I.A. Lampert, D.A.Catovsky. Variant form of Hairy cell leukemia resistant to alpha-interferon: clinical and phenotypic characteristics of 17 patients. Blood. 76(l):157-62 1990

310. Farr, B., J.M.Gvaltney, F.G.Hayden,and G.L.Mandell. Hyman polymorphonuclear neutrophils functions are unaffected by human interferon-alpha2. Infect. Immun. 42:1195-1197.

311. Uden,A.-M., I.Hafstrom, J.Palmblad, and L.Engstendt. 1984. Effects of humaninterferon preparations on neutrophil function. Acta Med. Scand. 216:179-186.

312. Einhorn, S., and C.Jarstrand. 1984. Functions of human neutrophilic granulocytes after in vivo exposure to interferon alpha. Infect. Immun.43:1054-1057.

313. Dore-Duffy,P., W.Perry, and H.-H. Kuo. 1983. Interferon-mediated inhibition of prostaglandin synthesis in human mononuclear leukocytes. Cell. Immunol. 79:232-239.

314. Fuse, A., I. Manmud, and T.Kuwata, 1982. Mechanism of stimulation by human interferon of prostaglandin synthesis in human cell lines.Cancer Res. 42:3209-3214

315. Eldor, A., RFridman, I. Vlodavsky, E. Ну-Am, Z.Fuks, and A.panet, 1984. Interferon enhances prostacyclin production by cultured vascular endothelial cells. J.Clin. Invest. 73:251-257.

316. Геворкян А. А. Факторы прогноза при саркомах мягких тканей. Автореферат докторской диссертации. 1997

317. Heyworth, С.М., Ponting, I.L.O. and Dexter, T.M. The response of haemotopoietic cells to growth factors: developmental implications of synergistic interactions. J.Cell Science., 1988, 91:239-247.

318. Metcalf,D. And Nicola, N.A. Proliferative effects of purified granulocyte colony stimmulating factor (G-CSF) on normal mouse hemopoietic cells. J. Cell Physiol., 1983, 116:198-206.

319. Nicola, N.A. and Metcalf, D. The colony-stimulating factors and myeloid leukaemia. Cancer Surv.,1985, 4:789-815.

320. Nicola, N.A. and Metcalf, D., Johnson, G.R. and Burgess. A.W. Separation of functionally distinct human granulocyte-macrophage colony- stimmulating factors. Blood , 1979,54:614-627.

321. Bot, F.j. van Eijk, L., Schipper, P. And Lowenberg, B. Human granulocyte-macrophage colony- stimmulating factor (GM-CSF) stimulates immature marrow precursors, but no CFU-GM, CFLI-G, or CFU-M. Exp. Hematol., 1989, 17:292-295.

322. Namiki, M. And Hara,H. Enhancement of colony-forming activity of granulocyte-macrophage colony- stimmulating factor by monocytes in vitro. Blood, 1989, 72: 834-836.