Синтез и коллоидно-химические свойства кальций-дефицитного карбонатсодержащего гидроксиапатита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.11, кандидат наук Доан Ван Дат

• Доан Ван Дат
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Доан Ван Дат

Оглавление

(

; ' , I

Введение

ГЛАВА 1 КОЛЛОИДНО-ХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СИНТЕЗА НАНОКРИСТАЛЛИЧЕСКОГО КГАП И ЕГО ПРАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

1.1 Биоапатит в кальцинированных тканях живых организмов

1.1.1 Структура и химический состав биоапатита

1.1.2 Природа дефицита кальция в биоапатите

1.1.3 Биологическая роль карбонат-ионов в организме

1.2 Структурно-морфологические и коллоидно-химические свойства КГАП как кристаллохимического аналога биоапатита

1.2.1 Кристаллохимия карбонатсодержащего гидроксиапатита

1.2.2 Влияние строения кристаллов КГАП на их коллоидно-химические свойства

1.3 Методы синтеза карбонатсодержащего гидроксиапатита

1.3.1 Методы твердофазного синтеза

1.3.2 Растворные методы

1.4 Коллоидно-химические особенности формирования КГАП

1.5 Области применения КГАП

Выводы но литературному обзору

ГЛАВА 2 МЕТОДЫ СИНТЕЗА И ИССЛЕДОВАНИЯ ОБЪЕКТОВ

2.1 Синтез нанокристаллического КГАП методом химического осаждения из водного раствора

2.2 Определение величины дзета-потенциала синтезированного КГАП

2.3 Просвечивающая электронная микроскопия (ПЭМ)

2.4. Растровая электронная микроскопия (РЭМ)

2.5 Метод рентгенофазового анализа (РФА)

2.6 Определение величин удельной поверхности и пористости образцов КГАП методом БЭТ

2.7 РЖ-Фурье спектроскопия

2.8 Метод термогравиметрического и дифференциального термического анализа

2.9 Методы определения химического состава образцов КГАП

2.10 Определение биорезорбируемости КГАП «in vitro»

2.11 Оценка биосовместимых свойств КГАП «in vivo»

2.12 Исследование влияния КГАП на реакцию эритроцитов

2.13 Оценка эффективности извлечения катионов тяжелых металлов карбонатсодержащим гидроксиапатитом из человеческой крови

2.14 Определение сорбционной активности образцов КГАП по отношению к катионам тяжелых металлов Pb2+, Cd2+

2.15 Определение десорбции ионов тяжелых металлов

ГЛАВА 3 ИЗУЧЕНИЕ ТЕХНОХИМИЧЕСКИХ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ СИНТЕЗА КАЛЬЦИЙ-ДЕФИЦИТНОГО КГАП

3.1 Внедрение СОз2" ионов в структуру гидроксиапатита

3.2 Влияние степени замещения карбонат-ионами на объемно-поверхностные характеристики КГАП

3.3 Исследование технохимических параметров синтеза КГАП

3.4 Условия получения кальций-дефицитного карбонатсо держащего гидроксиапатита

Выводы по главе

ГЛАВА 4 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ КОЛЛОИДНО-ХИМИЧЕСКИХ И МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ КАЛЬЦИЙ-ДЕФИЦИТНОГО КГАП

4.1 Проведение экспериментальных исследований коллоидно-химических свойств КГАП

4.1.1 Исследование электроповерхностных свойств КГАП

4.1.2 Влияние кальций-дефицитного КГАП на реакцию эритроцитов

4.1.3 Оценка эффективности извлечения ионов тяжелых металлов кальций-дефицитными КГАП из крови человека

4.1.4 Исследование сорбционной активности КГАП по отношению к катионам тяжелых металлов

4.2 Проведение экспериментальных исследований медико-биологических свойств КГАП

4.2.1 Оценка резорбируемости КГАП «in vitro»

4.2.2 Оценка биосовместимости КГАП «in vivo»

Выводы по главе

ГЛАВА 5 ОПЫТНО-ПРОИЗВОДСТВЕННАЯ АПРОБАЦИЯ СИНТЕТИЧЕСКОГО НАНОКРИСТАЛЛИЧЕСКОГО КГАП

5.1 Описание технологической и аппаратурной схемы производства нанокристаллического кальций-дефицитного КГАП

5.2 Выпуск и испытание кальций-дефицитного КГАП опытно-промышленной партии

5.3 Технико-экономические показатели новой продукции

Выводы по главе

Заключение

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Приложение А. Прошковая рентгеновская дифрактограмма и ИК-спектр образцов опытно-промышленной партии КГАП

Приложение Б. Уведомление о поступлении и регистрации заявки на выдачу патента

Приложение И. Технические условия ТУ 2148-002-02079230-2011

159

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и коллоидно-химические свойства кальций-дефицитного карбонатсодержащего гидроксиапатита»

Введение

Хорошо известно, что гидроксиапатит (ГАП, Саю(РС>4)б(ОН)2) обладает остеокондуктивными свойствами и может способствовать образованию новой кости, не вызывая никакой местной или системной токсичности, воспаления или реакции инородного тела [1-4]. Материалы на основе ГАП находят широкое применение в стоматологии, реконструктивно-восстановительной костной хирургии и ортопедии [5]. В последние годы наблюдается повышенный интерес к исследованию сорбционных свойств ГАП для удаления ионов тяжелых металлов [6-9]. По сравнению с синтетическим стехиометрическим немодифицированным ГАП, карбонатсодержащий гидроксиапатит вызывает повышенный интерес благодаря своей превосходной биорезорбируемости [10-12], биосовместимости [13], сродству к биополимерам [14] и высокому остеогенному потенциалу [15].

Следует отметить, что кристаллы биоапатита являются наноразмерными и в биологической среде (pH > .7) обладают отрицательно заряженной поверхностью [16]. Поскольку частицы биоапатита, находящиеся в межтканевой жидкости, непосредственно взаимодействуют с биологическими тканями, молекулами и ионами, то в межфазном взаимодействии важную роль играет поверхностный заряд биоапатита. Биоапатит в костях и зубах человека и животных не отвечает стехиометрическому мольному соотношению Са/Р = 1.67. В основном можно считать, что апатит биологического происхождения соответствует нанокристаллическому кальций-дефицитному карбонатсодержащему гидроксиапатиту

(КГАП - Са,0 d(HP04)x(P04)6xy(C03)y(0H)z.nH20) с мольным соотношением Са/(Р+С) < 1.67 [17].

Разработка новых способов получения наноструктурированных материалов, особенно биомиметических наноматериалов медицинского назначения в настоящее время относится к активно развивающимся направлениям современной коллоидной химии.

Автор диссертационной работы исходил из предположения, что электрокинетический потенциал наночастиц гидроксиапатита (ГАП) во

I 1 *

многом определяется степенью дефицитности кальция и гидроксиапатит с максимальным подобием по химическому составу и структуре биологическому апатиту, обладает оптимальными биорезорбируемыми, биосовместимыми и сорбционными свойствами.

О получении нанокристаллического кальций-дефицитного карбонатсодержащего гидроксиапатита, максимально близкого по составу и структуре с биоапатитом, в литературе имеется недостаточно сведений. Существующие способы не в полной мере позволяют получать наноструктурированый КГАП с заданными коллоидно-химическими свойствами, прежде всего, в отношении регулирования дефицита кальция, величины и знака поверхностного заряда. Поэтому разработка нового способа получения карбонатсодержащего наногидроксиапатита с регулируемыми составом, структурой и свойствами сегодня является актуальным направлением исследования.

Целью настоящей работы является разработка нового способа синтеза нанокристаллического кальций-дефицитного КГАП с заданными составом, структурой и поверхностным зарядом, обеспечивающего получение резорбируемых биосовместимых материалов нового поколения, предназначенных для применения в различных областях медицины.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

- выявить особенности внедрения ионов СОз2" в структуру гидроксиапатита;

- определить оптимальные технохимические параметры синтеза КГАП с управляемыми составом и структурой;

- получить нанокристаллический кальций-дефицитный карбонатсодержащий гидроксиапатит смешанного типа с требуемыми степенями дефицитности кальция;

- выявить взаимосвязь степени дефицитности кальция и электрокинетического потенциала частиц КГАП;

- провести изучение сорбционных свойств , КГАП по отношению к

i

ионам тяжелых металлов; '

- протестировать медико-биологические свойства синтезированного КГАП in vitro и in vivo.

Научная новизна

• Выявлены закономерности формирования структурно-морфологических и коллоидно-химических характеристик синтетических карбонатсодержащих гидроксиапатитов в зависимости от технохимических параметров синтеза, позволяющие получать нанокристаллический кальций-дефицитный КГАП смешанного типа с заданным содержанием карбонат-анионов, управляемой степенью дефицитности кальция и поверхностным зарядом.

• Обнаружено, что при температуре выше 650 °С начинается разложение ЬСГАП с образованием ГАП и СаСОз, причем источником СО32" в карбонате кальция является СОз2" из позиции Б карбонатсодержащего гидроксиапатита.

• Установлено, что повышение в структуре степени дефицитности кальция позволяет увеличить удельную поверхность КГАП до 184 м2/г, что в 2-3 раза больше по сравнению с немодифицированным гидроксиапатитом.

• Показано, что величина заряда поверхности и скорость резорбции КГАП целенаправленно управляются варьированием степени дефицитности кальция: чем больше степень дефицитности кальция, тем выше значения отрицательного заряда и скорости резорбции.

• Определено, что сорбционная емкость синтезированного кальций-дефицитного КГАП в модельных средах по отношению к ионам тяжелых металлов в 3-5 раз превышает сорбционную емкость известных кальций-фосфатных биоматериалов. При этом сорбция ионов тяжелых металлов на

полученных образцах КГАП реализуется, в основном, по механизму изоморфного замещения ионов Са2+ на ионы тяжелых металлов. ^

Практическая значимость > \

• Разработан способ получения нанокристаллического кальций-дефицитного КГАП смешанного типа с требуемыми параметрами: дефицитностью кальция, величиной и знаком поверхностного заряда.

• Оптимизированы технохимические параметры синтеза: массовая доля раствора Н3РО4 10-20 масс. %; скорость подачи кислоты 0.5-5 мл/мин; скорость перемешивания 1200-2000 об/мин; температура процесса синтеза 0<Т<60 °С; время созревания 1>12 ч.; степень замещения карбонат-ионами 0.25<у<1.5 (массовая доля СОз2"~ 1.5-9.7%); мольное соотношение Са/(Р+С) в интервале 1.50-1.62, позволяющие получать частицы КГАП с заданным составом и структурой.

• Показана перспективность синтезированного кальций-дефицитного КГАП в качестве сорбента для извлечения ионов свинца.

• Разработаны физико-химические основы технологии производства нанокристаллического КГАП как компонента для изготовлении медицинских изделий различного функционального назначения, в том числе стоматологических материалов.

• Теоретические положения и результаты экспериментальных исследований использованы в учебном процессе НИУ «БелГУ» по дисциплину: «Химическое материаловедение».

Методы исследований

В работе использованы следующие физико-химические методы исследований: рентгенофазовый, сканирующей и просвечивающей электронной микроскопии, метод БЭТ, ИК-Фурье спектроскопии, метод электрофоретического рассеяния света для измерения дзета потенциала, спектрофотометрический, метод инверсионной вольтамперометрии. Использование перечисленных методов позволило произвести комплексную

оценку кристаллохимнческих, структурных и коллоидно-химических свойств нанокристаллического кальций-дефицитного КГАП.

Достоверность результатов работы

Полученные результаты настоящей работы основаны на использовании современного научного оборудования ЦКП НИУ «БелГУ», НИЛ «БелГУ» «Физиология адаптационных процессов» и «Лаборатория химического материаловедения». Работа выполнена в рамках договора об условиях предоставления и использования субсидии на реализацию комплексного проекта по созданию высокотехнологичного производства, выполняемого с участием российского высшего учебного заведения № 13.025.31.0006 от 07.09.2010 г. «Биосовместимые композиционные и кальцийсодержащие остеопластические и лечебно-профилактические материалы для медицины ».

Личный вклад автора

Личное участие соискателя в получении результатов, изложенных в диссертации состоит в критическом обзоре имеющихся литературных данных относительно взаимосвязи условий синтеза, состава и свойств карбонатсодержащего гидроксиапатита; синтезе всех использованных в работе составов и приготовлении образцов для исследований; самостоятельном проведении исследования по выявлению коллоидно-химических и резорбируемых свойств карбонатсодержащего гидроксиапатит; самостоятельном проведении химического анализа; анализе и обработке экспериментальных данных, обобщении и систематизации результатов.

Положения, выносимые на защиту

- особенности внедрения ионов СОз2" в структуру гидроксиапатита;

- оптимальные технохимические параметры синтеза для получения нанокристаллического кальций-дефицитного КГАП смешанного типа с заданным содержанием карбонат-анионов и управляемой степенью дефицитности кальция;

- зависимость электрокинетического потенциала кальций-дефицитного КГАП от степени дефицитности кальция;

- результаты исследования сорбционной активности КГАП по отношению к ионам тяжелых металлов;

- результаты оценки биорезорбируемости и биосовместимости полученных образцов КГАП;

- физико-химические основы технологии производства нанокристаллического кальций-дефицитного КГАП как компонента для изготовления медицинских изделий различного функционального назначения, в том числе стоматологических материалов.

Апробация работы

Результаты диссертационной работы доложены и обсуждены всероссийских и международных научно-практических конференциях: 1) IV Международная научно-практическая конференция «Экология - образование, наука, промышленность и здоровье», Белгород, 2011; 2) VII Международный симпозиум «Фундаментальные и прикладные проблемы науки», Москва, 2012; 3) Всероссийская научная конференция с международным участием «Сорбционные и ионообменные процессы в нано- и супрамолекулярной химии», Белгород, 2014; 4) Всероссийская научно-практическая конференция «Научная инициатива иностранных студентов и аспирантов российских вузов», Томск, 2010-2014; 5) lst European Conférence on Chemical Sciences ««East West» Association for Advanced Studies and Higher Education GmbH», Vienna, 2015.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 работ, в том числе 3 статьи в научных журналах из списка ВАК РФ, 2 статьи в зарубежных журналах, входящих в перечень БД Scopus.

Структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав, заключения, списка литературы из 156 наименований и 8 приложений. Работа изложена на 126 страницах машинного текста, включающего 42 рисунка, 19 таблиц.

Благодарности

В первую очередь особую благодарность выражаю своему руководителю, канд. техн. наук, профессору Трубицыну М.А. за переданный опыт, безграничное терпение и доброжелательность, помощь и поддержку в подготовке данной работы.

Автор глубоко признателен преподавателям биолого-химического

факультета НИУ «БелГУ»: д-ру биол. наук, профессору [Федорове М.З.]; д-ру техн. наук, профессору Везенцеву А.И.; д-ру хим. наук, профессору Лебедевой O.E.; д-ру хим. наук, профессору Дейнека В.И.; канд. биолог, наук, доц. Габрук Н.Г.; канд. биол. наук, доц. Олейниковой И.И; канд. хим. наук, старшему преподавателю кафедры общей химии НИУ «БелГУ» Гудковой Е.А.; всем сотрудникам научных исследовательских лабораторий БелГУ «Физиология адаптационных процессов» и «Лаборатория химического материаловедения».

Автор выражает искреннюю благодарность всему коллективу с Центра коллективного пользования БелГУ, оказавшим помощь при измерении рядов физико-химических характеристик образцов, полученных автором в данной работе, особенно д-ру ф.-м.н, директору Центра коллективного пользования научным оборудованием Иванову О.Н.; канд. ф-м н. Данынине Е.П., сотруднику лаборатории электронной микроскопии и рентгеноструктурного анализа; инженеру Крыцыне Е.В., сотруднику лаборатории аналитического контроля; канд. ф-м н. Колесникову Д.А., заведующему электронной микроскопии и рентгеноструктурного анализа за доброе отношение и стимул в завершении труда.

ГЛАВА 1 КОЛЛОИДНО-ХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СИНТЕЗА НАНОКРИСТАЛЛИЧЕСКОГО КГАП И ЕГО ПРАКТИЧЕСКОЕ

ПРИМЕНЕНИЕ

1.1 Биоапатит в кальцинированных тканях живых организмов 1.1.1 Структура и химический состав биоапатита

Живые организмы могут создавать удивительные способы для получения различных неорганических природных биоматериалов . Среди них особое значение имеет биоапатит, так как он является наиболее важным неорганическим компонентом твердых тканей у позвоночных [18]. В кристаллическом виде он присутствует в костях, зубах млекопитающих, чтобы придать этим органам стабильность, твердость и другие необходимые функции [19-20].

Кость представляет собой наиболее типичную кальцинированную ткань млекопитающих. Существуя в различных формах и размерах, она выполняет многие важные физиологические функции, в частности защиты и механической опоры тела [21]. Основными составляющими костной ткани являются коллаген (20-25 масс. %), минеральная фаза (65-72 масс. %) и вода (~9 масс. %). Коллаген придает тканям организма необходимую механическую прочность при деформациях типа растяжения и изгиба. Прочность костной ткани на сжатие обусловлена ее минеральной составляющей - биоапатитом. Биоапатит формируется посредством образования зародышей кристаллов на молекулах коллагена и их последующего роста за счет ионного транспорта и осаждения из межтканевой жидкости организма [17, 18, 22-24].

С материальной точки зрения, кость может рассматриваться как совокупность различных иерархических структурных уровней (рисунок 1.1), находящаяся в постоянном взаимодействии с клетками и биологическими макромолекулами [25-27]. В костях на наноразмерном уровне кристаллы биоапатита, расположенные в пустотах внутри коллагеновых волокон,

ориентируются таким образом, чтобы их продольная ось была параллельна оси фибрилл коллагена [28]. Волокна особым образом связаны друг с другом, обеспечивая высокую динамику системы и механические свойства различных костей [29]. Именно поэтому кости можно рассматривать как армированные волокнами композиты, в которых кристаллы биоапатита встроены в матрицу белка [30-32].

Рисунок 1.1 - Семь иерархических уровней организации костного скелета. 1) кристаллы биоапатита и коллагеновая фибрилла; 2) минерализованные коллагеновые фибриллы; 3) массив минерализованных коллагеновых волокон; 4) модель организации массивов фибрилл; 5) слоистая структура позвонка; 6) позвонок: 7) кость [17].

Среди твердых кальцинированных тканей человека и всех млекопитающих, структура зубов сложнее, чем структура кости [33]. Зубы состоят из двух главных частей: эмали (наружной твердой части) и дентина (внутренней более мягкой части). По химическому составу дентин и кость

,1 1

довольно близки. В то же время химический состав зубной эмали сильно отличается от кости и приближается к составу немодифицированного ГАП (таблица 1.1). ' \ . -

Таблица 1.1 - Сравнительный состав основных компонентов зубов и костей

[34-37]

Эмаль Дентин Костная ткань ГАП

Са, масс.% 37.6 40.3 36.6 39.6

Р, масс.% 18.3 18.6 17.1 18.5

СОз2", масс.% 3.5 5.6 7.4 -

Минерал 97 72 65-72 100

Органика 1.5 20 20-25 -

На основе усредненных содержаний основных химических элементов костного минерала (приведенных в таблице 1.1), предложена кристаллохимическая модель для описания состава биоапатита [36, 38]. В этой модели костный биоапатит был условно представлен как кальций-дефицитный гидроксиапатит, в котором фосфатные и гидроксильные группы частично замещены карбонат-ионами:

Са8.зП1.7(НРО4)0.7(РО4)4.з(СОз)1(ОН,СОз)0.3П1.7.пН2О где □ - вакансия

Кристаллы биоапатита формирующейся кости имеют игольчатую морфологию с длиной -30 нм, толщиной ~4 нм. В зависимости от возраста и типа костей, длина кристаллов биоапатита может варьироваться в диапазоне 12-70 нм, толщина 4-15 нм [36]. Структурные и кристаллохимические параметры апатитов биологического происхождения, как и синтетических продуктов, подвержены изменчивости. Диапазон варьирования структурных параметров кристаллической решетки биоапатита составляет а = 9.48 - 9.35 А и с = 6.88 - 6.84 А [34]. Поскольку, в живых организмах имеется дефицит доступных химических элементов, то разнообразие и доля ионных замещений у биоапатита меньше, чем у геологических апатитовых минералов [39].

1.1.2 Природа дефицита кальция в биоапатитс

У биоапатита наблюдается отклонение мольного соотношения Са/Р'от

i

стехиометрической величины, а именно биоапатит имеет мольное соотношение Са/Р < 1.67, т.е. является кальций-дефицитным. Нестехиометричность химического состава биоапатита в сторону дефицита кальция приводит к повышению его растворимости и, как следствие - к увеличению скорости биорезорбции in vivo [17, 40].

Причины дефицита кальция в структуре биоапатита можно разделить на две основные группы. Первая группа причин связана с химическим модифицированием апатита. Кристаллы биоапатита характеризуются склонностью к изоморфным замещениям в катионной и анионной позициях. Известно, что встраивание карбонат-анионов в структуру биоапатита может приводить к дефициту Са2+ в кристаллах и вызывать внутренние дефекты кристаллической решетки [34,35]. Наряду с этим, ноны НРО42", образующиеся при формировании апатита в слабощелочных средах, могут замещать РО43" в его кристаллической структуре, при этом протон этой группы располагается в позиции атома кальция [41]. Наличие молекул воды на месте ОН'-групп в нестехиометричном апатите можно также объяснять присутствием Н+ в позиции кальция.

Вторая группа причин связана с изменением структуры и состава поверхностного слоя кристаллов биоапатита. Теоретическое молярное соотношения Са/Р определяется составом одной элементарной ячейки. В действительности маленькие кристаллы в поперечном сечении состоят более чем из 2-3 элементарных ячеек, а от 1/2 до 2/3 всех элементарных ячеек расположено на поверхности кристаллов [42,43]. Таким образом, состав биоапатита в большой степени соответствует составу ограняющих кристаллы плоскостей. Изменение поверхностного состава кристалла может значительно влиять на общий состав, анализ которого обычно проводится химическими методами. К тому же, каждая свободная поверхность элементарной ячейки

может адсорбировать еще одну-две избыточные РО43" -группы [44], что также

приводит к уменьшению стехиометрического соотношения биоапатита.

, ' к

1.1.3 Биологическая роль карбонат-ионов в организме

Биоапатит - не только дефицитен по кальцию, но и всегда содержит значительные количества карбонат-групп. В зависимости от типа кальцинированных тканей и возраста человека, содержание групп СО32" в КГАП может достигать до 7.4 масс. % (таблица 1.1). Карбонат-группы обеспечивают способность биоапатита адаптироваться к часто меняющимся условиям внутренней биологической среды. Они могут замещать либо ОН"-группы (А-тип замещения), либо Р043"-группы (Б-тип замещения). В костных тканях у биоапатита наблюдается смешанный тип замещения [45]. По сравнению с фосфатными ионами карбонат-ионы имеют размер существенно меньше, поэтому при их внедрении возникают локальные искажения кристаллической решетки. Неравномерное размещение карбонатных ионов на поверхности биоапатита может создавать механические напряжения и вакансии в его кристаллической решетке, которые повышают биологическую активность и биорезорбцию.

Кроме того, присутствие карбонат-ионов в костном биоапатите улучшает работу остеокластов и остеобластов - групп клеток, отвечающих за биорезорбцию и непрерывную генерацию костной ткани [46].

1.2 Структурно-морфологические и коллоидно-химические свойства КГАП как кристаллохимического аналога бноапатита

1.2.1 Кристаллохимия карбонатсодсржащсго гидроксиапатита

С точки зрения близости химического состава, наиболее подходящим на роль заменителей костной ткани является синтетический модифицированный карбонат-ионами гидроксиапатит, а не его немодифицированная форма.

Однако, для упрощения описания кристаллической структуры КГАП мы использовали модель строения немодифицированного ГАП, представленного химической формулой Са]0(РО4)б(ОН)2.

Элементарная ячейка ГАП также может быть представлена формулой: Са^СаЩ (Р04)б(0Н)2, где Cal и Call -две различные кристаллографические позиции. Кристаллическая структура ГАП относится к пространственной группе Р63/ш (а = b = 9.432 Á и с = 6.881 Á) (рисунок 1.2).

=Р =Са =0И

Рисунок 1.2 - Кристаллическая структура гидроксиапатита [36, 47]

В зависимости от координации и симметрии в структуре апатита различают два типа позиций ионов кальция. К первому типу позиции Cal относится случай, когда каждый из четырех атомов кальция связан с девятью атомами кислорода, при этом среднее межатомное расстояние Са-О равно 2.55 Á, а объем полиэдра - 30.2 Á3. Второй тип позиции Call характеризуется семивершинниками CaO?, т.е. каждый из шести атомов кальция координируется семью атомами кислорода из фосфатных групп и гидроксильных групп со средним межатомным расстоянием Са-О 2.45 Á и объемом 22.0 Á3 [48-50].

В ряду анионных замещений карбонат является наиболее распространенным ионом в структуре гидроксиапатита. В зависимости от содержания, карбонат-ионы могут занимать два положения в структуре ГАП, замещая ОН" -группы или РО43". При высоком уровне содержания СО32",

фосфатные группы замещаются на карбонат-ноны с образованием вакансий в кальциевой подрешетке, а при низком уровнем содержания СОз2" замещение происходит в позициях гидроксильных групп [51, 52].

Следует отметить, что стехиометрия состава гидроксиапатита и его модифицированных форм является важной характеристикой, которая определяет ряд ценных физико-химических свойств имплантационных биоматериалов [53]. Для ^модифицированного гидроксиапатита его стехиометрию принята выражать молярным соотношением Са/Р, а для карбонатсодержащего гидроксиапатита - соотношением Са/(Р+С), где углерод соответствует мольной доли карбонат-ионов, занимающих место РО43"-группы. На практике часто наблюдалось незначительное отклонение состава гидроксиапатита от его идеальной стехиометрии Са/Р = 1.67. В настоящей работе мы будем условно считать, что стехиометричными являются ГАП, в том числе КГАП, имеющие Са/(Р+С) выше 1.65.

1.2.2 Влияние строения кристаллов КГАП на их коллоидно-

химические свойства

Известно, что при формировании частиц КГАП в их структуре наблюдается конкурентное катионное и анионное замещение во всех возможных позициях [48, 54]. В растворе частицы КГАП находятся в состоянии динамического равновесия, т.е. происходят непрерывные процессы диссоциации - рекристаллизации. Следовательно, при наличии в растворе посторонних ионов в результате процесса диссоциации — рекристаллизации могут образоваться разнообразные соединения с гидроксиапатитовой структурой и общей кристаллохимической формулой Са10-хМех(РО4)б-у(СОз)у(А,ОН)2, где Ме может быть Ag+, Sr24", Ва2+, Mg2+, Pb2+, Cd2+, Mn2+ , Fe2+n др.; А = Cl\ F"; 0 <x < 10; 0 < у < 6; 0 < z < 2.

Механизмы катионных замещений могут быть различны, поскольку ионы кальция в кристаллической решётке ГАП находятся в двух структурных

позициях с разными ионными окружениями, и, следовательно, обусловливают разную способность к замещению. Из-за различия по пространственному размеру катионы крупнее, чем -Са2+ будут преимущественно замещаться в позицию Cal, а замещение в позицию Call более характерно для менее крупных катионов. Наиболее типичным анионным заместителем является F". Показано, что ГАП может поглощать значительное количество данного аниона [55].

Другим важным аспектом строения КГАП является то, что достигнутый в последнее время прогресс спектроскопического изучения структуры нанокристаллического апатита показал, что выпавшие в осадок частицы кальций-дефицитного КГАП состоят из кристаллического ядра и аморфного гидратированного поверхностного слоя [38, 56, 57]. Показано, что гидратированный поверхностный слой апатита содержит лабильные ионные группы, которые могут легко и быстро обмениваться на ионы и/или макромолекулы из окружающей жидкости [58, 59]. Он может адсорбировать значительные количества чужеродных соединений (молекул и ионов) в диапазоне массовых процентов [60-61].

Поверхностный слой апатита состоит главным образом из ОН"-групп и молекул воды, координированных за счет водородной связи на поверхностных ионах Са2+, приблизительно в соотношении 1:1. [38, 62]. Поверхностный гидратированный слой представляет собой неупорядоченный очень тонкий слой (толщина 1 - 2 нм), который постепенно трансформируется в более стабильную решетку апатита при старении в водной среде [56, 57, 63]. Кроме того, он необратимо изменяется при сушке [64]. При повышении температуры до -300 °С имеет место необратимая дегидратация, в результате чего происходит полное обезвоживание поверхности, что приводит к уменьшению сорбционной активности данного апатита [57].

апатигное поверхность контактирующий

нанокриеталл апатита частицы апатита в растворе

Рисунок 1.3 — Модель поверхностного гидратированного слоя нанокристаллов апатита [65]

Вместе с тем, следует отметить, что точная структура и химический состав гидратированного слоя КГАП еще остаются дискуссионными. Гидратированный слой не может быть изолирован, поэтому нельзя применять стандартные методы для его детального исследования [56, 57, 63]. По сравнению с микрокристаллическим гидроксиапатитом у нанокристаллического гидроксиапатита гидратированный поверхностный слой играет более значительную роль. Он придает нанокристаллическому апатиту специфические свойства, позволяющие в биоапатитах регулировать концентрацию минеральных ионов в межтканевой жидкости организма (гомеостаз).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Доан Ван Дат, 2015 год

Список литературы

1. O'Hare, P. Biological responses to hydroxyapatite surfaces deposited via a co-incident microblasting technique /P. O'Hare, B. J., Meenan, G. A. Burke, Gl Byrne, D. Dowling, J. A. Hunt // Biomaterials. - 2010. - Vol. 31." -P. 515-522.

2. Habibovic, P. Comparative in vivo study of six hydroxyapatite-based bone graft substitutes / P. Habibovic, M. C. Kruyt, M. V. Juhl, S. Clyens, R. Martinetti, L. Dolcini // Journal of Orthopaedic Research. - 2008. - Vol. 26. -P. 1363-1370.

3. Marini, E. The presence of different growth factors does not influence bone response to hydroxyapatite: preliminary results / E. Marini, P. Ballanti, G. Silvestrini, F. Valdinucci, E. Bonucci // Journal of Orthopaedics and Traumatology. -2004.-Vol. 5.-P. 34-43.

4. Kokubo, T. How useful is SBF in predicting in vivo bone bioactivity / T. Kokubo, II. Takadama // Biomaterials. - 2006. - Vol. 27. - № 15. -P. 2907-2915.

5. Suchanek, W. Processing and properties of hydroxyapatlte-based biomaterials for use as hard tissue replacement implants / W. Suchanek, M. Yoshimura// Journal of Materials Research. - 1998.-Vol. 13.-№ 1.-P. 94-117.

6. Moayyeri, N. Removal of heavy metals (lead, cadmium, zinc, nickel and iron) from water by bio-ceramic absorbers of hydroxyapatite microparticles / N. Moayyeri, K. Saeb; E. Biazar // Journal of Marine Science and Engineering. - 2013. -Vol. 3.-№ l.-P. 13-16.

7. Donga, L. Removal of lead from aqueous solution by hydroxyapatite magnetite composite adsorbent / L. Donga, Z. Zhu, Y. Qiu, J. Zhao // Chemical Engineering Journal. - 2010. - Vol. 165. - P. 827-834.

8. Corami, A. Copper and zinc decontamination from single- and binary-metal solutions using hydroxyapatite / A. Corami, S. Mignardi, V. Ferrini // Journal of Hazardous Materials. - 2007. - Vol. 146. - P. 164-170.

9. Abdel-Gawad, E. I. In-vivo and in-vitro prediction of the efficiency of Nano-Synthesized Material in Removal of Lead Nitrate Toxicity / E.L Abdel-Gawad,S.A.Awwad.-2011.-Vol. 7.-№ l.-P. 105-119.

10. Pan, H. Effect of Carbonate on Hydroxyapatite Solubility / H. Pan, B.W. Darvell // Crystal Growth and Design. -2010. - Vol. 10. -№ 2. - P. 845-850.

11. Murugan, R. Production of ultra-fine bioresorbable carbonates hydroxyapatite / R. Murugan, S. Ramakrishna // Acta Biomaterialia. - 2006. -Vol. 2.-P. 201-206.

12. Kovaleva, E. S. Carbonated hydroxyapatite nanopowders for preparation of bioresorbable materials / E. S. Kovaleva, M. P. Shabanov, V. I. Putlayev, Ya. Yu. Filippov, Y. D. Tretyakov, V. K. Ivanov // Materialwissenschaft und Werkstofftechnik. - 2008. - Vol. 39. - № 11.

- P. 822-829.

13. Chen, L. The role of surface charge on the uptake and biocompatibility of hydroxyapatite nanoparticles with osteoblast cells / L. Chen, J. M. Mccrate, J. C. M. Lee, H. Li //Nanotechnology. - 2011. - Vol. 22. - P. 1-10.

14. Rabiei, A. Microstructure, Mechanical Properties and Biological Responses to Functionally Graded HA Coatings / A. Rabiei, T. Blalock, B. Thomas, Y. Yang, J. Cuomo, J. Ong // Materials Science and Engineering: C. - 2007. -Vol. 27.-P. 529-533.

15. Gu, Y. Bone-like apatite layer formation on hydroxyapatite prepared by spark plasma sintering (SPS) / Y. Gu, K. Khor, P. Cheang // Biomaterials. - 2004. -Vol. 25.-P. 4127-4134.

16. Somasundaran, P. Interfacial Properties of Calcium Phosphates / Somasundaran P., Markovic B. // Calcium Phosphates in Biological and Industrial Systems. Editors: Zahid Amjad Ph.D. - New York: Kluwer Academic Publisher, 1998.- 506 p.

17. Dorozhkin, S. V. Nanodimensional and Nanocrystalline Calcium Orthophosphates / S. V. Dorozhkin // American Journal of Biomedical Engineering.

- 2012. - Vol. 2. - № 3. - P. 48-97.

18. Vallet-Regi, M. Calcium phosphates as substitution of bone tissues / M. Vallet-Regi, J. M. Gonzalez-Calbet // Progress in Solid State Chem. - 2004. -Vol. 32.-P. lr31. . •

19.. Weiner, S. Design strategies in mineralized biological materials / S. Weiner, L. Addadi. // Journal of Materials Chemistry. - 1997. - Vol. 7. - P. 689-702.

20. Weiner, S. The material bone: structure-mechanical function relations / S. Weiner, H. D. Wagner // Annual Review of Materials Research. - 1998. -Vol. 28.-P. 271-298.

21. Ratner, B. D. Biomaterials Science: An Introduction to Materials in Medicine / B. D. Ratner, A. S. Hoffman, F. J. Schoen, J. E. Lemons. - California: Elsevier Academic Press, 2004. - 864 p.

22. Dorozhkin, S. V. Calcium orthophosphates / S. V. Dorozhkin // Journal of Materials Science. - 2007. - Vol. 42. - P. 1061-1095.

23. Dorozhkin, S. V. Calcium orthophosphates in nature, biology and medicine / S. V. Dorozhkin // Materials. - 2009. - Vol. 2. - P. 399-498.

24. Olszta, M. J. Bone structure and formation: a new perspective / M. J. Olszta, X. Cheng, S. S. Jee, R. Kumar, Y. Y. Kim, M. J. Kaufmane, E. P. Douglas, L. B. Gower // Materials Science and Engineering: R. - 2007. - Vol. 58. -P. 77-116.

25. Traykova, T. Bioceramics as nanomaterials / T. Traykova, C. Aparicio, M. P. Ginebra, J. A. Planell // Nanomedicine. - 2006. - Vol. 1. - P. 91-106.

26. Cui, F. Z. Self-assembly of mineralized collagen composites / F. Z. Cui, Y. Li, J. Ge // Materials Science and Engineering: R. - 2007. - Vol. 57. - P. 1-57.

27. .Currey, J. D. Hierarchies in biomineral structures / J. D. Currey // Science. - 2005. - Vol. 309. - P. 253-254.

28. Rubin, M. A. TEM analysis of the nanostructure of normal and osteoporotic human trabecular bone / M. A. Rubin, I. Jasiuk, J. Taylor, J. Rubin, T. Ganey, R. P. Apkarian // Bone. - 2003. - Vol. 33. - P. 270-282.

29. Hartgerink, J. D. Self-assembly and mineralization of peptide-amphiphile nanofibers / J. D. Hartgerink, E. Beniash, S. I. Stupp // Science. - 2001. -Vol. 294.-P. 1684-1688. . ... ... ;

30. • Ji, B. Elastic properties of nanocomposite structure of bone / B. Ji, H. Gao // Composites Science and Technology. - 2006. - Vol. 66. - P. 1212-1218.

31. Wang, L. Nanosized particles in bone and dissolution insensitivity of bone mineral / L. Wang, G. H. Nancollas, Z. J. Henneman, E. Klein, S. Weiner // Biointerphases. - 2006. - Vol. 1. - P. 106-111.

32. IIu, Y. Y. Strongly bound citrate stabilizes the apatite nanocrystals in bone / Y. Y. Hu, A. Rawal, K. Schmidt-Rohr // Proceedings of the National Acadcmy of Sciences USA. - 2011. - Vol. 107. - P. 22425-22429.

33. Wilson, R. M. Rietveld refinement of the crystallographic structure of human dental enamel apatites / R. M. Wilson, J. C. Elliott, S. E. P. Dowker // American Mineralogist. - 1999. - Vol. 84. - P. 1406-1414.

34. Elliott, J. C. Structure and. chemistry of the apatites and other calcium orthophosphates / J. C. Elliott. - Amsterdam: Elsevier, 1994. - 404 p.

35. Elliott, J. C. Calcium Phosphate Biominerals / J. C. Elliott // Reviews in mineralogy and geochemistry. - 2002. - Vol. 48. - P. 427-454.

36. Данильченко, С. H. Структура и свойства апатитов кальция с точки зрения биоминералогии и биоматериаловедения / С. Н. Данильченко // ВесникСумДУ. Серия: Физика, математика, механика. - 2007. - № 2. -С. 33-59.

37. Gross, К. A. Biomedical applications of apatites. Phosphates: geochemlcal, geobiological and materials importance. / K. A. Gross, C. Berndt // Reviews in mineralogy and geochemistry. - 2002. - Vol. 48. - P. 631-673.

38. Awonusi, A. Carbonate assignment and calibration in the Raman spectrum of apatite / A. Awonusi, D. M. Morris, M. J. Tecklenburg // Calcified Tissue International. - 2007. - Vol. 81. - P. 46-52.

39. Каназава, Т. Неорганические фосфатные материалы / Т. Каназава; Пер. с англ. под ред. акад. А.П.Шпака и B.JL Карбовского. - Киев: Наукова думка, 1998.-297 с. , «

. 40. Uskokovic,4 V. • Nanosized Hydroxyapatite and Other' Calcium Phosphates: Chemistry of Formation and Application as Drug and Gene Delivery Agents / V. Uskokovic, D. P. Uskokovic // Journal of Biomedical Materials Research B: Applied Biomaterials. - 2011. - Vol. 96B. - № 1. - P. 152-191.

41. Rey, C. Calcium phosphate biomaterials and bone mineral. Differences in composition, structures and properties / C. Rey // Biomaterials. - 1990. - Vol. 11. -P. 13-15.

42. Betts, F. Bone mineralization / F. Betts, N.C. Blumenthal, A. S. Posner // Journal of Crystal Growth. - 1981. - Vol. 53. - P. 63-73.

43. Suvorova, E. I. Scanning.and Transmission Electron Microscopy for Evaluation of Order or Disorder in Bone Structure / E. I. Suvorova, P. P. Petrenko, P. A. Buffat // Scanning. - 2007. - Vol. 29. - P. 163-170.

44. Ньюмен, У. Минеральный обмен кости / У. Ньюмен, М. Ныомен; Пер. с англ. под ред. проф. Н.И.Демина. - Москва: Иностранная литература, 1961.-270 р.

45. Баринов, С. М. Биокерамика на основе фосфатов кальция / С. М. Баринов, В. С. Комлев//-Москва: Наука, 2005. -204 с.

46. Вересов, А. Г. Достижения в области кальций фосфатных биоматериалов / А. Г. Вересов, В. И. Путляев, Ю. Д. Третьяков // Российский Химический Журнал. - 2000. - Т. 44. - № 6. - Р. 32-46.

47. Орловский, В. П. Гидроксиапатитная биокерамика / В. П. Орловский, Г. Е. Суханова, Ж. А. Ежова, Г. В. Родичева // ЖВХО им. Д.И. Менделеева. - 1991.-Т. 36.-№ 10.-С. 683-690.

48. Hughes, J. M. The crystal structure of apatite, Ca5(P04)3(F,0H,CI) / J. M. Hughes, J. Rakovan // Reviews in mineralogy and geochemistry. - 2002. - Vol. 48. - P. 427-455.

49. White, T. J. Structural derivation and crystal chemistry of apatites / T. J. White, Z. D. Li. Acta Crystallographica Section B. - 2003. - Vol. 59.

^ 1-16. . . , " ' . , . , • ...

' 50. '' Orlovskii,-V. P. Hydroxyapatite and hydroxyapatite-based ceramics / V. P. Orlovskii, V. S. Komlev, S. M. Barinov // Inorganic Materials. - 2002. -Vol. 38.-P. 973-984.

51. Orlovskii, V. P. Hydroxyapatite and hydroxyapatite-matrix ceramics: a survey / V. P. Orlovskii, S. M. Barinov // Russian Journal of Inorganic Chemistry. - 2001. - Vol. 46. - № 2. - P. 129-149.

52. Panda, R. N. FTIR, XRD, SEM and solid state NMR investigations of carbonate-containing hydroxyapatite nano-particles synthesized by hydroxide-gel technique / R. N. Panda, M. F. Hsieh, R. J. Chung, T. S. Chin // Journal of Physics and Chemistry of Solids. -2003. - Vol. 64. -№ 2. - P. 193-199.

53. Ramesh, S. The influence of Ca/P ratio on the properties of hydroxyapatite bioceramics / S. Ramesh, C. Y. Tan, M. Hamdi, I. Sopyan, D. Teng // Proceedings of SPIE. - 2007. - Vol. 6423. - P. 1-6. - doi: 10.1117/12.779890

54. Pan, Y. Compositions of the apatite group minerals: substitution mechanism and controlling factors / Y. Pan, M. Fleet // Reviews in mineralogy and geochemistry. - 2002. - Vol. 48. - P. 13-49.

55. Pankaj, G. Adsorption of Fluoride from Drinking Water on Magnesium substituted Hydroxyapatite / G. Pankaj, C. Sanjeev // 2012 International Conference on Future Environment and Energy IPCBEE. - 2012. - Vol. 28. - P. 179-185.

56. Hayakawa, S. Preparation of nanometer-scale rod array of hydroxyapatite crystal / S. Hayakawa, Y. Li, K. Tsuru, A. Osaka, E. Fujii, K. Kawabata // Acta Biomaterialia. - 2009. - Vol. 5. - P. 2152-2160.

57. Tomoda, K. Hydroxyapatite particles as drug carriers for proteins / K. Tomoda, H. Ariizumi, T. Nakaji, K. Makino // Colloids and Surfaces B: Biointerface. - 2010. - Vol. 76. - P. 226-235.

58. Moradian-Oldak, J. Amelogenins: Assembly, processing and control of crystal morphology / J. Moradian-Oldak // Quarterly Reviews of Biophysics. - 2001. -Vol. 20.-P. 293-305. .

- 59. Barth, A. What vibrations tell us about proteins / A. Barth, C. Zscherp // Quarterly Reviews of Biophysics. - 2002. - Vol. 35. - P. 369-430.

60. Rey, C. Fourier transform infrared spectroscopy study of the carbonate ions in bone minerals during aging / C. Rey, V. Renugopalakrishnan, B. Collins, M. Glimcher// Calcified Tissue International. - 1991. - Vol. 49. - P. 251-258.

61. Wopenka, B. A mineralogical perspective on the apatite in bone / B. Wopenka, J. D. Pasteris // Materials Science and Engineering: C. - 2005. -Vol. 25. - P. 131-143.

62. Koutsopoulos, S. The effect of various Prothymosin a fragments on the crystal growth of hydroxyapatite in aqueous solution / S. Koutsopoulos, K. Barlos, D. Gatos, E. Dalas // Journal of Crystal Growth. - 2004. - Vol. 267. - P. 306-311.

63. Saenz, A. Effect of pH on the precipitation of hydroxyapatite on silica gels / A. Saenz, M. L. Montero, G. Mondragon, V. Rodriguez-Lugo // Materials Research Innovations. - 2003. - Vol. 7. - P. 68-73.

64. De Yoreo, J. J. Principles of crystal nucleation and growth / J. J. De Yoreo, P. G. Vekilov // Reviews in Mineralogy and Geochemistry. - 2003. -Vol. 54.-P. 57-93.

65. Uskokovic, V. Isn't self-assembly a misnomer? Multi-disciplinary arguments in favor of co-assembly / V. Uskokovic // Advances in Colloid and Interface Science. - 2008. - Vol. 141. - P. 33-47.

66. Liu, C. Kinetics of hydroxyapatite precipitation at pH 10 to 11 / C. Liu, Y. Huang, W. Shen, J. Cui // Biomaterials. - 2001. - Vol. 22. - P. 301-306.

67. Gibson, I. R. Novel synthesis and characterization of an AB-type carbonate- substituted hydroxyapatite / I. R. Gibson, W. Bonfield // Journal of Biomedical Materials Research. - 2002. - Vol. 59. - № 4. - P. 697-708.

68. Barralet, J. Carbonate substitution in precipitated hydroxyapatite: An investigation into the effects of reaction temperature and bicarbonate ion

concentration / J. Barralet, S. Best, W. Bonfield // Journal of Biomedical Materials Research. - 1998.-Vol. 41.-P. 79-86.

69. ■ Merry, J. C. Synthesis and characterization of carbonate hydroxyapatite / J. C. Merry, I. R. Gibson, S. M.'Best, W. Bonfield // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 1998. - Vol. 9. - P. 779-783.

70. Rodriguez-Lorenzo, L. M. Controlled crystallization of calcium phosphate apatites / L. M. Rodriguez-Lorenzo, M. Vallet-Regi // Chemistiy of Materials. - 2000. - Vol. 12. - P. 2460-2465.

71. Barralet, J. E. Effect of sintering parameters on the density and microstructure of carbonate hydroxyapatite / J. E. Barralet, S.M. Best, W. Bonfield // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2000. - Vol. 11. -P. 719-24.

72. Eiden-Assmann, S. The influence of amino acids on the biomineralization of hydroxyapatite in gelatin / S. Eiden-Assmann, M. Viertelhaus, A. Heiss, K. Hoetzer, J. Felsche // Journal of Inorganic Biochemistry. - 2002. -Vol. 91.-P. 481-486.

73. Zhan, J. Biomimetic formation of hydroxyapatite nanorods by a single-crystal-to-single-crystal transformation / J. Zhan, Y. H. Tseng, J. C. C. Chan, C. Y. Mou // Advanced Functional Materials. - 2005. - Vol. 15. - P. 2005-2010.

74. Ivanova, T. I. Crystal Structure of Calcium-Deficient Carbonated Hydroxyapatite. Thermal Decomposition / T. I. Ivanova, O. V. Frank-Kamenetskaya, A. B. Koltsov, V. L. Ugolkov // Journal of Solid State Chemistry. - 2001. - Vol. 160. - P. 340-349. - doi:10.1006/jssc.2000.9238.

75. Vignoles, M. Influence of preparation conditions on the composition oftype-B carbonated hydroxyapatite and on the localization of the carbonate ions / M. Vignoles, G. Bonel, D. W. Holcomb, R.A. Young // Calcified Tissue International. - 1988. - Vol. 43. - P. 33-40.

76. Jokanovic, V. Hydrothermal synthesis and nanostructure of carbonated calcium hydroxyapatite / D. Izvonar, M. D. Dramicanin, B. Jokanovic,

V. Zivojinovic, D. Markovic, B..Dacic // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2006. - Vol. 17. - P. 539-546.

77. Kim, , .. D. W. Simple large-scale synthesis of hydroxyapatite nanoparticles: in situ observation of crystallization process / D. W. Kim, I. S. Cho, J. Y. Kim, H. L. Jang, G. S. Han, H. S. Ryu // Langmuir. - 2009. - Vol. 26. -P. 384-388.

78. Catros, S. Physico-chemical and biological properties of a nano-hydroxyapatite powder synthesized at room temperature / S. Catros, F. Guillemot, E. Lebraud, C. Chanseau, S. Perez, R. Bareille, J. Amédée, J. C. Fricain // IRBM.

- 2010. - Vol. 31. - P. 226-233.

79. Zhang, Y. Oriented nano-structured hydroxyapatite from the template / Y. Zhang, L. Zhou, D. Li, N. Xue, X. Xu, J. Li // Chemical Physics Letters. - 2003.

- Vol. 376. - P. 493-497.

80. Lazic, S. The effect of temperature on the properties of hydroxyapatite precipitated from calcium hydroxide and phosphoric acid / S. Lazic, S. Zee, N. Miljevic, S. Milonjic // Thermochim Acta. - 2001. - Vol. 374. - P. 13-22.

81. Swain, S. A comparative study: hydroxyapatite spherical nanopowders and elongated nanorods / S. Swain, D. Sarkar // Ceramics International. - 2011. -Vol. 37.-P. 2927-2930.

82. Kong, L. Nanosized hydroxyapatite powders derived from coprecipitation process / L. Kong, J. Ma, F. Boey // Journal of Materials Science.

- 2002. - Vol. 37. - P. 1131-1134.

83. Fomin, A. Nanocrystalline hydroxyapatite ceramics / S. Barinov, V. Ievlev, V. Smirnov, B. Mikhailov, S. Kutsev // Inorganic Materials. - 2009. -Vol. 45.-P. 1193-1196.

84. Paz, A. A comparative study of hydroxyapatite nanoparticles synthesized by different routes / A. Paz, D. Guadarrama, M. López, J. E. González, N. Brizuela, J. Aragón // Química Nova. - 2012. - Vol. 35. - P. 1724-1747.

85. Rey, C. Maturation of poorly crystalline apatites: chemical and structural aspects in vivo and in vitro / C. Rey, A. Hina, A. Tofighi, M. J. Glimcher II Journal of European Cells and Materials. - 1995. - Vol. 5; 25. - P. 345-356.'

86., Xu, A. W. Biomimetic Mineralization / A.W. Xu, Y. Ma, H. Colfen II. Journal of Materials Chemistry. - 2007. - Vol. 17. - P. 415-449.

87. Chung, S. Y. Multiphase transformation and ostwald's rule of stages during crystallization of a metal phosphate / S. Y. Chung, Y. M. Kim, J. G. Kim, Y. J. Kim // Nature Physics. - 2009. - Vol. 5. - P. 68-73.

88. Van Kemenade, M. J. J. M. A kinetic study of precipitation from supersaturated calcium phosphate solutions / M. J. J. M. Van Kemenade, P. L. de Bruyn // Journal of Colloid and Interface Science. - 2001. - Vol. 118. -P. 564-585.

89. Pieters, I. Y. Stoichiometry of K+ - and CO32" - containing apatites prepared by the hydrolysis of octacalcium phosphate / I. Y. Pieters, E. A. P. D. Maeyer, R. M. H. Verbeeck // Inorganic Chemistry. - 1996. - Vol. 35. -P. 5791-5797.

90. Orme, C. A. Handbook of Biomineralization: Biological Aspects and Structure Formation / C. A. Orme, J. L. Giocondi. - Weinheim: Wiley, 2008. - 440 p.

91. Harding, I. S. Surface charge and the effect of excess calcium ions on the hydroxyapatite surface /1. S. Harding, N. Rashid, K. A. Hing // Biomaterials. -2005. - Vol. 26. - P. 6818-6826.

92. Pang, Y. X. Influence of Temperature, Ripening Time and Calcination on the Morphology and Crystallinity of Hydroxyapatite Nanoparticles / Y. X. Pang, X. Bao // Journal of the European Ceramic Society. - 2003. - Vol. 23. -P. 1697-1704.

93. Sikiric, M. D. The influence of surface active molecules on the crystallization of biominerals in solution / M. D. Sikiric, H. Furedi-Milhofer // Advances in Colloid and Interface Science. - 2006. - Vol. 128 - 130. - P. 135-158.

94. Kandori, К. Preparation of calcium hydroxyapatite nanoparticles using microreactor and their characteristics of protein adsorption / K. Kandori, T. Kuroda, S. Togashi, E. Katayama. // The Journal of, Physical Chemistry B.,-2010.

■ ' -Vol.l 15. — P. 653-659. . :

95. Gopi, D. An effective and facile synthesis of hydroxyapatite powders using oxalic acid-ethylene glycol mixture / D. Gopi, P. Bhalaji, V. Prakash, A. Ramasamy, L. Kavitha, J. Ferreira // Current Applied Physics. - 2011. - Vol. 11. -P. 590-593.

96. Mobasherpour, I. Synthesis of nanocrystalline hydroxyapatite by using precipitation method /1. Mobasherpour, M. S. Heshajin, A. Kazemzadeh, M. Zakeri // Journal of Alloys and Compounds. - 2007. - Vol. 430. - P. 330-333.

97. Koumoulidis, G. Sintering of hydroxyapatite lath-like powders / G. Koumoulidis, C. Trapalis, T. Vaimakis. Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. - 2006. - Vol. 84. - P. 165-174.

98. Ferraz, M. Hydroxyapatite nanoparticles: a review of preparation methodologies / M. Ferraz, F. Monteiro, C. Manuel // Journal of Applied Biomaterials and Biomechanics. - 2004. - Vol. 203. - P. 315-321.

99. Wang, P. Effects of synthesis conditions on the morphology of hydroxyapatite nanoparticles produced by wet chemical / P. Wang, C. Li, H. Gong, X. Jiang, H. Wang, K. Li. - 2010. - Vol. 2. - P. 74-80.

100. Landy, E. Carbonated hydroxyapatite as bone substitute / E. Landy, G. Celotti, G. Logroscino, A. Tampieria // Journal of the European Ceramic Society. - 2003. - Vol. 23. - P. 2931-2937.

101. Турин, A. H. Карбонатгидроксиапатит как фактор структурно-функциональной организации минерализованных тканей в норме и при патологии. Перспективы применения в костнопластической хирургии / А. Н. Турин, Н. А. Турин, Ю.А. Петрович // ТОМАТОЛОГИЯ. - 2009. - Vol. 2. -Р. 76-79.

102. Shen, X. Homogeneous chitosan/carbonate apatite/citric acid nanocomposites through a novel in situ precipitation method / X. Shen, H. Tong, T. Jiang // Composites Science and Technology. - 2007. - Vol. 67. - P. 2238-2245.

103. Park, J. C. A bone replaceable artificial bone substitute: morphological and physiochemical characterization / J. C. Park, D. W. Han, H. Suh // Yonsei Medical Journal. - 2000. - Vol. 39. - № 13. - P. 468-476.

104. Chowdhury, E. H. pH-sensing nano-crystals of carbonate apatite: Effects on intracellular delivery and release of DNA for efficient expression into mammalian cells / E. H. Chowdhury, A. Maruyama, A. Kano, M . Nagaoka, M. Kotaka, S. Hirose, M. Kunou, T. Akaike // Gene. - 2006. - Vol. 376. - P. 87-94.

105. Lindell, J. Calfection: a novel gene transfer method for suspention cells / J. Lindell, P. Girard, N. Muller, M. Jordan, F. Wurm // Biochimica et Biophysica Acta. - 2004. - Vol. 1676.-P. 155-161.

106. Liaoa, S. A three-layered nano-carbonated hydroxyapatite/collagen/PLGA composite membrane for guided tissue regeneration / S. Liaoa, W. Wanga, M. Uo // Biomaterials. - 2005. - Vol. 26. - № 36. -P. 7564-7571.

107. Stigtera, M. Incorporation of different antibiotics into carbonated hydroxyapatite coatings on titanium implants, release and antibiotic efficacy / M. Stigtera, J. Bezemera, K. de Groot, P. Layrolle // Journal of Controlled Release. - 2004. - Vol. 99. - № f. - P. 127-137.

108. Gomez, E. Clinical Applications of Norian SRS (calcium phosphate cement) in craniofacial reconstruction in children: our experience at hospital La Paz since 2001 / E. Gomez, M. Matrin, J. Arias, F. Carceller // Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. - 2005. - Vol. 63. - P. 8-14.

109. Zahouily, M. Hydroxyapatite: new efficient catalyst for the Michael addition / M. Zahouily, Y. Abrouki, B. Bahlaouan, A. Rayadh, S. Sebti // Catalysis Communications. - 2003. - Vol. 4. - P. 521-524.

110. DeLoach, L. D. Evaluation of absorption and emission properties of Yb3+ doped crystals for laser applications / L. D. DeLoach, S. A. Payne, L. Chase,

L. К. Smith, W. L. Kway, W. F. Krupke // IEEE Journal of Selected Topics in Quantum Electronics. - 1993.-Vol. 29.-P. 1179-1191.

111. Li, L. Surface modification of hydroxyapatite nanocrystallite by a small amount of terbium provides a biocompatible fluorescent probe / L. Li, Y. Liu, J. Tao,. M. Zhang, H. Pan, X. Xu // The Journal of Physical Chemistry. - 2008. - Vol. 112. -P. 12219-12224.

112. Bouhaouss, A. Effect of chemical treatments on the ionic conductivity of carbonate apatite / A. Bouhaouss, A. Bensaoud, A. Laghzizil, M. Ferhat // International Journal of Inorganic Materials.-2001.-Vol. 3.-P. 437- 441.

113. Mahabole, M. Synthesis, characterization and gas sensing property of hydroxyapatite ceramic / M. Mahabole, R. Aiyer, C. Ramakrishna, B. Sreedhar, R. Khairnar // Bulletin of Materials Science. - 2005. - Vol. 28. - P. 535- 545.

114. Jungbauer, A. Performance and characterization of a nanophased porous hydroxyapatite for protein chromatography / A. Jungbauer, R. Hahn, K. Deinhofer, P. Luo // Biotechnology and Bioengineering. - 2004. - Vol. 87. -P. 364-375.

115. Lin, K. Study the adsorption of phenol from aqueous solution on hydroxyapatite nanopowders / K. Lin, J. Pan, Y. Chen, R. Cheng, X. Xu // Journal of Hazardous Materials. - 2009. - Vol. 161. - P. 131 -240.

116. Hashimoto, Y. Sorption of dissolved lead from shooting range soils using hydroxyapatite amendments synthesized from industrial byproducts as affected by varying pH conditions / Y. Hashimoto, T. Taki, T. Sato // Journal of Environmental Management. - 2009. - Vol. 90. - P. 1782-1789.

117. Патент 2342319 RU. Способ получения наноразмерного гидроксилапатита / Колобов Ю.Р. и др; дата приоритета 06.07.07; опубл. 27.12.08.

118. Михеева, Е. В. Определение электрокинетического потенциала методом электрофореза / Е. В. Михеева, Н. П. Пикула. - Томск: ТПУ, 2009. -16 с.

119. Горелик, С. С. Рентгенографический и электронно-оптический анализ /10. А. Скаков, Jl. Н. Расторгуев. - Москва: МИСИС, 2002. - 360 с.

120. Кельцев, Н. В. Основы адсорбционной техники / Н. В: Кельцев. гМосква: Химия, 1984. -592 с. .. ' ' '■ '

121. Отто, М. Современные методы аналитической химии / М. Отто.

- Пер. с нем. - М.: Техносфера, 2008. - 544 с.

122. ГОСТ 24024.9-81. Фосфор и неорганические соединения фосфора. Метод определения монофосфатов. - М.: Изд-во стандартов, 1997. - 3 с.

123. Воробьева, JI. А. Химический анализ почв / JI. А. Воробьева.

- Москва: Изд-во МГУ, 1998. - 272 с.

124. Вересов, А. Г. Направленный синтез высокодисперсных материалов на основе гидроксиапатита: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.01 / Вересов Александр Генрихович. - М., 2003. - 22 с.

125. Information on http://www.aaalac.org/resources/Guide_2010.

126. Belatik, A. Locating the binding sites of Pb(II) ion with human and bovine serum albumins / A. Belatik, S. Hotchandani, R. Carpentier, H. A. Tajmir-Riahi // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7. - № 5. - P. 1-9.

127. Goumakos, W. Binding of cadmium(II) and zinc(II) to human and dog serum albumins. An equilibrium dialysis and 113Cd(II) -NMR study / W. Goumakos, J. P. Laussac, B. Sarkar // Biochemistry and Cell Biology. - 1991.

- Vol. 69. - № 12. - P. 809-820.

128. Masakazu, N. Removal of lead from contaminated soils with chelating agents / N. Masakazu, N. Koudai, A. Kenji // Materials Transactions. - 2008.

- Vol. 49. - № i o. - P. 2377-2382.

129. William, В. T. The Determination of a Thermodynamic Stability Constant for the Cadmium Citrate (CdCit-) complex Ion at 25° by an E.M.F. Method / В. T. William, L. M. Ferris // Journal of the American Chemical Society. - 1958. -Vol. 80.-№ 19.-P. 5050-5052.-doi: 10.1021/ja01552a013.

130. Сафронова, Т. В. Медицинское неорганическое материаловедение в России: кальцийфосфатные материалы / Т. В. Сафронова, В. И. Путляев //

НАНОСИСТЕМЫ: физика, химия, математика. - 2013. - Т. 4. - № 1. - Р. 24-47.

131.\ Шрайбман, Г.. Н.,. Вольтамперометрические методы анализа;, Методические < указания к выполнению лабораторных' работ по курсу «Аналитическая химия» для студентов 2 курса химического факультета / Н. В. Серебренникова, П. Д. Халфина, Н. В. Иванова; Г. А. Шлепанова. - Кемерово: КемГУ, 2004.-31 с.

132. LeGeros, R. Z. Effect of carbonate on the lattice parameters of apatite / R. Z. LeGeros // Nature. - 1965. - Vol. 206. - P. 403-404.

133. Киселева, Д. В. Особенности структуры неорганической компоненты ископаемых и современных костных остатков по данным РЖ-спектроскопии и микроскопии / Д. В. Киселева. Ежегодник 2008; ИГГ УрО РАН. - 2009. - Вып. 49. - С. 312-317.

134. Гузеева, Т. И. Получение порошка гидроксиапатита в ходе жидкофазного синтеза / Т. И. Гузеева, В. В. Гузеев, JI. А. Леонова, О. А. Лелюк, А. С. Крикуненко, Ю. В. Шатохина // Известия Томского политехнического университета. - 2009. - Т. 315. - № 3. - Р. 47-50.

135. Lafon, J. P. Thermal decomposition of carbonated calcium phosphate apatites / J. P. Lafon, E. Champion, D. Bernache-Assollant, R. Gibert, A. M. Danna // Thermal Analysis and Calorimetry. - 2003. - Vol. 72. - № 3. - P. 1127 - 1134.

136. Rey, C. Apatite chemistry in biomaterial, shaping and biological behavior / C. Rey // Bioceramics: Proceedings of the 4th International Symposium on Ceramics in Medicine, London. - 1991. - Vol. 4. - P. 57-63.

137. Вассерман, И. M. Химическое осаждение из растворов / И. М. Вассерман. Л.: - Химия, 1980. - 207 с.

138. Ling, Ни. Z. М. Colloidal particles for cellular uptake and delivery / Ни. Z. M. Ling, G. Changyou // Journal of Materials Chemistry. - 2009. - Vol. 19. -P. 3108-3115.

139. Motskin, M. Hydroxyapatite nano and microparticles: Correlation of particle properties with cytotoxicity and biostability / M. Motskin, D. M. Wright,

К. Muller, N. Kyle, Т. G. Gard, A. E. Porter, J. N. Skepper // Journal of Biomaterials.

- 2009. - Vol. 30. - P. 3307-3317.

140.- Путляев, В. И. Современные биокерамические материалы / В. И.

« ' , v ' И ' ■

Путляев // Соросовский образовательный журнал, 2004. - Т.\8..— № 1. -С. 44-50.

141. Abdel-Gawad, Е. I. Biocompatibility of Intravenous Nano Hydroxyapatite in Male Rats / E. I. Abdel-Gawad, S. A. Awwad. - 2010. - Vol. 8.

- № 9. - P. 60-68.

142. Ослопов, В. H. Новый способ диагностики состояния клеток человека с помощью электрохимических биосенсоров / В. Н. Ослопов, Ю. В. Ослопова, Д. В. Сайфуллина, Т. И. Абдуллин, И. И. Шахмаева, Т. Ю. Афанасьева // Вестник современной клинической медицины. - 2012. - Т. 5. -Вып. З.-Р. 12-15.

143. Information on http:// www.atsdr.cdc. go v. Agency for Toxic Substances and disease Registry. Public Health Service, U.S.A.; Profile for Lead.

144. Information on http://www.atsdr.cdc.gov. Agency for Toxic Substances and disease Registry. Public Health Service, U.S.A.; Profile for Cadmium.

145. Лудевиг, P. Острые отравления / P. Лудевиг, К. Лос. - Пер. с нем.

- М.: Медицина, 1983. - 560 с.

146. Chen, S. В. Adsorption of aqueous Cd2+, Pb2+, Cu2+ ions by nano-hydroxyapatite: Single- and multi-metal competitive adsorption study / S. B. Chen, Y. B. Ma, L. Chen, K. Xian // Geochemical Journal. - 2010. - Vol. 44. -P. 233-239.

147. Dexiang, L. Removal of lead(II) from aqueous solutions using carbonate hydroxyapatite extracted from eggshell waste / L. Dexiang, Zh. Wei, L. Xiaoming, Y. Qi, Y. Xiu, G. Liang, Z. Guangming // Journal of Hazardous Materials. -2010.-Vol. 177.-P. 126-130.

148. Bailliez, S. Removal of lead(II) from aqueous solutions using carbonate hydroxyapatite extracted from eggshell waste / S. Bailliez, A. Nzihou, A. Beche,

G. Flamant // Process Safety and Environmental Protection. - 2004. - Vol. 82. -P. 175-180.

149. Фридрихсберг, Д. А. Курс коллоидной» химии / Д. А. Фридрихсберг.- Л.: Химия, 1984.-368 с. .. ;' ! .. 1

150. Васильев, А. В. Инфракрасная спектроскопия органических и природных соединений: Учебное пособие / А. В. Васильев, Е. В. Гриненко, А. О. Щукин, Т. Г. Федулина. СПб.: СПбГЛТА, 2007. - 54 с.

151. Bohner, М. Resorbable biomaterials as bone graft substitutes / M. Bohner // Materials Today. - 2010. - Vol. 13. - P. 24-30.

152. Mathur, К. K. Carbonated apatite and hydroxyapatite reconstruction / К. K. Mathur, S. A. Tatum, R. M. Kellman // Archives of Facial Plastic Surgery.

- 2003. - Vol. 5. - №5. - P. 379-383.

153. Ducheyene, P. Bioactive ceramics: the effect of surface reactivity on bone formation and bone cell function / P. Ducheyene, Q. Qui // Biomaterials.

- 1999. - Vol. 20. - P. 2287-2303.

154. Лысенок, Л. H. Биоматериаловедение: вклад в прогресс современных медицинских технологий / Л. Н. Лысенок // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2005. — Т. 1. - № 2. - С. 56-61.

155. Information at http://www.biomatin.eu. Regional analysis of the biomaterials market, Paris, November 28th 2011 (National Institutes of Health).

156. Shumilova, A. A. Materials for Restoration of Bone Tissue / A. A. Shumilova, E. I. Shishatskaya // Journal of Siberian Federal University, Biology 2.. - 2014. - Vol. 7. - P. 209-221.

Порошковая рентгеновская дифрактограмма и ИК-спектр образцов опытно-

промышленной партии КГАП

ё в

390001 37000 3500 0 3300 0 31000 2»000 27000 25000 2300 0. 21000 1Э000 17000 1500 0 1300 0 11000 эооо

700 0 5000 3000 1000 -1000

мезг 1

СэЯСОЗ^ЗА* .оаэ 1

20

40

г-йтйз^вд)

60

80

Рисунок 1 - Порошковая рентгеновская дифрактограмма образцов кальций-дефицитного КГАП опытно-промышленной партии

Рисунок 2 -

ИК-спектр поглощения образцов кальций-дефицитного КГАП опытно-промышленной партии

Уведомление о поступлении и регистрации заявки на выдачу патента

ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ИНСТИТУТ ПРОМЫШЛЕННОЙ СОБСТВЕННОСТИ

Бережковская наб., д. 30, корп. 1, Москва, Г-59, ГСП-3, 125993. Российская Федерация_

Телефон [phone] Телекс 114818 ПДЧ _Факс [phone]

УВЕДОМЛЕНИЕ О ПОСТУПЛЕНИИ И РЕГИСТРАЦИИ ЗАЯВКИ

11.12.2014 j 080561 2014150230 | TMA140317997

Дата поступления] Входящий ЛЬ Регистрационный №\ Исходящий N°

ДАТА ПОСТУПЛЕНИЯ

оригиналов документов заявки

(21) РЕГИСТРАЦИОННЫЙ JV<

РСГ.НОМЕР 1IE ПРИСВОЕН

ВХОДЯЩИЙ Л»

ВХ.НОМЕР НЕ ПРИСВОЕН

С\(К6) (регистрационный номер международной заявки и дата международной подачи, установленные получающим ведомством) от 0(87) (номер и дата международной публикации международной заявки) от АДРЕС ДЛЯ ПЕРЕПИСКИ (полный почтовый адрес, имя или наименование адресата) ' Российская Федерация, 308015 , обл. Белгородская, г. Белгород, ул. Победы, д. 85, НИУ "БелГУ" Токтарева Татьяна Михайловна (308015, obi. Belgorodskaya, g. Belgorod, ul. Pobedy, d. 85, NIU "BelGU" Toktareva Tatyana Mikhajlovna) Телефон: [phone] Факс: [phone] E-mail: toktar@edu bsu ru

ЗАЯВЛЕНИЕ о выдаче патента Российской Федерации на изобретение В Федеральную службу по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам Бережковская наб., д. 30, корп. 1, Москва, Г-59, ГСП-3,125993, Российская Федерация

(54) НАЗВАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ получения наноразмерного кальций-дефицитного карбонатсодержащего гидроксиапатита

(71) ЗАЯВИТЕЛЬ (Указывается полное имя или наименование (согласноучредительному документу), место жительства или место нахождения, включая название страны и полный почтовый адрес)

Общество с ограниченной ответственностью "Наноапатит" (Obshchestvo s ogranichennoj otvetstvennostyu "Nanoapatit")

Российская Федерация, 308023 , обл. Белгородская, г. Белгород, ул. Студенческая, д. 52 (308023, obi. Belgorodskaya, g Belgorod, ul. Studencheskaya, d. 52)

Указанное лицо является

□ государственным заказчиком □ муниципальным заказчиком,

исполнитель работ

□ исполнителем работ по □ государственному □ муниципальному контракту, заказчик работ

Контракт от №

ОГРН

1103123016270

КОД страны по стандарту ВОИС ST.3

(если он установлен) RU

(74) ПРЕДСТАВИТЕЛИ!!) ЗАЯВИТЕЛЯ Указанное(ые) ниже лицо(а) назначено (назначены) заявителем (заявителями) для ведения дел по получению патента от его (их) имени в Федеральной службе по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам

Фамилия, имя, отчество (если оно имеется) Токтарсва Татьяна Михайловна

Адрес.

308015, обл Белгородская, г. Белгород, ул. Победы, д. 85

^Является

,0 Патентны м(и) поверенным(и) □ Иным представителем ¡Телефон: [phone]_

акс: [phone]

mail: toktar@bsu edu ru

Срок представительства

(заполняется в случае назначения иного представителя без представления доверенности)

регистрационный(е) номер(а) патентного(ых)

ровсренного(ых)

1213

Количество листов 221 Фамилия лица, принявшего документы

Количество документов об уплате пошлины 2 Автоматизированная система приема заявок на изобретения

Количество фотографий/изображений 3] 11.12.2014 18:21:31

Приложение В (обязательное)

Акт о внедрении результатов диссертационной работы в учебный процесс

кальций-дефицитного карбонатсодержащего гид рокси апатита»

Комиссия в составе;

декана биолого-химичсского факультета проф. д.х.н. O.E. Лебедевой, зав. кафедрой общей химии проф. д.т.н. А,И. Везен цева, за«, зав. кафедрой общей химии дои. Л.Ф. Перистой составили настоящий акт о том, что результаты исследований диссертационной работы Доан Ван Дат на тему «Синтез и коллоидно-химические свойства кальций-дефицитного карбонатсодсржащего гидроксиапатита», внедрены в учебный процесс в виде лабораторной работы «Получение наноразмерного кристаллического гидроксиапатита» по дисциплине «Химическое материаловедение» для студентов» обучающихся по направлению подготовки «Химия».

декан биолого-химичсского

УТВЕРЖДАЮ: Проректор по научной и

АКТ

о внедрении результатов исследования, полученных в диссертации Доан Ван Дат «Синтез и коллоидно-химические свойства

факультета, проф. д.х.н.

O.E. Лебедева

зам. зав. кафедрой общей

зав. кафедрой общей хим) проф. д.т.н.

Приложение Г (обязательное)

Акт об использовании результатов диссертационной работы в производстве

{\кгыкя: чсциопиинп. o¡;iiik< i во

,.(ШЫ I НО. »КС 11ПЧ1ЧК1ПЛ.1ЫП.1И !Ai«U iMuU..-

í iv lí„4U-,..111).l.. !•> ttilH »lir.l?5"!tTl< »!«>'»!

Ьс и «¡к. i, - И v>t »* "«^-»i rfrfí^ii.» i »VMi

um. WZ2t <M-5í>-S5,34-57-41 "t |\"Y. Фн tie. i .Y N?'»:(>\(> «í «."»ijMjstk IV» ..ни-» -

Ф-ikv; (4722) Д-59-03 .....\J *Ул Г.,- hojvu и(ччч 1С i.'iin;

i-inail: .'sд\ Luimiv,i га ПИК

ttu-1 " ' К*<>|> ем. «иIпIXIIMштшнммк.ЛЗ

К» i tl»t ОКНО 45XI4N3D

«У i ВНРЖДАЮ» »адьнии дпрех гор

3 «ВдадМиВа»

Чус» В J Í.

АКТ

об использовании результатов кандидатской диесертинонпой работы Доли Ваи Дат

Комиссия в составе: председатель Бутов A.A. - ю.чничсскии директор; члены комиссии: З.Е. Бекегона - Начальник ОГК: В.Г. Фисунона -начальник >часгка. составили насчояшни акг о том, что практические ре !\ льтаил диссертационной работы J loan Ван Да г, «Синтез и кодлоидно-чимическне cBoiici на кальки fl-дефннн гиог о кароонатеодержаше! о iилрокснапаiига», преде ктлен ной на соискание >чейой с i смени кандидата к-чническич наук* нсиольччкнся i» процессе ирои mucura кальций-дефшш ä но! о карбона t содержащего г идрокеиаилппа как комионен га оекччиасшчеехн.ч Maiepii.uou для восстановления дефекюк косшых тканей п.! основе минерально) о сырь«, ирофиллкшчсскнх Биомлщтхюи и •»идо шншческич материалов дли cioMauuoi "и. На основании пронеденныч испьпашш ипьпно-промышлеиной партии КГДП 1АО 0*)1 "ВладМиВл"

н.члнпрует к выпуску ежемесячно 12005* калкимП-дофитиного карГччшсодержзщсго гндрокгизпзтнта.

Нспглыопанне результатов работы позволяет; получи I к иыажокачес г венный моиофазный КХ'ШШЙ-ДсфиШП ный

каро.чии содержащий шдрокенапагит медицинского иагначения; повисни, реюрбщмо и бноакпиншеи. К ГА П.

11ре,ке;ше;»> комиссии

Д.Д.Бузов Члены комиссии:?

/V'»- 3.1;. Бекетова

------_____

__ В.Г, Фнсуиова

лГ"

Опытно-промышленный регламент получения нанокристаллического КГАП

УН»-Ч'Ж11ЛН) Генеральный „трек гор .< >>».. < Н ипМпК-!..

¡уев В.П.

Ш<тл1р1£. 14 >'•

ОПЫТНО-Ш'ОМЫШЛЕИНЫ»! РЕГЛАМЕНТ ПОЛУЧЕНИЯ 1СлЛЬЦШ1-ДЕФШШТНаГО КЛРВО!1ЛТСОД КРЖЛIНЕГО ГИД1ЧЖСИЛ11АТ1ГГА

Бел порол 2014 г.

Список исполнителей

Начальник управления по мсжа> народным связям, к.т.а., профессор кафедры общей химии 11ИУ БеаГУ

[С~>>

Трубицын М-А.

К.й.н, доценг кафедры обшей химии ИИУ JJc.it У

■У / .•

Габрук Н.Г.

К" б я, доценг кафедры общей химии ИИУ ik.il'У

Олейникова И.И.

Ас и н ран г

<"»! п >.10го-\ 11 м и чес кого ф;цл*дьгста НИУ Вел ГУ

/А/

Доан Ван Дагг

Содержание

Стр.

Общие положения 4

1. Характеристика конечной продукции производства 4

2. Химическая схема производства КГАП 5

3. Технологическая схема производства КГАП 6

4. Аппаратурная схема производства КГАП и спецификация

оборудования 7

5. Характеристика сырья, вспомогательных материалов

и полунродукюв 10

6. Изложение технологического процесса 11

7. Материальный баланс производства 17

8. Переработка и обезвреживание отходов производства 18 9 Контроль производства и управление технологическим

процессом 19

10. Техника безопасности, пожарная безопасность и

производственная санитария 23

11. Охрана окружающей среды 24

12. Перечень производственных инструкций 26

13. Технико-экономические нормативы 28

14. Информационные материалы 29

Общие положения

1 Опытно-промышленный , регламент , составлен для производства опытно-промышленной парши препарата. , кальций-дефицитного карбонатсодержащего гндроксиапатнта (КГАП) как компонента остеопластнческнх материалов для восстановления дефектов костных тканей на основе минерального сырья, профилактических материалов для стоматологии и эндодонтических материалов для стоматологии.

1. Характеристика конечной продукции производства

Конечным продуктом является нанокристаллический кальций-дефицитный шдроксианашт, модифицированный биосовместимыми карбонат-ионами.

Основное предназначение продукции. Нанокристаллический кхчьций-дефицнтиый карбонатсодержащий гндроксиапатнт (КГАП) - компонент остеопластнческнх материалов для восстановления дефектов костных тканей на основе минерального сырья, профилактических материалов для стоматологии и эндодонтических материалов для стоматологии.

Краткое описание внеишего вида и потребительских свойств продукции.

КГАП производится в 2-х формах:

1) однородный водный гель;

2) дисперсный порошок белого цвета.

Технические характеристики:

- Характеристики водного геля:

а) концентрация не менее 20%

б) седимеитационная устойчивость, т.е. допустимое изменение концентрации

твердой фазы в течение 1 часа хранения в покое не более нем на 5 мас.%

в) размер частиц твердой фазы от 10 до 100 нм;

- Характеристики лиспспсного порошка:

а) удельная поверхность не менее 50 м2/г.

Нормативные требования к упаковке, маркировке, транспортированию, условиям хранения и срокам годности препарата. Для полного геля КГАП с концентрацией 20%.

Упаковка. По 3 г, 5 г, 10 г или 20 г во флаконы вместимостью 5 ад, 10 мл или 20 мл по ТУ 64-2-10-87, герметично укупоренные пробками нз резины 52-599/1, обжатые алюминиевыми колпачками типа К-2 по ГОСТ Р 51314-99. На флакон наклеивают эшкетку нз бумаги этикеточной по ГОСТ 7625-86 или наносят текст методом глубокой нечаги краской по ТУ 64-7-88-86, 4 флакона вместе с инструкцией по применению помещают в коробки из картона коробочного по ГОСТ 7933-89. Групповая упаковка и транспортная тара в соответствии с ГОСТ 17768-90.

Маркировка. На этикетке флакона и коробки указывают предприятие -изготовитель н его товарный знак, название препарата, международное непатентованное название, количество препарата в граммах, «Стерильно», регистрационный номер, номер серии, срок годности. На этикетке коробки дополнительно указывают количество флаконов в коробке, условия хранения, условия отпуска, штрих-код.

На групповой упаковке дополнительно указывают количество коробок.

Маркировка транспортной тары в соответствии с ГОСТ 14192-96.

Транспортирование. В соответствии с ГОСТ 17768-90.

Хранение. В сухом, защищенном от света месте при температуре от+2 до+30 °С.

Срок годности 2 года. Для лнепепеногп порошка КГАП.

Упаковка. Препарат расфасовывается по 0,5, 1,0, 2,0 г и упаковывается во флаконы вместимостью 2, 5, 10 мл., герметично укупоренные пробками из резины 52-599/1,

обжатые алюминиевыми колпачками типа К-2 по ГОСТ Р 51314-99. На флакон наклеивают этикетку из бумаги этикеточной по ГОСТ 7625-86 или наносят текст методом глубокой печати краской по ТУ 64-7-88-86. Четыре флакона, каждый - в стерильной вакуумной упаковке и инструкцией по применению (ГОСТ 7625-86, ГОСТ 18510-87) -помещают в пачку из картона хром-эрзац для складных коробок по ГОСТ 7933-89. Групповая и транспортная тара в соответствии с ГОСТ 17768-90.

Маркировка. На этикетке флакона и коробки указывают предприятие -изготовитель и его товарный знак, название препарата, международное непатентованное название, количества препарата в граммах, «Стерильно», регистрационный номер, номер серии, срок годности. На этикетке коробки дополнительно указывают количество флаконов в коробке, условия хранения, условия отпуска, штрих-код. Маркировку выполняют печатным способом. Надписи, содержащие данные о количестве изделий и даты выпуска, допускается выполнять от руки. Транспортная маркировка - по ГОСТ 14192-96 с нанесением мапипуляционных знаков, соответствующим наименованиям: «Беречь от влаги», «Осторожно, хрупкое».

Транспортирование. В соответствии с ГОСТ 17768-90.

Хранение. В сухом, защищенном от света месте при температуре от +2 до +30 °С.

Спок годности 2 года.

2. Химическая схема производства КГАП.

Нанокристаллический кальций-дефицитный карбонатсодержащий гидроксиапатит получают методом «мокрого синтеза». Процесс синтеза можно описать следующим уравнением:

(Ю-(1)Са(0Н)2 + (6-у)НзР04 + у(Ш4)2СОз = Сакм(НР04МР04)6.х.у,(С0з)х(0Н)2«+у-24 + 2уШзТ + (18-х-у)Н20 где у = 0.76... 1.21; Л = 0... 1

Вр1.1. Получение очищенной воды

ВР 2.1. Приготовление дезин. растворов

ВР 2.2. Подготовка производственн ых помещений

ВР 2.3. Подготовка оборудования

ВР 2.4. Подготовка стерильных флаконов, пробок

ВР3.1. Приготовление насыщенного раствора гндроксида кальция

ВРЗ.2. Приготовление раствора ортофосфорной кислоты заданной концентрации

ВРЗ 3.

Подготовка (ЫШЬСОз

- Вр1. Водоподгото вка

ВР 2. Вспомогательные работы

<

ВРЗ. Подготовка сырья

1

Вр4. Получение гидрогеля КГАП

4

ТП4.1. Синтез КГАП

1 '

ТП4.2. Созревание и отстаивание КГАП

ТП5.1 Розлив гидрогеля КГАП во флаконы и укупорка

ТП5. Концентрирование продукта

ТП6. Сушка и фракцион ирование

ТП7. Расфасовка и укупорка флаконов

УМ08 Упаковка и маркировка

• готовой продукции

4. АППАРАТУРНАЯ СХЕМА ПРОИЗВОДСТВА КГАП

В таблице 1 приведен перечень оборудования и приборов, изображенных на данной схеме, В таблице 2 приведена ведомость спецификаций оборудования с их техническими характеристиками.

7

Таблица 1. Перечень оборудования и приборов, изображенных на схеме

Обозначение ' " ., . • , Наименование , ' | .. ' ■ Количество

I • 2 3

1 Установка для получения очищенной волы 1

2 Емкости для получения насыщенного раствора Са(ОН)2 2

3 Расходная емкость для подачи сухого Са(ОН)г 2

4 Насос НСУ-3/0,75 1