Комбинированное применение ЭСТ и атипичных антипсихотиков дибензодиазепинового ряда при терапевтически резистентной шизофрении тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.18, кандидат медицинских наук Оленева, Екатерина Валерьевна

• Оленева, Екатерина Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комбинированное применение ЭСТ и атипичных антипсихотиков дибензодиазепинового ряда при терапевтически резистентной шизофрении»

Актуальность данного исследования, в первую очередь, определяется неисчерпаемостью проблемы преодоления терапевтической резистентности, в частности, при шизофрении. Несмотря на изменение границ самого понятия терапевтической резистентности, появление новых антипсихотических препаратов, разработку специальных методик, призванных воздействовать на резистентность, количество больных, не реагирующих на медикаментозное лечение, остается постоянным (Капе .Г., 1988, Соп1еу Я., 1997, Мосолов С.Н. 2002).

Современные алгоритмы фармакотерапии резистентных психозов, разрабатываемые на основании систематизированных анализов контролируемых исследований и консенсусных решений, предлагают две терапевтические стратегии.

В первую очередь, это лечение антипсихотиками с ожидаемым воздействием на резистентность (клозапин). Другой стратегией является усиление антипсихотической терапии (использование комбинаций нейролептиков, назначение высоких дозировок, метод «зигзага» и т.д.), либо применение так называемой «аугментации» или «наслаивания» (комбинирование нейролептиков с препаратами других групп).

Еще одним терапевтическим направлением при резистентной шизофрении является применение нелекарственных методов, имеющих особые традиции в отечественной психиатрии.

Нелекарственные методы включают «шоковые методы» и специальные методики, способные изменять реактивность организма и усиливать терапевтический ответ (гемосорбция, плазмаферез).

Так называемые "шоковые методы" (инсулинокоматозная и электросудорожная терапия) имеют более давнюю историю применения при резистентной шизофрении. Изначально, теоретическим обоснованием применения ЭСТ при шизофрении была известная концепция об антагонистическом влиянии эпилептических припадков на психотическую симптоматику и в целом на прогредиентность течения шизофрении. Однако, оказалось, что эффективность ЭСТ как монотерапии при резистентной шизофрении невысока - эффект достигался у 5-10% резистентных больных (Morrison D.P., 1996). В настоящее время ЭСТ не рассматривается как метод, применяемый при лечении резистентной шизофрении. В качестве отдельных показаний к применению ЭСТ при шизофрении являются тяжелая депрессия и кататоническая симптоматика.

Золотым стандартом" противорезистентного антипсихотика является клозапин. По данным разных авторов, клозапин эффективен примерно у трети резистентных больных шизофренией (Kane J. et al., 1988; Conley R., 1998; Breier А., 1993; Marder S., Schooler N., et al. 1995 ).

Однако очевидны определенные ограничения применения клозапина в высоких дозах и длительными курсами, в первую очередь из-за риска возникновения агранулоцитоза и гранулоцитопении, метаболических нарушений, а также появления спонтанной судорожной активности и изменений на ЭКГ.

Сходство химической структуры, а также близкий спектр нейрохимической активности клозапина и оланзапина позволяют предположить их сходные терапевтические возможности в качестве антипсихотиков с противорезистентной активностью. К настоящему времени противорезистентная активность оланзапина, применяемого в виде монотерапии, показана во многих исследованиях (Chouinard G. et al., 1993; Smith R. et al., 1996; Breier A., 1999; Мосолов C.H., Наливкина E.A, 2002; Зеленина E.A., 2002; Volavka J. et al., 2004, и др.).

С начала 90-х годов в литературе наблюдается определенный интерес к комбинированной терапии нейролептиками и ЭСТ, в частности комбинированного применения ЭСТ и клозапина (Fink М , 1990; Meitzer

Н., 1990). Предполагается, что при их комбинировании происходит взаимное потенцирование терапевтического эффекта, о чем косвенно свидетельствуют некоторые общие механизмы действия, выявляемые в нейрофизиологических исследованиях (Finlc М., 2000). Близкий спектр нейрохимической активности клозапина и оланзапина гипотетически предполагает их сходные терапевтические возможности в качестве антипсихотиков с противорезистентной активностью, причем применение оланзапина представляется предпочтительным в плане безопасности проводимой терапии. Анализ литературы показывает, что данные специальных исследований по применению терапии клозапин-ЭСТ достаточно противоречивы, в имеющихся публикациях описывается применение данной методики на крайне малых группах больных, а также отдельные клинические наблюдения. ( Benatov R. et al., 1996; Lurie S., 1996; Petrides G., Mendelowitz A. , 2000; Sharif Z., 1998; Chanpattana W. et al. , 1999; James D., Gray N. , 1999; Chanpattana W., 2000; Kupchik M. et al., 2000.). Исследований, посвященных комбинированному применению ЭСТ и оланзапина не проводилось, отсутствуют также описания отдельных клинических случаев.

Целью исследования являлась оценка клинической эффективности и переносимости комбинированной терапии оланзапином и ЭСТ и клозапином и ЭСТ в случаях резистентной к адекватной антипсихотической фармакотерапии шизофрении.

Задачи исследования:

1. Отработка методики комбинированной терапии оланзапин-ЭСТ и клозапин-ЭСТ у больных шизофренией, резистентных к психофармакотерапии.

2. Сравнительная оценка эффективности и анализ безопасности комбинированной оланзапин-ЭСТ и клозапин-ЭСТ терапии у больных резистентной шизофренией.

3. Разработка дифференцированных показаний к применению комбинированной оланзапин-ЭСТ и клозапин-ЭСТ терапии при резистентной шизофрении

Научная новизна исследования непосредственно связана с реализацией поставленных задач и состоит в проведении сравнительного исследования эффективности комбинированной терапии клозапин и ЭСТ и оланзапин и ЭСТ при терапевтически резистентной шизофрении. Впервые была дана комплексная оценка эффективности комбинированной терапии клозапин-ЭСТ и оланзапин-ЭСТ у тяжелого контингента резистентных к терапии больных шизофренией на основании клинико-психопатологических закономерностей его биологического воздействия. Отработана и успешно применена на практике методика использования комбинированной терапии клозапин-ЭСТ и оланзапин-ЭСТ в преодолении терапевтической резистентности больных шизофренией. Установлено, что совместное применение атипичных антипсихотиков (клозапина и оланзапина) и ЭСТ способствует более быстрому достижению более выраженного эффекта в случаях терапевтически резистентной шизофрении. В ходе проведенного исследования были определены показания к присоединению электросудорожной терапии к терапии атипичными антипсихотиками, а также предикторы эффективности комбинированной терапии. Было выявлено, что присоединение ЭСТ к терапии клозапином и оланзапином способствует редукции негативной и кататонической симптоматики, а также эффективно воздействует на расстройства аффективного круга. На основе кластерного анализа симптомов PANSS была создана оригинальная трехфакторная модель симптоматики резистентной шизофрении.

Практическая значимость определяется терапевтической направленностью работы и разработкой методов повышения эффективности лечения больных шизофренией с неблагоприятным прогнозом - в том числе с ранним началом, ядерной формой шизофрении, с тяжелым течением и низкой курабельностью. Был разработан способ терапевтического воздействия, повышающего эффективность лечения терапевтически резистентных больных шизофренией, в том числе за счет увеличения чувствительности к психофармакотерапии. Были выявлены прогностические факторы эффективности присоединения ЭСТ к терапии атипичными антипсихотиками. Проведенное исследование позволило разработать систему дифференцированного применения комбинированной терапии клозапин-ЭСТ и оланзапин-ЭСТ в зависимости от преобладающего в клинической картине заболевания синдрома. Проведение короткого курса комбинированной терапии целесообразно при большом удельном весе симптомов депрессии или кататонии, а также для купирования продуктивных расстройств. Проведение длительного курса оправдано при превалировании в клинической картине негативной симптоматики. Комбинированное применение ЭСТ и клозапина целесообразно в случаях высокого риска агрессии и аутоагрессии, а также выраженной степени тяжести психоза. При преобладании в клинической картине депрессивной и негативной симптоматики наиболее результативным является комбинирование ЭСТ и оланзапина.

Результаты исследования могут быть использованы в качестве практических рекомендаций по применению комбинированной терапии клозапин-ЭСТ и оланзапин-ЭСТ в психиатрической практике.

Внедрение. Результаты, полученные в ходе исследования, оформлены в виде 2-х патентных заявок, а также используются в практической деятельности 6-го отделения МНИИП и отделений психиатрической больницы № 4 им. П.Б.Ганнушкина.

На защиту выносятся следующие положения работы:

1. Применение комбинированной терапии клозапин-ЭСТ и оланзапин-ЭСТ способствует достижению более выраженного эффекта в более короткие сроки по сравнению с монотерапией антипсихотиками, при этом присоединение к терапии атипичными антипсихотиками ЭСТ не отражается на безопасности лечения.

2. Отработана методика комбинированной терапии оланзапин-ЭСТ и клозапин-ЭСТ у больных шизофренией, резистентных к психофармакотерапии с учетом преобладающего в клинической картине синдрома. Целесообразно проведение минимально необходимого количества сеансов (4 - 12) через достаточные промежутки времени, 2 раза в неделю.

3. Применение комбинированной терапии клозапин - ЭСТ и оланзапин-ЭСТ приводит к углублению антинегативного действия антипсихотиков.

4. Применение комбинированной терапии клозапин-ЭСТ и оланзапин-ЭСТ при различных синдромах в рамках терапевтически резистентной шизофрении имеет свои клинико-динамические закономерности, что позволяет сформулировать рекомендации по дифференцированному применению указанных методик на практике. Использование комбинированной терапии оправдано в случаях преобладания кататонической и дефицитарной симптоматики, а также депрессии в клинической картине заболевания. Степень воздействия на симптоматику продуктивного или негативного спектра зависит от продолжительности курса комбинированной терапии.

Заключение диссертации по теме «Психиатрия», Оленева, Екатерина Валерьевна

ВЫВОДЫ

1. Комбинированная терапия ЭСТ с атипичными антипсихотиками (клозапином или оланзапином) в сравнении с монотерапией этими препаратами при терапевтически резистентной шизофрении позволяет добиться более глубокой редукции симптоматики у сопоставимого числа пациентов.

2. Использование комбинированной терапии приводит к более быстрому наступлению эффекта в случаях терапевтически резистентной шизофрении.

3. Наиболее результативным является применение комбинированной терапии у пациентов с преобладанием негативных, кататонических и депрессивных расстройств. Степень воздействия на продуктивную симптоматику комбинированной терапии сопоставима с эффективностью монотерапии атипичными антипсихотиками.

4. Выбор продолжительности курса ЭСТ при проведении комбинированной терапии должен осуществляться в зависимости от ведущей симптоматики. а) проведение короткого курса (6-8 процедур) целесообразно при большом удельном весе депрессивных симптомов, а также для купирования продуктивных расстройств. б) проведение длительного курса (до 12 процедур) оправдано при превалировании в клинической картине негативной симптоматики.

5. Выбор антипсихотика для комбинированной терапии определяется ведущим психопатологическим синдромом. Комбинированное применение ЭСТ и клозапина целесообразно в случаях высокого риска агрессии и аутоагрессии, а также выраженной степени тяжести психоза. При преобладании в клинической картине депрессивной и негативной симптоматики наиболее результативным является комбинирование ЭСТ и оланзапина.

6. Комбинированная терапия ЭСТ с атипичными антипсихотиками (клозапином или оланзапином) эффективна у больных с кататонической, гебефренной, недифференцированной и простой формой фармакорезистентной шизофрении.

Заключение

В заключении представляется необходимым обсудить и резюмировать основные результаты работы и дать некоторые практические рекомендации.

В результате проведенного комплексного клиникопсихопатологического и клинико-статистического исследования, направленного на изучение эффективности применения комбинированной терапии ЭСТ и атипичными антипсихотиками клозапином и оланзапином при лечении резистентных к антипсихотической фармакотерапии больных шизофренией, были изучены клинические закономерности терапевтического воздействия этого метода, разработана методика применения этого способа и очерчен круг клинических показаний к его назначению.

Все рассматриваемые в нашем исследовании методики преодоления терапевтической резистентности показали достаточно высокую эффективность.

Основными показаниями к назначению комбинированной терапии (клозапин-ЭСТ и оланзапин-ЭСТ) являются затяжные, резистентные к психофармакотерапии состояния у больных шизофренией, в первую очередь при наличии, наряду с психотическими симптомами, депрессивной, кататонической и дефицитарной симптоматики. Показаниями к назначению монотерапии являются резистентные к психофармакотерапии состояния с преобладанием продуктивной симптоматики при отсутствии необходимости скорейшего достижения эффекта.

Установлено, что комбинированное применение ЭСТ и атипичных антипсихотиков, в целом, способствует достижению более выраженного эффекта у большего (по сравнению с монотерапией) числа пациентов. Однако необходимо отметить, что общее количество больных, ответивших на терапию умеренным улучшением состояния, принятым за критерий эффективности, сопоставимо при использовании как монотерапии, так и комбинированной терапии.

В исследовании было выявлено, что присоединение ЭСТ не ведет к усилению воздействия атипичного антипсихотика на продуктивную симптоматику и, в целом, существенно не потенцирует антипсихотический эффект клозапина и оланзапина. Это проявляется в сходстве динамики редукции позитивной симптоматики между группами клозапин и клозапин-ЭСТ, а также оланзапин и оланзапин-ЭСТ. Однако, необходимо отметить, что в первые 1-2 недели темп редукции продуктивной симптоматики был выше в группах комбинированной терапии. Клинически это проявляется более быстрым купированием на фоне проведения процедур ЭСТ такой симптоматики, как охваченность бредовыми переживаниями, интенсивности галлюциноза. Тем не менее, конечный уровень достигнутого эффекта также сопоставим как при использовании монотерапии, так и комбинированной терапии. Таким образом, была продемонстрирована недостаточная целесообразность применения данной методики исключительно для купирования подострой продуктивной симптоматики, резистентной к терапии. В этом случае у большинства оказывается достаточным применение монотерапии клозапином или оланзапином, показавшим в данном исследовании сопоставимую эффективность по воздействию на продуктивную симптоматику по глубине терапевтического воздействия. Применение комбинированной терапии с целью редукции продуктивных проявлений было более результативным в случаях, когда принципиальным является именно скорость наступления эффекта. Например, когда переживания больных определяли высокий риск агрессии, суицида, а также при некупирующемся возбуждении (самоповреждения под действием "голосов", активные антисоциальные действия, направленные на "защиту" от "преследователей" и т.п.). В подобных случаях наиболее оправданным являлось проведение короткого курса ЭСТ (6-8 процедур), так как преимущественное действие на продуктивную симптоматику исчерпывается именно этим временным промежутком (3-4 недели). Установлено, что присоединение ЭСТ к терапии оланзапином и клозапином в первую очередь углубляет антинегативный эффект атипичных антипсихотиков. К сожалению, в имеющейся группе больных не удалось выделить достаточную подгруппу больных с первичным негативным симптомокомплексом, чтобы аргументировано ответить на вопрос, в какой мере редукции подвергается собственно первичная негативная симптоматика. Воздействие на вторичную негативную симптоматику представляется несомненным и подтверждается клинически в виде последовательного уменьшения негативных расстройств вслед за редукцией позитивных или аффективных. Однако несколько клинических наблюдений за редукцией негативной симптоматики у больных, у которых вся клиническая картина исчерпывалась нарастающими дефицитарными расстройствами, позволяет предположить, что первичная негативная симптоматика также является мишенью для терапевтического воздействия комбинированной терапии. Если предположить возможность воздействия комбинированной терапии на первичную негативную симптоматику, механизм такого воздействия может быть связан с первичным стимулирующим действием на корковые структуры мозга или же с потенцированием антинегативного эффекта самих атипичных антипсихотиков. Еще одним механизмом действия на первичную негативную симптоматику комбинированной терапии может быть усиление дофаминергической передачи, что позволяет компенсировать в структурах мозга дефицит дофамина, с которым многие авторы (Саг^Боп А., 2001; Мосолов С.Н., 2006) связывают проявления негативной симптоматики. Необходимо отметить, что некоторые авторы ставят под сомнение способность самих атипичных антипсихотиков влиять на первичную негативную симптоматику (Калинин В.В., 1999), что является одной из актуальных проблем современной психиатрии. Доказательность влияния терапии на негативную симптоматику требует специальной методологии проведения исследований (Möller Н., 1995, Мосолов С.Н., 2001), что не представляется возможным сделать в рамках настоящей работы, и это, несомненно, является существенным недостатком.

Тем не менее, выявленная антинегативная (в целом) активность комбинированной терапии позволяет рекомендовать в качестве показания для применения комбинированной терапии при терапевтически резистентных состояниях с нарастающим дефектом, а также негативных расстройствах, дезадаптирующих пациента и не поддающихся коррекции атипичными антипсихотиками. Этот эффект наблюдался после нескольких (в среднем 3-5) первых процедур -уменьшалась эмоциональная отгороженность, пациенты становились более доступными контакту, повышалась продуктивность общения, больные становились теплее по отношению к близким, имела место заметная активизация моторной сферы с оживлением мимики, моторики и модуляции речи. По мере продолжения курса терапевтических процедур глубина воздействия на негативную симптоматику увеличивалась, достигая максимума к 10- 12 процедуре. В отличие от описанных в литературе (Семёнов В. Д. с соавт., 1996) кратковременных состояний эйфории и расторможенности, наблюдающихся непосредственно после процедур ЭСТ, эффект был стойким и долговременным, хотя, по-видимому, патогенетические механизмы этих феноменов схожи. Таким образом, применение комбинированной терапии с целью уменьшения выраженности негативных расстройств обосновано в случае проведения достаточно длительного курса (до 12 процедур).

Исследование показало, что комбинированная терапия (клозапин-ЭСТ и оланзапин-ЭСТ) оказалась эффективной в купировании симптоматики аффективного круга, в частности, было отмечено выраженное воздействие на проявления депрессии, тревоги и напряженности. Это согласуется с данными ряда авторов, проводивших исследования по изучению воздействия ЭСТ на аффективные расстройства, в том числе и в рамках шизофрении (Серейский М.Я.,1948, Мощевитин С.Ю., 1989). Упомянутое выше стимулирующее действие ЭСТ не приводило к усилению тревоги и нарастанию внутреннего беспокойства, а, напротив, способствовало редукции подобной симптоматики при ее наличии. Необходимо отметить, что наличие депрессивной симптоматики в структуре резистентного состояния не является благоприятным прогностическим признаком, как писал Bleuler Е. (1920), и что отчасти верно для острого психоза. Резистентная депрессия в рамках шизофрении значительно повышает риск суицида, а субъективная значимость депрессивных переживаний усугубляет страдания пациента. При наличии высокого суицидального риска оправдано комбинированное применение ЭСТ и клозапина, как препарата с доказанной способностью снижать этот риск. Таким образом, показанием к применению комбинированной терапии клозапин-ЭСТ является не только опасность суицида по бредовым, или другим мотивам, связанными с психотической симптоматикой, но и суицидальный риск при депрессии. Однако в случаях, когда депрессивная симптоматика не сопровождается суицидальными мыслями, более результативным будет комбинирование ЭСТ и оланзапина. В силу выраженного седативного действия клозапин мало действует на проявления апатии и анергии, тогда как оланзапин дает меньшую седацию и успешно уменьшает выраженность депрессивных проявлений. Как и в случае воздействия комбинированной терапии на продуктивную симптоматику, эффект по отношению к аффективным расстройствам проявлялся достаточно быстро. Соответственно, при преобладании или значительной выраженности в клинической картине расстройств аффективного спектра, наибольшая вероятность достижения результата была показана при проведении короткого (6-8 процедур) курса эст.

Установлено, что проведение комбинированной терапии клозапин-ЭСТ и оланзапин-ЭСТ успешно купирует резистентную к психофармакотерапии кататоно-гебефренную симптоматику. В целом это лишь подтверждает известные данные (Серейский М.Я., 1948) о результативности воздействия ЭСТ на кататонические проявления, однако необходимо помнить, что речь идет не об относительно доброкачественной онейроидной кататонии в рамках рекуррентной шизофрении, а о люцидной кататонии и кататоно-гебефренном синдроме в рамких раноначавшейся шизофрении. Это несколько смещает акценты - учитывая, что раноначавшаяся шизофрения не зря носит название злокачественной, и изначально отличается устойчивостью к проводимой терапии, возможность получения терапевтического эффекта в результате проведения комбинированной терапии представляется немаловажным достижением. Эффект комбинированной терапии по отношению к кататонической симптоматике развивается уже после первых процедур, редукция, как правило, носит критической характер.

Проведенное исследование показало, что в сравнении с монотерапией антипсихотиками, комбинированная терапия клозапин-ЭСТ и оланзапин-ЭСТ мало влияет на степень выраженности дезорганизации мышления, нарушения внимания. Более того, определенные мнестические нарушения, наблюдающиеся у некоторой части больных после проведения курса ЭСТ, усугубляют уже имеющийся когнитивные расстройства. Необходимо отметить, что специальных исследований когнитивных функций до и после терапии не проводилось, что, несомненно, также можно отнести к недостаткам данной работы. Соответственно, подобные наблюдения носят умозрительный характер и могут быть обусловлены тем, что нарушения памяти, несмотря на свой преходящий характер, выступают на первый план как в общем клиническом впечатлении, так и в жалобах пациента. Более того, существуют исследования, доказывающие факт улучшения когнитивного функционирования после курса ЭСТ (Пуговкина О.В., 2007). Тем не менее, при разработке терапевтической стратегии, необходимо не в последнюю очередь учитывать исходную степень выраженности нарушений мышления, чтобы удержать равновесие потенциальной пользы и потенциального вреда. Учитывая, что выраженность когнитивных нарушений после ЭСТ, по некоторым данным, напрямую коррелирует с длительностью курса и частотой проведения процедур (Fink М., 2001), целесообразно проводить минимально необходимое количество сеансов через достаточные промежутки времени, 2 раза в неделю.

Группы клозапин-ЭСТ и оланзапин-ЭСТ в целом, сопоставимы по эффективности. Более выраженное влияние терапии оланзапин-ЭСТ на негативную симптоматику, по всей видимости, связано с более значительным влиянием на дефицитарную симптоматику оланзапина по сравнению с клозапином, что также выявляется при сравнении групп монотерапии.

Терапевтический эффект в группах комбинированной терапии начинал проявляться уже после первых процедур, опережая появление эффекта в группах монотерапии. В первую очередь редукции подвергалась продуктивная и кататоническая симптоматика, а также аффективная составляющая, но уже после 3-5 процедур становилось заметным воздействие на негативную симптоматику. По мере того, как постепенно тускнели бредовые идеи, уменьшался их масштаб, редуцировались галлюцинаторные расстройства, все более заметными становились уменьшение недоступности пациентов, исчезновение эмоциональной отгороженности, повышение уровня активности. Значимой разницы в скорости наступления эффекта между группами клозапин-ЭСТ и оланзапин-ЭСТ не наблюдалось.

Выбор антипсихотика для проведения комбинированного лечения целесообразно проводить с учетом синдромальной картины заболевания. Более выраженный седативный эффект применения клозапина, развивающийся, как правило, в первые дни приема терапии, позволяет сделать его препаратом выбора в случаях, когда в первую очередь необходима коррекция возбуждения, агрессии и аутоагрессии. Таким образом, использование методики клозапин-ЭСТ оправдано у пациентов с преобладанием продуктивной и кататонической симптоматики и существует необходимость как можно быстрее достигнуть эффекта. При этом нет необходимости проведения длительного курса, достаточный эффект может быть достигнут за 4-6 процедур. Эффективная доза клозапина варьируется в достаточно широком диапазоне - от 300 до 900 мг в сутки, в среднем - 600 мг в сутки. Главным образом, это обусловлено индивидуальной переносимостью препарата. Поскольку эффект во многом дозозависим, предпочтительно достижение максимальных, комфортно переносимых доз, или доз, прием которых сопровождается незначительным субъективным дискомфортом. Необходимо отметить, что значительная выраженность таких проявлений, как сонливость или гиперсаливация значительно влияют на комплайентность.

Учитывая лучшую переносимость оланзапина даже в относительно высоких дозировках (до 20 мг в сутки) и высокую эффективность по отношению к продуктивной симптоматике, применение методики оланзапин-ЭСТ может быть также результативным у больных с выраженными позитивными расстройствами, если нет необходимости в быстром купировании возбуждения, а анамнестические данные настораживают в плане комплайентности пациента при наличии побочных эффектов. Сравнительно большая эффективность оланзапина по отношению к негативным расстройствам обосновывает его применение, если состояние пациента определяется большим удельным весом дефицитарной симптоматики. Однако, как уже было сказано выше, курс ЭСТ должен составлять не менее 12 сеансов.

Выбор препарата не является принципиальным вопросом в случаях необходимости воздействия на расстройства аффективного спектра, исключая ситуации, связанные с повышением суицидального риска, когда может быть рекомендовано применение клозапина, снижающего подобный риск.

Обсуждая вопрос механизма действия комбинированной терапии, необходимо вспомнить о работах М. Fink. Если брать за основу два физиологических аспекта, определяющие, по мнению автора, синергизм антипсихотика и ЭСТ, то результаты данной работы, по всей видимости, подтверждают теорию о увеличении биодоступности препарата за счет увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Это объясняет сопоставимое число респондеров как в группах комбинированной, так и в группах монотерапии, а более глубокий эффект в группах комбинированной терапии может быть связан именно с увеличением биодоступности одинаковых доз. К сожалению, дизайн исследования не предполагал проведения постоянного и чувствительного мониторинга ЭЭГ, чтобы подтвердить или опровергнуть первый физиологический аспект. Кроме того, большая эффективность комбинированной терапии в отношении симптомов, при которых наблюдается дефицит дофамина, а именно - депрессивных, кататонических и негативных проявлений, позволяет предположить, что теория усиления дофаминергической передачи как одного из механизмов действия ЭСТ также находит свое подтверждение.

Отдельно необходимо остановиться на вопросе симптоматологического профиля резистентной шизофрении. Проведение кластерного анализа симптоматики по шкале PANSS позволило установить, что в случаях резистентной шизофрении симптомы формируют факторы, отличные от общеизвестных моделей симптоматики шизофрении. Фактически речь идет о выделении в отдельный факторкататоно-гебефренной симптоматики и объединении негативной и депрессивной симптоматики в единый блок. Клинически полученные кластеры характеризуют три группы патологических состояний, резистентных к терапии, со своими особенностями проявлений, течения и чувствительности к проведению комбинированной терапии. Это позволяет сделать вывод, что, по всей видимости, группу резистентной шизофрении объединяет не только очевидная устойчивость к терапии, но и другие, пока не столь явные патогенетические закономерности, которые должны стать предметом дальнейшего изучения.

В целом полученные результаты подтверждают теоретические предпосылки успешного использования комбинированной терапии ЭСТ и атипичных антипсихотиков. Не вступая в противоречие с данными литературы о воздействии ЭСТ на аффективную и кататоническую симптоматику, результаты нашего исследования позволяют расширить список показаний для комбинированной терапии, включив в него негативную симптоматику.

Таким образом, комбинированное применение электросудорожной терапии и терапии атипичными антипсихотиками (клозапином и оланзапином), не являясь универсальным методом преодоления терапевтической резистентности, тем не менее, расширяет перспективы достижения положительной динамики у определенной части данного тяжелого контингента больных. В первую очередь это касается пациентов с преобладанием в клинической картине заболевания симптоматики аффективного и дефицитарного круга, а также в случаях, когда принципиальное значение имеет скорость достижения эффекта.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Оленева, Екатерина Валерьевна, 2010 год

1. Авруцкий Г.Я. Некоторые общие закономерности лекарственного патоморфоза шизофрении // Вопросы психофармокологии - 1976 - с. 5 -17.

2. Авруцкий Г.Я., Недува A.A. Лечение психически больных. -М., Медицина 1988. - 528 с.

3. Авруцкий Г.Я., Калинин В.В. Терапия эндогенных психозов: прошлое, настоящее и будущее // Обозрение психиатрии и мед. психологии 1991. - №1 - стр. 67-75.

4. Андреева М.Г. К вопросу о резистентности к терапии больных шизофренией // Актуальные вопросы клинической медицины: тезисы докладов Чебоксары - 1986г.- стр. 134135.

5. БалоновЛ.Я., Баркан Д.В., Деглин В.Л. Унилатеральный судорожный припадок. — Л., Наука, 1979 172с.

6. Бочаров A.B., Гусева О. В. К вопросу о гематологической безопасности лепонекса // "Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В. М. Бехтерева" Москва-1995г т 3 - №4 - стр. 214-217.

7. Буйков В. А. Модификация применения ЭСТ, как метода преодоления терапевтической резистентности у больных шизофренией. // "Актуальные вопросы психиатрии и наркологии: сборник научно-практических работ к 25-летию ЧОКПНБ № 1" Челябинск 1993 г - стр. 21.

8. В ахов В.П., В овин Р.Я. Исследование эффективности некоторых методов устранения терапевтической резистентности при шизофрении // Фармакодиагностика и фармакотерапия в психиатрии. Л., 1973. - стр. 36-42.

9. Вартанян М.Е. Шизофрения, этиология и патогенез // Руководство по психиатрии / Под ред. A.B. Снежневского. -М., 1983 - стр. 390-394.

10. П.Вовин Р.Я. Капельное внутривенное введение психотропных веществ как метод преодоления психотропной резистентности при психических заболеваниях // Труды Ленинградского НИ психоневрол. Института. 1975. - т 73 -стр. 65-69.

11. Вовин Р.Я., Ерышев О.Ф. Лечение психических заболеваний. -Л., 1986 - стр.26-32.

12. Вовин Р.Я. Шизофренический дефект, диагностика, патогенез, лечение. СПб, - 1991. - стр. 6-29.

13. Выборных Д.Э. Влияние психотропных препаратов на систему кроветворения (обзор литературы). // Социальная и клиническая психиатрия. 2002. - №4. - стр.71-79.

14. Городинова Е.П., Яновский П .Я. Преодоление терапевтической резистентности у больных шизофренией. В кн.: Клинические и социальные вопросы реабилитации психически больных Ижевск — 1981 - стр. 53-55.

15. Гурович И .Я. Побочные эффекты и осложнения при нейролептической терапии больных шизофренией: Дисс. докт.мед. наук. М., 1971.- 561 с.

16. Долишня Н.И. Новые методы лечения психических заболеваний. М. - 1989. - с. 45-48.

17. Дофаминовая теория патогенеза шизофрении. Руководство для врачей. Под ред. Мосолова С.Н. Taylor and Francis group-2004- 166 с.

18. Ежкова В. А. О некоторых способах преодоления резистентности к терапии больных шизофренией с неблагоприятным течением: Диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук. М., 1974. - 398с.

19. Жислин с, Г. Очерки клинической психиатрии. М., Медицина, 1965. - 320с.

20. Зеленина Е.В. Оланзапин у больных шизофренией с признаками терапевтической резистентности. // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2002 том 4 - №4 — с. 145-147.

21. Калинин В.В. К проблеме отграничения новых нейролептиков от классических. Сопоставление клинического и нейрохимического подхода // Психиатрия и психофармакотерапия 2001 - № 4- с. 129-131.

22. Каубиш В.К. О применении у больных с синдромом Котара электросудорожной терапии// Журнал невропатол. и психиатр. 1962. - том. 62. - №4. - С. 1544.

23. Комиссаров А.Г. Клиническая оценка эффективности комплексного лечения больных шизофренией с использованием фармакологической и электросудорожной терапии // Автореферат, 2006 -23 с.

24. Комиссаров А.Г. Осложнения и оценка безопасности электросудорожной терапии. // Материалы 8-го Всероссийского съезда анестезиологов и реаниматологов. — Омск-2002-с. 165

25. КомиссаровА.Г., Нельсон А.И. Что знают об электросудорожной терапии больные шизофренией? //Обозрение психиатрии и медицинской психологии им В.М.Бехтерева 2004-Том 1- №4 с.9-11

26. Коновалов А.Б. Применение ЭСТ в психиатрической практике. "Актуальные вопросы современной психиатрии и наркологии". Пенза- 1998 вып.2- стр. 37-38.

27. Костерин Д. Н., Мазо Г. Э., Иванов М. В. Применение риеполепта для лечения терапевтически резистентных случаев шизофрении // Социальная и клиническая психиатрия. — 2000. — Вып. 1. — С. 46^8.

28. Лихобабенко О.Ю. Преодоление терапевтической резистентности у больных параноидной шизофренией с помощью ЭСТ. "Актуальные вопросы психиатрической практики" Полтава, 1993г вып. №7 - стр. 97-98.

29. Малин Д.И. Лекарственные взаимодействия психотропных средств (часть 1). // Психиатрия и психофармакотерапия, т.2, № 6, 2000, с. 20- 24

30. Малин Д.И. Побочное действие психотропных средств. М.: Вузовская книга, 2000, 208 с.

31. Морозова М.А., Жаркова Н.Б., Бениашвили А.Г. Опыт применения атипичного нейролептика оланзапина в остром периоде шизофрении // Журн. неврол. и психиатр. — 2000- № 4 - с. 37-43.

32. Морозова М.А. Спектр клинической активности атипичного антипсихотика оланзапина // Психиатрия и психофармакотерапия 2000.- N 5.- с. 144-146.

33. Морозова М.А. Относительная лекарственная резистентность как следствие ошибочного подхода клечению больного // Журн. неврол. и психиатр.-2000.-№12.-стр. 68-71.

34. Морозова М.А. Резистентность к антипсихотикам и возможности оланзапина в рефрактерных к терапии случаях шизофрении // Психиатрия и психофармакотерапия 2002.-Приложение №3. - стр.113-117.

35. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. Москва, "Восток", 1996 - 288 е., с 46 илл.

36. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. СПб.: Медицинское информационное агентство 1995 - 568 с.

37. Мосолов С.Н. Резистентность к психофармакотерапии и методы ее преодоления // Психиатрия и психофармакотерапия 2002 -Том 4 №4 - 132-136.

38. Мосолов С.Н. Шкалы психометрической оценки симптоматики шизофрении и концепция позитивных и негативных расстройств. М.: Новый цвет, 2001 -238 с.

39. Мосолов С.Н., Калинин В.В., Сулимов Г.Ю. Применение препарата зипрекса (оланзапин) в психиатрической практике: Информационное письмо. М.: РКИ Северо пресс, 2002- 16 с.

40. Мосолов С.Н., Мощевитин С. Ю. Применение электросудорожной терапии для обрыва континуального течения терапевтически резистентного аффективного и шизоаффективного психозов// Журнал неврология и психиатрия , 1990г., № 4; стр. 121-125.

41. Мощевитин С.Ю. Место электросудорожной терапии в современном лечении эндогенных психозов. Журнал "Невропатология и психиатрия" им. Корсакова, 1989г., №3

42. Музыченко А.П., Дмитренков С.И., Захацкий А.Н., Барзаков В.В. Терапевтическая резистентность при приступообразно протекающей шизофрении и методы, ее коррекции. Липецк: ГУП «ИГ Инфол», 2002- 48 с.

43. Наливкина Е.А. Преодоление терапевтической резистентности атипичными антипсихотиками у больных параноидной шизофренией// Новые достижения в терапии психических заболеваний М: Бином., - 2002 - с 201-208.

44. Недува A.A. Дифференциация терапевтической резистентности при эндогенных психозах и некоторые клинические закономерности ее формирования. // Вопросы психофармакологии. М., 1984. - с. 109-116.

45. Недува A.A., Говорин Н.В. Некоторые клинические закономерности формирования терапевтически резистентных состояний при непрерывнотекущей шизофрении // Социальная и клиническая психиатрия. М., 1992. -№1.~ с. 124-129.

46. Недува A.A. Нелекарственная терапия психических заболеваний. "Независимый психиатрический журнал" 1994г., №1 с. 6-8.

47. Недува А. А. Типология резистентных к терапии состояний у больных шизофренией// Журнал невропатология и психиатрия, 1986 -№3 стр. 424 - 428.

48. Недува A.A., Жарковскип А.М., Матвиенко O.A., БеляковА.в адаптация к нейролептическим препаратам и некоторые путиее устранения (экспериментальное исследование) // Журн. невропатол. и психиатр. 1987 -вып.1 -с. 100-103.

49. Нельсон А.И. Практическое руководство по электросудорожной терапии. М., 1995 - 84с.

50. Новые достижения в терапии психических заболеваний. Под ред. профессора С.Н.Мосолова. М.: ЗАО "Изд-во БИНОМ", 2002 622 с.

51. Ноздрачев A.B. О некоторых факторах, способствующих формированию терапевтической резистентности у больных шизофренией. В кн.: " Актуальные вопросы психиатрии: тезисы докладов". Москва 1981 - стр. 201-203.

52. Пантелеева Г. В., Цуцульковская М. Я. и соавт. Клиническая эффективность лепопекса по данным международного исследования. // Журнал неврологии и психиатрии — 1984 -№ 3-е. 387-393.

53. Петрюк П. Т. Лечение больных терапевтически резистентной параноидной шизофренией // Журнал психиатрии и медицинской психологии. — 2004. — №4.—- стр 43-47.

54. Полшцук Ю.И. Разгрузочпо-диетическая терапия больных вялопротекающей шизофренией резистентных к другим видам лечения. // Вопросы клиники и современной терапии психических заболевайий. М., 1971. - стр. 517-519.

55. Равкин И.Г., Голоден, Р.Г., Ежкова В.А. К вопросу о резистентности к терапии и способах преодоления у больных с неблагоприятным течением шизофрении. // Актуальные проблемы психофармакологии. Кемерово, 1970. - с 63-67.

56. РеминякВ. И. Преодоление терапевтической резистентности в психиатрии высокими дозами атропина. — Харьков: Факт, 1997. — 192 с

57. Руководство по психиатрии. Под ред. А.С.Тиганова. М.: Медицина, 1999, в 2 т.

58. Серейский М.Я. Судорожная терапия шизофрении //Невроп. и психиат.,- 1938 —т 7 —№12 стрЗ-25.

59. Шмуклер Д. В. Современные подходы к применению лепонекса //"Социальная и клиническая психиатрия" Москва, 1998г-т8-№3 стр. 131-136.

60. Эделынтейн А.О. Исходные состояния шизофрении. М., -1938. - 135 с.

61. Abraham К., Kulhara P. The efficacy of electroconvulsive therapy in the treatment of schizophrenia. A comparative study.// Br J Psychiatry.- 1987 -V.151-P. 152- 155

62. Aitchison K., Kerwin R. Cost-eficcliveness of clozapine. A UK clinic-based study.// Br J Psychiat. 1997 - V.171 -P.125-130.

63. Alvir J., Lieberman J., Saffermant Z., et al. Clozapine-induced agranulocytosis.//N Eng J Med. 1993 - V.329 - P. 162-167.

64. Andreasen N. Negative symptoms in schizophrenia definition and reliability // Arch. Gen. Psych. 1982 -V.39 -P. 739-784.

65. Arvanitis L., Miller B. and the Seroquel Trial 13 study group. Multiple fixed doses of Seroquel' (quetiapine) in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a comparison with haloperidol and placebo. //Biol Psychiatry 1997 — V. 42 — P. 233-246

66. Avery D, Lubrano A. Depression treated with imipramine and ECT: the deCarolis study rcconsidered.//Am J Psychiatry -1979-V.136-P. 559-562.

67. Awad A., Voruganti L., Heslegrave R. Measuring quality of life in patients with schizophrenia.// Pharmacoeconomics 1997-V.ll P. 32-47.

68. Beasley C., Sanger T, Sattcrlee W, et al. Olanzapine versus placebo : results of a double-blind, fixed dose olanzapine trial.// Psychopharmacology-1996 V. 124 - P. 159-167.

69. Beasley C., Tollefson G, Tran P, et al. Olanzapine versus placebo and haloperidol.// Neuropsychopharmacology 19961. V.14-P. 111-123.

70. Beasley C., Hamilton S., Crawford A., et al. Olanzapine versus haloperidol: acute phase results of the international double-blind olanzapine trial. // Eur Neuropsychopharmacol -1997-V. 7-P. 125-137.

71. Benatov R.; Sirota P.; Mcgged S. Neuroleptic-resistant schizophrenia treated with clozapine and ECT.// Convulsive Ther. — 1996 -V. 12-P. 117-21.

72. Bhatia S., Bhatia S., Concurrent administration of clozapine and ECT: a successful therapeutic strategy for a patient with treatment-resistant schizophrenia. // Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1999 - V.23 - №3 - P.547-556.

73. Bloch Y., Mor I., Pollack M. Should the administration of ECT during clozapine therapy be conlraindicated? // Br J Psychiatry — 1996-V. 169-P. 253-254.

74. Bolwig Т., ITertz M., Paulson О., et al. The permeability of blood-brain barrier during electrically induced seizures in men. //Eur J Clin Invest. 1977 - V. 7 - P.87-93.

75. Bondolfi G., Dufour H., Patris M. Risperidone versus clozapine in treatment-resistant chronic schizophrenia: a randomized doubleblind study. The Risperidone Study Group. //American Journal of Psychiatry- 1998 V. 155-P. 199-504.

76. Beiser M., lacono W. An update on the epidemiology of schizophrenia. // Can Jpsychiatry- 1990 -V. 35 P. 657-658.

77. Braga R., Petridcs G. The combined use of electroconvulsive therapy and antipsychotics in patients with schizophrenia.// J ЕСТ. 2005 V.21 -№ 2 - P.75-83.

78. Brandon S., Cowley P., McDonald C., Neville P., Palmer R., Wellstood-Eason S. Leicester ЕСТ trial: results in schizophrenia.//Br J Psychialrx. 1985 - V.146 - P.177-83.

79. Breier A. at al. Clozapine treatment of outpatients with schizophrenia: outcomes and long-term response patterns. // Hosp. Community Psychiatry, 1993 V.44 - P. 1145 - 1149.

80. Breier A., Hamilton S. Comparative efficacy of olanzapine and haloperidol for patients with treatment-resistant schizophrenia.// Biol Psychiatry 1999 - V. 5 - P.403 -411.

81. Brenner H., Denckcr S., Goldstein M. et al. Defining treatment refractoriness in schizophrenia // Schizophrenia Bulletin. —-1990.—№ 16.—P. 551-561.

82. Bristow M., Hirsch S. Pitfalls and problems of the long term use ofneuroleptic drugs in schizophrenia.// Drug Safety — 1993 —V. 8 — P.136-148

83. Byerly M., DeVane L. Pharmacokinetics of clozapine and risperidone: A review of the recent literature.//J Clin Psychopharmacol -1996- V. 16-№2-P. 177-187.

84. Callaghan J., Bergstrom R., Ptak L. et al. Olanzapine pharmacokinetic and pharmacodynamic profile. //Clin Pharmacokinet -1999 -V. 37 №3 - P. 177-93.

85. Cardwell B., Nakai B. Seizure activity in combined clozapine and ECT: A retrospective view.//Convulsive Ther. — 1995 V. ll-P.110-113.

86. Cavallarro R., Colombo C., Smeraldi E. A pilot, open study on the treatment of refractory schizophrenia with risperidone and clozapine. //Human Psychopharmacol 1995 - V. 10 -P. 231-234.

87. Chanpattana W. Maintenance ECT in treatment-resistant schizophrenia.//J Med Assoc Thai. 2000 - V. 83 - №6 -P.657-62.

88. Chanpattana W., Kramer B. Acute and maintenance ECT with flupenthixol in refractory schizophrenia: sustained improvements in psychopathology, quality of life, and social outcomes.//Schizophr Res. 2003 - V.63 - №1-2 - P. 189-93.

89. Chanpattana W., Chakrabhand M., Sackeim H. Continuation ECT in treatment-resistant schizophrenia: a controlled study. //J ECT. 1999- V. 15- №3- P. 178-92.

90. Chanpattana W., Chakrabhand M., Kirdcharoen N., Tuntirungsee Y., Techakasem P., Prasertsuk Y. The use of the stabilization period in electroconvulsive therapy research in schizophrenia: II.1.plementation.// J Med Assoc Thai. 1999 - V.82 -№ 6 - P.55868.

91. Chong S., Remington G. Clozapine augmentation: safety and efficacy.// Schizophrenia Bull 2000 -V. 26 -P.421-440.

92. Chouniard G., Albright P. Economic and health state utility determinations for schizophrenic patients treated with risperidone or haloperidol.// J din Psychopharmacol 1997 -V. 17 -P. 298307.

93. Conley R., Buchanan R. Evaluation of Treatment-Resistant Schizophrenia. //Schizophrenia Bulletin 1997 - V.23 - №4- P. 663-674.

94. Conley R., Mahmoud R. A randomized double-blind study of risperidone and olanzapine in the treatment of schizophrenia or schizoaffective disorder.// Am J Psychiatry 2001 - V.158 - P. 765-774.

95. Conley R., Mahmoud R, Сравнение рисперидона (рисполепта) и оланзапина у пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством (расширенный реферат) // Психиатрия и психофармакотерапия 2001 № 2,- стр.68-69.

96. Conley R.; Tamminga С. Olanzapine Compared With Chloropromazine in Treatment-Resistant Schizophrenia.// Am J Psychiatry 1998 -V. 155 -P.914-920.

97. Corbett R., Hartman H., Kerman L. et al. Effects of atypical antipsychotic agents on social behavior in rodents. // Pharmacol Biochem Behav. -1993 V. 45 - P. 9-17.

98. Csernansky J. Treatment of negative symptoms with novel antipsychotic drugs // Understanding and treating negative symptoms// J. Kane (ed.), Gardiner-Caldwell communications -1994-P. 16-21.

99. Daniel D., Goldberg T., Weinberger D., et al. Different side effect profiles of risperidone and clozapine in 20 outpatients with schizophrenia or schizoaffective disorder: A pilot study. //Am J Psychiat. 1996 - V. 153 -P. 417-419.

100. Davis L., Drummond M. Assessment of costs and benefits of drug therapy for schizophrenia in the United Kingdom. //Br J Psychiat. 1993 -V. 162 - P. 38-42

101. Denney D., Stevens J. Clozapine and seizures. //Biol Psychiatry 1995 -V. 37 - P.427-433.

102. Duggan L., Fenton M., Dardennes R., El-Dosoky A., Indran S. Olanzapine for schizophrenia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software.

103. Fink M. ECT and clozapine in schizophrenia.// J ECT. -1998 -V. 14 -P.223-226.

104. Fink M., Sackheim H. Convulsive therapy in schizophrenia?// Schizophrenia Bull. 1996 - V. 22 -P.27-39.

105. Fink M., Kahn R. Relation of EEG delta activity to behavior response to electroshock: quantitative serial studies.// Arch Gen Psychiatry 1957 - V.39 - P. 1189-1191.

106. Frankenburg F., Suppes T., McLean P. Combined clozapine and electroconvulsive therapy. //Convulsive Ther 1993 -V. 9 -P.176-180.

107. Freudenreich O., Weiner R., McEvoy J. Clozapine-induced electroencephalogram changes as a function of clozapine serum levels.// Biol Psychiatry 1997 -V. 42 - P.132-137.

108. Gagne G. Jr, Furman M., Carpenter L., Price L. Efficacy of continuation ECT and antidepressant drugs compared to long-term antidepressants alone in depressed patients. //Am J Psychiatry. 2000 V.157 -№ 12 - -P. 1960-5.

109. Gomez J., Sacristan J., Carrasco P. Safety and effectiveness of olanzapine vs. other antipsychotic drugs in the treatment of outpatients with schizophrenia.// Eur Neuropsychopharmacol -1999 V. 9 (suppl. 5) -P. 290.

110. Good M., Dolenc T.5 Rasmussen K. Electroconvulsive therapy in a patient with glaucoma.// Journal of ECT 2004 -V.20 -№1 -P.48-49.

111. Gureje O., Miles W., Keks N. et al. Olanzapine versus risperidone in the management of schizophrenia: A randomized double-blind trial in Australia and New Zealand.// Schizophr Res 2002 - V. 61 -P. 303-314.

112. Ho B., Miller D., Nopoulos P. et al. A comparative effectiveness study of risperidone and olanzapine in the treatment of schizophrenia. // J Clin Psychiatry -1999- V. 60 P. 658-63.

113. James D., Gray N. Elective combined electroconvulsive and clozapine therapy.//Int Clin Psychopharmacol. 1999 - V. 14 -№2-P.69-72.

114. Johnston E., Sandier R. Treatment resistance in schizophrenia.// Br Med J 1996 - V. 312 - P. 326-326.

115. Kalachnik J. Medication monitoring procedures: Thou shall, here's how.// In K. D. Gadow & A. D. Poling (Eds.), Pharmacotherapy and mental retardation Boston: College-Hill 1985 P. 231-268.

116. Kay S. , FiszbeinA., OplerL. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia // Schizophrenia Bulletin. — 1987. — Vol. 13. — P. 261-276.

117. Kales H., Dequardo J. Combined electroconvulsive therapy and clozapine in treatment-resistant schizophrenia. //Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003 - V.27 -№ 3: -P.373-379

118. Kane J., Honingfeld G., Singer J. et al. Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic: a double-blind comparison with chlorpromazine.// Arch Gen Psychiatry 1988 -V. 45 -P.789-796.

119. Kane J. Factors which can make patients difficult to treat. // Br. J. Psychiatry, 1996 Vol.31 - P10-14.

120. Kane J. Schizophrenia. //N Eng! J Med 1996 V. 334 -P. 34-41.

121. Karpyak V., Rasmussen K., Hammill S., Mrazek D. Changes in heart rate variability in response to treatment with electroconvulsive therapy.// Journal of ECT. 2004 -V.20 - №2 - P.81-88.

122. Klieser E., Leman E., Kinzler E. Randomised, doubleblind trial of risperidone versus clozapine in patients with chronic schizophrenia. //J Clin Psychopharmacol 1995 - V. 15 (Supplement 1) -P. 45 -5 I

123. Kho K., Blansjaar B. Electroconvulsive therapy for the treatment of clozapine nonresponders suffering from schizophrenia—an open label study. //Convuls Ther.- 1995 -V.l 1 -№2 P. 110-113

124. Konig P., Glatter-Gotz U. Combined electroconvulsive and neuroleptic therapy in schizophrenia refractory to neuroleptics.//

125. Schizophr Res. 1990 - V.3(5-6) -P.351-354.

126. Kroessler D. Relative efficacy rates for therapies of delusional depression. //Convulsive Ther. -1985 V. 1 P. 173-82.

127. Kupchik M., Spivak B. et al. Combined ETC-clozapine therapy.// J Clin Neuropharmacol 2000 V. 23 -P. 14-16.

128. Klapheke M. Clozapine, ECT and schizoaffective disorder, bipolar type. // Convulsive Ther 1991 - V. 7 -P.36-39.

129. Klapheke M. Combining ECT and antipsychotic agents: Benefits and risks. //Convulsive Ther 1993- V. 9 - P. 241-255.

130. Landy D. Combined use of clozapine and electroconvulsive therapy.// Convulsive Ther- 1991 -V. 7- P. 218-221.

131. Livingstone M. Management of schizophrenia.// Prescribers J 1996 -V. 36 - P. 206-215.

132. Lurie S. Combined use of ECT and clozapine .// J Clin Psychiatry 1996 - V. 57 - P. 94-95.

133. Meltzer H. Clinical studieson the mechanism of action of clozapine. The dopamine-serotonin hypothesis of schizophrenia.// Psychopharmacology -1989 -V.99 P. 18-27.

134. Meltzer H., Burnett S., Bastari B. et al. Effects of six months of clozapine treatment on the quality of life of chronic schizophrenic patients. //Hosp Comm Psychiatry 1990 - V.41 -P.892-897.

135. Moore N., Tye N., Axton M. The behavioral pharmacology of olanzapine, a novel 'atypical' antipsychotic agent. //J Pharmacol Exp Ther 1992 -V.262 - №2 - P. 545551.

136. Moller H., Boyer P., Fleurot 0 . Improvements of acute exacerbations of schizophrenia with amisulpride: a comparison with haloperidol.// Psychopharmacology 1997 -V. 132-P. 396-401.

137. Morrison D. Management of treatment refractory schizophrenia // British Journal of Psychiatry. — 1996. — Vol. 169, suppl.31. — P. 15-20.

138. Newman M., Gur E., Lerer B. Neurochemical mechanisms of action of ECT: evidence from in vivo studies. //J ECT 1998 -V. 14 -P.153-171.

139. Nobler M., Sackeim H. Augmentation strategies in electroconvulsive therapy: A synthesis. //Convulsive Ther. -1993 -V.9-P.331-351.

140. Olesen O., Thomsen K., Jensen P. Clozapine serum levels and side effects during steady state treatment of schizophrenic patients: a cross sectional study. //Psychopharmacology — 1995 — V.l 17 -P.371-378.

141. OsserD. A systematic approach to pharmacotherapy in patients with neuroleptic resistant psychoses // Hospital and Community Psychiatry. — 1989. — Vol. 40. — P. 921-927.

142. Peuskens J., Link C. A comparison ofquetiapine and chlorpromazine in the treatment of schizophrenia.// Ada Psychiatr Scand- 1997 -V. 96 -P. 265-273.

143. Poyurovsky M., Weizman A. Safety and effectiveness of combined ECT and clozapine in treatment-resistant mania.// Eur Psychiatry 1996 V. 11 - P. 319-321.

144. Prince M., Phelan M. Invisible schizophrenia: a postal survey of the incidence and management of schizophrenia in ' primary care.// J Mental Health -1994 -V. 3 P. 91-98

145. Risby E., Epstein C., Jewart R. Clozapine-induced abnormalities and clinical response to clozapine. // J Neuropsychiatry ClinNeurosci 1995 -V. 7 -P. 466-470.

146. Russell J., Rasmussen K., O'Connor M., Copeman C., Ryan D., Rummans T. Long-term maintenance ECT: a retrospective review of efficacy and cognitive outcome. //Journal of ECT. -2003 -V.19-№ 1 -P.4-9.

147. Purdon S., Jones B., Stipp E. Neuropsychological change in early phase schizophrenia during 12 months of treatment with olanzapine, risperidone, or haloperidol. //Arch Gen Psychiatry 2000 V. 57 -№ 3 - P. 249-258

148. Sackeim H., Luber B., Katzman G. The effects of electroconvulsive therapy on quantitative electroencephalograms. //Arch Gen Psychiatry -1996 V. 53 -P.814-824.

149. Safferman A., Munne R. Combined clozapine and ECT. // Convulsive Ther- 1992-V. 8-P. 141-43.

150. Salzman C. The use of ECT in the treatment of schizophrenia.//Am J Psychiatry. 1980 -V.137 -№9 - P. 103241

151. Song F. Risperidone in the treatment of schizophrenia: a meta-analysis of randomized controlled trials.// J Psychopharmacol 1997 -V. 11 -P. 65-71.

152. Spiker D., Perel J. lanin I. et al. The pharmacological treatment of delusional depression.// Am J Psychiatry -1985 -V.142 -P.430-436.

153. Stevens J. Clozapine: the Yin and Yang of seizures and psychosis.// Biol Psychiatry -1995 V.37 -P.425-426.

154. Still D., Dorson P., Crismon M. Effects of switching patients with treatment-resistant schizophrenia from clozapine to risperidone. //Psychiatric Services 1996 -V. 47 -P. 13821384.

155. Suzuki K., Awata S., Matsuoka H. One-year outcome after response to ECT in middle-aged and elderly patients with intractable catatonic schizophrenia.// J ECT. -2004 -V.20 -№2 P.99-106.

156. Tang W. Efficacy of electroconvulsive therapy in treatment-resistant schizophrenia: a prospective open trial. //J ECT. 2002-V. 18 №2 - P.90-94

157. Tang W., Ungvari G. Efficacy of electroconvulsive therapy combined with antipsychotic medication in treatment-resistant schizophrenia: a prospective, open trial. //J ECT. 1999 -V.15 -№3 - P.178-192

158. Tang W., Ungvari G. Efficacy of electroconvulsive therapy in treatment-resistant schizophrenia: a prospective open trial.//Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003 -V.27 - №3 -P.373-379.

159. Taylor P., Fleminger J. ECT for schizophrenia.// Lancet. 1980 -V.l (8183) P. 1380-1382.

160. Tollefson G., Sanger T. Negative symptoms: a path analytic approach to a double-blind, placebo- and haloperidol-controlled clinical trial with olanzapine. //Am J Psychiatry 1997 -V.l54 -P.466-474.

161. Tran P., Hamilton S., Kuntz A. et al. Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment ofschizophrenia and other psychotic disorders.// J Clin Psychopharmacol -1997-V. 17-P. 407-418.

162. Trimble M . Forced normalization and alternative psychoses: the psychoses of epilepsy. //New York. Raven Press. 1991 P. 65-78.

163. Volavka J., Czobor P., Sheitman B. et al. Clozapine, olanzapine, risperidone, and haloperidol in the treatment of patients with chronic schizophrenia and schizoaffective disorder. //Am J Psychiatry 2002 V. 159 - P.255-262.

164. Waddington J. Schizophrenia: developmental neuroscience and pathobiology.// Lancet -1993 -V. 341 -P. 531-538.

165. Wagstaff A., Bryson H. Clozapine: a review of it's pharmacological properties and therapeutic use in patients with schizophrenia who are unresponsive to or intolerant of classical antipsychotic agents. //CNS Drugs 1995 -V. 4 -P.370-400.

166. Webster P., Wijeratne C. Risperidone-induced neuroleptic malignant syndrome.// Lancet 1994 —V. 344 -P. 1228-1229.

167. Yakely J., Murray R. Schizophrenia.// Medicine 1996 -P.6-10.