Компьютерный прогноз и экспериментальное обоснование поиска соединений с нейротропной активностью среди веществ, содержащих четырехкоординированный атом фосфора тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Макарова, Елена Александровна

• Макарова, Елена Александровна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Макарова, Елена Александровна

Оглавление

Список использованных сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Объекты исследования

2.2. Методы исследования

Глава 3. Результаты исследований

3.1. Компьютерное прогнозирование активности мнемотропной и антидепрессивной активности в рядах ранее изученных фосфорилацетогидразидов

3.2. Компьютерное прогнозирование нейротропной активности в новом ряду производных арил(гидразинокарбонилметил)фосфиновых кислот

3.3. Влияние на процессы памяти у мышей на модели УРПИ

3.4. Изучение антидепрессивной активности соединений на модели «поведенческое отчаяние»

3.5. Влияние на двигательно-ориентировочную реакцию мышей на модели «открытое поле»

3.6. Исследование анксиолитической активности соединений

3.7. Изучение влияния на время удержания животных на вращающемся

стержне

Глава 4. Сравнительное исследование однократного и многократного введения мышам перспективного соединения - натриевой соли 4-хлорфенил(гидразинокарбонилметил)фосфиновой кислоты

4.1. Влияние на процессы памяти у мышей на модели УРПИ

4.2. Влияние на процессы памятия у мышей на модели «Т-образный лабиринт»

4.3. Изучение антидепрессивной активности на модели "поведенческое отчаяние"

4.4. Исследование анксиолитической активности на модели «конфликтная ситуация»

4.5. Влияние соединений на двигательно-исследовательскую активность мышей на модели «открытое поле»

4.6. Влияние на поведение мышей на модели «крестообразный лабиринт»

4.7. Изучение влияния соединений на время удержания животных на вращающемся стержне

4.8. Влияние соединений на эффекты предшественника серотонина (5-ОТФ)

4.9. Влияние соединений на продолжительность тремора, вызванного

введением центрального М-холиномиметика ареколина

Глава 5. Фармацевтический анализ качества перспективного соединения -натриевой соли 4-хлорфенил(гидразинокарбонилметил)фосфиновой кислоты

5.1. Качественный анализ натриевой соли 4-

хлорфенил(гидразинокарбонилметил)фосфиновой кислоты

5.2. Определение примесей в субстанции натриевой соли 4-хлорфенил(гидразинокарбонилметил)фосфиновой кислоты

5.3.Количественное определение натриевой соли 4-

хлорфенил(гидразинокарбонилметил)фосфиновой кислоты методом УФ-

спектрофотометрии

Глава 6. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Приложение

з

Список использованных сокращений

5-ОТФ - 5-окситриптофан

АГКМФК - арил(гидразинокарбонилметил)фосфиновые кислоты

БАВ - биологически активное вещество

ГФ - Государственная Фармакопея

ГЭБ - гемато-энцефалический барьер

ИК - спектроскопия - инфракрасная спектроскопия

ТСХ - тонкослойная хроматография

УФ - спектрофотометрия - ультрафиолетовая спектрофотометрия

ФАГ - фосфорилацетогидразиды

ФКК - фосфорилированные карбоновые кислоты

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Компьютерный прогноз и экспериментальное обоснование поиска соединений с нейротропной активностью среди веществ, содержащих четырехкоординированный атом фосфора»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Поиск и разработка эффективных нейропсихотропных препаратов является одним из актуальных направлений психофармакологии, как в России, так и за рубежом. В последние годы, в связи с увеличением нейропсихических расстройств, пристальное внимание уделяется поиску эффективных соединений, улучшающих мыслительные функции и память, обладающие антидепрессивными, анксиолитическими, нейропротекторными свойствами и др. [9, 10, 109, 154, 171].

Известно, что определенный спектр биологической активности обусловлен наличием тех или иных фармакофоров в структуре молекулы. Так, например, немаловажную роль в реализации нейротропной активности играют диметиламиногруппа, арильный радикал с различными заместителями и др. Они нередко присутствуют в молекулах соединений, обладающих антидепрессивной, мнемотропной, транквилизирующей и другими видами активности [75, 101,135, 167, 177].

Последнее время внимание исследователей в качестве потенциальных нейропсихотропных препаратов привлекают соединения, эффекты которых обусловлены одновременным действием на разные патогенетические звенья патологического процесса. Этими свойствами обладают фосфорилацетогидразиды (ФАГ), содержащие четырехкоординированный атом фосфора в составе фосфорильного фрагмента, который способен одновременно содержать несколько фармакофоров [44, 51, 52]. В этом ряду разработан и внедрен в практическую медицину фосфабензид, на заключительной стадии доклинических исследований находится препарат КАПАХ и др. [19,51,52].

С целью оптимизации поиска потенциальных лекарственных препаратов и прогнозирования наиболее активных соединений среди

многочисленных рядов фосфорсодержащих соединений целесообразно использовать методы компьютерного дизайна.

В настоящее время существует богатая база данных о химических структурах с описанием их биологической активности и возможных механизмов действия (PubChem, ChEBI, ChemSpider, DrugBank, etc.), на основании которых разработаны разнообразные компьютерные технологии, позволяющие проводить компьютерное прогнозирование биологической активности исследуемых соединений - PASS [146], «Микрокосм» [7], ОСНЕМ [137] и др. [112, 196].

Особую популярность приобрела программа PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances), позволяющая анализировать более 4000 видов различной биологической активности [29, 36]. Многочисленными исследованиями была доказана применимость программы PASS для анализа фармакологических эффектов, механизмов действия, взаимодействия с ферментами метаболизма, влияние на экспрессию генов и т.д. [26, 30, 55, 107]. Кроме того, опираясь на знания биологической активности функционально-активных группировок, программа открывает возможности для дизайна новых молекул с заданными биологическими свойствами.

Настоящая работа посвящена оптимизации поиска перспективных соединений в новых рядах фосфорсодержащих веществ - производных арил(гидразинокарбонилметил)фосфиновых кислот (АГКМФК) с использованием компьютерного прогноза и экспериментальному изучению их эффективности как потенциальных нейропсихотропных лекарственных препаратов.

Цель исследования:

На основе анализа прогнозируемой в программе PASS нейропсихотропной активности и экспериментальных данных в рядах ранее изученных соединений - производных фосфорилацетогидразидов, осуществить компьютерный дизайн и экспериментальное изучение

нейропсихотропной активности в ряду вновь синтезированных производных арил(гидразинокарбонилметил)фосфиновых кислот.

Задачи исследования:

1. Провести сопоставление и анализ прогнозируемой в компьютерной программе PASS нейропсихотропной активности с экспериментальными данными в рядах ранее изученных фосфорилацетогидразидов.

2. Изучить нейропсихотропные свойства новых производных арил(гидразинокарбонилметил)фосфиновых кислот, разработанных с помощью компьютерного прогноза на экспериментальных животных, выявить наиболее активные соединения.

3. Провести сравнительное изучение нейропсихотропных эффектов наиболее активного соединения при однократном и многократном введении экспериментальным животным.

4. Исследовать фармацевтические свойства наиболее активного соединения с целью определения подлинности, чистоты и количественного содержания субстанции.

Научная новизна

Впервые проведено сопоставление и анализ прогнозируемой нейропсихотропной активности с применением компьютерной программы PASS для фосфорилацетогидразидов. С использованием полученных данных осуществлен дизайн и проведено изучение нейропсихотропной активности в рядах новых производных арил(гидразинокарбонилметил)фосфиновых кислот. Установлено, что производные

арил(гидразинокарбонилметил)фосфиновых кислот проявляют

антидепрессивные, анксиолитические и мнемотропные свойства. Выявлена сопоставимость данных компьютерного прогноза с экспериментальными результатами для фосфорилацетогидразидов, установлена зависимость активности соединений от химической структуры и выявлено наиболее

активное соединение - натриевая соль 4-

хлорфенил(гидразинокарбонилметил)фосфиновой кислоты.

Разработаны фармацевтические методы контроля качества для наиболее перспективного соединения - натриевой соли 4-хлорфенил(гидразинокарбонилметил)фосфиновой кислоты.

Научно-практическое значение работы

На основании анализа «структура-активность» с применением компьютерных технологий были обнаружены наиболее активные соединения в рядах фосфорилацетогидразидов, нейротропная активность которых была доказана экспериментально в опытах на животных, а также установлены фармакофоры, которые могут быть использованы для синтеза новых соединений.

Полученные результаты обосновывают перспективность проведения исследований и разработку оригинальных нейропсихотропных препаратов, относящихся к классу фосфорилацетогидразидов.

Результаты исследования фармакологических и фармацевтических свойств производных арил(гидразинокарбонилметил)фосфиновых кислот дают направление для разработки новых препаратов с нейропсихотропными свойствами.

Результаты исследований фармакологической активности 4-хлорфенил(гидразинокарбонилметил)фосфиновой кислоты, изложенные в диссертации, войдут в основные материалы его доклинического изучения в качестве потенциального лекарственного препарата.

Разработанные методы контроля качества наиболее перспективного соединения дают возможность совершенствования способов получения субстанции натриевой соли 4-

хлорфенил(гидразинокарбонилметил)фосфиновой кислоты с фармакопейной степенью чистоты.

Использование результатов диссертационной работы

Материалы диссертации используются в научно-исследовательской работе Центральной научно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ) ГБОУ ВПО Казанского ГМУ Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Компьютерный прогноз с использованием программы PASS применим для оптимизации поиска новых соединений в рядах фосфорилацетогидразидов с нейропсихотропной активностью. Результаты экспериментальных исследований соответствуют данным компьютерного прогноза.

2. Новые производные арил(гидразинокарбонилметил)фосфиновых кислот обладают антидепрессивной, мнемотропной и анксиолитической активностью.

3. Для проявления антидепрессивной, мнемотропной и анксиолитической активности в химической структуре соединений - производных арил(гидразинокарбонилметил)фосфиновых кислот - большое значение имеет природа анионного фрагмента.

4. Соединение натриевая соль 4-хлорфенил(гидразинокарбонилметил)фосфиновой кислоты в дозе 75 мг/кг и при однократном и 14-дневном введении обладает способностью стимулировать процессы обучения и памяти, проявляет антидепрессивные свойства, оказывает серотонинопозитивное действие; обладает анксиолитическим эффектом при 14-дневном введении.

Апробация работы

Основные результаты исследования доложены на Российской

конференции «Фармакология и токсикология фосфорорганических

соединений и других биологически активных веществ», посвященной 75-

летию профессора И.А. Студенцовой (Казань, 2008 г.); X Международной

9

научной конференции «НАНОТЕХ 2009» (Казань, 2009 г.); 5-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2010 г.); Конкурсе молодежных инновационных проектов «Зворыкинский проект» (Зеленоград, 2010); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 40-летию фармацевтического факультета Самарского государственного медицинского университета (Самара, 2011); на XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011); на IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012); Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы повышения качества последипломной подготовки фармацевтических кадров» (Казань, 2010, 2011, 2013г.); Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2010, 2013 гг.); III, IV, V Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2011, 2012, 2013 гг.).

Публикации

По теме диссертации опубликована 21 печатная работа, из них 6 статей - в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Личный вклад автора

Автор принимала непосредственное участие в создании концепции работы, планировании диссертации. Все экспериментальные исследования проведены автором лично или при ее активном участии. Автор самостоятельно проводила сводку и обработку полученного экспериментального материала, его статистический анализ, принимала участие в написании трудов, опубликованных по теме диссертации.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 121 странице машинописного текста, содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, 3 главы результатов собственных исследований и их обсуждение, выводы, список литературы, включающий 63 отечественных и 139 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 14 таблицами и 28 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Современный подход направленного поиска потенциальных лекарственных средств существенно интенсифицируется с применением компьютерных технологий, что позволяет провести определение потенциала их биоактивности виртуально [103,143, 198,200].

Данный подход базируется, как правило, на кластерном анализе базы данных уже известных лекарственных веществ, сгруппированных по их структуре и по видам проявляемой ими биологической активности, или путем моделирования механизма взаимодействия лекарственного вещества с биомишенями [192].

Тем не менее, выявление принципиально новых видов активности или новых фармакофоров по сей день остается актуальным для подтверждения в эксперименте исследователя [78].

При моделировании потенциального лекарственного препарата принимают во внимание ряд факторов, где ведущая роль отводится соответствующим фармакофорам, входящим в состав молекулы [111, 201]. Так, введение в структуру фенольных, карбоксильных или сульфогрупп атома азота в составе основания или аммониевой соли улучшают водорастворимость органической молекулы лекарственного вещества, изменяют ее основность или кислотность, усиливают, как правило, ее биодействие [99, 197, 199].

Наличие n-алкильных цепей, их удлинение, а также введение галогенов, наоборот, повышают липофильность лекарственных веществ (растворимость в жировых тканях, которые могут служить лекарственным депо) и их прохождение через биомембраны [120].

Разветвленные алкильные заместители и присутствие атомов галогенов затрудняют метаболизм (в частности биоокисление) лекарственных веществ [95, 138]. Лекарственные вещества с биоактивной этильной или карбоксильной группами в виде сложных или простых эфиров изменяют

полярность молекулы лекарственного вещества, улучшают профиль фармакологической активности и замедляют биодекарбоксилирование [158].

Хорошая липофильность и способность проникать через клеточные полупроницаемые мембраны часто являются необходимыми критериями для лекарственных средств, регулирующих биохимические процессы метаболизма [172, 176]. Препараты, действующие на центральную нервную систему, должны свободно преодолевать гемато-энцефалический барьер (ГЭБ), защищающий мозговые функции от чужеродных веществ [74, 114, 161, 188]. К настоящему времени выявлен целый ряд фармакофорных групп, введение которых в молекулу потенциального лекарственного вещества обеспечивает ему нужную биологическую активность.

Например, наличие карбамидной группировки может обеспечивать снотворный эффект лекарственному веществу. Введение диарил(аминоалкил)метановой группировки способствует проявлению антигистаминных свойств [79, 185].

Одним из ярких примеров, демонстрирующих эффективную стратегию поиска лекарственных веществ с определенными терапевтическими эффектами, являются производные у-аминомаслянной кислоты (ГАМК) и ее аналогов [118, 141].

Было установлено, что введение различных радикалов в ГАМК приводит к значительным изменениям активности получаемых производных. Так, например, наличие атома хлора или гидроксильной группы при при а-углеродном атоме ГАМК придает седативные и антиконвульсивные свойства этим производным [168], а в случае аминогруппы при а-углеродном атоме ГАМК подобная активность у этого природного метаболита уменьшается. Введение в ß-положение ГАМК гидроксильной группы приводит к появлению противосудорожного эффекта, что нашло свое применение в терапии эпилепсии у препаратов гамибетал, буксамин.

Введение фенильного радикала в ß-положение ГАМК позволило

выявить преперат фенигам, обладающий выраженным седативным действием,

13

а при замене фенильного заместителя на хлорфенильный было установлено выраженное антиспастическое действие [69]. Введение винильной группы в у-положение ГАМК усиливает её противоэпилептические свойства, необратимо блокируя фермент ГАМК-трансферазу [159], в то время как метилирование аминогруппы или введение метальной группы в а-положение уменьшает ГАМК-эффект синаптического блокирования [119].

Многочисленные исследования по выявлению фармакофоров, ответственных за реализацию нейротропного действия, свидетельствуют о высокой биологической активности соединений, содержащих диметиламиногруппу [75, 129, 131, 135, 184].

В рядах производных пиразолина было установлено, что ведущая роль в реализации антидепрессивной активности принадлежит электронно-донорным заместителям, таким как диметиламиногруппа и фенольный гидроксил [174].

В литературе описывается важная роль диметиламиногруппы, ответственной за выполнение высокой степени связывания и селективности к транспортеру моноамина серотонина по сравнению с другими моноаминами [76, 88].

Анализ структура-активность среди препаратов антидепрессантов селективных ингибиторов обратного захвата серотонина позволил выявить значение диметиламиногруппы в регуляции торможения транспортера серотонина в пределах связывания с 5-гидрокситриптофаном [101,186]. Отсутствие одного метильного радикала или диметиламиногруппы у структурных аналогов изучаемых соединений, в целом, приводило к снижению или полному отсутствию эффектов торможения серотонина. Для проверки данной гипотезы были проведены структурные исследования среди трициклических антидепрессантов, в структурах которых также содержится диметиламиногруппа [115, 169].

Установлено, что имипрамин обладет большим сродством и селективностью к транспортеру серотонина в отличие от его аналога -дезипрамина, содержащего только одну метальную группу. Таким образом, по аналогии с производными циталопрама - монометил циталопрам, связывание диметиламиногруппы с участками транспортера серотонина резко уменьшается у монометильных аналогов, и наблюдается снижение или отсутствие антидепрессивного эффекта [65, 121].

На сегодняшний день существует немало данных, подтверждающих, что диметиламиногруппа в составе препаратов для терапии нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, Паркинсона, играет важную роль.

Одними из таких являются производные 5-амино-[1,2,4]тиадиазола, которые рассматриваются как препараты для предупреждения и лечения нейродегенеративных заболеваний [67]. Также описана способность этих соединений препятствовать агрегации Р-амилоида в характерные сенильные бляшки, которые, как известно, являются основными нейропатологическими характеристиками болезни Альцгеймера [126]. Исследования по изучению возможности профилактического и медикаментозного лечения болезни Альцгеймера напроксеном показали, что возможные пролекарства, аналоги напроксена, содержащие в своем составе диметиламиногруппы, способствуют проникновению активного вещества через ГЭБ. В экспериментах на крысах установлено, что диметиламиногруппа выступает в роли фармакофора, связывающего препарат с потенциальной мишенью. Среди аналогов, содержащих фармакофор диметиламиногруппу в молекуле производных напроксена, было установлено достижение концентрации действующего вещества в мозге крыс в 5 раз выше, чем у исходного напроксена [166].

Считается, что для проявления нейротропной ГАМК-подобной активности у потенциального лекарственного вещества в его структуре предпочтительно иметь свободные амино - и карбоксильные группы, что

связано с необходимостью создания анионного и катионного зарядов для взаимодействия с рецептором [132, 173, 191].

Наличие арильной группы в молекуле также имеет важное значение для проявления нейротропной активности наряду с диметиламиногруппой [66, 77, 162]. Арильная группа входит в состав многих лекарственных препаратов, в частности, является одним из фармакофоров противопаркинсонического препарата леводопа [116, 117, 125, 189].

Перспективным направлением в моделировании потенциальных психотропных препаратов является поиск соединений, содержащих в своем составе арильную группу [68, 70, 96, 175]. Большой антидепрессивный потенциал выявлен в многочисленных исследованиях у гетероциклических соединений, содержащих в своем составе арильную группу. Важно отметить, что для соединений данной структуры характерно проявление также анксиолитической активности [177, 178, 179].

В последние годы большое значение уделяют изучению антиоксидантных соединений, расширяя возможности их терапевтического применения. Показано, что арильные группы, входящие в состав антиоксидантов, обладают выраженными ноотропными свойствами и показаны в комплексной терапии нейродегенеративных заболеваний [155, 202].

Гидразидная группа также играет важную роль в реализации нейротропной активности, о чем свидетельствуют многочисленные литературные источники [1, 54, 56].

Исследования, проведенные в 60-80 годах ХХ-го века, демонстрируют многочисленные психотропные свойства производных гидразида.

Производные гидразида давно привлекали к себе внимание как потенциальные анальгетики, например, аминоацильные производные гидразидов диарилгликолевых кислот [54, 56, 163].

Труды В.Э. Колла и И.С. Бердинского сообщают о противосудорожном действии арилгидразидов и выявляют связь между противосудорожной активностью и химическим строением [27].

Гидразиновые производные, особенно ингибиторы МАО, усиливают действие различных нейропсихотропных средств [61].

Они способны оказывать антирезерпиновое действие, усиливать эффекты фенамина, поведенческие эффекты предшественников биогенных аминов- L- ДОФА и триптофана [180, 77].

В литературе указывается и антигипоксическая активность производных гидразина. Значительной противогипоксической активностью обладают гидразиды глутаровой кислоты, апрессин и другие [66, 162].

В настоящее время была показана высокая активность производных гидразида при патологических процессах канцерогенеза и опухолевого роста. Был изучен и выявлен достаточно хороший потенциал у производных гидразида, в частности, в отношении анти-пролиферативной активности при раке яичников [130]. В литературе указывается также широкий спектр нейротропной активности соединений, содержащих гидразидную группу, как, например, антигипоксическую, ноотропную, антидепрессивную и анксиолитическую активность [9, 10, 12, 31, 59, 71, 144].

Все вышеперечисленные фармакофоры: арильная, гидразидная группа входят в состав биологически активных гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот (ФКК) [47, 52, 57, 104]. Перспективность данного класса соединений обусловлена наличием четырехкоординированного атома фосфора, который способен содержать одновременно несколько функционально активных групп, каждая из которых может служить фармакофором [12, 63, 127].

В связи с этим, интересным представляется изучение соединений, относящихся к классу ФАГ, сочетающих в себе фосфорильную и карбоксильную группу, что позволяет варьировать структуру с активными фармакофорами.

Многообразие психотропных эффектов в ряду производных ФАГ указывает на целесообразность и перспективность их изучения как потенциальных лекарственных препаратов, стимулирующих функции мозга при когнитивных расстройствах [25, 47, 62].

В настоящее время ведется активное изучение препаратов ряда гидразидов ФКК, таких как фосфабензид, КАПАХ и их производных [4, 6, 16, 19, 41, 63, 182]. Так, для препарата фосфабензид, рекомендованного к клиническому применению, было установлено противоэпилептическое действие [16], положительное влияние на эмоционально-стрессовую реакцию [4, 19, 182], а также антиалкогольное действие [53].

Не менее значительный интерес представляет 2-хлорэтокси-пара-К-диметиламинофенилфосфорилацетогидразид (КАПАХ), как один из наиболее активных представителей этого ряда [33, 44, 46, 140]. КАПАХ может оказывать влияние на разные звенья патологического процесса при деменциях [58, 124].

В экспериментах на животных установлено, что КАПАХ обладает выраженным ноотропным и антидепрессивным эффектом, повышает устойчивость мозга к гипоксии, благодаря оригинальной химической структуре, в которой, кроме атома фосфора, присутствуют несколько функционально-активных групп, каждая из которых имеет свою точку приложения [4, 33, 124, 140].

Исследования в области химии фосфорсодержащих органических соединений, основоположником которых был академик А.Е. Арбузов, имеют долгую историю [23, 41, 63]. Фармакологические исследования класса гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот начаты в 60-х гг. проф. А.Е. Разумовым с сотрудниками с целыо внедрения в медицинскую практику. Необходимы дальнейшие фармакологические исследования ряда аналогов и производных фосфорилацетогидразидов как перспективных лекарственных препаратов.

В последние годы актуальной проблемой биохимической индустрии стала оптимизация новых принципов для разработки оригинальных лекарственных препаратов. Это привело к разработке новых подходов, применимых в процессах поиска биологически активных веществ (БАВ), а также минимизации органического синтеза [36, 133].

Согласно последней информации базы данных за 2013 год Химической

реферативной службой {Chemical Abstracts Sei-vicé) (CAS) зарегистрировано

более 71 миллиона химических соединений, как органической, так и

неорганической структуры. Однако из всего многообразия химических

структур дальнейшее применение в клинической практике нашла только одна

десятитысячная. Если принять по внимание количество структур, которые

теоретически могут существовать в органической химии (перебор

комбинаций атомов кислорода, углерода, водорода и азота), то получается 180

около 10 веществ [170]. Сложности соотношения «структура-активность» ставят ученых перед задачей рационального синтеза соединений с заданной биологической активностью.

Важными этапами создания новых лекарственных препаратов являются поиск и оптимизация соединений-лидеров с привлечением методов компьютерных технологий, позволяющих исследовать количественную связь между структурой соединений и их активностью (SAR / QSAR) и методы молекулярного моделирования. Комплексное применение таких методов позволяет значительно сократить временные затраты на отбор соединений-кандидатов на доклинических испытаниях. Значительное сокращение сроков разработки новых лекарств может быть достигнуто, когда удается обнаружить необходимую активность у уже применяемого по другому назначению лекарства. С этой целью при оптимизации структур соединений-лидеров следует принимать во внимание и структуры известных, но применяемых по другому назначению лекарственных веществ, для которых удается спрогнозировать требуемую активность [35].

С появлением современных технологий направленного поиска и синтеза соединений с заданными видами активности существенно повысилась продуктивность разработки синтетических лекарственных средств. Более того, наряду с сокращением финансовых расходов на проведение экспериментов, компьютерный прогноз поддерживает принципы гуманного отношения к экспериментальным животным, позволяя сократить нерациональное использование животных [64, 92, 190].

Таким образом, разработка и внедрение информационных технологий прогноза фармакологической активности химических соединений и компьютерного поиска новых лекарственных веществ является перспективным приоритетным направлением современной науки и имеет высокую степень актуальности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Макарова, Елена Александровна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Азев Ю.А. Синтез и некоторые свойства гидразинопроизводных 1,3-диметил-5-нитрозоурацила / Ю.А. Азев, И.И. Мудрецова, А.Ф. Голенева // Химико-фарм. журн. - 1987. - Т.21, № 12. - С. 1446 - 1450.

2. Арзамасцев А. П. УФ - и ИК - спектры лекарственных веществ / А. П. Арзамасцев. - М.: Медицина, 1981. - 176 с.

3. Беликов В. Г. Фармацевтическая химия: в 2 ч. 4.1. Общая фармацевтическая химия / В. Г. Беликов. - М.: Высш. шк., 1993. — 432 с.

4. Блюхерова Н. А. О применении дифенизида в качестве транквилизатора при психических заболеваниях / Н. А. Блюхерова // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ: сб. науч. тр. - Казань, 1974. - Т. 1, № 2. - С. 118 - 222.

5. Буреш О. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения /О. Буреш, Д. Бурешова, П. Хьюстон. - М.: Высш. шк., 1991. - 399 с.

6. Вальдман A.B. Влияние гидифена на поведение и гемодинамические проявления эмоционально-стрессовой реакции / A.B. Вальдман, М.М. Козловская, И.В. Заиконникова // Бюлл. экспериментальной биологии. - 1980. -Т.89, № 3. - С.310 - 312.

7. Васильев П. М. Применение компьютерной информационной технологии для прогноза фармакологической активности структурно разнородных химических соединений / П. М. Васильев, А. А. Спасов // Вестн. Волгогр. гос. мед. ун-та. - 2005. - № 1 (13). - С. 23 - 30.

8. Воронина Т.А., Островская Р.У. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ. //Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (ред. Р.У. Хабриева), Издание второе дополненное, Москва, 2005, с. 308-320.

9. Воронина Т.А. Новые лекарственные средства лечения нейродегенеративных заболеваний. / Т.А. Воронина // Современное состояние

исследований, диагностики и терапии нейродегенеративных заболеваний (болезни Альцгеймера, Паркинсона и др.).М., 2005, с. 87 - 91.

10. Воронина Т.А. Мексидол: основные нейропсихотропные эффекты и механизм действия / Т.А. Воронина //Фарматека. - 2009. - Т. 180, № 6. - С. 1 - 4.

11. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Методические указания по изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия ноотропных веществ. //Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (ред. Р.У. Хабриева), Издание второе дополненное, Москва, 2005, с. 253 - 263.

12. Гневашев С.Г. Конформация фосфепинов и фосфоцинов в растворе. Влияние экзо и эндоциклических заместителей у атомов трех и четырехкоординорованного фосфора // Учен. Записки Казан. Ун-та. Сер. Естеств. Науки. - 2012. - Т. 154, кн 1. - С 66 - 77.

13. Гордон А. Спутник химика / А. Гордон, Р. Форд. - М.: Мир, 1976. - 541 с.

14. Государственная Фармакопея РФ. - 12-е изд. Т.1. - М.: Медицина, 2008. -253 с.

15. Государственная Фармакопея СССР. - 11-е изд. Т.1.- М.: Медицина, 1987.-336 с.

16. Гусель В. А. Экспериментальное и клиническое изучение противоэпилептического эффекта дифенизида / В. А. Гусель, Г. Ф. Ржевская, И. С. Токмовцева // Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и других биологически активных веществ: сб. науч. тр. - Казань, 1974.-Т. 1, № 2. - С. 26-29.

17. Динамика развития поведенческих нарушений у трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера / Семина И.И., Байчурина А.З., Макарова Е.А., Леушина A.B., Казакевич Ж.В., Габдрахманова М.Р., Мухамедьяров М.А., Зефиров A.R.II Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2014. — Т. 158,№ И.-С. 568-571.

18. Дюмаев K.M. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС/

K.M. Дюмаев, Т.А. Воронина, Л.Д. Смирнов. - М.: Наука, 1995. - 272 с.

99

19. Заиконникова И. В. Фармакологическая характеристика транквилизирующего действия гидифена / И. В. Заиконникова, А. В. Вальдман, М. М. Козловская // Фармакология и токсикология. - 1980. - Т. 43, № 4. - С. 334-336.

20. Изучение нейротропной активности производных фосфорилацетогидразидов / Макарова Е.А., Семина И.И., Шиловская Е.В., Байчурина А.З., Тарасова Р.И.// Фундаментальные и прикладные исследования, разработка и применение высоких технологий в промышленности: Сборник статей XI Международной научно-практической конференции. - Санкт-Петербург, Россия, 2011. - С. 263 - 265.

21. Исследование каликс[4]резорцина как носителя фармакологических веществ / И. П. Пашина, Е. А. Макарова, И. И. Семина, С.А. Сидуллина, М. Н. Сайфутдинова, Е. JI. Гаврилова, Н. И. Шаталова, Р. И. Мустафин // Фармация. -2012.-№5.-С. 6-8.

22. Изучение психотропной активности производных арил(гидразинокарбонилметил)фосфиновых кислот / Е.А. Макарова, И.И. Семина, А.З. Байчурина, Е.В. Шиловская, Р.И. Тарасова, Р.И. Мустафин // Фундаментальные исследования. - 2015. - Т. 7, № 2. - С. 1407 - 1411.

23. Карданов М.А. Фосфорорганические лекарственные средства / М.А. Карданов, JI.O. Атовмян, В.В. Ткачев // Журнал структурной химии. - 1982. -Т.23, № 2. - С.81 - 85.

24. Качков И.А. Алгоритмы лечения тяжелой черепно-мозговой травмы в остром периоде / И.А. Качков, В.Г Амчесловский, Б.А. Филимонов // Consilium medicum. - 1999. Т. 1, № 2. - С. 87 - 98.

25. Клиническая характеристика фосфабензида при нервно-психических заболеваниях / Н.А. Блюхерова, М.С. Щелкунова, Р.Х. Хафизьянова, К.К. Яхин // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ: тез. докл.- Казань, 1996. - Вып. 3. - С. 23.

26. Ковалева B.J1. Современные тенденции в поиске и разработке новых антиастматических, антиаллергических средств / B.JL Ковалева, Е.В. Шилова, В.В. Поройков // Химико-фарм. журн. - 2003. - Т.37. -№ 6. - С. 16 - 20.

27. Колла В.Э. Фармакология и химия производных гидразина / В.Э. Колла, И.С. Бердинский. - Йошкар-Ола: Map. кн. изд-во, 1976. - 263 с.

28. Компьютерный прогноз, синтез и психотропные свойства гидразиниевых солей фосфорилацетогидразидов / Е. В. Шиловская, И. И. Семина, Р. И. Тарасова, А. 3. Байчурина, И. П. Пашина, О. В. Воскресенская, Ш. А. Фаттахов, М. Б.Газизов, Р. С.Гараев//Химико-фарм. журн. - 2013. - Т. 47, № 4. - С. 28-30.

29. Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности химических соединений по их структурной формуле: система PASS / Д.А. Филимонов, В.В. Поройков, Е.И. Караичева, Р.К. Казарян, А.П. Будунова, Е.М. Михайловский, A.B. Рудницких, JI.B. Гончаренко, Ю.В. Буров // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995.- Т.58, № 2 С.56 - 62.

30. Мартынова Н.Б. Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности низкомолекулярных пептидов и пептидомиметиков / Н.Б. Мартынова, Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Биоорганическая химия. - 2000. - Т 26, № 5. - С. 330-339.

31. Машковский М.Д. Фармакология антидепрессантов / М.Д. Машковский, Н.И. Андреева, А.И. Полежаева. - М.: Медицина, 1983. - 240 с.

32. Наканиси К. ИК-спектры и строение сложных органических соединений / К. Наканиси. - М.: ИЛ., 1965.-214 с.

33. Нейропротективное действие КАПАХ, представителя нового класса ноотропов - неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений / И.И. Семина, H.A. Тихонова, А.З.Байчурина, Р.И. Тарасова, В.А. Павлов, Е.В. Шиловская, P.C. Гараев // Вестник РАМН. - 1999. - № 3. - С. 32 - 36.

34. Определение доброкачественности нового биологически активного

вещества с нейротропной активностью Na-CPAH / Е.А. Макарова Е.А., С.А.

Сидуллина, И.И. Семина, Р.И. Тарасова, Р.И. Мустафин // Фундаментальные

исследования. - 2013. - №4. - С. 193-196.

101

35. Палюлин В.А. Молекулярное моделирование и QSAR в дизайне лекарственных веществ: новый нейропротекторный препарат димебон / В.А. Палюнин, С.О. Бачурин, Н.С. Зефиров // Матер. III съезда фармакологов России. - Москва, 2007. - С.1888 - 1989.

36. Поройков В.В. Сравнение результатов предсказания спектра биологической активности химических соединений компьютерной системой PASS и экспертами / В.В. Поройков, Д.А. Филимонов, А.П. Будунова // Научно-техническая информация. - 1993. Сер. 2, № 6. - С. 11 - 13.

37. Поройков В.В. Компьютерный прогноз биологической активности химических соединений как основа для поиска и оптимизации базовых структур новых лекарств / В.В. Поройков, Д.А. Филимонов // Азотистые гетероциклы и алкалоиды: сб. матер. - М., 2001. - Т. 1. - С. 123 - 129.

38. Поройков В. В. Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ METAPREDICT № 2004610666 от 12.03.2004 / В. В. Поройков, Д. А. Филимонов, Ю. В. Бородина, A.B. Рудик // М., Российское агентство по патентам и товарным знакам (Роспатент).

39. Психотропная активность незамещенных производных фосфорилацетогидразидов / И.И. Семина, H.A. Тихонова, А.З. Байчурина, Е.В. Шиловская, Р.И. Тарасова, P.C. Гараев // Химико-фарм. журн. - 2002. - Т. 36, № 4. - С. 3 - 6.

40. Разработка методик контроля качества биологически активного вещества Na-CPAH, обладающего нейротропной активностью [Электронный ресурс] / Е.А. Макарова, С.А. Сидуллина, И.И. Семина, Р.И. Тарасова, Р.И. Мустафин // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 5; URL: http://www.science-education.ru/105-7330. (дата обращения: 22.11.2013).

41. Ржевская Г. Ф. Особенности спектра психотропной активности фосфабензида в больших и малых дозах / Г. Ф. Ржевская, И. В. Закоинникова, И. И. Семина // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ: тез. докл. - Казань, 1996. - Вып. 3. - С. 105.

42. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ // Под ред. Р.У. Хабриева. М.: ОАО Издательство «Медицина», 2005.-832с.

43. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая - М.: Гриф и К, 2012 - СС.944.

44. Семина И. Г. Мембранотропное действие гидразида 2-(хлорэтокси)-пара->1-диметиламинофенилфосфинилуксусной кислоты / И. Г. Семина, И. И. Семина, Н. А. Байчурина // Бюлл. экспериментальной биологии и медицины. — 1998. - Т. 126, № 8. - С. 175 - 177.

45. Семина И. И. Изучение антидепрессивного эффекта гидразида О-Р-хлорэтил-пара-Ы-диметиламинофенилфосфинилуксусной кислоты (амфазида) / И. И. Семина, А. 3. Байчурина, Р. С. Гараев // Бюлл. экспериментальной биологии и медицины. - 1996. - № 5. - С. 538 - 540.

46. Семина И. И. Изучение противоневротического действия гидразида О-Р-хлорэтил-пара-Ы-диметиламинофенилфосфинилуксусной кислоты (амфазида) / И. И. Семина, А. 3. Байчурина, Р. С. Гараев // Бюлл. экспериментальной биологии и медицины. - 1996. - № 4. - С. 423 - 425.

47. Семина, И.И. Механизмы ноотропной активности гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук / И.И.Семина. - Казань, 2000. - 260 с.

48. Семина И. И. Возможность реализации эффектов КАПАХ и субстанции Р через нейрокининовые рецепторы в нервно-мышечном синапсе ЦНС / И.И. Семина, Э.А. Бухараева, Е.В. Шиловская // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002. - N 9. - С.311 - 314.

49. Семина И. И. Мнемотропная активность производных гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот / И. И. Семина, А. 3. Байчурина, Р. И. Тарасова // Фармакология и токсикология фосфорорганических и других биологически активных веществ: тез. докл. конф. - Казань, 1996. - Вып. 3. - С. 122.

50. Синтез и нейропсихотропная активность в ряду гидразидов фосфорилуксусных кислот / Е.А. Макарова, Р.И. Тарасова, И.И. Семина, Ш.А. Фаттахов, А.З. Байчурина , Е.В. Шиловская, И.П. Пашина, О.В. Воскресенская, P.C. Гараев // Фундаментальные исследования. - 2012. - №8. - С. 470 - 473.

51. Синтез и некоторые аспекты фармакологического действия фосфорилацетилгидразонов и фосфорилацетилгидразинов / Р.И. Тарасова, И.И. Семина, О.В. Воскресенская, Т.В. Курмышева, В.П. Балашов, В.В. Москва // Химико-фарм.журн. - 2002. - Т.36, № 6. - С. 17 - 20.

52. Синтез и фармакологическая активность гидразида (2-хлорэтокси-4'-диметиламинофенил)фосфорилуксусной кислоты и его метаболита — TV-ацетильного производного / И.И.Семина, В.П. Балашов, Т.В. Курмышева, Р.И.Тарасова, Е.В. Шиловская, О.В.Воскресенская, А.З. Байчурина, М.И. Альмяшева // Химико-фарм.журн. - 2013. - Т. 47, №1. - С.29 - 31.

53. Средство для лечения алкоголизма: Патент № 2062099, 1992 / Тарасова Р. И., Блюхерова И. А., Калина О. М., Ржевская Г. Ф. // Бюлл. изобретений. -1996. -№ 17.

54. Строкин Ю.В. Синтез и биологическая активность производных гидразидов гетерилуксусных и тиоуксусных кислот / Ю.В. Строкин, И.А. Красовский, В.М. Овруцкий // Химико.-фарм. журн. - 1990. - №7. - С.45 - 48.

55. Структурно-функциональный анализ 1,2,5-бензоксадиазолов и их п-оксидов в качестве ингибиторов интегразы ВИЧ-1 / С.П. Королев, О.В. Кондрашина, Д.С. Дружиловский, A.M. Старосотников, М.Д. Дутов, М.А. Бастраков, И.Л. Далингер, Д.А. Филимонов, С.А. Шевелев, В.В. Поройков, Ю.Ю. Агапкина, М.Б. Готтих // Acta Naturae . - 2013. - Vol. 5, № 1. - P. 75 -85.

56. Сюндюкова B.X. Фосфорорганические соединения с противовоспалительной и анальгетической активностью: (Обзор) / В.Х. Сюндюкова, Е.Г. Неганова, Б.К. Баезноско // Химико.-фарм. журн. - 1992. -Т.26, № 7-8. - С.21 - 28.

57. Тарасова, Р.И. Синтез и реакционная способность биологически активных азотсодержащих производных фосфорилированных карбоновых кислот /

104

Р.И.Тарасова, В.В.Москва. // Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 1999. - Вып. 1. — С. 77 - 82.

58. Фармакологическая характеристика транквилизирующего действия гидрафена / И. В. Заиконникова, А. В. Вальдман, M. М. Козловская, Г. Ф. Ржевская // Фармакология и токсикология. - 1980. - Т. 43, № 4. - С. 334 - 338.

59. Фенилгидразид (4-фенил-2-пирролидон-1-ил)-уксусной кислоты, обладающий ноотропной, антидепрессивной и анксиолитической активностью: Патент № 2440981, 2010 [электронный ресурс] / В.М. Берестовицкая, О.С. Васильева, Е.С. Остроглядов, В.И. Петров, И.Н. Тюренков, В.В. Багметова. -URL: http://bankpatentov.ru/node/193934 (дата обращения: 27.01.2012).

60. Филимонов Д.А. Prediction of biological activity spectra for organic compounds / Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Российский химический журнал. - 2006. - Т. 50, № 2. - С. 66-75.

61. Шемчук JI.A. Поиск биологически активных соединений среди гидразидов глутаровой кислоты / JI.A. Шемчук, В.Д. Горячий, JI.M. Шемчук // Реализация научных достижений в практической фармации: тез. докл. респ. науч. конф. - Харьков, 1991. - С. 146.

62. Щелкунова М. С. Применение фосфабензида у больных с интеллектуально-мнестическими расстройствами / М. С. Щелкунова, Н. А. Блюхерова // Человек и лекарство: тез. докл. II Рос. нац. конгр. - Красноярск, 1995. - С. 102.

63. Юделевич В. И. Фосфорорганические лекарственные средства / И. В. Юделевич, Е. В. Комаров, Б. И. Ионин // Хим. фарм.журн. - 1985. - Т. 45, № 4. -С. 668-685.

64. A Mini Review of Mammalian Toxicity / I. Tsakovska, I. Lessigiarska, T. Netzeva , A.Worth // QSAR and Combinatorial Science. - 2008. Vol. 27, № 1. - P. 41-48.

65. A noncompetitive inhibitor of serotonin transport, acts by stabilizing the cytoplasm-facing state of the transporter/ M.T. Jacobs, Y.W.Zhang, S.D. Campbell,

G.Rudnick// Journal of Biological Chemistry. - 2007. Vol. 282, № 40. - P. 29441 -29447.

66. Advanced oxidation treatment and photochemical fate of selected antidepressant pharmaceuticals in solutions of Suwannee River humic acid / H. Santoke, W. Song, W.J. Cooper, B.M. Peake // Journal of Hazardous Materials. -2012. №30.-P. 382-390.

67. Advances in the synthesis and recent therapeutic applications of 1,2,4-thiadiazole heterocycles / A. Castro, T. Castano A. Encinas, W. Porcal, C. Gil // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2006. Vol. 14, № 5. - P. 1644 - 1652.

68. Advances toward new antidepressants beyond SSRIs: l-aryloxy-3-piperidinylpropan-2-ols with dual 5-HT 1A receptor antagonism/SSRI activities / K. Takeuchi, T.J. Kohn, N.A. Honigschmidt, V.P. Rocco, P.G. Spinazze, D.J. Koch // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2003. №13. - P.1903 - 1905.

69. Aley K.O. Studies on the neuropsychopharmacological profile of fengabine (SL 79229) in mice / K.O. Aley, S.K.Kulkarni // Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology. -1988. - Vol. 10, № 9. - P. 563 - 568.

70. Antidepressant potential of nitrogen-containing heterocyclic moieties: An updated review / N. Siddiqui, A. S. Bawa, R.Ali, O. Afzal, M. J. Akhtar, B. Azad, R. Kumar // Journal of pharmacy and bioallied sciences. - 2011. Vol 3, № 2. — P. 194 -212.

71. Antioxidant, Cytotoxic Activities and Structure-Activity Relationship of Gallic Acid-based Indole Derivatives / H. Khaledi, A.A. Alhadi, W.A. Yehye, H. M. Ali, M.A. Abdulla, P. Hassandarvish // Archiv der Pharmazie . - 2011. Vol. 344, № 11.-P. 703 - 709.

72. Aparoy P. Structure and ligand based drug design strategies in the development of novel 5- LOX inhibitors / P. Aparoy, K.K. Reddy, P. Reddanna // Current Medicinal Chemistry. - 2012. Vol. 19, № 22. - P. 3763 - 3778.

73. Behavioral despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments / R.D. Porsolt, G. Anton, N. Blavet, M. Jalfre // European Journal of Pharmacology. -1978. №47.-P. 379-391.

74. Bharate S.S. Interactions and incompatibilities of pharmaceutical excipients with active pharmaceutical ingredients: a comprehensive review / S.S. Bharate, B.B. Bharate, A.N.Bajaj // Journal of Excipients and Food Chemicals. - 2010. Vol. 1. - P. 3-26.

75. Bhattacharjee A.K. In Silico Three Dimensional Pharmacophore Models to Aid the Discovery and Design of New Antimalarial Agents / A.K. Bhattacharjee // Letters in Drug Design and Discovery. - 2006. - Vol. 3, № 4. - P. 219 - 235.

76. Biodistribution and imaging with (123)I-ADAM: a serotonin transporter imaging agent/ A.B. Newberg, K. Plossl, P.D. Mozley, J.B. Stubbs, N. Wintering, M. Udeshi, A. Alavi, T. Kauppinen, H.F. Kung // Nuclear Medicine and Biology. -2004. Vol 45, № 5. - P.834 - 841.

77. C-(2-Phenyl-Cyclohexyl)-Methylamine Compounds for the Treatment of Anxiety Disorders: Patent application Europe, № 20100249225, 2010 [Electronic resource] / P. Bloms-Funke, W. Englberger, H.H. Hennies. - URL: http://www.faqs.org/patents/app/20100249225 (дата обращения: 09.30.2010).

78. Carey F.A. Advanced Organic Chemistry: Structure and Mechanism / F.A. Carey, R.J. Sundberg. -N.Y.: Springer, 2007. - 1199 p.

79. Chazot P.L. Advances in histamine pharmacology reveal new drug targets/ P.L. Chazot // British Journal of Pharmacology. -2009. Vol.157, № 1. - P. 1 - 3.

80. Computer-aided prediction for medicinal chemistry via the Internet / A. Geronikaki, D. Druzhilovsky, A. Zakharov, V. Poroikov // SAR and QSAR in Environmental Research. - 2008. Vol. 19, № 1. - P. 27 - 38.

81. Computer aided prediction of biological activity spectra: evaluating versus known and predicting of new activities for thiazole derivatives / A. Geroniaki, A. Lagunun, V. Poroikov, D. Filimonov, D Hadjipavlou-Litina, P. Vicini // SAR and QSAR in Environmental Research. - 2002. Vol. 13, № 3. - P. 457 - 471.

82. Computer - aided prediction of biological activity spectra of chemical substances on the basis of their structural formulae: computerized system PASS / D.A. Filimonov, V.V. Poroikov, E.I. Karaicheva, R.K. Kazarian, E.M. Mikhailovskii,

A.V. Rudnitskikh, L.V. Goncharenko, l.V. Burov // Experimental and Clinical Pharmacology. - 1995. Vol. 58, No 2. - P. 56 - 62.

83. Computer-aided prediction of rodent carcinogenicity by PASS and CISOC-PSCT / A. Lagunin, D. Filimonov, A. Zakharov, W. Xie, Y. Huang, F. Zhu, T. Shen, J. Yao, V. Poroikov // QSAR and Combinatorial Science. - 2009. Vol. 28, № 8. - P. 806-810.

84. Computer-aided selection of potential antihypertensive compounds with dual mechanisms of action / A.A. Lagunin, O.A. Gomazkov, D.A. Filimonov, T.A. Gureeva, E.V. Kugaevskaya, Y.E. Elisseeva, N.I. Solovyeva, V.V. Poroikov // Journal of Medical Chemistry. - 2003. - Vol. 46, № 15. - P. 3326 - 3332.

85. Computer-assisted search and optimization of new human immunodeficiency virus integrase inhibitors / D.S. Druzhilovsky, D.A. Filimonov, C. Liao, M. Peach, N. Marc, V.V. Poroikov// Biochemistry (Moscow) Supplemental Series B. Biomedical Chemistry. - 2010. Vol. 4, № 1. - P.59 - 67.

86. Computer design of vaccines: approaches, software tools and informational resources / B.N. Sobolev, L.V. Olenina, T.E. Kuraeva, E.F. Kolesanova, V.V. Poroikov, A.I. Archakov // Current Computer-Aided Drug Design. - 2005. Vol.1, № 2.-P. 207-222.

87. Deacon R. M. J. T-maze alternation in the rodent / R. M. J. Deacon, J. N. P. Rawlins // Nature Protocols. - 2006. - Vol. 1, № 1. - P. 13 - 15.

88. Design and Synthesis of l-(3-(Dimethylamino)propyl)-l-(4-fluorophenyl)-l,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile (Citalopram) Analogues as Novel Probes for the Serotonin Transporter SI and S2 Binding Sites / A.K. Banala, P. Zhang, P. Plenge, G. Cyriac, T. Kopajtic, J.L. Katz, C. Juul Loland, A.H. Newman // Journal of Medicinal Chemistry. - 2013. Vol. 56, № 23. - P.9709 - 9724.

89. Design of new anxiolytics: from computer prediction to synthesis and biological evaluation / A. Geronikaki, E. Babaev, J. Dearden, W. Dehaen, D. Filimonov, I. Galaeva, V. Krajneva, A. Lagunin, F. Macaev, G. Molodavkin, V. Poroikov, V. Saloutin, A. Stepanchikova, T. Voronina // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2004. - Vol. 12, № 24. - P. 6559 - 6568.

108

90. Design of new cognition enhancers: from computer prediction to synthesis and biological evaluation / A. Geronikaki, C.J. Dearden, D. Filimonov, I. Galaeva, T.L. Garibova, T. Gloriozova, V. Krajneva, A. Lagunin, F. Z. Macaev, G. Molodavkin, V.V. Poroikov, S.I. Pogrebnoi, F. Shepeli, T.A. Voronina, M. Tsitlakidou, L. Vlad // Journal of Medical Chemistry. - 2004. - № 9. - P. 2870 -2876.

91. Development of meloxicam salts with improved dissolution and pharmacokinetic behaviors in rats with impaired gastric motility / M. Ochi, R. Inoue, Y. Yamauchi, S.Yamada, S. Onoue // Pharmaceutical Research. -2013. Vol. 30, № 2. -P. 377-386.

92. Devillers J. Prediction of acute mammalian toxicity from QSARs and interspecies correlations / J. Devillers, H Devillers // SAR & QSAR in Environmental Research. - 2009. Vol. 20 (5-6). - P. 467 - 500.

93. DIGEP-Pred: web-service for in-silico prediction of drug-induced expression profiles based on structural formula / A. Lagunin, S. Ivanov, A. Rudik, D. Filimonov, V. Poroikov // Bioinformatics. - 2013. Vol. 29, № 16. -P. 2062 - 2063.

94. Discriminating between drugs and nondrugs by Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS) / S. Anzali, G. Barnickel, B. Cezanne, M. Krug, D. Filimonov, V. Poroikov // Journal of Medical Chemistry. - 2001. Vol. 4, № 15. -P. 2432 - 2437.

95. Drug Metabolism and Pharmacokinetics, the Blood-Brain Barrier/ M.S. Alavijeh, M. Chishty, M.Z. Qaiser, A.M. Palmer // NeuroRx - 2005. Vol. 2, № 4. -P. 554-571.

96. Dual acting norepinephrine reuptake inhibitors and 5-HT2a receptor antagonistsn: Identifation, synthesis and activity of novel 4-aminoethyl-3-(phenylsulonyl)-1 H-indoles / G.D. Haffernan, R.D. Coghlan, E.S. Manas, R.E. McDevit, Y. Li, P.E. Mahaney // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2009. Vol. 17.-P. 7802-7815.

97. Design of Optimized Hypoxia-Activated Prodrugs Using Pharmacokinetic / Pharmacodynamic Modeling / A. Foehrenbacher, T.W. Secomb, W.R. Wilson, K.O. Hicks // Frontiers in Oncology. - 2013. № 3. - C. 314

109

98. Effects of the novel compound aniracetam (Ro 13-5057) upon impaired learning and memory in rodents / R. Cumin, E. F. Bandle, E. Gamzu, W. Haefely // Psychopharmacology. - 1982. -Vol. 78, № 1. - P. 104 - 111.

99. Effects of oxygen on the membrane structure and the metabolism of lipophilic nitroxide in rat liver microsomes / Y. Miura, H. Utsumi, M. Kashiwagi, A. Hamada // Journal of Biochemistry. - 1990.-Vol. 108, № 4. -P. 516-518.

100. Feng P. Phospholipase D-mTOR signaling is compromised in a rat model of depression / P. Feng, C. J. Huang // Psychiatry Research. - 2013. Vol. 47, № 5. - P. 579-585.

101. From the selective serotonin transporter inhibitor citalopram to the selective norepinephrine transporter inhibitor talopram: synthesis and structure-activity relationship studies/ J.N. Eildal, J.Andersen, A.S. Kristensen, A.M. Jorgensen, B. Bang-Andersen, M. Jorgensen, K. Stromgaard // Journal of Medical Chemistry. -2008.-Vol. 51, № 10.-P. 3045-3048.

102. Gomazkov O.A. Computer-aided prediction of combined action of medicines used in therapy of arterial hypertension/O.A. Gonazkov, A.A. Lagunin, V.V. Poroikov//Cardiovascular Therapy and Prophylaxis.- 2008. Vol. 7, №5 - P. 100-104.

103. Guha R. On exploring structure-activity relationships / R. Guha// Methods in Molecular Biology.- 2013. - Vol. 993. - P. 81 - 94.

104. Hydrazides of Phosphorylated Carboxyluc Acids Having Therapeutic Activity: Patent application Europe, № 94905204, 1994 [Electronic resource] / R. Tarasova, V. Pavlov, V. Moskva. - URL: http://www.dissercat.com/content/khimiko-farmatsevticheskoe-issledovanie-novogo-farmakologicheskogo-sredstva-gidrafen (дата обращения: 22.09.2011).

105. Hydrazides of Phosphorylated Carboxyluc Acids Having Therapeutic Activity: Patent № 682020, Australian, Jan. 8, 1998 [Electronic resource] / R. Tarasova, V. Pavlov, V. Moskva. - URL: http://evidenceupdate-tatarstan.ru>confer/pdf/16102010/ (дата обращения: 12.09.2011).

106. In silico fragment-based drug design using a PASS approach / O.A. Filz, A.A. Lagunin, D.A. Filimonov, V.V. Poroikov // SAR and QSAR in Environmental Research. - 2012. Vol. 23, № 3. - P. 279 - 296.

107. In silico method for identification of promising anticancer drug targets / O.N., Koborova, D.A. Filimonov, A.V. Zakharov, A.A. Lagunin, S.M. Ivanov, A. Kel, V.V. Poroikov // SAR and QSAR in Environmental Research. - 2009. - Vol. 20, № 7.-P. 755-766.

108. Involvement of a steroidal component in the mechanism of action of piracetam-like nootropics / C. Mondadori, A. Bhatnagar, J. Borkovsk, A. Hausler. // Brain Research. - 1990. - Vol. 506, № 1. - P. 101 - 108.

109. Ku L.J. Use of cognitive enhancers and associated medical care costs among patients with dementia: a nationwide study in Taiwan./ L.J. Ku, M.C. Pai // Int. Psychogeriatry. - 2014. - Vol. 26, № 5. - P. 795-804.

110. Lagunin A. Multi-targeted natural products evaluation based on biological activity prediction with PASS / A. Lagunin, D. Filimonov, V. Poroikov // Current Pharmaceutical Design. - 2010. Vol. 16, № 15. - P. 1703 - 1717.

111. Langer T. Chemical feature-based pharmacophores and virtual library screening for discovery of new leads / T. langer, E. Krovat // Current Opinion in Drug Discovery and Development. - 2003. - Vol. 6, № 3. - P. 370 - 376.

112. Leach A.R. An introduction to Chemoinformatics / A.R. Leach, V. J. Gillet. -XV.: Springer, 2003. - 259 p.

113. Lee C.H. Reviewing Ligand-Based Rational Drug Design: The Search for an ATP Synthase Inhibitor / C.H. Lee, H.C. Huang, H.F. Juan // International Journal Of Molecular Sciences. - 2011. Vol. 12, № 8. - P. 5304 - 5318.

114. Leonard A.V. The effect of an NK1 receptor antagonist on blood spinal cord barrier permeability following balloon compression-induced spinal cord injury / A.V. Leonard, R. Vink // Acta Neurochirurgica. - 2013. - № 115. - P. 233 - 238.

115. LeuT - desipramine structure reveals how antidepressants block neurotransmitter reuptake / Z. Zhou, J. Zhen, N.K. Karpowich, R.M. Goetz, C.J. Law, M.E. Reith, D.N. Wang //Science. - 2007. Vol. 317, № 5843. - P. 1390 - 1393.

in

116. Levodopa: faster and better word learning in normal humans/ S. Knecht, C. Breitenstein, S. Bushuven, S. Wailke, S.Kamping, A. Floel, P. Zwitserlood, E. Ringelstein // Annals of neurology. - 2004. Vol. 56, № 1. - P. 20 - 26.

117. Levodopa induces long-lasting modification in the functional activity of the nigrostriatal pathway / M. Riverol M, C. Ordonez , M. Collantes, C. Dicaudo , I. Penuelas, J. Arbizu , I. Marcilla, M.R. Luquin // Neurobiology of Disease. - 2014. Vol. 62.-P. 250-259.

118. Li K. The role and the mechanism of y-aminobutyric acid during central nervous system development/ K. Li, E. Xu // Neuroscience Bulletin. - 2008. Vol. 24, № 3. - P. 195-200.

119. Liang S. L. Dynamic Regulation of Synaptic GABA Release by the Glutamate-Glutamine Cycle in Hippocampal Area CA1 / S.L. Liang, C. G. Carlson, D.A. Coulter// Journal of Neuroscience. - 2006. - Vol.26, №.33. - P.8537-8548.

120. Lipophilicity and membrane interactions of cationic-amphiphilic compounds: syntheses and structure-property relationships / C.D. Klein, G.F. Tabeteh, A.V. Laguna, U.Holzgrabe, K. Mohr // European Journal of Pharmaceutical Sciences. -2001. Vol.14, № 2. - P. 167 - 175.

121. Location of the Antidepressant Binding Site in the Serotonin Transporter/ J. Andersen, O. Taboureau, K. B. Hansen, L. Olsen, J. Egebjerg, K. Stromgaard , A.S. Kristensen // The journal of biological chemistry. - 2009. Vol. 284, № 15. - P. 10276 - 10284.

122. Mahmoudian M. QSAR of inhibition of monoamine oxidase by substituted phenylalkylamines in vitro and in various neurons in vivo/ M. Mahmoudian // Acta Pharm Suecica. -1988. - Vol. 25. - P. 151 - 162.

123. Markina N. V. Exploratory behaviour of F2 crosses of mouse lines selected for different brain weight: A multivariate analysis / N. V. Markina, R. M. Salimov, I. I. Poletaeva // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. -2004. - Vol. 28, № 3. - P. 583 - 589.

124. Memory enhancing effects of CAP AH. Original Mechanisms of Action on Cholinergic Neurotransmission. A promise for Alzheimer's disease / I. Semina, A.

112

Baichourina, E. Bukharaeva, E. Nikolskiy, R. Tarasova // Journal of Neurochemistry.

- 1999.-Vol. 73, № l.-P. 32.

125. Merims D. Dopamine dysregulation syndrome, addiction and behavioral changes in Parkinson's disease/ D. Merims, N. Giladi // Parkinsonism and Related Disorders. -2008. Vol. 14, № 4. - P.273 - 280.

126. Modulators for Amyloid beta: Patent US 20090215759 Al, 2009 [Electronic resource] / K. Baumann, A. Flohr, E. Goetschi, H. Jacobsen, T. Luebbers. - URL: http://www.google.com/patents/US20090215759 (дата обращения: 16.02.2009).

127. Molecular Structures of Three-, Four-, and Five-Coordinate Phosphorus Compounds Containing Salicylate Ligands / N. V. Timosheva, A. Chandrasekaran, R. O. Day, R. R. Holmes // Inorganic Chemistry. - 1998. -Vol. 37, № 15. - P. 3862 -3867.

128. Mood and Anxiety Related Phenotypes in Mice: Characterization Using Behavioral Tests. Volume 2 / ed. T. D Gould. - N.-Y.: Humana Press, 2011. - 382 p.

- (Neuromethods. Vol. 63).

129. Nelson D.L. 5-HT5 receptors / D.L. Nelson // Current drug targets. CNS and neurological disorders. - 2004. - Vol.3, № 1. - P. 53 - 58.

130. New bifunctional metalloproteinase inhibitors: an integrated approach towards biological improvements and cancer therapy / S.M. Marques, C.C. Abate, S. Chaves ,F. Marques, I. Santos, E. Nuti, A. Rossello, M.A. Santos // Journal of Inorganic Biochemistry. -2013. Vol. 127. - P. 188 - 202.

131. New GABA amides activating GABAA- receptors / P. Raster, A. Späth, S. Bultakova, P. Gorostiza, B. König, P. Bregestovski // Beilstein Journal of Organic Chemistry. - 2013. Vol. 9. - P.406 -410.

132. Newer GABA derivatives for the treatment of epilepsy including febrile seizures: a bioisosteric approach / J.V. Ragavendran, D. Sriram, S. Kotapati, J. Stables, P. Yogeeswari // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2008. Vol. 43, № 12. - P.2650 - 2655.

133. Nonell-Canals A. In silico target profiling of one billion molecules / A. Nonell-Canals, J. Mestres // Molecular Informatics. - 2011. Vol. 30, № 5. - P. 405 - 409.

113

134. Nootropic action of some antihypertensive drugs: computer predicting and experimental testing / S.A. Kryzhanovskii, R.M. Salimov, A.A. Lagunin, D.A. Filimonov, T.A. Gloriozova, V.V. Poroikov // Journal of Pharmaceutical Chemistry. -2009.-Vol. 45, № 10.-P. 605-611.

135. Novel brain targeting prodrugs of naproxen based on dimethylamino group with various linkages/ Q. Zhang , Z. Liang, L.Y.Chen, X.Sun, T.Gong, Z.R. Zhang // Arzneimittelforschung. - 2012. - Vol. 62, № 6. - P. 261 - 266.

136. Nunlee M. Addressing drug adherence using an operations management model / M. Nunlee, M. Bones // Journal of American Pharmacists Association. - 2014. Vol. 54, № l.-P. 63-68.

137. Online chemical modeling environment (OCHEM): web platform for data storage, model development and publishing of chemical information/ I. Sushko, S. Novotarskyi, R. Körner, A.K. Pandey, M. Rupp, W. Teetz, S. Brandmaier // Journal of Computer-Aided Molecular Design. - 2011. - Vol. 25, № 6. - P. 533 -554.

138. Palmer A.M. CNS drug discovery: challenges and solutions / A.M. Palmer, F.A. Stephenson//Drug News Perspect. - 2005. Vol.18, № l.-P. 51 -57.

139. PASS: identification of probable targets and mechanisms of toxicity / V. Poroikov, D. Filimonov, A. Lagunin, T. Gloriozova, A. Zakharov // SAR and QSAR in Environmental Research. - 2007. Vol. 18, № 1. - P. 101 - 110.

140. Perspectives of using non-anticholinesterase organophosphorous compound (CAPAH) in Alzheimer1 disease / I. Semina, N. Baychourina, E. Bukharaeva, R. Tarasova, R. Garaev, E. Nikolskiy, V. Pavlov // Fourh International Symposium on Advances in Alzheimer Therapy (France). - Nice, 1996. - P 43 - 48.

141. Pharmacophore, 3D-QSAR, and Bayesian Model Analysis for Ligands Binding at the Benzodiazepine Site of GABAa Receptors: the Key Roles of Amino Group and Hydrophobic Sites / Y.Yang, W. Zhang, J. Cheng, Y. Tang, Y. Peng, Z. Li// Chemical Biology and Drug Design. - 2013. Vol. 81, № 5. - P. 583 - 590.

142. Pharmacophore definition and three-dimensional quantitative structure-activity relationship study on structurally diverse prostacyclin receptor agonists / S.

Friederike, L. Sven, H. Thomas, S. Karsten, L.F. Philip, H. Hans-Dieter // Journal of Molecular Pharmacology. - 2002, № 62. - P. 1103 - 1111.

143. Pharmacophore modeling in drug discovery and development: an overview / S.A. Khedkar, A.K. Malde, E.C. Coutinho, S. Srivastava // Journal of Medicinal Chemistry. - 2007. - Vol.3. - P. 187 - 197.

144. Pletscher A. The discovery of antidepressants: A winding path / A. Pletscher // Experientia. - 1991. Vol. 47, № 1. - P.4 - 8.

145. Poroikov V.V. Computer-assisted prediction and design of multitargeted drugs / V. V. Poroikov // Medicinal Chemistry Research. - 2010. Vol. 19, № 1. - P.30.

146. Poroikov V.V. How to acquire new biological activities in old compounds by computer prediction / V.V. Poroikov, D.A. Filimonov // Journal of Computer-Aided Molecular Design. - 2002. - Vol. 16, № 11. - P. 819 - 824.

147. Poroikov V.V. PASS, a program for the prediction of activity spectra from molecular structure / V. V. Poroikov // Newsletter of the QSAR and Modelling Society. - 1997.-№ 8.-P. 12- 15.

148. Poroikov V.V. PASS: Prediction of Biological Activity Spectra for Substances / V.V. Poroikov, D.A. Filimonov // Predictive Toxicology / Ed. C. Helma. New York: Taylor and Francis, 2005. - P. 459 - 478.

149. Poroikov V.V. Robustness of biological activity spectra predicting by computer program PASS for non-congeneric sets of chemical compounds / V. V. Poroikov, D.A. Filimonov, Y.V. Borodina, A.A. Lagunin, A.J. Kos // Journal of Chemical Information and Computer Sciences. - 2000. Vol. 40, № 6. - P. 1349 -1355.

150. Porsolt R.D. Behavioral despair in mice: a primary screening test for antidepressants/ R.D. Porsolt, A. Bertin, M. Jalfre // Archives Internationales de Pharmacodynamic et de Therapie. - 197.Vol.229, № 2. - P. 327 - 336.

151. Prediction of the biological activity spectra of organic compounds using the PASS online web resource / D.A. Filimonov, A.A. Lagunin, T.A. Gloriozova, A.V. Rudik, D.S. Druzhilovskii, P.V. Pogodin, V.V. Poroikov // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2014. Vol. 50, № 3. - P. 444 - 457.

115

152. Psychostimulants and cognition: a continuum of behavioral and cognitive activation / S. Wood, J.R. Sage, T. Shuman, S.G. Anagnostaras // Pharmacological Review.-2013. Vol. 66, № i._p. 193-221.

153. Quantitative structure-activity relationships of antioxidant phenolic compounds / L.V. Hoelz, B.C. Horta, J.Q. Araujo, M. G. Albuquerque, R.B. de Alencastro, J.F. da Silva // Journal of Chemical and Pharmaceutical Research. - 2010. Vol. 2, № 5. -P. 291 -306.

154. Ramos MA. Drugs in context: a historical perspective on theories of psychopharmaceutical efficacy / M.A. Ramos // Journal of Nervous and Mental Disease. - 2013. Vol. 11. - P. 926 - 933.

155. Rao AV. Role of oxidative stress and antioxidants in neurodegenerative diseases / A.V. Ravo, B. Balachandran // Nutritional Neuroscience. - 2002. Vol.5, № 5.-P. 291 -309.

156. Rask-Andersen M. Trends in the exploitation of novel drug targets / M. Rask-Andersen, M.S. Almen, H.B. Schioth // Nature Reviews Drug Discovery. - 2011.Vol. 8, № 10.-P. 549-590.

157. Recent advances in ligand-based drug design: relevance and utility of the conformationally sampled pharmacophore approach / C. Acharya, A. Coop , J.E. Polli, A.D. Mackerell // Current Computer-Aided Drug Design. - 2011. Vol. 7, № 1. -P.-10-22.

158. Rodent pharmacokinetics and receptor occupancy of the GABAa receptor subtype selective benzodiazepine site ligand L-838417/ P. Scott-Stevens, J.R. Atack, B. Sohal, P. Worboys // International Journal of Neuropsychopharmacology. - 2005. Vol.8.-P. 27-36.

159. Rogawski M.A. The neurobiology of antiepileptic drugs / M.A. Rogawski, W. Loscher // Natural Reviews Neuroscience. - 2004. -Vol.5, № 7. - P. 553 - 564.

160. Roiser J. P. Hot and cold cognition in depression / J.P. Roiser, B. J. Sahakian // CNS Spectrums. - 2013. № 3.-P. 139-49.

161. Rudolph U. Beyond classical benzodiazepines: novel therapeutic potential of GABAa receptor subtypes / U. Rudolph, F. Knoflach // Nature Reviews Drug Discovery. - 2011. Vol. 10. - P.685 - 697.

162. Ruzic I. Potential of Phenolic Antioxidants / I. Ruzic, M. Skerget, Z. Knez // Acta Chimica Slovenica. - 2010. Vol. 57, № 2. - P. 263 - 271.

163. Saad H.A. Synthesis and analgesic activity of some new pyrazoles and triazoles bearing a 6,8-dibromo-2-methylquinazolinemoiety / H.A. Saad, N.A. Osman, A.H.Moustafa//Molecules.-2011. Vol. 16,№12.-P. 10187-10201.

164. Salimov R. M. Measurement of the way choice order during exploratory behaviour in mice / R. M. Salimov // Journal of Higher Nervous Activity. - 1988. -Vol. 38, №3.-P. 569-571.

165. Salimov R.M. Different behavioral patterns related to alcohol use in rodents: A factor analysis. Alcohol. 17:157-162,1999.

166. Sheha M. Pharmacokinetic and ulcerogenic studies of naproxen prodrugs designed for specific brain delivery / M. Sheha // Archives of Pharmaceutical Research. - 2012. Vol. 35, № 3.- P. 523 - 530.

167. Shelke S.M. Synthesis, antidepressant evaluation and QSAR studies of novel 2-(5H-[l ,2,4]triazino[5,6-b]indol-3-ylthio)-N-(substitutedphenyl)acetamides / S.M. Shelke, S.H. Bhosale // Bioorganic Medical Chemistry Letters. - 2010. - Vol. 20, № 15.-P. 4661 -4664

168. Sieghart W. Structure and pharmacology of y-aminobutyric acid A receptor subtypes / W. Sieghart // Pharmacological Reviews. - 1995. Vol. 47, № 2. - P. 181 -234.

169. Singh S. K. Antidepressant binding site in a bacterial homologue of neurotransmitter transporters / S.K. Singh, A.Yamashita, E. Gouaux // Nature. -2007. № 448. - P. 952 - 956.

170. Skvortsova M.I. Design of topological indices: computer-oriented approach / M.I. Skvortsova, V.A. Palyulin, N.S. Zefirov // SAR and QSAR in Environmental Research. - 2009. № 20. - P. 3 - 4.

171. Snowdon J. Current use of psychotropic medication in nursing homes/ J. Snowdon, S, Day, W. Baker // International Psychogeriatrics . - 2006. Vol. 18, № 2. -P. 241 -250.

172. Strazielle N. Factors affecting delivery of antiviral drugs to the brain / N. Strazielle, J.F. Ghersi-Egea // Reviews in Medical Virology . - 2005. Vol. 15. - P. 105- 133.

173. Sutherland J.J. Pruned receptor surface models and pharmacophores for three-dimensional database searching / J.J. Sutherland, L.A. O'Brien, D.F. Weaver // Journal of Medical Chemistry. - 2004. Vol. 15, № 47. - P. 3777 - 3787.

174. Synthesis and antidepressant activity of some l,3,5-triphenyl-2-pyrazolines and 3-(2"-hydroxy naphthalen-l"-yl)-l,5-diphenyl-2-pyrazolines / R. Y. Prasad, L. A. Rao, L. Prasoona, K. Murali, R. P. Kumar// Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. -2005. Vol. 15, № 22. - P.5030 - 5034.

175. Syntheses and binding studies of new [(aryl)(aryloxy)methyl]piperidine derivatives and related compounds as potential antidepressant drugs with high affinity for serotonin (5-HT) and norepinephrine (NE) transporters / A. Orjales, R. Mosquera, A. Toledo, M. Pumar, N. Garcia, L. Cortizo // Journal of Medical Chemistry. - 2003. №. 46. - P. 5512 - 5532.

176. Synthesis and pharmacological activity of new carbonyl derivatives of 1-aryl-2-iminoimidazolidine: part 2. Synthesis and pharmacological activity of 1,6-diaryl-5,7(lH)dioxo-2,3-dihydroimidazo[l,2-a][l,3,5]triazines / D. Matosiuk, S. Fidecka, L.Antkiewicz-Michaluk, J. Lipkowski, I. Dybala, A.E. Koziol // European Journal of Medical Chemistry. - 2002. Vol. 37, № 9. - P. 761 - 772.

177. Synthesis and pharmacological evaluation of new 5-(cyclo)alkyl-5-phenyl and 5-spiroimidazolidine-2,4-dione derivatives. Novel 5-HT iA receptor agonist with potential antidepressant and anxiolytic activity / A. Czopek, H. Byrtus, M. Kolaczkowski, M. Pawlowski, M. Dybala, G. Nowak // European Journal of Medical Chemistry. - 2010. - Vol. 45, № 4. - P. 1295 - 1303.

178. Synthesis and psychobiological evaluation of modafinil analogs in mice / A. Lari, I. Karimi, H. Adibi, A. Aliabadi, L. Firoozpour, A. Foroumadi // DARU Journal of Pharmaceutical Sciences. -2013. Vol. 21, № 67. - P. 19 - 21.

179. Synthesis and SAR of adatanserin: Novel adamantyl aryl- and heteroarylpiperazines with dual serotonin 5-HTiA and 5-HT2 activity as potential anxiolytic and antidepressant agents / M.A. Abou-Gharbia, W.E. Childers, H. Fletcher, G. McGaughey, U. Patel, M.B. Webb // Journal of Medical Chemistry. -1999. - Vol. 42, № 25. - P. 5077 - 5094.

180. Synthesis, tumor inhibitory and antioxidant activity of new polyfunctionally 2-substituted 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene derivatives containing pyridine, thioxopyridine and pyrazolopyridine moieties / N.A. Hamdy, M.M. Anwar, K.M. Abu-Zied, H.M. Awad // Acta Poloniae Pharmaceutica. - 2013. Vol. 70, № 6. - P. 987- 1001.

181. Tarasova R. The first nootrops among non-anticholinesterase compound. Study of structure-neurotropic activity of nitrogen-containing phosphorylacetic acid derivatives / R. Tarasova, I. Semina, O. Voscresenskaya // Xlll-th International Conference of Phosphorus Chemistry. - Ierusalem, 1995. - P. 387.

182. The first nootrops among non-anticholinesterase compounds. Study of structure-neurotropic activity relationships of nitrogen-containing phosphorylacetic acid derivatives / R. Tarasova, I. Semina, O. Voskresenskaya, E. A. Bukharaeva, V. A. Pavlov, V.V. Moskva // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elemets. - 1996. - Vol. 109, № 3. - P. 373 - 376.

183. Target identification and mechanism of action in chemical biology and drug discovery / M. Schenone, V. Dancik, B.K. Wagner, P.A. demons // Nature Chemical Biology. - 2013. № 4. - P. 232 - 240.

184. The mechanistic basis for noncompetitive ibogaine inhibition of serotonin and dopamine transporters / S. Bulling, K. Schicker, Y.W. Zhang, T. Steinkellner, T. Stockner, C.W. Gruber, S. Boehm, M. Freissmuth, G. Rudnick, H. Sitte, W. Sandtner //Journal of Biological Chemistry. -2012. Vol. 25, № 22. - P. 18524-18534.

185. The novel anxiolytic ELB 139 displays selectivity to recombinant GABA(A) receptors different from diazepam/ H. Rabe, C.Kronbach, C. Rundfeldt, H. Luddens // Neuropharmacology. - 2007. Vol. 52, № 3. - P. 796 - 801.

186. The two enantiomers of citalopram bind to the human serotonin transporter in reversed orientations / H. Koldso, K. Severinsen, T. Tran, L. Celik, H. Jensen, O. Wiborg, B. Schiott, S. Sinning // Journal of the American Chemical Society. - 2010. Vol 132, №4. -P. 1311- 1322.

187. Top 200 medicines: can new actions be discovered through computer-aided prediction? / V. Poroikov, D. Akimov, E. Shabelnikova, D. Filimonov // SAR and QSAR in Environmental Research. - 2001. Vol. 12, № 4. - P. 327 - 344.

188. Trudell J. R. Teaching an Old GABA Receptor New Tricks / J.R. Trudell, E. Bertaccini, M. B. Maclver // Anesthesia and Analgesia. - 2012. Vol. 115, № 2. - P. 270-273.

189. Tyrosine improves working memory in a multitasking environment / J.R. Thomas, P.A. Lockwood, A. Singh, P.A. Deuster // Pharmacology Biochemistry and Behavior.- 2009.Vol. 64, № 3. - P. 495 - 500.

190. Use of QSARs in international decision-making frameworks to predict health effects of chemical substances / M. Cronin, J. Jaworska, J. Walker, M. Comber, C. Watts, A. Worth // Environmental Health Perspectives. - 2003. Vol. 111. - P. 1391 -1401.

191. Veleiro A.S. Structure-activity relationships of neuroactive steroids acting on the GABA receptor / A.S. Veleiro, G. Burton // Current Medical Chemistry. -2009. Vol. 16, № 4. - P.455 - 472.

192. Vilar S. Medicinal Chemistry and the Molecular Operating Environment (MOE): Application of QSAR and Molecular Docking to Drug Discovery / S. Vilar, G. Cozza, S. Moro // Current Topics in Medicinal Chemistry. - 2008. - Vol. 8, № 18. -P. 1555-1572.

193. Vogel, J.R. A simple and reliable conflict procedure for testing antianxiety agents/ J.R. Vogel, B. Beer, D.E. Clody // Psychopharmacologia.- 1971.-Vol. 21.-P.l-7

194. Wall P. Thin-layer chromatography - A modern practical approach / P. Wall. -London: Royal Society of Chemistry, 2005. - 184 p.

195. Walters W.P. Prediction of 'drug-likeness / W.P. Walters, M.A. Murcko // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2002. № 54. - P.255 - 271.

196. Wang R. LigBuilder: A Multi-Purpose Program for Structure-Based Drug Design / R.Wang, Y. Gao, L. Lai // Journal of Molecular Modeling. - 2000.- Vol. 6, №7.-P. 498-516.

197. Wang R. Evolution of the solvent polarity in an electrospray plume / R. Wang, R.J. Zenobi // Journal of The American Society for Mass Spectrometry. - 2010. -Vol. 21, №3,-P. 378-85.

198. Wawer M. Elucidation of Structure Activity Relationship Pathways in Biological Screening Data / M.Wawer, L. Peltason, J.J. Bajorath // Journal of Chemical Information and Modeling. - 2009. - Vol. 52. - P. 1075 - 1080.

199. Wieser M.E. Atomic weights of the elements / M.E. Wieser, Т. B. Coplen // Pure and Applied Chemistry. - 2011. - Vol. 83, № 2. - P.359 - 396.

200. Winkler D. A. The role of quantitative structure-activity relationships (QSAR) in biomolecular discovery / D.A. Winkler // Briefings in Bioinformatics. - 2002. -Vol. 3,№ l.-P. 73-86.

201. Yang S.Y. Pharmacophore modeling and applications in drug discovery: challenges and recent advances / S.Y. Yang // Drug Discovery Today. - 2010. - Vol. 11.-P. 444-450.

202. Zuo L. The impact of reactive oxygen species and genetic mitochondrial mutations in Parkinson's disease / L. Zuo, M.S. Motherwell // Gene. - 2013. Vol. 532, № l.-P. 18-23.