Комплексное лечение множественных метастазов в кости рака молочной железы с различным фракционированием дозы облучения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Данилова, Вера Сергеевна

• Данилова, Вера Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Данилова, Вера Сергеевна

Введение

Глава I. Обзор литературы

Глава II. Клиническая характеристика материала

Глава III. Общие принципы планирования и проведения облучения

Глава IV. Результаты лечения

4.1 Эффективность лучевой терапии костных метастазов с учетом различных способов фракционирования рентгенологические данные)

4.2 Анальгезирующий эффект лучевой терапии костных метастазов (анкетные данные)

4.3 Перерывы в лечении и повторные курсы лучевой терапии

Глава V. Ранние лучевые реакции

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексное лечение множественных метастазов в кости рака молочной железы с различным фракционированием дозы облучения»

Актуальность проблемы. Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место по заболеваемости и второе место по смертности среди злокачественных заболеваний у женщин.

Кости являются наиболее частой локализацией метастазирования как при первично-распространенном процессе, так и при прогрессировании болезни после первичного лечения у больных ранними стадиями РМЖ. По данным различных авторов, метастазы в кости при РМЖ диагностируются у 70-80 % пациенток. Число больных с костными метастазами вдвое превышает число выявленных ежегодно первичных больных РМЖ, так как при современных методах лечения увеличилась продолжительность жизни больных с диссеминированным опухолевым процессом.

Относительно продолжительная выживаемость этой категории больных делает актуальным проведение эффективного паллиативного лечения. При множественных метастатических поражениях скелета в первую очередь используется химиогормональная терапия в сочетании с бисфосфонатами, которые при необходимости дополняются облучением при недостаточном эффекте лекарственных препаратов или сохранении болевого синдрома. Такое комбинированное лечение позволяет снять боли, уменьшить компрессию спинного мозга, улучшить двигательные функции, предотвратить патологические переломы и улучшить качество жизни больных.

С начала 80-х годов дискутируется вопрос об оптимальных схемах лучевой терапии при лечении костных метастазов. Существующие по этому вопросу мнения противоречивы.

Во многих исследованиях показано, что использование одной крупной фракции 6 - 8 Гр по анальгезирующему эффекту равноценно пролонгированным курсам лучевой терапии множественных метастазов в кости.

Преимущества использования одной фракции заключаются в сокращении общего времени лучевого лечения, возможности повторного облучения в случае возврата болей, снижении стоимости лучевого лечения.

В то же время, недостаточно изучены показания к одноразовому облучению с учетом локализации процесса (позвонки, трубчатые или плоские кости), типа метастазов (литические или бластические), степени выраженности изменений (деформация позвонков, патологические переломы, компрессия спинного мозга и нервных стволов), в разных прогностических группах больных.

Цель и задачи исследования. Цель настоящего исследования определить эффективность и побочные явления, возникающие при использовании разных режимов фракционирования дозы облучения при лечении множественных метастазов в кости рака молочной железы.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Сравнить анальгезирующий эффект лучевого лечения костных метастазов рака молочной железы при использовании различных режимов облучения с использованием анкетирования.

2. Оценить объективный эффект в зоне облучения по рентгенологическим данным при использовании различных режимов фракционирования дозы.

3. Изучить степень выраженности острых лучевых реакций в зоне облучения при использовании различных режимов ЛТ.

Научная новизна. Апробирована и внедрена методика поэтапного облучения костных метастазов одной крупной фракцией при множественном поражении скелета у больных раком молочной железы. Изучены обезболивающий эффект с помощью анкетирования, объективный результат по рентгенологическим данным в зоне облучения при разном фракционировании дозы в сравнительном плане. Получены данные об одинаковой эффективности двух схем фракционирования.

Научно-практическая значимость. Разработка новой схемы лучевого лечения и ее сравнительная оценка с традиционным фракционированием дозы, позволяют выработать показания к ее практическому применению в онкологических центрах и диспансерах. Внедрение лучевой терапии одной крупной фракцией вместо применяемой в настоящее время методики облучения несколькими фракциями позволит значительно уменьшить длительность лучевой терапии, трудозатраты персонала и амортизацию аппаратуры при равноэффективном результате, то есть быть экономически целесообразным для учреждений практического здравоохранения.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Данилова, Вера Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Объективный эффект по рентгенологическим данным наступал в более чем 80% случаев независимо от дозы облучения.

2. Анальгезирующий эффект по анкетным данным нарастал в течение 6 месяцев после JIT и не различался при облучении 6 Гр и 5-6 фракций по 4 Гр: через месяц составил более 20%, через 2 месяца - более 46%, а через 6 месяцев - более 70%).

3. Ранние лучевые реакции развивались одинаково часто при лучевой и i химиолучевой терапии в обеих группах, усиливались при увеличении числа облученных областей скелета в группе JIT 6 Гр (1 - 2 области - 12,5%, более 3 областей — 45,7%)) и не различались в группе нескольких фракций 4 Гр (34,3% и 38,5%) соответственно).

4. Ранние лучевые реакции зависели от области облучения: тошнота и рвота были максимальными при JIT поясничного отдела позвоночника (18,2% при ЛТ 6 Гр и 40,9% при ЛТ 5-6 фракций 4 Гр), диарея - при ЛТ костей таза (15,4% и 29% соответственно).

5. Гематологическая токсичность была меньше в группе однофракционного облучения. Частота лейкопении возрастает при проведении химиолучевого лечения и при увеличении числа облученных областей скелета.

6. Однократное облучение дозой 6 Гр можно рекомендовать наравне с многофракционным курсом всем больным, имеющим множественные метастазы в кости рака молочной железы. Наиболее актуально назначение короткого однофракционного курса пациенткам, которым проводится ПХТ, в связи с лучшей переносимостью, и при тяжелом общем состоянии больных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Многие первичные опухоли человека метастазируют в кости, и среди них на первом месте стоит рак молочной железы.

Лечение костных метастазов рака молочной железы комплексное. Наиболее распространенные методы это применение химиотерапии, гормонотерапии, бисфосфонатов, лучевой терапии и поддерживающей терапии. Такое лечение позволяет снять боли, уменьшить компрессию спинного мозга, улучшить двигательные функции и качество жизни больных.

Лучевая терапия - часто применяемый метод при лечении костных метастазов. В последние годы особое внимание привлекает облучение одной фракцией 4 - 10 Гр и сравнение его эффективности с другими режимами фракционирования. По данным ряда авторов эффективность, длительность обезболивающего эффекта и токсичность лучевого лечения одной фракцией и протяженного курса сравнимы.

В отделе радиологии ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН было проведено проспективное исследование, в которое вошли 160 женщин, с целью сравнительной оценки эффективности и токсичности облучения болезненных костных метастазов рака молочной железы одной фракцией 6 Гр (I группа, 73 больных) и 5 - 6 фракциями по 4 Гр (II группа, 87 больных). Возраст на момент постановки первичного диагноза в обеих группах был одинаков (медиана 49 лет). Распределение пациенток по стадиям заболевания достоверно не различалось между группами. По гистологическому типу преобладали опухоли инфильтративно-протокового строения (38,7%).

При лечении первичной опухоли 108 (67,5%) из 160 больных было проведено ее хирургическое удаление, которое у 90 (83,3%) пациенток сочеталось с другими методами лечения, различия между группами не достоверны. Полихимиотерапия использовалась у 120 (75%) из 160 больных: 52 (71,2%) женщин в первой и 66 (75,9%) во второй группах. Количество курсов ПХТ варьировало от 1 до 9, медиана 6.

Лучевая терапия проводилась 91 (56,9%) из 160 больных, в том числе 38 (52,1%) первой и 53 (60,9%) второй группы. Молочная железа или послеоперационный рубец облучались наиболее часто - 92,1% в I и 92,5% во II группе; области регионарного метастазирования - 84,2% и 81,1% пациенток I и II групп соответственно. Суммарные очаговые дозы (СОД) не отличались у больных обеих групп.

В результате проведенного лечения 108 больных I - III стадиями достигли полной ремиссии.

Сроки возникновения отдаленных метастазов у больных с I - III стадиями были сравнимы в обеих группах (медиана 46,5 месяцев в I и 49,7 месяцев во II группе). Среди больных IV стадией в первой группе было 42,1% пациенток, имевших только костные метастазы, во второй - 66,7%. Все пациентки с IV стадией получали системное лечение: 100% больным обеих групп проводилась химио- и гормонотерапия, 7 (36,8%) женщинам I и 16 (53,3%) II группы — бисфосфонаты (р>0,05). Также использовалась лучевая терапия первичной опухоли: в I группе в 5,3%, во II - в 20% случаев.

На момент начала ЛТ костных метастазов группы не имели достоверных различий по числу больных с полностью (68,5% и 58,6%) или не излеченной первичной опухолью (31,5% и 41,4%), а также по количеству пациенток с другими отдаленными метастазами, кроме костных (41,1% и 28,7% в I и II группах соответственно).

У большинства больных для постановки диагноза метастазов в кости были проведены сканирование и рентгенологическое исследования (84,5%). При поступлении больных на лучевую терапию количество пораженных областей скелета было одинаковым в группах (медиана 7, колебания 1-14).

Осложненные КМ, подвергшиеся облучению, составили 8% в I и 10,7% во II группе; более половины из них составили патологические переломы или их угроза (72,7% в I группе и 50% во И), р>0,05. Метастазы в кости таза облучались наиболее часто, вторыми по частоте лучевого лечения были свободные конечности, далее следовали (в порядке убывания) поясничные позвонки, плечевые пояса и прочие.

Лучевая терапия проводилась на фоне химиотерапии у 47,9% пациенток I и 45,9%) II группы; в первой группе схемы с таксанами применялись достоверно чаще (14,3% против 5% во II группе). Гормоны принимали 82,2% и 91,9% больных I и II групп соответственно; сочетание ЛТ с лечением бисфосфонатами несколько чаще наблюдалось во второй группе (62% против 49,3% I группы, р>0,05).

Методика поэтапной лучевой терапии при множественных метастазах рака в кости заключалась в облучении не только пораженных метастазами участков, но и всей анатомической зоны, в которой очаги расположены. Такой подход обусловлен невозможностью определения границ поражения кости любым доступным диагностическим методом. Представляется нецелесообразным при множественном поражении проводить облучение только небольшого участка видимого поражения (1—2 позвонка или части тазовой кости). Вероятность возникновения ситуации, требующей облучения смежных областей, довольно высока.

Особенностью методики поэтапного облучения являлось использование довольно больших объемов скелета, нередко осуществлявшееся после или одновременно с химиотерапией, что приводило к заметной токсичности лечения. По этим причинам тщательное представление объема облучения с критическими органами, правильный выбор методики подведения доз позволяют осуществлять комплекс лечебных мероприятий в нужном объеме.

При осуществлении поэтапного облучения весь скелет делился на 14 зон: 1) кости черепа, 2) шейный, 3) верхний грудной, 4) нижний грудной, 5) поясничный отделы позвоночника, 6)7) правая и левая половинки таза с головками, шейками, метафизами бедренных костей, 8)9) правый и левый плечевые пояса (ключицы, лопатки и проксимальные части плечевых костей), 10)11) 12)13) свободные части правых и левых верхних и нижних конечностей, 14) ребра.

Топометрическая подготовка больных к облучению осуществлялась на рентгеновском симуляторе в том же положении пациента, в котором проводилось лечение. Под рентгеновским пучком определялись размеры зоны облучения, после чего на кожу пациента наносились метки центра и границ поля, на этом же уровне делались срезы на компьютерном томографе и, на основании данных рентгенографии и КТ, создавался поперечный срез тела пациента на уровне центра поля облучения. Врач-радиолог на данном срезе указывал «мишень» - зону, которую необходимо облучить 80 — 90% дозой и далее с помощью компьютерных программ составлялся план облучения (выбирались размеры полей и направления радиационного пучка). При этом основное внимание уделялось равномерному дозному распределению в зоне интереса («мишени») и минимизации лучевой нагрузки на органы риска.

Задачами данного исследования были оценить объективный и субъективный (обезболивающий) эффекты при использовании двух режимов фракционирования дозы. Для оценки объективного эффекта анализу подверглись рентгенологические исследования, сделанные после проведения лучевой терапии, а для изучения обезболивающего эффекта применялось анкетирование.

Наступление обезболивающего эффекта и рентгенологически фиксируемой репарации можно объяснить с учетом процессов, происходящих в кости при развитии метастазов. Опухолевые клетки, попавшие в кости, запускают ряд патологических реакций. Остеокласты активируются и разрушают костный матрикс, что приводит к появлению литических очагов. Также активации подвергаются и остеобласты, результатом чего является бесконтрольное, патологическое костеобразование - бластический компонент в смешанных метастазах. Опухолевые клетки продуктами своей жизнедеятельности привлекают в кость множество других клеток, таких как макрофаги, моноциты, лимфоциты. Все эти клетки в большей или меньшей степени участвуют в разрушении костной ткани, а также выделяют различные вещества (интерлейкины, трансформирующий фактор роста и другие), которые при контакте с болевыми рецепторами их активируют.

Лучевая терапия оказывает выраженный эффект на быстро делящиеся клетки с активным метаболизмом. Прерываются патологические процессы, вызванные опухолевыми клетками, попавшими в кость: уменьшаются или исчезают боли, прекращается бесконтрольное разрушение (или образование — при бластических метастазах) кости.

При сравнении групп по видам системного лечения достоверных различий не получено: бисфосфонаты применяли 49,3% больных I и 62% II группы, химиотерапевтическое лечение проводилось 47,9% и 45,9% пациенток I и II групп соответственно.

В обеих группах чаще всего ЛТ подвергались кости таза (29,3% и 33%), далее по частоте следовали кости конечностей (23,6% и 25,4%), грудные позвонки (23,2% и 18,3%) и поясничные позвонки (14,1% и 16,8% в I и II группах соответственно).

Результаты лечения по рентгенологическим данным оценены у 44 больных первой группы, которым было проведено облучение 107 областей скелета, и 70 женщин второй группы, которым облучено 234 зоны. За время наблюдения за 114 больными (44 пациенток первой и 70 - второй группы), проведено 1125 рентгенологических исследований: 271 в I и 854 во II группе. Все они были проанализированы. В I группе медиана срока проведения рентгенологических исследований составила 6,9 месяцев (колебания 0,5 — 54,4 месяца), а во второй в два раза больше - 12,5 месяцев (колебания 0,5 -104,5 месяца).

При оценке зависимости эффекта облучения от вида костных метастазов (смешанные, литические, бластические) и их локализации (грудные, поясничные позвонки, кости таза и прочие) различий между группами однократного и многократного фракционирования не получено.

Были проанализированы сроки выявления положительной динамики и прогрессирования. Для этого были взяты только данные первых после ЛТ рентгенологических исследований. В обеих группах количество рентгенологически зафиксированных положительных эффектов возрастало в срок от 1 до 6 месяцев после проведения облучения: в I группе в срок до 2 месяцев от начала ЛТ выявлено 45,5% случаев с положительной динамикой, в 2,1 - 3 месяца - 61,3%, более 3,1 месяцев - 72,2%; во II - 39,5%, 62,2%, 61,2% соответственно.

Учитывая различные сроки наблюдения за больными I и II групп, для анализа длительности достигнутого положительного эффекта были взяты облученные области с одинаковыми сроками наблюдения (до 27 месяцев).

В первой группе облучения одной фракцией 6 Гр имелось 52 области скелета, которые были прослежены в динамике, то есть после ЛТ были сделаны две или более контрольных рентгенограмм. В 8 (15,4%) областях скелета было отмечено прогрессирование метастатического процесса (медиана 13,5 месяцев, колебания 6,5 - 18,5 месяцев). Во второй группе, облученной несколькими фракциями 4 Гр, имелось 145 областей с несколькими рентгенограммами после ЛТ, прослеженных в те же сроки, что и зоны облучения I группы. Из этих 145 зон скелета 15 (10,3%) имели прогрессирование в сроки с медианой 10,1 месяца (5,1 - 25,2 месяца), различия статистически не достоверны.

Таким образом, из приведенных данных видно, что прогрессирование в сравнимые сроки наблюдения наступало несколько чаще в группе однофракционного облучения.

Более половины зон, в которых отмечено прогрессирование, были грудные или поясничные позвонки (6 из 8 зон в I группе и 11 из 20 (55%) областей во И). По рентгенологическим данным прогрессирование в позвонках описывалось как нарастание компрессии тела позвонка. Позвоночные столб, особенно его нижние отделы, несут вес туловища при ходьбе, а также подвергается нагрузке при наклонах. Этим, по-видимому, объясняется относительно высокая частота прогрессирования в позвонках.

Таким образом, эффект после облучения костных метастазов наступает в более чем 80% случаев, не зависимо от фракционирования. Справедливо для обеих групп, что при рентгенологической оценке эффекта облучения до трех месяцев регистрируется большее число прогрессирования костных метастазов, чем в последующее время. Вероятно, это вызвано тем, что положительный эффект лечения (репарация) не успел реализоваться в такие короткие сроки. Количество областей скелета, в которых отмечено улучшение, возрастает от третьего к шестому месяцу после JIT, что подтверждает целесообразность проведения контрольных рентгенологических обследований через 3 и 6 месяцев после окончания лечения.

С целью оценить динамику болевого синдрома после облучения была разработана анкета, которая заполнялась больными до начала JIT и далее через 2, 4, 8, 12, 16, 20 и 24 недели от начала облучения. При заполнении анкет внимание обращалось на описание ощущений именно в той области, которая подвергалась облучению, независимо от наличия болей в других костях или частях тела. Анкета состояла из вопросов о боли, принимаемых обезболивающих препаратов и об общем состоянии больной.

Анкетирование проведено у 51 женщины (103 области скелета) первой группы и 21 больной (29 зон) второй группы. Месяц и более после проведения JIT прослежены 72 облученных области из 103 в I группе и 17 из 29 во II. Так как при раздельном анализе по группам различий между ними выявлено не было, то далее представляются суммарные данные на обе группы.

Перед началом лучевой терапии в 48,3% случаев отмечались сильные боли, в 51,7% - умеренные и слабые. После ЛТ боли полностью прошли в 60,7% случаев, уменьшились в 29,2%, остались без динамики в 10,1%). Положительный ответ (полное и частичное снижение интенсивности болей) отмечен в 90% при слабой боли, в 83,8% - при умеренной, в 95,3% — при сильной. Однако полный ответ был чаще при слабой и умеренной боли, несколько снижаясь при сильной (89%, 64,9% и 51,2% соответственно). Прогрессирование силы и частоты боли не отмечено ни у одной женщины. Таким образом, слабые боли всегда или почти всегда уходили полностью; умеренные и сильные боли проходили в около 60% случаев, а у остальных больных уменьшались или оставались без динамики. Редкие боли, появляющиеся не каждый день, имели тенденцию полностью исчезать, а появляющиеся периодически в течение дня и постоянные боли пропадали только у двух третей больных.

Анальгетики принимали более трети больных в обеих группах, а наркотические препараты - 29,2% женщин. После ЛТ положительный ответ в виде полного и частичного отказа в приеме обезболивающих отмечено в 75% случаев в группе с анальгетиками и в 88,5%> с наркотическими препаратами. Полный отказ в приеме анальгетиков был чаще, чем в приеме наркотиков (75% против 65,4%>). Более трети пациенток принимали обезболивающие постоянно (один или более раз в день). Полный отказ от обезболивающих отмечен в 92,3% при периодическом приеме и в 65% при постоянном.

До ЛТ 10,1% больных имели статус 4, 40,5%) - статус 3, 30,3% - статус 2 и 19,1%) — статус 0 - 1 по шкале ВОЗ. О влиянии лечения на общее состояние больных можно сказать следующее. После проведения лучевой терапии в два раза увеличилось число больных, имевших статус 0 - 1 по шкале ВОЗ (с 19,1%) до 47,2%) и уменьшилось количество пациенток со статусом 3 (с 40,4% до 12,4%), (р=0,0001). Важно отметить, что почти все прикованные до лечения к постели (8 больных из 9 в обеих группах), смогли ходить и обслуживать себя.

Таким образом, пациентки не только переставали испытывать боли, но и улучшалось качество их жизни.

Некоторые больные имели ухудшение общего состояния после облучения костных метастазов (7 из 72 {9,1%) в I и 1 из 17 (5,9%) во II группе), которое у всех этих женщин было вызвано прогрессированием метастазов, расположенных в других областях скелета или паренхиматозных органах.

Более 6 месяцев прослежены 35 анкетированных пациенток первой группы и 8 больных II группы, максимальный срок наблюдения 1 год и 10 месяцев и 1 год и 8 месяцев соответственно. В I группе однофракционного облучения болей в облученных областях скелета не отмечалось весь период наблюдения у 27 из 35 (77,1%) пациенток, возобновление болевого синдрома отмечено у 6 из 35 (17,1%) в сроки 7-12 месяцев, медиана 8 месяцев. Две (5,8%) женщины, не имевшие полного обезболивающего эффекта на облучение, через 10 месяцев после ЛТ оставались без динамики. Во II группе болей не было у 5 из 8 прослеженных женщин, возобновление болей в облученной области наблюдалось у 1 из 8 больных (через 1 год 4 месяца), без динамики остались 2 из 8 пациенток.

Реакции, возникающие во время курса лучевой терапии и на протяжении трех месяцев после его окончания, принято считать ранними. В связи с тем, что больные часто испытывают боли в нескольких зонах, а также объективные методы обследования указывают на прогрессирование в нескольких областях скелета, лучевая терапия при множественном поражении скелета необходима сразу нескольких зон.

Таким образом, облучению подвергались сразу или последовательно в короткий промежуток времени две, три или более зон скелета. Если промежуток между облучением зон был менее 10 дней для ЛТ 6 Гр или менее 14 дней для 4 Гр, то этот период лечения называли этапом.

Анализ ранних лучевых реакций проводился по этапам на 67 больных (227 зон скелета, 91 этап) первой и 93 пациентках (313 зон скелета, 169 этапов) второй группы. Группы сходны между собой по количеству зон, облученных за этап (медиана 2, колебания 1-7 областей) и по соотношению чисто лучевого лечения и химиолучевой терапии (83,5% и 75,7% - только ЛТ, 16,5% и 24,3% - ХЛТ в I и II группах соответственно).

Такие ранние реакции, как тошнота и/или рвота и диарея развивались одинаково часто как при проведении одной лучевой терапии, так и при сочетанном химиолучевом лечении в обеих группах. Однако во II группе реакции развивались несколько чаще, чем в I (34,9% и 25,3%), статистически различия не достоверны). В группе JIT 6 Гр тошнота и рвота развивались достоверно чаще диареи (67,7%) и 29%, р=0,0001). В то же время отмечалось более частое появление тошноты и рвоты в первой группе по сравнению со второй (67,7%) и 49,3%), р=0,0047), но реже возникала диарея (29% против 40,8%), р=0,03). Также надо отметить, что во второй группе отмечалось появление лучевой реакции кожи (сухой или влажный дерматит, гиперпигментация), в то время как подобные явления отсутствовали при однократном облучении.

Выявлена прямая зависимость частоты реакций от количества облученных за этап зон скелета. Для сравнения групп объединены этапы с облучением 1 — 2 и 3 - 4 зон. В I группе однофракционного облучения реакции кишечника, пищевода, тошнота и рвота имелись при J1T 1-2 зон за этап в 12,5% случаев и при JIT 3-4 зон — в 45,7%; во II группе протяженной JIT - 34,3%) и 38,5%) соответственно. При одновременной JIT 1 — 2 областей скелета однократно 6 Гр частота возникновения ранних реакций достоверно ниже, чем при JIT 5 — 6 фракциями 4 Гр (12,5% и 34,3%, р=0,002). Частота реакций при облучении трех и более зон по 6 Гр не отличалась от таковой во второй группе как при JIT 1-2 зон, так и 3 - 4 областей. Таким образом, меньшая ранняя токсичность однофракционного режима позволяет за один этап проводить облучение нескольких зон без увеличения клинически значимых осложнений.

Имелась зависимость частоты реакций от области, подвергавшейся облучению. Тошнота и рвота наблюдались достоверно чаще при облучении костей таза в первой группе (33,3%), чем во второй (16,9%), а диарея - реже (13,3% и 30,3% соответственно). При JIT других отделов скелета реакции отмечались практически с одинаковой частотой в обеих группах.

Следует отметить, что более частое возникновение тошноты и рвоты у больных после облучения дозой 6 Гр обусловлено высокой разовой очаговой дозой и поэтому предсказуемо. Эти ранние реакции длятся, как правило, недолго - несколько часов после сеанса облучения и легко контролируются антиэметиками. Более частое появление у пациенток второй группы диареи, объясняется более высокой, по сравнению с I группой, суммарной очаговой дозой на кишечник. Диарея контролируется сложнее и может приводить к вынужденному удлинению сроков проведения лучевой и химиотерапии. Прослеживается зависимость частоты возникновения реакций от области облучения: реакции выше при ЛТ поясничного отдела позвоночника (эпи- и мезогастральная область) и при ЛТ обеих половин костей таза в короткие промежутки времени, по сравнению с их половиной (облучению подвергается больший объем кишечника).

Реакции периферической крови изучены на 41 этапе ЛТ в первой группе и 80 этапах во второй группе в течение 4 недель от начала ЛТ. Количество облученных зон за этап в первой группе было большим, чем во второй (медиана 3 против 2 зон), что особенно заметно при проведении только лучевой терапии, без ПХТ (медиана 4 против 2 областей). В группе однофракционного облучения было меньше случаев ЛТ, проведенной на фоне ХТ, содержащей антрациклины (64% против 88,6%), и больше больных, получавших облучение одновременно с химиотерапией, содержащей таксаны и другими схемами (36% против 11,4%).

Частота гематологической токсичности была заметно выше во второй группе, по сравнению с первой. Однократное облучение зон скелета не давало прирост гематологической токсичности при одновременном проведении ХТ и ЛТ. В I группе при проведении только ЛТ лейкопения развилась у 50% больных, ХЛТ - 48%; анемия - в 18,8% и 16% случаев соответственно. Во II группе число лейкопении составило 55,6% и 75%, анемии - 33,3% и 38,6% при ЛТ и ХЛТ соответственно. Таким образом, химиолучевое лечение вызывало достоверно большую частоту лейкопении во второй группе, особенно 3-4 степени токсичности (р<0,05). Достоверных различий гематологической токсичности внутри и между группами по остальным показателям (уровень гемоглобина, тромбоцитов) не отмечено.

При увеличении количества облученных зон за этап увеличивалась степень лейкопении в I группе, а во II группе влияние данного фактора было незначительным. При JIT 1 - 2 зон и трех и более лейкопения наблюдалась у 35,7% и 55,6% больных I и 65% и 70% пациенток II группы Достоверные различия выявлены при сравнении показателей лейкопении 3-4 степени при облучении 1 - 2 зон (I группа - 7,1%, II - 36,6%, р=0,035), и уровня гемоглобина при одновременном облучении 3 и более зон (11,1% и 45% в группах I и II).

Перерывы в проведении лучевой терапии, а также прекращение курса лечения без доведения суммарных очаговых доз до запланированных, были сделаны при проведении 24 (14,2%) этапов лечения у 24 (25,8%) пациенток второй группы. 12 из 169 (7,1%) этапов не закончены из-за развития у больных острых лучевых или химиолучевых реакций. Перерывы в облучении на 1 — 14 дней (медиана 3 дня, средняя 5,7 дней) сделаны при проведении 12 (7,1%) этапов: в пяти (41,7%) случаях из-за острых реакций на лечение и в семи (58,3%) - по техническим и организационным причинам. Таким образом, выполнение плана лучевой терапии было нарушено в 17 (10,1%) случаев.

Повторное облучение получали 14 больных 14 областей I группы через 19 дней - 19 месяцев после первого облучения, медиана 2,7 месяца, и 11 женщин 16 зон скелета (одна пациентка прошла повторное облучение двух зон, еще одна - повторную JIT 5 зон скелета) II группы через 23 дня - 108,8 месяца, медиана 17,3 месяцев.

В первой группе чаще повторному облучению подвергались кости таза и грудные позвонки (по 35,7%), а во второй - кости таза (31,3%) и поясничные позвонки (37,5%). При анализе причин повторной JIT областей скелета выявлено, что это патологический перелом или прогрессирование деструкции у 6 из 14 (49,9%) и 3 из 16 (18,8%), а также 8 из 14 (50,1%) и 13 из 16 (81,2%) больных в I и II группах соответственно.

Анализ результатов лечения одной фракцией 6 Гр и 5 - 6 фракциями 4 Гр показал, что эти два режима подведения дозы сравнимы.

Назначать больным лучевую терапию целесообразно не дожидаясь усиления болей до нестерпимых, требующих приема наркотических анальгетиков — умеренные боли легче поддаются лечению.

Перед проведением JIT поясничных позвонков, а у некоторых больных и костей таза, целесообразно назначать противорвотные препараты. Во время проведения курса облучения костей таза - щадящую диету.

Не следует проводить JIT более 2 областей скелета при выборе режима РОД 4 Гр, СОД 20 - 24 Гр и более 3-4 зон при JIT одной фракцией 6 Гр пациенткам, получающим одновременно XT.

При определении тактики лечения, не зависимо от фракционирования дозы, не следует проводить одновременно JIT на две или более областей, облучение которых сопровождается возникновением ранних реакций: поясничных позвонков и Уг костей таза, или всех костей таза одновременно.

Повторные курсы JIT после одной фракции 6 Гр можно проводить при возобновлении болей и стабильной рентгенологической картине. После СОД 20 - 24 Гр повторное облучение сопряжено с риском появления поздних лучевых повреждений нормальных тканей, поэтому проводится редко, при наличии угрозы или появлении выраженных осложнений метастазов в кости (патологический перелом с неврологической симптоматикой).

Не рекомендуется JIT одной фракцией 6 Гр костей черепа, шейного отдела позвоночника из-за опасности подведения высоких разовых доз на головной и спинной мозг, технической сложности создать гомогенное дозное распределение и четкую стыковку полей.

Проведение однократно облучения можно рекомендовать больным, имеющим метастазы во внутренние органы с плохим прогнозом заболевания; получающим одновременно XT; при тяжелом общем состоянии; а также тем пациенткам, которые по различным другим причинам не могут посещать клинику ежедневно.

95

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Данилова, Вера Сергеевна, 2006 год

1. Алиев М.Д., Тепляков В.В., Каллистов В.Е. и др. Современные подходы к хирургическому лечению метастазов злокачественных опухолей в кости. Практическая онкология, 2001, 1, 5, с. 39-43.

2. Асс Н.Я. Лекарственная терапия генерализованных форм рака молочной железы. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, М., 1983,24 с.

3. Ахмедов Б.П. Метастатические опухоли. М., «Медицина», 1984, 187 с.

4. Брюзгин В.В. Лечение хронической боли у онкологических больных. Consilium-Medicum, 2000, 2, 12, с. 6-12.

5. Важенин A.B. Радиационная онкология: организация, тактика, пути развития. М., Издательство РАМН, 2003, 236 с.

6. Волкова М.А., Монзуль Г.Д., Паплиян Н.П., Липович М.М. Дистанционная гамма-терапия в комплексном лечении костных метастазов рака молочной железы. Медицинская радиология, 1979, 6, с. 23-28.

7. Вышинская Г.В. Лекарственная терапия распространенного рака молочной железы. Диссертация на соискания ученой степени доктора медицинских наук, М., 2004, 252 с.

8. Габуния Р.И., Ширяев C.B., Рыжков А.Д., Кочергина Н.В. Лечение костных метастазов 89-стронций-хлоридом. Мат. II съезда общества «Ядерная медицина», 21 октября 2000 года, Обнинск, 2000, с. 16.

9. Галеев М.Г. Оценка эффективности метода паллиативного лечения больных раком молочной железы с поражением костей скелета. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Уфа, 1997, 24 с.

10. Грицай A.A. Комбинация химиотерапии и широкопольного облучения при метастазах рака молочной железы в кости. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, М., 1987, 19 с.

11. Дымарский Л.Ю. Лечение рецидивов и метастазов рака молочной железы. Л., «Медицина», 1965, 152 с.

12. Дюбин Е.А. Радиоизотопная диагностика костных метастазов с помощью пирофосфата олова 99мТс. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, М., 1979, 30 с.

13. Исакова М.Е., Павлова З.В., Лактионов К.П. Лечение болевого синдрома у онкологических больных. М., «Медицина», 1994, с. 32-46.

14. Комчатова H.A. Комплексное лечение больных раком молочной железы с метастазами в кости. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, М., 1986, 23 с.

15. Кондратьев В.Б., Мартынюк В.В. Метастазы в кости: осложненные формы, гиперкальциемия, синдром компрессии спинного мозга, медикаментозное лечение. Практическая онкология, 2000, 2, с. 41-45.

16. Кондратьева А.П. Роль аредии в лечении остеолитических метастазов злокачественных опухолей в кости. Современная онкология, 2000, 2, 3, с. 90-91.

17. Кутателадзе Т.О. Метастатические опухоли костей (современные методы диагностики, лечения и прогноз. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук, М., 1991, 47 с.

18. Лагунова И.Г. Опухоли скелета. М., «Медицинская литература», 1962, с. 227-245.

19. Любимова Н.В. Биохимические маркеры костного ремоделирования при поражении скелета у онкологических больных. Диссертация на соискание ученой степени доктора биологических наук, М., 1999, 56 с.

20. Модников О.П., Новиков Г.А., Родионов В.В. Костные метастазы рака молочной железы (патогенез, клиника, диагностика и лечение). М., 2001, 256 с. (типография Россельхозакадемии, на деньги фонда «Паллиативная медицина и реабилитация больных»).

21. Моисеенко В.М. Паллиативное лечение больных солидными опухолями с метастатическим поражением костей. Практическая онкология, 2001, 1(5), с. 33-38.

22. Моисеенко В.М., Блинов H.H. Современная тактика лечения больных злокачественными новообразованиями с метастазами в кости. Пособие для врачей. Санкт-Петербург, «Аир-Арт», 1996, 30 стр.

23. Монзуль Г.Д., Кондратьева А.П., Ратнер Т.Г., Лисовец С.П. Облучение протонами костных метастазов. Мед. радиол., 1984, 6, с. 17-20.

24. Монзуль Г.Д., Ратнер Т.Г. Лечение рака молочной железы с множественными костными метастазами с использованием зонного облучения скелета и облучения гипофиза протонами. Медицинская физика, 1995, 2, с. 47.

25. Нивинская М.М., Ратнер Т.Г., Бальтер С.А. Паллиативная лучевая терапия метастазов злокачественных опухолей в кости с использованием крупного фракционирования дозы. («Концентрированное облучение»). Методические рекомендации. М., 1979, 23 с.

26. Позмогов А.И., Кныш И.Т., Киндзельский Л.П. Диагностика метастазов раковых опухолей в кости (методические рекомендации). Киев, 1976, 20 с.

27. Ратнер Т.Г., Монзуль Г.Д., Куликов Л.А., Сахаровская В.Г. Дозиметрическое обоснование среднего фракционирования при облучении костных метастазов рака молочной железы. Медицинская радиология, 1983, 3, с. 11-14.

28. Семиглазов В.Ф. Значение прогностических и предсказывающих факторов при выборе лечения у больных метастатическим раком молочной железы. Практическая онкология, 2000, 2, с. 27-30.

29. Фараджев О.Ф.О. Химиотерапия в комплексном лечении костных метастазов рака молочной железы. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, М., 1989, 24 с.

30. Шишкина В.В., Чеботарева Э.Д., Мечев Д.С. и др. Радионуклиды в диагностике и лечении рака молочной железы. Киев, «Здоровья», 1986, 104 с.

31. Allen K.L., Johnton T.W., Hidds G.G. Effective bone palliation as related to various treatment regimens. Cancer, 1976, 37, p. 984-987.

32. Anderson K.O., Richman S.P., Hurley J. et al. Cancer pain management among underserved minority outpatients. Perceived needs and barriers to optimal control. Cancer, 2002, 94, 8, p. 2295-2304.

33. Aredia. Product monograph -Novartis Pharma AG, Basel, 1999, p. 44.

34. Barak F., Werner A., Walach N., Horn Y. The palliative efficacy of a single high dose of radiation in treatment of symptomatic osseous metastases. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1987, 13, p. 1233-1235.

35. Barnes E.A., Parliament M., Hanson J. et al. Palliative radiothrapy for patients with bone metastases: survey of primary care physicians. Radiother. Oncol., 2003, 67, 2, p. 221-223.

36. Bashyam M. D. Understanding cancer metastasis. Cancer, 2002, 94, p. 1821-1829.

37. Bates T. A review of local radiotherapy in the treatment of bone metastases and cord compression. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1992, 23, 1, p. 217-221.

38. Blake D.D. Radiation treatment of metastatic bone disease. Clin. Ortopaed. Rel. Res., 1970, 73, p. 89-100.

39. Blitzer P.H. Reanalysis of the RTOG study of the palliation of symptomatic osseous metastasis. Cancer, 1985, 55, p. 1468-1472.

40. Blomqvist C. et al. Evaluation of salmon calcitonin treatment in bone metastases from breast cancer. A controlled trial. Bone 1989, 9, p. 45-51.

41. Bloomfield D.J. Should bisphosphonates be part of the standard therapy of patients with multiple myeloma or bone metastases from other cancers? An evidence-based review. J. Clin. Oncol., 1998, 16, 3, p. 1218-1225.

42. Body J.J., Bartl R., Burckhardt P., et al. Current use of bisphosphonates in oncology. J. Clin., Oncol., 1998, 16, 12, p. 3890-3899.

43. Braendengen M., Bruland O.S., Olsen D.R. Radiotherapy of skeletal metastases. Tidsskr. Nor. Laegeforen., 2000, 20, 120, p. 1870-1874.

44. Chow E., Wu J., Hoskin P. et al. Reply to letter to the editor concerning our paper "International Consensus on Palliative Radiotherapy Endpoints for Future Clinical Trials in Bone Metastases". Radiother. Oncol., 2003, 67, 2, p. 252.

45. Cleeland C.S., Janjan N.A., Scott C.B. et al. Cancer pain management by radiotherapists: a survey of radiation therapy oncology group physicians. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2000, 47, p. 203-208.

46. Clemons M., Enright K., Cesta A., et al. Do physicians follow systemic treatment and funding policy guidelines? A review of bisphosphonate use in patients with bone metastases from breast cancer. Can.J. Clin. Pharmacol., 2004, 11, 1, p. 168-178.

47. Cole D.J. A randomized trial of a single treatment versus conventional fractionation in the palliative radiotherapy of painful bone metastases. Clin.Oncol., 1989, l,p. 59-62.

48. Coleman R.E. Bone metastases from breast cancer and other solid tumors. 37th Annual Meeting, May 12-15, 2001, San Francisco, CA, ASCO 2001 educational book, p. 152—163.

49. Coleman R.E., Rubens R.D. The clinical course of bone metastases from breast cancer. Br. J. Cancer, 1987, 55, p. 61-66.

50. Conte P.F. Delay in progression of bone metastases in breast cancer patients treated with intravenous pamidronate: results from a multinational randomized controlled trial. J.Clin.Oncol. 1996, 14, p. 2552-2559.

51. Cook G.J., Houston S., Rubens R. et al. Detection of bone metastases in breast1 8cancer by FDG PET: differing metabolic activity in osteoblastic and osteolytic lesions. J. Clin. Oncol., 1998, 16, 10, p. 3375-3379.

52. Coombes R.C., Dady P., Parsons C., et al. Assessment of response of bone metastases to systemic treatment in patients with breast cancer. Cancer, 1983, 52, p. 610-614.

53. Dar R., Barden P., Beach C., Cleeland C.S. Cancer pain in the marital system: a study of patients and there spouses. J. Pain Sympt. Manage, 1992, 7, p. 87—93.

54. Diel I.J. Therapeutic value of aredia in treatment of breast carcinoma. Med. Klin. (Munich), 2000, 15, 95 (Suppl. 2), S. 9-18.

55. Diel I .J., Kaufinann M., Bastert G. Metastatic bone disease. Fundamental and clinical aspects. Berlin, Springer-Verlag, 1994, p. 186.

56. Domchek S.M., Younger J., Finkelstein D.M., Seiden M.V. Predictors of skeletal complications in patients with metastatic breast carcinoma. Cancer, 2000, 89, 2, p. 363-368.

57. Dutka J., Sosin P., Urban M. Efficacy of operative treatment for pathological fractures in bone metastases in relation to length and comfort of survival. Chir. Narzadow Ruchu Ortop. (Pol.), 2000, 65, 6, p. 643-649.

58. Falkmer U., Jarhult J., Wersall P., Cavallin-Stahl E. A systematic overview of radiation therapy effects in skeletal metastases. Acta Oncol., 2003, 42, 5—6, p. 620-633.

59. Fidler M. Incidence of fracture through metastasis in long bones. Acta Ortop. Scand., 1981,52, p. 623-627.

60. Frassica F.J., Sim F.H. Metastatic bone disease general perspectives, pathogenesis, pathophysiology, and skeletal dysfunction. Orthopedics, 1992, 15, p. 599-604.

61. Gaze M.N., Kelly C.G., Ken G.R. et al. Pain relief and quality of life following radiotherapy for bone metastases: a randoomized trial of two fractionation shedules. Radiother. Oncol., 1997, 45, p. 109-116.

62. Gennari C. et al. Salmon calcitonin treatment in born metastasis. Curr. Ther. Res. 1989, 45, p. 804-812.

63. Gillick L.S., Goldberg S. Technical Report No 185R, Final Analysis RTOG Protocol No. 74-02. Boston: Department of Biostatistics, Sidney Farber Cancer Institute; 1981.

64. Greiner R.H., Gruber G. Percutaneous radiotherapy-indications for and differentiation from surgical treatment of metastases. Ther. Umsch., 2001, 58, 12, p. 746-750.

65. Gupta T. Apropos the "International Consensus on Palliative Radiotherapy Endpoints for Future Clinical Trials in Bone Metastases". Radiother. Oncol., 2003, 67, 2, p. 251.

66. Halai O.O. Bone metastasis in patients with breast cancer. Lik. Sprava, 2003, 3-4, p. 18-21.

67. Hansen B.H., Keller J., Laitinen M., et al. The Scandinavian Sarcoma Group Skeletal Metastasis Register. Survival after surgery for bone metastases in the pelvis and extremities. Acta Orthop. Scand. (Suppl.), 2004, 75, 311, p.l 1-15.

68. Hillner B., Ingle J., Berenson J. et al. American Society of clinical Oncology Guiedline on the Role of Bisphosphonates in Breast Cancer. JCO. 2000. 18, 6, p. 1378-1391.

69. Hoskin P.J., Price P., Easton D. et al. A prospective randomized trial of 4 Gy of 8 Gy single doses in treatment of metastatic bone pain. Radiother. Oncol., 1992, 23, p. 74-78.

70. Jacobson A.F., Shapiro C.L., Van den Abbeele A.D., Kaplan W.D. Prognostic significance of the number of bone scan abnormalities at the time of initial bone metastatic recurrence in breast carcinoma. Cancer, 2001, 91, 1, p. 17—24.

71. Janjan N. Bone metastases: approaches to management. Semin Oncol., 2001, 28, Suppl. 11, p. 28-34.

72. Jeremic B., Shibamoto Y., Igrutinovic I. Single 4 Gy re-irradiation for painful bone metastasis following single fraction radiotherapy. Radiother. Oncol., 1999, 52, p. 123-127.

73. Jeremic B., Shibomoto Y., Acimovic L. et al. A randomized trial of three single-dose radiation therapy regimens in the treatment of metastatic bone pain. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1998, 42, pp. 161-167.

74. Jorda M., Rey L., Hanly A., Ganjei-Azar P. Fine-needle aspiration cytology of bone. Accuracy and pitfalls of cytodiagnosis. Cancer, 2000, 90, 1, p. 47-52.

75. Kanis J.A. et al. Clodronat decreases the frequency of skeletal metastases in women with breast cancer. Bone 1996, 19, p. 663-667.

76. Kaufmann M., Henderson I.C., Enghofer E. Therapeutic management of metastatic breast cancer. Berlin-New York, Walter de Gruyter, 1989, p. 85.

77. Koswig S., Buchali A., Bohmer D. et al. Palliative radiotherapy of bone metastases. A retrospective analysis of 176 patients. Strahlenther. Onkol., 1999, 175, 10, S. 509-514.

78. Kunkler I.H., Merrick M.V. The value of non-staging skeletal scintigraphy in breast cancer. Clin. Radiol., 1986, 37, p. 561-562.

79. Leonard R.F.C., Rodger A., Dixon J.M. ABC of breast cancer: metastatic breast cancer. Brit. Med. J., 1994, 309, p. 1501-1504.

80. Lievens Y., Kesteloot K., Rijnders A. et al. Differences in palliative radiotherapy for bone metastases within Western European countries. Radiother. Oncol., 2000, 56, p. 297-303.

81. Lievens Y., Van den Bogaert W., Rijnders A. et al. Palliative radiotherapy practice within Western European countries: impact of the radiotherapy financing system? Radiother. Oncol, 2000, 56, p. 289-295.

82. Lipton A. Bone metastases in breast cancer. Curr. Treat. Options Oncol., 2003, 4, 2, p. 151-158.

83. LoRusso P. Analysis of skeletal-related events in breast cancer and response to therapy. Semin Oncol., 2001, 28, 4 (Suppl 11), p. 22-27.

84. Macklis R.M., Cornelli H., Lasher J. Brief courses of palliative radiotherapy for metastatic bone pain: a pilot cost-minimization comparison with, narcotic analgesics. Am. J. Clin. Oncol., 1998, 21, 6, p. 617-622.

85. Madsen E.L. Painful bone metastasis: Efficacy of radiotherapy assesed by the patients; a ramdomized trial comparing 4 Gy x 6 versus 10 Gy x 2. Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys., 1983, 9, p. 1775-1779.

86. Major P.P., Lipton A., Berenson J., Hortobagyi G. Oral bisphosphonates. A review of clinical use in patients with bone metastases. Cancer, 2000, 88, 1, p. 6-14.

87. Malaver M. Treatment of metastatic bone disease. In.: Musculoskeletal cancer surgery.2001, p. 216-230.

88. Nielsen O.S., Bentzen S.M., Sandberg E. et al. Randomized trial of single dose versus fractionated palliative radiotherapy of bone metastases. Radiother. Oncol., 1998,47, p. 233-240.

89. Niewald M., Tkocz H., Abel U. et al. Rapid course radiation therapy vs. more standart treatment: A randomized trial for bone metastases. IntJ.Radiat.Oncol.Biol.Phys., 1996,36, p. 1085-1089.

90. Nilsson J., Gustafson P. Surgery provides symptomatic relief in skeletal metastases. Lakartidningen., 1999, 3, 96, 9, S. 1000-1005.

91. Okawa T., Kita M., Goto M. Et al. Randomized prospective clinical trial of small, large and twice-a-day fraction radiotherapy for painful bone metastases. Radiother. Oncol., 1988, 13, p. 99-104.

92. Palliative irradiation. In: Moss' Radiation Oncology. Rationale, Technidue, Results. Ed. Cox J.D., Mosby-Year Book, Inc., 1994, p. 389-392.

93. Plunkett T.A., Smith P., Rubens R.D. Risk of complications from bone metastases in breast cancer, implications for management. Eur. J. Cancer, 2000, 36, 4, p. 476-482.

94. Popken F., Schmidt J., Oegur H., et al. Treatment outcome after surgical management of osseous breast carcinoma metastases. Preventive stabilization vs. management after pathological fracture. Unfallchirurg., 2002, 105, 4, S. 338-343.

95. Price P., Hoskin P.J., Easton D. Et al. Prospective randomized trial of single and multifraction radiotherapy shedules in the treatment of painful bony metastases. Radiother. Oncol., 1986, 6, p. 247-255.

96. Radiation therapy in the treatment of metastatic bone disease. In: Moss' Radiation Oncology. Rationale, Technidue, Results. Ed. Cox J.D., Mosby-Year Book, Inc., 1994, p. 846-847.

97. Rasmusson B., Vejborg I., Jensen A.B. et al. Irradiation of bone metastases in breast cancer patients: a randomized study with 1 year follow-up. Radiother. Oncol., 1995, 34, p. 179-184.

98. Ratanatharathorn V., Powers W.E., Moss W.T., Perez C.A. Bone metastasis: review and critical analysis of random allocation trials of local field treatment. Int. J. Rad. Oncol., Biol., Phys., 1999, 44, 1, p. 1-18.

99. Roth A., Kolaric K. Analgesic activity of calcitonin in patients with painful osteolytic metastases of breast cancer. Results of controlled randomized study. Oncology 1986, 43, p. 283-287.

100. Saarto T. et al. Clodronate improves bone mineral density in postmenopausal breast cancer patients, treated with adjuvant antioestrogens. Brit. J. Cancer 1997, 75, p. 602-605.

101. Saarto T., Janes R., Tenhunen M., Kouri M. Palliative radiotherapy in the treatment of skeletal metastases. Eur. J. Pain, 2002, 6, 5, p. 323-330.

102. Sarkar S.K., Sarkar S., Pahari B., Majumdar D. Multiple and single palliative radiotherapy in bone secondaries a prospective study. Ind. J. Radiol. Imag., 2002, 12, 2, p. 281-284.

103. Schied V., Buzdar A.U., Smith T.L., Hortobagyi G.N. Clinical course of breast cancer patients with osseous metastasis treated with combination chemotherapy. Cancer, 1986, 58, p. 2589-2593.

104. Schilling H.W., Arnold W. Surgical treatment of bone metastases in breast carcinoma. Zentralbl. Chir., 1998, 123, Suppl. 5, S. 135-137.

105. Sherry M.M., Greco F.A., Johnson D.H., Hainsworth J.D. Metastatic breast cancer confined to the skeletal system. An indolent disease. Am. J. Med., 1986, 81, p. 381-386.

106. Shirrmeister H., Guhlmann A., Kotzerke J. et al. Early detection and accurate description of extent of metastatic bone disease in breast cancer with fluoride ion and positron emission tomography. J. Clin. Oncol., 1999, 17, 8, p. 2381-2389.

107. Simon P., Jung G.M., Bonnomet F., Babin S.R. Osteosynthesis and radiotherapy of the proximal femur: report of 6 cases. Rev. Chir. Orthop. Reparatrice Appar. Mot., 2002, 88, 3, p. 271-278.

108. Steenland E., Leer J., van Houwelingen H., et al. The effect of a single fraction compared to multiple fractions on painful bone metastases: a global analysis of the Dutch Bone Metastasis Study. Radiother. Oncol., 1999, 52, p. 101-109.

109. Symon Z., Peyser A., Tzemach D., et al. Selective delivery of doxorubicin to patients with breast carcinoma metastases by stealth liposomes. Cancer, 1999, 86, 1, p. 72-78.

110. Sze W.M., Shelley M.D., Held I., et al. Palliation of metastatic bone pain: single fraction versus multifraction radiotherapy-a systematic review of randomised trials. Clin. Oncol., 2003, 15, 6, p.345-352.

111. Theriault R.L.,Lipton A., Hortobagyi G.N., et al. Pamidronate reduces skeletal morbidity in women with advanced breast cancer and lytic bone lesions: a randomized, placebo-controlled trial. J. Clin. Oncol., 1999, 17, 3, p. 846-854.

112. Thurlimann K.T. et al. Pamidronate for pain control in patients with malignant osteolytic bone disease: a prospective dose-effect study. Support Care Cancer 1994, 2, p. 61-65.

113. Tong D., Gillick L., Hendrickson F.R. The palliation of symptomatic osseous metastases. Final results of the study by the Radiation Therapy Oncology Group. Cancer, 1982, 50, p. 893-899.

114. Uppelschoten J.M., Wanders S.L., de Jong J.M.A. Single-dose radiotherapy (6 Gy): palliation in painful bone metastases. Radiother. Oncol., 1995,36, p. 198-202.

115. Vardprogram for vuxna patienter med skelettmetastaser. Onkologiskt Centrum. Lund 2003, 45 S.

116. Von Roenn J.H., Cleeland C.S., Gonin R. et al. Physician attitudes and practice in cancer pain management. A survey from the Eastern Cooperative Oncology Group. Ann. Intern. Med., 1993, 119, 2, p. 121-126.

117. Wagner H.N., Conti P.S. Advances in medical imaging for cancer diagnosis and treatment. Cancer, 1991, 67, p. 1121-1128.

118. Wedin R. Surgical treatment for pathologic fracture. Acta Orthop. Scand. (Suppl.), 2001, 72, 302, p. 1-29.

119. Wedin R., Bauer H.C.F., Rutqvist L-E. Surgical treatment for skeletal breast cancer metastases. A population-based study of 641 patients. Cancer, 2001,92, 2, p. 257-262.

120. Wedin R.} Skoog L., Bauer H.C. Proliferation rate, hormone receptor status and p53 expression in skeletal metastasis of breast carcinoma. Acta Oncol., 2004, 43, 5, p. 460-466.

121. Wright D.C., Delaney T.F. Treatment of metastatic cancer. In: «Cancer principles and practice of oncology». Red. DeVita V.T.Jr., Hellman S., Rosenberg S.A. 3ed ed. Philadelphia. «Lippincott», 1989, p. 2245-2332.

122. Yoden E., Murakami M., Kuroda Y at al. Clinical results and prognostic factors of radiotherapy for bone metastases from breast cancer. Nippon Igaku Hoshasen Gakkai Zasshi, 1999, 59, 1, p. 27-33.