Биомиметический кальций-фосфатный нанокомпозит, допированный силикат- и карбонат-анионами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.17.11, кандидат наук Хоанг Вьет Хунг

• Хоанг Вьет Хунг
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Хоанг Вьет Хунг

СОКРАЩЕНИЯ И ОБОЗНАЧЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Состав и структура костной ткани. Требования к современным материалам, используемым в регенерации костной ткани

1.1.1 Состав и структура костной ткани

1.1.2 Требования к современным материалам, используемым в реставрации поврежденных дефектов костной ткани

1.2 Гидроксиапатиты: структура, свойства и методы получения

1.2.1 Структура и свойства гидроксиапатита

1.2.2 Методы получения гидроксиапатита

1.3 Катионные и анионные замещения гидроксиапатита

1.3.1 Силикат-замещённый гидроксиапатит

1.3.1.1 Биологическая роль кремния и материалов на его основе

1.3.1.2 Влияние замещения силикат-анионов на структурно-морфологические и химико-физические характеристики гидроксиапатитов

1.3.2 Карбонат-замещенный гидроксиапатит

1.3.2.1 Биологическая роль карбонат-ионов и материалов на его основе

1.3.2.2 Влияние замещения карбонат-ионов на структурно-морфологические и физико-химические характеристики гидроксиапатитов

1.4 Роль цитрат-ионов в метаболических процессах в костной ткани

1.5 Влияние цитрат-ионов на структурно-морфологические характеристики синтетического гидроксиапатита

1.6 Выводы по первой главе

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы, использованные в работе

2.2 Физико-химические методы исследования, применяемые в работе

2.2.1 Рентгенофазовый анализ

2.2.2 Просвечивающая электронная микроскопия

2.2.3 Сканирующая электронная микроскопия

2.2.4 Определение элементного состава

2.2.5 Инфракрасная спектроскопия

2.2.6 Определение текстурных характеристик синтезированных образцов

2.2.7 Определение влажности осадка синтезированных образцов

2.2.8 Определение величины дзета-потенциала

2.2.9 рН - метрия и кондуктометрия

2.2.10 Определение гранулометрического состава синтезированных образцов

2.2.11 Определение растворимости синтезированных образцов в физиологическом растворе

2.2.12 Определение растворимости синтезированных образцов в модельном SBF-растворе

2.2.13 Оценка биосовместимости и остеоиндуктивных свойств кальций-фосфатных материалов в условиях «in vitro»

2.2.14 Определение кислотно - основных характеристик поверхности синтезированных образцов

2.3 Выводы по главе

ГЛАВА 3. СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРНО-МОРФОЛОГИЧЕСКИХ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ И КОЛЛОИДНО-ДИСПЕРСНЫХ ХАРАКТЕРИСТИК

НАНОКОМПОЗИТОВ НА ОСНОВЕ ГИДРОКСИАПАТИТА

3.1 Синтез биомиметического кальций-фосфатного нанокомпозита, допированного силикат- и карбонат-анионами

3.2 Результаты исследования фазового состава, структуры, морфологии и элементного состава синтезированных образцов

3.3 Влияние технохимических параметров синтеза на основные свойства синтезированных образцов

3.4 Исследование влияния концентрации цитрат - ионов на физико-химические и структурно - морфологические характеристики БМГАП

3.5 Выводы по главе

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ЭЛЕКТРОПОВЕРХНОСТНЫХ; КИСЛОТНО -ОСНОВНЫХ И МЕДИКО - БИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ СИНТЕЗИРОВАННЫХ ОБРАЗЦОВ

4.1 Результаты определения электрокинетического потенциала (^-потенциала) синтезированных образцов

4.2 Результаты исследования кислотно - основных характеристик поверхности синтезированных образцов

4.3 Результаты определения растворимости кальций-фосфатных материалов в модельных средах

4.3.1 Влияние мольных отношений в кристаллической структуре ГАП на растворимость синтезированных продуктов

4.3.2 Влияние концентрации цитрат - ионов, вводимых в процессе синтеза на растворимость синтезированных продуктов

4.4 Результаты оценки биосовместимости и остеоиндуктивных свойств синтезированных образцов

4.5 Выводы по главе

ГЛАВА 5. ОПЫТНО-ПРОИЗВОДСТВЕННАЯ АПРОБАЦИЯ ТЕХНОЛОГИИ СИНТЕЗА БИОМИМЕТИЧЕСКОГО КАЛЬЦИЙ-ФОСФАТНОГО НАНОКОМПОЗИТА, ДОПИРОВАННОГО СИЛИКАТ- И КАРБОНАТ-АНИОНАМИ

5.1 Технология синтеза биомиметического кальций-фосфатного нанокомпозита, допированного силикат- и карбонат-анионами

5.2 Выпуск опытно-промышленной партии продукции биомиметического кальций-фосфатного нанокомпозита, допированного силикат- и карбонат-анионами

5.3 Выводы по главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А. Патент РФ на изобретение № 2736048 «Способ получения

наноразмерного гидроксиапатита»

Приложение Б. Акт о внедрении результатов диссертационной работы

Приложение В. Опытно-промышленный регламент получения биомиметического кальций-фосфатного нанокомпозита, допированного силикат- и карбонат-

анионами

Приложение Г. Акт о выпуске опытно-промышленной партии БМГАП

Приложение Д. Акт об испытании опытно-промышленной партии образцов БМГАП

СОКРАЩЕНИЯ И ОБОЗНАЧЕНИЯ

ГАП - гидроксиапатит;

БМГАП - биомиметический кальций-фосфатный нанокомпозит, допированный силикат- и карбонат-анионами или допированный гидроксиапатит; SirAn - силикат-замещённый гидроксиапатит; КГАП - карбонат-замещённый гидроксиапатит;

TEOS - тетраэтоксисилан (ТЭОС) или этиловый эфир ортокремниевой кислоты;

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота; РФА - рентгенофазовый анализ; ИК - инфракрасная;

ПЭМ - просвечивающая электронная микроскопия; СЭМ - сканирующая электронная микроскопия; РСМА - рентгеноспектральный микроанализ;

Метод БЭТ (от англ. BET method) - метод Брюнера-Эммета-Теллера (Brunauer-Emmett-Teller);

SBF - раствор (от англ. Simulated Body Fluid) - это раствор, имитирующий внеклеточную межтканевую жидкость по минеральному составу организма; МСК - мезенхимные стволовые клетки; ОКР - область когерентного рассеяния; Xs - степень кристалличности; Sуд. - удельная поверхность.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Биомиметический кальций-фосфатный нанокомпозит, допированный силикат- и карбонат-анионами»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Актуальной проблемой современного медицинского материаловедения является разработка и создание новых синтетических биоматериалов, максимально приближенных по химическому составу и структуре к минеральному матриксу костей человека и животных. На сегодняшний день в большей степени этим требованиям отвечают биоматериалы на основе гидроксиапатита ([Са10(PO4)6(ОН)2], ГАП), которые уже на протяжении ряда лет успешно используются в качестве имплантатов в медицинской клинической практике (реконструктивной хирургии, ортопедии и стоматологии), поскольку они являются химическими аналогами биоапатита костной ткани человека и животных [1-4].

Известно, что скорость резорбции имплантационного материала в зоне костного дефекта, наряду с биосовместимостью, считается ключевым показателем. Извлечение кальция и фосфатов из синтетического гидроксиапатита в зоне дефекта должно быть синхронизировано с их биологическим поглощением остеобластами в процессе реставрации костного матрикса, то есть резорбция биоматериала должна быть регулируемой. Большинство ранее разработанных синтетических гидроксиапатитов отличаются неоптимальной биорезорбцией (способность растворения при контакте с межтканевыми жидкостями в организме) «in vivo» и слабой остеоиндукцией (способность стимулирования образования новой костной ткани), что являются их существенными недостатками [5]. До сих пор большинство научных исследований, посвященных улучшению биологических характеристик подобных имплантатов, проводилось в направлении получения двухфазных керамических композитов на основе гидроксиапатита и трикальциевого фосфата Са3(РО4)2 (трикальций дифосфат) [6]. Вместе с тем, разработка биомиметического гидроксиапатита путем химического модифицирования позволяет регулировать биологическую активность и биосовместимость таких биоматериалов и, на наш взгляд, является более перспективным подходом для решения данной проблемы [711].

Было показано, что биологический апатит костей имеет отклонение от стехиометрического мольного соотношения кальция к фосфору (Ca/P = 1,67). В основном можно считать, что биогенный апатит в костях человека и животных соответствует химической формуле Ca10-d(PO4)6-x-y(CO3)x(SiO4)y(OH)2+x-y-2d х nH2O [12, 13], то есть является наноструктурным кальций-дефицитным гидроксиапатитом и содержащим в своей структуре определенное количество силикат- и карбонат-анионов с мольным отношением CCa2+ /(Cpo3-+ Cc02-+ Csio4-) < 1,67.

Сообщалось, что важную роль в формировании костной ткани играет кремний, особенно в процессе кальцификации молодых костей [14]. Как установлено в работах [15, 16], внедрение силикат-анионов в структуру гидроксиапатита усиливает и стимулирует активность остеобластов «in vitro» и способствует более высокой скорости растворения «in vivo».

Также, было обнаружено, что биологический апатит природных костных тканей, дентина и эмали содержит в своей составе значительное количество карбонатных групп (до 8 масс. %) [17, 18]. Присутствие этих ионов в структуре гидроксиапатита приводит к снижению кристалличности и повышает растворимость как «in vitro», так и «in vivo» [19-21].

Анализ литературных источников показывает, что цитрат - ионы являются важным компонентом кости (1 - 2 масс. %) и входят в состав коллаген-апатитового комплекса [22-24]. Предполагается, что возможный механизм действия цитрат-ионов заключается в их фиксации на гранях растущих кристаллов гидроксиапатита в межтканевой жидкости и, как следствие, блокируется рост наноразмерных частиц [25].

Исходя из вышеизложенного, исследования в области биомиметических кальций-фосфатных материалов являются актуальными. Нами была выдвинута гипотеза о том, что допирование гидроксиапатита силикат- и карбонат-анионами в присутствии цитрат-ионов позволит получить биомиметический нанокомпозит, который по своим характеристикам максимально соответствует биогенному апатиту костной ткани.

Степень разработанности проблемы исследования. В последние десятилетия за рубежом и в России активно ведутся исследования в области синтеза и практического применения кальций-фосфатных биоматериалов различного функционального назначения. Существенный вклад в разработку этого класса биоматериалов внесли Mucalo M.R., Vallet-Regi M., S.V. Dorozhkin, Баринов С.М., Комлев В.С., Путляев В.И. и т.д. На кафедре общей химии НИУ «БелГУ» исследования в области синтеза гидроксиапатитов более 10 лет проводятся под руководством кандидата технических наук, доцента, профессора кафедры общей химии Трубицына М.А.

Наиболее известными коммерческими кальций-фосфатными препаратами являются MATRIX HA™ (компания Himed, США), Merck (Германия), Остеогенон (Pierre Fabre, Франция), Apadent (компания Sangi, Япония), в России это КоллапАн (фирма «Интермедапатит»), БЕЛОСТ (компания «ВладМиВа»). Эти препараты успешно применяются в терапевтической стоматологии (имплантологи и пародонтологии), челюстно-лицевой, пластической и реконструктивной хирургии, травматологии, ортопедии, а также в косметологии (избавление от морщин).

Цель исследования. Разработка физико-химических принципов технологии получения и комплексное исследование свойств биомиметического кальций-фосфатного нанокомпозита, допированного силикат- и карбонат-анионами (БМГАП) в присутствии цитрат-ионов, с заданным химическим составом и структурно-морфологическими характеристиками, обладающего биологической совместимостью и регулируемой биорезорбируемостью.

Задачи исследования:

1. Разработать способ получения биомиметического кальций-фосфатного нанокомпозита, допированного силикат- и карбонат-анионами с требуемыми структурно-морфологическими характеристиками и физико-химическими свойствами.

2. Установить влияние технохимических параметров синтеза при введении силикат- и карбонат-анионов в кристаллохимическую структуру гидроксиапатита в присутствии цитрат-ионов на основные свойства полученных продуктов.

3. Выявить условия получения порошков с управляемыми структурой и составом; получить наноразмерные образцы допированного гидроксиапатита с заданным содержанием силикат- и карбонат-анионов и регулируемой степенью дефицитности ионов Ca2+.

4. Изучить влияние мольного отношения Ca/(P+Si+C) в кристаллохимической структуре ГАП на растворимость допированного гидроксиапатита в модельных средах.

5. Исследовать влияние допирования на состояние кислотно-основных центров поверхности ГАП.

6. Выполнить оценку биосовместимости синтезированных образцов допированного гидроксиапатита в условиях «in vitro».

7. Разработать технологию и провести опытно-промышленную апробацию синтеза допированного гидроксиапатита.

Научная новизна работы:

1. Теоретически обосновано и экспериментально подтверждено получение наноструктурного биомиметического гидроксиапатита (БМГАП) в виде пластинчатых кристаллов округлой формы, соответствующих биогенному апатиту, являющемуся основной минеральной составляющей костной ткани, путем допирования силикат- и карбонат-анионами в среде цитрат-ионов. Внедрение силикат- и карбонат-анионов в структуру гидроксиапатита приводит к уменьшению среднего размера кристаллитов (ОКР) от 70,30 до 7,52 нм с увеличением удельной поверхности синтезированных образцов от 74,4 до 193,5 м2/г.

2. Выявлена закономерность формирования кристаллитов кальций -фосфатного нанокомпозита от температуры синтеза, заключающаяся в том, что повышение температуры от 22 до 80°С обуславливает снижение размера частиц от 7,52 до 4,65 нм.

3. Установлена взаимосвязь изменения мольного отношения Ca/(P+Si+C) и параметров кристаллической решётки допированного гидроксиапатита, заключающаяся в том, что в результате изоморфного замещения позиции PO43- -

ионов на силикат- и карбонат-ионы имеет место искажение фосфатного тетраэдра с возрастанием параметров а, с - от 9,422 до 9,523 и от 6,854 до 6,876 А соответственно.

4. Установлена закономерность формирования поверхностного слоя допированного гидроксиапатита, заключающаяся в том, что преимущественная адсорбция Р043- - анионов на образующихся кристаллах обуславливает снижение электрокинетического потенциала, а концентрация бренстедовских центров составляет около 48,4 ммоль-экв/г.

5. Выявлено увеличение растворимости допированного гидроксиапатита (в 3,7 раза) при содержании силикат- и карбонат-анионов 10,31 и 6,73 масс. % соответственно, и мольном отношении Ca/(P+Si+C) = 1,50 по сравнению со стехиометрическим недопированным ГАП1,67, что объясняется синергетическим эффектом внедрения силикат- и карбонат-анионов в кристаллическую решетку ГАП, наличия дефицита кальция в структуре и фактора наноразмерности биомиметического гидроксиапатита.

Теоретическая значимость исследования. Представленные результаты вносят вклад в развитие теоретических представлений о химических процессах синтеза допированного гидроксиапатита в присутствии цитрат-ионов, что позволяет получать биосовместимые кальций-фосфатные продукты, которые по своему химическому составу, структуре и морфологии максимально приближены к биогенному апатиту человека и животных. Полученные экспериментальные данные расширяют знания о влиянии технохимических параметров синтеза на структурно-морфологические и физико-химические характеристики кальций-фосфатного нанокомпозита.

Практическая значимость. Разработан способ получения биомиметического кальций-фосфатного нанокомпозита, допированного силикат- и карбонат-анионами в присутствии цитрат-ионов. Определены технохимические параметры синтеза, позволяющие получать кальций-фосфатный продукт с требуемыми размером и формой частиц, а также с заданным содержанием силикат- и карбонат-анионов. Разработан технологический регламент и выпущена опытно-

промышленная партия допированного гидроксиапатита с улучшенными физико-химическими характеристиками. Установлено, что проведение синтеза по разработанному способу в присутствии цитрат - ионов позволяет почти в 10 раз увеличить массовую концентрацию полезного наноразмерного ГАП, синтезируемого при высоких концентрациях Са2+ и Р043-.

В результате исследования реакции мезенхимных стволовых клеток крысы (линии Вистар) доказано, что допированный гидроксиапатит способствует дифференцировке МСК в остеогенном направлении. Это подтверждает улучшение остеоиндуктивных свойств и биосовместимости синтезированных продуктов. Полученные результаты исследования свойств допированного гидроксиапатита подтвердили перспективность его использования в качестве биоматериалов медицинского назначения.

Значимость результатов диссертационной работы подтверждается выпуском опытно - промышленной партии допированного гидроксиапатита на ЗАО «Опытно-экспериментальный завод «ВладМиВа», а также их использованием в учебном процессе при подготовке бакалавров по направлению 06.03.01 «Биология» на кафедре общей химии НИУ «БелГУ» при преподавании дисциплины «Общая, неорганическая и аналитическая химия» в виде лабораторной работы «Способ получения кальций-фосфатного нанокомпозита, допированного силикат- и карбонат-анионами».

По результатам работы получен патент РФ № 2736048 «Способ получения наноразмерного гидроксиапатита», опубл. 11.11.2020 г. (см. приложение А).

Методология и методы исследования. При выполнении диссертационной работы применялись следующие физико-химические методы исследования: рентгенофазовый анализ, энергодисперсионный рентгеновский анализ, инфракрасная спектроскопия, сканирующая (растровая) электронная микроскопия, просвечивающая (трансмиссионная) электронная микроскопия, метод динамического рассеяния, низкотемпературная адсорбция-десорбция азота, спектрофотометрический метод, комплексонометрическое титрование и индикаторный метод. Тестирование медико-биологических свойств

синтезированных продуктов в условиях «in vitro» выполнено с использованием метода культивирования мезенхимных стволовых клеток.

Положения, выносимые на защиту:

- способ получения наноразмерного гидроксиапатита, допированного силикат- и карбонат - анионами в присутствии цитрат-ионов;

- результаты исследования физико-химических, структурно-морфологических и коллоидно-дисперсных характеристик синтезированных продуктов;

- результаты исследований по выявлению оптимальных технохимических параметров синтеза порошков биомиметического гидроксиапатита с заданным содержанием силикат- и карбонат-анионов, управляемой степенью дефицитности ионов Ca2+ (температура реакционной среды, скорость перемешивания реагентов, концентрация цитрат-ионов и продолжительность старения осадка в маточном растворе);

- результаты исследования состояния кислотно-основных поверхностных центров допированных синтетических гидроксиапатитов различного состава;

- результаты оценки растворимости допированного гидроксиапатита в модельных средах; а также результаты исследования его биосовместимости в условиях «in vitro»;

- технология производства биомиметического гидроксиапатита медицинского назначения.

Степень достоверности результатов работы. Достоверность полученных в работе результатов исследований подтверждается применением сертифицированного современного научного оборудования в Центре коллективного пользования «Технологии и Материалы НИУ «БелГУ» и на кафедре общей химии НИУ «БелГУ», корректным выполнением статистической обработки полученных данных, не противоречащих современным научным представлениям и закономерностям, а также воспроизведением результатов в достаточном числе независимых экспериментов.

Внедрение результатов исследований. На основании полученных результатов был разработан технологический регламент получения биомиметического кальций-фосфатного нанокомпозита, допированного силикат- и карбонат-анионами. Опытно-промышленная апробация нового способа синтеза допированного гидроксиапатита медицинского назначения была проведена на предприятии ЗАО «Опытно-экспериментальный завод «ВладМиВа», г. Белгород. Образцы продукции прошли испытания на технологическом участке ОЭЗ «ВладМива», а также в Центре коллективного пользования «Технологии и Материалы НИУ «БелГУ» и полностью соответствуют ТУ 2148-002-02079230-2011 «Гидроксилапатит модифицированный «БЕЛОСТ - М», что позволяет рекомендовать разработанный кальций-фосфатный нанокомпозит для использования в качестве компонента остеопластических биоматериалов.

Теоретические положения диссертационной работы, результаты экспериментальных исследований внедрены в учебный процесс по дисциплине «Общая, неорганическая и аналитическая химия» в виде лабораторной работы «Способ получения кальций-фосфатного нанокомпозита, допированного силикат-и карбонат-анионами» на кафедре общей химии НИУ «БелГУ» для студентов, обучающихся по направлению подготовки 06.03.01. Биология (см. приложение Б).

Апробация результатов работы. Основные положения и результаты диссертационного исследования всесторонне обсуждены на следующих научно-практических конференциях, симпозиумах: VI Всероссийская научно-практическая конференция «Научная инициатива иностранных студентов и аспирантов российских вузов» (г. Томск, 2013 ); Международная научная конференция «Высокие технологии и инновации в науке» (г. Санкт-Петербург, 2016); Всероссийская молодежная конференция «Достижения молодых ученых: химические науки» (г. Уфа, 2018); I и II Международные симпозиумы «Innovations in life sciences» (г. Белгород, 2019, 2020); X Всероссийская научно-практическая конференция «Нанотехнологии: образование, наука, инновации» (г. Курск, 2019); Международная научно-техническая конференция молодых ученых

«Инновационные материалы и технологии - 2020» (г. Минск, Республика Беларусь, 2020).

Публикации. Результаты исследований, подтверждающие основные положения диссертационной работы, опубликованы в 14 научных публикациях, в том числе в 5 статьях в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ, в 1 статье в журнале, индексируемом в базе данных Web of Science, а также в 8 статьях в сборниках трудов международных и всероссийских научных конференций и других изданиях. Получен 1 патент РФ на изобретение.

Личный вклад автора заключается в изучении и анализе литературных источников, разработке плана исследования, непосредственном участии в проведении экспериментов, обработке и обобщении полученных результатов. Все результаты, приведенные в диссертации, получены самим автором или при его непосредственном участии. Общее планирование работы, обработка и обсуждение полученных результатов выполнены под руководством к.т.н., доцента, профессора кафедры общей химии НИУ «БелГУ» Трубицына М.А.

Соответствие паспорту научной специальности. Содержание, направленность диссертационной работы и ее основные научные результаты соответствуют паспорту специальности 05.17.11 «Технология силикатных и тугоплавких неметаллических материалов» по п. 1.4 области исследований: Композиционные материалы на основе СиТНМ, в том числе в сочетании с металлами и органическими высокомолекулярными соединениями. Получение исходных материалов; смешивание компонентов; формирование структуры на стадии изготовления заготовок и их последующего упрочнения; обработка материалов и изделий для придания требуемых свойств.

Структура и объем работы. Диссертационная работа структурно состоит из введения, 5 глав, заключения, библиографического списка, включающего 210 наименований и 5 приложений. Работа изложена на 188 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы и 41 рисунка.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Состав и структура костной ткани. Требования к современным материалам, используемым в регенерации костной ткани

1.1.1 Состав и структура костной ткани

Кость (костная ткань) представляет собой сложный организованно-композиционный материал, который присутствует у многих позвоночных животных. Благодаря уникальным механическим характеристикам, таким как прочность, сопротивление при сжатии, упругость и эластичность, кости поддерживают структуру тела, защищают внутренние органы и, в сочетании с мышцами, облегчают движения [26]. Кроме того, кости также участвуют в образовании клеток крови, метаболизме кальция и служат для хранения минералов.

Неорганические компоненты кости - это биологические апатитовые кристаллы, которые по химической природе представляют собой кальций-дефицитный гидроксиапатит с катионными (Ыа+, М£2+, К+, 7п2+, Бг2+, Ва2+, А13+ и т.д.) и анионными (Б-, С1-, БЮ44-, С032- и т.д.) замещениями (Са[8г,Ка,Мв,А1,Ва])1о(Р04[ИР04,С0з,8104])6(0И[Е,С1])2 [10, 27-32]. Эти биоапатиты имеют относительно высокую прочность на сжатие, но плохую на растяжение [33].

К органическим компонентам костной ткани относятся коллагены I типа (90 -95%) и протеины, такие как остеокальцин, фибронектин, остеонектин и т.д. [34]. При деформациях типа растяжения и изгиба, коллагены придают необходимую механическую прочность тканям организма.

Соотношение неорганических и органических компонентов составляет примерно 75:25% по сухому весу и около 65:35% по объему. Это соотношение не только различается у различных животных, но и с течением времени у одного и того же животного, а также оказывает существенное влияние на физико-механические свойства кости, такие как ее прочность и устойчивость. Высокое

соотношение минерал/коллаген обычно дает более прочные кости, но более хрупкие [35-37].

С точки зрения материала, кость можно представить как совокупность разных структурных уровней иерархической организации костной ткани, начиная от мельчайших составляющих элементов до макро-объёмов (рисунок 1.1) [38]. Как показано на рисунке 1.1, иерархическая упорядоченная структура кости имеет неравномерную, однако, оптимизированную организацию и ориентацию ее компонентов, образующих гетерогенный и анизотропный костный материал.

Рисунок 1.1 - Схема иерархических уровней организационной

структуры кости [38]

Кость представляет собой многоуровневую структуру, в которой связь между элементами обуславливает её механические свойства. Уровни иерархической организационной структуры кости приведены в таблице 1.1.

На макроструктурном уровне кость подразделяется на 2 основных типа: губчатую (трабекулярную) и кортикальную (плотную или компактную). Первый заключает в себе больше неорганических материалов, что приводит к большей жесткости и, в то же время, хрупкости. Тогда как второй более устойчив к значительным деформациям (вплоть до 30 %) [39]. В таблице 1.2 приведены основные свойства губчатой и кортикальной костной ткани.

Таблица 1.1 - Уровни иерархической организационной структуры кости [40]

Уровень Разновидности костной ткани

Макроструктурный Губчатая Кортикальная

Микроструктурный (10 - 500 мкм) Гаверсов канал Остеон Одиночные трабекулы

Субмикроструктурный (1 - 10 мкм) Ламелла

Наноструктурный (от несколько сотовых нанометров до 1 мкм) Коллагеновая фибрилла Минерализованная коллагеновая фибрилла

Субнаноструктурный (менее нескольких сотен нанометров) Основные компоненты: коллагены, неколлагеновые органические белки и кристаллы апатита

Таблица 1.2 - Основные показатели механических свойств губчатой и

кортикальной костной ткани [41]

Механическое свойство Тип костной ткани

Губчатая Кортикальная

Прочность при сжатии, МПа 2 - 12 100 - 230

Прочность при изгибе и растяжении, МПа 10 - 20 50 - 150

Деформация до разрушения, % 5 - 7 1 - 3

Трещиностойкость, МЛа^м0,5 - 2 - 12

Модуль Юнга, Гпа 0,05 - 0,5 7 - 30

Диаметр пор, мкм 200 - 600 0,1 - 0,3; 10 - 50

На микроструктурном уровне минерализованные волокна коллагена образуют ламеллы, расположенные в планарных местах шириной 3 - 7 мкм, которые могут

окружать костную ткань и формирующие остеон - элемент кортикальной кости [42].

Субмикроструктурный уровень костной ткани состоит из ламеллярных пластинок костей толщиной 3-7 мкм, однако ориентация и расположение вещества пластинки не полностью известны. Обычно в каждой ламелле коллагеновые волокна располагаются параллельно друг другу [43]. Наиболее известной структурой на наноструктурном уровне является коллагеновое волокно размером от сотен нанометров до 1 мм, которое фильтруется и окружается минералогическими веществами.

На субнаноструктурном уровне можно выделить 3 основных компонента: коллагены, неколлагеновые органические белки и кристаллы апатита. Пластинчатые кристаллы апатита (длиной и шириной 50 - 25 нм, толщиной 2 - 3 нм) находятся в дискретных пространствах внутри коллагеновых фибрилл, тем самым ограничивается возможность первичного роста минеральных кристаллов.

Таким образом, костная ткань состоит из следующих взаимодействующих структур:

• клетки (остеобласты, остеоциты и остеокласты);

• органический матрикс (костные коллагеновые волокна);

• костный минеральный матрикс.

Клетки. Остеобласты (от греч. «кость» и «зародыш» или «зародышевый») - это мононуклеарные клетки (средний размер 15 - 20 мкм), которые активно синтезируют и секретируют межклеточные вещества, предшествующие образованию коллагена - протоколлаген. Остеобласты возникают из мезенхимальных стволовых клеток. Они обладают обширной гранулярной эндоплазматической сетью и хорошо развитым комплексом Гольджи. Благодаря высокому содержанию щелочной фосфатазы, остеобласты участвуют в процессе отложения солей кальция (кальцификации матрикса) в межклеточном веществе. Остеобласты также могут производить ферменты, глюкозоаминогликаны, белковые компоненты и другие соединения. Остеобласты представляют собой

незрелые костные клетки. Когда остеобласты оказываются запертыми в матриксе, то они трансформируются в звездообразные клетки, называемые остеоцитами.

Остеоциты - это основной тип сформированной кости. Они представляют собой зрелые неделящиеся клетки (размер 10 - 20 мкм), производящие вещества для формирования матрикса новой кости и расположенные в костных полостях межклеточного вещества, называемых лакунами. Каждая такая клетка образует связи с сосудами и соседними клетками посредством отростков. Остеоциты поддерживают структурную целостность минерализованного матрикса, участвуют в регуляции обмена ионов Са2+ из кости в кровь [44], а также участвуют в процессе механотрансдукции [42].

Третьем видом костных клеток являются остеокласты (от греч. слова «кость» и «сломанный»), которые представлены гигантские многоядерные клетки (до 50 ядер) размером от 20 до 100 мкм. Остеокласты находятся в местах рассасывания костных структур, названных лакунами Хаушипа (Howship). Основной функцией остеокластов является резорбция минерального и органического компонентов межклеточного вещества костной ткани в процессе развития и перестройки кости. Остеокласты секретируют и сосредотачивают гидролитические ферменты и протеины, а также различные интегрины, которые участвуют в процессах растворения кости.

Костные коллагеновые волокна. Коллагены - основные фибриллярные белки межклеточного матрикса, которые присутствуют в различных формах, прежде всего, в соединительной костной ткани, а также в хрящевых тканях и сухожилиях. Молекулы коллагена имеют стержневидную структуру длиной около 280 нм и шириной 1,4 нм [45]. Они состоят из трех полипептидных цепочек, называемых альфа-цепями. Эти полипептиды формируют правозакрученную тройную спираль таким образом, что на один виток спирали альфа-цепи приходится 3 аминокислоты: глицин, пролин и гидроксипролин. В организме человека 95% всего коллагена составляют коллагены 1-го, 2-го и 3-го типа, образующие очень прочные фибриллы. Коллаген 1-го типа является самым важным коллагеном в костной ткани, так как он может минерализироваться.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хоанг Вьет Хунг, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ambrosio, A.M. A novel amorphous calcium phosphate polymer ceramic for bone repair: I. Synthesis and characterization / A.M. Ambrosio, J.S. Sahota, Y. Khan, C.T. Laurencin // Journal of Biomedical Materials Research. - 2001. - Vol. 58. - № 3. - P. 295-301.

2. Kolmas, J. Synthetic hydroxyapatite in pharmaceutical applications / J. Kolmas, S. Krukowski, A. Laskus, M. Jurkitewicz // Ceramics International. - 2016. - Vol. 42. - №

2. - P. 2472-2487.

3. Szczes, A. Synthesis of hydroxyapatite for biomedical applications / A. Szczes, L. Holysz, E. Chibowski // Advances in Colloid and Interface Science. - 2017. - Vol. 249.

- P. 321-330.

4. Larionov, D.S. Synthesis of Calcium Phosphate Powders in Nonaqueous Media for Stereolithography 3D Printing / D.S. Larionov, M.A. Kuzina, P.V. Evdokimov, A. V. Garshev, N. K. Orlov, V. I. Putlyaev // Russ. J. Inorg. Chem. - 2020. - Vol. 65. - P. 312322.

5. Vallet-Regi, M. Silicon substituted hydroxyapatites. A method to upgrade calcium phosphate based implants / M. Vallet-Regi, D. Arcos // Journal of Materials chemistry. -2005. - Vol. 15. - № 15. - P. 1509-1516.

6. Pena, J. Hydroxyapatite, tricalcium phosphate and biphasic materials prepared by a liquid mix technique / J. Pena, M. Vallet-Regi // Journal of the European Ceramic Society.

- 2003. - Vol. 23. - № 10. - P. 1687-1696.

7. Dorozhkin, S. V. Calcium orthophosphate-based bioceramics and biocomposites / S.V. Dorozhkin. - Weinheim: Wiley-VCH, 2016. - 419 p.

8. Kaygili, O. Synthesis and characterization of Ce-substituted hydroxyapatite by sol-gel method / O. Kaygili, S.V. Dorozhkin, S. Keser // Materials Science and Engineering: C.

- 2014. - Vol. 42. - P. 78-82.

9. Kaygili, O. Strontium substituted hydroxyapatites: synthesis and determination of their structural properties, in vitro and in vivo performance / O. Kaygili, S. Keser, M. Kom, Y. Eroksuz, S.V. Dorozhkin, T. Ates, I.H. Ozercan, C. Tatar, F. Yakuphanoglu // Materials Science and Engineering: C. - 2015. - Vol. 55. - P. 538-546.

10. Supova, M. Substituted hydroxyapatites for biomedical applications: a review / M. Supova // Ceramics international. - 2015. - Vol. 41. № 8. - P. 9203-9231.

11. Dorozhkin, S. V. Calcium orthophosphates in nature, biology and medicine / S.V. Dorozhkin // Materials. - 2009. - Vol. 2. - № 2. - P. 399-498.

12. Camaioni, A. Chapter 15. Silicon-substituted hydroxyapatite for biomedical applications / A. Camaioni, I. Cacciotti, L. Campagnolo, A.Bianco. - United Kingdom: Elsevier, 2015. - 41 p.

13. Vallet-Regi, M. Chapter 1. Biological Apatites in Bone and Teeth, in: Nanoscience & Nanotechnology Series / M. Vallet-Regi, D. Arcos. - Cambridge: Royal Society of Chemistry, 2015. - 29 p.

14. Carlisle, E. M. Silicon: a possible factor in bone calcification / E.M. Carlisle // Science. - 1970. - Vol. 167. - № 3916. - P. 279-280.

15. Botelho, C. M. Human osteoblast response to silicon-substituted hydroxyapatite / C. Botelho, R. Brooks, S. Best, M. Lopes, J. Santos, N. Rushton, W. Bonfield // Journal of Biomedical Materials Research. - 2006. - Vol. 79. - № 3. - P. 723-730.

16. Porter A.E. Ultrastructural comparison of dissolution and apatite precipitation on hydroxyapatite and silicon-substituted hydroxyapatite in vitro and in vivo / Porter A.E., Botelho C.M., Lopes M.A., Santos J.D., Best S.M., Bonfield W. // J Biomed Mater Res A. - 2004. - Vol. 69. - № .4. - P. 670-679.

17. Driessens, F. C. M. The mineral in bone, dentin and tooth enamel / F. Driessens // Bulletin des sociétés chimiques belges. - 1980. - Vol. 89. - № 8. - P. 663-689.

18. Rey, C. Fourier transform infrared spectroscopic study of the carbonate ions in bone mineral during aging / C. Rey, V. Renugopalakrishman, B. Collins, M.J. Glimcher // Calcified tissue international. - 1991. - Vol. 49. - № 4. - P. 251-258.

19. Murugan, R. Production of ultra-fine bioresorbable carbonated hydroxyapatite / R. Murugan, S. Ramakrishna // Acta Biomaterialia. - 2006. - Vol. 2. - № 2. - P. 201-206.

20. Shepherd, J. H. Substituted hydroxyapatites for bone repair / J.H. Shepherd, D.V. Shepherd, S.M. Best // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2012. -Vol. 23. - № 10. - P. 2335-2347.

21. Sprio, S. Physico-chemical properties and solubility behaviour of multi-substituted hydroxyapatite powders containing silicon / S. Sprio, A. Tampieri, E. Landi, M. Sandri, S. Martorana, G. Celotti, G. Logroscino // Materials Science and Engineering: C. - 2008.

- Vol. 28. - № 1. - P. 179-187.

22. Costello, L. C. The important role of osteoblasts and citrate production in bone formation:"osteoblast titration" as a new concept for an old relationship / L.C. Costello, R.B. Franklin, M.A. Reynolds, M. Chellaiah // The Open bone journal. - 2012. - Vol. 4.

- № 1. - P. 27-34.

23. Hu, Y. Y. Biomimetic self-assembling copolymer- hydroxyapatite nanocomposites with the nanocrystal size controlled by citrate / Y.-Y. Hu, X. Liu, X. Ma, A. Rawal, T. Prozorov, M. Akinc, S.K. Mallapragada, K. Schmidt-Rohr // Chemistry of Materials. -2011. - Vol. 23. - № 9. - P. 2481-2490.

24. Hu, Y. Y. Strongly bound citrate stabilizes the apatite nanocrystals in bone / Y.-Y. Hu, A. Rawal, K. Schmidt-Rohr // Proceedings of the national academy of sciences. -2010. - Vol. 107. - № 52. - P. 22425-22429.

25. De Leeuw, N. H. Molecular dynamics simulations of the interaction of citric acid with the hydroxyapatite (0001) and (0110) surfaces in an aqueous environment / N. De Leeuw, J. Rabone // CrystEngComm. - 2007. - Vol. 9. - № 12. - P. 1178-1186.

26. Guild, F. J. Predictive modelling of the mechanical properties and failure processes in hydroxyapatite-polyethylene (HapexTM) composite / F. Guild, W. Bonfield // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 1998. - Vol. 9. - № 9. - P. 497-502.

27. Antoniac, I. V. Handbook of bioceramics and biocomposites / I.V. Antoniac. -Germany: Springer International Publishing Switzerland, 2016. - 29 p.

28. Ben-Nissan, B. Advances in calcium phosphate biomaterials / B. Ben-Nissan. - New York: Springer New York LLC, 2014. - 559 p.

29. Cazalbou, S. Adaptative physico-chemistry of bio-related calcium phosphates / S. Cazalbou, C. Combes, D. Eichert, C. Rey // Journal of Materials Chemistry. - 2004. -Vol. 14. - № 14. - P. 2148-2153.

30. Eisinger, J. Effects of silicon, fluoride, etidronate and magnesium on bone mineral density: a retrospective study / J. Eisinger, D. Clairet // Magnesium Research. - 1993. -Vol. 6. - № 3. - P. 247-249.

31. Ratnayake, J. T. B. Substituted hydroxyapatites for bone regeneration: A review of current trends / J. T. B. Ratnayake, M. Mucalo, G. J. Dias // Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials. - 2016. - Vol. 105. - № 5. - P.1285-1299.

32. Mucalo, M. Hydroxyapatite (HAp) for biomedical applications / M. Mucalo. -Amsterdam: Elsevier, 2015. - 404 p.

33. Currey, J. D. Hardness, Young's modulus and yield stress in mammalian mineralized tissues / J. D. Currey, K. Brear // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. -1990. - Vol. 1. - № 1. - P. 14-20.

34. Silva G. A. Materials in particulate form for tissue engineering. 2. Applications in bone / G. A. Silva, O. P. Coutinho, P. Ducheyene, R.L. Reis // J. Tissue Eng. Regen. Med.

- 2007. - Vol. 1. - P. 97-109.

35. Currey, J. D. Tensile yield in compact bone is determined by strain, post-yield behaviour by mineral content / J.D. Currey // Journal of biomechanics. - 2004. - Vol. 37.

- № 4. - P. 549-556.

36. Currey, J. D. Notch sensitivity of mammalian mineralized tissues in impact / J.D. Currey, K. Brear, P. Zioupos // Proceedings of the Royal Society of London. Series B: Biological Sciences. - 2004. - Vol. 271. - № 1538. - P. 517-522.

37. Turner, C. H. Basic biomechanical measurements of bone: a tutorial / C.H. Turner, D.B. Burr // Bone. - 1993. - Vol. 14. - № 4. - P. 595-608.

38. Liu, Y. Hierarchical structures of bone and bioinspired bone tissue engineering / Y. Liu, D. Luo, T. Wang // Small. - 2016. - Vol. 12. - № 34. - P. 4611-4632.

39. Osterhoff, G. Bone mechanical properties and changes with osteoporosis / G. Osterhoff, E.F. Morgan, S.J. Shefelbine, L. Karim, L.M. McNamara, P. Augat // Injury.

- 2016. - Vol. 47. - P. S11-S20.

40. Rho, J.-Y. Mechanical properties and the hierarchical structure of bone / J.-Y. Rho, L. Kuhn-Spearing, P. Zioupos // Medical Engineering & Physics. - 1998. - Vol. 20. - № 2. - P. 92-102.

41. Солоненко, А.П. Исследование влияния условий кристаллизации на физико-химические свойства химически модифицированных фосфатов кальция: дис. ... канд. хим. наук: 02.00.04 / Солоненко Анна Петровна. - Омск, 2014. - 171 с.

42. Фигурска, М. Структура компактной костной ткани / М. Фигурска // Российский журнал биомеханики. - 2007. - № 3. - С. 28-38.

43. Giraud G. Twisted plywood architecture of collagen fibrils in human compact bone osteons / M.-M. Giraud-Guille // Calcified tissue international. - 1988. - Vol. 42. - № 3. - P. 167-180.

44. Bloom, W. A text-book of histology / W. Bloom, D. Fawcett. - W. B. Saunders Company, 1975. - 1038 p.

45. Афанасьев, Ю.Н. Гистология, цитология и эмбриология / Ю.Н. Афанасьев, С.Л. Кузнецов, Н.А. Юрина, Е.Ф. Котовский и др. - М.: Медицина, 2004. - 768 с.

46. Рассказова, Л.А. Технология получения магний- и кремний-модифицированных гидроксиапатитов и биорезорбируемых композиционных материалов с использованием полимеров молочной кислоты: дисс. ... канд. тех. наук: 05.17.11 / Рассказова Людмила Алексеевна. - Томск, 2015. - 137 с.

47. Hutmacher, D. W. State of the art and future directions of scaffold-based bone engineering from a biomaterials perspective / D.W. Hutmacher, J.T. Schantz, C.X.F. Lam, K.C. Tan, T.C. Lim // Journal of tissue engineering and regenerative medicine. -2007. - Vol. 1. - № 4. - P. 245-260.

48. Omelon, S. J. Relationships between polyphosphate chemistry, biochemistry and apatite biomineralization / S.J. Omelon, M.D. Grynpas // Chemical reviews. - 2008. -Vol. 108. - № 11. - P. 4694-4715.

49. Kirkham, J. Physico-chemical properties of crystal surfaces in matrix-mineral interactions during mammalian biomineralisation / J. Kirkham, S. J. Brookes, R. C. Shore, S. R. Wood, D. A. Smith, J. Zhang, H. Chen, C. Robinson // Curr. Opin. Colloid Interf. Sci. - 2002. - Vol. 7. - P. 124-132.

50. Robinson, C. Dental enamel - a biological ceramic: regular substructures in enamel hydroxyapatite crystals revealed by atomic force microscopy / C. Robinson,

S. Connell, J. Kirkham, R. Shorea, A. J. Smith // J. Mater. Chem. - 2004. - Vol. 14. - P. 2242-2248.

51. Буланов, Е.Н. Получение и исследование наноструктурированных биосовместимых материалов на основе гидроксиапатита / Е.Н. Буланов. - Нижний Новогород: Нижегородский годуниверситет, 2012. - 103 с.

52. Langer, R. Tissue engineering / R. Langer, J. Vacanti // Science. - 1993. - Vol. 260. - P. 920-926.

53. Бобырь, М.А. Костные трансплантаты и их виды [Электронный ресурс] / М.А. Бобырь // Режим доступа: https://www. spina.ru/inf/states/1750.

54. Chau, A. M. T. Bone graft substitutes in anterior cervical discectomy and fusion / A.M. Chau, R.J. Mobbs // European Spine Journal. - 2009. - Vol. 18. - № 4. - P. 449464.

55. Kamran, K. Bone grafting and bone graft substitutes / K. Kamran, I. Rashid, Z. Mohd, A.I. Tengku // Journal of Animal and Veterinary Advances. - 2010. - Vol. 9. - № 6. - P. 1055-1067.

56. Shibuya, N. Bone graft substitute: allograft and xenograft / N. Shibuya, D.C. Jupiter // Clinics in podiatric medicine and surgery. - 2015. - Vol. 32. - № 1. - P. 21-34.

57. Carlsen, A. Donor site morbidity associated with autogenous bone harvesting from the ascending mandibular ramus / A. Carlsen, A. Gorst-Rasmussen, T. Jensen // Implant dentistry. - 2013. - Vol. 22. - № 5. - P. 503-506.

58. Hench, L. L. The challenge of orthopaedic materials / L. Hench // Current orthopaedics. - 2000. - Vol. 14. - № 1. - P. 7-15.

59. Qvick, L. M. Donor site morbidity with reamer-irrigator-aspirator (RIA) use for autogenous bone graft harvesting in a single centre 204 case series / L.M. Qvick, C.A. Ritter, C.E. Mutty, B.J. Rohrbacher, C.M. Buyea, M.J. Anders // Injury. - 2013. - Vol. 44. - № 10. - P. 1263-1269.

60. Schaaf, H. Donor site morbidity after bone harvesting from the anterior iliac crest / H. Schaaf, S. Lendeckel, H.-P. Howaldt, P. Streckbein // Oral Surgery, Oral Medicine,

Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontology. - 2010. - Vol. 109. - № 1. - P. 5258.

61. Bojar, W. Bone regeneration potential of the new chitosan-based alloplastic biomaterial / W. Bojar, M. Kucharska, T. Ciach, L. Koperski, Z. Jastrzçbski, M. Szalwinski // Journal of biomaterials applications. - 2014. - Vol. 28. - № 7. - P. 10601068.

62. Li, Z. Current progress in inorganic artificial biomaterials / Z. Li, M. Kawashita // Journal of Artificial Organs. - 2011. - Vol. 14. - № 3. - P. 163.

63. Da Silva, M. Transformation of monetite to hydroxyapatite in bioactive coatings on titanium / M.P. Da Silva, J. Lima, G. Soares, C. Elias, M. De Andrade, S. Best, I.R. Gibson // Surface and Coatings Technology. - 2001. - Vol. 137. - № 2-3. - P. 270-276.

64. Skrtic, D. Dental composites based on hybrid and surface-modified amorphous calcium phosphates / D. Skrtic, J.M. Antonucci, E. Eanes, N. Eidelman // Biomaterials. -2004. - Vol. 25. - № 7-8. - P. 1141-1150.

65. Dorozhkin, S. V. Calcium orthophosphates: occurrence, properties, biomineralization, pathological calcification and biomimetic applications / S.V. Dorozhkin // Biomatter. - 2011. - Vol. 1. - № 2. - P. 121-164.

66. Вересов, А. Г. Химия неорганических биоматериалов на основе фосфатов кальция / А.Г. Вересов, В.И. Путляев, Ю.Д. Третьяков // Российский химический журнал. - 2004. - № 48.- C. 52-64.

67. Панкратов, А.С. Проблемы биоинтеграции микро-и нанокристаллического гидроксиапатита и подходы к их решению / А.С. Панкратов, И.С. Фадеева, В.В. Минайчев, П.О. Кирсанова, А.С. Сенотов, Ю.Б. Юрасова, В.С. Акатов // Гены и клетки. - 2018. - Т. 13. - №. 3. - С. 46-51.

68. Dorozhkin, S. V. A detailed history of calcium orthophosphates from 1770s till 1950 / S.V. Dorozhkin // Materials Science and Engineering: C. - 2013. - Vol. 33. - № 6. - P. 3085-3110.

69. Eliaz, N. Calcium phosphate bioceramics: a review of their history, structure, properties, coating technologies and biomedical applications / N. Eliaz, N. Metoki // Materials. - 2017. - Vol. 10. - № 4. - P. 334.

70. Habraken, W. Calcium phosphates in biomedical applications: materials for the future? / W. Habraken, P. Habibovic, M. Epple, M. Bohner // Materials Today. - 2016. -Vol. 19. - № 2. - P. 69-87.

71. Aoki, Hideki. Science and medical applications of hydroxyapatite / H. Aoki // JAAS.

- 1991. - Vol. 1991. - P. 123-134.

72. Jarcho, M. Tissue, cellular and subcellular events at a bone-ceramic hydroxylapatite interface / M. Jarcho, J.F. Kay, K.I. Gumaer, R.H. Doremus, H.P. Drobeck // Journal of Bioengineering. - 1977. - Vol. 1. - № 2. - P. 79-92.

73. El Feki, H. Structure refinements by the Rietveld method of partially substituted hydroxyapatite: Ca9Nac,5(PO4)4,5(CO3)1,s(OH)2 / H. El Feki, J. Savariault, A.B. Salah // Journal of Alloys and Compounds. - 1999. - Vol. 287. - № 1-2. - P. 114-120.

74. Коллапан [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.collapan.ru.

75. Продукция компании SPLAT — зубные пасты, зубные щётки, ополаскиватели для полости рта [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.splat.ru/products/.

76. Apadent [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://apadent.ru/.

77. Баринов, С. М. Биокерамика на основе фосфатов кальция: монография / С.М. Баринов, В.С. Комлев. - М.: Наука, 2005. - 204 с.

78. Бутовский, К. Г. Биоактивные материалы и покрытия в дентальной имплантологии: учебное пособие / К.Г. Бутовский, А.В. Лясникова, А.В. Лепилин, В.Н. Лясников. - Саратов: Сарат. гос. техн. ун-т, 2004. - 93 с.

79. Pramanik, S. Development of high strength hydroxyapatite by solid-state-sintering process / S. Pramanik, A.K. Agarwal, K. Rai, A. Garg // Ceramics International. - 2007.

- Vol. 33. - № 3. - P. 419-426.

80. Ta§, A. C. Molten salt synthesis of calcium hydroxyapatite whiskers / A.C. Ta§ // Journal of the American Ceramic Society. - 2001. - Vol. 84. - № 2. - P. 295-300.

81. Teshima, K. Well-formed one-dimensional hydroxyapatite crystals grown by an environmentally friendly flux method / K. Teshima, S. Lee, M. Sakurai, Y. Kameno, K. Yubuta, T. Suzuki, T. Shishido, M. Endo, S. Oishi // Crystal Growth and Design. - 2009.

- Vol. 9. - № 6. - P. 2937-2940.

52. Zhang, H. G. Preparation of fluoride-substituted hydroxyapatite by a molten salt synthesis route / H.G. Zhang, Q. Zhu // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2006. - Vol. 17. - № 8. - P. 691-б95.

53. Honarmandi, P. Milling media effects on synthesis, morphology and structural characteristics of single crystal hydroxyapatite nanoparticles / P. Honarmandi, P. Honarmandi, A. Shokuhfar, B. Nasiri-Tabrizi, R. Ebrahimi-Kahrizsangi // Advances in Applied Ceramics. - 2010. - Vol. 109. - № 2. - P. 117-122.

54. Kim, W. Mechanochemical synthesis of hydroxyapatite from Ca (OH) 2-P2O5 and CaO-Ca(OH)2-P2O5 mixtures / W. Kim, Q. Zhang, F. Saito // Journal of materials science.

- 2000. - Vol. 35. - № 21. - P. 5401-5405.

55. Silva, C. Structural properties of hydroxyapatite obtained by mechanosynthesis / C. Silva, A. Pinheiro, M. Miranda, J. Góes, A. Sombra // Solid State Sciences. - 2003. -Vol. 5. - № 4. - P. 553-55S.

8б. Yeong, K. C. B. Mechanochemical synthesis of nanocrystalline hydroxyapatite from CaO and CaHPO4 / K. Yeong, J. Wang, S. Ng // Biomaterials. - 2001. - Vol. 22. - № 20.

- P. 2705-2712.

S7. Afshar, A. Some important factors in the wet precipitation process of hydroxyapatite / A. Afshar, M. Ghorbani, N. Ehsani, M. Saeri, C. Sorrell // Materials & Design. - 2003.

- Vol. 24. - № 3. - P. 197-202.

SS. Catros, S. Physico-chemical and biological properties of a nano-hydroxyapatite powder synthesized at room temperature / S. Catros, F. Guillemot, E. Lebraud, C. Chanseau, S. Perez, R. Bareille, J. Amédée, J.-C. Fricain // Irbm. - 2010. - Vol. 31. - № 4. - P. 226-233.

S9. Fomin, A.S. Nanocrystalline hydroxyapatite ceramics / A. Fomin, S. Barinov, V. Ievlev, V. Smirnov, B. Mikhailov, S. Kutsev, E. Belonogov, N. Drozdova // Inorganic Materials. - 2009. - Vol. 45. - № 10. - P. 1193.

90. Gómez-Morales, J. Precipitation of stoichiometric hydroxyapatite by a continuous method / J. Gómez-Morales, J. Torrent-Burgués, T. Boix, J. Fraile, R. Rodríguez-Clemente // Crystal Research and Technology: Journal of Experimental and Industrial Crystallography. - 2001. - Vol. 36. - № 1. - P. 15-2б.

91. Montero, M. L. Synthesis of nano-hydroxyapatite from silica suspensions through chemical compensation / M. Montero, A. Sáenz, V. Castaño // Journal of Experimental Nanoscience. - 2009. - Vol. 4. - № 2. - P. 193-202.

92. Padmanabhan, S. K. Sol-gel synthesis and characterization of hydroxyapatite nanorods / S.K. Padmanabhan, A. Balakrishnan, M.-C. Chu, Y.J. Lee, T.N. Kim, S.-J. Cho // Particuology. - 2009. - Vol. 7. - № 6. - P. 466-470.

93. Sakamoto, K. Shape-controlled synthesis of hydroxyapatite from a-tricalcium bis (orthophosphate) in organic-aqueous binary systems / K. Sakamoto, S. Yamaguchi, A. Nakahira, M. Kaneno, M. Okazaki, J. Ichihara, Y. Tsunawaki, J.C. Elliott // Journal of materials science. - 2002. - Vol. 37. - № 5. - P. 1033-1041.

94. Shih, W. J. Crystal growth and morphology of the nano-sized hydroxyapatite powders synthesized from CaHPO4.2H2O and CaCO3 by hydrolysis method / W.-J. Shih, Y.-F. Chen, M.-C. Wang, M.-H. Hon // Journal of Crystal Growth. - 2004. - Vol. 270. - № 12. - P. 211-218.

95. Sturgeon, J. L. Effects of carbonate on hydroxyapatite formed from CaHPO 4 and Ca4(PO4)2O / J.L. Sturgeon, P.W. Brown // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2009. - Vol. 20. - № 9. - P. 1787-1794.

96. Neira, I. S. Hydrothermal synthesis of hydroxyapatite whiskers with sharp faceted hexagonal morphology / I.S. Neira, F. Guitián, T. Taniguchi, T. Watanabe, M. Yoshimura // Journal of materials science. - 2008. - Vol. 43. - № 7. - P. 2171-2178.

97. Sadat-Shojai, M. Hydroxyapatite nanorods as novel fillers for improving the properties of dental adhesives: Synthesis and application / M. Sadat-Shojai, M. Atai, A. Nodehi, L.N. Khanlar // Dental Materials. - 2010. - Vol. 26. - № 5. - P. 471-482.

98. Xu, H. Synthesis and characterization of microporous hydroxyapatite via hydrothermal method / H. Xu, Y. Chen, S.-F. Zhang // Synthesis and Reactivity in Inorganic, Metal-Organic, and Nano-Metal Chemistry. - 2011. - Vol. 41. - № 1. - P. 3135.

99. Zhang, G. Preparation of amino-acid-regulated hydroxyapatite particles by hydrothermal method / G. Zhang, J. Chen, S. Yang, Q. Yu, Z. Wang, Q. Zhang // Materials letters. - 2011. - Vol. 65. - № 3. - P. 572-574.

100. Zhang, H. Formation of hydroxyapatite whiskers by hydrothermal homogeneous precipitation using acetamide / H. Zhang, B.W. Darvell // Journal of the American Ceramic Society. - 2011. - Vol. 94. - № 7. - P. 2007-2013.

101. Lee, W. H. A review of chemical surface modification of bioceramics: effects on protein adsorption and cellular response / W.-H. Lee, C.-Y. Loo, R. Rohanizadeh // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2014. - Vol. 122. - P. 823-834.

102. Carlisle, E. M. Silicon: a requirement in bone formation independent of vitamin D 1 / E.M. Carlisle // Calcified tissue international. - 1981. - Vol. 33. - № 1. - P. 27-34.

103. Schwarz, K. Significance and functions of silicon in warm-blooded animals. Review and outlook / K. Schwarz // Biochemistry of silicon and related problems. - 1978. - Vol. 40. - P. 207-230.

104. Carlisle, E. M. Silicon: an essential element for the chick / E.M. Carlisle // Science.

- 1972. - Vol. 178. - № 4061. - P. 619-621.

105. Carlisle, E. M. The nutritional essentiality of silicon / E.M. Carlisle // Nutrition Reviews. - 1982. - Vol. 40. - № 7. - P. 193-198.

106. Reffitt, D. M. Orthosilicic acid stimulates collagen type 1 synthesis and osteoblastic differentiation in human osteoblast-like cells in vitro / D. Reffitt, N. Ogston, R. Jugdaohsingh, H. Cheung, B.A.J. Evans, R. Thompson, J. Powell, G. Hampson // Bone.

- 2003. - Vol. 32. - № 2. - P. 127-135.

107. Arumugam, M. Q. Orthosilicic acid increases collagen type I MRNA expression in human bone-derived osteoblasts in vitro / M.Q. Arumugam, D. Ireland, R.A. Brooks, N. Rushton, W. Bonfield // Key Engineering Materials. - 2004. - Vol. 254-256. - P. 869872.

108. Aminian, A. Synthesis of silicon-substituted hydroxyapatite by a hydrothermal method with two different phosphorous sources / A. Aminian, M. Solati-Hashjin, A. Samadikuchaksaraei, F. Bakhshi, F. Gorjipour, A. Farzadi, F. Moztarzadeh, M. Schmucker // Ceramics International. - 2011. - Vol. 37. - № 4. - P. 1219-1229.

109. Balamurugan, A. Suitability evaluation of sol-gel derived Si-substituted hydroxyapatite for dental and maxillofacial applications through in vitro osteoblasts

response / A. Balamurugan, A. Rebelo, A. Lemos, J. Rocha, J. Ventura, J. Ferreira // Dental Materials. - 2008. - Vol. 24. - № 10. - P. 1374-1380.

110. Balas, F. In vitro bioactivity of silicon-substituted hydroxyapatites / F. Balas, J. Perez-Pariente, M. Vallet-Regi // Journal of Biomedical Materials Research Part A: An Official Journal of The Society for Biomaterials, The Japanese Society for Biomaterials, and The Australian Society for Biomaterials and the Korean Society for Biomaterials. -2003. - Vol. 66. - № 2. - P. 364-375.

111. Gibson, I. R. Chemical characterization of silicon-substituted hydroxyapatite / I.R. Gibson, S.M. Best, W. Bonfield // Journal of Biomedical Materials Research: An Official Journal of The Society for Biomaterials, The Japanese Society for Biomaterials, and The Australian Society for Biomaterials. - 1999. - Vol. 44. - № 4. - P. 422-428.

112. Hahn, B. D. Aerosol deposition of silicon-substituted hydroxyapatite coatings for biomedical applications / B.-D. Hahn, J.-M. Lee, D.-S. Park, J.-J. Choi, J. Ryu, W.-H. Yoon, B.-K. Lee, D.-S. Shin, H.-E. Kim // Thin Solid Films. - 2010. - Vol. 518. - № 8. - P. 2194-2199.

113. Patel, N. A comparative study on the in vivo behavior of hydroxyapatite and silicon substituted hydroxyapatite granules / N. Patel, S. Best, W. Bonfield, I.R. Gibson, K. Hing, E. Damien, P. Revell // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2002. -Vol. 13. - № 12. - P. 1199-1206.

114. Pietak, A. M. Silicon substitution in the calcium phosphate bioceramics / A.M. Pietak, J.W. Reid, M.J. Stott, M. Sayer // Biomaterials. - 2007. - Vol. 28. - № 28. - P. 4023-4032.

115. Porter, A. E. Comparison of in vivo dissolution processes in hydroxyapatite and silicon-substituted hydroxyapatite bioceramics / A.E. Porter, N. Patel, J.N. Skepper, S.M. Best, W. Bonfield // Biomaterials. - 2003. - Vol. 24. - № 25. - P. 4609-4620.

116. Tang, Q. Production and characterization of HA and SiHA coatings / Q. Tang, R. Brooks, N. Rushton, S. Best // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. -2010. - Vol. 21. - № 1. - P. 173-181.

117. San Thian, E. The role of electrosprayed apatite nanocrystals in guiding osteoblast behaviour / E. San Thian, Z. Ahmad, J. Huang, M.J. Edirisinghe, S.N. Jayasinghe, D.C.

Ireland, R.A. Brooks, N. Rushton, W. Bonfield, S.M. Best // Biomaterials. - 2008. - Vol. 29. - № 12. - P. 1833-1843.

118. Hing, K. A. Effect of silicon level on rate, quality and progression of bone healing within silicate-substituted porous hydroxyapatite scaffolds / K.A. Hing, P.A. Revell, N. Smith, T. Buckland // Biomaterials. - 2006. - Vol. 27. - № 29. - P. 5014-5026.

119. Lehmann, G. Differentiation of osteoblast and osteoclast precursors on pure and silicon-substituted synthesized hydroxyapatites / G. Lehmann, I. Cacciotti, P. Palmero, L. Montanaro, A. Bianco, L. Campagnolo, A. Camaioni // Biomedical Materials. - 2012. - Vol. 7. - № 5. - P. 1-13.

120. Бердинская, М. В. Синтез и исследование биорезорбируемости кремний-замещенного гидроксилапатита / М.В. Бердинская, А.В. Зайц, О.А. Голованова // Бутлеровские сообщения. - 2014. - Т. 37. - № 1.- C. 48-54.

121. Gasqueres, G. Revisiting silicate substituted hydroxyapatite by solid-state NMR / G. Gasqueres, C. Bonhomme, J. Maquet, F. Babonneau, S. Hayakawa, T. Kanaya, A. Osaka // Magnetic Resonance in Chemistry. - 2008. - Vol. 46. - № 4. - P. 342-346.

122. Gibson, I. R. Enhanced in vitro cell activity and surface apatite layer formation on novel silicon-substituted hydroxyapatites / I.R. Gibson, J. Huang, S. Best, W. Bonfield // Bioceramics. - 1999. - V. 12. - P. 191-194.

123. Qiu, Z. Y. Fine structure analysis and sintering properties of Si-doped hydroxyapatite / Z. Qiu, G. Li, Y. Zhang, J. Liu, W. Hu, J. Ma, S. Zhang // Biomedical Materials. - 2012. - Vol. 7. - № 4. - P. 9-20.

124. Szurkowska, K. Hydroxyapatites enriched in silicon-bioceramic materials for biomedical and pharmaceutical applications / K. Szurkowska, J. Kolmas // Progress in Natural Science: Materials International. - 2017. - Vol. 27. - № 4. - P. 401-409.

125. Botelho, C. M. Structural analysis of Si-substituted hydroxyapatite: zeta potential and X-ray photoelectron spectroscopy / C.M. Botelho, M.A. Lopes, I.R. Gibson, S.M. Best, J.D. Santos // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2002. - Vol. 13. - № 12. - P. 1123-1127.

126. Kim, S. R. Synthesis of Si, Mg substituted hydroxyapatites and their sintering behaviors / S. Kim, J. Lee, Y. Kim, D.-H. Riu, S. Jung, Y. Lee, S. Chung, Y. Kim // Biomaterials. - 2003. - Vol. 24. - № 8. - P. 1389-1398.

127. Leventouri, Th. Neutron powder diffraction studies of silicon-substituted hydroxyapatite / T. Leventouri, C. Bunaciu, V. Perdikatsis // Biomaterials. - 2003. - Vol. 24. - № 23. - P. 4205-4211.

128. Marques, PAAP. Synthesis and characterisation of silicon-substituted hydroxyapatite / P. Marques, M. Magalhaes, R.N. Correia, M. Vallet-Regi // Key Engineering Materials. - 2001. - Vol. 192. - P. 247-250.

129. Tang, X. L. Structural characterization of silicon-substituted hydroxyapatite synthesized by a hydrothermal method / X.L. Tang, X.F. Xiao, R.F. Liu // Materials Letters. - 2005. - Vol. 59. - № 29-30. - P. 3841-3846.

130. Palard, M. Synthesis of silicated hydroxyapatite Ca10(PO4)6-x(SiO4)x(OH)2-x / M. Palard, E. Champion, S. Foucaud // Journal of Solid State Chemistry. - 2008. - Vol. 181. - № 8. - P. 1950-1960.

131. LeGeros, R. Z. Calcium phosphates in oral biology and medicine / R.Z. LeGeros // Monographs in oral sciences. - 1991. - Vol. 15. - P. 109-111.

132. Гурин, Н. А. Изучение апатитов и белков эмали зуба в пре-и постнатальном онтогенезе человека: дисс. ... канд. хим. наук / Гурин Алексей Николаевич. - М., 1986. - 230 с.

133. Климашина, Е. С. Синтез, структура и свойства карбонатзамещённых гидроксиапатитов для создания резорбируемых биоматериалов: дисс. ... канд. хим. наук: 02.00.01; 02.00.21 / Климашина Елена Сергеевна. - М., 2011. - 130 с.

134. Дмитриев, И. М. Роль СО2 в механизме репаративной регенерации костной ткани (радиоизотопное исследование) / И.М. Дмитриев, Ю.А. Петрович // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 1981. - Т. 3. - № 25.-C. 28-32.

135. Петрович, Ю. А. Включение [14С] карбоната в зубы и кости белых крыс, содержащихся на обычной и кариесогенной диете / Ю.А. Петрович, И.М. Дмитриев // Стоматология. - 1968. - №. 5.- C. 9-12.

136. Chickerur, N. S. A mechanism for incorporation of carbonate into apatite / N. Chickerur, M. Tung, W. Brown // Calcified Tissue International. - 1980. - Vol. 32. - № 1. - P. 55-62.

137. Carbonate-containing hydroxyapatite derived from calcium tripolyphosphate gel with urea / Y. Mizutani, M. Hattori, M. Okuyama, T. Kasuga, M. Nogami // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2005. - Vol. 16. - № 8. - P. 709-712.

138. Zapanta-LeGeros, R. Effect of carbonate on the lattice parameters of apatite / R. Zapanta-LeGeros // Nature. - 1965. - Vol. 206. - № 4982. - P. 403-404.

139. Doi, Y. Sintered carbonate apatites as bioresorbable bone substitutes / Y. Doi, T. Shibutani, Y. Moriwaki, T. Kajimoto, Y. Iwayama // Journal of Biomedical Materials Research: An Official Journal of The Society for Biomaterials, The Japanese Society for Biomaterials, and the Australian Society for Biomaterials. - 1998. - Vol. 39. - № 4. - P. 603-610.

140. Rodriguez-Lorenzo, L. M. Controlled crystallization of calcium phosphate apatites / L. Rodriguez-Lorenzo, M. Vallet-Regi // Chemistry of materials. - 2000. - Vol. 12. -№ 8. - P. 2460-2465.

141. Vallet-Regi, M. Calcium phosphates as substitution of bone tissues / M. Vallet-Regi, J.M. Gonzalez-Calbet // Progress in solid state chemistry. - 2004. - Vol. 32. - № 1-2. -P. 1-31.

145. Fleet, M. E. Carbonate apatite type A synthesized at high pressure: new space group (P3) and orientation of channel carbonate ion / M.E. Fleet, X. Liu // Journal of Solid State Chemistry. - 2003. - Vol. 174. - № 2. - P. 412-417.

143. Chaudhry, A. A. Instant nano-hydroxyapatite: a continuous and rapid hydrothermal synthesis / A.A. Chaudhry, S. Haque, S. Kellici, P. Boldrin, I. Rehman, F.A. Khalid, J.A. Darr // Chemical Communications. - 2006. - Vol. 21. - P. 2286-2288.

144. Elliott, J. C. Space group and lattice constants of Ca10 (PO4) 6CO3 / J.C. Elliott // Journal of Applied Crystallography. - 1980. - Vol. 13. - № 6. - P. 618-621.

145. Ivanova, T. I. Crystal structure of calcium-deficient carbonated hydroxyapatite. Thermal decomposition / T.I. Ivanova, O. Frank-Kamenetskaya, A. Kol'tsov, V. Ugolkov // Journal of Solid State Chemistry. - 2001. - Vol. 160. - № 2. - P. 340-349.

146. Leventouri, Th. Synthetic and biological hydroxyapatites: crystal structure questions / T. Leventouri // Biomaterials. - 2006. - Vol. 27. - № 18. - P. 3339-3342.

147. Porter, A. Effect of carbonate substitution on the ultrastructural characteristics of hydroxyapatite implants / A. Porter, N. Patel, R. Brooks, S. Best, N. Rushton, W. Bonfield // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2005. - Vol. 16. - № 10. - P. 899-907.

148. Mohammad, N.F. In vitro evaluation of mesoporous carbonated hydroxyapatite in MC3T3-E1 osteoblast cells / N.F. Mohammad, R. Othman, N.A. Abdullah, F.Y. Yeoh // Procedía Chemistry. - 2016. - Vol. 19. - P. 259-266.

149. Sun, R. Novel synthesis of AB-type carbonated hydroxyapatite hierarchical microstructures with sustained drug delivery properties / R. Sun, L. Yang, Y. Zhang, F. Chu, G. Wang, Y. Lv, K. Chen // CrystEngComm. - 2016. - Vol. 18. - № 41. - P. 80308037.

150. Chickerur, N. S. A mechanism for incorporation of carbonate into apatite / N.S. Chickerur, M.S. Tung, W.E. Brown // Calcified Tissue International. - 1980. - Vol. 32. - № 1. - P. 55-62.

151. Dickens, F. The citric acid content of animal tissues, with reference to its occurrence in bone and tumour / F. Dickens // Biochemical Journal. - 1941. - Vol. 35. -№ 8-9. - P. 1011.

152. Schmidt-Rohr, K. Citrate key in bone's nanostructure [Электронный ресурс] / K. Schmidt-Rohr // Science Daily. - 2011. - Режим доступа: https://www.sciencedaily.com/releases/2011/06/110608153548.htm.

153. Chang, Q. Influence of citric acid on the formation of hydroxyapatite powders by using Ca(NO3)2-P2O5 ethanol solution system / Q. Chang, H.Q. Ru, L. Yu, J.G. Li // Advanced Materials Research. - 2011. - Vol. 152-153. - P. 1248-1252.

154. Dixon, T. F. Citric acid and bone metabolism / T.F. Dixon, H.R. Perkins // Biochemical Journal. - 1952. - Vol. 52. - № 2. - P. 260-265.

155. Iafisco, M. The growth mechanism of apatite nanocrystals assisted by citrate: relevance to bone biomineralization / M. Iafisco, G.B. Ramírez-Rodríguez, Y. Sakhno,

A. Tampieri, G. Martra, J. Gómez-Morales, J.M. Delgado-López // CrystEngComm. -2015. - Vol. 17. - № 3. - P. 507-511.

156. Misra, D N. Interaction of citric acid with hydroxyapatite: surface exchange of ions and precipitation of calcium citrate / D. Misra // Journal of dental research. - 1996. - Vol. 75. - № 6. - P. 1418-1425.

157. Sun, D. Citric acid-based hydroxyapatite composite scaffolds enhance calvarial regeneration / D. Sun, Y. Chen, R.T. Tran, S. Xu, D. Xie, C. Jia, Y. Wang, Y. Guo, Z. Zhang, J. Guo // Scientific reports. - 2014. - Vol. 4. - № 1. - P. 6912-6921.

158. Weng, W. The effect of citric acid addition on the formation of sol-gel derived hydroxyapatite / W. Weng, G. Han, P. Du, G. Shen // Materials chemistry and physics. -2002. - Vol. 74. - № 1. - P. 92-97.

159. Xie, B. How to control the size and morphology of apatite nanocrystals in bone / B. Xie, G.H. Nancollas // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2010. - Vol. 107. - № 52. - P. 22369-22370.

160. Островский, О.В. Биохимия полости рта / О.В. Островский, Т,А, Храмов, Т.А. Попова. - Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2010. - 184 с.

161. Moreno, E. C. Adsorption of proteins, peptides, and organic acids from binary mixtures onto hydroxylapatite / E.C. Moreno, M. Kresak, J.J. Kane, D.I. Hay // Langmuir.

- 1987. - Vol. 3. - № 4. - P. 511-519.

162. Cullity, B. D. Elements of X-ray Diffraction / B.D. Cullity // Am. J. Phys. - 1957.

- Vol. 25. - P. 394-395.

163. Singh, G. Surface characterization of plasma sprayed pure and reinforced hydroxyapatite coating on Ti6AUV alloy / G. Singh, S. Singh, S. Prakash // Surface and Coatings Technology. - 2011. - Vol. 205. - № 20. - P. 4814-4820.

164. Глубоков Ю.М. Аналитическая химия и физико-химические методы анализа. / Ю. М. Глубоков, В. А. Головачева, В. И. Дворкин и др. - М. : Академия, 2012. -352 с.

165. Паукштис, Е. А. Оптическая спектроскопия в адсорбции и катализе. Применение ИК спектроскопии: учеб.-метод. пособие / Е.А. Паукштис. -Новосибирск: Институт катализа им. Г.К. Борескова, 2010. - 55 с.

166. Накоамото, К. ИК спектры и спектры КР неорганических и координационных соединений / К. Накоамото. - М: Мир, 1991. - 456 с.

167. Казицына, Л.А. Применение УФ, ИК и ЯМР-спектроскопии в органической химии / Л.А. Казицына, Н. Б. Куплетская. - М.: Высшая школа, 1971. - 264 с.

168. Вячеславов, А. С. Измерение площади поверхности и пористости методом капиллярной конденсации азота: метод. разработка / А.С. Вячеславов, Е.А. Померанцева, Е.А. Гудилин. - М.: Издательство МГУ, 2006. - 55 с.

169. ГОСТ Р 55956-2014 Уголь активированный. Стандартные методы определения содержания влаги. - М.: Стандартинформ, 2014. - 10 с.

170. Михеева, Е. В. Определение электрокинетического потенциала методом электрофореза: методические указания к выполнению лабораторных работ по дисциплинам «Поверхностные явления и дисперсные системы» и «Коллоидная химия» для студентов ХТФ, ФТФ, ЭЛТИ, ИГНД / Е.В. Михеева, Н.П. Пикула. -Томск: Изд-во Томского политехнического университета, 2009. - 16 с.

171. Везенцев, А.И. Химическое материаловедение: лабораторный практикум / А.И. Везенцев, Л.Ф. Перистая, Е.А. Гудкова, В.А. Перистая, П.В. Соколовкий. -Белгород: НИУ "БелГУ", 2015. - 176 с.

172. Флашка, Г. Ф. Комплексонометрическое титрование / Г.Ф. Флашка, Г.М. Шварценбах. - М.: Химия, 1970. - 360 с.

173. Kokubo, T. Bioactive glass ceramics: properties and applications / T. Kokubo // Biomaterials. - 1991. - Vol. 12. - № 2. - P. 155-163.

174. Шарло, Г. Методы аналитической химии. Количественный анализ неорган. соединений / Г. Шарло. - М.: Химия, 1969. - 667 с.

175. Donzelli, E. Mesenchymal stem cells cultured on a collagen scaffold: In vitro osteogenic differentiation / E. Donzelli, A. Salvade, P. Mimo, M. Vigano, M. Morrone, R. Papagna, F. Carini, A. Zaopo, M. Miloso, M. Baldoni // Archives of oral biology. -2007. - Vol. 52. - № 1. - P. 64-73.

176. Pittenger, M. F. Mesenchymal stem cells / M.F. Pittenger, G. Mbalaviele, M. Black, J.D. Mosca, D.R. Marshak // Human cell culture. - 2001. - P. 189-207.

177. Bao, X. Stimulation of chondrocytes and chondroinduced mesenchymal stem cells by osteoinduced mesenchymal stem cells under a fluid flow stimulus on an integrated microfluidic device / X. Bao, Z. Li, H. Liu, K. Feng, F. Yin, H. Li, J. Qin // Molecular medicine reports. - 2018. - Vol. 17. - № 2. - P. 2277-2288.

178. Ермолович, Е.А. Влияние измельчения на донорно-акцепторные свойства поверхности компонентов закладочных материалов / Е.А. Ермолович // Физико-технические проблемы разработки полезных ископаемых. - 2013. - №. 5. - С. 191198.

179. Трубицын, М.А. Исследование кислотно-основных свойств монтмориллонитовых минералов белгородского региона, модифицированных катионами Li+, Na+, К+ / М.А. Трубицын, С.В. Королькова, Н.А. Воловичева, Л.В. Фурда // Ученые записки крымского федерального университета имени В.И. Вернадского. Биология. - 2020. - Т. 6 (72). - № 2. - С. 314-323.

180. Афанасьев, А.В. Химические методы получения керамических и полимерных наноматериалов из жидкой фазы: монография / А.В. Афанасьев, Е. Голикова, С.И. Голоудина, Э.Н. Корыткова, В.И. Кучук, В.В. Лучинин, Л.В. Морозова, Е.Н. Муратова, Т.И. Панова, В.М. Пасюта. - Санкт-Петербург: ФГБУ науки Ордена Трудового Красного Знамени ИХС им. И.В. Гребенщикова РАН, 2013. - 218 с.

181. Вассерман, И. М. Химическое осаждение из растворов / И.М. Вассерман. -Л.: Химия, 1980. - 208 с.

182. Aelion, R. Hydrolysis of ethyl silicate / R. Aelion, A. Loebel, F. Eirich // Journal of the American chemical society. - 1950. - Vol. 72. - № 12. - P. 5705-5712.

183. Пат. № 2736048. Способ получения наноразмерного гидроксиапатита: М.А. Трубицын, Хоанг Вьет Хунг, Л.В. Фурда; заявитель и патентообладатель ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» (НИУ «БелГУ») (RU). - №. 2020114700; заявл. 24.04.2020; опубл. 11.11.2020, Бюл. № 32. - 19 с.

184. Петракова, Н. В. Влияние условий синтеза и спекания нанопорошков гидроксиапатита на формирование микроструктуры и свойств керамики: дис. ... канд. тех. наук: 05.17.11 / Петракова Наталья Валерьевна. - М., 2014. - 143 с.

185. Барышников, С. В. Изменения структурной упорядоченности древесины осины в процессе ее механохимической активации и гидролиза / С.В. Барышников, В.И. Шарыпов, А.М. Жижаев, Н.Г. Береговцова, Б.Н. Кузнецов // Журнал Сибирского федерального университета. Химия. - 2010. - Т. 3. - №2 2. - С. 120-127.

186. Marchat, D. Accurate characterization of pure silicon-substituted hydroxyapatite powders synthesized by a new precipitation route / D. Marchat, M. Zymelka, C. Coelho, L. Gremillard, L. Joly-Pottuz, F. Babonneau, C. Esnouf, J. Chevalier, D. Bernache-Assollant // Acta Biomater. - 2013. - Vol. 9. - № 6. - P. 6992-7004.

187. Mostafa, N.Y. Preparation and Characterization of Na+, SiO44-, and CO32- Co-Substituted Hydroxyapatite / N.Y. Mostafa, H.M. Hassan, O.H. Abd Elkader // J. Am. Ceram. Soc. - 2011. - Vol. 94. - № 5. - P. 1587-1590.

188. Гузеева, Т. И. Получение порошка гидроксиапатита в ходе жидкофазного синтеза / Т.И. Гузеева, В.В. Гузеев, Л.А. Леонова, О.А. Лелюк, А.С. Крикуненко, Ю.В. Шатохина // Известия Томского политехнического университета. Инжиниринг георесурсов. - 2009. - Т. 315. - № 3. - С. 47-50.

189. Сафронова, Т. В. Медицинское неорганическое материаловедение в России: кальцийфосфатные материалы / Т.В. Сафронова, В.И. Путляев //Наносистемы: физика, химия, математика. - 2013. - Т. 4. - № 1. - С. 27-47.

190. Palard, M. Synthesis of silicated hydroxyapatite Ca10(PO4)6-x(SiO4)x(OH)2-x/ M. Palard, E. Champion, S. Foucaud // Journal of Solid State Chemistry. - 2008. - Vol. 181.

- № 8. - P. 1950-1960.

191. Kannan, S. Synthesis, mechanical and biological characterization of ionic doped carbonated hydroxyapatite/p-tricalcium phosphate mixtures / S. Kannan, S. Vieira, S. Olhero, S. Pina, O.d.C. e Silva, J. Ferreira // Acta Biomaterialia. - 2011. - Vol. 7. - № 4.

- P. 1835-1843.

192. Laquerriere, P. MMP-2, MMP-9 and their inhibitors TIMP-2 and TIMP-1 production by human monocytes in vitro in the presence of different forms of hydroxyapatite particles / P. Laquerriere, A. Grandjean-Laquerriere, S. Addadi-Rebbah, E. Jallot, D. Laurent-Maquin, P. Frayssinet, M. Guenounou // Biomaterials. - 2004. -Vol. 25. - № 13. - P. 2515-2524.

193. Lebre, F. The shape and size of hydroxyapatite particles dictate inflammatory responses following implantation / F. Lebre, R. Sridharan, M.J. Sawkins, D.J. Kelly, F.J. O'Brien, E.C. Lavelle // Scientific reports. - 2017. - Vol. 7. - № 1. - P. 1-13.

194. Gibson, I. R. Effect of silicon substitution on the sintering and microstructure of hydroxyapatite / I.R. Gibson, S.M. Best, W. Bonfield // Journal of the American Ceramic Society. - 2002. - Vol. 85. - № 11. - P. 2771-2777.

195. Tzaphlidou, M. Calcium, phosphorus, calcium-phosphorus ratio in rib bone of healthy humans / M. Tzaphlidou, V. Zaichick // Biological trace element research. - 2003. - Vol. 93. - № 1-3. - P. 63-74.

196. Прохончуков, А. А. Гомеостаз костной ткани в норме и при экстремальном воздействии / А.А. Прохончуков, Н.А. Жижина, Р.А. Тигронян // Пробл. космической биологии. - 1984. - №. 49.- C. 136-162.

197. Ivanchenko, P. On the surface effects of citrates on nano-apatites: evidence of a decreased hydrophilicity / P. Ivanchenko, J.M. Delgado-López, M. Iafisco, J. Gómez-Morales, A. Tampieri, G. Martra, Y. Sakhno // Sci Rep. - 2017. - Vol. 7. - P. 8901-8910.

198. Трубицын, М.А. Синтез и исследование свойств биомиметического гидроксиапатита, допированного силикат- и карбонат-анионами в присутствии цитрат-ионов / М. А. Трубицын, В. Х. Хоанг, Л. В. Фурда // Вестник БГТУ им. В.Г. Шухова . - 2020. - Т. 5. - №. 3. - С. 106-113.

199. Трубицын, М.А. Влияние цитрат-ионов на структурно-морфологические и биологические свойства наноразмерного биомиметического гидроаксиапатита, допированного силикат- и карбонат-анионами / М.А Трубицын, Вьет Хунг Хоанг, Л.В. Фурда // Вестник технологического университета. - 2020. - Т. 23. - №4. - С. 19-23.

200. Трубицын, М.А. Влияние технохимических параметров синтеза на физико-химические характеристики биомиметического кальций-фосфатного нанокомпозита, допированного силикат- и карбонат-анионами / М.А. Трубицын, Хоанг Вьет Хунг, Л.В. Фурда // Вестник БГТУ им. В.Г. Шухова. - 2020. - Т. 5. - № 10. - С. 6-12.

201. Хоанг Вьет Хунг. Синтез биомиметического наноструктурного гидроксиапатита для регенеративной медицины / Хоанг Вьет Хунг, М.А. Трубицын, Л.В. Фурда // Нанотехнологии: образование, наука, инновации: Сборник статей участников X Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 150-летию открытия Периодического закона Д.И. Менделеева (Курск, 10-11 октября 2019 года). - Курск, 2019. - С. 73-75.

202. Hoang, V. H. Synthesis of Silicon- and Carbonate-Doped Biomimetic Hydroxyapatite in the Presence of Citrate Ions and Its Physicochemical, Bioactivity Properties / V. H. Hoang, Troubitsin M. A., Furda L. V., Nguyen T. T. H. //Journal of Biomimetics, Biomaterials and Biomedical Engineering. - 2020. - Vol. 47. - P. 1 -12.

203. Silvester, L. Structural, textural and acid-base properties of carbonate-containing hydroxyapatites / L. Silvester, J. Lamonier, Rose-Noëlle Vannier, C. Lamonier, M. Capron, Anne-Sophie Mamede, Frédérique Pourpoint, A. Gervasini, F. Dumeignil // Journal of Materials Chemistry. - 2014. - Vol. 2. - P. 11073-11090.

204. Ibrahim, M. Hydroxyapatite, a multifunctional material for air, water and soil pollution control: A review / M. Ibrahim, M. Labaki, J. Giraudon, J. Lamonier // Journal of Hazardous Materials. - 2020. - Vol. 383. - P. 121139-121157.

205. Трубицын, М.А. Синтез и исследование физико-химических свойств наноразмерного гидроксиапатита, допированного карбонат- и силикат-анионами / М.А. Трубицын, Хоанг Вьет Хунг, Л.В. Фурда, Ле Ван Тхуан // Вестник БГТУ им. В.Г. Шухова. - 2019. - Т. 4. - № 11. - С. 86-93.

206. Трубицын, М.А. Исследование биоактивности и сорбционных свойств наноразмерного кремнийсодержащего гидроксиапатита / M.A. Трубицын, Н. Г. Габрук, И.И. Олейникова, Ле Ван Тхуан, Доан Ван Дат, Хоанг Вьет Хунг // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 1. - С. 71-75.

207. Хоанг Вьет Хунг. Исследование биологичекой активности нанокристаллического гидроксиапатита, допированного карбонат- и силикат-анионами / Хоанг Вьет Хунг, М.А. Трубицын, Л.В. Фурда // Innovations in life sciences: Сборник материалов I Международного симпозиума Белгород, 10-11

октября 2019 года. / под общ. ред. И.В. Спичак. - Белгород: ИД «Белгород» НИУ «БелГУ», 2019. - С. 238-240.

208. Хоанг Вьет Хунг. Резорбируемость кальций-фосфатных биоматериалов, допированных карбонат- и силикат-анионами / Хоанг Вьет Хунг, М.А. Трубицын, Л.В. Фурда // Innovation Materials and Technologies-2020: Материалы докладов Международной научно-технической конференции молодых ученых, г. Минск, 9 -10 янв. 2020 года. - Минск: БГТУ, 2020. - С. 561 - 563.

209. Хоанг Вьет Хунг. Структурно-морфологическое регулирование биологической активности биомиметического гидроксиапатита / Хоанг Вьет Хунг, М.А. Трубицын, Л.В. Фурда // Innovations in life sciences: сборник материалов II Международного симпозиума, г. Белгород, 19-20 мая 2020 года. / отв. ред. И.В. Спичак. - Белгород: ИД «БелгГУ» НИУ «БелГУ», 2020. - С. 329-331.

210. Трубицын, М.А. Влияние состава кристаллохимической структуры кальций-фосфатного нанокомпозита на формирование электроповерхностных и кислотно-основных свойств / М.А. Трубицын, Хоанг Вьет Хунг, Л.В. Фурда // Вестник БГТУ им. В.Г. Шухова . - 2021. - Т. 6. - №. 2. - С. 89-99.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А. Патент РФ на изобретение № 2736048 «Способ получения

наноразмерного гидроксиапатита»

Приложение Б. Акт о внедрении результатов диссертационной работы

в учебный процесс

AKI

о внедрении результатов исследований, полученных в диссертационной работе Хоанг Вьет Хунг «Биомиметический кальций-фосфатный нанокомпозит, допированный

силикат- и карбонат-анионами», представленной на соискание ученой степени кандидата технических наук по специальности 05.17.11 «Технология силикатных и

Комиссия в составе:

заведующего кафедрой общей химии НИУ «БелГУ» профессора кафедры общей химии, д.х.н., проф. O.E. Лебедевой, помощника ректора, профессора кафедры общей химии, к.т.н., доц. М.А. Трубицына, доцента кафедры общей химии, к.х.н. Л.В. Фурда составила настоящий акт о том, что результаты исследований, полученных в диссертационной работе Хоанг Вьет Хунг «Биомиметический кальций-фосфатный нанокомпозит, допированный силикат- и карбонат-анионами» внедрены в учебный процесс в виде лабораторной работы «Способ получения кальций-фосфатного нанокомпозита, допированного силикат- и карбонат-анионами» по дисциплине «Общая, неорганическая и аналитическая химия» для студентов, обучающихся по специальности 06.03.01 «Биология».

Зав. кафедрой общей химии

тугоплавких неметаллических материалов»

НИУ «БелГУ», д.х.н., проф.

O.E. Лебедева

Профессор кафедры общей химии, к.т.н., доцент

Доцент кафедры общей химии, к.х.н.

Приложение В. Опытно-промышленный регламент получения биомиметического кальций-фосфатного нанокомпозита, допированного

силикат- и карбонат-анионами

УТВЕРЖДАЮ

Генеральный директор

ЗАО «ОЭЗ» «ВладМиВа»

ОПЫТНО-ПРОМЫШЛЕННЫЙ РЕГЛАМЕНТ ПОЛУЧЕНИЯ БИОМИМЕТИЧЕСКОГО КАЛЬЦИЙ-ФОСФАТНОГО НАНОКОМПОЗИТА, ДОПИРОВАННОГО СИЛИКАТ-И КАРБОНАТ-АНИОНАМИ (БМГАП)

Белгород, 2020 г.

Список исполнителей

СОДЕРЖАНИЕ

1. Характеристика конечной продукции производства............................................4

2. Химическая схема производства БМГАП..............................................................5

3. Технологическая схема производства БМГАП.....................................................6

4. Аппаратурная схема производства БМГАП........................................................7

5. Характеристика сырья, вспомогательных материалов и полупродуктов.........12

6. Изложение технологического процесса...............................................................14

7. Материальный баланс производства....................................................................25

8. Переработка и обезвреживание отходов производства......................................26

9. Контроль производства и управление технологическим процессом................27

Ю.Техника безопасности, пожарная безопасность и производственная санитария .......................................................................................................................................30

11. Охрана окружающей среды.................................................................................32

12. Перечень производственных инструкций..........................................................33

13. Технико-экономические нормативы...................................................................34

14. Информационные материалы..............................................................................36

Общие положения

Опытно-промышленный регламент составлен для производства опытно-промышленной партии препарата биомиметического кальций-фосфатного нанокомпозита, допированного силикат- и карбонат-анионами (БМГАП) как компонент остеопластических материалов для восстановления дефектов костных тканей на основе минерального сырья, профилактических материалов для стоматологии и эндодонтических материалов для стоматологии.

1. Характеристика конечной продукции производства

Конечным продуктом является биомиметический кальций-фосфатный нанокомпозит, допированный силикат- и карбонат-анионами.

Основное предназначение продукции. Биомиметический кальций-фосфатный нанокомпозит, допированный силикат- и карбонат-анионами (далее БМГАП) - компонент остеопластических материалов для восстановления дефектов костных тканей на основе минерального сырья, профилактических материалов для стоматологии и эндодонтических материалов для стоматологии.

Краткое описание внешнего вида и потребительских свойств продукции.

БМГАП производится в 2-х формах:

1) однородный водный гель;

2) дисперсный порошок белого цвета.

Технические характеристики:

- Характеристики водного геля\

а) концентрация не менее 20%

б) седиментационная устойчивость, т.е. допустимое изменение концентрации твердой

фазы в течение 1 часа хранения в покое не более чем на 5 масс. %

в) размер частиц твердой фазы от 10 до ЮОнм;

- Характеристики дисперсного порошка: удельная поверхность не менее 50 м2/г.

Нормативные требования к упаковке, маркировке, транспортированию, условиям

хранения и срокам годности препарата.

Для водного геля БМГАП с концентрацией 20%:

Упаковка. По 3 г, 5 г, 10 г или 20 г во флаконы вместимостью 5 мл, 10 мл или 20 мл по ТУ 64-2-10-87, герметично укупоренные пробками из резины 52-599/1, обжатые алюминиевыми колпачками типа К-2 по ГОСТ Р 51314-99. На флакон наклеивают этикетку из бумаги этикеточной по ГОСТ 7625-86 или наносят текст методом глубокой печати краской по ТУ 64-7-88-86. 4 флакона вместе с инструкцией по применению помещают в коробки из картона коробочного по ГОСТ 7933-89. Групповая упаковка и транспортная тара в соответствии с ГОСТ 17768-90.

Маркировка. На этикетке флакона и коробки указывают предприятие - изготовитель и его товарный знак, название препарата, международное непатентованное название, количество препарата в граммах, «Стерильно», регистрационный номер, номер серии, срок годности. На этикетке коробки дополнительно указывают количество флаконов в коробке, условия хранения, условия отпуска, штрих-код.

На групповой упаковке дополнительно указывают количество коробок.

Маркировка транспортной тары в соответствии с ГОСТ 14192-96.

Транспортирование. В соответствии с ГОСТ 17768-90.

Хранение. В сухом, защищенном от света месте при температуре от +2 до +30°С.

Срок годности 2 года.

Для дисперсного порошка БМГАП:

Упаковка. Препарат расфасовывается по 0,5, 1,0, 2,0 г и упаковывается во флаконы вместимостью 2, 5, 10 мл., герметично укупоренные пробками из резины 52-599/1, обжатые алюминиевыми колпачками типа К-2 по ГОСТ Р 51314-99. На флакон наклеивают этикетку из бумаги этикеточной по ГОСТ 7625-86 или наносят текст методом глубокой печати краской по

ТУ 64-7-88-86. Четыре флакона, каждый - в стерильной вакуумной упаковке и инструкцией по применению (ГОСТ 7625-86, ГОСТ 18510-87) - помещают в пачку из картона хром-эрзац для складных коробок по ГОСТ 7933-89. Групповая и транспортная тара в соответствии с ГОСТ 17768-90. На групповой упаковке дополнительно указывают количество коробок.

Маркировка. На этикетке флакона и коробки указывают предприятие - изготовитель и его товарный знак, название препарата, международное непатентованное название, количество препарата в граммах, «Стерильно», регистрационный номер, номер серии, срок годности. На этикетке коробки дополнительно указывают количество флаконов в коробке, условия хранения, условия отпуска, штрих-код. Маркировку выполняют печатным способом. Надписи, содержащие данные о количестве изделий и даты выпуска, допускается выполнять от руки. Транспортная маркировка - по ГОСТ 14192-96 с нанесением манипуляционных знаков, соответствующим наименованиям: «Беречь от влаги», «Осторожно, хрупкое».

Транспортирование. В соответствии с ГОСТ 17768-90.

Хранение. В сухом, защищенном от света месте при температуре от +2 до +30 С.

Срок годности 2 года.

2. Химическая схема производства БМГАП

Биомиметический кальций-фосфатный нанокомпозит, допированный силикат- и карбонат-анионами, получают методом химического осаждения из водных растворов («мокрый синтез») в присутствии цитрат-ионов. Процесс синтеза можно описать следующим уравнением:

(10-<1)Са(Ж)з)2х4Н20 + (6-х-у-г)(ЫН4)2НР04 + у(ЫН4)2СО, + г(С2Н504)451 -> Са10„(НРО4)х(РО4)6.х.у.г(СО3)у(81О4)г(ОН)2^.г.2а хпН20+ (20-2<ЦЫН41ГО,+ 4гС2Н5ОН

где с1 - степень дефицитности ионов кальция;

у - степень замещения фосфат-ионов карбонат-анионами; т. - степень замещения фосфат-ионов силикат-анионами.

В качестве реагента - «поставщика» силикат-анионов используется тетраэтоксисилан (ТЭОС), а карбонат-анионов - карбонат аммония.

3. Технологическая схема производства БМГАП

продукта

Сушка и фракционирование

Расфасовка и укупорка флакон об

Упаковка и маркировка готовой продукции

Розлив гидрогеля БМГАП ео флаконы и укупорка

4. Аппаратурная схема производства БМГАП

В таблице 1 приведен перечень оборудования и приборов, изображенных на приведенной схеме.

Таблица 1

Перечень оборудования и приборов

Обозначение Наименование оборудования Количество, штук

1 Реактор для синтеза БМГАП 1

2 Объемный дозатор для подачи раствора ТЭОС 1

3 Объемный дозатор для подачи раствора (№14)2СОз 1

4 Объемный дозатор для подачи раствора (ЫН4)2НР04 1

5 Объемный дозатор для подачи раствора лимонной кислоты 1

6 рН-метр промышленный 1

7 Емкость для получения раствора Са(ЫОз)2 1

8 Емкость для получения раствора (МН4)2НР04 1

9 Емкости для созревания и отстаивания БМГАП

10 Центрифуга большой емкости для обезвоживания 1

11 Распылительная сушилка 1

12 Сушильный шкаф 1

13 Транспортирование на участок упаковки 1

14 Участок розлива во флаконы 1

15 Насос 2

16 Приемная емкость воды после декантации 1

В таблице 2 приведена ведомость спецификаций оборудования с их техническими характеристиками.

Таблица 2

Спецификация оборудования

№ поз. Наименование оборудования, контрольно-измерительных и регулирующих приборов Кол -во еди ниц Материал рабочей части оборудования, датчиков Марка, завод-изготовитель, характеристика оборудования, контрольно-измерительные и рабочие параметры, предельно допустимая погрешность

1 2 3 4 5

1. Установка для получения очищенной воды 1 Рабочая камера-нержавеющая сталь, корпус -эмалированный металл Установка получения воды аналитического качества УПВА-5 Производитель - фирма ЛИВАМ, Россия (г. Белгород) Качество производимой воды - согласно требованиям к воде типа П по ГОСТ 52501 и статьи ФС 42-2619-97 ГФ XI издания «Вода для инъекций». Электропроводность воды 1 -1,6 мкСм/см Производительность 15дм3/ч Род тока - переменный однофазный Частота 50Гц Напряжение 220В Номинальная потребляемая мощность - не более 3,6 кВт Количество потребляемой исходной воды 36 л/ч

2. Емкость для получения раствора Са(ТМОз)2 и раствора (МН4)2НР04 2 Металлический резервуар, изготовленный из нержавеющей стали АК1 304 Емкость СМУ-150, включающая: 1) мотор-редуктор (мощность 0,55 кВт), соединенный с перемешивающим устройством - 2-лопастная мешалка (число оборотов 050 об. /мин, диаметр окружностей лопастей - 200 мм); 2) термодатчик (до 100°С); 3) смотровое окно и система внутреннего освещения. Изготовитель - НПО

№ поз. Наименование оборудования, контрольно-измерительных и регулирующих приборов Кол -во еди ниц Материал рабочей части оборудования, датчиков Марка, завод-изготовитель, характеристика оборудования, контрольно-измерительные и рабочие параметры, предельно допустимая погрешность

1 2 3 4 5

«Агрегат». V общий=150 л. УрабочиП. = 100 л, ш=100 кг.

3. Насос самовсасывающий универсальный 1 Нержавеющая сталь НСУ-3/1,1. Изготовитель -НПО «Агрегат». Подача воды 4 м3/ч. Напор 12 мм. вод. ст. Мощность 1.1 к Вт.

4. Реактор для синтеза БМГАП 1 Металлический резервуар, изготовленный из нержавеющей стали АК1 304 Емкость СМУ-100, включающая: 1) мотор-редуктор (мощность 0,55 кВт), соединенный с перемешивающим устройством - 2-лопастная мешалка (число оборотов 050 об. /мин, диаметр окружностей лопастей - 200 мм); 2) термодатчик (до 100°С); 3) смотровое окно и система внутреннего освещения. Изготовитель - НПО «Агрегат». Уобщип. = 100 л, т=60 кг.

5. Объемный дозатор для раствора лимонной кислоты 1 Стекло, силикон Делительная воронка, У=1000 мл.

6. Объемный дозатор для раствора ТЭОС 1 Стекло, силикон Делительная воронка, У=1000 мл.

7. Объемный дозатор для раствора (ЮЩЮэ 1 Стекло, силикон Делительная воронка, У=1000 мл.

8. Объемный дозатор для раствора (Ш4)2НР04 1 Стекло, силикон Делительная воронка, У= 1000 мл.

9. рН-метр 1 Не контактирует с рабочей средой рН-метр промышленный ПМП -2216. ФГУП «УНИХИМ с 03». Пределы значений рН - 2-12 ед. Предельно допустимая погрешность ±0,2 ед. рН.

10. Электроды рН- 2 - Полуэлемент измерительный ПИб, 5С5.519.087, пределы

Наименование оборудования, Кол Материал рабочей Марка, завод-изготовитель, характеристика оборудования, контрольно-измерительные и рабочие

№ поз. контрольно-измерительных и регулирующих приборов -во еди ниц части оборудования, датчиков

параметры, предельно

допустимая погрешность

1 2 3 4 5

метра измерения рН - 2 -1 2 ед. Полуэлемент сравнительный ПСн 5С5.519.083

11. Емкость для созревания и отстаивания БМГАП 1 Нержавеющая сталь А181304 Резервуар технологический РТ-150. Изготовитель - НПО

«Агрегат». Объем 150 л.

12. Центрифуга 1 Камера-нержавеющая сталь, контейнеры -пластик Марка - ЦР6-04-«БФЛ». Изготовитель - фирма "Биофизическая аппаратура". птах=6000 об/мин; т=350 кг

Модель 80 1000 (ЕУЕЬА

Япония) Температурный диапазон: 40-200°С

Скорость потока воздуха: 0,2 ... 0,75 м3/мин

Рабочая камера- Давление распыляемого воздуха: 0.2 ... 245 кПа

13. Распылительная 1 нержавеющая сталь, приемные Скорость насоса(подача сырья): 150 ... 1500 мл/ч

сушилка контейнеры -пластик Диаметр шланга (внутр. / внеш.): 3.15 мм / 5.2 мм Объём сосуда для раствора: 50 мл ... 2 л Время сушки: вкл./выкл. 1 ... 20 мин (цикл) Мощность нагревателя: 3кВт Объём приёмной ёмкости: 600 мл (для порошка)

Модель 81-620СЕ

производитель - компания БЫпко ОешЫ

наибольший предел

взвешивания - 620г

14. Весы лабораторные 1 Металл, пластик наименьший предел взвешивания - 0,5г дискретность - 0,01 г класс точности - высокий (П) питание - адаптер АС/ЕЮ 220У/9У

15. Весы Металл, пластик Модель ОНАиБ РА214С

№ поз. Наименование оборудования, контрольно-измерительных и регулирующих приборов Кол -во еди ниц Материал рабочей части оборудования, датчиков Марка, завод-изготовитель, характеристика оборудования, контрольно-измерительные и рабочие параметры, предельно допустимая погрешность

1 2 3 4 5

аналитические 1 производитель - фирма «Ohaus Instruments» (Shanghai), КНР наибольший предел взвешивания -21 Ог наименьший предел взвешивания - 0,01 г дискретность отчета -0,0001 г класс точности -специальный (1) питание - адаптер, переменное напряжение 8-14.5V, или постоянное напряжение 8-20V

16. Стерилизатор воздушный 1 Металл, пластик ГП-20МО Производитель -Касимовский приборный завод, Россия Мощность - 1,3 кВт Напряжение - 220В

17. Стол для дозирования и укупорки флаконов 1 н/ст. 12Х18Н10Т Ламинарный бокс. Тип ЛБ-Г. Изготовитель: ОКБ ТБМ, г. Кириши. Максимальная потребляемая мощность не более 1 кВт; Скорость потока воздуха от 0,3 до 0,5 м/с; освещенность рабочей зоны не менее 500 лк; масса бокса не более 195 кг.

18. Закаточное устройство 1 н/ст. 12Х18Н10Т

19. Стол для просмотра флаконов 1 Дерево, пластик Лабораторный стол. Габаритные размеры, мм: 1500x700x800. Оснащен электролампой с черно-белым экраном. Лампа мощностью 60 Вт.

20. Стол для упаковки 1 Сталь, дерево, Лабораторный стол.

№ поз. Наименование оборудования, контрольно-измерительных и регулирующих приборов Кол -во еди ниц Материал рабочей части оборудования, датчиков Марка, завод-изготовитель, характеристика оборудования,контрольно-измерительные и рабочие параметры, предельно допустимая погрешность

1 2 3 4 5

и маркировки пластик Габаритные размеры, мм: 1500x700x800.

При получении 20% водного геля удаляется ~ 80% воды центрифугированием или выпариванием.

Вода имеет рН=7,2-7,6, электропроводность не более 50 мкСм/см, что значительно ниже предельно допустимого значения удельной электропроводности для дистиллированной воды по ГОСТ 6709-72, поэтому сливные воды не требуют специальной утилизации.

5. Характеристика сырья, вспомогательных материалов и

полупродуктов

Таблица 3

№ Наименование Обозначение НТД № ГОСТ, ТУ, кат. № Сорт или артикул Показатели, обязательные для проверки Примечания

1 2 3 4 5 6