Комплексное лечение папилломатоза гортани с применением индол-3-карбинола тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.04, кандидат медицинских наук Козлова, Елена Павловна

• Козлова, Елена Павловна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Козлова, Елена Павловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 13 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология, патогенез, клиника и диагностика 13 папилломатоза гортани

1.2. Современные методы лечения папилломатоза гортани

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексное лечение папилломатоза гортани с применением индол-3-карбинола»

Актуальность

Папилломатоз гортани (ПГ) составляет 15,9-57,5% всех доброкачественных образований гортани [26], при этом частота озлокачествления респираторных папиллом составляет 3-7% [146, 171]. Папилломы могут поражать любой участок эпителия дыхательных путей, но «излюбленная» локализация папиллом — слизистая оболочка гортани. В связи с этим в клинической практике широко распространён термин «папилломатоз гортани» [37].

Проблема ПГ на сегодняшний день является одной из самых сложных в оториноларингологии. В последнее время отмечается рост количества больных с ПГ, при этом более 70% пациентов имеют тяжелые распространенные рецидивирующие формы [67, 3, 87].

Процесс рецидивирования плохо поддается контролю современными лекарственными препаратами и поэтому хирургические методы продолжают быть единственным способом сохранения проходимости дыхательного тракта [37, 76]. Многократное эндоскопическое микрохирургическое удаление папиллом даже при наличии большого хирургического опыта работы с данными пациентами и хорошего технического оснащения операционной приводят к развитию Рубцовых изменений и как следствие к рубцовому стенозу гортани [1, 23].

Причина рецидивов заключается в том, что в случае хирургического лечения иссекается только видимый патологический очаг, а не этиологический фактор. Оставшийся в тканях HPV вновь приводит к развитию опухолевого процесса. Чаще всего при ПГ обнаруживаются HPV 6 и 11 типы вируса, но так же описано обнаружение вирусов 8, 16, 18, 30 и 31 типов [67, 12, 117, 142]. У исследователей нет единого мнения относительно различий в клиническом течении заболевания в зависимости от типа вируса [52, 46, 75].

Хотя* наличие: специфического вируса считается основной' причиной развития; ПГ, однако одного присутствия вируса; для развития болезни недостаточно. Теоретически вирус может существовать. латентно;. не вызывая рост папиллом длительное: время. Система- биологической защиты организма, состоящая, из иммунной и эндокринной системы, осуществляет контроль над экспрессией вируса. При этом любой сбой в их деятельности может привести к активации вирусного процесса [80]. ,

Особое значение при ПГ, как вирусном заболевании, придается изучению интерферонового статуса [81, 88]. Среди нарушения иммунного статуса при ПГ исследователи наиболее часто отмечают гипопротеинемия IgA, IgG, снижение относительного содержания Т-лимфоцитов, снижение фагоцитарной активности лейкоцитов крови [16, 26], но и в этом вопросе единое мнение отсутствует.

Хорошо известнагроль эстрогенов в? развитии-неопластических процессов в так называемых эстроген5 — чувствительных тканях, к числу последних относится, и эпителий гортани. Определение уровня эстрадиола; и, его метаболитов может стать дополнительным диагностическим критерием; [34], а возможность влиять на продукцию метаболитов - новым шагом в лечении ПГ [179].

Многие исследователи в нашей стране и за рубежом посвятили свои работы ПГ [25, 80, 88, 54, 58, 100; 113], но до сих пор существуют неразрешенные вопросы, касающиеся, патогенеза данного заболевания,, обследования и лечения пациентов, отсутствует возможность, четко прогнозировать течение болезни, недостаточно изучены особенности ювенильной и взрослой формы заболевания;

Таки образом, ПГ является многофакторным заболеванием. Наличие каждого, из этиологических факторов является не достаточным для возникновения болезни, лишь их сочетание приводит к заболеванию. В связи с этим для разработки новых патогенетически обоснованных методов лечения ПГ необходимо их комплексное изучение. Проблема лечения, как ювенильного папилломатоза, так и папилломатоза взрослых остается актуальной, имеет научный и практический интерес и нуждается в дальнейшей разработке.

Цель исследования

Повысить эффективность лечения больных ПГ, включив в комплекс противорецидивной терапии ,препарат, влияющий на метаболизм эстрадиола и рекомбинантный интерферон.

Задачи исследования:

1. Изучить изменение уровня эстрадиола и соотношение его метаболитов у пациентов разного возраста при ювенильной и взрослой форме ПГ.

2. Провести изучение влияния факторов неспецифической защиты и иммунитета на клиническое течение ПГ у детей и взрослых.

3. Провести системный анализ полученных данных у пациентов с ювенильным папилломатозом гортани и папилломатозом взрослых.

4. На основании данных уровня эстрадиола и соотношения фракций его метаболитов оптимизировать показания к включению в терапию ПГ блокатора конверсии эстрадиола — индол-3-карбинола и разработать новую схему комплексного лечения применительно к пациентам с различными формами папилломатоза гортани.

5. Оценить эффективность разработанного нового метода лечения ПГ у детей путем сравнения с методом, включающим применение Циклоферона и Виферона.

Предмет и объект исследования:

Объектом исследования является процесс изучения и лечения ПГ у детей и взрослых.

Предмет исследования — метод лечения ПГ с применением индол-3-карбинола и возможность прогнозирования эффективности лечения ПГ по соотношению метаболитов эстрадиола.

Научная новизна работы

1. Впервые проведен сравнительный анализ показателей иммунного и интерферонового статуса у пациентов в зависимости от формы и характера течения ПГ у детей и взрослых.

2. Уточнены особенности уровня эстрадиола и его метаболитов у пациентов в зависимости от возраста и характера течения ПГ.

3. Усовершенствован протокол обследования пациентов с ПГ, позволяющий определить выраженность опухолевого процесса, характер иммунологических и эндокринных изменений и оценить эффективность лечения.

4. Разработан новый метод комплексного лечения ПГ с учетом возрастных особенностей пациентов и формы заболевания с использованием индол-3-карбинола, Реаферона и Лонгидазы под контролем уровня метаболитов эстрадиола и интерферонового статуса.

Практическая значимость и реализация работы

Проведенное исследование уровня метаболитов эстрадиола у больных с ПГ патогенетически обосновывает предложенное комплексное лечение, включающее применение индол-3-карбинола, как препарата, влияющего на метаболизм эстрадиола.

Определение уровня метаболитов эстрадиола позволяет оптимизировать методы лечения с учетом этиологии заболевания и контролировать качество проводимого лечения.

Включение в комплексное лечение ПГ Лонгидазы уменьшает риск развития послеоперационных рубцовых стенозов гортани.

Основные положения^ выносимые на защиту

Ь. У пациентов с ПГ отмечается высокий уровень 16а-ОНЕ1, в результате снижается соотношение 2-ОНЕ1 к 16а-ОНЕ1, что может стать диагностическим критерием- при определении' риска и- прогноза развития заболевания, как у детей, так и у взрослых.

2. Включение в комплексную терапию ПГ индол-3-карбинола приводит к значительному повышению соотношения 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1, при этом у детей повышение соотношения происходит за счет уменьшения 16а-ОНЕ1, а у взрослых пациентов за счет повышения 2-ОНЕ1.

3. Показателем адекватной терапии может явиться мониторинг за состоянием 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1. Стабильное превышение концентрации 2-ОНЕ1 над 16а-ОНЕ1 более чем в 2 раза на протяжении 2 месяцев является показанием к приему препарата в поддерживающей дозе.

Апробация и практическая реализация результатов исследования

Материалы диссертации доложены и обсуждены на:

- пленарном заседании Санкт-Петербургского научного медицинского оториноларингологического общества (2007г);

- ежегодной научно-практической конференции «Актуальные проблемы внутренней патологии», посвященной 205-летию СПб ГУЗ «Городская Мариинския больница» (2008г).

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Результаты работы внедрены в практику ЛОР клиники Санкт — Петербургской Государственной Педиатрической медицинской академии и ЛОР - отделения Мариинской больницы г. Санкт - Петербурга. Материалы используются в учебном процессе кафедры оториноларингологии СПбГПМА.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 172 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 91 источников отечественных и 88 зарубежных авторов и приложения. Диссертация иллюстрирована 23 рисунками и 28 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Болезни уха, горла и носа», Козлова, Елена Павловна

146 ВЫВОДЫ

1. С увеличением продолжительности заболевания повышается число пациентов с высоким уровнем 16а-ОНЕ1 (при ПГ длительностью до 3 лет - 31% против 72,7% при ПГ более 10 лет (р<0,05) в результате снижается соотношение 2-ОНЕ1 к 16а-ОНЕ1, что может стать диагностическим критерием при определении риска и прогноза развития папилломатоза гортани, как у детей так и у взрослых.

2. При распространенном папилломатозе происходит активизация клеточной неспецифической защиты, повышение уровня IgA (1,71 ±0,09 мг/мл (р<0,05) при уменьшении относительного' числа В-лимфоцитов (26,0±2,1%(р<0,05) на фоне еще большего снижения способности лимфоидных клеток к секреции у- ИФН (73,0±3,4 мЕ(р<0,05). Часто рецидивирующий папилломатоз сопровождается повышением уровня IgA (1,75±0,08 мг/мл р<0,001) и IgG (9,4±0,4 мг/мл р<0,01) на фоне снижения способности к фагоцитозу (0,85±0,02 у.е. р<0,01)и повышенюгЦИК (41,5±1,6 у.е. р<0,05).

3. При проведении системного анализа наибольшее число значимых взаимосвязей установлено у взрослых пациентов с ювенильной формой ПГ, при этом почти половина взаимосвязей носила сильный характер (45,3% от общего числа связей против 9% у детей и до 26% при папилломатозе взрослых). Это указывает на более выраженные нарушения функций организма в группе взрослых пациентов с ювенильным папилломатозом, связанные с развитием заболевания в детском возрасте на фоне несформировавшейся иммунной системы и длительным его течением.

4. Включение в комплексную терапию ПГ индол-3-карбинола приводит к значительному повышению соотношения 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1 (у детей с 1,08±0,07 до 2,7±0,12 (р<0,001) и у взрослых с 1,07±0,06 до 2,6±0,08 (р<0,001), при этом у детей повышение соотношения происходит за счет уменьшения 16а-ОНЕ1 (с 10,4±2,7 до 3,0±0,39 нг/мл (р<0,05), а у взрослых пациентов за счет повышения 2-ОНЕ1 (с 9,4±1,2 до 19,8±2,2 нг/мл (<0,01).

5. Предложенный метод лечения по сравнению с контролем уменьшает частоту рецидивов в 1,2 раза (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс обследования больного с папилломатозом гортани следует включать исследования уровня эстрадиола и его метаболитов. С учётом данных определения соотношения метаболитов эстрадиола в противорецидивную терапию целесообразно включать препараты индол-3-карбинола.

2. Показателем адекватной терапии может явиться мониторинг за состоянием 2-ОНЕ1/16а-ОНЕ1. Стабильное превышение концентрации 2-ОНЕ1 над 16а-ОНЕ1 более чем в 2 раза на протяжении 2 месяцев является показанием к приему препарата в поддерживающей дозе.

3. В целях уменьшения риска развития послеоперационного рубцового стеноза гортани в комплексное лечение ПГ следует включить Лонгидазу.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Козлова, Елена Павловна, 2009 год

1. Агеева А.Н. Клинико-морфологическая характеристика рецидивирующих папиллом гортани у детей / А.Н. Агеева, Р.В. Луковский // Журн. ушных, носовых и горловых болезней. 1972. - № 3. - С. 25-29.

2. Антитела к альфа-2а интерферону у детей с ювенильным респираторным папилломатозом / В.Д. Кольцов, Е.К. Онуфриева, Д.Г. Чирешкин и др. // Вестник оториноларингологии. —1995. — № 6. — С. 24-26.

3. Ашуров З.М. Респираторный»папилломатоз гортани у детей: автореф. дис. докт. мед. наук : 14.00.04 / З.М. Ашуров. М., 1999. - 49 с.

4. Баканов С.И, Лечение респираторного папилломатоза у детей / С.И. Баканов // Материалы XVI съезда оториноларингологов РФ «Оториноларингология на рубеже тысячелетий» СПб., 2001. — С. 441-443.

5. Башмакова М.А. Папилломавирусная инфекция / М.А. Башмакова, A.M. Савичева. Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2002. - 20 с.

6. Беляковский В.Н. Лечение папилломавирус-ассоциированных кондилом наружных половых органов / В.Н. Беляковский // Иммунопатология. — 2003. — № 1. — С. 88-93.

7. Борисов Л.Б. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология / Л.Б. Борисов. М.: Мед. информац. агентство, 2001. - С. 577-582.

8. Бунятян К.А. Иммунный статус и его коррекция у больных после реконструктивных операций по поводу рубцового стеноза трахеи / К.А. Бунятян, Т.В. Ларина, А.В. Бондаренко // Анестезиол. и реаниматол. 2004. - № 5.-С. 83-85.

9. Бунятян К.А. Вторичная иммунная недостаточность у хирургических больных: рациональная диагностика и коррекция: автореф. дис. докт. мед. наук / К.А. Бунятян. М., 2007. - 39 с.

10. Ван Крог Д. Европейское руководство по аногенитальным бородавкам / Д. Ван Крог, С.Д. Лейси, Д. Гросс. М.: Медпресс-информ, 2002. - 137с.

11. Влияние проспидина на синтез цитокинов и функциональную активность лимфоцитов в культуре / А.В. Петров, Н.В. Пигарева, С.А. Емельянов и др. // Цитокины и воспаление. 2007. - № 1. — С. 54-59.

12. Вознесенская И.А. Папилломы* верхних дыхательных путей / И.А. Вознесенская. М.: Медицина, 1974-240 с.

13. Врожденный ювенильный респираторный папилломатоз гортани / М.Р. Богомильский, Ю.Л. Солдатский, И.В. Маслова и др. // Вестн. оторинолар. -1998.-№6.-С." 28.

14. Гаращенко Т.И. Рекомбинантный> интерферон — альфа2 — реаферон — в лечении ювенильного папилломатоза (опыт клинического применения) / Т.И. Гаращенко, М.Р. Богомильский, В.И. Марченко // Вестн. оторинолар. 1993. -№ 1,-С. 20-24.

15. Гаращенко Т.И. Исследование иммунологических показателей у детей с папилломатозом гортани и возможные пути иммунокоррекции / Т.И. Гаращенко, Т.П. Маркова, Д.Г. Чувиров // Вестн. оторинолар. — 1996. — № 4. — С. 15-18.

16. Димтриев Г.А. Папилломавирусная инфекция / Г.А. Димтриев, О.А. Биткина. М.: Мед. книга, 2006. - 76 с.

17. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии / Ф.И. Ершов. М.: Медицина, 1996. - 240 с.

18. Ершов Ф.И. Интерфероны (К 40-летию открытия) / Ф.И. Ершов // Вопросы вирусологии. -1998. Т.43, №6. - С.247-252.

19. Ершов Ф.И. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях / Ф.И. Ершов, А.Н. Наровлянский, М.В. Мезенцева // Цитокины и воспаление. 2004. -Т. 3, № 1.-С. 3-7:

20. Зайцев B.C. Клиническая и морфологическая характеристики папиломатоза гортани у детей,/ B.C. Зайцев, В.А. Цинзерлинг, Э.А. Цветков // Архив патологии. 2005. - Т. 67, № 2. - С. 27-29.

21. Зенгер В.Г. Современное состояние проблемы лечения детей с респираторным папилломатозом / В.Г. Зенгер, З.М. Ашуров // Вестн.оториноларингологии. 2000. - № 4. - С. 17-21.

22. Иванова М.А. Заболеваемость инфекциями, передаваемыми половым путем, в Российской Федерации: 2002-2004 гг. / М.А. Иванова // Клин.дерматол. и венерол. 2005. - № 4. - С. 9-12.

23. Иванченко Г.Ф. Современные представления об этиологии, патогенезе, клинике, диагностике и лечении папилломатоза гортани / Г.Ф. Иванченко // Вестн. оторинолар. 2000: - № 1. - С. 44-48.

24. Иванченко Г.Ф. Профилактика и лечение папилломатоза, гортани / Г.Ф. Иванченко, Ф.С. Каримова // Заболевания верхних дыхательных путей. М., 2001.-С. 111-113.

25. Иммунология и аллергология для JIOP-врачей / Д.К. Новиков, Л.Р. Выхристенко, П.Д. Новиков и др.. М.: Мед. информац. агентство, 2006. -512 с.

26. Иммуномодуляция и иммунотерапия / Ю.Т. Калинин, А.А. Воробьев, В.В. Бумялис и др. // Журнал микробиол., эпидемиол. и иммунол. 1990. — № 9. -С. 61-67.

27. Исаков В.А. Герпесвирусные инфекции человека: руководство для врачей / В.А. Исаков, Е.И. Архипова, Д.В. Исаков. СПб.: СпецЛит, 2006. - 303 с.

28. Исходы ювенильного респираторного папилломатоза / Ю.Л. Солдатский, Е.К. Онуфриева, Н.В. Щепин Н.В. и др. // Рос. оторинолар. 2004. - Т. 11, № 4. - С. 70>-73.

29. Каримова Ф.С. Лечение папилломатоза гортани индукторами интерферона / Ф.С. Каримова, Г.Ф. Иванченко, С.С. Григорян // Вестн. оторинолар. 2000. - № 5. - С. 54-57.

30. Каримова Ф.С. Лечение папилломатоза гортани индукторами интерферона / Ф.С. Каримова, Г.Ф. Иванченко, С.С. Григорян // Материалы по эффективности применения циклоферона в клинике ЛОР-болезней. СПб.: «Тактик-Студио», 2006. - С. 49-52.

31. Киселев В.И. Исследование специфической активности индол-3 карбинола в отношении клеток, инфицированных вирусом папилломы-человека*. / В.И. Киселев, О.И. Киселев, Е.С. Северин- // Вопросы биолог., мед. и фармацевт, химии. 2003. - № 4. — С. 28-32.

32. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки / В.И. Киселев. -М.: Димитрейд График Групп, 2004. 184 с.

33. Клеточная чувствительность к действию интерферона при иммунодефицитах, аутоиммунных и аллергических заболеваниях / А.Н. Наровлянский, A.M. Амченкова, М.В. Мезенцева и др. // Russian Journal of Immunology. 2000. - Vol. 5, № 2. - P. 185-192.

34. Клеточная чувствительность к действию интерферона при различных формах вирусной патологии / А.Н. Наровлянский, A.M. Амченкова, М.В. Мезенцева и др. // Вопросы вирусологии. — 2000. — № 3. — С. 20-25.

35. Клинико-иммунологическая характеристика рецидивирующего респираторного папилломатоза / М.С. Плужников, Е.Б. Катинас, М.А. Рябова и др. // Рос. оторинолар. 2006. - Т. 22, № 3. - С. 22-26.

36. Козлов М.Я. Новый комбинированный метод лечения папилломатоза гортани у детей / М.'Я. Козлов // Обструкция гортани и трахеи у детей. СПб., 1996. - С. 50-54.

37. Кольцов В.Д. Оценка образования антител к интерферону у больных ювенильным респираторным папилломатозом при интерферонотерапии / В.Д. Кольцов, Д.Г. Чирешкин, Е.К. Онуфриева // Вестн. оторинолар. 1996. - № 4. -С. 25-27.

38. Кулаков В.И. Современные подходы, к диагностике папилломавирусной инфекции гениталий женщин и их значение для скрининга рака шейки матки / В.И. Кулаков // Гинекология. 2000. - Т.2, № 1. - С. 4-8.

39. Лебедев К.А. Иммунная недостаточность / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. -М.: Мед. книга, 2003. С. 348-380.

40. Лисицин Ф.В. Индикация ДНК вируса папилломы человека при кондиломатозе гениталий, папилломатозе гортани и мочевого пузыря, а также в опухолях этих органов: дис. . канд. биолог, наук / Ф.В. Лисицин. Москва, 2002. - 122 с.

41. Мазуренко Н.Н. Роль вирусов в канцерогенезе шейки матки / Н.Н. Мазуренко // Современная онкол. — 2003. Т. 5, № 1. - С. 7-10.

42. Мезенцева М.В. Закономерности функционирования и направленная коррекция цитокиновой регуляторной сети: автореф. дис. . докт. биолог, наук. / М.В. Мезенцева. Москва, 2006. - 32 с.

43. Местное применение проспидина в комплексном лечении рецидивирующего папилломатоза гортани / М.С. Плужников, М.А. Рябова, С.А. Карпищенко и др. // Рос. оторинолар. 2004. — Т. 12, № 5. — С. 145-147

44. Нестерова И.В. Иммуномодулирующая терапия при вирусных инфекциях / И.В. Нестерова // Справочник по иммунотерапии для практического врача / под. ред. А.С. Симбирцева. СПб.: Диалог, 2002. - С 250 - 286.

45. Новиков Д.К. Противовирусный иммунитет / Д.К. Новиков // Иммунопатол., аллергол., инфектол. — 2002. — № 1. С. 5-15.

46. Нурмухаметов Р.Х. Применение препаратов, интерферона при ювенильном.респираторном папилломатозе: автореф. дис. . канд. мед. наук / Р.Х. Нурмухаметов. М., 1998. - 22 с.

47. Особенности иммунного статуса у хирургических больных в послеоперационном периоде / Л.И. Винницкий, К.А. Бунятян, Е.В. Инвияева и др. // Аллергология и иммунология. 2001. - Т 2, № 2. - С. 36.

48. Оценка образования антител к интерферону и их влияние на эффективность интерферонотерапии у детей с ювенильным респираторным папилломатозом / Р.Х. Нурмухаметов, Е.К. Онуфриева, Ю.Л. Солдатский и др. // Вестн. оторинолар. 2000. - № 4. - С. 22-25.

49. Папилломатоз нижних дыхательных путей у детей / Ю.Л. Солдатский, Е.К. Онуфриева, Л.М. Стеклов и др. // Вестн. оторинолар. 2005. - № 5. - С. 20-25.

50. Плужников М.С. Лазерная хирургия в оториноларингологии / М.С.

51. Плужников, А.И. Лопотко, М.А. Рябова. Минск: «АНАЛМ»-«БДП», 2000. -221 с.

52. Плужников М.С. Иммунотропная терапия в ЛОР-практике / М.С. Плужников, Г.В. Лавренова, Н.Б. Катинас // Справочник по иммунотерапии для практ. врача. СПб., 2002. - С. 392-401.

53. Плужников М.С. Контактная лазерная фонохирургия / М.С. Плужников, С.А. Карпищенко, М.А. Рябова ; под ред. проф. Н.Н. Петрищева. СПб.: Эскулап, 2005. - 196 с.

54. Плужников М.С. О применении фотодинамической терапии при рецидивирующем папилломатозе гортани / М.С. Плужников, М.А. Рябова, М.Ю. Улупов // Рос. оторинолар. 2007. - Т. 30, № 5. - С. 140-144.

55. Повзун С.А. Медицинская диссертация / С.А. Повзун. СПб.: Эра, 2002!-' 220 с.

56. Полупроводниковый лазер «АТКУС-15» в хиургии глотки и гортани? -пособ. для врачей / под ред. Н.Н. Петрищева. - СПб., 2002. - 38 с.

57. Прогнозирование эффективности интерферонотерапии при различных-, формах патологии /М.В. Мезенцева, А.Н. Наровлянский, Т.П. Оспельникова и др. // Иммунология. 2001. - № 4. - С. 41-44.

58. Противорецидивная медикаментозная терапия рецидивирующего респираторного папилломатоза: пособ. для врачей / Ю.Л. Солдатский, В.И. Киселев, Е.К. Онуфриева Е.К. и др.. М., 2005. - 27 с.

59. Рафальский В.В. Клиническое применение препаратов интерферона / В.В. Рафальский. — Смоленск: СГМА, Русич-Принт, 1997. 240 с.

60. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патологияшейки, матки : руководство для. практикующего врача / С.И. Роговская. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2005. - С. 10-11

61. Романова Ж.Г. Комплексное лечение папилломатоза гортани / Ж.Г. Романова, B.JI. Чекан //Мат. науч. конф.: «Современные проблемы заболеваний верхних дыхательных путей и уха». М., 2002. — С. 27.

62. Савенко И.В. Клинико-иммунологическая характеристика1 детей с папилломатозом гортани: автореф. дис. . канд. мед. наук / И.В. Савенко. -СПб., 1994.-39 с.

63. Сафронникова Н. Р. Профилактика вирусозависимых онкологических заболеваний. Диагностика и* лечение папилломавирусной инфекции: пособие для врачей / Н.Р. Сафронникова, В.М. Мерабишвили. — СПб., 2006: 45 е.,

64. Семенов А.В. Папилломавирусная инфекция. Избранные вопросы терапии инфекционных больных: руководство для врачей/ А.В. Семенов ; под ред. Ю:В. Лобзина. СПбк Фолиант. - 2005. - С. 777-786. г. :

65. Серов В.Н. Гинекологическая эндокринология / В.Н. Серов, В.Н. Прилепская, Т.В. Овсянникова. М.: МЕДпресс-информ. - 2004. - С. 29-31.

66. Сидоренко С.И. Препараты интерферона и его индукторы в комплексной терапии ювенильного респираторного папилломатоза: автореф. дис. . канд. мед. наук / С.И. Сидоренко. М., 2001. - 21 с.

67. Слоева А.И. Значение метода, фотодинамической терапии в лечении некоторых первичных и рецидивных опухолей в оториноларингологии: автореф. дис. . канд. мед. наук / А.И. Слоева: — М.*, 2004. 25 с.

68. Современные аспекты и перспективы комплексного лечения респираторного папилломатоза у детей / В.Г. Зенгер, З.М. Ашуров, В.Н.Селин и др.// Вестн. Оторинолар. 1996. - № 4. - С. 19-21.

69. Солдатский Ю.Л. Адъювантная терапия рецидивирующего респираторного папилломатоза в детском возрасте / Ю.Л. Солдатский // Педиатр.фармакол. — 2006. — № 2. — С. 26-30.

70. Солдатский Ю.Л. Рецидивирующий респираторный папилломатоз / Ю.Л. Солдатский // Вопросы современной педиатрии: науч.-практ. журнал Союза педиатров России. 2007. - Т. 6, № 1. - С. 69-74.

71. Солдатский Ю.Л. Заболевания гортани / Ю.Л. Солдатский // Педиатр, фармакол.: науч.-практ. журнал Союза педиатров России. 2008. - Том 5; № 3. -С. 28-31.

72. Тапильская Н.Н. Применение виферона в III триместре беременности для профилактики инфицирования новорожденных вирусом папилломы человека / Н.Н. Тапильская, И.Н. Воробцова, С.Н: Гайдуков // Terra Medica. 2006. - № 4. -С. 15-17.

73. Тарасов Д.И. Гормонально-метаболический и иммунный статусы при, рецидивирующем папилломатозе гортани у детей / Д.-И. Тарасов, В.Н. Лазарев // Вестн. оторинолар. 1996. - № 4. - С.22-24.

74. Харит С.М. Профилактика папилломавирусной инфекции / С.М: Харит // Практика педиатра, вакцинопрофилактика. — 2008. — №5. — С. 12-14.

75. Цветков Э.А. Папилломатоз гортани у детей / Э.А. Цветков //Материалы XVI съезда оториноларингологов, РФ «Оториноларингология на рубеже тысячелетий».- Сочи, 2001. -С.500-503.

76. Цветков Э.А. Интерферонотерапия и иммунотерапия детей с респираторным папилломатозом / Э.А. Цветков, С.А. Сельков, Н.Н. Чмырева // Вестн. оторинолар. 2002. - № 2. - С. 34-36.

77. Циклоферон в клинической практике: метод, рек. для врачей / под ред. проф. В.А. Исакова. СПб., 2002. - 45 с.

78. Частота выявляемое™ вируса папилломы человека при патологическихпроцессах гортани / О.Ю. Шилова, JI.H. Уразова, E.JI. Чойнзонов и др. // Сибир. онколог, журнал. Томск, 2006. — № 1. - С. 130-131.

79. Чирешкин Д.Г. Эффективность человеческого лейкоцитарного интерферона при папилломатозе гортани, трахеи и бронхов у детей / Д.Г. Чирешкин, В.П. Кузнецов, Е.К. Онуфриева // Вестн. оторинолар. 1991. - № 5. -С. 19-21.

80. Чирешкин Д.Г. Опыт лечения детей с респираторным папилломатозом / Д.Г. Чирешкин, Е.К. Онуфриева, А.Д. Прицкер // Вестн. оторинолар. — 1993. -№ 1. — С. 24-26.

81. Чмырева Н.Н. Комбинированное лечение ювенильного папилломатоза гортани / Н.Н. Чмырева // Новости оторинолар. и логопатол. — 2001. — № 1. — С. 107-110.

82. Чмырева Н.Н. Комплексное лечение респираторного папилломатоза у детей с применением Циклоферона и рекомбинантного интерферона — .' Виферона: автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.Н. Чмырева. - СПб., 2002. - 20 с.

83. Шилова О.Ю. Ассоциация рака гортани с онкогенными вирусами папилломы человека и Эпштейна-барр: автореф. дис. . канд. биолог, наук / О.Ю. Шилова. Новосибирск, 2008. - 29 с.

84. Эффективность местного применения Алломедина в терапии респираторного папилломатоза / О.В. Галкина, М.А. Рябова, О.Е. Верещагина и др. . // Russian Journal of Immunology . 2006. - Vol. 9, suppl. 3. - P. 140-140.

85. Ярилин A.A. Иммунология / A.A. Ярилин. M.: Медицина, 1999. - 600 с.

86. Aaltonen L.M. Prognostic value of clinical findings in histologically verified adult-onset laryngeal papillomas / L.M Aaltonen, J. Peltomaa, H. Rihkanen // Eur Arch Otorhinolaryngol. 1997. - № 254. - P. 219-222.

87. Abramson A.L. Laryngeal papillomatosis: clinical, histopathologic and molecular studies / A.L. Abramson, B.M. Steinberg , B. Winkler // Laryngoscope. -1987. -№97. -P. 678-685.

88. A comparison of risk factors in juvenile-onset and adult-onset respiratory papillomas / H.K. Kashima, F. Shah, A. Lyles et al. // Laryngoscope. 1992. - P. 102-109.

89. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine / L.A. Koutsky, K.A. Ault; C.M. Wheeler et al. // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 347, № 21. - P. 1645-1651.

90. Adult respiratory papillomatosis: human papillomavirus type and viral confections as predictors of prognosis / A.M. Pou, F.L. Rimell, J. A. Jordan et al.;// Am Otol Rhinol Laryngol. -1995. № 104. - P. 758-762.

91. A long-term study of lymphoblastoid interferon in. recurrent respiratory papillomatosis / B.G. Leventhal, H.K. Kashima, P. Mounts et al. // N Engl J Med. — 1991.-P. 325-613.

92. Amplification of human papillomavirus genomes in vitro is dependent on epithelial differentiation / M.A. Bedell, J.B. Hudson, T.R. Golub et al. // J. Virol. -1991. № 65. - P. 2254-2260.

93. Antti Vaheri MD, PhD / M.D. Leena-Maija, Ph.D. Aaltonen, M.D. Heikki Rihkanen et al. // The Laryngoscope. 2002. - P. 700-707.

94. Armstrong L.R. Initial results from the National Registry for juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis / L.R. Armstrong, C.S. Derkay, W.C. Reeves // ArcA Otolaryngol Head Neck Surg. 1999. - № 125. - P. 743-748.

95. Benton C. Human papillomavirus in the immunokompromised / C. Benton, H. Shahdullah, J. Hunter // Papillomavirus Rep. 1992. - №3. - P. 23-26.

96. Bomholt A. Juvenile laryngeal papillomatosis. An epidemiological study from the Copenhagen region / A. Bomholt // Acta Otolaryngol. 1988. - № 105. - P. 367371.

97. Bomholt A. Laryngeal papillomas with adult onset. An epidemiological study from the Copenhagen region / A. Bomholt // Acta Otolaryngol. 1988. - № 106. - P.140.144.

98. Cole R.R. Tracheotomy in children with recurrent respiratory papillomatosis / R.R. Cole, C.M. Myer, R.T. Cotton // Head Neck. 1989: - № 11. p. 226-230.

99. Condyloma in pregnancy is strongly predictive of jvenileonset recurrent respiratory papillomatosis / M.G. Silverberg, P. Thorsen, H. Lindeberg et al. // Obstet Gynecol. 2003. - № 101 - P. 645- 652.

100. Changes in human papillomavirus typing of recurrent respiratory papillomatosis progressing to malignant neoplasm / D.J. Doyle, L.A. Henderson, F.E.J. Le Jeune et al. // Arch Otolaryngol. 1994. -№ 120. - P. 1273-1276.

101. Clark L. Recurrent respiratory papillomatosis: current knowledge and treatment / L. Clark, K. MacKenzie // Papillomavirus Rep. 1996. - № 7. - P. 113118.

102. Clinical effects of fotodynamic therapy on recurrent laryngeal papillomas / A.L. Abramson, M.J. Shikowitz, V.M. Mullooy et al. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. -1992. Vol. 118, № 2. - P. 25-29.

103. Clinical trial of photodynamic therapy with meso-tetra (hydroxyphenyl) chlorin for respiratory papillomatosis / M.J.Shikowitz, A.L. Abramson, B.M. Steinber et al. // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 2005. - Vol. 131, № 2. - P. 99-105.

104. Craig S. Recurrent respiratory papillomatosis / S. Craig, MD. Derkay // Laryngoscope. 2001. - Vol. 111. - P. 57-69.

105. Derkay C.S. Task force on recurrent respiratory papillomas / C.S. Derkay I I Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1995. - № 121. - P. 1386-1391.

106. Detection and typing of human papillomavirus DNA in benign and malignant tumours of laryngeal epithelium / R. Garcia-Milian, H. Hernandez, L. Panade et al. // Acta Otolaryngol (Stockh). 1998;-№118;-Ph754-758L

107. Duensibg S. Mechanismof genomic instability in human cancer: insight from studies with" human papillomavirus oncoproteins / S. Duensibg, K. Munger // Int. J. Cancer. 2004.-Vol. 109, №2.-P. 157-162.

108. Efficacy of DHE photodynamic therapy for respiratory papillomatosis: immediate and long-term results / M.J. Shikowitz, A.L. Abramson, K. Freeman et al. // Laryngoscope. 1998. - № 108. - P. 962-967.

109. Epidemiology of human papillomavirusinfection and; abnormal cytologic test result in an urban adolescent population / T.A. Tarkowski, E.N. Koumans, A. Pierce et al. // J. Infecxt. Dis. 2004. - Vol. 185, № 1. - P. 46-50.

110. Erisen L. Late recurrences of laryngeal papillomatosis / L. Erisen, J J. Fagan, E.N. Myers // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1996. - № 10. - P. 942-944.

111. Estrogen and autoimmune diseases / M. Cutolo, S. Capcllino, A. Sulli et al.

112. Ann NY Acad Sci. 2006. - № 1089. - P. 538-547.

113. Expression of the alpha-6 integrin confers papillomavirus binding upon receptor-negative B-cells / N.A. McMillan, E. Payne, I.H. Frazer et al. // Virology. -1999: № 261. - P. 271-279.

114. Feyh J. Treatment of laryngeal papillomatosis with photodynamic laser therapy / J. Feyh // Laryngorhinootologie. 1992. - Vol.71, № 4. - P. 190-192

115. Ford C.N. Advances and refinements in phonosurgery / C.N. Ford // Laryngoscope. 1999. - № 109. - P. 1891-1900.

116. Genital human papillomavirus (HPV) infection in Hungarian women / J. Czegledy, G. Veress, J. Kenya et al. // Acta Microbiol Hung. 1993. - Vol. 40, № 2.-P. 115-122.

117. Gissmann L. Papillomaviruses editorial. / L. Gissmann // Intervirology. -1994. № 37. - P. 141-142.

118. Growth and differentiation of human papillomavirus type 31b positive human cervical cell lines / K. De Geest, M.E. Turyk, M.I. Hosken et al. // Gynecol Oncol. -1993. № 49. - P. 303-310.

119. Gupta J.W. Shah KV / J.W. Gupta, P.K. Gupta, N. Rosenschein // Ada cytol. -1987.-№36(1).-P. 1-5.

120. Human papillomavirus type 11 DNA in squamous cell carcinomas and. preexisting multiple laryngeal papillomas / H. bindeberg, S. Syrjanen, J. Karja et al. // Acta Otolaryngol(Stockh). 1989. - №> 107. - P. 141-149.

121. Human papillomaviruses: a study of their prevalence in the normal larynx / D.A. Nunez, S.M. Astley, F.A. Lewis et al. // J LaryngolOtol. 1994. - №108. - P. 319-320.

122. Identification' of the alpha6* integrin as a candidate receptor for papillomaviruses / M. Evander, I.H. Frazer, E. Payne et al. // J. Virol. 1997. -71. -P. 2449-2456 [PubMed];

123. Incidence and- prevalence of recurrent respiratory papillomatosis among children in Atlanta and Seattle / L.R. Armstrong, E.J.D. Preston, M. Reichert et al. // Clin Infect Dis. 2000. - № 31. - P. 107-109.

124. Induction of E6/E7 expression in cottontail rabbit papillomavirus latency following UV activation / P. Zhang, M. Nouri, J.L. Brandsma et al. // Virology. -1999. -№ 263. P. 388-394.

125. Intralesional Cidofovir for recurrent respiratory papillomatosis in children / S.M. Pranksy, A.E. Magit, D.B. Kearns et al. // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. -1999. — № 125.-P. 1143-1148.

126. In virto modulation of human laryngeal papilloma cell differentiation by retinoic acid / A.D. Repucci, T.P. Dilorenzo, A.L. Abramson et al. //Otolaryng. Head Neck. Surg. -1991. Vol.105, N4. - P.528-532.

127. Jakubikova J. Is it possible to predict the clinical development of juvenile papillomatosis of the larynx / J. Jakubikova, B: Ondrus // 7th International Congress of Pediatric Otorhinolaryngology. Helsinki, 1998. - P. 209.

128. Juvenile laryngeal papillomatosis in a pediatric population: a clinicopathologic study / G.R. Somers, S.N. Tabrizi, AJ. Borg et al. // Pediatr Pathol'Lab Med. — 1997. Vol. 17, № 1. - P. 53-64.

129. Kashima H.K. Recurrent respiratory papillomatosis / H.K. Kashima, P. Mounts, K. Shah // Obstet Gynecol Clin North Am. 1996. - № 23. - P. 699-706.

130. Laryngeal papillomatosis: molecular, histopathological, and clinical evaluation / N. Gale, M. Poljak, V. Kambic et al. -// Virchows. Arch. 1994. - № 425.-P. 291-295.

131. Laryngeal'verrucous'carcinoma: a-clinicopathologic study and, detection of human papillomavirus using polymerase chain reaction / D.M. Fliss, S.E. Noble-Topham, M. McLachlin et al. // Laryngoscope. 1994. - №104. - P. 146-152.

132. Leventhal B.G. Randomized* surgical adjuvant trial of interferon alfa-1 in recurrent-papillomatosis / B.G. Leventhal // Arch. Otolaryngol. Head Neck surg. — 1988. Vol. 114; № 10. - P. 1163-1169.

133. Lindeberg H. Laryngeal papillomas: clinical aspects in a series of 231 patients / H. Lindeberg, O. Elbrond // Clin Otolaryngol. -1989. № 14. - P. 333-342:

134. Lindeberg H. Laryngeal papillomas: the epidemiology in a Danish, subpopulation: 1965-1984 / H. Lindeberg, O. Elbrond // Clin Otolaryngol. 1991. — № 15.-P. 125-131.

135. Maternal-fetal transmission of human papillomavirus / S. Alberico, R Pinzano, M: Comar et al. // Minerva Ginecol. 1996. - Vol. 48, № 5. - P. 199-204.

136. McKenna M. Extraesophageal acid reflux and recurrent respiratory papilloma, in children / M. McKenna, L. Brodsky // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2005. - Nk 69. - P. 597-605 PubMed.

137. Medeiros L.R. Vertical transmission of the human papillomavirus: a systematic quantitative review / L.R. Medeiros, A.B.M. Ethur, R.R. Zanini // Ca<± Saude Publica, Rio de Janeiro. 2005. - Vol. 21(4). - P. 1006-1015.

138. Муег С.М. Use of a laryngeal microresector system / C.M. Myer, P. Wiliging, R. Cotton // Laryngoscope. 1999. - № 109. - P. 1165-1166.

139. Nunez D.A. Human papillomavirus in normal hypopharynx / D:A. Nunez, K. West, M. Wells // Clin Otolaryngol. 1994. - № 19. - P. 250-260.

140. Oishee G. Molecular interaction- of «high risk» human papillomaviruses E6 and E7 oncoproteins: implications for tumour progression / C. Oishee, K. Sudnir // J. Biosci. 2003. - Vol. 28, № 3. - P. 337-348.

141. Pediatric respiratory papillomatosis: prognostic role of viral typing and cofactors / F.L. Rimmell, D.L. Shoemaker, A.M. Pou et al. // Laryngoscope. 1997. -№107-P. 915-918.

142. Perinatal transmission of human papillomavirus in infants: relationship between rate and mode of delivery / C. Tseng, C. Liang, Y. Soong et al. // Obstet Gynecol. -1998. -№ 91. P. 92-96.

143. Perinatal transmission of human papillomavirus / R. Xavier, G. Santos, R. Medeiros et al. // 7th International Congress of Pediatric Otorhinolaryngology. -Helsinki, 1998.-P. 210.

144. Persistence and expression of human papillomavirus during interferon therapy / B.M. Steinberg, T. Gallagher, M. Stoler et al.,// Arch Otolaryngol Head Neck Surg. -1988. № 114.-P. 27-32.

145. Pilot trial of ribavirin for the treatment of laryngeal papillomatosis / R.C. McGlennen, G.L. Adams, C.M. Lewis et al. // Head Neck. 1993. - № 15. - P. 504512.

146. Pransky S.M. Clinical update on 10 children treated with intralesional cidofovir injections for severe recurrent respiratory papillomatosis / S.M. Pransky,

147. D.B. Kearns // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2000: - № 126. - P. 1239-1243.

148. Predictors of remission in juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis / S. Ruparelia, E.R. Unger, R. Nisenbaum et al. // Arch-Otolaryngol Head Neck Surg. 2003. - № 129 - P. 1275-1278.

149. Presence of HPV 16 sequences in laryngeal carcinomas / M. Perez-Ayala, F. Ruiz-Cabello, F. Esteban et al. // Int J Cancer. 1990. - № 46. - P. 8-11.

150. Presence of human papillomavirus DNA in amniotic fluids of pregnant women with cervical lesions / E. Armbruster-Moraes, L.M. Ioshimoto, E. Leao et al. // Gynecol Oncol. 1994. -№ 54. - P. 152-158.

151. Properties of a non-tumorigenic human cervical keratinocyte cell line / M.A. Stanley, H. Browne, M. Appleby et al. // Int J Cancer. 1989. - № 43. - P. 672-676.

152. Recurrent respiratory papillomatosis: an overview of current thinking1 and treatment / P. Goon, C. Sonnex, P. Jani et al. // Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008.265(2).-P. 147-151.

153. Recurrent respiratory papillomatosis associated with gastroesophageal reflux disease in children / G. Borkowski, P. Sommer, T. Stark et al. // Eur Arch Otorhinolaryngol. -1999. № 256. - P. 370-372.

154. Rihkanen H. Human papillomavirus in.laryngeal papillomas and in adjacent normal epithelium / H. Rihkanen, L-M. Aaltonen, S.M. Syrjanen // Clin Otolaryngol. 1993. № 18. P. 470-474

155. Role of caesarean section in the prevention of recurrent respiratory papillomas: is there one? / J. Farrel, M.D. Buchinsky, S. Craig et al. // Int J Pediatr Otolaryngol. -1996. № 1. - P. 31-38.

156. Sepkovic D. Estrogen metabolism and malignant potential of human papilomavirus immortalized keratinocytes / D. Sepkovic, K. Auborn // Laryngoscope-1998.-P. 322-326.

157. Squamous cell carcinoma of the respiratory tract following laryngealpapillomatosis / E.S. Lie, V. Engh, M. Boysen et al. // Acta Otolaryngol (Stockh). -1994. № 114. - P. 209-212.

158. Steinberg BM. Abnormal differentiation of human papillomavirus- induced laryngeal papillomas / B.M. Steinberg, R. Meade, S. Kalinowsky // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. -1990. Vol. 116. - P. 1167-1171.

159. Sun A.K. Detection of human,papillomavirus DNA' with biotinylated probes in laryngeal papillomas by in,situ hybridization / A.K. Sun // Chung Hua Erh Pi Yen Hou Ко Tsa Chih. -1993. Vol. 28, № 5. - P. 297-299.

160. Treatment of recurrent respiratory papillomatosis with argon plasma coagulation / W. Bergler, M. Honig, K. Gotte et al. // J. Laryngol. Otol. 1997. - № 111.-P. 381-384.

161. Treatment of severe laryngeal papillomatosis wit intralesional injections of Cidofovir / R. Snoeck, W. Wellens, C. Desloovere et al. // J Med Virol. 1998. - № 54.-P. 219-225

162. Vertical transmission of human papillomavirus from infected mothers to their newborn babies and persistence of the virus in childhood / M. Puranen, M. Yliskoski, S. Saarikoski et al. // Am J Obstet Gynecol. 1996. - № 174 - P. 694-699.

163. Zhu B.T. Functional role of estrogen metabolism in target cells: review and perspectives / B.T. Zhu, A.H. Conney // Carcinogenesis. 1998. - Vol. 19, № 1(27). -P. 93-96.