Коллоидно-химические аспекты синтеза гидроксиапатита, модифицированного силикат-ионами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.11, кандидат наук Ле Ван Тхуан

• Ле Ван Тхуан
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Ле Ван Тхуан

Содержание

Введение

Глава 1 Литературный обзор

1.1 Биоапатит в кальцинированных тканях живых организмов

1.2 Структура и свойства гидроксиапатита как химического аналога биоапатита

1.3 Сравнительные коллоидно-химические свойства микро-, субмикрокристаллического и нанокристаллического гидроксиапатита

1.4 Требования к синтетическому гидроксиапатиту с точки зрения основных

практических приложений

1 .4. 1 Применение гидроксиапатита как имплантата в различных областях медицины

1.4.2 Влияние коллоидно-химических характеристик гидроксиапатита на биорезорбируемость как важное требование к биоматериалам

1.4.3 Химическое модифицирование силикат-ионами как эффективный способ повышения биорезорбируемости гидроксиапатита

1.5 Коллоидно-химические аспекты синтеза нанокристаллического гидроксиапатита, модифицированного силикат-ионами

1.5.1 К вопросу синтеза БьГАП

1.5.2 Коллоидно-химические особенности формирования ЗьГАП при осаждении из водных растворов

1.6 Особенности адсорбции белков на гидроксиапатитовых материалах

Выводы по литературному обзору

Глава 2 Методики синтеза и экспериментальные методы

2.1 Синтез нанокристаллического гидроксиапатита методом осаждения из растворов

2.2 Рентгенофазовый анализ (РФА)

2.3 Просвечивающая электронная микроскопия (ПЭМ)

2.4 Растровая электронная микроскопия (РЭМ)

2.5 Инфракрасная спектроскопия (ИК)

2.6 рН-метрия и кондуктометия растворов

2.7 Определение величины дзета-потенциала

2.8 Определение распределения частиц по размерам

2.9 Определение удельной поверхности и пористости образцов методом БЭТ

2.10 Количественное определение кальция комплексонометрическим методом

2.11 Количественное определение фосфора спектрофотометрическим методом

2.12 Количественное определение кремния спектрофотометрическим методом

2.13 Количественное определение меди спектрофотометрическим методом

2.14 Количественное определение альбумина биуретовым методом

2.15 Определение биорезорбируемости в различных модельных средах

2.16 Оценка биосовместимости исследуемых образцов «in vivo»

2.17 Определение сорбционпых свойств образцов по отношению к меди

2.18 Определение сорбционных свойств образцов по отношению к альбумину

3.1 Теоретическое обоснование новых подходов к синтезу Si-ГАП

3.2 Исследование коллоидно-химических процессов, протекающих при формировании фазы Si-ГАП

3.3 Влияние параметров синтеза на структурно-морфологические коллоидно-химические характеристики нанокристаллического Si-ГАП

3.4 Исследование коллоидно-химических свойств нанокристаллического Si-ГАП

3.4.1 Определение гранулометрического состава образцов Si-ГАП

3.4.2 Особенности адсорбции белков на поверхности образцов Si-ГАП

3.4.3 Сорбционная способность Si-ГАП по отношению к тяжелым металлам на примере меди

3.5 Исследование медико-биологических свойств нанокристаллического

Si-ГАП

3.5.1 Определение биорезорбируемости образцов в модельных биологических средах

3.5.2 Оценка биосовместимости нанокристаллического Si-ГАП «in vivo»

Выводы по главе

Глава 4 Производственная апробация нанокристаллического кремнийсодержащего гидроксиапатита

4.1 Технологическая схема производства нанокристалличекого Si-ГАП

4.2 Выпуск и испытание опытно-промышленной партии продукции нанокристаллического Si-ГАП

4.3 Технико-экономические показатели новой продукции

Выводы по главе

Заключение

Список литературы

Приложение А. Коллоидно-химические характеристики образцов Si-ГАП

Приложение Б. Акт о выпуске опытно-промышленной партии Si-ГАП

Приложение В. Акт об испытании образцов Si-ГАП опытно-промышленной

партии

Приложение Г. Акт о использовании результатов диссертационной работы в

производстве

Приложение Д. Акт о внедрении результатов диссертационной работы в учебный

процесс

Приложение Е. Патент на изобретение «Способ получения нанокристаллического

кремнийсодержащего гидроксиапатита»

Приложение Ж. Опытно-промышленный регламент получения Si-ГАП

Приложение И. Тхенические условия ТУ 2148-002-02079230-2011

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Коллоидно-химические аспекты синтеза гидроксиапатита, модифицированного силикат-ионами»

Введение

Одним из актуальных направлений научных исследований коллоидной химии является разработка коллоидно-химических принципов создания наноструктурированных систем и наноразмерных биоматериалов медицинского назначения.

Синтетический нанокристаллический гидроксиапатит (ГАП-

Саю(Р04)б(0Н)2) является кристаллохимическим аналогом минеральной составляющей костных тканей животных и людей. В силу сходства химического состава материалы на его основе находят широчайшее применение в различных областях медицины (стоматологии, ортопедии и хирургии) в виде керамики, цементов, композитов, имплантатов и т.д. [1]. Однако, последние результаты клинической апробации биоматериалов, полученных с использованием ГАП, показывают, что такие материалы, наряду с явными преимуществами обладают рядом недостатков: недостаточной скоростью биорезорбции in vivo, слабым стимулирующим воздействием на рост новой костной ткани (скорость остеоипдукции) [2].

Одним из перспективных способов повышения биорезорбируемости и остеоипдукции биоматермалов на основе ГАП является химическое модифицирование гидроксиапатита биогенными элементами. Известно, что силикат-ионы являются естественной компонентой межтканевой жидкости. Кремний это жизненно важный микроэлемент для формирования кости и поддержания нормальной ее структуры, также он необходим для процесса минерализации костной ткани. Было установлено, что синтетические кальций -фосфатные биоматериалы, содержащие кремний в своих структурах, обладают повышенной биологической активностью по сравнению с незамещенным ГАП, способствуют улучшению пролиферации остеобластов, росту внеклеточного матрикса, а также ускорению минерализации костной ткани [3]. В связи с этим, получение гидроксиапатита, модифицированного силикат-анионами, входит в научный круг интересов многих исследователей.

Управляемый синтез модифицированных гидроксиапатитов, в том числе и нанокристаллического кремнийсодержащего гидроксиапатита (БьГАП) представляет собой сложную физико-химическую задачу. Считается, что не только химический состав, но и морфология, поверхностные особенности синтетических кристаллов гидроксиапатитов являются важными характеристиками, определяющими отклик организма на имплантируемые материалы [4]. Кристаллическая структура, морфология и биорезорбируемость, а также коллоидно-химические свойства этих материалов в значительной степени зависят от метода получения. Однако большинство существующих методов синтеза не позволяет получить стабильный монофазный нанокристаллический кремпийсодержащий гидроксиапатит с заданными свойствами. Поэтому разработка коллоидно-химических основ получения монофазпого нанокристаллического кремнийсодержащего гидроксиапатита с регулируемой морфологией, стабильными коллоидно-химическими свойствами и биорезорбируемостыо в настоящее время является актуальным направлением исследования.

Целыо настоящего исследования являются разработка коллоидно-химических основ получения нанокристаллического кремнийсодержащего гидроксиапатита с заданным химическим составом и структурой, а также комплексное исследование коллоидно-химических свойств, обеспечивающих его применение как эффективного биоматериала медицинского назначения.

Для достижения поставленной цели решались следующие основные задачи:

-разработать новый способ синтеза нанокристаллического кремнийсодержащего гидроксиапатита с требуемыми структурно-морфологическими и коллоидно-химическими характеристиками;

- установить влияние параметров синтеза на структурно-морфологические и коллоидно-химические характеристики ЗьГАП;

- определить коллоидно-химические свойства продукта;

- тестировать медико-биологические свойства продукта;

- разработать технологию производства нанокристалического 8ьГАП;

- провести опытно-промышленную апробацию Si-ГАП.

Научная новизна работы:

Выявлены коллоидно-химические закономерности гомогенного осаждения нанокристаллического кремнийсодержащего гидроксиапатита из водных растворов, а также описан механизм формирования фазы Si-ГАП, заключающийся в гидролизе тетраэтоксисилана, образовании промежуточных продуктов, таких как силикат кальция, фосфата кальция, гидроксиапатит и превращении их в фазу Si-ГАП;

Получены математические модели, позволяющие систематизировать влияние параметров синтеза на структурно-морфологические и коллоидно-химические характеристики нанокристаллического Si-ГАП;

Определена закономерность возрастания сорбционной активности Si-ГАП по отношению к меди (II) и альбумину при увеличении степени замещения фосфат-ионов силикат-ионами;

Разработана и апробирована новая методика определения биорезорбируемости, позволяющая достоверно моделировать процессы регенерации костной ткани в живом организме и корректно оценивать эффективность разрабатываемых кальций-фосфатных биоматериалов. Определено влияние степени замещения фосфат-ионов силикат-ионами па характер биорезорбируемости Si-ГАП.

Практическая значимость работы. Разработан и запатентован способ получения монофазного нанокристаллического кремнийсодержащего гидроксиапатита. Получены математические модели, позволяющие выбрать параметры растворного синтеза и проводить направленно получение высокодисперсных порошков Si-ГАП с кристаллами требуемого размера, формы и химического состава. Предложенная методика определения биорезорбируемости может быть рекомендована как адекватный прием предварительного тестирования биоматериалов in vitro. Разработан технологический регламент и организовано опытно-промышленное производство нанокристаллического Si-ГАП с улучшенными физико-химическими

характеристиками. Результаты исследования биосовместимости,

биорезорбируемости и сорбционных свойств БьГАП подтверждают возможность использования его в качестве биоматериалов для медицинского назначения.

Значимость результатов диссертации подтверждается внедрением технологии получения нанокристаллического кремнийсодержащего гидроксиапатита как компонента остеопластических материалов для восстановления дефектов костных тканей на основе минерального сырья, профилактических биоматериалов и эндодонтических материалов для стоматологии на ЗАО «ОЭЗ «ВладМиВа», а также использованием в учебном процессе НИУ «БелГУ» на кафедре общей химии при преподавании дисциплины «Общая, неорганическая и аналитическая химия» для студентов, обучающихся по направлению подготовки «Биохимия».

Методы исследований. В работе использованы современные физико-химические методы исследований: рентгенофазовый и

микрорентгеноспектральный анализы, сканирующая и просвечивающая электронная микроскопия, инфракрасная спектроскопия, лазерный анализ размера частиц, низкотемпературная адсорбция азота, электрофорез, спектрофотометрический метод и методы статистической обработки информации.

Основные положения работы, выносимые на защиту:

способ получения нанокристаллического кремнийсодержащего гидроксиапатита;

- результаты исследования коллоидно-химических процессов, протекающих при формировании фазы ЗьГАП методом осаждения из водных растворов;

- выявленные закономерности влияния параметров синтеза на структурно-морфологические и коллоидно-химические характеристики нанокристаллического 8ьГАП;

- методика определения биорезорбируемости;

- зависимость резорбируемости и сорбционной способности образцов БьГАП от степени замещения фосфат-ионов силикат-ионами;

- технология производства нанокристаллического Si-ГАП медицинского назначения.

Апробация результатов работы. Основные результаты исследований докладывались и обсуждались на ежегодных всероссийских научно-практических конференциях «Научная инициатива иностранных студентов и аспирантов российских вузов» (Томск, 2011, 2012, 2013, 2014); IV Международной научно-практической конференции «Экология - образование, наука, промышленность и здоровье» (Белгород, 2011); Международной научной конференции «Актуальные вопросы науки и образования» (Москва, 2012), III Международной научно-практической конференции «Новые технологии создания и применения биокерамики в восстановительной медицине» (Томск, 2013), VII Всероссийской конференции молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием по химии и нанотехнологиям «Менделеев-2013. Нанохимия и наноматериалы» (Санкт Петербург, 2013), Международной научно-технической конференции молодых ученых, аспирантов и студентов «Высокие технологии в современной науке и технике» (Томск, 2014), Всероссийской научной конференции с международным участием «Сорбционные и ионообменные процессы в нано- и супрамолекулярной химии» (Белгород, 2014), а также представлены на Петербургской технической ярмарке и получена золотая медаль в номинации «Лучший инновационный проект в области индустрии наносистем» (Санкт-Петербург, 2012).

Публикации. Основные результаты диссертации опубликованы в 19 работах, в том числе 5 статей опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК РФ, 2 статьи в международных журналах, индексируемых в SCOPUS, 2 статьи опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК Украины и Казахстана, 10 статей в сборниках трудов конференций и всероссийских журналах. Получен 1 патент.

Личный вклад автора. Автором проведен анализ литературных данных, определены цель и основные задачи работы. Все результаты, приведенные в диссертации, получены самим автором или при его непосредственном участии.

Автором осуществлено обоснование методов и реализовано получение представленных в работе материалов, обоснованы и проведены экспериментальные методики по исследованию полученных образцов. Совместно с научным руководителем проведен анализ и интерпретация полученных результатов, сформулированы основные выводы и научные положения, выносимые на защиту.

Достоверность результатов работы основана на практическом внедрении в производство и учебный процесс, использовании современных экспериментальных методов исследования в Центре коллективного пользования научным оборудованием «Диагностика структуры и свойств наноматериалов» (НИУ «БелГУ») и программного обеспечения при анализе полученных результатов, получении результатов, не противоречащих современным научным представлениям и закономерностям.

Работа выполнена в рамках договора об условиях предоставления и использования субсидии на реализацию комплексного проекта по созданию высокотехнологичного производства, выполняемого с участием российского высшего учебного заведения № 13.С25.31.0006 от 07.09.2010г. «Биосовместимые композиционные и кальцийсодержащие остеопластические и лечебно-профилактические материалы для медицины».

Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, выводов, списка литературы из 179 наименований и 8 приложений. Работа изложена на 144 страницах машинописного текста, включающего 20 таблиц, 49 рисунков.

Благодарности. Автор сердечно благодарен и искренне признателен своему наставнику и руководителю профессору Трубицыну М.А. за переданный опыт, безграничное терпение и доброжелательность, помощь и поддержку в подготовке данной работы. Автор хочет выразить огромную признательность доценту кафедры общей химии НИУ «БелГУ» Габрук Н.Г. за постоянную помощь в работе, переданный опыт, полезные советы и поддержку на протяжении всех этапов исследования. Автор искренне благодарит профессоров Лебедеву О.Е,

Везенцева А.И., Дейнеку В.И. за ценные комментарии, полезные замечания и советы. Автор признателен доценту кафедры общей химии НИУ «БелГУ» факультета НИУ «БелГУ» Олейниковой И.И за профессиональные консультации по оформлению и редактированию публикаций, внимательность и индивидуальный подход к каждому иностранному студенту. Автор выражает искреннюю благодарность всему коллективу Центра коллективного пользования БелГУ, оказавшим помощь при измерении рядов физико-химических характеристик образцов, полученных автором в данной работе, особенно Иванову О.Н., Даныиине Е.П., Крыцыне Е.В., Колесникову Д.А. за доброе отношение и стимул в завершении труда. Автор хочет сказать слова благодарности профессору кафедры анатомии и физиологии живых организмов

Федоровой М.3| и всем сотрудникам научной исследовательской лаборатории

«Физиология адаптационных процессов» БелГУ за помощь в осуществлении оценки биосовместимости модифицированного ГАП «in vivo». Автор благодарен старшему преподавателю Гудковой Е.А. за помощь, оказанную при измерении электрокинетического потенциала синтезированных образцов. Хочется особо поблагодарить своего друга Доан Ван Дат за неоценимую помощь, понимание и поддержку на протяжении всех этапов исследования.

Глава 1 Литературный обзор 1.1 Биоапатит в кальцинированных тканях живых организмов

Среди существующих на земле организмов много таких, которые обладают твердыми тканями в виде костного скелета (позвоночные) или в виде раковины (моллюски). Скелеты и ракушки представляют собой сложный композит минеральных и органических веществ. Эти материалы уникальны по своим свойствам, и найти им замену непросто.

Живые организмы могут создавать различные неорганические природные биоматериалы [5]. Среди них особое значение имеет биоапатит, так как ои является наиболее важным неорганическим компонентом твердых тканей всех позвоночных животных [6, 7]. В кристаллическом виде он присутствует в костях, зубах, оленьих рогах и сухожилиях млекопитающих, что придает этим органам стабильность, твердость [8, 9].

Кость является наиболее типичной кальцинированной тканью млекопитающих. Она существует в различных формах и размерах и обеспечивает различные функции защиты и механической опоры тела. Основными составляющими костной ткани являются коллаген (~20 мае. %), минеральная фаза (-65 мае. %) и вода (~9 мае. %), неколлагеновые белки (~3 мае. %), остаток -полисахариды, липиды [10]. Коллаген придает тканям организма необходимую механическую прочность при деформациях типа растяжения и изгиба. Прочность костной ткани на сжатие обусловлена минеральной составляющей — фосфатами кальция (преимущественно в форме гидроксиапатита). Биологический гидроксиапатит формируется посредством образования зародышей кристаллизации на макромолекулах коллагена и их последующего роста за счет ионного транспорта и осаждения из жидкости организма [11]. Соотношение Са/Р в минеральной фазе костной ткани колеблется от 1,37 до 1,67 [12-14].

С материальной точки зрения, кость можно рассматривать как совокупность различных уровней, состоящих из семи иерархических структурных единиц макро - микро- и наноразмеров (рисунок 1.1) [6, 7, 9, 15]. Все эти уровни костей

постоянно взаимодействуют с клетками и биологическими макромолекулами. На наноструктурном уровне крошечные пластинчатые кристаллы биоапатита (длиной 30 - 50 нм, шириной 15 - 30 нм и толщиной 2-10 нм) в костях располагаются в дискретных пространствах внутри коллагеновых волокон и они ориентированы таким образом, что их продольная ось параллельна оси фибрилл коллагена [16].

0 Кость

.О

5 МКМ

©Фибрилла

()_? Ш>|

150 мкм ¿Я ~

©Остеонч |||

ст

ш) Ламели

<§> Волокно Гндроксиапатнт

@> У-!-;....../ц 1 "ч

Коллаген

Рисунок 1.1- Иерархические уровни организации костной ткани [ 17] Второе по значимости место (после костей) среди твердых тканей живых организмов занимают зубы. Структура зубов человека и всех млекопитающих сложнее, чем структура кости. Зубы состоят из наружной очень твердой части, называемой эмалью, и внутренней более мягкой части, называемой дентином [18]. Зубная эмаль содержит до 97% биоапатита, ~ 1% биоорганических соединений и до 2 % воды. Типичные стержни в эмали состоят из стержнеобразных кристаллов биоапатита размером 25 - 100 нм (ширина) и от 100 до 100 мкм (длина) [19-21]. Главное отличие эмали от дентина и кости состоит в том, что она почти не содержит органической фазы. Именно поэтому зубная эмаль - самый твердый материал в организме человека и млекопитающих.

Состав и строение иерархических уравней дентина и кости довольно близки [22, 23]. Почти все вышесказанное о кости относится и к дентину. Дентин содержит ~ 50% биоапатита, ~ 30% биоорганических соединений и ~ 20% воды. В дентине наноразмерные строительные блоки имеют размеры ~ 25 нм в ширину, ~ 4 нм в толщину и ~ 35 нм в длину, что меньше, чем соответствующие показатели строительных блоков эмали.

Таким образом, наноразмерный биоапатит является основным строительным материалом костей и зубов живых организмов.

1.2 Структура и свойства гидроксиапатита как химического аналога

биоапатита

С точки зрения близости химического состава фосфаты кальция являются наиболее подходящими на роль заменителей костной ткани. Среди всех известных фосфатов кальция, гидроксиапатит считается практически идеальным в плане биосовместимости материалом для реставрации поврежденных зубов и костей. Высокая биосовместимость ГАП связана с его кристаллохимическим подобием структуре биоапатита в кальцинированных тканях живых организмов.

Гидроксиапатит - минерал из семейства апатитов, описывается химической формулой Са5(Р04)зОН или Саю(Р04)б(0Н)2. Элементарная ячейка стехиометрического ГАП также может быть представлена формулой: Cal-íCalIr, (РС>4)б(ОН)2, где Cal и Call -две различные кристаллографические позиции для 10 атомов кальция. Четыре атома Са в элементарной ячейке ГАП таким образом занимают позиции Cal, где они окружены девятью атомами кислорода, которые принадлежат к фосфатным тетраэдрам. Остальные шесть атомов Са занимают позиции Call, которые координируются шестью атомами кислотрода из фосфатных тетраэдров и одним из двух атомов кислотрода у гидроксильных групп (рисунок 1.2) [24, 25].

« о Р

H

Рисунок 1.2 - Элементарная ячейка гидроксиапатита [26] Поскольку катионы в кристаллической решётке ГАП находится в двух различных структурных позициях с разным ионным окружением, и следовательно, и с разной способностью к замещениям. Существуют два типа замещённого гидроксиапатита: ГАП с частичным замещением ионов Са2+ катионами (К+, Na+, Mg2+, Sr2"1"), а также ГАП с частичным замещением анионами (СОз2", Si044- и др.) в анионных позициях (PiV" и ОН") [27]. Например карбонат-ионы могут занимать два положения в структуре ГАП, замещая, соответственно, ОН" -группы (А-тип замещения), либо Р043"—группы (Б-тип замещения).

Кристаллическая структура ГАП принадлежит к кристаллографической группе Рбз/m гексагональной системы. Размеры элементарной ячейки ГАП по данным ICDD (International Centre for Diffraction Data) № 09-0432 составляют: a = b = 0,9418 им, с = 0,6884 нм. Однако эти параметры решетки изменяются при различных типах замещения. Например, замещение карбонатным ионом гидроксила в гидроксиапатите А-типа приводит к расширению элементарной ячейки вдоль оси а и небольшому сжатию вдоль оси с, в то время при замещении Б-типа наблюдается противоположный эффект [28, 29]. Изменения параметров кристаллической решетки часто приводят к изменению степени кристалличности, термической стабильности, морфологии, растворимости, и следовательно, влияют на коллоидно-химические и биологические свойства материала [30].

Важной характеристикой ГАП является стехиометрия его состава, которую принято выражать отношением Са/Р. Для объяснения отклонений от идеальной стехиометрии Са/Р = 1,67 состав ГАП записывают формулой Cai0-x(HPO4)x(PO4)6-x(OH)2-x (1,5 < Са/Р < 1,67, т.е. 0 < л: <1). Переменный состав

соединения вызван тем, что при синтезе ГАП в растворе присутствуют ионы НзО+ и НРО42", которые могут замещать соответственно ионы Са2+ и РО43" в кристаллической структуре гидроксилапатита. Наличие ионов гидроксония на месте гидроксильных групп в нестехиометрическом ГАП, так же, как и замещение гидрофосфат-ионами фосфатных групп, можно объяснить присутствием протона в положении Call [31].

Таким образом, важной с технологической точки зрения особенностью ГАП является подвижность химического состава и возможные отклонения от стехиометрии при сохранении кристаллической решетки и характерных химических свойств. Эта особенность ГАП лежит сегодня в основе современных методов модифицирования и широко используется при изготовлении порошков, композиционных и керамических материалов па его основе. Как правило, в качестве модифицирующих добавок выбирают соединения, содержащие элементы, входящие в состав естественной кости. Естественный ГАП содержит в своем составе К+, Na+, Mg2+, Zn2+, СО32", F", CI", SO42", SiCV", поэтому в качестве модификаторов микроструктуры используют вещества, содержащие эти катионы и анионы.

Гидроксиапатит с частичным замещением ионов Са2+ катионами К+, Na+ и Mg2+ интенсивно исследуется, так как именно эти катионные замещения характерны для биоапатита костей и зубов [32-34].

Анионно-замещёнными апатитами, получившими сегодня наибольшее распространение в медицинской практике являются нанокристаллические гидроксиапатиты, модифицированные силикат- и карбонат-анионами [35].

1.3 Сравнительные коллоидно-химические свойства микро-, субмикрокристаллического и нанокристаллического гидроксиапатита

Несмотря на то, нанокристаллические структуры природных ортофосфатов кальция в костях и зубах были известны достаточно давно [6, 36-38],

систематические исследования в этой области начались только в 90-е годы прошлого века.

Результаты исследований последних лет [39-40] показали, что нанокристаллический гидроксиапатит (НГАП) обладает уникальными коллоидно-химическими свойствами по сравнению с гидроксиапатитами микро- и субмикронного размера. Было установлено, что НГАП имеет более высокую шероховатость поверхности по сравнению с субмикрокристаллическим ГАП. Диаметр пор в наноразмерных компактах ГАП 6,6 А) в несколько раз меньше, чем в компактах из частиц ГАП субмикронного размера (-19,8 - 31,0 А) [41]. Шероховатость поверхности известна как важная характеристика, обеспечивающая эффективность остеобластов, в то время как пористая структура улучшает остеоиндукцию [42]. Было изучено межфазное взаимодействие между наноразмерными кристаллами ГАП и различными субстратами. Как оказалось прочность скрепления зависит не только от природы функциональных групп на подложке, по и от соотношения шероховатости поверхности между наноразмерными кристаллами и подложкой [43-44]. Сообщалось, что биокерамические материалы на основе ГАП микронного размера плохо спекаются в основном из-за малой удельной поверхности (обычно 2-5 м2/г), в то время как удельная поверхность нанокристаллических ГАП превышает 100 м2/г. Кроме того, было отмечено, что резорбция синтетических ГАП микронного размера существенно ниже, чем у биоапатита кости [45]. В сравнительном исследовании о влиянии включения частиц микроразмерных и наноразмерных частиц ГАП в поли-Ь-лактидную матрицу, показано, что добавление наноразмерного ГАП в большей степени оказывает влияние на термические, динамические и механические свойства [46]. Таким образом, наноструктурные биоматериалы превосходят по своим характеристикам микроразмерные, благодаря их чрезвычайно высокой удельной поверхности и специфическим химическим синергетическим эффектам.

Наноразмерные кристаллы ГАП должны также иметь улучшенную биологическую активность по сравнению с крупными кристаллами [47, 48].

Согласно многочисленным сообщениям частицы биоапатита в кальцинированных тканях имеют размеры в диапазоне от 2-5 до 200-600 нм, образуя строительные блоки нанометрового размера [6, 8, 9, 49]. Десятки и сотни кристаллов ГАП нанометровых размеров в коллагеновой матрице естественным путем объединяются в самоорганизующиеся структуры в процессе формирования костей и зубов, благодаря их лучшей способности специфически взаимодействовать с белками. Ют и соавторы показали, что остеобласты в НГАП/желатиновых биокомпозитах значительно более эффективны, чем в аналогичных биокомпозитах микрометрового размера [50].

По результатам гистологического анализа выявлена превосходная биосовместимость и остеоинтеграция костнозамещающего трансплантата в случае использования в биокомпозитах нанокристаллических ГАП [51-53]. Очевидно, что увеличение объемной доли межфазных границ частиц в случае НГАП приводит к улучшению адгезии остеобластов, пролиферации и минерализации.

Таким образом, биоматериалы из НГАП эмулируют иерархическую организацию кости, инициируют рост слоя апатита и создают условия для клеточной и тканевой реакции в процессе костного ремоделирования. Поэтому получение синтетического панокристаллического гидроксиапатита в настоящее время является задачей востребованной с научной и практической точки зрения.

1.4 Требования к синтетическому гидроксиапатиту с точки зрения

основных практических приложений 1.4.1 Применение гидроксиапатита как имплантата в различных

областях медицины

С античных времен медики ищут способы реконструкции костных тканей посредством замещения дефекта имплантатом для обеспечения возможности нормального функционирования поврежденного органа. Для этой цели изначально использовали алло- и аутографты - фрагменты кости донора и

собственной кости пациента. Однако это связано с определенными сложностями (возможные иммунные реакции, необходимость вторичных операций). Поэтому в течение многих лет усилия исследователей были направлены на создание синтетических материалов, которые воспринимались бы организмом почти как аутогенная ткань.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ле Ван Тхуан, 2015 год

Список литературы

1. Salarian, М. Template-directed hydrothermal synthesis of dandelion-like hydroxyapa-tite in the presence of cetyltrimethylammonium bromide and polyethylene glycol / M. Salarian, M. Solati-Hashjin, S. S. Shafiei, R. Salarian, Z.A. Nemat // J. Ceram. Int. - 2009. - Vol. 35. - P. 2563-2569.

2. Кпимашииа, E. С. Синтез, структура и свойства карбонатзамещённых гидроксиапатитов для создания резорбируемых биоматериалов: автореф. дисс. ... хим. наук: 02.00.01; 02.00.21 / Климашина Елена Сергеевна. -М., 2011. - 23 с.

3. Porter, А. Е. Comparison of in vivo dissolution processes in hydroxy apatite and silicon-substituted hydroxyapatite bioceramics / A. E. Porter, N. Patel, J. N. Skepper, S. M. Best, W. Bonfield // J. Biomater. - 2003. - Vol. 24. -P. 4609-4620.

4. Best, S. M. The osteogenic behaviour of silicon substituted hydroxyapatite / S. M. Best, S. Zou, R. Brooks, J. Huang, N. Rushton, W. Bonfield // J. Key Eng. Mater. -2008. - Vol. 361-363 - P. 985-998.

5. Mann, S. Biomineralization principles and concepts in bioinorganic materials chemistry / S. Mann. - Oxford University Press: New York, USA, 2001. - 216 c.

6. Lowenstam, H. A. On biomineralization / H. A. Lowenstam, S. Weiner. - Oxford University Press: New York, USA, 1989. - 324 p.

7. Vallet-Regi, M. Calcium phosphates as substitution of bone tissues / M. Vallet-Regi, J. M. Gonzalez-Calbet // Prog. Solid State Chem. - 2004. Vol. 32. - P. 1-31

8. Weiner, S. Design strategies in mineralized biological materials / S. Weiner, L. Addadi // J. Mater. Chem. -1997. - Vol. 7. - P. 689-702.

9. Weiner, S. The material bone: structure-mechanical function relations / S. Weiner, H. D. Wagner // Ann. Rev. Mater. Sci. -1998. - Vol. 28. - P. 271-298.

Ю.Самусев, P. П. Анатомия человека/ P. П. Самусев, Ю. М. Селин. - Москва, 1990.-479 С.

ll.Omelon, S. J. Relationships between polyphosphate chemistry, biochemistry and apatite biomineralization / S. J. Omelon, M. D. Grynpas // Chem Rev. - 2008. -Vol. 108.-No. 11.-P. 4694-4715.

12.Martin, R. B. Bone as a ceramic composite material / R. B. Martin // Mater. Sci. Forum. - 1999. - Vol. 7. - № 1. - P. 5-16.

13.Прохончуков, А. А. Гомеостаз костной ткани в норме и при экстремальном воздействии / А. А. Прохончуков, Н. А. Жижина, Р. А. Тигронян // Проблемы космической биологии. - 1984. - Т. 49. - С. 136 - 162.

14.Хит, Д. Нарушение обмена кальция / Д. Хит, С. Маркс. - М.: Медицина, 1985. -334 с.

15.Currey, J. D. Hierarchies in biomineral structures / J. D. Currey // Science. - 2005.

- Vol. 309.-P. 253-254.

16.Rubin, M. А. ТЕМ analysis of the nanostructure of normal and osteoporotic human trabecular bone / M. A. Rubin, I. Jasiuk, J. Taylor, J. Rubin, T. Ganey, R. P. Apkarian, // Bone. - 2003. - Vol. 33. - P. 270-282.

17.Путляев, В. И. Современные биокерамические материалы / В. И. Путляев // Соросовский образовательный журнал, 2004. - Т. 8. - №1. С. 44-50.

18.Porter, А. Е. A transmission electron microscopy study of mineralization in age-induced transparent dentin / A. E. Porter, R. K. Nalla, A. Minor, J. R. Jinschek, C. Kisielowski, V. Radmilovic // Biomaterials. - 2005. - Vol. 26. - P. 7650-7660.

19.Kirkham, J. Physico-chemical properties of crystal surfaces in matrix-mineral interactions during mammalian biomineralisation / J. Kirkham, S. J. Brookes, R. C. Shore, S. R. Wood, D. A. Smith, J. Zhang, H. Chen, C. Robinson // Curr. Opin. Colloid Interf. Sci. - 2002. - Vol. 7. - P. 124-132.

20.Daculsi, G. Length and shape of enamel crystals / G. Daculsi, J. Mentanteau, L. M. Kerebel, D. Mitre // Calcif. Tissue Int. - 1984. Vol. 36. - P. 550-555.

21.Robinson, C. Dental enamel - a biological ceramic: regular substructures in enamel hydroxyapatite crystals revealed by atomic force microscopy / C. Robinson, S. Connell, J. Kirkham, R. Shorea, A. J. Smith // J. Mater. Chem. - 2004. - Vol. 14.

- P. 2242-2248.

22.Dorozhkin, S. V. Calcium orthophosphates / S. V. Dorozhkin // J. Mater. Sci. -2007-Vol. 42.-P. 1061-1095.

23.Dorozhkin, S. V. Calcium orthophosphates in nature, biology and medicine / S. V. Dorozhkin // Materials. - 2009. - Vol. 2. - P. 399-498.

24.White, T. J. Structural derivation and crystal chemistry of apatites / T. J. White, Z. L. Dong // Acta Crystallographia B. - 2003. - Vol. 59. - P. 1-16.

25.De Leeuw, N. H. Local ordering of hydroxyl groups in hydroxyapatite / N. H. De Leeuw // Chem Commun. - 2001. - Vol. 17. - P. 1646-1647.

26.http://www.chemtube3d.com/solidstate/SShydroxyapatite.htm

27.Bandyopadhyay, A. Bose Calcium phosphate-based resorbable ceramics: influence of MgO, ZnO and SiCb dopants / A. Bandyopadhyay, S. Bernard, W. Xue // J. Am. Ceram. Soc. - 2006. - Vol. 89. - P. 2675-2688.

28.Tonegawa, T. Crystal structure refinement of A-type carbonate apatite by X-ray powder diffraction / T. Tonegawa, T. Ikoma, T. Yoshioka, N. Hanagata, J. Tanaka // J. Mater Sci. - 2010. - Vol. 45. - P. 2419-2426.

29.Fleet, M. E. Accommodation of the carbonate ion in apatite: An FTIR and X-Ray structure study of crystals synthesized at 2-4 Gpa / M. E. Fleet, X. Lui, P. King // Am Mineral. - 2004. - Vol. 89. - P. 1422-1434.

30.Shi, D. Introduction to Biomaterials / D. Shi. - Singapore: World Scientific Press. -2006.-253 p.

31.Каназава, Т. Неорганические фосфатные материалы / Т. Каназава. - Пер. с япон. Киев: Наукова думка, 1998. - с. 17—109.

32.Elliott, J. С. Calcium Phosphate Biominerals. Phosphates: geochemical, geobiological and materials importance / J. C. Elliott, M. J. Kohn, J. Rakovan, J. M. Hughes // Series: Reviews in mineralogy and geochemistry. - Mineralogical Society of America, Washington DC. - 2002. - Vol. 48. - P. 427-454.

33.Featherstone, J. D. B. Synthetic apatites containing Na, Mg, and C032- and their comparision with tooth enamel mineral / J. D. B. Featherstone, I. Mayer, F. С. M. Driessens // Calcif Tissue Int. - 1983. - Vol. 35.-P. 169-171.

34.Feki, H. E. Sodium and carbonate distribution substituted calcium hydroxyapatite / H. E. Feki, J. M. Savariault, A. B. Salah // Solid State Science. - 2000. - Vol. 2. -P. 577-586.

35.Вересов, А. Г. Направленный синтез высокодисперсных материалов на основе гидроксиапатита: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.01 / Вересов Александр Генрихович. — М., 2003. — 22 с.

36.LeGeros, R. Z. Calcium phosphates in oral biology and medicine / R. Z. LeGeros, R. Z. -Karger: Basel, Switzerland, 1991. - 210 p.

37.Katsura, N. Nanospace theory for biomineralization / N. Katsura // Dent. Jpn, Tokyo. - 1990. - Vol. 27. - P. 57-63.

38.Cuisinier, F. J. G. Structure of initial crystals formed during human amelogenesis /

F. J. G. Cuisinier, J. С. Voegel, J. Yacaman, R. M. Frank // J. Cryst. Growth. -1992.-Vol. 116.-P. 314-318.

39.Cuisinier, F. J. G. Human amelogenesis: high resolution electron microscopy of nanometer-sized particles / F. J. G. Cuisinier, P. Steuer, B. Senger, J. C. Voegel, R. M. Frank // Cell Tissue Res. - 1993. - Vol. 273. - P. 175-182.

40.Brès, E. F. High resolution electron microscopy study of amorphous calcium phosphate / E. F. Brès, G. Moebus, H. J. Kleebe, G. Pourroy, J. Werkmann,

G. Ehret // J. Cryst. Growth. - 1993. - Vol. 129. - P. 149-162.

41.Webster, T. J. Specific proteins mediate enhanced osteoblast adhesion on nanophase ceramics / T. J. Webster, C. Ergun, R. H. Doremus, R. W. Siegel, R. Bizios // J. Biomed. Mater. Res. - 2000. - Vol. 51. - P. 475-483.

42.Sato, M. Nanobiotechnology: implications for the future of nanotechnology in orthopedic applications / M. Sato, T. J. Webster // Expert Rev. Med. Dev. - 2004. -No. l.-P. 105-114.

43.0kada, M. Interfacial interactions between calcined hydroxyapatite nanocrystals and substrates / M. Okada, K. Furukawa, T. Serizawa, Y. Yanagisawa, H. Tanaka, T. Kawai, T. Furuzono // Langmuir. - 2009. - Vol. 25. - P. 6300-6306.

44.Padilla, S. High specific surface area in nanometric carbonated hydroxyapatite / S. Padilla, I. Izquierdo-Barba, M. Vallet-Regi // Chem. Mater. - 2008. - Vol. 20. -P. 5942-5944.

45.Kalita, S. J. Nanocrystalline calcium phosphate ceramics in biomedical engineering / S. J. Kalita, A. Bhardwaj, H. A. Bhatt // Mater. Sci. Eng. C. - 2007. - Vol. 27. -P. 441-449.

46.Wilberforce, S. I. J. The influence of hydroxyapatite (HA) microparticles (m) and nanoparticles (n) on the thermal and dynamic mechanical properties of poly-L-lactide / S. I. J. Wilberforce, C. E. Finlayson, S. M. Best, R. E. Cameron // Polymer.

- 2011. - Vol. 52. - P. 2883-2890.

47.Stupp, S. I. Organoapatites: materials for artificial bone. I. Synthesis and microstructure / S. I. Stupp, G. W. Ciegler // J. Biomed. Mater. Res. - 1992. -Vol. 26.-P. 169-183.

48.Huang, J. In vitro assessment of the biological response to nanosized hydroxyapatite / J. Huang, S. M. Best, W. Bonfield, R. A. Brooks, N. Rushton // J. Mater. Sci. Mater. Med. - 2004. - Vol. 15. - P. 441-445.

49.Boskey, A. Bone mineral crystal size / A. Boskey // Osteoporosis Int. - 2003. -Vol. 14. - Suppl. 5. - P. S16-S21.

50.Kim, H. W. Stimulation of osteoblast responses to biomimetic nanocomposites of gelatin-hydroxyapatite for tissue engineering scaffolds / H. W. Kim, H. E. Kim, V. Salih // Biomaterials. - 2005. - Vol. 26. - P. 5221-5230.

51.Lewandrowski, K. U. Enhanced bioactivity of a poly(propylene fumarate) bone graft substitute by augmentation with nano-hydroxyapatite / K. U. Lewandrowski, S. P. Bondre, D. L. Wise, D. J. Trantolo // Biomed. Mater. Eng. - 2003. - Vol. 13.

- P.115-124.

52.Zhou, D. S. Repair of segmental defects with nano-hydroxyapatite/collagen/PLA composite combined with mesenchymal stem cells / D. Z. Zhou, K. B. Zhao, Y. Li, F. Z. Cui, I. S. Lee // J. Bioactive Compat. Polym. - 2006. - Vol. 21. - P. 373-384.

53.Khanna, R. Bone nodules on chitosan-polygalacturonic acid-hydroxyapatite nanocomposite films mimic hierarchy of natural bone / R. Khanna, K. S. Katti,

D. R. Katti // Acta Biomater. - 2011. - Vol. 7. - P. 1173-1183.

54.Hing, K. A. Bone repair in the twenty-first century: biology, chemistry or engineering? / K. A. Hing Philos // Trans. R. Soc. Lond. A. - 2004. - Vol. 362. -P. 2821-2850.

55.Kokubo, T. Novel bioactive materials with different mechanical properties / T. Kokubo, H. M. Kim, M. Kawashita // Biomaterials. - 2003. - Vol. 24. -P. 2161-2175.

56.Suchanek, W. Processing and properties of hydroxyapatite-based biomaterials for use as hard tissue replacement implants / W. Suchanek, M. Yoshimura // J. Mater. Res. - 1998.- Vol. 13.-No. 1,-P. 94-117.

57.Levitt, G. E. Forming methods for apatite prosthesis / G. E. Levitt,P. H. Crayton,

E. A. Monroe, R. A. Condrate // J Biomed Mater Res. - 1969. - Vol. 3. - P. 683685.

58.Kuo, M. C. The process of electrochemical deposited hydroxyapatite coatings on biomedical titanium at room temperature / M. C. Kuo, S. K. Yen // Materials Science and Engineering. -2002. - Vol. 20 - P. 153-160.

59.Khairoun, M. G. Limited compliance of some apatitic calcium phosphate bone cements with clinical requirements / M. G. Khairoun, F. C. Boltong, M. Driessens, J. A. Planell // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 1998. -Vol. 9.-P. 667-671.

60.Müller-Mai, C. M. Nanoapatite and organoapatite implants in bone: histology and ultrastructure of the interface / C. M. Müller-Mai, S. I. Stupp, C. Voigt, U. Gross // J. Biomed. Mater. Res. - 1995. - Vol. 29. - P. 9-18.

61.Du, C. Tissue response to nano-hydroxyapatite/collagen composite implants in marrow cavity / C. Du, F. Z. Cui, Q. L. Feng, X. D. Zhu, K. Groot // J. Biomed. Mater. Res. - 1998. - Vol. 42. - P. 540-548.

62.Heise, U. Hydroxyapatite ceramic as a bone substitute / U. Heise, J. F. Osborn,

F. Duwe // International Orthopaedics. - 1990. - Vol. 14. - P. 329-338.

63.Zhu, S. H. Hydroxyapatite nanoparticles as a novel gene carrier / S. H. Zhu, B. Y. Huang, К. С. Zhou, S. P. Huang, F. Liu, Y. M. Li, Z. G. Xue, Z. G. Long // Journal of Nanoparticle Research. - 2004. - Vol. 6. - P. 307-311.

64.Verwilghen, C. Preparation of high specific surface area hydroxyapatite for environmental applications / C. Verwilghen, S. Rio, A. Nzihou, D. Gauthier, G. Flamant, P. J. Sharrock // Journal of Materials Science. - 2007. - Vol. 42. -P. 6062-6066.

65.Bailliez, S. Removal of Lead (Pb) by Hydroxyapatite Sorbent / S. Bailliez, A. Nzihou, E. Beche, G. Flamant // Process Safety and Environmental Protection. -2004.-Vol. 82.-P. 175-180.

66.Chen, X. Evaluation of heavy metal remediation using mineral apatite / X. Chen, J. V. Wright, J. L. Conca, L. M. Peurrung // Water Air SoilPollut. - 1997. - Vol. 98.-P. 57-78.

67.Yong, P. Synthesis of nanophase hydroxyapatite by a Serratia sp. from waste-water containing inorganic phosphate / P. Yong, L. E. Macaskie, R. 1. Sammons, P. M. Marquis // Biotechnology Letters. - 2004. - Vol. 26. - P. 1723-1730.

68.Chen, X. Effects of pH on heavy metal sorption on mineral apatite / X. Chen, J. V. Wright, J. L. Conca, L. M. Peurrung // Environmental Science and Technology. -1997.-Vol. 31.-P. 624-631.

69.Mathur, К. K. Carbonated apatite and hydroxyapatite reconstruction / K. K. Mathur, S. A. Tatum, R. M. Kellman // Arch Facial Plast Surg. - 2003. - Vol. 5.-P. 379—383.

70.Ducheyene, P. Effect of calcium-phosphate coating characteristics on early postoperative bone tissue ingrowth / P. Ducheyene, J. Beight, J. Cuckler, B. Evans, S. Radin//Biomaterials.- 1990.-Vol. 11.-P. 531-540.

71.Maxian, S.H. In vitro evaluation of amorphous calcium-phosphate and poorly crystallized hydroxyapatite coatings on titanium implants / S. H. Maxian, J. P. Zawadski, M. G. Dunn // J. Biomed. Mater. Res. - 1993.- Vol. 27. - P. 11-117.

72.Севастьянова, В. И. Биосовместимость / В. И. Севастьянова. - М., 1999. -368 с.

73.Wang, M. Hydroxyapatite-polyethylene composites for bone substitution: effects of ceramic particle size and morphology / M. Wang, R. Joseph, W. Bonfield // Biomaterials. - 1998. - Vol. 19. - P. 2357-2366.

74.Fabbry, M. Granulates based on calcium phosphate with controlled morphology and porosity for medical application: physic-chemical parameters and production technique / M. Fabbry, G. C. Celotti, A. Ravaglioli // Biomaterials. - 1994. -Vol. 15.-P. 474-477.

75.LeGeros, R. Z. Properties of Osteoinductive Biomaterials: Calcium Phosphates / R. Z. LeGeros // Clinical Orthopaedics and Related Research. - 2002. - Vol. 395. -P. 81-98.

76.Tasker, L. H. Applications of nanotechnology in orthopaedics / L. H. Tasker, G. J. Sparey-Taylor, L. D. Nokes, L. D. // Clin. Orthop. Relat. Res. - 2007. - Vol. 456.-P. 243-249.

77.Hench, L. Bioceramics / L. Hench // J. Amer. Ceram. Soc. - 1998. - Vol 81. -№ 7. -P. 1705-1728.

78.Karin, A. Bioceramic bone graft substitutes: Influence of porosity and chemistry / A. Karin, J. Hing // Appl. Ceram. Technol. - 2005. - Vol. 2. - No. 3 - P. 184-199.

79.Ducheyne, P. Bioactive ceramics: the efect of surface reactivity on bone formation and bone cellfiinction / P. Ducheyne, Q. OJu // Biomaterials. - 1999. - Vol. 20. -P. 2287-2303.

80.Сафронова, Т. В. Медицинское неорганическое материаловедение в россии: кальцийфосфатные материалы / Т. В. Сафронова, В. И. Путляев // Наносистемы: физика, химия, математика, 2013. -№4 (1). - С. 24-47.

81.Carlisle, Е. Silicon: a possible factor in bone calcification / E. Carlisle // Science. -1970.-Vol. 167.-P. 179-280.

82.De Groot, К .Biocompatibility of Implant Materials / K. De Groot // CRC Press, Boca Raton, Florida. - 1981.-Vol. l.-P. 199.

83.Unger, R. E. Tissue-like self-assembly in cocultures of endothelial cells and osteoblasts and the formation of microcapillary-like structures on three-dimensional porous biomaterials / R. E. Unger, A. Sartoris, K. Peters, A. Motta, C. Migliaresi,

M. Kunkel, U. Bulnheim, J. Rychly, С. J. Kirkpatrick // J. Biomater. - 2007. -Vol. 28.-P. 3965-3976.

84.Stephen, J. A. Synthesis of novel high silicate-substituted hydroxyapatite by Co-substitution mechanisms / J. A. Stephen, J. M. S. Skakle, I. R. Gibson // J. Key Eng. Mater. - 2007. - Vol. 330-332. - P. 87-90.

85.Hench, L. L. Sol-Gel Silica Properties / L. L. Hench // Processing and Technology Transfer. - Chapter 10. - Biological Implications. - 1999. - P. 116-163.

86.Gibson, I. R. Enhanced in vitro cell activity and surface apatite layer formation on novel silicon substituted hydroxyapatites /1. R. Gibson, K. A. Hing, S. M. Best, W. Bonfield // Proceeding of the 12th International Symposium on Ceramics in Medicine, Nara, Japan. - 1999. - P. 191-194.

87.Reid, J. W. Synthesis and characterization of single-phase silicon-substituted a-tricalcium phosphate / J. W. Reid, L. Tuck, M. Sayer, K. Fargo, J. A. Hendry // J. Biomater. - 2006. - Vol. 27. - P. 2916-2925.

88.Saki, M. Biocompatibility study of a hydroxyapatite-alumina and silicon carbide composite scaffold for bone tissue engineering / M. Saki, M. K. Narbat, A. Samadikuchaksaraei, H. B. Ghafouri, F. Gorji-pour // J. Yakhteh. 2009. - Vol. 11.-No. l.-P. 55-60.

89.BoteIho, С. M. In vitro analysis of protein adhesion to phase pure hydroxyapatite and silicon substituted hydroxyapatite / С. M. Botelho, R. A. Brooks, T. Kawai, S. Ogata, C. Ohtsuki, S. M. Best, M. A. Lopes, J. D. Santos, N. Rushton, W. Bonfield // J. Key Eng. Mater. - 2005. - Vol. 284-286. - P. 461^164.

90.Соин, A.B. Синтез модифицированного гидроксиапатита Cai0(PO4)6-x(SiO4)x(OH)2-x / А. В. Соин, А. Г. Вересов, В. И. Путляев // Вестник молодых ученых МГУ, 2004. - №.1 - С. 228-234.

91.Porter, А. Е. Ultrastructural comparison of hydroxyapatite and siliconsubstituted hydroxyapatite for biomedical applications / A. E. Porter, S. M. Best, W. Bonfield. /J. Biomed Mater Res A. - 2004. - Vol. 68.-No. l.-P. 133-141.

92.Pat. US 6312468, A01F 2/28; C01B 25/32; C04B 12/02; C09C 1/02. Silicon-substituted apatites and process for the preparation thereof / Best S. M., Bonfiled

W., Gibson R., Jha L. J., Santos J. D. D. S., assignee Abonetics Limited, London. № 09/147,733; filing date 09.08.1999; publication date 06.11.2001.

93.Landi, E. Development of multisubstituted apatites for bone reconstruction / E. Landi, S. Sprio, M. Sandri, A. Tampieri, L. Bertinetti, G. Martra // J. Key Eng. Mater. - 2008. - Vol. 361-363. - P. 171-174.

94.Landi, E. Ultrastructural characterisation of hydroxyapatite and silicon-substituted hydroxyapatite / E. Landi, S. Sprio, M. Sandri, A. Tampieri, L. Bertinetti, G. Martra // J. Key Eng. Mater. - 2008. - Vol. 240 - 242. - P. 505-508.

95.Botelho, С. M. Biological and physical-chemical characterization of phase pure HA and Si-substituted hydroxyapatite by different microscopy techniques / C. M. Botelho, R. A. Brooks, S. M. Best, M. A. Lopes, J. D. Santos, N. Rushton, W. Bonfield // J. Key Eng. Mater. - 2004. - Vol. 254-256. - P. 845-848.

96.Ruys, A. J. Silicon-doped hydroxyapatite / A.J. Ruys // J. Aust. Ceram. Soc. -1993.-Vol. 29.-P. 71-80.

97.Boyer, L. Synthesis of phosphate-silicate apatites at atmospheric pressure / L. Boyer, J. Carpena, J. L. Lacou // J. Solid State Ionics. - 1997. - Vol. 95. -P. 121-129.

98.Tian, T. Synthesis of Si-substituted hydroxyapatite by a wet mechanichemical method / T. Tian, D. Jiang, J. Zhang, Q. Lin // J. Mater. Sci. Eng. C. - 2008. -Vol. 28.-P. 57-63.

99.Klaudia, P. Preparation of silicon doped hydroxyapatite / P. Klaudia, O. Sebastijan, T. Emilija, I. Hrvoje // Conference on Materials, Processes, Friction and Wear, MATRIB 08. -2008. - Vol. 13. - P. 247-254.

100.Gibson, I. R. Chemical characterization of silicon-substituted hydroxyapatite / I. R. Gibson, S. M. Best, W. Bonfield // J. Biomed. Mater. Res. - 1999. - Vol. 4. -P. 422-428.

101.Jle Ван Тхуан. Исследование резорбируемости, биосовместимости и сорбционных свойств наногидроксиапатита, модифицированного силикат-анионами / Ле Ван Тхуан, Доан Ван Дат, Хоанг Вьет Хунг // Научная инициатива иностранных студентов и аспирантов российских вузов: Сборник

докладов VI Всероссийской научно-практической конференции. В 2 т. Т. 1 / Томский политехнический университет. - Томск, 24 - 26 апреля 2013 года. Томск: Издательство ТПУ, 2013. - С. 88-93.

102.Trubitsyn, M. A. Morphological, Physical and Chemical Characteristics of Biocompatible Nano-Sized Carbonate-Substituted Hydroxyapatite / M. A. Trubitsyn, Doan Van Dat, Le Van Thuan, N. G. Gabruk, I. I.Oleynikova // Advanced Materials Research. - 2004. - Vol. 1040. - P. 97-102.

ЮЗ.Ле Ван Тхуан. Химический аспект синтеза кристаллического кремнийзамещенного гидроксиапатита / Ле Ван Тхуан, Доан Ван Дат // Менделеев-2013. Нанохимия и наноматериалы. Седьмая всероссийская конференция молодых учёных, аспирантов и студентов с международным участием по химии и нанотехнологиям. Тезисы докладов. - СПб. : Издательство Соло, 2013. - С. 167-168.

104.Пат. 2500840 Российская Федерация, МПК СЗОВ 29/14, С01В 25/32, С01В 33/24, A61L 27/12, В82В 3/00, B82Y 30/00. Способ получения нанокристаллического кремнийзамещенного гидроксиапатита / Трубицын М. А., Габрук Н. Г., Доан Ван Дат, Ле Ван Тхуан; заявитель и патентообладатель Белгородский государственный национальный исследовательский университет - № 2012130118/05; заявл. 16.07.2012; опубл. 10.12.2013, Бюл. № 34.-18 с.

105.Bianco, A. Si-substituted hydroxyapatite nanopowders: synthesis, thermal stability and sinterability / A. Bianco, I. Cacciotti, M. Lombardi, L. Montanaro // Mater. Res. Bull. - 2009. - Vol. 44. - P. 345-354.

106.Ruys, A. J. Silicon doped hydroxyapatite / A. J. Ruys // J. Aust. Ceram. Soc. -1993.-Vol. 29.-P. 71-80.

107.Pietak, A. M., Reid JW, Stott MJ, Sayer M. Silicon substitution in the calcium phosphate bioceramics / A. M. Pietak, J. W. Reid, M. J. Stott, M. Sayer // Biomaterials. - 2007. - Vol. 28. - P. 4023-4032.

108.Maria, V. R. Silicon substituted hydroxyapatite. A method to upgrade calcium phosphate based implants / V. R. Maria, A. Daniel // J. Mater. Chem. - 2005. -Vol. 15.-P. 1509-1516.

109.Kim, S. R. Synthesis of Si, Mg substituted hydroxyapatites and their sintering behaviors / S. R. Kim, J. H. Lee, Y. T. Kim, D. H. Riu, S. J. Jung, Y. J. Lee // Biomaterials.-2003.-Vol. 24.-P. 1389-1398.

110.Plokhih, N.V. Synthesis of silicon-substituted hydroxylapatite / N. V. Plokhih, A. V. Soin, A. V. Kuznetsov, A. G. Veresov // Mendeleev communications. — 2004,—Vol.4. —P. 178-179.

111.Kim, S. R. Synthesis and characterization of silicon substituted hydroxyapatite / S. R. Kim, D. H. Riu, Y. J. Lee, Y. H. Kim // Key Engineering Materials. - 2002. -Vol. 218-220.-P. 85-88.

112.Botelho, С. M. Structural analysis of Si-substituted hydroxyapatite: zeta potential and X-ray photoelectron spectroscopy / С. M. Botelho, M. A. Lopes, I. R. Gibson, S. M. Best, J. D. Santos // Journal of Materials Science. 2002. - Vol. 13. P. 11231127.

113.Головань, А. П. Моделирование костной ткани нанокомпозитными системами на основе гидроксиапатита - альбумина - желатина и их свойства / А. П. Головань, А. А. Ругаль, В. М. Гунько, В. Н. Барвинченко // Поверхность. -2010.-Вып. 2(17). - С. 244-265.

114.Riddick, Т. М. Control of Colloid Stability through Zeta Potential and its Relationship to Cardiovascular Disease / Т. M. Riddick. - Wynnewood, PA: Livingston Publishing, 1968. - 372 p.

115.Ngankam, P. Influence of polyelectrolyte multilayer films on calcium phosphate nucleation / P. Ngankam, P. H. Lavalle, J. C. Voegel, L. Szyk, G. Decher // J. Am. Chem. Soc.-2000.-Vol. 122. P. 8998-9005.

116.Qiu, S. R. Dynamics of biomineral formation at the near-molecular level / S. R. Qiu, C. A. Orme // Chem. Review. - 2008. - Vol. 108. - P. 4784-4822.

117.Bengtsson, A. A solubility and surface complexation study of a non-stoichiometric hydroxyapatite / A. Bengtsson, A. Shchukarev, P. Persson, S. Sjoberg // Geochim Cosmochim Acta. - 2009. - Vol. 73. P. 257-267.

118.Pat. US US20100173009A1, A61K 33/42; C09D 1/00; A61K 6/00; C01B 25/32; A61B 19/08. Silicate-substituted hydroxyapatite / Gibson S. M., Skakile J. M. S. № 12/652,110 filing date 08.07.2009; publication date 08.06.2010.

119. Jones, A. G. Programmed cooling crystallization of potassium sulphate solutions /

A. G. Jones, J. W. Mullin // Chem. Eng. Sci. - 1974. - Vol. 29. - P. 105 - 118.

120.Mullin, J. W. Nucleation in agitated solutions / J. W. Mullin, K. D. Raven // Nature, 1960. - Vol. 190. - No. 4772. - P. 251.

121.Uskokovic, V. Nanosized hydroxyapatite and other calcium phosphates: chemistry of formation and application as drug and gene delivery agents / V. Uskokovic, D. P. Uskokovic // J. Biomed Mater Res. B. Appl. Biomater. - 2011. - Vol. 96. -P.152-191.

122.Баринов, С. M. Биокерамика на основе фосфатов кальция / С. М. Баринов,

B. С. Комлев. - М.: Наука, 2005. - 205 с.

123.Hing, К. A. Quantification of bone ingrowth within bone derived porous hydroxyapatite implants of varying density / K. A. Hing, S. M. Best, K. A. Tanner, W. Bonfield, P. A. Revel 1 // J. Mater. Sci. Mater. Med. - 1999. - Vol. 10. -№10/11.-P. 663-670.

124. Combes, C. Adsorption of proteins and calcium phosphate materials bioactivity /

C. Combes, C. Ray // Biomaterials. - 2002. - Vol. 23. - P. 2817-2823.

125.Norde, W. Why proteins prefer interfaces / W. Norde, J. J. Lyklema // J. Biomater. Sci. Polymer Edn. - 1991. - Vol. 2. - P. 183-202.

126.Shen, J. W. Molecular simulation of protein adsorption and desorption on hydroxyapatite surfaces / J. W. Shen, T. Wu, Q. Wang, H. H. Pan // Biomaterials. - 2008. - Vol. 29. - P. 513-532. 127.Wassell, D. Т. H. Adsorption of bovine serum albumin onto hydroxyapatite /

D. Т. H. Wassell, R. C. Hall, G. Embery // Biomaterials. - 1995. - Vol. 16. - P. 697-702.

128.Feng, В. Interaction of calcium and phosphate in apatite coating on titanium with serum albumin / B. Feng, J. Chen, X. Zhang // Biomaterials. - 2002. - Vol. 23. -P. 2499-2507.

129.Zhu, X. D. Competitive adsorptionof bovine serum albumin and lysozyme on characterized calcium phosphates by polyacrylamide gel electrophoresis method / X. D. Zhu, H. S. Fan, C. Y. Zhao, J. Lu, T. Ikoma, J. Tanaka, X. D. Zhang // J. Mater. Sci. Mater. Med. - 2007. - Vol. 18. - P. 2243-2249.

130.0hta, K. Adsorption characteristics of proteins on calcium phosphates using liquid chromatography / K. Ohta, H. Monma, S. Takahashi // J. Biomed. Mater. Res. -2001.-Vol. 55.-P. 409-414.

131.Ergun, C. Hydroxylapatite with substituted magnesium, zinc, cadmium, and yttrium. I. Structure and microstructure / C. Ergun, T. J. Webster, R. Bizios, R. H. Doremus // J. Biomed. Mater. Res. - 2002. - Vol. 59. - P. 305-311.

132.Elangovan, S. Conformational changes in salivary proline-rich protein 1 upon adsorption to calcium phosphate crystals / S. Elangovan, H. C. Margolis,

F. G. Oppenheim, E. Beniash // Langmuir. - 2007. - Vol. 23. - P. 11200-11205.

133.Takemoto, S. Selective protein adsorption and blood compatibility of hydroxy-carbonate apatites / S. Takemoto, Y. Kusudo, K. Tsuru, S. Hayakawa, A. Osaka, S. Takashima // J. Biomed. Mater. Res. A. - 2004. - Vol. 69. - P. 544-551.

134. Пат. 2342319 Российская Федерация, МПК С01В25/32, В82ВЗ/00. Способ получения наноразмерного гидроксилапатита / Колобов Ю. Р., Иванов М. Б., Волковняк Н. Н.; заявитель и патентообладатель Белгородский государственный национальный исследовательский университет-№2007121231/15; заявл. 06.06.2007; опубл. 27.12.2008.

135.Е1 Yacoubi, A. Characterization of silicon-substituted hydroxyapatite powders synthesized by a wet precipitation method / A. El Yacoubi, A. Massit, M. Fathi, B. Chafik El Idrissi, K. Yamni // J. of Applied Chemistry. - 2014. - Vol. 7. - P. 24-29.

136.Williamson, G. K. X-ray line broadening from filed aluminium wolfram /

G. K. Williamson, W. M. Hall // Acta Metall. - 1953. - Vol. 1. - P. 22-31.

137.Петров, В. И. Просвечивающая электронная микроскопия: учебное пособие / В. И. Петров, А. Е Лукьянов. М.: Физический ф-т МГУ, 2002. - 66 с.

138.Петров, В. И. Сканирующая микроскопия: учебное пособие / В. И. Петров, А. Е Лукьянов. М.: Физический ф-т МГУ, 2001. - 108 с.

139.Накомото, К. ИК спектры и спектры КР неорганических и координационных соединений / К. Накомото пер. с англ.- М.: Мир, 1991. - 536 с.

140.Михеева, Е. В. Определение электрокинетического потенциала методом электрофореза: методические указания к выполнению лабораторных работ по дисциплинам «Поверхностные явления и дисперсные системы» и «Коллоидная химия», для студентов ХТФ, ФТФ, ЭЛТИ, ИГНД. / Е. В. Михеева, Н. П. Пикула. - Томск: Изд-во Томского политехнического университета, 2009. - 16 с.

141.Карнаухов, А. П. Адсорбция. Текстура дисперсных и пористых материалов / А. П. Карнаухов. - Новосибирск: Наука, 1999. -470 с.

142.3олотов, Ю. А. Основы аналитической химии / Ю. А. Золотов, Е. Н. Дорохова, В. И. Фадеевна. - М.: Высшая школа, Книга 2, 2002. - 499 с.

143.Мышляева, Л. В. Аналитическая химия (серия «Аналитическая химия элементов») / Л. В. Мышляева, В. В. Красиощеков. - М.: Наука, 1972. - 212 с.

144.Практикум по физико-химическим методам анализа / под ред. О. М. Петрухина. - М.: Химия, 1987. - 248 с.

145.Резяпкин, В. И. Лабораторный практикум по биохимии и биофизике : учебное издание: для студентов специальностей: 1-31 01 01-02 - Биология (научно-педагогическая деятельность), 1-31 01 01-03 - Биология (биотехнология), 1-33 01 01 - Биоэкология / В. И. Резяпкин [и др.]; ред. И. Б. Заводник; Министерство образования Республики Беларусь, УО "Гродненский государственный университет имени Янки Купалы". - Гродно: ГрГУ им. Я. Купалы, 2009.- 175 с.

146. Kokubo, Т. How useful is SBF in predicting in vivo bone bioactivity? / T. Kokubo, H. Takadama // Biomaterials. - 2006. - Vol 27. - P. 2907-2915.

147. Нитраты, нитриты и N-нитрозосоединения / Женева: Всемирная организация здравоохранения, 1981. - 118 с.

148. Бабко, А. К. Количественный анализ / А. К. Бабко, И. В. Пятницкий. - 3-е изд. - М.: Высшая. Школа, 1967. - 495 С.

149. Vallet-Regi, М. Ceramics for medical applications / M. Vallet-Regi // J.Chem.Soc., Dalton Trans. -2001. -No. 2.-P. 97-108.

150. Prakash, К. H. Effect of super saturation level on the size and morphology of hydroxyapatite precipitate / К. H. Prakash, C. P. Ooi, R. Kumar, K. A. Khor, P. Cheang // Emerging Technologies - Nanoelectronics. - 2006. - P. 345-349.

151. Elliott, C. Structure and chemistry of apatite and other calcium orthophosphates / C. Elliott. - Amsterdam-London-New York-Tokyo, Elsevier, 1994. - 500 p.

152. Palard, M. Synthesis of silicated hydroxyapatite Cai0(PO4)6-x(SiO4)x(OH)2-x, / M. Palard, E. Champion, S. Foucaud // Journal of Solid State Chemistry. - 2008. -Vol. 181.-P. 1950-1960.

153. Suvorova, E. I. Scanning and Transmission Electron Microscopy for Evaluation of order/Disorder in Bone Structure / E. I. Suvorova, P. P. Petrenko, P. A. Buttat // Scanning. -2007. Vol. 29. - P. 162-170.

154. Ньюмен, У. Минеральный обмен кости / У Ньюмен, М. Ныомен. - Пер. с англ. под ред. Н. И. Демина. - М.: Иностранная литература, 1961. - 270 с.

155. Patel, N. In vivo assessment of hydroxyapatite and silicate-substituted hydroxyapatite granules using an ovine defect model / N. Patel, R. A. Brooks, M. T. Clarke, M. T. N. Lee // Rushton Journal of materials science: materials in medicine. - 2005. - Vol. 16. - P. 429-440.

156. Лопаткина, Г. А. Влияние интенсивности перемешивания на размеры кристаллов / Г. А. Лопаткина, Г. А. Богачева, Н. С. Волейко // ЖПХ. - 1962. -Т.35. - Вып.10. - С.2180.

157. Трубицын, М. А. Синтез и кристаллохимическое модифицированное наноразмерного гидроксиапатита / М. А. Трубицын, Нгуен Хуинь Нгок Чам // Научная инициатива иностранных студентов и аспирантов российских вузов: Сборник докладов III Всероссийской научно-практической конференции.

г

/ '

Томск, 19 - 21 мая 2010 года. - Томск: Издательство ТПУ, 2010. — С. 319-324.

158. Вассерман, И. М. Химическое осаждение из растворов / И. М. Вассерман. — Л.: Химия, 1980.-207 с.

159. Бакунова, Н. В. Влияние температуры синтеза на размер наночастиц гидроксиапатита / Н. В. Бакунова, С. М. Баринов, Л. И. Швор // Российские нанотехнологии. - 2007. - Т.2. - №9 -10. - С. 102-105.

160. Pang, Y. X. Influence of temperature, ripening time and calcination on the morphology and crystallinity of hydroxyapatite nanoparticles / Y. X. Pang, X. J. Bao // J. Eur. Ceram. Soc. - 2003. - Vol. 23. - P. 1697-1704.

161. Герасевич, В. А. Современное программное обеспечение для статистической обработки биомедицинских исследований / В. А. Герасевич, А. Р. Аветисов // Белорусский медицинский журнал. - Минск: ИООО "Красико-Принт", 2005. - №1. - С. 115-116.

162. Карлов, А. В. Системы внешней фиксации и регуляторные механизмы оптимальной биомеханики / А. В. Карлов, В.П. Шахов. - Томск: STT, 2001. -480 с.

163. Эльтекова, Н. А. Особенности адсорбции глобулярных белков нанопористыми кремнеземами / Н. А. Эльтекова, А. Ю. Эльтеков // Ж. Физикохимия поверхности и защита материалов. - 2010. - Т. 46. - №1. -С. 56-59.

164. Kawasaki, К. A comparison of the adsorption of saliva proteins and some typical proteins onto the surface of hydroxyapatite / K, Kawasaki, M. Kambara, H. Matsumura, W. Norde // Colloids Surf. B. Biointerfaces. - 2003. - Vol. 32. -P. 321-334.

165. Dasgupta, S. Reverse micelle-mediated synthesis of calcium phosphate nanocarriers for controlled release of bovine serum albumin / S. Dasgupta, A. Bandyopadhyay, S. Bose // ActaBiomater. - 2009. - Vol. 5. - P. 3112-3121.

166. Brandes, N. Adsorption-induced conformational changes of proteinsonto ceramic particles: differential scanning calorimetryand FTIR analysis / N. Brandes,

Р. В. Welzel, С. Werner, L. W. Kroh // J. Colloid Interface Sci. - 2006. - Vol. 299. - P. 56-69.

167. Sanjaya, K. S. Study of BSA protein adsorption/release on hydroxyapatite nanoparticles / K. S. Sanjaya, S. Debasish // Applied Surface Science. - 2013. -Vol. 286.-P. 99-103.

168. Chen, Y. L. Conformational changes of fibrinogenadsorption onto hydroxyapatite and titanium oxidenanoparticles / Y. L. Chen, X. F. Zhang, Y. D. Gong, N. M. Zhao, T. Y. Zeng, X. Q. Song // J. Colloid Interface Sci. -1999. - Vol. 214. -P. 38-45.

169. Schroder, E. Hydroxyapatite chromatography: Altering the phosphate-dependent elution profile of protein as a function of pH / E. Schroder, T. Jonsson, L. Poole // Anal Biochem.-2003.-Vol. 313.-P. 176-178.

170. Giovannini, R. Comparison of different types of ceramic hydroxyapatite for the chromatographic separation of plasmid DNA and a recombinant antirhesus D antibody / R. Giovannini, R. Freitag // Bioseparation. - 2000. - Vol. 9. -P. 359-368.

171. Simon, F. G. Uranium removal from groundwater using hydroxyapatite / F. G. Simon, V. Biermann, B. Peplinski // Appl. Geochem. - 2008. - Vol. 23. -P. 2137-2145.

172. Moreno, E. C. Adsorption of proteins, peptides and organic acids onto hydroxyapatite / E. C. Moreno, M. Kresak, J. J. Kane, D. I. Hay // Langmuir. -1987. - Vol. 3.-P. 511-519.

173. Bogya, E. S. Hydroxyapatite modified with silica used for sorption of copper(II) / E. S. Bogya, R. Barabas, A. Csavdari, V. Dejeu, I. Baldea // Chemical Papers. -2009.-Vol. 63.-No. 5.-P. 568-573.

174. Медь // Энциклопедический словарь юного химика / Сост. В. А. Крицман, В. В. Станцо. - 2-е изд.-М.: Педагогика, 1990.-С. 138.

175. Corami, A. Cadmium removal from single- and multi-metal (Cd + Pb + Zn + Cu) solutions by sorption on hydroxyapatite / A. Corami, S. Mignardi, V. Ferrini // Journal of Colloid and Interface Science. -2008. - Vol. 317. - P. 402-408.

176. Гринвуд, Н. Н. Химия элементов / Н. Н. Гринвуд, Эрншо А. - М.: Бином, 2008.-Т. 1.-607 с.

177. Фридрихсберг, Д. А. Курс коллоидной химии / Д. А Фридрихсберг. - JL: Химия, 1984.-368 с.

178. Гурин, H.A. Изучение апатитов и белков эмали зуба в пре- и постнатальном онтогенезе человека: автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.21; 03.00.04 / Гурин Николай Алексеевич. - М., 1986. - 22 с.

179. Лысенок, Л. Н. Биоматериаловедение: вклад в прогресс современных медицинских технологий / Л. Н. Лысенок // Клеточная транспантология и тканевая инженерия. - 2005. - Т. 1. - № 2. - С. 56-61.

Коллоидно-химические характеристики образцов 81-ГАП

X, х2 Хз х4 Х5 х6 х7 Б Б

0,5 1200 1 24 10 22 300 19,3 59

1,0 1200 1 24 10 22 300 12,9 92

1,5 1200 1 24 10 22 300 11,4 108

2,0 1200 1 24 10 22 300 11,0 123

1,0 1200 1 24 20 22 300 2,9 129

1,0 1200 1 24 30 22 300 2,5 137

1,0 1200 1 24 40 22 300 2,6 125

1,0 1200 1 24 10 40 300 18,6 87

1,0 1200 1 24 10 60 300 26,6 78

1,0 1200 1 24 10 80 300 29,0 58

1,0 300 1 24 10 22 300 22,6 71

1,0 600 1 24 10 22 300 16,2 86

1,0 2000 1 24 10 22 300 10,8 87

1,0 1200 15 24 10 22 300 16,4 83

1,0 1200 30 24 10 22 300 21,0 77

1,0 1200 100 24 10 22 300 14,3 84

1,0 1200 1 0,75 10 22 300 17,8 87

1,0 1200 1 6 10 22 300 15,6 82

1,0 1200 1 12 10 22 300 14,2 81

1,0 1200 1 24 10 22 100 11,0 131

1,0 1200 1 24 10 22 600 17,0 71

1,0 1200 1 24 10 22 900 28,0 20

1,5 600 15 12 20 40 600 22,0 75

2,0 300 30 0,75 30 60 900 27,0 60

0,5 200 15 6 20 80 100 30,7 69

Б-средний размер кристаллов, нм; Б-удельная поверхность, м2/г; XI- степень замещения; х2- скорость перемешивания реагентов, об/мин; хз-скорость приливания кислоты, см3/мин; Х4- время отстаивания, ч; Х5- концентрация кислоты Н3РО4, %; Хб- температура синтеза, °С; Х7- температура обработки, °С.

о выпуске опытно-промышленной партии нанокристаллического 8ьГАП

ЗДКТЫ ГОК ДКЩЮИКНЮГ. ОЫЦКП но «011ЫТ!10- )К(11К!'ПМГЛ1ТЛЛ»П1,П"| *ДШ>Л «Нлал.МиНа»

Сплспческан\.1„ 1У ПИП КШ 13 123041725/3 12301 ПО I

Нелюр.п, 308023 Г'V.'*!44702810607000103689

им. [phone], 34-57-41 г'« "V-' Фи тал Л1\Ч392 ОАО'<Саерб;шк Россипн -

факс: [phone] Вел городское ш.'кмснио

с-тш1: [нытим^? у1ас1п>|уа ш ПИК" (141403633

\\\\«лЫтпа.ги " 4Кор/сч. 3(1101810100000000633

Кол ми ОКНО 45814830

«УТВЕРЖДАЮ» .'•«••Т^Уеральныи директор

ЩтГ''0-^'

АКТ

о выпуске опытно-промышленной партии нанокристаллического кремнийсодержащсго гилроксиапатита

г.Белгород ЗОЛ 1.2014

В период с 10 ноября 2014 г. по 14 ноября 2014 г. в ЗАО «Онытно-жспериментальный завод ВладМиВа» были проведены работы по выпуску опытно-промышленной паргнн нанокристаллического кремпиисодержащего гидрокспапашга в форме порошка (100г) и в форме геля 20 % (ЮООг).

Технический директор А.Д. Бузой

Начальник ОТК ^ "** З.Е. Бекегова

Начальник участка г -— В.Г. Фисунова

" С С / *

Акт об испытании образцов 8ьГАП опытно-промышленной партии

»ЛкЧ'ЬПЧ >!. \К1ШОПК1>П!>! -.Н.Щ! С МП) «ОПЫТНО- >|ОГ НП'ПМКН Гл. 1М1М11 ; и'.ОЛ«Нлл (МпКа»

( |\ кччеи. I I \ I . I1» III 1П<к111 Г. ¡ни /25 1>!НШ)|

¡.о II..ро !. ;<>К025 . _ !' СН )((?0ДХ11)(.|1?(М10|0.П)ЯЧ

и-м М722) 34-51>-,Х:\ ?4-?М1 ' 1 Л'У 1 '1>или.11 Л-.чЧ5ч2 ОАО .(Сбсро.шк 1'.ц.спи,>-

факс: (4722) ¡1о')-()3 I мер,-ккое ооеленне

е-пип! ¡ъ^цшьми/ ч 1;к1шК;а ш ; 1>11К" н 1По *;

«1\и\_\|{и1пт.1 Н1 4 К'ор! с. ЗНЮШОПЧИМЛКЮии.О

Ко 1 но (>М1< I 15«I

«УНШРЖД \1() .

(СрП 11.111.ц'| ЛПреК 10р

)Э1 «Н.шлМнНа».

_Ч\еи В.П ,/ }

АКТ

оо иенмынин обратной ХН'АП опыпш-нроммшленной нариш

Об1.ек1 ксимишии: оорачеи кремнийеолсржатеч и I плрокетниинта (ХьГА!1) ош.инепромышленной пирит ч кочпчеете 10 I н форме порошка и 200 г и форме полною I еля.

Цель псиьшшшг. проверка еоошеютия объекы нсныиишя ю.мшческим |ре(н)н.шиям по 1У 2148-002-0207'Ш0-201 1 чмолнфпнирон.ишын кремнш'памещенш.т [ нлрокеиашпш «151-ЛОСТ -МС1Ь>.

Сроки НСШ.1ИШШ1: с 17 пояоря 2014 ь по 28 нояоря 2014 I.

Мест прове.кчти непкпаппн: Гемюло) ичеекая («т ЗАО <<003 «15лалМнНа>> и Петр кол 1ек11ншон> польюшшич «Дна! мостка ефукгуры и енонет нано.м.нерналов» 11ПУ .<ЬелГУ».

I. Прошмн-иис 1И'1Ш1Ш1Ш1

1.1. Проверка внешнем) вида

Мнешшш вил ниелня опрелеляли шиуальио п\ 1ем проем.нра напоорул.еиным 1 ином пр оепетенпосш не менее МН1 лк

1.2. Проверка рашера части тер юн фала

< »прелелечше размера часта терло» фаи.1 проиолилн с неполь¡онанисм ироевечннаюшет иекцччт.чо микроскопа Н-'М 2100. Опышыс ооращы крепя 1ея па сечке тины ирепар.па ллм иеелелований ю 1,1:11а они. око ю 11.01 мкм "ля и иппыч оГн.скюг. при >екоряюп1ем напри'.Кении ЮО кВ. Црспар.л т е 1ел\емою м,перил 'л кноея! и микроскоп па и-п.и пли лнафр.н ме. котрпи номешакн н 1ерч.Л1е п. 0'">ра я,он

1.3. Проверка концентрации твердой фазы в геле

Концентрацию твердой фазы в геле определяли гравиметрическим методом по ГОСТ 18164. Навеску водного геля Si-ГАП массой 10 - 25 г выпаривают в предварительно высушенной до постоянной массы фарфоровой чашке. Выпаривание ведут на водяной бане с дистиллированной водой. Затем чашку с сухим остатком помещают в сушильный шкаф при 110 °С и сушат до постоянной массы.

1.4. Проверки седнменгацнонной устойчивости водного геля

Подготовка пробы геля. Около 150 мл водного геля Si-ГАП 20% концентрации

помещали в стакан и перемешивали при помощи лабораторной мешалки в течение 1 мин.

Сразу по окончания перемешивания отбирали навеску водного геля Si-ГАП массой 10 - 25 г н определяли концентрацию твердой фазы Xi по методике приведенной в п. 1.3. Остальной гель также после перемешивания переливали в мерный цилиндр до отметки 100 мл и оставляли в покое на 1 час. По завершению времени экспозиции из мерного цилиндра отливали 10 мл водного геля н взвешивали на лабораторных весах. После чего проводили определение концентрации твердой фазы Х;> в этой навеске геля по методике приведенной в п. 1.3.

Расчет результатов определений ведут по формуле: Д X = Xi - X:

Водный гель Si-ГАП считается седнментацнонно устойчивым, если изменение концентрации твердой фазы ДХ в течение 1 часа хранения в покое составляет не более 5 мас.%.

1.5. Проверка удельной поверхности

Определение удельной поверхности порошка Si-ГАП проводили методом Брунауера-Эммета-Теллера (БЭТ) на анализаторе TriStar II 3020 в соответствии ГОСТ 23401.

1.6. Проверка водородного показателя

Около 2 г порошка или 10 г геля помещали в стакан и перемешивали в течение 10 мннут со 100 мл воды. Определение рН полученной суспензии проводили потенцнометрнческнм методом с помощью рН-метра Mettler Toledo S20.

1.7. Проверка подлинности

1.7.1. Проверка наличия функциональных групп гндроксиапатнта

Идентификация функциональных групп Si-ГАП проводили методом ПК-Фурье

спектроскопии на IIK-Фурье спектрометре Nicolet 6700. ПК- спектр партии Si-ГАП должен пметь полосы поглощения, характерные для функциональных групп гндроксиапатнта.

1.7.2. Проверка кальций-ионов

К 1 мл раствора Si-ГАП (0,002-0,02 г нона кальция) прибавляют 1 мл раствора оксапата аммония; образуется белый осадок, нерастворимый в разведенной уксусной кнелоте н растворе аммиака, растворимый в разведенных минеральных кислотах.

Количественное определение ионов кальция проводили методом обратного комплексонометрического титрования с использованием раствора ЭДГА н сульфата магния.

1.7.3. Проверка фосфат-ионов

0,5 г порошка растворяют в 15 мл кислоты азотной разведенной. К 1 мл раствора фосфата (0,01-0,03 г нона фосфата) в разведенной азотной кнелоте прибавляют 2 мл

раствора молнбдата аммония и нагревают; образуется желтый кристаллический осадок, растворимый в растворе аммиака

Содержание фосфора определяли спектрофотометрнческнм методом.

1.7.4. Проверка на кремний

Содержание кремния определяли спектрофотометрнческнм методом, основаным на образовании желтого кремнемолнбденого комплекса, с последующим восстановлением этого соединения аскорбиновой кислоты до кремнемолнбденовой синн н измерении оптической плотности окрашенного раствора Мешающее влияние фосфорномолибденового комплекса устранялось добавлением щавелевой кислоты. Измерение оптической плотности проб проводили на спектрофотометре при длнне волны 830 нм в кювете толщиной 1 см. По найденным значениям оптической плотности исследуемого раствора с учетом поправки контрольного опыта находили содержание кремния по градунровочному графику.

2. Результаты испытания

Результаты испытания опытно-промышленной партии БьГАП приведены в табл. 1 и 2.

Таблица 1

Результаты испытания опытно-промышленной партии БьГАПв < юрме геля

№ п/ п Наименование показателен Средние измеренные значения Номинальные значения (соответствие ТУ) Заключение о соответствии Заключенн е о подлинност н продукта (да/нет)

1 Внешний вид Однородный, белого цвета, опалесцирую-щнн, без посторонних включении Однородный, белого или голубоватого цвета, опапесцнрующ -нй, без посторонних включений Соответствует Да

2 Размер частиц твердой фазы, нм 15-50 10-100 Соответствует Да

3 Концентрация твердой фазы, % 21,3 Не менее 20,0 Соответствует Да

4 Седнментацно -нная устойчивость 2,2% Не более 5,0% Соответствует Да

5 рн 10,4 9,0-11,0 Соответствует Да

6 Наличие нонов кальция + + Соответствует Да

7 Наличие фосфора + + Соответствует Да

§ Наличие кремния + + Соответствует Да

1'С!}.!Ы.НИ |1СНЫ..иШЛ оПЫШо-ОроМЫН! 1-'!!|М,| ,1 |Ч',Ш М-] Л!! ) Н'.П'С лорикпч,!

.V: Наименование н п пока кнелей

Внешшш вид

Средние Помши ii.4i.se Заключение о Зль ноченпе шмере- 1 шаченпя еоошететвпп о

I

иные (еоошегсжие нолиплюеш

пшчеиия ГУ) продукта

__ _ _; (даже г)__

00.1010

оелот иней» \

пне 1а оез -ое 1

мое горой- ■ i Соси не гс 1нч е:

посторонних

Ш!\

включении

включении

ИК-спектр

Соответствие > ПК-спектра | С1андарту на ! Соответствует

Да

Да

гидрокснапаш 1 !

Удельная поверхность. 219,2 \Г'г Не менее 50.0 м"'г ? ' Соответствует | Да

! 4 рН 7.3 7.0-8.5 I Соответствует Да '

\ 5 Содержание ионов кальция, 1 40.82 масс.% 1 38.50-42,00 | Соответствует 1 Да

!6 Содержание фосфора. ; 15.8 .масел' о \ 12.00-lS.no Соответствует До

Содержание

кремния.

масс."«

2.70

1.00-6.00 ( - 0011С »0 ГНЧ'С I

Да

3. Выводы

Объект испытания -Образцы БиГАП оиышо-промышлеиной партии в форме порошка и и форме подпою геля соответствуют техническим условиям 2148-00202' С1>230-2011

1емшческнй директор I ¡лчалышк ОТ К Начальник ччаегкл

1

'О'-

у

Л-

А.А. Буюв 3.!.. Бекетова В.1". Фи<лнова

Акт о использовании результатов диссертационной работы в производстве

"«крики, лк'пиоппчмл п:о

.ОПЫ ПК)- ЖЧПКРПМКП I \. !!>Ш-!П I \|!<>Л •<!!. т |М!!1!а»

( ' I \ иМРКЧ'КММ \ .1., 1 ')

lio.ll про I. ЗИ8П23 1с.1. (4722] 34-56-85, 3-1-57-4 1

факс: [phone]«)-1>3 е-таП: ричтач-е] 1:к1шпа т л и V 1.и1пн\ а : ч

: п п I м щ -1: м») 1 >!' '-«юн!

р сч :1|7п'х1(1М17'К)|>1и ф....... I Л ( ' М 1 а 'Лор'мш. Г.чЧ'.п! -

¡.С II . >р ■ м ч" ■ 1.1С IС11110

ЬИК' 114141131.33 Кор I ч. .ЧИШ.ЧННООШНШПШ.ЛЗ Ко 1 иг» ОКНО 45811830

■ <У ГШ'.РЖДЛК Ь еперальнын дирскюр

<0')3 ^ВлллМнИа»

АКТ

об использовании релулы а юн кандидатском диссер'ищноппой рабо 1 ы

Комиссия н составе: председатель Бу>,ов А.Л. [ехнпческпй директор: члены комиссии: Некеюва 1.В. начальник ОТК: Фисунова 15.Г. - начальник участка, сосипииш иастшнин акт о гом, чт практические результаты дпесер 1 анионной работы Ле Ван Г\>ан, «¡коллоидно-химические аспекты сшпск! гидрокснапаппа. моднфпцнрованно! о силикат-нонами», предстанленной па соискание ученой с]епепп кандидат. иепольчуюгея в процессе ироишодегпа нанокрнс иилпческо! о кремпипсодержащего 1 идрокеиаиаппа как компонента оеитпдаспн'еских ма!ериалов для восстановления дефектов костных гкапей на основе минерального сырья, профилактических биомашриалов и >ндо кчп нчеекпх материалов для сюмаюлогим. На осионашш проведенных пепьпиний ипьп непромышленной паргии К|-1"А11 ЧАИ О'Н "В ьмМиИа" планируе! к выпуску

ел.емссичпи

1500г панок-риски тчесичч и

рОЧ1!1П1СО,!ер>Ч".Ш!С1 <1

I м фокепапа 1 м га.

! 1С1'0 П.ЗОВаНИС рС!\ (МП ЮН раб(ЧЫ [ЦЩИЧЯ'.Ч. ПОЛ>Ч!МЬ ВЫСОКОЧНС1 ыи

мипофппплп напокриегалдически и креиншидиержащий гидроксишкшп медицинского назначения е управляемой мирбодогпеп. высокими удельной поверхности п биоре!иронр\е\1ос1ыи, I дран I ирова 1 ь скюильние качество медицинского изделия выпускаемою с использованием ЯьГЛП; сократить зшраш па проведение гехподсн пчеекич раош ил всех ндпач жичнеиого никла продукта.

Предеедагель комиссии

Члены комиссии: 1

З.Н. Кекеюва

В.Г. Фпс\люва

Акт о внедрении результатов диссертационной работы в учебный процесс

sä/.; » /А

о ,

1 .

• ' А -

я I т • д- ■* • *,, ч

УТВЕРЖДАЮ: Проректор по научной и й деятельности НИУ «БелГУ»

' '' ' И.С. Константинов

- о-

« >/ » . , / 2015 г.

АКТ

о внедрении результатов исследования, полученных в диссертации Jle Вал Тхуан «Коллоидно-химические аспекты синтеза гидроксиапатита, модифицированного силикат-ионами»

Комиссия в составе:

декана биолого-химического факультета проф. д.х.и. О.Е. Лебедевой, зав. кафедрой общей химии проф. д.т.н. А.И. Везенцева, зам. зав. кафедрой общей химии доц. Л.Ф. Перистой составили настоящий акт о том, что результаты исследований диссертационной работы Ле Ваи Тхуана на тему «Коллоидно-химические аспекты синтеза гидроксиапатита,

модифицированного силикат-ионами», внедрены в учебный процесс в виде лабораторной работы «Определение содержания ионов кальция в синтетическом гидроксиапатите» по дисциплине «Общая, неорганическая и аналитическая химия» для студентов, обучающихся по направлению подготовки «Биохимия».

декан биолого-химического факультета, проф. д.х.н.

зав. кафедрой общей химии, проф. д.т.н,