Количественное определение 10B и Gd в биологических пробах для нейтрон-захватной терапии на ядерном реакторе ИРТ МИФИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 01.04.01, кандидат физико-математических наук Липенгольц, Алексей Андреевич

• Липенгольц, Алексей Андреевич
• кандидат физико-математических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Липенгольц, Алексей Андреевич

Введение.

Глава Г. Методы количественного анализа препаратов в биологических образцах для целей НЗТ.

1.1 Измерение содержания 10В и Gd в биологических образцах методом нейтронного радиационного анализа.

1.2 Инструментальный нейтронно-активационный анализ Gd.

1.3 Количественное измерение 10В методом нейтронно-активационной. трековой авторадиографии.

Выводы к главе 1.

Глава 2. Измерительный комплекс ИРТ МИФИ для количественного анализа 10В и Gd.

2.1 Экспериментальная установка для определения содержания 10В и Gd по мгновенному гамма-излучению на ИРТ МИФИ.

2.2 Методика измерения 10В и Gd на установке для ИРА на ГЭК-9 ИРТ МИФИ.

2.3 Визуализация геометрий нейтронных пучков и оценка однородности плотности потока нейтронов.

2.4 Количественный анализ ,0В методом нейтронно-активационной трековой авторадиографии на ИРТ МИФИ.

2.5 Инструментальный нейтронный активационный анализ Gd.

Выводы к главе 2.

Глава 3. Исследование динамики препарата Дипентаст в организме лабораторных крыс на измерительном комплексе ИРТ МИФИ.

3.1. Описание препарата Дипентаст.

3.2 Описание эксперимента.

3.3 Результаты измерений и анализ.

Выводы к главе 3.

Глава 4. Перспективы контроля содержания нейтронозахватных элементов в тканях пациента ш vivo во время сеансов НЗТ.

4.1 Минимальные значимые концентрации 10В и Gd при НЗТ.

4.2 Определение борсодержащих и Gd-содержащих препаратов томографическими методами.

4.3 Определение 10В и Gd во время сеансов НЗТ методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии по мгновенному гамма-излучению.

Выводы к главе 4.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Количественное определение 10B и Gd в биологических пробах для нейтрон-захватной терапии на ядерном реакторе ИРТ МИФИ»

Актуальность темы

В последние десятилетия во всем мире постоянно увеличивается число онкологических больных, а смертность от рака занимает одно из первых мест в списке причин преждевременной смерти. По современным представлениям около 70% больных с тяжелыми формами злокачественных опухолей нуждаются в лучевой терапии.

Лучевая терапия представляет собой мощный инструмент в борьбе с онкологическими заболеваниями. В настоящее время в мире широко развивается новая технология лучевой терапии рака - нейтрон-захватная терапия (НЗТ). НЗТ является бинарной технологией лечения онкологических заболеваний, использующей для достижения терапевтического эффекта два фактора, каждый из которых в отдельности либо не имеет терапевтического воздействия, либо имеет его в недостаточной степени. В НЗТ эти два фактора - пучок тепловых или эпитепловых нейтронов и препарат, имеющий в своем составе элемент, обладающий высоким сечением захвата тепловых нейтронов (нейтронозахватный элемент). В НЗТ применяются препараты на основе 10В и Ос1. Принципиальная схема НЗТ выглядит следующим образом. Пациенту вводится препарат, способный накапливаться в опухолевых тканях в большей степени, чем в здоровых. По достижению максимального отношения концентраций препарата в опухолевой и здоровой тканях производится локальное облучение пациента пучком тепловых либо эпитепловых нейтронов. В результате взаимодействия тепловых нейтронов с нейтронозахватным элементом (НЗЭ), входящим в состав препарата, происходит испускание короткопробежного сильноионизирующего излучения, поражающего опухолевые клетки. Таким образом, обеспечивается самонаведение излучения и избирательность поражения опухолевых тканей. Двухкомпонентность НЗТ позволяет избежать строгого очерчивания нейтронного пучка и позволяет облучать значительно большую область, чем видимая» на томограмме область опухоли, не нанося при этом существенного ущерба здоровым тканям: Значительное же энерговыделение и, как следствие, поражение тканей происходят лишь в областях накопления препарата при взаимодействии нейтронов-с НЗЭ (I0B, Gd и-т.д.); входящим в его состав. Такой комбинированный, механизм поражения* требует совершенно иного подхода при планировании облучений и дозиметрии. Поглощенная доза излучения в мишени состоит из нескольких компонент, создаваемых излучениями разной природы. Полная поглощенная доза формируется следующими составляющими: доза от взаимодействия тепловых нейтронов с НЗЭ препарата DE, поглощенная доза Df, создаваемая быстрыми нейтронами (главным образом за счет протонов отдачи), поглощенная доза от взаимодействия тепловых нейтронов с ядрами азота DN и поглощенная доза от фотонного излучения Dr (главным образом, от реакции 'Н(п,у)2Н). По экспериментальным и расчетным данным различных исследователей [1,2,3] De компонента поглощенной дозы при НЗТ составляет от 50 до 80% при использовании ШВ или Gd от общей поглощенной дозы. Если компоненты, Df, Dn и Dy определяются только распределением нейтронов в облучаемом объекте и к ним применимы традиционные подходы с фантомными измерениями и мониторированием нейтронного пучка на поверхности объекта, то составляющая DE, помимо пространственного распределения нейтронов, зависит также от распределения НЗЭ в облучаемом объекте. Учитывая значительный вклад данной компоненты в полную поглощенную дозу, становится понятной необходимость получения информации о распределении НЗЭ в тканях пациента для дозиметрии и корректного планирования облучений в НЗТ. Решение, задачи количественного определения содержания НЗЭ (10В и Gd) in vivo и in vitro является одной из основополагающих при создании клинических и исследовательских центров по НЗТ.

К настоящему времени известно несколько тысяч случаев успешного применения НЗТ для лечения глиобластомы мультиформной (FBM), меланомы, карциномы головы и шеи в различных радиологических центрах Японии, США, Европы, Аргентины и др. В Московском инженерно-физическом институте на базе реактора ИРТ МИФИ с 1993 года ведутся исследования в области НЗТ. В 1993 году на горизонтальном нейтронном канале ГЭК-4 были проведены первые исследования на крысах с гадолинийсодержащими препаратами Магневист (Shering AG Berlin) и Дипентаст (Россия), показавшие эффективность НЗТ с гадолинием [4]. В 1998-2002 годах была проведена реконструкция канала ГЭК-4 с целью создания теплового пучка, максимально соответствующего требованиям НЗТ, а также был построен облучательный бокс для проведения облучений крупных лабораторных животных. Начиная с 1998 года, на реакторе ИРТ МИФИ была проведена процедура НЗТ для 33 собак со спонтанной меланомой и 9 собак со спонтанной остеосаркомой. Из них 14 собак было облучено с лекарственным средством БФА, 14 собак — с лекарственным средством Дипентаст и 5 животных прошли облучения только нейтронами без препарата. Сравнение полученных результатов лечения при помощи НЗТ показали высокую эффективность НЗТ при лечении спонтанной меланомы и остеосаркомы у собак по сравнению с традиционными методами лечения [5]. В настоящее время проводится реконструкция тепловой колонны ИРТ МИФИ и создание эпитеплового пучка для НЗТ на горизонтальном экспериментальном канала ГЭК-1, на базе которого планируется создать облучательную базу для клинического применения НЗТ на ИРТ МИФИ. Как уже было показано выше, развитие и применение НЗТ невозможно без получения информации о количественном содержании НЗЭ в тканях пациента, поэтому создание измерительного комплекса для количественного анализа НЗЭ in vitro и in vivo является обязательным условием для клинического применения НЗТ на ИРТ МИФИ.

Целью работы является создание экспериментального измерительного комплекса для количественного определения 10В в диапазоне концентраций от 0,5 мкг/г до 100 мкг/г и Ос! - в диапазоне от 100 мкг/г до 13000 мкг/г в пробах биологических тканей. Данная информация необходима для определения поглощенной дозы во время сеанса НЗТ и фармакокинетических исследований новых лекарственных средств для НЗТ.

Научная новизна

- На исследовательском реакторе ИРТ МИФИ впервые создана экспериментальная база для количественного определения 10В и Оё в биологических тканях методами нейтронного радиационного анализа, трековой авторадиографии и инструментального нейтронно-активационного анализа, позволяющих производить измерения концентрации юв от 0,2 мкг/г и вс! от 1 мкг/г в пробах биологических тканей.

- Впервые показана возможность одновременного количественного анализа двух нейтронозахватных элементов - вс1 и 10В, позволяющего производить дозиметрические оценки при совместном применении данных элементов в НЗТ.

- Предложена оригинальная методика для измерения содержания 10В и вс1 в пробах мягких тканей с неоднородным распределением 10В и вс1, что позволяет более точно производить дозиметрические оценки в НЗТ.

- Впервые произведено измерение динамики распределения гадолинийсодержащего лекарственного средства Дипентаст в тканях и органах крыс, что позволило исследовать его фармакокинетику и улучшить планирование облучений в НЗТ. 6 I

Научное и практическое значение работы Созданная экспериментальная база для количественного анализа 10В и Gd позволяет производить оценку поглощенной дозы при сеансе НЗТ и исследовать фармакокинетику различных борсодержащих и гадолинийсодержащих лекарственных средств с целью поиска оптимального для использования в НЗТ. Информация о содержании 10В и Gd в пробах крови и биопсии позволяет оценивать эффективность накопления препарата, что, в свою очередь, позволило разработать систему планирования НЗТ. Установка для НРА может быть использована в дальнейших исследованиях дозиметрического сопровождения НЗТ. Сформулированы перспективные направления дальнейшего совершенствования планирования и дозиметрического сопровождения НЗТ на основе НРА и томографических методов исследования (MPT, КТ и др.). Созданная экспериментальная база является единственной в России.

На защиту выносится

1. Установка для измерения количественного содержания 10В (от 0,3 мкг и выше) и Gd (от 2 мкг и выше) при помощи нейтронного радиационного анализа мгновенного излучения на ГЭК-9.

2. Метод измерения количественного содержания 10В в биотканях методом нейтронной активационной трековой авторадиографии в диапазоне концентраций от 0,2 мкг/мл до 7 мкг/мл.

3. Метод измерения количественного содержания Gd в пробах биологических тканей по наведенной радиоактивности методом инструментального нейтронно-активационного анализа от 1 мкг и выше.

4. Результаты изучения распределения гадолинийсодержащего лекарственного средства в тканях и органах крыс, полученные с помощью разработанных методов количественного определения гадолиния.

Апробация результатов Результаты работы были доложены на:

- Научной сессии МИФИ-2005, Москва, 24-28 января 2005 г.

- IV Всероссийской научно-практической конференция "Отечественные противоопухолевые препараты", Москва, 16-18 марта 2005 г.

- Научной сессии МИФИ-2006, Москва, 23-27 января 2006 г.

- 12-м Международном конгрессе по нейтрон-захватной терапии, Такамацу, Япония, 9-13 октября 2006 г.

- Научной сессии МИФИ-2007, Москва, 22-26 января 2007 г.

- Научной сессии МИФИ -2008, Москва, 21-27 января 2008 г.

- III научно-практической конференции врачей-онкологов Федерального медико-биологического агентства «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии в системе ФМБА России». Москва. 3031 октября 2008 г.

-13-м Международном конгрессе по нейтрон-захватной терапии, Флоренция, Италия, 2-7 ноября 2008 г.

- Научной сессии МИФИ -2009, Москва, 26-30 января 2009 года.

- IV Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология - 2010», Москва, 25-27 мая 2010 г.

По теме работы было опубликовано 16 работ, из них 6 - в российских и зарубежных периодических изданиях, рекомендованных ВАК.

Заключение диссертации по теме «Приборы и методы экспериментальной физики», Липенгольц, Алексей Андреевич

Выводы

1. На исследовательском реакторе ИРТ МИФИ создана экспериментальная база для количественного определения 10В и Gd в биологических тканях методами нейтронного радиационного анализа, трековой авторадиографии и инструментального нейтронно-активационного анализа, позволяющими проводить измерения концентрации

10В от 0,2 мкг/г и Gd от 1 мкг/г в пробах биологических тканей.

2. Впервые показана возможность одновременного количественного анализа двух нейтронозахватных элементов Gd и 10В, позволяющего производить дозиметрические оценки при совместном применении данных элементов в НЗТ.

3. Предложена методика для измерения содержания 10В и Gd в пробах мягких тканей с неоднородным распределением 10В и Gd, что позволяет более точно производить дозиметрические оценки в НЗТ.

4. Впервые проведено измерение динамики распределения гадолинийсодержащего лекарственного средства Дипентаст в тканях и органах крыс. Полученные данные позволяют исследовать фармакокинетику данного препарата и улучшить планирование облучений в ГНЗТ.

5. Сформулированы перспективные направления дальнейшего совершенствования планирования и дозиметрического сопровождения НЗТ на основе НРА и томографических методов исследования (MPT, КТ и др.).

По теме работы было опубликовано 16 работ, из них 6 — в российских и зарубежных периодических изданиях, рекомендованных ВАК.

В заключение хотел бы выразить благодарность Зайцеву К.Н. за научное руководство. Выражаю искреннюю благодарность Хохлову В.Ф., Портнову A.A. и Беляеву В.Н. за помощь в обеспечении исследований и написании рукописи диссертации. Отдельно хочу поблагодарить Минаева В.М. за консультации и помощь при проведении экспериментов, а также моего учителя, консультанта и соратника Квасова В.И., скоропостижно умершего в январе 2009 года.

Основные публикации по теме диссертации

1. Разработка нейтронно-активационных методик определения 10В в

10 7 биоматериалах с использованием реакции В(п,осу) Li / Зайцев К.Н., Квасов В.И., Кулаков В.Н., Липенгольц A.A., Минаев В.М. , Портнов

A.A., Хохлов В.Ф. // Научная сессия МИФИ-2005.- Т.5.- С.64.

2. Определение 10В и Gd в биологических тканях нейтронно-активационными методами / К.Н.Зайцев, В.И.Квасов, А.А.Липенгольц,

B.Н.Кулаков, В.Ф.Хохлов, А.А.Портнов Российский биотерапевтический журнал.- 2005.- Т.4.- №1.- С. 23-24.

3. Создание установки для нейтронно-радиационного анализа на ИРТ МИФИ / К.Н. Зайцев, В.И. Квасов, A.A. Липенгольц, Г.В. Панкрашкин, A.A. Портнов // Научная сессия МИФИ-2006.- Т.5.- С.40.

4. Neutron Activation Methods То Determine 10В Concentrations In Biological Tissues At The MEPhI Reactor / V.F.Khokhlov, K.N.Zaitsev, V.I.Kvasov,

A.A.Lipengolts, V.M.Minaev, A.A.Portnov // Proceeding of 12th International Congress on Neutron Capture Therapy "From the past to the futur" (October 9-13, 2006, Takamatsu, Japan).- 2006.- Pp. 462-465.

5. Экспериментальная установка для определения содержания элементов по мгновенному гамма-излучению на реакторе МИФИ / В.Н Беляев, К.Н. Зайцев, В.И. Квасов, A.A. Липенгольц, A.A. Портнов, О.В. Зайцев // Научная сессия МИФИ-2007.- Т. 5.- С. 19-21.

6. Применение нейтронно-активационных методов при определении содержания 10В в биоматериалах для целей нейтрон-захватной терапии /

B.Н Беляев, К.Н. Зайцев, В.И. Квасов, A.A. Липенгольц, A.A. Портнов, В.М. Минаев, О.В. Зайцев // Инженерная физика.- М.: 2007.- №2.- С 141144.

7. Разработка технологии нейтрон-захватной терапии злокачественных опухолей и проведение предклинических исследований на ядерном реакторе ИРТ МИФИ / К.Н. Зайцев, В.К. Сахаров, B.C. Трошин, В.И. Квасов, В.А. Савкин, О.В. Мищерина, A.A. Липенгольц, A.A. Портнов,

В.Ф. Хохлов, В.Н. Кулаков, И.Н. Шейно, В.Н. Митин, Н.Г. Козловская. // Инженерная физика.- М.: 2007.- №2- С. 122-140.

8. Prompt Gamma Neutron Activation Analysis of 10B and Gd in Biological Samples at the MEPhI Reactor / V.F.Khoknlov, K.N. Zaitsev, V.N. Beliaev, V.N.Kulakov, V.I. Kvasov, A.A. Lipengolts, A.A. Portnov // Proceedings of 13th International Congress on Neutron Capture Therapy "A new option against cancer" (November 2-7, 2008, Florence, Italy).- ENEA.- 2008.- Pp. 415-417.

9. Scheme of Screening Studies of New Compounds / V.N. Kulakov, A.A. Lipengolts, V.F. Khokhlov, I.N. Sheino, T.A. Nasonova, A.A. Portnov, K.N. Zaitsev, V.I. Kvasov, V.I. Bregadze, I.B. Sivayev // Proceedings of 13th International Congress on Neutron Capture Therapy "A new option against cancer" (November 2-7, 2008, Florence, Italy).- ENEA.- 2008.- Pp. 202-205.

Ю.Изучение периода полувыведения препаратов на основе гадолиния и висмута из тканей мышей / П.В. Ижевский, В.Н. Кулаков, А.А. Липенгольц, И.И. Слободяник, Ю.А. Федотов // Материалы III научно-практической конференции врачей-онкологов Федерального медико-биологического агентства «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии в системе ФМБА России» (30-31 октября 2008г, Москва).- С.112.

11.Определение 10В, Gd и Bi в мишени для оценки дополнительного энерговыделения в дозсаплиментарных методах лучевой терапии / А.А. Липенгольц, В.Ф. Хохлов, В.Н. Кулаков, И.Н. Шейно, К.Н. Зайцев, Ю.А. Федотов // Материалы III научно-практической конференции врачей-онкологов Федерального медико-биологического агентства «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии в системе ФМБА России» (30-31 октября, 2008г, Москва).- С. 121.

12.Модернизированная экспериментальная установка для определения содержания элементов по мгновенному гамма-излучению на реакторе МИФИ / В.Н Беляев, К.Н. Зайцев, В.И. Квасов, А.А. Липенгольц, А.А.

Портнов, О.В. Зайцев // Научная сессия МИФИ -2008. Сборник научных трудов. М.: МИФИ.- Т.З.- с.24-25.

13.Фармакокинетическая оценка перспективности аминокислоты на основе бис(дикарболида) кобальта — потенциального препарата для нейтрон-захватной терапии / К.Н. Зайцев, В.И. Квасов, А.А. Липенгольц, А.А. Портнов, В.И. Брегадзе, В.Н. Кулаков, В.Ф. Хохлов, И.Н. Шейно, Т.А. Насонова // Научная сессия МИФИ -2008. Сборник научных трудов. М.: МИФИ.- Т.З.- С.34-36.

14.Prompt gamma neutron activation analysis of 10B and Gd in biological samples at the МЕРЫ reactor / V.F. Khokhlov, K.N. Zaitsev, V.N. Beliayev, V.N. Kulakov, A.A. Lipengolts, A.A. Portnov // Applied Radiation and Isotopes.-2009.- Vol. 67,- Issue 7-8S.- S251-S253.

15.Фармакокинетическая оценка препаратов для бинарной лучевой терапии в рамках скринингового исследования / В.Ф. Хохлов, П.В. Ижевский, В.Н. Кулаков, А.А. Липенгольц, И.И. Слободяник, Ю.А. Федотов // Российский биотерапевтический журнал.-2009.- №1.- том 8.- С. 25.

16.Определение дозсаплиментарных препаратов в биологических тканях / А.А. Липенгольц, Ю.А. Федотов, К.Н. Зайцев, А.С. Серебряков, В.Н. Кулаков, В.Ф. Хохлов // Медицинская визуализация. - 2010.-Специальный выпуск. - С. 262-263.

Заключение

Работы в области НЗТ на ИРТ МИФИ показали, что экспериментальный измерительный комплекс для количественного определения 10В и Gd в биологических тканях in vitro и in vivo является обязательным компонентом для успешной реализации технологии НЗТ в ветеринарной и клинической практике. В результате проведенных исследований и выполненной работы были выбраны три нейтронно-активационных метода для решения задач количественного определения 10В и Gd на ИРТ МИФИ для целей НЗТ. Предпочтение было отдано нейтронному радиационному анализу (HPА), нейтронно-активационной трековой авторадиографии (НАТАР) и инструментальному нейтронно-активационному анализу (ИНАА).

Выбраны оптимальные геометрические параметры системы формирования нейтронного пучка и расположения детектора для НРА. На горизонтальном экспериментальном канале ГЭК-9 была создана установка для НРА и исследованы ее основные характеристики.

Реализованы методы количественного определения in vitro Gd при помощи ИНАА и 10В при помощи НАГАР. Наличие измерительного комплекса для количественного определения 10В и Gd в биологических тканях позволяет перевести исследования по НЗТ на ИРТ МИФИ на существенно более высокий уровень и вплотную подойти к клиническому применению НЗТ на ИРТ МИФИ. На основании выше изложенного можно сделать следующие основные выводы по результатам работы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Липенгольц, Алексей Андреевич, 2010 год

1. In-phantom imaging of all dose components in boron neutron capture therapy by means of gel dosimeters/ G. Gambarini, V. Colli, S. Gay, C. Petrovich, L. Pirola, G. Rosi // J. Applied Radiation and Isotopes.- 2004.- Vol. 61.- Pp. 759-763.

2. Kotiluoto P. MCNP study for epithermal neutron irradiation of an isolated liver at the Finnish BNCT facility/ P. Kotiluoto, I. Auterinen // J. Applied Radiation and Isotopes.-2004.- Vol. 61.- Pp. 781-785.

3. Neutron Capture therapy with gadopentate dimeglumine: experiments on tumor-bearing rats / V.F. Khokhlov, P.N. Yashkin, D.I. Silin, E.S. Djoroval, R. Lawaczeck // Academic Radiology.- 1995.- Vol. 2.- Pp. 392-398.

4. Comparison of BNCT and GdNCT efficacy in treatment of canine cancer / V.N. Mitin, V.N. Kulakov, V.F. Khokhlov, I.N. Sheino, A.M. Arnopolskaya,

5. N.G. Kozlovskaya, K.N. Zaitsev, A.A. Portnov // J. Applied Radiation and Isotopes.- 2009.- Vol. 67.- Pp. 299-301.

6. Sah R.N. Techniques for boron determination and their application to the analysis of plant and soil samples / R.N. Sah, P.H. Brown // Plant and Soil.-1997.-Vol. 193.-Pp. 15-33.

7. Determination of boron in cell suspension using electrothermal atomic absorption spectrometry / M. Papaspyrou, L. E. Feinendegen, C. Mohl, M.J. Schwuger//J. Anal. Atom. Spectrom.- 1994.- Vol. 9.- Pp. 791-795.

8. Szydlowsky F. J. Boron in natural waters by atomic absorptionspectrometry with electrothermal atomization // Anal. Chim. Acta.- 1979.- Vol. 106.-Pp 121-125.

9. Luguera M. Combination of chemical modifires and graphite tube pre-treatment to determine boron by atomic absorption spectrometry / M. Luguera, Y. Madrid, C. J. Camara // Anal. Atom. Spectrometry.- 1991.- Vol. 8.- Pp. 669-672.

10. Thomas R. A beginner's guide to ICP-MS Part III: The plasma source // Spectroscopy.- 2001.- Vol 16 (6).- Pp. 26-30.

11. Tyler G. ICP-MS, or ICP-AES and AAS?—a comparison / ICP-MS-1. Varian Australia Pty Ltd.- 1994.- Pp 7.

12. Whitley J. E. Determination of rare earths in geological samples by neutron activation analysis / J. E. Whitley, A. B. Moyes, P. Bowden // Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry.- 1979.- Vol. 48.- Num. 1-2.- Pp. 147-158.

13. Крамер-Агеев E.A. Активационные методы спектрометрии нейтронов / Е.А. Крамер-Агеев, B.C. Трошин, Е.Г. Тихонов.- М.: Атомиздат, 1976.- 232 с.

14. Neutron autoradiography with a silicon detector in a hospital environment / S. Scazzi, F. Basilico, D. Bolognini, P. Borasio, P. Cappelletti, P. Chiari, V. Conti,

15. The AGILE silicon tracker: an innovative y-ray instrument for space / M. Prest, G. Barbiellini, G. Bordignon, G. Fedel, F. Liello, F. Longo, C. Pontoni, E. Vallazza // Nucl. Instr. and Meth. In Phys. Res. A.- 2003.- Vol. 501.- Issue 1.-Pp. 280-287.

16. Riley K.J. An improved prompt gamma neutron activation analysis facility using a focused diffracted neutron beam / K.J. Riley, O.K. Harling // Nucl. Instr. and Meth. in Phys. Res. B.- 1998.- Vol 143.- Pp. 414-421.

17. Progress of prompt gamma activation analysis in Korea / C. S. Park, G. M. Sun, S. H. Byun, H. D. Choi // Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry.-2005.- Vol. 265.- No. 2.- Pp. 283 286.

18. Verbakel W.F.A.R. On-line reconstruction of low boron concentrations by in vivo y-ray spectroscopy for BNCT / W.F.A.R.Verbakel; F. Stecher-Rasmussen // Phys. Med. Biol.- 2001.- Vol. 46.- Pp. 687-701.

19. Goorley J.T. Reference dosimetry calculations for neutron capture therapy with comparison of analytical and voxel models / J.T. Goorley, W.S. Kiger, R.G. Zamenhof // Med. Phys.- 2002.- Vol. 29 (2).- Pp. 145-156.

20. A neutron producing target for BINP accelerator-based neutron source / B.

21. Bayanov, E. Kashaeva, A. Makarov, G. Malyshkin, S. Samarin, S. Taskaev // tli

22. Proceedings of 13 International Congress on Neutron Capture Therapy "A new option against cancer" (November 2-7, 2008, Florence, Italy).- ENEA.- 2008.-Pp. 490-493.

23. Burlon A.A. A comparison between a TESQ accelerator and a reactor as neutron sources for BNCT / A.A. Burlon, A.J. Kreiner // Nucl. Instr. and Meth. B.-2008.- Vol. 266.- Pp. 763-771.

24. Development of a Tandem-ElectroStatic-Quadrupole accelerator facility for

25. BNCT IA.J. Krainer, V. Thatar Vento, P. Levinas, J. Bergueiro, H. Di Paolo, A.A.

26. Burlon, J.M. Kesque, A.A. Valda, M.E. Debray, H.R. Somacal, D.M. Minski, L.

27. Erstada, A. Hazarabedian, F. Johan, J.C. Suarez Sandin, W. Castell, J. Davidson,

28. Experimental feasibility studies on a SPECT tomography for BNCT dosimetry

29. D.M. Minsky, A.A. Valda, A.J. Kreiner, S. Green, C. Wojnecki, Z. Ghani // th

30. Proceedings of 13 International Congress on Neutron Capture Therapy "A new option against cancer" (November 2-7, 2008, Florence, Italy).- ENEA.- 2008.- Pp. 673-676.

31. Park C. S. Progress of prompt gamma activation analysis in Korea / C. S. Park, G. M. Sun, S. H. Byun, H. D. Choi // Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry.- 2005.- Vol. 265.- No. 2.- Pp. 283-286.

32. The boron concentration measurement by the prompt gamma-ray analysis device at JRR-4 / N.Hori, T. Yamamoto, A. Matsumura, Y. Torii, K. Yamamoto, T. Kishi, J. Takada, N Hori, T. Yamamoto, A. Matsumura, Y. Torii, K. Yamamoto,iL

33. Т. Kishi, J. Takada // Proceedings of 9 International Symposium' on Neutron Capture Therapy (October 2000, Osaka).- 2000:- Pp. 263-264.

34. Verbakel W.F.A.R. Validation of the scanning y-ray telescope for in vivo dosimetry and boron measurements during BNCT // Phys. Med. Biob-2001.- Vol. 46.- Pp. 3269-3285.

35. Anderson D.L. Improvements in food analysis by thermal neutron capture prompt gamma-ray spectrometry / D.L. Anderson, E.A. Mackey // Journal- of Radioanalytical and Nuclear Chemistry.- 2005.- Vol. 263.- No. 3.- Pp.- 683-689i

36. Ilic R. Solid Sate Nuclear Track Detectors / R. Ilic, S.A. Durrani // Handbook of Radioactivity Analysis. Second Edition.- Elsevier Science: USA, 2003.- Part III.- 1273 p.

37. Fleischer R.L. Nuclear Tracks in Solids: Principles and Applications / R.L. Fleischer, P.B. Price, R.M. Walker; University of California Press, Berkeley.-1975.- 605 p.

38. Durrani S.A. Solid State Nuclear Track Detection / S.A. Durrani, R.K. Bull.-Oxford: Pergamon Press, 1987.- 304 p.

39. Swift heavy ions in insulating and conducting oxides: Track and1 physical properties / J. Provost, Ch. Simon, M. Hervievu, D. Groult, V. Hardi, F. Studer, M. Toulemond // MRS Bull.-1995.- 20 (129).- Pp. 2-28.

40. Ion tracks in metals and intermetallic compounds / A. Barbu, H. Dammak, A. Dunlop„D. Leseuer // MRS Bull.-1995.- Vol. 20.- Pp. 29-34.

41. Somogyi G. Development of etched nuclear tracks // Nucl. Instrum. Meth.-1980.- Vol 173.- Pp. 21-42.

42. Fleicher R.L. Tracks to innovation. Sjpringer Verlag, New York.-1998.- 193 p.

43. Durrani S.A: Nuclear Tracks: A success story of the 20 century // Radiat. Meas.- 2001.- Vol. 34.- Issue. 1-6.-, Pp. 5-13.

44. Selective radiography with etched track detectors / J. Scvarc, R. Ilic, H. Yanagie, K. Ogura, J. Rant, H. Kobayashi // Nucl. Instrum. Meth. B.- Vol. 152.-Pp. 115-121.

45. CR-39 neutron imaging of biological samples at clinical linac ' s / G. Giannini, F. Bruni, E. Vallazza, M. Bari, D. Iugovaz, G. Orzan, S. Reia, A. Bëorchia, M. De

46. Isenhour T.L. Modulation Technique for Neutron Capture Gamma Ray Measurements in Activation Analysis / T.L. Isenhour, G.H. Morrison // Anal. Chem.- 1966.- Vol. 38(2).- Pp. 162-167.

47. Kobayashi T. Microanalysis system of ppm-order 10B concentrations in tissue for neutron capture therapy by prompt gamma-ray spectrometry / T. Kobayashi , K. Kanda // Nucl. Instr. and Meth.-1983.- Vol. 204.- Pp. 525-531

48. Спрышкова P. А. Биологические основы нейтронно-захватной терапии на боре-10: диссертация в виде научного доклада доктора биологических наук / Р.А. Спрышкова; РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.-. М., 1999.- 47 с.

49. Computation of etched track profiles in CR-39 and comparison with experimental for light ions of different kinds and energies / B. Dorschel, D. Hermsdorf, U. Reichelt, S. Starke // Radiat. Meas.- 2003.- Vol.37.- Pp. 573-582.

50. Мухин К.Н. Экспериментальная ядерная физика: в 2 кн. / М.:, Энергоатомиздат, 1993.- Кн. 1.: Физика атомного ядра.- 376 с.

51. Климанов B.A. Дозиметрическое планирование лучевой терапии: учеб. пособие: в 2 ч.- М.: МИФИ, 2007-2008.- 4.1: Дистанционная лучевая терапия пучками тормозного и гамма-излучения / В.А. Климанов, Т.А. Крылова.-216 с.

52. Effectiveness of Boron Neutron Capture Therapy for Recurrent Head and Neck Malignancies / I. Kato, Y. Fujita, A. Maruhashi, H. Kumada, M. Ohmae, M. Kirihata, Y. Imahori, M. Suzuki, Y. Sakrai, T. Sumi, S. Iwai, M. Nakazawa, I.iL

53. Murata, H. Miyamaru, K. Ono // Proceedings of 13 International Congress on Neutron Capture Therapy "A new option against cancer" (November 2-7, 2008, Florence, Italy).- ENEA.- 2008.- Pp 77-82.

54. Соловьев B.H., Фирсов A.A., Филов В. А., Фармакокинетика / В.Н. Соловьев, А.А. Фирсов, В.А. Филов //Москва.- Медицина 1980.- 424 с.

55. IAEA-TECDOC-1223. "Current status of neutron capture therapy".- Вена, Австрия.- 2001.- 292 с.

56. WebElements Periodic Table of the Elements Электронный ресурс.- Режим доступа: http://www.webelements.com/nmr.html., свободный.- Заглавие с экрана.

57. Арнопольская A.M. Нейтрон-захватная терапия меланомы слизистой оболочки ротовой полости собак: дисс. в виде науч. докл. кандидата ветеринарных наук / A.M. Арнопольская; РУДН.-М., 2008.- 116 с.

58. Bendel P. In vivo imaging of the neutron capture therapy agent BSH in miceusing 10B MRI / P. Bendel, N. Koudinova, Y. Salomon // Magn. Reson. Med.-2001.- Vol. 46.-Pp. 13-17.

59. Bendel P. Biomedical applications of 10B and nB NMR // NMR Biomed.-2005.-Vol. 18.-Pp. 74-82.

60. Kabalka G.W. Boron-11 MRI and MRS of intact animals infused with a boron-neutron-capture agent / G.W. Kabalka, M. Davis, P. Bendel // J. Magn. Reson. Med.-1988.- Vol. 8.- Pp 231-237.

61. Lai C.M. True three dimensional image reconstruction by nuclear magnetic resonance zeugmatography / C.M. Lai, P.C. Lauterbur // Phys. Med. Biol.-1981.-Vol. 26.- Pp 851-856.

62. A method for imaging nuclei with short T2 relaxation and its application to boron-11 NMR imaging of a BNCTagent in an intact rat / P. Bendel, M. Davis, E. Berman, G.W. Kabalka // J. Magn. Reson.- 1990.- Vol. 88.- Pp. 369-375.

63. BSH distributions in the canine head and a human patient using nB MRI / K.M. Bradshaw, M.P. Schweizer, G.H. Glover, J.R. Hadley, R. Tippets, P.P. Tang,

64. W.L. Davis, M.P. Heilbrun, S. Johnson, T. Ghanem I I Magn. Reson. Med.- 1995.-Vol. 34.- Pp. 48-56.

65. Glover G.H. Boron-11 imaging with a three-dimensional reconstruction method / G.H. Glover, J.M. Pauly, K.M. Bradshaw // J. Magn. Reson. Imag.-1992.- Vol. 2.- Pp. 47-52.

66. Kabalka G.W. The role of boron MRI in boron neutron capture therapy / G.W. Kabalka, C. Tang, P. Bendel // Journal of Neuro-Oncology.- 1997.- Vol. 33.-Pp. 153-161.

67. Optimisation Technique for Prompt Gamma-ray SPECT Collimator System / M. Ishikawa, T. Kobayashi, Y. Sakurai, K. Kanda // J. Radiat. Res.- 2001,- Vol. 42.-Pp. 387-400.