Клинико-патоморфологическое обоснование использования остеотропной терапии при лечении генерализованного пародонтита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.14, кандидат наук Школьная Ксения Дмитриевна

• Школьная Ксения Дмитриевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Школьная Ксения Дмитриевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современный взгляд на этиологию и патогенез пародонтита

1.2. Патогенетические основы резорбции альвеолярной кости при развитии воспалительных заболеваний пародонта

1.3. Современные модели экспериментального пародонтита

1.4. Применение препаратов, регулирующих метаболизм костной ткани, в

комплексном лечении больных пародонтитом

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Методология экспериментального исследования

2.1.1. Моделирование экспериментального пародонтита на крысах

2.1.2. Методы определения эффективности ингибитора КАККЬ при лечении генерализованного пародонтита

2.1.3. Методика определение токсичности ингибитора КАККЬ на крысах (ЛД50)

2.2. Методы исследования

2.2.1. Оценка состояния тканей пародонта экспериментальных животных

2.2.2. Лабораторные методы исследования

2.2.3. Гистологические методы исследования

2.2.4. Статистические методы исследования

2.3. Клиническая характеристика пациентов и методы исследования

2.3.1. Клиническая характеристика пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом

2.4. Методология клинического исследования

2.4.1. Клинические методы исследования

2.4.2. Рентгенологические методы оценки состояния костной ткани челюстей и осевого скелета

2.4.3. Лабораторные методы оценки состояния минерального

и костного обмена

2.4.4. Комплексное лечение патологии пародонта

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Оценка результатов экспериментального моделирования

пародонтита на крысах

3.1.1. Результаты визуальной оценки состояния тканей пародонта при моделировании пародонтита у крыс

3.1.2. Результаты морфологической оценки состояния тканей пародонта при моделировании пародонтита у крыс

3.2. Определение эффективности ингибитора КАККЬ при лечении пародонтита у экспериментальных животных

3.2.1. Результаты визуальной оценки состояния тканей пародонта

животных при лечении ингибитором КАККЬ

3.2.2. Результаты оценки состояния минерального обмена у животных при лечении препаратом ингибитором КАККЬ

3.2.3. Сравнительная морфологическая оценка состояния тканей пародонта

при лечении экспериментального пародонтита

3.3. Изучение токсичности ингибитора КАККЬ в эксперименте (ЛД50)

3.3.1. Визуальная оценка состояния экспериментальных животных при определении ЛД50

3.3.2. Результаты морфологического исследования токсического действия (ЛД50) препарата ингибитора КАККЬ на крысах

3.4. Клиническая оценка состояния твердых тканей зубов и пародонта у пациентов с агрессивным течением пародонтита

3.5. Клиническая оценка состояния твердых тканей зубов и пародонта у пациентов с хроническим течением пародонтита

3.6. Рентгенологическая оценка состояния костной ткани челюстей у пациентов с агрессивным и хроническим течением пародонтитом,,,

3.7. Состояние минерального и костного обмена у пациентов с агрессивным пародонтитом

3.8. Состояние минерального и костного обмена у пациентов с хроническим пародонтитом

3.9. Медикаментозная коррекция нарушений минерального обмена в комплексном

лечении генерализованного пародонтита

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АК - альвеолярная кость

АМФ - аденозинмонофосфат

Г - гистиоциты

ГТ - грануляционная ткань

Катепсин E- аспартановые протеазы

Катепсины B,K,S,L - цистеиновые протеазы

КВ - коллагеновые волокна

КК - компактная кость

ККМ - красный костный мозг

Л - лимфоциты

ЛД50 - средняя доза вещества, вызывающая гибель половины членов испытуемой группы

ЛР - лакуны резорбции

ЛС - лекарственные средства

МА - микроабсцессы

ММР - матриксные металлопротеиназы

ОК - остеокласты

ПС - периодонтальная связка

Р- резорбция

РАК - разрушение альвеолярной кости С - сосуды

СКФ - скорость клубочковой фильтрации СПС - собственная пластинка слизистой ФБ - фибробласты

ФНО (TNF) - фактор некроза опухоли

ХГП - хронический генерализованный пародонтит

BMP - костный морфогенетический белок

BSP - костный сиалопротеин

CA - карбоангидраза

cAMP- циклический аденозинмонофосфат

CD4+- мономерный трансмембранный гликопротеин надсемейства

иммуноглобулинов, кодируемый геном CD4

CSF - колонийстимулирующий фактор

FGF - основной фактор роста фибробластов

GCSF- гранулоцитарный колонийстимулирующий фактор

IFNy - интерферон гамма

IGF - инсулиноподобный фактор роста

IL - интерлейкин

LPS - липополисахарид

mRANKL - мембранный белок

ODF - остеокласт-стимулирующий фактор

OPG - остеопротегерин

OPN-остеопонтин

PGEl-простогландин E2

PMN - полиморфноядерные лейкоциты

PTH- паратиреоидный гормон

RANK- рецептор активации фактора нуклеации каппа В

RANKL - рецептор активации фактора нуклеации каппа В лиганд

RB - фестончатый край мембраны остеокластов в месте резорбции кости

sRANKL - растворимая форма

TGF-P - трансформирующий фактор роста в

TIMP- эндогенные ингибиторы ММР

TRANCE - трансмембранный белок типа I

TRAP- растворимый активатор рецепторов тромбина

В -TCP - в-трикальцийфосфат

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патоморфологическое обоснование использования остеотропной терапии при лечении генерализованного пародонтита»

Актуальность темы

По данным ВОЗ патология тканей пародонта занимает 2-е место в структуре стоматологической заболеваемости и является главной причиной преждевременной потери зубов [28]. Хронический генерализованный пародонтит (ХГП) развивается под влиянием местных и общих факторов, ведущим из которых считается бактериальный. Воздействие пародонтопатогенов на ткани пародонтального комплекса запускает ряд ответных реакций со стороны организма, приводящих к развитию воспаления. В настоящее время установлена важная роль про- и противовоспалительных цитокинов в регуляции иммуно-воспалительного ответа. Прогрессирующую деструкцию костной ткани у больных с заболеваниями пародонта связывают именно с комбинацией ци-токинов ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНОа и простагландинами Е2. Данные цитокины способны активизировать остеокластогенез и резорбцию кости остеокластами. Усиленная миграция макрофагов под воздействием цитокинов и их постоянное присутствие в тканях усугубляет деструктивные процессы в пародонте [85]. Однако взаимосвязи между клинико-морфологическими показателями и медиаторами воспалительно-деструктивного процесса в пародонте изучены недостаточно.

Известно, что существует тесная связь между иммунной и костной системами. Изучение механизмов резорбции костной ткани, связанной с развитием пародонтита, болезнь Педжета, остеопороза, ревматоидного артрита, множественной миеломы и метастатических опухолей костей, подчеркнули важность более глубокого исследования в области остеоиммунологии [212].

Прорывом в понимании процесса костного ремоделирования стало открытие сигнальной системы, состоящей из рецептора активатора ядерного фактора кР(КАКК), его лиганда (КАККЬ) и остеопротегерина (OPG) [207]. КАККЬ является трансмембранным белком - представителем семейства факторов некроза опухоли, который играет ключевую роль в остеокластогенезе, дифференцировке, активациии и апоптозе остеокластов [147]. Важным

подготовительным этапом образования остеокластов является активация RANKL, которая происходит посредством связывания с RANK, расположенным на предшественниках остеокластов. OPG, являясь естественным рецептором-ловушкой для RANKL, конкурирует с RANK за связывание с RANKL. Блокируя этот процесс, OPG подавляет костную резорбцию, отдавая приоритет костному образованию [35].

Нарушения равновесия системы RANK/RANKL/OPG выявлены и при различных остеопатиях, а также при пародонтите. Существенное увеличение содержания RANKL в жидкости пародонтального кармана регистрируется на ранних стадиях заболевания. При средней и тяжелой степени хронического генерализованного пародонтита в смешанной слюне определяется высокое содержание специфических маркеров ремоделирования костной ткани -остеокластактивирующего фактора (RANKL) и остеопротегерина (OPG), отсутствующих в слюне у здоровых лиц [32]. Полученные результаты исследований наглядно демонстрируют участие системы RANK/RANKL/OPG в патогенезе пародонтита, дисбаланс в которой (выраженное увеличение RANKL или снижение OPG) может склонить чашу весов в пользу остеокластогенеза и резорбции альвеолярной кости [65].

Сведения о решающей роли RANKL в ускорении резорбции кости привели к созданию новых лекарственных препаратов, механизм действия которых основан на ингибировании RANKL. Представителем этой группы является остеотропный препарат - полное человеческое антитело, высокоспецифичное к RANKL, которое имитирует действие остеопротегерина на RANKL. Это способствует преобладанию формирования кости над ее резорбцией, увеличению костной массы [163].

Являясь перспективным в лечении патологических состояний, сопровождающихся повышенной костной резорбцией, остеотропный препарат вызывает большой интерес в применении его при пародонтите.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения генерализованного пародонтита путем клинико-экспериментального обоснования применения антирезорбтивных препаратов в его комплексной терапии.

Задачи исследования

1. Разработать экспериментальную модель пародонтита, позволяющую изучить морфологические аспекты костного ремоделирования челюстных костей в условиях хронического пародонтита.

2. Оценить регенераторные возможности остеотропной терапии для лечения генерализованного пародонтита в эксперименте.

3. Изучить наличие токсического действия антирезорбтивной терапии на костную ткань челюстей.

4. Провести сравнительный анализ особенностей стоматологического статуса у пациентов в зависимости от характера течения генерализованного пародонтита.

5. Изучить особенности костного ремоделирования у пациентов в зависимости от характера течения генерализованного пародонтита.

6. Сформулировать рекомендации по применению остеотропной терапии в стоматологической практике при резорбции альвеолярной кости, связанной с воспалительно-деструктивными заболеваниями пародонта.

Научная новизна

Впервые предложена экспериментальная модель пародонтита на крысах, основанная на снижении активности иммуно-воспалительного ответа. Дана развернутая патоморфологическая оценка состояния альвеолярной кости, периодонта, пульпы и цемента корня зуба при развитии экспериментального пародонтита у крыс. Получен патент «Способ экспериментального моделирования пародонтита»

Впервые изучено остеотропное действие нового генно-инженерного препарата ингибитора КАККЬ на альвеолярную кость в условиях экспериментального пародонтита у крыс. Доказана его эффективность в отношении снижения скорости резорбции альвеолярной кости. Полученные экспериментальные данные о снижении остеокластической резорбции в альвеолярной кости открывают широкие возможности для практического применения этого препарата.

Впервые получены данные о безопасности применения препарата ингибитора ЯАК^ для челюстных костей. Показано, что десятикратное превышение терапевтической дозы не оказывает негативного влияния на костную ткань челюстей у крыс в условиях эксперимента.

В ходе данного исследования впервые был проведен сравнительный анализ состояния твердых тканей зубов и пародонта у пациентов при агрессивном и хроническом течении генерализованного пародонтита.

Дана оценка состояния костного ремоделирования у пациентов с генерализованным пародонтитом в зависимости от характера течения заболевания, позволившая определить показания для проведения остеотропной терапии в комплексном лечении генерализованного пародонтита.

Теоретическая значимость

Предложена новая модель экспериментального пародонтита, позволяющая воспроизвести данную патологию в максимально короткие сроки, основанная на патогенетических факторах, влияющих на развитие пародонтита у человека.

Проведен подробный анализ патоморфологических проявлений патологических процессов в тканях пародонта на разных стадиях развития заболевания в эксперименте.

На основании проведенных гистологических исследований дана оценка регенераторных возможностей нового генно-инженерного препарата ингибитора

КАККЬ в отношении альвеолярной кости челюстей экспериментальных животных.

Полученные в ходе клинических исследований данные о состоянии ремоделирования костной ткани у пациентов с генерализованным пародонтитом позволили теоретически обосновать и экспериментально доказать необходимость применения антирезорбтивной терапии в комплексном лечении агрессивного пародонтита.

Практическая значимость

Полученные экспериментальные данные о регенераторных возможностях генно-инженерного препарата ингибитора КАККЬ в отношении челюстных костей могут быть использованы при проведении дальнейших клинических испытаний, которые позволят повысить эффективность профилактики и лечения пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом.

Доказано отсутствие токсического действия нового генно-инженерного препарата ингибитора КАККЬ на челюстные кости крыс.

У пациентов с различным характером течения пародонтита выявлены особенности клинической картины агрессивного и хронического пародонтита, способствующие совершенствованию дифференциальной диагностики этой патологии.

Определены особенности костного ремоделирования у пациентов с генерализованным пародонтитом, что позволило определить показания для включения остеотропных препаратов в комплексное лечение пародонтита.

Полученные результаты использовуются для обучения студентов на стоматологическом факультете, и слушателей факультета дополнительного профессионального образования.

Методология и методы исследования

При решении поставленных задач использовались следующие методы исследования:

1. Клинические и рентгенологические методы исследования для оценки стоматологического статуса.

2. Лабораторная оценка состояния минерального и костного обмена пациентов с пародонтитом.

3. Экспериментальные методы исследования на лабораторных животных.

4. Визуальная оценка состояния лабораторных животных в ходе эксперимента.

5. Лабораторная оценка состояния минерального обмена животных в ходе эсперимента.

6. Гистологические методы исследования.

7. Сравнительная оценка различных способов моделирования пародонтита на лабораторных животных.

8. Методом пробит-анализа изучено возможное токсическое действие препарата деносумаб на челюстные кости у крыс.

9. Методы статистической обработки и представления полученных данных: программы EXCEL 2010, STATISTICA 6.0.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Применение моноклонального человеческого антитела (ингибитора RANKL) способствует усилению процессов регенерации альвеолярной кости за счет снижения количества и активности гистиоцитов и остеокластов при лечении экспериментального пародонтита у крыс.

2. Оценка токсичности моноклонального человеческого антитела (ингибитора RANKL) по методу Литчфилда-Уилкоксона с установленной в эксперименте LD 50 для крыс 3,0531 мг/кг не приводит к патологическим изменениям в костной ткани.

3. В основе костного ремоделирования у пациентов с агрессивным течением пародонтита лежит дисбаланс процессов костной формации и

остекластической резорбции, что может являться одним из патогенетических механизмов потери альвеолярной кости.

4. Использование остетропной терапии в комплексном лечении генерализованного пародонтита позволяет быстрее купировать воспаление в тканях десны, что способствовует замедлению резорбции альвеолярной кости на фоне номализации показателей минерального обмена (Са ионизированный, Са общий и паратиреоидный гормон) у пациентов.

Степень достоверности и апробация результатов

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XXXVI итоговой конференции молодых ученых МГМСУ им. А.И. Евдокимова (Москва, 2014); XXII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2015, III место), EuroPerio 8, London 2015 (постерный доклад).

Публикации:

1. Атрушкевич В.Г., Берченко Г.Н., Школьная К.Д. / Патоморфологическое обоснование новой модели экспериментального пародонтита // Пародонтология № 4 (77). 2015. с 8 - 13.

2. Атрушкевич В.Г., Берченко Г.Н., Школьная К.Д. / Использование ингибиторов RANKL в комплексном лечении хронического генерализованного пародонтита // Лечение и профилактика 1 (17) 2016. С. 71 - 76.

3. Царев В.Н., Атрушкевич В.Г., Галиева Д.Т., Школьная К.Д. / Микробный пейзаж содержимого пародонтальных карманов и корневых каналов у пациентов с эндодонто-пародонтальными поражениями IV класса // Пародонтология 1 (78) 2016. С. 13 - 17.

4. Атрушкевич В.Г., Школьная К.Д. / Особенности минерального и костного обмена у пациентов в зависимости от характера течения пародонтита // Лечение и профилактика № 2(22)/2017. С 83 - 90.

5. Atrushkevich V., Shkolnaya K. / Comparative evaluation of different experimental periodontitis in rats // Journal of Clinical Periodontology Vol. 42, 2015, Suppl. 16, P0113 p. 99.

6. Школьная К.Д. Модели экспериментального пародонтита / К.Д. Школьная // Сборник научных трудов XXXVII Итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, 11-14 апреля 2016, Москва. С. 26.

7. Атрушкевич В.Г., Берченко Г.Н., Школьная К.Д. / Новая экспериментальная модель пародонтита // Сборник статей межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 20-летию стоматологического отделения Медицинского института ФГАОУ ВПО СВФУ им. М.К. Аммосова, 2016. С. 58 - 67.

8. Пат. 2625295 Рос. Федерация, МПК51 G 09 B 23/28. Способ экспериментального моделирования пародонтита / Школьная К.Д., Атрушкевич В.Г., Берченко Г.Н.; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО «Московский Государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова». - №2016106113; заявл. 24.02.2016; опубл. 12.07.2017. Бюл. №20. - 1 с.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику в учебном процессе на кафедре пародонтологии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова на занятиях со студентами 4 и 5 курсов дневной и 5 курсов вечерней формы обучения стоматологического факультета и на последипломном уровне с клиническими ординаторами и аспирантами кафедры пародонтологии. По результатам исследования получен Патент РФ.

Личное участие автора

Диссертантом лично проведено обследование и лечение 173 пациентов, участвовавших в исследовании. Автором лично проведена экспериментальная работа с животными. На 25 крысах породы Wistar проведены работы по поиску

наиболее оптимальной модели пародонтита максимально приближенной к подобным патологическим процессам у человека. На 24 крысах породы Wistar были проведено изучение эффективности и безопасности препарата препарата ингибитора КАККЬ в лечении пародонтита. А также на 36 крысах породы Wistar автором была проведена работа по определению полулетальной дозы препарата (ЛД50).

Лично автором разработана модель экспериментального пародонтита с учетом особенности течения патологических процессов у человека. Проведен анализ результатов морфологических и морфометрических методов исследований.

Лично автором проводилась подготовка публикаций по выполненной работе, научных работ по теме диссертации.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 170 странице компьютерного текста, содержит 63 рисунка, 26 таблиц. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованных источников, включающего 230 наименований (41 отечественного и 189 иностранных авторов).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Пародонтит - это воспалительно-деструктивное заболевание опорно-удерживающего аппарата зуба, встречающееся почти у 90 % населения [186]. Постепенные изменения, ведущие к потере костной ткани и периодонтальной связки зубов, в конечном итоге могут привести к их утрате. Воспалительная реакция начинается в десне и на начальном этапе проявляется как гингивит, при определенных условиях прогрессирует в подлежащие ткани, в результате чего развивается пародонтит [206].

В последние два десятилетия прогресс в изучении факторов, способствующих развитию заболеваний пародонта, привел к значительному пониманию сложного взаимодействия различных механизмов иммунной защиты организма, включающего как врожденный, так и приобретенный иммунитет [118, 226]. Исследования в этой области выявили несколько провоспалительных цитокинов, которые были идентифицированны как ключевые молекулы, способствующие деструкции тканей пародонта. Это интерлейкин 1 (1Ь-1), фактор некроза опухоли (ФНО-а), интерферон гамма (ШК-у), интерлейкин 6 (1Ь-6) и лиганд рецептора активатора ядерного фактора кв (КАККЬ) [154]. В отличие от провоспалительных цитокинов ГЬ-1, ^N-7, ФНО-а и ГЬ-6, которые играют роль прежде всего в развитиии воспалительной реакции в тканях пародонта, КАККЦ сначала идентифицированный как цитокин, сейчас относят к факторам, непосредственно связанным с остеокластогенезом [140, 223]. В последние годы появилось достаточное количество как отечественных, так и зарубежных исследований, доказавших повышение уровня КАККЬ в тканях пародонта при развитии хронического генерализованного пародонтита, чтобы признать его ведущую роль в резорбции альвеолярной кости [107,129]. При этом степень резорбции альвеолярной кости зависит от выраженности иммуновоспалительной реакции организма в ответ на бактериальную инвазию. Поэтому вполне объясним интерес исследователей к роли иммунной системы, в частности лиганду семейства ФНО КАККЦ прорезорбтивным и кальцийтропным цитокинам в развитии пародонтита.

Прогресс в понимании патогенетических механизмов резобции позволит не только лучше понять взаимосвязь между воспалением и иммунной системой, но и позволит внедрить в пародонтологию новые методы лечения, основанные на регуляции ответа организма [56].

1.1. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ЭТИОЛОГИЮ И ПАТОГЕНЕЗ

ПАРОДОНТИТА

Изучение вопросов этиологии и патогенеза хронического генерализованного пародонтита остается актуальным и сегодня. Несмотря на большое количество проведенных исследований, разработку новых методов диагностики и лечения, заболеваемость пародонтитом имеет тенденцию к неуклонному росту [14, 40, 41, 68, 88]. Несмотря на то, что роль пародонтопатогенной микрофлоры в развитии данной патологии не вызывает сомнения [18, 22], объяснить все аспекты этиопатогенеза пародонтита в свете микробиологической теории не представляется возможным. Для пародонтита характерен специфический характер микрофлоры с преобладанием анаэробных форм. Наиболее вирулентными являются сообщества пародонтогенных штаммов, таких как Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Bacteroides forsythus, Tneponema denticola, Weilonella recta [11,14]. Также пародонтопатогенной активностью обладают Campylobacter rectus, Tannerella forsythia, Prevotella nigrescens, Eikenella corrodens, Peptostreptococcus micros, Eubacterium nodatu [36,175]. Характерно образование пародонтальных микробных комплексов, связанное с взаимодействием микроорганизмов внутри сообщества на взаимовыгодных условиях, когда продукты жизнедеятельности одних штаммов служат источником питания для других, а также возможен обмен генетическим материалом с целью повышения устойчивости к антибактериальным препаратам. Альтерирующее воздействие бактерий на ткани пародонта опосредовано через эндо- и экзотоксины и протеолитические ферменты, которые способны повышать проницаемость десневого эпителия, нарушать синтез коллагена фибробластами, ингибировать активность клеток

иммунной системы, стимулировать образование иммуноглобулинов и, таким образом, провоцировать воспалительную реакцию в пародонтальном комплексе [22,72, 210].

Однако наличие пародонтопатогенных штаммов и видовой состав их ассоциаций не всегда коррелирует с клинической картиной заболевания [11, 19]. Известно, что не всегда неудовлетворительная гигиена полости рта пациента приводит к развитию выраженных воспалительных и деструктивных изменений в пародонтальном комплексе [14], а пародонтопатогенные виды микроорганизмов достаточно часто выявляются у пациентов с клинически здоровым пародонтом [155, 229]. Таким образом, современным остается взгляд на бактериальную инвазию как на пусковой механизм в развитии патологии пародонта [30, 37,107].

Начальным звеном воспалительного процесса является выделение эндотоксинов грамотрицательными бактериями зубной бляшки. Эндотоксины, являясь липополисахаридами (ЛПС), запускают целую цепь иммунологических реакций: стимулируют синтез цитокинов макрофагами, активизируют систему комплемента, обладают антигенными и цитотоксическими свойствами. Причем реакция макроорганизма на бактериальные липополисахариды может сильно варьирьировать в зависимости от состояния иммунной системы, что во многом определяет риск развития заболеваний пародонта [129]. Так начинается первая стадия воспаления - острофазовый ответ. Макрофаги начинают выделение большого количества биологически-активных веществ, таких как цитокины, простогландины, свободные радикалы. В настоящее время выделено более 200 веществ, относящихся к классу цитокинов. В очаге воспаления они оказывают действие практически на все виды клеток: гранулоциты, макрофаги, фибробласты, клетки эпителия, а затем на Т- и В-лимфоциты. Важная роль цитокинов состоит в осуществлении взаимосвязи между неспецифическими защитными реакциями и специфическим иммунитетом [34]. Итак, под действием ЛПС моноциты, макрофаги и клетки эпителия секретируют большое количество цитокинов первой волны, главными из которых являются фактор некроза опухоли

(ФНО), интерлейкин -1Р (ИЛ-1Р), интерлейкин-6 (ИЛ-6), причем секретируются они именно в этой последовательности, повышая секрецию друг друга [11, 20].

Высвобождение этих цитокинов в высоких концентрациях может стимулировать секрецию остальных провоспалительных цитокинов, а также матриксных металлопротеиназ (ММП) и простогландина Е2. ИЛ-1Р и ФНО также индуцируют резорбцию костной ткани и ингибируют костную формацию, действуя опосредованно через предшественников остеокластов и систему КАККК-RANKL-OPG. Рецепторы к ИЛ-1Р располагаются на остеобластах [9, 33]. Во многих исследованиях было продемонстрировано повышение содержания ИЛ-1Р в десневой жидкости у пациентов с пародонтитом по сравнению с пациентами с гингивитом и здоровым контролем [134, 216, 89, 192] Также неоднокаратно сообщалось о снижении содержания ИЛ-1Р в десневой жидкости после проведенного пародонтологического лечения [181, 89, 228, 196]. Кроме того, антогонисты ИЛ-1Р и ФНО способны уменьшить потерю клинического прикрепления и альвеолярной кости у приматов [79].

В случае если защитные механизмы макрорганизма оказались не в силах подавить бактериальную инвазию, деструкция тканей пародонта усугубляется. Патологические процессы при этом обусловлены преимущественно реакцией организма, который усиливает разрушение, начатое микробами. Токсичные продукты жизнедеятельности бактерий и такие ферменты, как гиалуронидазы, коллагеназы и протеазы, разрушают компоненты внеклеточного матрикса, создавая при этом питательные вещества для роста бактерий [172, 161, 212]. Вырабатываемые Р. gingivalis аргинин- и лизин-специфичные цистеиновые протеазы являются ключевыми факторами вирулентности, приводящими к инвазии тканей организма-хозяина. После начала иммуновоспалительных процессов лейкоциты и фибробласты выделяют различные молекулы (например, протеазы, ММР, цитокины, простагландины и различные ферменты). Заболевание сопровождается дисбалансом между активированными разрушающими ткань ММР и их эндогенными ингибиторами (Т1МР). В результате разрушается соединительнотканное прикрепление и кость альвеолярного гребня, а эпителий

прикрепления и воспалительный инфильтрат смещаются в направлении верхушки корня зуба [174, 227, 87, 76, 136]. Кроме того, активируются остеокласты, которые как напрямую, так и опосредованно, через систему RANK/RANKL/OPG, продолжают разрушение кости. В присутствии пародонтопатогенных микроорганизмов Т-клетки CD4+ демонстрируют повышенную экспрессию RANKL [212, 150, 168, 120, 113]. С развитием деструктивного процесса плотность микроорганизмов увеличивается, что ведет к еще большему повреждению пародонта. Микрофлора постепенно становится анаэробной, а реакция организма приобретает более деструктивный и хронический характер. В конечном счете, разрушение опорно-удерживающего аппарата достигает такого масштаба, который грозит утратой зуба [12, 172, 174].

Бактериальные факторы вирулентности способны и сами по себе вызывать резорбцию кости. Эндотоксин, выделяемый стенками клеток грамотрицательных микроорганизмов, побуждает Т-клетки CD4+ стимулировать резорбцию посредством взаимодействия с макрофагами. Бактерии P. gingivalis вырабатывают фибрильный белок, оказывающий на остеокласты мощное стимулирующее воздействие с помощью тириозинкиназы [177], антитела к которой предотвращали утрату кости у инфицированных животных. Бактерии Aggregatibacter actinomycetemcomitans выделяют белок теплового шока 62 кДа, в пикомолярных концентрациях, проявляющий способность стимулировать резорбцию кости, а также пептид, действующий как мощный индуктор IL-6 в фибробластах и моноцитах [174, 69, 188]. К другим вирулентным факторам T. denticola и T. forsythia относятся связывание отрицательного регулятора комплемента FH с поверхностными белками спирохет, что коррелирует с устойчивостью к комплементу [108, 164, 166]. Недавно было продемонстрировано, что T. denticola вырабатывают цистализин, фермент, катализирующий а, В-элиминацию L-цистеина для выработки пирувата, аммиака и сульфида, что, в свою очередь, позволяет бактериям выделять в зубодесневую борозду сульфид в миллимолярных концентрациях, который отвечает за гемолитическую и окислительную активность и разрушение десневых и

пародонтальных тканей. Кроме того, сульфид создает экологическую нишу, селективно благоприятную для T. Denticola [209].

Бактерии T. forsythia экспрессируют уникальный гликозилированный поверхностный S-слой, играющий иммуномодуляторную роль в воздействии на иммунную реакцию [203]. Недавно было продемонстрировано, что in vitro этот S-слой играет важную роль в задержке цитокинового ответа моноцитов и макрофагов [187, 202].

Таким образом, следует признать важную этиологическую роль пародонтопатогенной микрофлоры в развитии воспалительных заболеваний пародонта, однако он является лишь пусковым механизмом главного деструктивного процесса - резорбции альвеолярной кости.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Школьная Ксения Дмитриевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андрюшечкина Т.Н. / Обоснование применения остеотропной терапии на ортодонтическом этапе лечения пациентов с патологией пародонта: дис. ... кандидата медицинских наук: 14.01.14 / Андрюшечкина Т. Н.; - Москва, 2016. - 144 с.

2. Арутюнов С.Д., Верткий А.Л., Плескановская И.В., Наумов А.В., Соснин П.С., Мирзоян А.Б., Кутушева Д.Р., Рошковский Е.В. / Особенности пародонтального статутса пациентов с потерей минеральной плотности костной ткани периферического скелета // Стоматология. 2008. Т. 87. № 2. С. 61-65.

3. Атрушкевич В.Г., Мкртумян А.М. Нарушение системной регуляции костного ремоделирования у пациентов с ранним началом хронического генерализованного пародонтита. Медицина критических состояний. 2009. Т. 3. № 3.С. 20-27.

4. Атрушкевич В.Г., Берченко Г.Н., Школьная К.Д. «Использование ингибиторов RANKL в комплексном лечении хронического генерализованного пародонтита» Лечение и профилактика 1 (17)2016. С.- 71 - 76.

5. Атрушкевич В.Г., Берченко Г.Н., Школьная К.Д. Патоморфологическое обоснование новой экспериментальной модели пародонтита / В.Г. Атрушкевич, Г.Н. Берченко, К.Д. Школьная // Пародонтология -2015. №4 (77). С. 3 - 7.

6. Атрушкевич В.Г./ Диагностика и лечение заболеваний пародонта при нарушении минерального обмена: дис. ...докт. мед. наук// Атрушкевич В.Г.; - М., 2010. - 269 с.

7. Атрушкевич В.Г., Берченко Г.Н., Школьная К.Д. / Новая экспериментальная модель пародонтита // Сборник статей межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 20-летию стоматологического отделения Медицинского института ФГАОУ ВПО СВФУ им. М.К. Аммосова, 2016. С. 58 - 67.

8. Атрушкевич В.Г., Школьная К.Д. / Особенности минерального и костного обмена у пациентов в зависимости от характера течения пародонтита // Лечение и профилактика № 2(22)/2017. С 83 - 90.

9. Беневоленская Л.И. Патогенез остеопороза: руководство по остеопорозу. // Л.И.Беневоленская, Е.Л. Насонов - М.: Бином. Лаборатория знаний. 2003.- с.77-105.

10. Воложин А.И., Виноградова С.И. Патогенез экспериментального пародонтита у кроликов / А.И. Воложин, С. И. Виноградова// Стоматология -1991 №4 С. 10-12.

11. Вольф Г.Ф. / Пародонтология. Г. Ф. Вольф, Э. М. Ратейцхак, К. Ратейцхак. Пер. с нем. / Под ред. проф. Г.М. Барера. - М.: Медпресс-информ. 2008. - 548 с.

12. Гильмияров Э. М., Бережной В. П., Гильямирова И. Е., Тлустенко В.П. Клинико-метаболическая база данных по хроническому генерализованному пародонтиту/ Э.М. Гильмияров, В.П. Бережной, И. Е Гильямирова, В. П. Тлустенко // Стоматология. 2008. №5. С. 23-26.

13. Горбатова А.С. Роль и место феномена повреждения в патогенезе заболеваний пародонта / А.С. Горбатова // Пародонтология - 2003 - № 4 - С. 1920.

14. Грудянов А.И. Заболевания пародонта. - М.: Медицинское информационное агентство. 2009. - 336 с.

15. Грудянов А.И., Ерохин А.И. Хирургические методы лечения заболеваний пародонта. - М.: Медицинское информационное агентство - 2006. -128 с.

16. Грудянов А.И., Овчинникова В.В. Профилактика воспалительных заболеваний пародонта. - М.: Мединформагенство МИА - 2007. 79 с.

17. Детьенвиль Роже. Лечение пародонтита тяжелой степени. - М.: Издательский дом «Азбука стоматолога» - 2008. - 120 с.

18. Дмитриева Л.А. / Пародонтология: национальное руководство / под ред. проф. Л. А. Дмитриевой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 704

19. Дмитриева Л.А / Пародонтит/Под ред. Л.А. Дмитриевой. -М.: Медпрессинформ, 2007- 504с.,

20. Есаян З.В. Факторы неспецифической и специфической защиты в патогенезе ранних форм поражений пародонта // Стоматология. - 2005. - № 1. -С.58-64.

21. Жулев Е.Н., Кочубейник А.В., Мельникова Н.Б., Лапшин Р.Д. Моделирование и лечение воспалительных заболеваний пародонта в эксперименте / Е.Н. Жулев, А.В. Кочубейник, Н.Б. Мельникова, Р.Д. Лапшин // Медицинский альманах 2015 - № 3 (38) сентябрь - С. 165-168.

22. Ипполитов Е.В. / Мониторинг формирования микробной биопленки и оптимизация диагностики воспалительных заболеваний пародонта: диссертация ... кандидата медицинских наук: 03.02.03, 14.03.09 / Ипполитов Е.В. - Москва, 2016. 337 с.

23. Каргальцева Н.М. Микроскопическое исследование десневых карманов / Н.М. Каргальцева // Институт стоматологии. 2001. № 2 (11) С. 61-62.

24. Козлова М.В., Панин А.М., Мкртумян А.М. / Ремоделирование при атрофии альвеолярной части челюстей у пациентов с остеопеническим синдромом // Клиническая геронтология. - 2008.№2(14). С.30-34.

25. Козлова М.В. / Атрофия альвеолярной части и отростка челюстей при остеопеническом синдроме у больных с патологией щитовидной железы и гипогонадизмом (современные методы диагностики и лечения): автореф. дис. ...докт. мед.наук// Козлова М.В. М., 2009. - 48 с.

26. Леонова Л.Е., Ковтун А.А., Павлова Г.А. Сравнительная оценка эффективности лечения больных пародонтитом с применением остеотропных препаратов / Л.Е. Леонова, А.А. Ковтун, Г.А. Павлова // Пародонтология. 2013. Т. 18. № 1. С. 32-35.

27. Леонова Л.Е., Омигова Е.Ю., Балуева Н.М. Новые технологии в диагностике воспалительных заболеваний пародонта / Л.Е. Леонова,

Е.Ю. Омигова, Н.М. Балуева // Пермский медицинский журнал. 2006. Т. 23. № 2. С. 82-85.

28. Мозговая Л.А., Шмидт Д.В., Новиков А.Ю. Эффективность лечения хронического генерализованного пародонтита с использованием инфракрасного лазерного света / Л.А. Мозговая, Д.В. Шмидт,

A.Ю. Новиков // Стоматология. 2011. № 6 - С. 11-16.

29. Никитинская О.А., Н.В. Торопцова Н.В. Деносумаб - первый генноинженерный препарат для лечения остеопороза / О.А. Никитинская, Н.В. Торопцова // Современная ревматология. 2012. № 3 - С. 68-72.

30. Орехова Л.Ю. / Заболевания пародонта // Под общ.ред. проф. Ореховой Л.Ю. / М: Поли Медиа Пресс, 2004. - 432 с

31. Пат. 2625295 Рос. Федерация, МПК51 G 09 В 23/28. Способ экспериментального моделирования пародонтита / Школьная К.Д., Атрушкевич

B.Г., Берченко Г.Н.; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО «Московский Государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова». - №2016106113; заявл. 24.02.2016; опубл. 12.07.2017. Бюл. №20.-1 с.

32. Пашкова Г.С., Вавилова Т.П., Гринин В.М. Исследование растворимого остеокластактивирующего фактора и остеопротегерина в смешанной слюне пациентов с пародонтитом / Г.С. Пашкова, Т.П. Вавилова, В.М. Гринин// Российский стоматологический журнал. 2010. №2. С. 11-13.

33. Риггз Б.Л. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение: пер. с англ. / Б.Л. Риггз, Л.Дж. Мелтон III. М.: ЗАО Изд-во «БИНОМ»; СПб: Невский диалект, 2000г.- 560 с.

34. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции// Цитокины и воспаление. 2004. № 2 . С. 16-22.

35. Скрипникова И.А., Косматова О.В., Оганов Р.Г. Инновационные методы лечения остеопороза: ингибиторы ЯЛ^КЬ / И.А. Скрипникова, О.В. Косматова, Р.Г. Оганов // Профилактическая медицина. 2011 - №2 - С. 22-30.

36. Царев В.Н., Атрушкевич В.Г., Галиева Д.Т., Школьная К.Д. / Микробный пейзаж содержимого пародонтальных карманов и корневых каналов

у пациентов с эндодонто-пародонтальными поражениями IV класса // Пародонтология 1 (78) 2016. С. 13 - 17.

37. Царев В.Н., Диденко Л.В., Ипполитов Е.В. / Особенности морфологии биопленки пародонта при воспалительных заболеваниях десен (хронический катаральный гингивит, хронический пародонтит, кандида-ассоциированный пародонтит) по данным электронной микроскопии / Л. В. Диденко, В. Н. Царев, Е. В.Ипполитов // Клиническая лабораторная диагностика: Научно-практический журнал. - 2015. - № 12. - С. 59-64 .

38. Цепов Л.М., Орехова Л.Ю., Николаев А.И., Михеева Е.А. Средства и способы коррекции местного иммунитета и факторов защиты полости рта в комплексной терапии воспалительных заболеваний пародонта // Пародонтология. 2005. № 4. С.5-8.

39. Школьная К.Д. Модели экспериментального пародонтита / К.Д. Школьная // Сборник научных трудов XXXVII Итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ, 11-14 апреля 2016, Москва. С. 26.

40. Янушевич О. О., Кузьмина И. Н. Состояние тканей пародонта у населения в возрасте 35 - 44 лет в регионах России // Российский стом. журнал. 2009. №1. С. 43-46.

41. Янушевич О.О. Стоматологическая заболеваемость населения России. Состояние пародонта и слизистой оболочки полости рта / Под ред. О.О. Янушевича. М., 2008. - 228 с.

42. Abe T, Shin J, Hosur K, Udey MC, Chavakis T, Hajishengallis G.J/ Regulation of osteoclast homeostasis and inflammatory bone loss by MFG-E8// Immunol. 2014 Aug 1;193(3):1383-91.

43. Aggarwal P, Zavras A. / Parathyroid hormone and its effects on dental tissues// Oral Dis. 2012 Jan;18(1):48-54.

44. Ahn YS, Kim SG, Kim CS, Oh JS, Lim SC. Effect of guided bone regeneration with or without pericardium bioabsorbable membrane on bone formation // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2012 Nov; 114(5 Supple):S126-31.

45. Al-Mashat HA, Kandru S, Liu R, Behl Y, Desta T, Graves DT. Diabetes enhances mRNA levels of proapoptotic genes and caspase activity, which contribute to impaired healing// Diabetes. 2006; 55:487-495.

46. Almeida JD, Arisawa EA, Balducci I, da Rocha RF, Carvalho YR. Homeopathic treatment for bone regeneration: experimental study // Homeopathy.2009; 98:92-96.

47. Almeida JD, Arisawa EA, da Rocha RF, Carvalho YR. Effect of calcitonin on bone regeneration in male rats: a histomorphometric analysis// Int J Oral Maxillofac Surg. 2007; 36:435-440.

48. Atrushkevich V., Shkolnaya K. / Comparative evaluation of different experimental periodontitis in rats // Journal of Clinical Periodontology Vol. 42, 2015, Suppl. 16, P0113 p. 99.

49. Aubin JE, Bonnelye E., Osteoprotegerin and its ligand: A new paradigm for regulation of osteoclastogenesis and bone resorption// Medscape Women Health. 2000 Mar; 5(2):5.

50. Bainbridge B, Verma RK, Eastman C, Yehia B, Rivera M, Moffatt C, Bhattacharyya I, Lamont RJ, Kesavalu L. Role of Porphyromonasgingivalis phosphoserine phosphatase enzyme Ser B in inflammation, immune response, and induction of alveolar bone resorption in rats // Infect Immun.2010; 78:4560-4569.

51. Baker PJ, Dixon M, Roopenian DC. Genetic control of susceptibility to Porphyromonas gingivalis induced alveolar bone loss in mice // Infect Immun. 2000; 68:5864-5868.

52. Baker PJ, Howe L, Garneau J, Roopenian DC. T cell knockout mice have diminished alveolar bone loss after oral infection with Porphyromonas gingivalis // FEMS Immunol Med Microbiol. 2002 Sep 6; 34(1):45-50.

53. Bakthavatchalu V, Meka A, Mans JJ, Sathishkumar S, Lopez MC, Bhattacharyya I, Boyce BF, Baker HV, Lamont RJ, Ebersole JL, Kesavalu L. Polymicrobial periodontal pathogen transcriptomes in calvarial bone and soft tissue // Mol Oral Microbiol. 2011 Oct; 26(5):303-20.

54. Bakthavatchalu V, Meka A, Sathishkumar S, Lopez MC, Bhattacharyya I, Boyce BF, Mans JJ, Lamont RJ, Baker HV, Ebersole JL, Kesavalu L. Tannerella forsythia infection-induced calvarial bone and soft tissue transcriptional profiles // Mol Oral Microbiol.2010; 25:317-330.

55. Bakthavatchalu V, Meka A, Sathishkumar S, Lopez MC, VermaRK, Wallet SM, Bhattacharyya I, Boyce BF, Mans JJ, Lamont RJ, Baker HV, Ebersole JL, Kesavalu L. Molecular characterization of Treponema denticola infection-induced bone and soft tissue transcriptional profiles// Mol Oral Micro biol. 2010; 25:260-274.

56. Barbato L, Francioni E, Bianchi M, Mascitelli E, Marco LB, Tonelli DP. Periodontitis and bone metabolism.Clin Cases Miner Bone Metab. 2015 May-Aug, 12(2):174-177.

57. Barros SP, Silva MA, Somerman MJ. Et al. Parathyroid hormone protects against periodontitis-associated bone loss// J. Dent. Res. - 2003. - Vol. 82(10). - P 7915.

58. Bar-Shavit Z. Theosteoclast: amultinucleated, hematopoieticorigin, bone-resorbing osteoimmune cell// Journal of Cellular Biochemistry - 2007. - Vol. 102, no. 5, pp. 1130-1139.

59. Bekker P.J., Holloway D.L., Rasmussen A.S. et al. A single-dose placebo-controlled study of AMG 162, a fully human monoclonal antibody to RANKL, in postmenopausal women // Journal of Bone and Mineral Research. - 2004. - Vol. 19. -P.1059-1066.

60. Belibasakis G.N., Bostanci N. TheRANKL-OPGsysteminclinical periodontology // Journal of Clinical Periodontology - 2012. - Vol.39, no. 3, pp. 239248.

61. Ben-awadh AN, Delgado-Calle J, Tu X, Kuhlenschmidt K, Allen MR, Plotkin LI, Bellido T., Parathyroid hormone receptor signaling induces bone resorption in the adult skeleton by directly regulating the RANKL gene in osteocytes // Endocrinology. 2014 Aug; 155(8):2797-809.

62. Berezow AB, Ernst RK, Coats SR, Braham PH, Karimi-Naser LM, Darveau RP. The structurally similar, penta-acylated lipopolysaccharides of

Porphyromonas gingivalis and Bacteroides elicitstrikingly different innate immune responses// MicrobPathog. 2009; 47:68-77.

63. Bezerra MM, Brito GA, Ribeiro RA, Rocha FA. Low-dose doxycycline prevents inflammatory bone resorption in rats // Braz J Med Biol Res. 2002; 35:613616.

64. Bezerra MM, deLima V, Alencar VB, Vieira IB, Brito GA, Ribeiro RA, Rocha FA. Selective cyclooxygenases- 2 inhibition prevents alveolar bone loss in experimental periodontitis in rats// JPeriodontol.2000; 71:1009-1014.

65. Bhanu Murthy M. Osteoimmunology - Unleashing the concepts // J Indian SocPeriodontol. 2011 Jul; 15(3):190-8.

66. Bhatavadekar NB, Williams RC. Commentary: new directions in host modulation for the management of periodontal disease. J Clin Periodontol. 2009; 36:124-126.

67. Bitto A1, Polito F, Burnett B, Levy R, Di Stefano V, Armbruster MA, Marini H, Minutoli L, Altavilla D, Squadrito F. Protective effect of ganister in a glycone on the development of osteonecrosis of the femoral head and secondary osteoporosis induced by methylprednisolone in rats// J Endocrinol. 2009 Jun; 201(3):321-8.

68. Borrell L.N, Papapanou P.N. Analytical epidemiology of periodontitis// J. Clin. Periodontol. - 2005. - Vol. 32(6). - P.132-58.

69. Boyce BF, Rosenberg E, de Papp AE, Duong LT, The osteoclast, bone remodeling and treatment of metabolic bone disease// Eur J Clin Invest. 2012 Dec; 42(12):1332-41.

70. Boyce BF, Xing L. Functions of RANKL/RANK/OPG in bone modeling and remodeling// Arch Biochem Biophys. 2008 May 15; 473(2):139-46.

71. Brown J.P., Prince R.L., Deal C. et al. Comparison of the effect of denosumab and alendronate on bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: a randomized, blinded, phase 3 trial // Journal of Bone and Mineral Research. - 2009. - Vol.14. - P.1-34.

72. Brunner J., Scheres N., El Idrissi N.B. et al. The capsule of Porphyromonas gingivalis reduces the immune response of human gingival fibroblasts// BMC Microbiol. - 2010. - Vol. 11(1). - P.5.

73. Bruzzaniti A., Baron R. Molecular regulation of osteoclast activity// Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders - 2006. - Vol. 7, no. 1-2, pp. 123-139.

74. Buduneli E., Vardar-Sengul S., Buduneli N., Atilla G., Wahlgren J, Sorsa T. Matrix metalloproteinases, tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 and laminin- 5 gamma2 chain Graves et al. Manuscript immunolocalization in gingival tissue of endotoxin-induced periodontitis in rats: effects of lowdosedoxycycline and alendronate// J Periodontol. 2007; 78:127-134.

75. Carranza F.A.J., Newman M.G. Clinical periodontology. - 9th ed.: W.B. Saunders Co, 2002.-1033 p.

76. Claesson R., Johansson A., Belibasakis G., H'anstr'om L., Kalfas S. Release and activation of matrix metalloproteinase8 from human neutrophils triggered by the leukotoxin of Actinobacillus actinomycetemcomitans// Journal of Periodontal Research, vol. 37, no. 5, pp. 353-359, 2002.

77. Cummings S.R., San Martin J., McClung M.R. et al. FREEDOM Trial. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis // New England Journal of Medicine. - 2009. - Vol. 361. - P.756-765.

78. Delaisse JM., The reversal phase of the bone-remodeling cycle: cellular prerequisites for coupling resorption and formation// Bonekey Rep. 2014 Aug 6; 3:561.

79. Delima AJ, Oates T, Assuma R, Schwartz Z, Cochran D, Amar S, et al. Soluble antagonists to interleukin-1(IL-1) and tumor necrosis factor (TNF) inhibits loss of tissue attachment in experimental periodontitis. J Clin Periodontol. 2001 Mar; 28(3):233-240.

80. Deo V, Bhongade ML. Pathogenesis of periodontitis: role of cytokines in host response // Dent Today. 2010 Sep; 29(9):60-2, 64-6. Review.

81. Deppe H, Stemberger A, Hillemanns M. Effects of osteopromotive and anti-infective membranes on bone regeneration: an experimental study in rat mandibular defects // Int J Oral Maxillofaclmplants. 2003; 18:369-376.

82. Di Benedetto A., Gigante I., Colucci S., Grano M., Periodontal disease: linking the primary inflammation to bone loss // Clinical and Developmental Immunology, vol. 2013, 7 p.

83. Dorri M, Shahrabi S, Navabazam A. Comparing the effects of chlorhexidine and persica on alveolar bone healing following tooth extraction in rats, a randomised controlled trial // Clin Oral Investig. 2012 Feb; 16(1):25-31.

84. Dumitrescu AL, Abd-El-Aleem S, Morales-Aza B, Donaldson LF. A model of periodontitis in the rat: effect of lipopolysaccharide on bone resorption, osteoclast activity, and local peptidergic innervations // J ClinPeriodontol.2004; 31:596-603.

85. Duvina M., Barbato L., Brancato L., Delle Rose G., Amunni F., Tonelli P. Biochemical markers as predictors of bone remodelling in dental disorders: a narrative description of literature // Clin Cases Miner Bone Metab. 2012 May; 9(2):100-6.

86. Ebersole J.L. Humoral immune responses in gingival crevice fluid: local and systemic implications // Periodontology 2000 - 2003. - Vol.31, pp. 135-166.

87. Ebersole J.L., Dawson D.R., Morford L.A., Peyyala R., Miller C.S., Gonzalez O.A. Periodontal disease immunology: "double indemnity" in protecting the host // Periodontology2000, vol. 62, no. 1, pp. 163-202, 2013.

88. Eke P.I., Dye B. Assessment of self-report measures for predicting population prevalence of periodontitis // J Periodontol. 2009. №80 (9). P.1371-9.

89. Engebretson SP, Grbic JT, Singer R, Lamster IB. GCF IL-1beta profiles in periodontal disease. J Clin Periodontol. 2002; 29:48-53.

90. Fernandes LA, Martins TM, Almeida JM, Nagata MJ, Theodoro LH, Garcia VG, Bosco AF. Experimental periodontal disease treatment by subgingival irrigation with tetracycline hydrochloride in rats // J Appl Oral Sci. 2010 Dec; 18(6):635-40.

91. Ferraro M., Vieira AR. / Explaining Gender Differences in Caries: A Multifactorial Approach to a Multifactorial Disease // International Journal of Dentistry Volume 2010 (2010), 5 pages.

92. Fine D.H., Goncharoff P, Schreiner H, Chang KM, Furgang D, Figurski D. Colonization and persistence of rough and smooth colony variants of Actinobacill us actinomycetemcomitans in the mouths of rats// Arch Oral Biol. 2001; 46:1065-1078.

93. Fine D.H., Velliyagounder K, Furgang D, Kaplan JB. The Actinobacill us actinomycetemcomitans auto-transporter adhesion Aae exhibits specificity for buccal epithelial cells from humans and old world primates // Infect Immun. 2005; 73:19471953.

94. Fletcher JM, Nair SP, Ward JM, Henderson B, Wilson M. Analysis of the effect of changing environmental conditions on the expression patterns of exported surface-associated proteins of the oral pathogen Actinobacillus actinomycetemcomitans // Microb Pathog. 2001 Jun; 30(6):359-68.

95. Garant P.R., Oral Cells and Tissues/ Quintessence Publishing Co., 2003.

400 p.

96. Garcia deAquino S, ManzolliLeite FR, Stach-Machado DR, Francisco da Silva JA, Spolidorio LC, Rossa C Jr. Signaling pathways associated with the expression of inflammatory mediators activated during the course of two models of experimental periodontitis // Life Sci. 2009; 84:745-754.

97. Garcia MN, Hildebolt CF, Miley DD, Dixon DA, Couture RA, Spearie CL, Langenwalter EM, Shannon WD, Deych E, Mueller C, Civitelli R / One-year effects of vitamin D and calcium supplementation on chronic periodontitis// J Periodontol. 2011 Jan; 82(1):25-32.

98. Garlet GP, Avila-Campos MJ, Milanezi CM, Ferreira BR, Silva JS. Actinobacill us actinomycetemcomitans-induced periodontal disease in mice: patterns of cytokine, chemokine, and chemokine receptor expression and leukocyte migration// Microbes Infect. 2005; 7:738-747.

99. Garlet GP, Cardoso CR, Silva TA, Ferreira BR, Avila-Campos MJ, Cunha FQ, Silva JS. Cytokine pattern determines the progression of experimental periodontal disease induced by Actinobacill us actinomycetemcomitans through the modulation of MMPs, RANKL, and their physiological inhibitors// Oral Microbiol Immunol. 2006; 21:12-20.

100. Giannobile W.V., Al-ShammariK.F., Sarment D.P. Matrix molecules and growth factors as indicators of periodontal disease activity// Periodontology 2000, vol. 31, pp. 125-134, 2003.

101. Gibson FC 3rd, Genco CA. Prevention of Porphyromonasgingivalis-induced oral bone loss following immunization with gingipain R1// Infect Immun. 2001; 69:7959-7963.

102. Gibson FC 3rd, Hong C, Chou HH, Yumoto H, Chen J, Lien E, Wong J, Genco CA. Innate immune recognition of invasive bacteria accelerates atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice// Circulation, 2004; 109:2801-2806.

103. Gilowski L, Wiench R, Plocica I, Krzeminski TF/Amount of interleukin-1ß and interleukin-1 receptor antagonist in periodontitis and healthy patients // Arch Oral Biol. 2014 Jul;59(7):729-34

104. Grauballe MB, 0stergaard JA, Schou S, Flyvbjerg A, Holmstrup P. Effects of TNF-a blocking on experimental periodontitis and type 2 diabetes in obese diabetic Zucker rats // J Clin Periodontol. 2015 Sep; 42(9):807-16.

105. Graves D, Naguib G, Lu H, Desta T, Amar S. Porphyromonasgingivalis fimbriae are pro inflammatory but do not play a prominent role in the innate immune response to P. gingivalis// JEndotoxin Res. 2005; 11:13-18.

106. Graves D, Oskoui M, Volejnikova S, Naguib G, Cai S, Desta T, Kakouras A, Jiang Y. Tumor necrosis factor modulates fibroblast apoptosis, PMN recruitment, and osteoclast formation in response to P. gingivalis infection // J Dent Res. 2001; 80:1875-1879.

107. Graves DT, Li J, Cochran DL, Inflammation and Uncoupling as Mechanisms of Periodontal Bone Loss. J Dent Res. 2011 Feb; 90(2):143-53.

108. Grosskinsky S., Schott M., Brenner C., Cutler S.J., Simon M.M., Wallich R. Human complement regulators C4b-bindingprotein and C1 esterase inhibitor interact with a novel outer surface protein of Borrelia recurrentis // PLoS Neglected Tropical Diseases, vol. 4, no. 6, article no. e698, 2010.

109. Gruber R. Cell biology of osteoimmunology// Wiener Medizinische Wochenschrift. Vol. 160, no. 17-18, pp. 438-445, 2010.

110. Gruber R. Molecular, Cellular Basis of Bone Resorption.// Wiener Medizinische Wochenschrift. 2015 Feb; 165(3-4):48-53.

111. Gulati M, Anand V, Govila V, et al. Host modulation therapy: An indispensable part of perioceutics. J Indian Soc Periodontol. 2014 May-Jun; 18(3):282-288.

112. Gupta G. Gingival crevicular fluid as a periodontal diagnostic indicator-II: inflammatory mediators, host-response modifiers and chair side diagnostic aids // Journal of Medicine and Life. Vol.6, no. 1, pp. 7 - 13, 2013.

113. Han X., Kawa T., Taubman M.A. Interference with immune-cell-mediated bone resorption in periodontal disease// Periodontology 2000. Vol. 45, no. 1, pp. 76-94, 2007.

114. He H, Liu R, Desta T, Leone C, Gerstenfeld L, Graves D. Diabetes causes decreased osteoclastogenesis, reduced bone formation, and enhanced apoptosis of osteoblastic cells in bacteria stimulated bone loss // Endocrinology. 2004; 145:447-452.

115. Helieh S. Oz1 and David A. Pule Animal Models for Periodontal Disease // Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2011; 8 p.

116. Herrera BS, Martins-Porto R, Maia-Dantas A, Campi P, Spolidorio LC, Costa SK, Van Dyke TE, Gyurko R, Muscara MN. iNOS - derived nitric oxide stimulates osteoclast activity and alveolar bone loss in ligature-induced periodontitis in rats // J Periodontol. 2011 Nov; 82(11):1608-15.

117. Hienz SA, Stefan A, Paliwal S, Ivanovski S. Mechanisms of Bone Resorption in Periodontitis // J Immunol Res. 2015; 2015:615486.

118. Hirota M, Matsui Y, Mizuki N, Kishi T, Watanuki K, Ozawa T, Fukui T, Shoji S, Adachi M, Monden Y, Iwai T, Tohnai I. Combination with allogenic bone reduces early absorption of beta- tricalciumphosphate (beta- TCP) and enhances the role as a bone regeneration scaffold: experimental animal study in rat mandibular bone defects // Dent Mater J. 2009; 28:153-161.

119. Hodsman A.B., Bauer D.C., Dempster D.W. et al. Parathyroid hormone and teriparatide for the treatment of osteoporosis: a review of the evidence and suggested guidelines for its use // Endocrine Reviews. - 2005. -Vol. 26. - P.688-703.

120. Hofbauer L.C., Heufelder A.E. Clinical review 114: hot topic. The role of receptor activator of nuclear factor-kB ligand and osteoprotegerin in the pathogenesis and treatment of metabolic bone diseases // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2000. - Vol. 85. - P.2355-2363

121. Hofbauer L.C., Khosla S., Dunstan C.R., Lacey D.L., Boyle W.J., Riggs D.L. The roles of osteoprotegerin and osteoprotegerin ligand in the paracrine regulation of bone resorption // Journal of Bone and Mineral Research, vol. 15, no. 1, pp. 2-12, 2000.

122. Holmlund A., H'anstr'om L., Lerner U.H. Bone resorbing activity and cytokine levels in gingival crevicular fluid before and after treatment of periodontal disease // Journal of Clinical Periodontology, vol. 31, no. 6, pp. 475-482, 2004.

123. Ikeda K, Takeshita S., Factors and mechanisms involved in the coupling from bone resorption to formation: how osteoclasts talk to osteoblasts// J Bone Metab. 2014 Aug; 21(3):163-7.

124. Intini G, Katsuragi Y, Kirkwood KL, Yang S. / Alveolar bone loss: mechanisms, potential therapeutic targets and interventions // Adv Dent Res. 2014 May;26(1):38-46.

125. Jabbar S, Drury J, Fordham JN, Datta HK, Francis RM, Tuck SP. Osteoprotegerin, RANKL and bone turnover in postmenopausal osteoporosis // J Clin Pathol.2011 Apr; 64(4):354-7.

126. Jacome-Galarza CE, Lee SK, Lorenzo JA, Aguila HL. Parathyroid hormone regulates the distribution and osteoclastogenic potential of hematopoietic progenitors in the bone marrow // J Bone Miner Res. 2011 Jun; 26(6):1207-16.

127. Jin Q., Cirelli J.A., Park C.H. et al. RANKL inhibition through osteoprotegerin blocks bone loss in experimental periodontitis // Journal of Periodontology, vol. 78, no. 7, pp. 1300-1308, 2007.

128. Kachlany SC, Planet PJ, DeSalle R, Fine DH, Figurski DH. Genes for tight adherence of Actinobacillus actinomycetemcomitans: from plaque to plague to pond scum // Trends Microbiol.2001; 9:429-437.

129. Kajiya M, Giro G, Taubman MA, Han X, Mayer MP, Kawai T. Role of periodontal pathogenic bacteria in RANKL-mediated bone destruction in periodontal disease. J Oral Microbiol. 2010 Nov 8; 2. doi: 10.3402

130. Kang Y., Siegel P.M., Shu W. et al. A multigenic program mediating breast cancer melaslasis to bone // Cancer Cell. — 2003. —Vol. 3. — P. 537—549.

131. Kawai T., Matsuyama T., HosokawaY.et al. B and T lymphocytes are the primary sources of RANKL in the bone resorptive lesion of periodontal disease // The American Journalof Pathology, vol. 169, no. 3, pp. 987-998, 2006.

132. Kearns A.E., Khosla S., Kostenuik PJ. Receptor activator of nuclear factor-kB ligand and osteoprotegerin regulation of bone remodeling in health and disease // Endocrine Reviews. - 2008. - Vol. 29. - P.155-192.

133. Kelk P, Abd H, Claesson R, Sandstrom G, Sjostedt A, Johansson A. Cellular and molecular response of human macrophages exposed to Aggregatibacter actinomycetemcomitans leukotoxin. Cell Death Dis. 2011 Mar 10; 2:e126.

134. Kesavalu L, Sathishkumar S, Bakthavatchalu V, Matthews C, Dawson D, Steffen M, Ebersole JL. Rat model of polymicrobial infection, immunity, and alveolar bone resorption in periodontal disease // Infect Immun. 2007; 75:1704-1712.

135. Khalaf H, Lonn J, Bengtsson T. Cytokines and chemokines are differentially expressed in patients with periodontitis: possible role for TGF-01 as a marker for disease progression // Cytokine. 2014 May; 67(1):29-35.

136. Kinney J.S., Morelli T., Oh M. et al. Crevicular fluid biomarkers and periodontal disease progression // Journal of Clinical Periodontology, vol. 41, no. 2, pp. 113-120, 2014.

137. Kinney JS, Ramseier CA, Giannobile WV. Oral fluid-based biomarkers of alveolar bone loss in periodontitis // Ann NY Acad Sci. 2007 Mar; 1098:230-51. Review.

138. Koide M, Kobayashi Y, Ninomiya T, Nakamira M, Yasuda H, Arai Y, Okahashi N,Yoshinari N, Takahashi N, Udagawa N. Osteoprotegerin-Deficient Male Mice as a Model for severe alveolar bone loss: Comparison with RANKL-overespressing trangenic male mice. Endocrinology 2013, 154(2):773-82.

139. Kong YY, Penninger JM. Molecular control of bone remodeling and osteoporosis // Exp Gerontol. 2000 Oct; 35(8):947-56.

140. Kong YY, Yoshida H, Sarosi I, Tan HL, Timms E, Capparelli C, et al. OPGL is a key regulator of osteoclastogenesis,lymphocyte development and lymph-node organogenesis. Nature 1999; 397: 315-23.

141. Kornman KS. Mapping the pathogenesis of periodontitis: a new look// J Periodontol. 2008 Aug; 79 (8 Suppl):1560-8.

142. Kuhr A, Popa-Wagner A, Schmoll H, Schwahn C, Kocher T. Observations on experimental marginal periodontitis in rats// J Periodontal Res. 2004; 39:101-106.

143. Kuramoto A, Yoshinaga Y, Kaneko T, Ukai T, Shiraishi C, Oshino K, Ichimura I, Hara Y. The formation of immune complexes is involved in the acute phase of periodontal destruction in rats // J Periodontal Res. 2012 Aug; 47(4):455-62.

144. Lalla E, Lamster IB, Hofmann MA, Bucciarelli L, Jerud AP, Tucker S, Lu Y, Papapanou PN, Schmidt AM. Oral infection with a periodontal pathogen accelerates early atherosclerosis in apolipoprotein E-null mice/ / Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23:1405-1411.

145. Lee SF, Andrian E, Rowland E, Marquez IC. Immune response and alveolar bone resorption in a mouse model of Treponema denticola infection // Infect Immun. 2009; 77:694-698.

146. Leibbrandt A, Penninger JM. Ann RANK/RANKL: regulators of immune responses and bone physiology // N Y Acad Sci. 2008 Nov; 1143:123-50.

147. Leone CW, Bokhadhoor H, Kuo D, Desta T, Yang J, Siqueira MF, Amar S, Graves DT. Immunization enhances inflammation and tissue destruction in response to Porphyromonas gingivalis // Infect Immun. 2006; 74:2286-2292.

148. Li L, Khansari A, Shapira L, Graves D, Amar S. Contribution of interleukin- 11 and prostaglandin(s) in lipopolysaccharide-induced bone resorption in vivo // Infect Immun. 2002; 70:3915-3922.

149. Liang S, Hosur KB, Domon H, Hajishengallis G. Periodontal inflammation and bone loss in aged mice // J Periodontal Res. 2010 Aug; 45(4):574-8.

150. Liu D., Xu J.K., Figliomeni L. et al. Expression of RANKL and OPG mRNA in periodontal disease: possible involvement in bone destruction// International Journal of Molecular Medicine, vol. 11, no. 1, pp. 17-21, 2003.

151. Liu R, Ba HS, Desta T, Behl Y, Graves DT. Tumor necrosis factor-alpha mediates diabete senhanced apoptosis of matrix-producing cells and impairs diabetic healing // Am J Pathol.2006; 168:757-764.

152. Liu R, Ba HS, Desta T, Krothapalli N, Alyassi M, Luan Q, Graves D. Diabetes enhances periodontal bone loss through enhanced resorption and diminished bone formation // J Dental Res.2006; 85:510-514.

153. Liu R, Desta T, He H, Graves D. Diabetes alters the response to bacteria by enhancing fibroblast apoptosis // Endocrinology.2004; 145:2997-3003.

154. Liu YC, Lerner UH, Teng YT. Cytokine responses against periodontal infection: protective and destructive roles. Periodontol.2000. 2010; 52: 163-206

155. Louren5o TG, Heller D, Silva-Boghossian CM, Cotton SL, Paster BJ, Colombo AP. Microbial signature profiles of periodontally healthy and diseased patients. J Clin Periodontol. 2014 Nov. 41(11):1027-36.

156. Luan Q, Desta T, Chehab L, Sanders VJ, Plattner J, Graves DT. Inhibition of experimental periodontitis by a topical boron-based antimicrobial // J Dent Res. 2008; 87:148-152.

157. Maitra R, Follenzi A, Yaghoobian A, Montagna C, Merlin S, Cannizzo ES, Hardin JA, Cobelli N, Stanley ER, Santambrogio L. Dendritic cell-mediated in vivo bone resorption // J Immunol. 2010; 185: 1485-1491.

158. Marino S, Logan JG, Mellis D, Capulli M, Generation and culture of osteoclasts // Bone key Rep. 2014 Sep 10; 3:570.

159. Marques MR., da Silva MA, Manzi FR. et al. Effect of intermittent PTH administration in the periodontitis-associated bone loss in ovariectomized rats // Arch Oral Biol. - 2005. - Vol. 50(4). - P.421-9.

160. Matsumoto A, Yamaji K, Kawanami M, Kato H. Effect of aging on bone formation induced by recombinant human bone morphogenetic protein-2 combined with

fibrous collagen membranes at subperiosteal sites // J Periodontal Res. 2001 Jun; 36(3):175-82.

161. McCauley L.K., Nohutcu R.M. Mediators of periodontal osseous destruction and remodeling: principles and implications for diagnosis and therapy // Journal of Periodontology, vol.73, no. 11, pp. 1377-1391, 2002.

162. McClung M.R., Lewiecki E.M., Cohen S.B. et al. AMG 162 Bone Loss study group: Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density // N Engl J Med 2006; 354:821-31.

163. Meka A, Bakthavatchalu V, Sathishkumar S, Lopez MC, VermaRK, Wallet SM, Bhattacharyya I, Boyce BF, Handfield M, Lamont RJ, Baker HV, Ebersole JL, Kesavalu L. Porphyromonas gingivalis infection-induced tissue and bone transcriptional profiles // Mol Oral Microbiol.2010; 25:61-74.

164. Meri T., Amdahl H., Lehtinen M.J. et al. Microbes bind complement inhibitor factor H via a common site // PLoS Pathogens, Apr. 2013, vol. 9, no. 4.

165. Meulman T, Peruzzo DC, Stipp RN, Gon5alves PF, Sallum EA, Casati MZ, Goncalves RB, Nociti FH Jr. Impact of Porphyromonas gingivalis inoculation on ligature-induced alveolar bone loss. A pilot study in rats // J Periodontal Res. 2011 Oct; 46(5):629-36.

166. Miller D.P., Mcdowell J.V., Bell J.K., Goetting-Minesky M.P., Fenno J.C., Marconi R.T. Analysis of the complement sensitivity of oral treponemes and the potential influence of FH binding, FH cleavage and dentilisin activity on the pathogenesis of periodontal disease // Molecular Oral Microbiology, vol. 29,no.5, pp. 194-207, 2014.

167. Miyamoto T, Arai F, Ohneda O, Takagi K, Anderson DM, Suda T., An adherent condition is required for formation of multinuclear osteoclasts in the presence of macrophage colony-stimulating factor and receptor activator of nuclear factor kappa B ligand // Blood. 2000 Dec 15;96(13):4335-43

168. Nagasawa T., Kiji M, Yashiro R. et al. Roles of receptor activator of nuclear factor-KB ligand (RANKL) and osteoprotegerin in periodontal health and disease // Periodontology 2000, vol. 43,no. 1, pp. 65-84, 2007.

169. Nakamura H, Fukusaki Y, Yoshimura A, Shiraishi C, Kishimoto M, Kaneko T, Hara Y. Lack of Toll-like receptor 4 decreases lipopolysaccharide-induced bone resorption in C3H/He J mice in vivo // Oral Microbiol Immunol. 2008; 23:190195.

170. Nakamura H, Ukai T, Yoshimura A, Kozuka Y, Yoshioka H, Yoshinaga Y, Abe Y, Hara Y. Green tea catechin inhibits lipopolysaccharide-induced bone resorption in vivo // J Periodontal Res. 2010; 45:23-30.

171. Nakatsuka Y, Nagasawa T, Yumoto Y, Nakazawa F, Furuichi Y. Inhibitory effects of sword bean extract on alveolar bone resorption induced in rats by Porphyromonas gingivalis infection // J Periodontal Res. 2014 Dec;49(6):801-9.

172. Nanci A., Bosshardt D.D., Structure of periodontal tissues in health and disease // Periodontology 2000, vol. 40, no. 1, pp.11-28.

173. Nascimento RD, Cardoso PE, De Marco AC, de Lima LA, Jardini MA. Influence of osteopenia in autogenous bone graft healing with or without expanded polytetrafluoroethylene membranes: histologic and histomorphometric study in rats // Int J Oral Maxillofac Implants. 2009 Nov-Dec; 24(6):1074-82.

174. Newman G.M., Takei H., Klokkevold P.R., Carranza F.A., Carranza's Clinical Periodontology // Elsevier Saunders, St. Louis,Mo, USA, 11th edition, 2012, 1480 p

175. Nibali L., Donos N., Henderson B. Periodontal infectogenomics// J. Med. Microbiol. - 2009. - Vol.58(10). - P.1269-74

176. Nishida E, Hara Y, Kaneko T, Ikeda Y, Ukai T, Kato I. Bone resorption and local interleukin-1alpha and interleukin-1beta synthesis induced by Actinobacill us actinomycetemcomitans and Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide // J Periodontal Res. 2001; 36:1-8.

177. Niwa T, Mizukoshi K, Azuma Y, Kashimata M, Shibutani T., Fundamental study of osteoclast chemotaxis toward chemoattractants expressed in periodontitis// J Periodontal Res. 2013 Dec;48(6):773-80.

178. Nociti FH Jr, Nogueira-Filho GR, Tramontina VA, Machado MA, Barros SP, Sallum EA, SallumAW. Histometric evaluation of the effect of nicotine

administration on periodontal breakdown: an in vivo study // J Periodontal Res. 2001; 36:361-366.

179. O'Brien-Simpson NM, Pathirana RD, Paolini RA, Chen YY, Veith PD, Tam V, Ally N, Pike RN, Reynolds EC. An immune response directed to proteinase and adhesin functional epitopes protects against Porphyromonas gingivalis -induced periodontal bone loss // J Immunol. 2005; 175:3980-3989.

180. Ohlrich E.J., Cullinan M.P., Seymour G.J. The immunopathogenesis of periodontal disease // Australian Dental Journal, vol. 54, suppl. 1, pp. S2-S10, 2009.

181. Oliveira AP, Faveri M, Gursky L, Mestnik MJ, Feres M, Haffajee AD, Socransky SS, Teles RP Effects of periodontal therapy on GCF cytokines in generalized aggressive periodontitis subjects J Clin Periodontol. 2012 March; 39(3): 295-302.

182. Oortgiesen D.A.W., Meijer G.J., Bronckers A.L. et al. Fenestration defects in the rabbit jaw: an inadequate model for studying periodontal regeneration // Tissue Engineering C. 2010. Vol. 16. P. 133-140

183. Pacios S, Andriankaja O, Kang J, Alnammary M, Bae J, de Brito Bezerra B, Schreiner H, Fine DH, Graves DT. Bacterial infection increases periodontal bone loss in diabetic rats through enhanced apoptosis. Am J Pathol. 2013 Dec; 183(6):1928-35.

184. Parikka V, Väänänen A, Risteli J, Salo T, Sorsa T, Väänänen HK, Lehenkari P. Human mesenchymal stem cell derived osteoblasts degrade organic bone matrix in vitro by matrix metalloproteinases // Matrix Biol. 2005 Sep; 24(6):438-47.

185. Pernec H., Knuuttila M. /Menopause - general hormonal changes and manifestations in the oral cavity // Suom - Hammaslaakarilehti. - 1991. - Vol. 38(7). -P.456-63.

186. Pihlstrom BL, Tabak L. The National Institute of Dental and Craniofacial Research: research for the practicing dentist //Journal of the American Dental Association. 2005;136(6):728-737

187. Posch G., Sekot G., Friedrich V. et al. Glycobiology aspects of the periodontal pathogen Tannerella forsythia // Biomolecules, vol. 2, no. 4, pp. 467-482, 2012.

188. Raggatt LJ, Partridge NC., Cellular and molecular mechanisms of bone remodeling// J Biol Chem. 2010 Aug 13;285(33)

189. Rai S1, Bhadada SK, Rattan V, Bhansali A, Rao DS, Shah V/ Oro-mandibular manifestations of primary hyperparathyroidism // Indian J Dent Res. 2012 May-Jun;23(3):384-7.

190. Ram VS, Parthiban, Sudhakar U, Mithradas N, Prabhakar R. Bone biomarkers in periodontal disease: a review article // J Clin Diagn Res. 2015 Jan; 9(1):ZE07-10.

191. Ramesh A, Mahajan K, Thomas B, Shenoy N, Bhandary R./ Alveolar bone mass in pre- and postmenopausal women with serum calcium as a marker: a comparative study // Indian J Dent Res. 2011 Nov-Dec;22(6):878

192. Reinhardt RA, Stoner JA, Golub LM, Lee H-M, Nummikoski PV, Sorsa T, Payne JB. Association of gingival crevicular fluid biomarkers during periodontal maintenance with subsequent progressive periodontitis. J Periodontol. 2010, 81:251-259

193. Rhoads SG1, Hendricks HM, Frazier-Bowers SA/ Establishing the diagnostic criteria for eruption disorders based on genetic and clinical data// Am J Orthod Dentofacial Orthop. 2013 Aug; 144(2):194-202.

194. Riep B, Edesi-Neuss L, Claessen F, Skarabis H, Ehmke B, Flemmig TF, Bernimoulin JP, G^el UB, Moter A./ Are putative periodontal pathogens reliable diagnostic markers // J Clin Microbiol. 2009 Jun; 47(6):1705-11. Epub 2009 Apr 22.

195. Rogers JE, Li F, Coatney DD, Rossa C, Bronson P, KriederJM, Giannobile WV, Kirkwood KL. Actinobacill us actinomycetemcomitans lipopolysaccharide-mediated experimental bone loss model for aggressive periodontitis // J Periodontol.2007; 78:550-558.

196. Rosalem W, Rescala B, Teles RP, Fischer RG, Gustafsson A, Figueredo CM. Effect of non-surgical treatment on chronic and aggressive periodontitis: clinical, immunologic, and microbiologic findings. J Periodontol. 2011 Jul; 82(7):979-989

197. Rosen CJ. The Epidemiology and Pathogenesis of Osteoporosis. In: De Groot LJ, Beck-Peccoz P, Chrousos G, Dungan K, Grossman A, Hershman JM, Koch C, McLachlan R, New M, Rebar R, Singer F, Vinik A, Weickert MO, editors. Endotext; 2000.

198. Saito T, Ishihara K, Ryu M, Okuda K, Sakurai K. Fimbriae-associated genes are biofilm-forming factors in Aggregatibacter actinomycetemcomitans strains // Bull Tokyo Dent Coll. 2010; 51:145-150.

199. Sartori R, Li F, Kirkwood KL. MAP kinase phosphatase-1 protects against inflammatory bone loss // J Dent Res. 2009; 88:1125-1130.

200. Schortinghuis J, Ruben JL, Raghoebar GM, Stegenga B. Therapeutic ultrasound to stimulate osteoconduction: a placebo controlled single blind study using e-PTFE membranes in rats // Arch Oral Biol. 2004; 49:413-420.

201. Schortinghuis J, Stegenga B, Raghoebar GM, de Bont LG. Ultrasound stimulation of maxillofacial bone healing // Crit Rev Oral Biol Med. 2003; 1 4:63-74.

202. Sekot G., Posch G., MessnerP. et al. Potential of the Tannerella forsythia Slayer to delay the immune response// Journal of Dental Research, vol. 90, no. 1, pp. 109-114, 2011.

203. Settem R.P., Honma K., Sharma A. Neutrophil mobilization by surface-glycan altered Th17-skewing bacteria mitigates periodontal pathogen persistence and associated alveolar bone loss // PLoS ONE, vol. 9, no. 9, 2014.

204. Sharma A, Inagaki S, Honma K, Sfintescu C, Baker PJ, Evans RT. Tannerella forsythia-induced alveolar bone loss in mice involves leucine-rich-repeat Bsp A protein/ / J Dent Res. 2005; 84:462-467.

205. Silva I, Branco JC Rank/Rankl/Opg: literature review // Acta Reumatol Port. 2011 Jul-Sep; 36(3):209-18.

206. Silva N, Abusleme L, Bravo D, Dutzan N, Garcia-Sesnich J, Vernal R, Hernández M, Gamonal J Host response mechanisms in periodontal diseases //J Appl Oral Sci. 2015 May-Jun;23(3):329-55.

207. Simsa-Maziel S, Zaretsky J, Reich A, Koren Y, Shahar R, Monsonego-Ornan E. IL-1RI participates in normal growth plate development and bone modeling// Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013 Jul 1; 305(1):E15-21.

208. Smith M.R., Egerdie B., Hernandez Toriz N. et al. Denosumab HALT Prostate Cancer Study Group. Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer // New England Journal of Medicine. - 2009. - Vol. 361. -P.745-755.

209. Spyrakis F., Cellini B., Bruno S. et al. Targeting Cystalysin, a virulence factor of treponemadenticola-supported periodontitis // Chem Med Chem, vol. 9, no. 7, pp. 1501-1511, 2014.

210. Stathopoulou P.G., Benakanakere M.R., Galicia J.C. et al. Epithelial cell pro- inflammatory cytokine response differs across dental plaque bacterial species //J. Clin. Periodontol. - 2010. - Vol. 37(1). - P.24-29.

211. Takayanagi H. Osteoimmunology: shared mechanisms and crosstalk between the immune and bone systems // Nat Rev Immunol. 2007 Apr; 7(4):292-304.

212. Taubman M.A., Valverde P., Han X., and Kawai T. Immune response: the key to bone resorption in periodontal disease // Journal of Periodontology, vol. 76, no. 11, supplement, pp. 2033-2041, 2005.

213. Teitelbaum S.L. Bone resorption by osteoclasts // Science, vol. 289, no. 5484, pp. 1504-1508, 2000.

214. Teitelbaum S.L. Osteoclasts: what do they do and how do they do it? // The American Journal of Pathology, vol. 170, no. 2, pp.427-435, 2007.

215. Teles RP, Gursky LC, Faveri M, Rosa EA, Teles FR, Feres M, Socransky SS, Haffajee AD Relationships between subgingival microbiota and GCF biomarkers in generalized aggressive periodontitis. J Clin Periodontol. 2010 Apr; 37(4):313-23.

216. Tunali M, Ataoglu T, Celik I. Apoptosis: an underlying factor for accelerated periodontal disease associated with diabetes in rats// Clin Oral Investig. 2014 Sep; 18(7):1825-33.

217. Udagawa N., Sato N., Yang S. et al. Signal transduction of lipopolysaccharide-induced osteoclast differentiation// Periodontology 2000, vol. 43, no. 1, pp. 56-64, 2007.

218. Van Dyke TE. Proresolving lipid mediators: potential for prevention and treatment of periodontitis. J Clin Periodontol. 2011; 38(Suppl 11):19-125.

219. Verissimo DM, Leitao RF, Figueiro SD, Goes JC, Lima V, Silveira CO, Brito GA. Guided bone regeneration produced by new mineralized and reticulated collagen membranes in critical-sized rat calvarial defects// Exp Biol Med (Maywood). 2015 Feb; 240(2):175-84.

220. Wada K, Kamisaki Y. Roles of oral bacteria in cardiovascular diseases -from molecular mechanisms to clinical cases: involvement of Porphyromonas gingivalis in the development of human aortic aneurysm// J Pharmacol Sci. 2010; 113:115-119.

221. Wohlfahrt JC1, Aass AM, Granfeldt F, Lyngstadaas SP, Reseland JE/ Sulcus fluid bone marker levels and the outcome of surgical treatment of peri-implantitis// J Clin Periodontol. 2014 Apr;41(4):424-31

222. Xie R, Kuijpers-JagtmanAM, Maltha JC. Inflammatory responses in two commonly used rat models for experimental tooth movement: comparison with ligature-induced periodontitis// ArchOral Biol. 2011; 56:159-167.

223. Yasuda H, Shima N, Nakagawa N, Yamaguchi K, Kinosaki M, Mochizuki S, Tomoyasu A, Yano K, Goto M, Murakami A, Tsuda E, Morinaga T, Higashio K, Udagawa N, Takahashi N, Suda T. Osteoclast differentiation factor is a ligand for osteoprotegerin/osteoclastogenesis-inhibitory factor and is identical to TRANCE/RANKL. ProcNatlAcadSciUSA 1998;9 5:3597-3602

224. Yuan H, Gupte R, Zelkha S, Amar S. Receptor activator of nuclear factor kappa B ligand antagonists inhibit tissue inflammation and bone loss in experimental periodontitis. J Clin Periodontol. 2011;38:1029-1036.

225. Yucel-Lindberg T., Bage T. Inflammatory mediators in the pathogenesis of periodontitis // Expert Reviews in Molecular Medicine, vol. 15, p. e7, 2013.

226. Yun JI, Wikesjo UM, Borke JL, Bisch FC, Lewis JE, Herold RW, Swiec GD, Wood JC, McPherson JC/ Effect of systemic parathyroid hormone (1-34) and a

beta-tricalcium phosphate biomaterial on local bone formation in a critical-size rat calvarial defect model // 3rd. J Clin Periodontol. 2010 May;37(5):419-26

227. Zaidi M., Blair H.C., Moonga B.S., Abe E., HuangC. L.-H. Osteoclastogenesis, bone resorption, and osteoclast based the rapeutics// Journal of Bone and Mineral Research, vol.18, no. 4, pp. 599-609, 2003.

228. Zhong Y1, Slade GD, Beck JD, Offenbacher S. Gingival crevicular fluid interleukin-lbeta, prostaglandin E2 and periodontal status in a community population. J Clin Periodontol. 2007;34:285-293,

229. Zhuang LF, Watt RM, Mattheos N, Si MS, Lai HC, Lang NP.Periodontal and periimplant microbiota in patients with healthy and inflamed periodontal and periimplant tissues. Clin Oral Implants Res. 2016 Jan; 27(1):13-21.

230. Zou W., Bar-Shavit Z. Dual modulation of osteoclast differentiation by lipopolysaccharide // Journal of Bone and Mineral Research, vol. 17, no. 7, pp. 12111218, 2002.