Клинико-морфологические особенности стеатогепатита алкогольной и метаболической этиологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, доктор наук Кравчук Юрий Алексеевич

• Кравчук Юрий Алексеевич
• доктор наук
• 2016

Оглавление диссертации доктор наук Кравчук Юрий Алексеевич

ВВЕДЕНИЕ.............................................................................. 6

Глава 1. ОСОБЕННОСТИ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ И АЛКОГОЛЬНОЙ ЭТИОЛОГИИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)............................................................... 18

1.1 Эпидемиология и социальная значимость жировой болезни печени алкогольной, неалкогольной и смешанной этиологии........................... 18

1.2 Патогенез стеатоза при жировой болезни печени алкогольной, неалкогольной и смешанной этиологии............................................ 26

1.3 Механизмы формирования стеатогепатита при жировой болезни печени алкогольной, неалкогольной и смешанной этиологии................ 35

1.4 Механизмы фиброгенеза при жировой болезни печени алкогольной, неалкогольной и смешанной этиологии............................................ 40

1.5 Роль изменений микробно-тканевого комплекса кишечника в формировании жировой болезни печени алкогольной, неалкогольной и 42 смешанной этиологии...........................

1.6 Морфологические особенности проявлений стеатогепатита алкогольной, метаболической и смешанной этиологии........................ 49

1.7 Особенности клинической картины стеатогепатита алкогольной, метаболической и смешанной этиологии.......................................... 53

1.8 Лабораторные проявления стеатогепатита алкогольной, метаболической и смешанной этиологии.......................................... 55

1.9 Инструментальные проявления стеатогепатита алкогольной, метаболической и смешанной этиологии.......................................... 58

1.10 Лечение больных стеатогепатитом алкогольной, метаболической и 60 смешанной этиологии..................................................................

1.11 Формулировка вопросов, подлежащих исследованию................... 70

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..................... 74

2.1 Общая характеристика обследованных больных............................ 74

2.2 Методы исследования............................................................. 78

2.2.1 Методы клинико-лабораторного исследования........................... 78

2.2.2 Методы биохимического исследования крови............................. 80

2.2.3 Ультрасонографическое исследование органов брюшной полости... 81

2.2.4 Спиральная компьютерная томография органов брюшной полости.. 82

2.2.5 Эзофагогастродуоденоскопия................................................. 82

2.2.6 Гистологические методы....................................................... 83

2.2.7 Методы исследования состояния микробиоценоза кишечника......... 83

2.2.8 Методы многомерного статистического анализа полученных

данных..................................................................................... 85

Глава 3. АНАМНЕСТИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ У БОЛЬНЫХ СТЕАТОГЕПАТИТОМ АЛКОГОЛЬНОЙ И МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ.............................................. 87

3.1 Особенности анамнеза у больных стеатогепатитом алкогольной, метаболической и смешанной этиологии.......................................... 87

3.2 Клинические особенности у больных стеатогепатитом алкогольной,

метаболической и смешанной этиологии.......................................... 97

Глава 4 ОСОБЕННОСТИ ДАННЫХ ЛАБОРАТОРНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ У БОЛЬНЫХ СТЕАТОГЕПАТИТОМ АЛКОГОЛЬНОЙ И МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ..................... 110

4.1 Особенности гемограммы у больных стеатогепатитом алкогольной, метаболической и смешанной этиологии.......................................... 110

4.2 Особенности биохимических данных у больных стеатогепатитом алкогольной, метаболической и смешанной этиологии......................... 111

4.3 Особенности показателей неинвазивных маркеров стеатоза, воспаления и фиброза у больных стеатогепатитом алкогольной, метаболической и смешанной этиологии.......................................... 127

Глава 5. ОСОБЕННОСТИ ДАННЫХ ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ У БОЛЬНЫХ СТЕАТОГЕПАТИТОМ АЛКОГОЛЬНОЙ И МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ..................... 136

5.1 Особенности данных ультрасонографического исследования органов брюшной полости у больных стеатогепатитом алкогольной, метаболической и смешанной этиологии........................................... 136

5.2 Особенности данных компьютерной томографии печени и поджелудочной железы у больных стеатогепатитом алкогольной, метаболической и смешанной этиологии.......................................... 143

5.3 Особенности изменений морфологических показателей печени у больных стеатогепатитом алкогольной, метаболической и смешанной этиологии................................................................................. 145

5.4 Комплексный анализ факторов, значимо влияющих на формирование основных характеристик стеатогепатита алкогольной и метаболической

этиологии.................................................................................. 155

Глава 6. ОСОБЕННОСТИ НАРУШЕНИЙ КИШЕЧНОГО МИКРОБИОЦЕНОЗА У БОЛЬНЫХ СТЕАТОГЕПАТИТОМ АЛКОГОЛЬНОЙ И МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ..................... 163

6.1 Частота нарушений кишечного микробиоценоза у больных стеатогепатитом алкогольной, метаболической и смешанной этиологии... 163

6.2 Характеристика показателей кишечного микробиоценоза у больных стеатогепатитом алкогольной, метаболической и смешанной этиологии... 172 Глава 7. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ СТЕАТОГЕПАТИТОМ АЛКОГОЛЬНОЙ И МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ЭТИОЛОГИИ..................... 181

7.1 Характеристика больных в наблюдаемых группах.......................... 181

7.2 Динамика клинических особенностей у больных стеатогепатитом алкогольной и метаболической этиологии на фоне лечения................... 182

7.3 Динамика лабораторных данных у больных стеатогепатитом

алкогольной и метаболической этиологии на фоне лечения........................................186

7.4 Динамика ультрасонографических данных у больных стеатогепатитом алкогольной и метаболической этиологии на фоне лечения........................................................................................................................................................................199

7.5 Динамика морфологических показателей у больных стеатогепатитом алкогольной и метаболической этиологии на фоне лечения........................................201

7.6 Динамика микробиологических показателей у больных стеатогепатитом алкогольной и метаболической этиологии на фоне

лечения....................................................................................................................................................................................................................205

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 216

ЗАКЛЮЧЕНИЕ....................................................................................................................................................243

ВЫВОДЫ..................................................................................................................................................................247

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..........................................................................................250

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ......................................................................................................................251

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..........................................................................................................................253

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические особенности стеатогепатита алкогольной и метаболической этиологии»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Эпидемиологические исследования в Европе за последние пятьдесят лет подчеркивают, что алкоголь является основной причиной заболеваний печени, приводящих к циррозу [132]. В России в последнее десятилетие увеличился удельный вес алкогольных циррозов печени (АЦП), а показатели летальности возросли в 2,2 раза [11, 104].

Распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) среди населения Европы также высока, составляет 20-40% и продолжает увеличиваться [30, 291]. Исследование ОШЕО 2 показало, что в России за 8 лет (с 2007 по 2015 гг.) выявляемость НАЖБП у пациентов амбулаторно-поликлинического звена возросла с 27 до 37,3%, а удельный вес неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) в структуре НАЖБП увеличился с 16,8 до 24,4% [47].

Сочетание алкогольного и метаболического факторов предполагает более высокий повреждающий потенциал, так наличие ожирения и ежедневного приема 20 г этанола в течение 5 и более лет закономерно ассоциируется с большей скоростью прогрессирования жировой болезни печени (ЖБП) [209].

Общность таких патогенетических механизмов, как системная воспалительная реакция, инсулинорезистентность (ИР), оксидативный стресс, выявляемых как при алкогольной болезни печени (АБП), так и при НАЖБП, предопределяют сходство морфологических изменений в печени (жировая дистрофия, некровоспалительный процесс и фиброз) у таких больных, что полагает изучение сочетанного действия этих этиологических факторов [16, 223, 258, 259].

Оптимальной моделью исследования динамической трансформации стадий ЖБП является стеатогепатит, который включает все морфологические компоненты заболевания: стеатоз, некровоспалительный процесс и фиброз, а

также несет основной потенциал обратимости фиброзного процесса и позитивного влияния на прогноз [202, 220].

Каскад провоспалительных реакций, являющийся основой синдрома хронического системного воспаления, в свою очередь детерминирован динамическим состоянием структуры и функций кишечного микробиома, что во многом определяет единство течения и прогрессирования ЖБП от стеатоза до стеатогепатита и цирроза [112, 124, 140, 243]. В этой связи, коррекция нарушений микробно-тканевого комплекса кишечника (МТКК) должна стать основой мультитаргетного подхода в терапии заболевания [184, 198].

На основании вышеизложенного основными посылами для дальнейшего исследования ЖБП являются непрерывность и единство патологических процессов, а также вероятность обратимости фиброза. Представляется актуальным изучение патогенетических механизмов, морфологических изменений, анамнестических и клинических особенностей ЖБП на примере стеатогепатита алкогольной и метаболической этиологии для совершенствования диагностической и лечебной тактики в отношении таких больных.

Степень разработанности темы исследования

На современном этапе эпидемиология, этиопатогенез, морфологические данные, клиническая картина и существующие лечебно-диагностические подходы к алкогольному стеатогепатиту (АСГ) и НАСГ, базирующиеся на концепции разделения заболеваний и поиска критериев дифференциальной диагностики, достаточно подробно описаны в литературе [3, 30, 123, 187, 213].

Однако, ряд исследователей критически оценивают необходимость и целесообразность выделения клинико-морфологических различий между алкогольной и неалкогольной ЖБП [285].

В повседневной клинической практике наиболее часто выявляются пациенты со стеатогепатитом смешанного генеза (ССГ), когда одновременно имеют значение как алкогольный, так и метаболический этиологические факторы. Ряд авторов считают исключительно необходимым проведение исследований по изучению пересекающихся секторов (overlap) НАЖБП и АБП [187]. Более того, высказывается мнение, что АБП и НАЖБП представляют собой единое заболевание, вызванное различными этиологическими факторами [129, 285]. В этой связи, крайне актуальным является предложение Буеверова А.О. и соавт. (2008) о выделении стеатогепатита смешанной этиологии с обязательной расшифровкой конкретных этиологических механизмов. Авторы отразили ряд закономерностей клинического течения ССГ (высокую частоту астеновегетативного и диспептического синдромов, особенности болевого абдоминального синдрома), требующих дальнейшего изучения [14, 15, 66, 235, 285].

Все вышеперечисленные научные факты обуславливают необходимость формирования и изучения как новых диагностических подходов, так и терапевтических стратегий, позитивно воздействующих на состояние МТКК как базового патогенетического звена ЖБП алкогольной и метаболической этиологии.

На современном этапе крайне необходимо дальнейшее эволюционирование наших представлений о ЖБП к концепции единого заболевания. В этой связи, благодаря переходу от существующих в настоящее время категорий АБП и НАЖБП к более общей ЖБП, обусловленной множественными причинными факторами, следует ожидать оптимизации стратегии профилактики и эффективного персонифицированного лечения пациентов [285].

Цель исследования

Изучить анамнестические, клинические, лабораторные, инструментальные, микробиологические и морфологические особенности стеатогепатита алкогольной и метаболической этиологии (СГ АМЭ) для оптимизации диагностики, терапии и оценки прогноза заболевания.

Задачи исследования

1. Дать характеристику этиологической структуры невирусного стеатогепатита (АСГ, НАСГ, СГ АМЭ) и особенностей анамнеза (алкогольного, метаболического и пищевого) у таких пациентов.

2. Выявить характерные особенности клинических проявлений и лабораторно-инструментальных данных при СГ АМЭ в отличие от АСГ и НАСГ.

3. Уточнить характер морфологических изменений в печени у больных СГ АМЭ в сравнении с АСГ и НАСГ.

4. Оценить состояние показателей ИР, параметров углеводного и липидного видов обмена веществ у больных невирусными стеатогепатитами (АСГ, НАСГ, СГ АМЭ).

5. Изучить характер нарушений количественного и качественного состава микробиоценоза кишечника у больных СГ АМЭ в сравнении с АСГ и НАСГ.

6. Осуществить комплексный анализ и выявить взаимозависимость между факторами, влияющими на клиническое течение и прогноз СГ АМЭ.

7. Дать оценку эффективности коррекции МТКК на модели пребиотической терапии в комплексном лечении больных СГ АМЭ.

Научная новизна

Впервые на основании комплексного обследования дана характеристика анамнестических особенностей, клинической картины,

течения и прогноза СГ АМЭ, охарактеризовано состояние липидного и углеводного обмена, показателей хронического системного воспаления, микробиоценоза кишечника у таких больных.

Разработаны подходы к диагностике СГ АМЭ, обоснованы принципы дифференциальной диагностики с АСГ и НАСГ.

Впервые установлено, что регулярное (более 2 раз в неделю) употребление этанола в «нетоксических» дозах пациентами с избыточной массой тела и/или ожирением ведет к формированию СГ АМЭ и прогрессированию ЖБП.

Определена большая выраженность клинических и морфологических проявлений поражения печени у больных СГ АМЭ в сравнении с НАСГ и АСГ.

Установлена детерминирующая патогенетическая роль каскада нарушений МТКК, кишечной эндотоксемии, ИР и цитокиновой агрессии в формировании и прогрессировании СГ АМЭ.

Определен состав и характер взаимозависимости анамнестических, клинических и лабораторно-инструментальных признаков, коррелирующих с течением и прогнозом СГ АМЭ.

Оптимизированы принципы лечения больных СГ АМЭ с учетом нарушения МТКК и выраженности ИР, обосновывающие патогенетическую необходимость назначения препаратов, позитивно влияющих на микробно-тканевые взаимоотношения в кишечнике на примере использования пребиотического комплекса.

Теоретическая и практическая значимость

Выявлены важные для клинической практики особенности анамнеза, клинической картины и характера течения СГ АМЭ, позволяющие оптимизировать и повысить эффективность лечебно-диагностического процесса в отношении таких больных.

Уточнены роль и значение нарушений микрофлоры кишечника, цитокиновой агрессии, кишечной эндотоксемии и ИР в патогенетических механизмах СГ АМЭ, что позволяет дифференцированно подойти к оценке прогноза и лечению заболевания.

Разработан алгоритм диагностики СГ АМЭ, включающий определение признаков хронической алкогольной интоксикации и проявлений метаболического синдрома, создана схема дифференциальной диагностики СГ АМЭ с НАСГ и АСГ, применимая в практическом здравоохранении.

Обоснована необходимость исследования для оценки прогноза заболевания количественных характеристик микрофлоры кишечника, выраженности кишечной эндотоксемии (бактериальный липополисахарид), уровня цитокинов крови (Т№-а, ИЛ-1Р), показателей ИР (гомеостатическая модель для оценки резистентности к инсулину (НОМА-Ж) и количественный контрольный индекс чувствительности к инсулину ^ШСК1)) у больных СГ АМЭ.

Доказана необходимость назначения и оценена эффективность коррекции МТКК на модели пребиотической терапии у пациентов с СГ АМЭ, что существенно влияет на выбор стратегии лечения.

Методология и методы исследования

Методологическая база диссертационного исследования основывалась на принципах надлежащей клинической практики во внутренних болезнях и гастроэнтерологии, в том числе на приемах обследования и курации больных в терапевтической клинике. В целях получения требуемой научной информации применялись основные клинические, лабораторные, инструментальные, а также общенаучные и общелогические методы, выполнялся анализ, синтез и сопоставление полученных результатов.

Объектом исследования явились пациенты с АСГ, НАСГ и СГ АМЭ.

Предметом исследования были анамнестические, клинические, морфологические и микробиологические особенности у больных стеатогепатитом алкогольной и метаболической этиологии.

При проведении данного исследования соблюдались требования Национального стандарта Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» ГОСТ Р 52379-2005, использовались современные методы обработки информации и статистического анализа.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Стеатогепатит - хроническое заболевание печени, являющееся потенциально обратимым этапом в хронологически детерминированном процессе развития ЖБП. Наиболее частыми этиологическими факторами стеатогепатита выступают алкоголь, компоненты метаболического синдрома и их сочетание, которые реализуют свое воздействие через сходные патогенетические механизмы, связанные с развитием некровоспалительного процесса и фиброза на фоне жировой дистрофии печени.

2. НАСГ, АСГ и СГ АМЭ отличаются интенсивностью протекания патофизиологических процессов (нарушение МТКК, цитокиновая агрессия, ИР), частотой и выраженностью основных морфологических признаков (жировая дистрофия, некровоспалительные изменения, фиброз) и клинико-лабораторных синдромов заболевания (астеновегетативный, иммуновоспалительный, цитолитический). Сочетание алкогольного и метаболического этиологических факторов сопровождается большей выраженностью, скоростью развития и прогрессии морфологических (жировая дистрофия, некроз и воспалительные изменения, стадия фиброза), клинических (билиарная и кишечная диспепсия, гепатомегалия, субиктеричность склер и кожи, пальмарная эритема, астеновегетативный синдром), лабораторных (уровень эндотоксина и провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-1) в сыворотке крови) и инструментальных (эховзвесь

в желчном пузыре, стеатоз поджелудочной железы) проявлений стеатогепатита.

3. Инициирующим патогенетическим механизмом стеатогепатита является нарушение функционирования МТКК с последующей индукцией кишечной эндотоксемии, цитокиновой агрессии, в сочетании с развитием гиперинсулинемии и ИР. Отличительными особенностями микробного пейзажа кишечника у больных СГ АМЭ, по сравнению с пациентами с АСГ и НАСГ, являются снижение содержания облигатной (бифидобактерии, лактобактерии, бактероиды) микрофлоры, увеличение количества условно-патогенных (лактозонегативные и гемолизирующие E.coli, дрожжеподобные грибы) микроорганизмов, эубактерий и клостридий, приводящее к росту общей микробной нагрузки. Промоутерами морфологической активности являются E. coli (lac -), фиброгенеза - E. coli (гемолизирующие), ИР -клостридии. Повышение проницаемости кишечного барьера у лиц с избыточной массой тела и ожирением способствует формированию и прогрессированию смешанного стеатогепатита даже при употреблении малых доз этанола. Суточная доза алкоголя, длительность и кратность его употребления, преимущественное употребление пива и сочетание разных видов спиртных напитков напрямую влияют на выраженность дисбактериоза.

4. СГ АМЭ характеризуется меньшей (~ в 1,7 раза) длительностью периода существования избыточной массы тела и ожирения, чем при НАСГ; меньшей суточной дозой употребляемого этанола (до 40,0), количеством дней употребления алкоголя за неделю (до 3-х дней) и длительностью злоупотребления алкоголем (5-10 лет) в сочетании с более высокой частотой употребления пива (43% мужчин и 46% женщин), чем при АСГ.

5. Диагностика СГ АМЭ должна учитывать клинико-лабораторные критерии стеатогепатита (астеновегетативный, иммуновоспалительный, цитолитический синдромы, инструментальные (с использованием методов визуализации) признаки стеатоза печени), метаболического синдрома (в

соответствии с рекомендациями ВНОК (2009)) в сочетании с наличием алкогольного анамнеза, симптомов хронической алкогольной интоксикации и дополнительной оценкой состояния МТКК.

6. Терапия больных СГ АМЭ должна осуществляться с обязательным использованием средств нормализации состава и метаболической активности МТКК, способствующих стабилизации проницаемости кишечного барьера (пребиотический комплекс), в сочетании с рекомендациями по модификации питания, образа жизни и приему традиционных гепатотропных препаратов (адеметионин, УДХК, витамин Е), что в целом обеспечивает снижение интенсивности патофизиологических реакций, уменьшение выраженности морфологической активности, регрессию клинических проявлений заболевания, а также уменьшение стадии фиброза.

Степень достоверности, реализация и апробация результатов

Решение задач, поставленных автором в диссертационном исследовании, было осуществлено благодаря известным достижениям медицинской науки и не противоречит современным подходам к проблеме. Достоверность результатов, полученных диссертантом, подтверждается достаточным числом наблюдений, рациональным формированием наблюдаемых групп, строгим соблюдением критериев включения и исключения из исследования. Результаты работы получены с помощью современных методов обработки информации и статистического анализа, были сопоставлены с данными других исследователей и рационально интерпретированы, изложены в основных положениях, выносимых на защиту, выводах и практических рекомендациях.

Основные положения и результаты исследования нашли применение в практической работе клиники 2-й кафедры (терапии усовершенствования врачей) Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, отделений терапевтического профиля 442 военного клинического госпиталя им. З.П.

Соловьева, гастроэнтерологического отделения СПб ГБУЗ «Елизаветинская больница», терапевтического отделения СПб ГБУЗ «Александровская больница». Результаты диссертационного исследования применяются в учебном процессе при подготовке курсантов и слушателей, используются в научно-исследовательской работе на 2-й кафедре (терапии усовершенствования врачей) Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.

Выполнены научно-исследовательские работы шифрами «Камедь», «Метаболизм», «Биоценоз».

Разработаны методические рекомендации «Алкогольная болезнь печени», «Алкогольная болезнь печени в практике войскового врача», изобретение «Способ ранней диагностики проявлений метаболического синдрома у больных с заболеваниями органов пищеварения» (приоритетная справка №2002114387 от 31.05.2002 г.), рационализаторское предложение «Способ оценки объема асцитической жидкости в брюшной полости методом сегментарного двухчастотного биоимпедансного анализа» (удостоверение №12706/4 от 27.09.2011 г.).

По теме диссертации опубликовано 42 научные работы, в том числе 16 в журналах, включённых в Перечень ведущих рецензируемых научных изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для опубликования основных результатов диссертаций на соискание учёных степеней кандидата и доктора наук.

Основные положения и материалы диссертации доложены на следующих научных конференциях: Всероссийской юбилейной научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения А.Л. Мясникова (Санкт-Петербург, 1999); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Физиологические науки -клинической гастроэнтерологии» (Ессентуки, 2001); 4-м, 5-м Российских научных форумах «Санкт-Петербург - Гастро- 2002, 2003» (Санкт-

Петербург, 2002, 2003); пленуме Научного общества гастроэнтерологов России и XXX ежегодной Научной сессии ЦНИИГ (Москва, 2002); IV съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2004); 9, 11, 12, 13, 15, 17 Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2004, 2006, 2007, 2008, 2010, 2012); 1 Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006), 14 Российской гастронеделе (Москва, 2008); International Liver Congress 2011, 2012: 46th, 47th annual meeting of the European Association for the Study of the Liver (Berlin, 2011; Barcelona, 2012); First Digestive Disorders Federation (DDF) Conference (combined meeting of BSG, AUGIS, BAPEN & BASL) (2012, Liverpool); 16-й международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2014»; IX Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2014); XIV Конгрессе терапевтов Санкт-Петербурга и СЗФО РФ (Санкт-Петербург, 2015); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гастроэнтерологии» (Челябинск, 2015); 17-й международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2015»; Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 175-летию кафедры госпитальной терапии и 1 кафедры (терапии усовершенствования врачей) ВМедА имени С.М. Кирова «Избранные вопросы внутренней медицины» (Санкт-Петербург, 2016); межрегиональной межведомственной научно-практической конференции «Актуальные вопросы военной медицины: от хирургии повреждений до внебольничной пневмонии» (Нижний Новгород, 2016); XII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопрос клиники, диагностики и лечения в многопрофильном стационаре» (Санкт-Петербург, 2016).

Апробация диссертации состоялась на межкафедральном совещании 2-й кафедры (терапии усовершенствования врачей), кафедр военно-полевой терапии и госпитальной терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.

Личный вклад автора

Автор участвовал во всех этапах подготовки, планирования, проведения научной работы и анализе её результатов. Диссертантом лично сформулирована идея, спланированы и определены основные направления исследования, полностью реализованные в процессе углубленного изучения и анализа клинического материала. Автором проведено клиническое обследование 347 больных стеатогепатитами невирусной этиологии, выполнен сбор, структуризация и оценка данных анамнеза, результатов объективного, лабораторного и инструментального исследования, характеризующих течение заболевания. Диссертантом проведен сравнительный анализ и статистическая обработка полученных клинических, лабораторных и инструментальных данных, выполнены основные публикации, разработаны практические рекомендации. Доля участия автора в сборе и накоплении информации - 85%; ее анализе, получении научных результатов, написании диссертации - 100%.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 286 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 55 таблицами и 36 рисунками. Библиография включает 295 источников, из них - 181 иностранных авторов.

Глава 1. ОСОБЕННОСТИ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ И АЛКОГОЛЬНОЙ ЭТИОЛОГИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Эпидемиология и социальная значимость жировой болезни печени алкогольной, неалкогольной и смешанной этиологии ЖБП характеризуется наличием жировой дистрофии печени, которая может сочетаться с некровоспалительными и фибротическими изменениями. Естественное течение ЖБП включает ряд последовательно трансформирующихся стадий заболевания: стеатоз, СГ и ЦП. Наиболее частыми этиологическими факторами заболевания признаны метаболические нарушения вследствие гиперкалорийного питания, ожирения, дислипидемии, СД 2 типа и злоупотребление алкоголем. Существенно реже в качестве причины заболевания отмечаются другие метаболические и гормональные нарушения, голодание, последствия абдоминальной хирургии, а также фармакологические, токсические и генетические воздействия. Эпидемиологические исследования, посвященные проблеме ЖБП, не анализируют заболевание в целом, а, как правило, дают характеристики его наиболее частых форм. В литературе, вероятно по причине сложности дифференциальной диагностики и методологических трудностей, представлено мало работ, посвященных проблеме сочетания НАЖБП и АБП [19, 30, 33, 36, 129, 147, 158, 241, 285, 288].

К НАЖБ относят формы ЖБП, не связанные с употреблением пациентами алкоголя в токсичных дозах. В большинстве случаев НАЖБП ассоциируется с МС и обусловлена ИР и гиперинсулинемией. Распространенность НАЖБП среди населения западных стран высока и находится на уровне 20-40%, наивысшие показатели (46,3%) зарегистрированы в Израиле [59, 127, 283, 291]. Более чем у 80% больных с НАЖБП имеется избыточная масса тела, у 30% - ожирение, у 20%

выявляется СД 2 типа, у 80% - гиперлипидемия, у 30-70% - артериальная гипертония. Около 20% случаев НАЖБП составляет СГ, тогда как в большинстве случаев (80%) выявляется стеатоз. Следует признать, что большинство исследований, дающих эпидемиологическую характеристику различных стадий НАЖБП, проводились без морфологической оценки, что не дает возможность учитывать гистологическую активность (воспалительные изменения) в печени, которая, зачастую, опережает биохимическую активность [36, 147, 171, 200, 229, 288].

В России по данным эпидемиологического исследования DIREG_L_01903, проведенного в 2007 г. (обследовалось 30754 пациентов поликлиник) НАЖБП была зарегистрирована в 27% случаев. Среди клинических форм НАЖБП неалкогольный стеатоз был диагностирован в 80,3%, СГ - в 16,8%, а ЦП - в 2,9% случаев. Заболевание преобладало в группах пациентов возрастом 40-49 лет (у 23,6%) и 50-59 лет (у 31,1%). Среди факторов риска в популяции наиболее часто отмечены абдоминальное ожирение (АО) (у 56%), дислипопротеинемия (тип 2) (у 76%), артериальная гипертензия (у 70%) и гиперхолестеринемия (у 69%) [30, 36, 59]. Драматизм ситуации подчеркивает последующее исследование DIREG 2, показавшее, что за 8 лет (с 2007 по 2015 гг.) выявляемость НАЖБП у пациентов амбулаторно-поликлинического звена возросла с 27 до 37,3% [47].

НАЖБП, являясь компонентом МС, с высокой частотой сочетается с его различными кластерами. Так, ожирение и стеатоз печени выявляются у 67-100% больных МС, СД 2 типа - у 34-75%, гиперлипидемия - у 30-80% [23, 32, 59, 65].

Динамическое наблюдение за пациентами с морфологически подтвержденным НАСГ по данным Frпs-Liby I. и соавторов (2004) показало не только прогрессирующее поражения печени, но и появление более тяжелых нарушений углеводного и липидного видов обмена,

прогрессирование артериальной гипепертензии, что значимо ухудшало прогноз [91, 171, 174].

АБП возникает вследствие длительного систематического употребления этанолсодержащих напитков в токсических дозах, чаще всего при отсутствии алкогольной зависимости [3, 11, 21, 87].

АБП также имеет широкое распространение в популяции, поражая до 4,5% населения в ряде стран [166]. Среди пациентов с заболеваниями печени, проходящих лечение в многопрофильном стационаре, АБП составляет 63% [11]. Наиболее часто встречающейся клинической формой заболевания является АС. Так, по данным обследования больных алкоголизмом АС диагностируется в 60-75% случаев, АСГ - у 35% пациентов. АЦП развивается у 10-15% лиц с хроническим алкоголизмом, а в последующем у 5-15% больных АЦП формируется гепатоцеллюлярная карцинома [13, 77]. По материалам профессора А.И. Хазанова, среди больных, находящихся в стационаре с АБП, АС выявлялся у 70-75%, АСГ - у 15-25%, АЦП - у 5-10% [104, 105].

По данным исследований, проведенных в Англии и Уэльсе на протяжении 1979-2005 гг., число случаев госпитализаций по поводу АБП возросло вдвое, и увеличились показатели летальности среди трудоспособного населения [276]. АБП и ее осложнения являются одной из наиболее частых причин смерти в Европе и США [148, 158, 241].Самые высокие показатели смертности были характерны для пациентов в возрасте 45-64 лет, однако наибольшие темпы прироста летальных исходов отмечались уже в возрасте от 25 до 34 лет, в связи с чем АБП была определена важным приоритетом здравоохранения [276].

По результатам исследований последних лет установлено, что летальность от АЦП, коррелируя преимущественно с общей заболеваемостью АБП, также тесно связана с показателем потребления алкоголя на душу населения (экспоненциальная зависимость: смертность =

е0,1723 (Потребление) + 0,7109). Доказано, что это уравнение применимо и в нашей стране [11, 94, 253].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Кравчук Юрий Алексеевич, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Абдурахманов, Д.Т. Алкогольный гепатит: клиническая характеристика, течение, прогноз / Д.Т. Абдурахманов // Фарматека. - 2008. -№ 2. - С. 25-32.

2. Алехин, С.М. Неалкогольная жировая болезнь печени: новые возможности комбинированной терапии / С.М. Алехин, М.Н. Сомова // Фарматека. - 2013. - № 10. - С. 43-47.

3. Алкогольная болезнь печени: пособие для врачей / И.В. Маев, Д.Т. Абдурахманов, Д.Н. Андреев, Д.Т. Дичева. - М.: Форте Принт, 2014. - 40 с.

4. Ардатская, М.Д. Новые возможности диагностики и коррекции микроэкологических нарушений кишечника / М.Д. Ардатская, В.А. Логинов, О.Н. Минушкин // Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium Medicum. - 2013. - № 2. - С. 51-58.

5. Афанасьев, В.В. Неотложная токсикология: руководство для врачей / В.В. Афанасьев. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 379 с.

6. Байжанов, Ж.Ж. Метаболический синдром у больных хроническим гепатитом С / Ж.Ж. Байжанов, Т.М. Игнатова, Т.П. Некрасова // Клиническая гепатология. - 2010. - № 6(1). - С. 17-22.

7. Байжанова, Ж.Ж. Стеатоз печени и инсулинорезистентность при хроническом гепатите С / Ж.Ж. Байжанова, Т.М. Игнатова, М.М. Северова [и др.] // Фарматека. - 2012. - № 7. - С. 26-29.

8. Банержи, А. Медицинская статистика понятным языком: вводный курс: пер. с англ. / под ред. В. П. Леонова. - М.: Практическая медицина, 2014. - 287 с.

9. Барановский, А.Ю. Применение S-аденозилметионина (Гептрала®) в терапии больных неалкогольным стеатогепатитом / А.Ю. Барановский, К.Л. Райхельсон, Н.В. Марченко // Клинические перспективы гастроэнтерологии. - 2010. - № 1. - С. 3-10.

10. Бацков, С.С. Ультразвуковая диагностика в гастроэнтерологии / С.С. Бацков. - СПб.: Специальная литература, 1995. - 186 с.

11. Белякин, С.А. Алкогольная болезнь печени: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.01.04 / Белякин Сергей Анатольевич. - М., 2009. - 40 с.

12. Белякин, С.А. Первичная и вторичная профилактика алкогольного цирроза печени / С.А Белякин., С.В. Плюснин, А.Н. Бобров // Военно-медицинский журнал. - 2013. - № 3. - С. 15-19.

13. Блюгер, А.Ф. Практическая гепатология / А.Ф. Блюгер, И.Н. Новицкий. - Рига: Звайне, 1984. - 256 с.

14. Буеверов, А.О. Эссенциальные фосфолипиды в комплексной терапии стеатогепатита смешанного генеза/ А.О. Буеверов, В.С. Ешану, М.В. Маевская [и др.] // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2008. - № 1. - С. 17-22.

15. Буеверов, А.О. Многоликий стеатогепатит / А.О. Буеверов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2012. - №3. -С. 3-9.

16. Буеверов, А.О. «Цитокиновый взрыв» и прогрессирование неалкогольного стеатогепатита / А.О. Буеверов, П.О. Богомолов // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. - 2012. - № 5.-С. 12-18.

17. Винницкая, Е.В. Алкогольная болезнь печени в практике терапевта / Е.В. Винницкая, А.В. Киселева // Эффективная фармакотерапия. - 2014. -№7. - С. 22-28.

18. Винницкая, Е.В. Фиброз печени: возможности обратного развития / Е.В. Винницкая, Ю.М. Юнусова // Фарматека. - 2012. - № 13. - С. 74-76.

19. Вовк, Е.И. Жировая болезнь печени в практике терапевта / Е.И. Вовк, Е.Ю. Тихоновская, А.Н. Комаровский // Терапевт. - 2010. - № 4. - С. 423.

20. Гастроэнтерология и гепатология / под ред. А.В. Калинина, А.Ф. Логинова, А.И. Хазанова. - М.: МедПресс-Информ, 2013. - 848 с.

21. Гастроэнтерология: национальное руководство / под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 704 с.

22. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С Гланц. - М., Практика, 1998. - 459 с.

23. Голубев, Н.Н. Современные представления о неалкогольной жировой болезни печени / Н.Н. Голубев, И.Н. Никушкина // СошПшш-шеёсшш (Приложение гастроэнтерология). - 2010. - № 2. - С. 78-81.

24. Гриневич, В.Б. Клинические аспекты диагностики и лечения дисбиоза кишечника в общетерапевтической практике / В.Б. Гриневич, Ю.П. Успенский, В.М. Добрынин [и др.]. - СПб., 2003. - 36 с.

25. Гриневич, В.Б. Роль микробно-тканевого комплекса кишечника в развитии хронического системного воспаления и синдрома инсулинорезистентности у больных неалкогольной жировой болезнью печени / В.Б. Гриневич, Е.И. Сас, О.И. Ефимов [и др.] // Вестник СевероЗападного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2010. - Т. 2, № 4. - С. 19-24.

26. Гриневич, В.Б. Новые подходы к лечению хронического системного воспаления и синдрома инсулинорезистентности у больных неалкогольной жировой болезнью печени / В.Б. Гриневич, Е.И. Сас, Ю.А. Кравчук [и др.] // Русский медицинский журнал. - 2011. - Т. 19, № 5. - С. 293-298.

27. Гриневич, В.Б. Пребиотическая коррекция микробно-тканевого комплекса кишечника, как базовая составляющая современной патогенетической терапии метаболического синдрома и ассоциированных кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваний. Учебно-методическое пособие / В.Б. Гриневич, Е.И. Сас, В.Е. Кон [и др.]. - СПб., 2012. - 20 с.

28. Грищенко, Е.Б. Методы коррекции дислипидемии у больных с неалкогольной жировой болезнью печени / Е.Б. Грищенко // Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium Medicum. - 2011. - № 1. - С. 42-45.

29. Грубова, Л.В. Ультразвуковая диагностика нарушений в билиарной системе при алкогольной болезни у мужчин молодого возраста / Л.В. Грубова // Практическая медицина. - 2011. - №1 (49). - С. 142-144.

30. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени. Методические рекомендации для врачей / под ред. акад. РАН проф. В.Т. Ивашкина. - М.: Б/и, 2015. - 32 с.

31. Дорофеенков, М.Е. Значение билиарной дисфункции в развитии неалкогольной жировой болезни печени у лиц пожилого возраста / М.Е. Дорофеенков, Е.Д. Ли, О.О. Кузнецов [и др.] // Клиническая геронтология. -2012. - № 1-2. - С. 23-26.

32. Драпкина, О. М. Неалкогольная жировая болезнь печени -современный взгляд на проблему / О. М. Драпкина, В. И. Смирин, В. Т. Ивашкин // Лечащий врач. - 2010. - № 5. - С. 57.

33. Драпкина, О.М. Ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени / О.М. Драпкина, О.Н. Корнеева, Е.М. Чернова [и др.] // Российские медицинские вести. - 2012. - Т. 17, № 3. - С. 19-25.

34. Драпкина, О.М. Микрофлора кишечника и ожирение / О.М. Драпкина, О.Н. Корнеева, В.Т. Ивашкин // Российские медицинские вести. -2014. - Т. 19, № 2. - С. 12-16.

35. Драпкина, О.М. Статины и неалкогольная жировая болезнь печени / О.М. Драпкина, А.Г. Авилова // Атеросклероз и дислипидемии. - 2014. - № 1. - С. 31-35.

36. Драпкина, О.М. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (Результаты открытого многоцентрового проспективного исследования-наблюдения DIREG L 01903) / О.М. Драпкина,

В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2014. - Т. 24, № 4. - С. 32-38.

37. Евсюков, К.Б. Состояние микробиоценоза кишечника и способы его коррекции у больных отдельными заболеваниями гепатобилиарной системы: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.04 / Евсюков Константин Борисович. -СПб., 2011. - 23 с.

38. Ерохин, Ю. А. Патологическая анатомия алкогольной болезни: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.00.05 / Ерохин Юрий Алексеевич. - М., 2009. - 57 с.

39. Ерохин, Ю.А. Причины смерти больных при пьянстве и алкоголизме / Ю.А. Ерохин, В.С. Пауков // Архив патологии. - 2012. - Т. 74, № 3. - С. 33-36.

40. Ефимов, О.И. Состояние микробно-тканевого комплекса кишечника и выраженность компонентов метаболического синдрома у пациентов с ишемическим инсультом: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.04 / Ефимов Олег Игоревич - СПб., 2011. - 24 с.

41. Звенигородская, Л.А. Применение гепатопротекторов в лечении неалкогольной жировой болезни печени / Л.А. Звенигородская, Е.А. Черкашова // Фарматека. - 2011. - № 15. - С. 58-63.

42. Иванец, Н.Н. Алкоголизм. Руководство для врачей / под ред. М.А. Винниковой. - М.: Медицинское информационное агентство, 2011. - 856 с.

43. Ивашкин, В.Т. Алкогольно-вирусные заболевания печени / В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская. - М.: Литтерра, 2007. - 160 с.

44. Ивашкин, В.Т. Ядерные рецепторы и патология печени (Часть 1-я) / В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - Т. 20, № 3. - С. 4-8.

45. Ивашкин, В. Т. Фиброз печени / В. Т. Ивашкин, Ч. С. Павлов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 168 с.

46. Ивашкин, В.Т. Что гастроэнтеролог должен знать о статинах / В.Т. Ивашкин, О.М.Драпкина, Е.Л. Буеверова // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2014. - № 1. - С. 3-15.

47. Ивашкин, В.Т. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования ОШЕО 2 / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина, И.В. Маев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2015. - Т. 25, № 6. - С. 31-41.

48. Ивашкин, К.В. Адипонектин - важнейшее звено патогенеза и мишень терапевтического воздействия при неалкогольной жировой болезни печени / К.В. Ивашкин, А.О. Буеверов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2011. - № 5. - С. 3-13.

49. Илюшина, Т.В. Клинико-ультрасонографические особенности алкогольного жирового гепатоза и алкогольного гепатита: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.28 / Илюшина Татьяна Викторовна. - СПб., 2002. - 21 с.

50. Калинин, А.В. Злоупотребление алкоголем и алкогольная болезнь печени / А.В. Калинин // Фарматека. - 2012. - № 13. - С. 19-25.

51. Карпов, Ю.А. Сравнительный анализ европейских и американских рекомендаций по борьбе с гиперлипидемией: как поступать практическому врачу? / Ю.А. Карпов // Атмосфера. Новости кардиологии. - 2014. - № 2. - С. 14-19.

52. Комкова, И.И. Новые направления в изучении алкогольной болезни печени / И.И. Комкова, М.С. Жаркова, М.В. Маевская // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2011. - Т. 21, № 6. - С. 33-41.

53. Комова, А.Г. Принципы эффективной диагностики диффузных заболеваний печени на амбулаторном этапе / А.Г. Комова, М.В. Маевская,

В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2014. - Т. 24, № 5. - С. 36-41.

54. Кошкина, Е.А. Основные показатели деятельности наркологической службы в Российской Федерации в 2012-2013 годах. Статистический сборник / Е.А. Кошкина. - М.: ФГБУ ННЦН МЗ РФ, 2014. - 173 с.

55. Кучумова, С.Ю. Физиологическое значение кишечной микрофлоры / С.Ю. Кучумова, Е.А. Полуэктова, А.А. Шептулин, В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2011. - Т. 21, № 5. - С. 17-27.

56. Лазебник, Л.Б. Неалкогольная жировая болезнь печени при дислипидемии и инсулинорезистентности: сходство и различия; дифференцированный подход к терапии / Л.Б. Лазебник, Л.А. Звенигородская, Е.Г. Егорова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология - 2009. - № 8. - С. 4-11.

57. Лучевая диагностика и терапия в гастроэнтерологии. Национальное руководство / под ред. Г.Г. Кармазановского. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. -920 с.

58. Маев, И.В. Патогенез и принципы лечения алкогольной болезни печени / И.В. Маев, В.В. Цуканов, А.А. Самсонов [и др.] // Фарматека. -2011. - № 11. - С. 30-35.

59. Маев, И.В. Распространенность, патогенез и принципы лечения неалкогольной жировой болезни печени / И.В. Маев, В.В. Цуканов, Э.В. Лукичева [и др.] // Фарматека. - 2011. - №12. - С. 12-15.

60. Маев, И.В. Роль эссенциальных фосфолипидов в современных схемах лечения неалкогольного стеатогепатита / И.В. Маев, Д.Т. Дичева, Е.Г. Лебедева [и др.]// Сошйшт-medicum (прил. гастроэнтерология). - 2011. - № 1. - С. 34-37.

61. Маев, И.В. Влияние урсодезоксихолевой кислоты в качестве монотерапии и в комбинации с лактулозой на биохимические показатели

крови больных неалкогольным стеатогепатитом / И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый, С.В. Морозов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. - Т. 23, № 1. - С. 37-51.

62. Маевская, М.В. Цитокины в патогенезе алкогольного гепатита и возможности терапии / М.В. Маевская, А.О. Буеверов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - Т. 19, № 2. - С. 14-19.

63. Маевская, М.В. Алгоритм ведения пациентов с алкогольной болезнью печени / М.В. Маевская, М.А. Морозова, В.Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2011. - Т. 21, № 1. - С. 4-10.

64. Маевская, М.В. Алкоголь, алкоголизм и связанные с ними последствия / М.В. Маевская // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. - Т. 23, № 6. - С. 43-48.

65. Малышев, П.П. Неалкогольная жировая болезнь печени: аспекты диагностики и лечения / П.П. Малышев, К.В. Иванова // СопвШит-те&сит (прил. гастроэнтерология). - 2010. - № 2. - С. 30-37.

66. Махов, В.М. Жировая дистрофия печени и стеатогепатит -возможность смешанного варианта / В.М. Махов, А.А. Соколова // Русский медицинский журнал - 2011. - Т. 19, № 5. - C. 282-287.

67. Медведев, В.Н. Алкогольная болезнь печени: диагностика и лечение острого и хронического алкогольного гепатита / В.Н. Медведев, Н.И. Кораблин // СошШит-те&сит. - 2002. - Т. 4, № 7. - С. 28-34.

68. Методика масс-спектрометрии микробных маркеров как способ оценки пристеночной кишечной микробиоты при заболеваниях органов пищеварения / под ред. Г.А. Осипова, В.П. Новиковой. - СПб., 2013. - 96 с.

69. Методические рекомендации по микробиологической диагностике дисбактериозов кишечника в лечебно-диагностических учреждениях армии и флота / сост. В.М. Добрынин. - СПб.: Б.и., 1999. - 34 с.

70. Минушкин, О.Н. Циррозы печени: эпидемиологические и прогностические аспекты / О.Н. Минушкин, Л.В. Масловский, А.А. Фролова // Фарматека. - 2013. - № 14. - С. 98-103.

71. Митьков, В.В. Практическое руководство по ультразвуковой диагностике. Общая ультразвуковая диагностика / под ред. В.В. Митькова. -М.: Видар, 2011. - 720 с.

72. Моисеев, В.С. Алкогольная болезнь. Поражение внутренних органов. / В.С. Моисеев, И.В. Гармаш, П.П. Огурцов [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 480 с.

73. Мухтар, А.А. Клинико-морфологическая характеристика жировой болезни печени невирусной этиологии: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.04 / Мухтар Абдулла Ахмед Мухаммед Аль Нахари. - СПб., 2007. - 20 с.

74. Никитин, И.Г. Алкогольная болезнь печени: иммунологические механизмы патогенеза - новый взгляд на целесообразность применения S-аденозил-Ь-метоинина / И.Г. Никитин, И.Е. Байкова, Л.М. Гогова [и др.] // Фарматека. - 2012. - № 13. - С. 51-56.

75. Нужный, В.П. Негативные последствия употребления алкоголя и токсичность алкогольных напитков / В.П. Нужный // Вопросы наркологии. -2010. - № 6. - С. 85-89.

76. Огурцов, П.П. Экспресс-диагностика (скрининг) хронической алкогольной интоксикации у больных соматического профиля / П.П. Огурцов, В.П. Нужный // Клиническая фармакология и терапия. - 2001 - № 1. - С. 34-39.

77. Окороков, А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: Т. 1. Диагностика болезней органов пищеварения / А.Н. Окороков. - М.: Медицинская литература, 2005. - 560 с.

78. Павлов, А.И. Алкогольная болезнь печени: диагностика и лечение в многопрофильном стационаре / А.И. Павлов // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология - 2013. - Т. 41., № 4 - С. 30-37.

79. Павлов, А.И. Алкогольная болезнь печени: возможности диагностики, лечения и реабилитации в многопрофильном стационаре / А.И. Павлов, С.А. Белякин // Военно-медицинский журнал. - 2014. - Т. 335, № 3. -С. 39-46.

80. Павлов, Ч.С. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени / Ч.С. Павлов, Ю.О. Шульпекова, В.Б. Золотаревский [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2005. - Т. 15, № 2. - С. 13-20.

81. Парфенов, А.И. Что нам дал вековой опыт познания симбионтной кишечной микрофлоры / А.И. Парфенов, В.М. Бондаренко // Терапевтический архив. - 2012. - Т. 84, № 2. - С. 5-10.

82. Полунина, Т.Е. Стратегия диагностики и лечения алкогольной болезни печени / Т.Е. Полунина // Фарматека. - 2012. - № 7. - С. 58-63.

83. Полуэктова, Е.А. Современные методы изучения микрофлоры желудочно-кишечного тракта человека / Е.А Полуэктова, О.С. Ляшенко, О.С. Шифрин [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2014. - Т. 24, № 2. - С. 85-91.

84. Путеводитель по лучевой диагностике органов брюшной полости. Атлас рентгено-, УЗИ-, КТ- и МРТ-изображений / под ред Г.Е. Труфанова, В.В Рязанова, А.С. Грищенкова. - СПб.: Медкнига ЭЛБИ-СПб, 2014. - 432 с.

85. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: Руководство для практикующих врачей. 2-е изд., испр. и доп. / под общ. ред. В.Т. Ивашкина. - М.: Литтерра, 2011. - 848 с.

86. Рекомендации экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома. Второй пересмотр // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - № 6. (Прил. 2.). - С. 1-29.

87. Ройтберг, Г.Е. Внутренние болезни. Печень, желчевыводящие пути, поджелудочная железа / Г.Е. Ройтберг, А. В. Струтынский. - М.: МедПресс-Информ, 2013. - 632 с.

88. Российские рекомендации диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза // Атеросклероз и дислипидемии. - 2012. - № 4. - С. 5-52.

89. Савелло, В. Е. УЗИ в гастроэнтерологии. Руководство для врачей / В. Е. Савелло, М. Н. Кужлева, В. Е. Назаров. - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2011. - 136 с.

90. Сас, Е.И. Состояние и коррекция углеводного обмена у больных неалкогольным стеатогепатозом и стеатогепатитом: дис. ... докт. мед. наук: 14.01.04 / Сас Евгений Иванович. - СПб., 2007. - 243 с.

91. Северова, М.М. Неалкогольный стеатогепатит: диагностика и лечение, основанные на факторах риска / М.М. Северова, Т.Н. Лопаткина, А.В. Русских [и др.] // Фарматека. - 2011. - № 2. - С. 50-56.

92. Селивёрстов, П.В. Дисбиоз кишечника и пути коррекции у больных с хроническими заболеваниями печени: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.04 / Селивёрстов Павел Васильевич. - СПб., 2011. - 25 с.

93. Сернов, С.П. Эпидемиология алкогольной болезни печени / С.П. Сернов, В.Б. Лифшиц, В.Г. Субботина [и соавт.] // Саратовский научно -медицинский журнал. - 2009. - Том 5, № 4. - С. 564-568.

94. Сиволап, Ю.П. Поражение печени у больных алкоголизмом / Ю.П. Сиволап // Наркология. - 2012. - Т 11, № 3. - С. 76.-83.

95. Танченко, О.А. Урсодезоксихолевая кислота в комплексном лечении больных с метаболическим синдромом / О.А. Танченко, С.В. Нарышкина, О.Н. Сивякова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2012. - Т .22, № 1. - С. 82-86.

96. Тарасова, О.И. Современные лабораторные маркеры употребления алкоголя / О.И. Тарасова, П.П. Огурцов, Н.В. Мазурчик [и др.] // Клиническая фармакология и терапия. - 2007. - № 16 (1). - С. 1-5.

97. Тимофеева, Е.А. Клинико-морфологические особенности хронического гепатита, ассоциированного с нарушениями кишечного микробиоценоза: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.04 / Тимофеева Елена Александровна. - СПб., 2006. - 35 с.

98. Титов, В.Н. Единение патогенеза синдрома резистентности к инсулину и неалкогольной жировой болезни печени. Нарушение метаболизма жирных кислот и триглицеридов / В.Н. Титов, К.В. Иванова, П.П. Малышев // Клиническая лабораторная диагностика. - 2012. - №11. - С. 3-12.

99. Титов, В.Н. Лептин и адипонектин в патогенезе метаболического синдрома / В.Н. Титов // Клиническая медицина. - 2014. - Т. 92, № 4. - С. 2029.

100. Ткаченко, Е.И. Парадигма дисбиоза в современной гастроэнтерологии. Роль микробиоты в лечении и профилактике заболеваний в XXI веке / Е.И. Ткаченко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2014. - № 5 (105). - С. 4-8.

101. Уголев, А.М. Теория адекватного питания и трофология / А.М. Уголев. - СПб.: Наука, 1991. - 270 с.

102. Уголев, А.М. Теория универсальных функциональных блоков и фундаментальные биомедицинские проблемы / А.М. Уголев, В.Т. Ивашкин // Клиническая медицина. - 1992. - № 2. - С. 8-14.

103. Федосьина, Е.А. Применение урсодезоксихолевой кислоты при неалкогольном и алкогольном стеатогепатите / Е. А. Федосьина, М. В. Маевская // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - Т. 20, № 3. - С. 29-36

104. Фисун, А.Я. Причины циррозов печени и их исходы у больных, наблюдавшихся в многопрофильном госпитале / А.Я. Фисун, С.А. Белякин, А.Н. Бобров [и др.] // Военно-медицинский журнал. - 2009. - Т. 330, № 4. - С. 17-23.

105. Хазанов, А.И. Алкогольная болезнь печени / А.И. Хазанов, С.В. Плюснин, С.А. Белякин [и др.]. - М.: ЛЮКС ПРИНТ, 2008. - 318 с.

106. Хомерики, С.Г. Алкогольная болезнь печени: механизмы развития, морфологические проявления, дифференциальная диагностика и патогенетические подходы к терапии / С.Г. Хомерики, Н.М. Хомерики // СошШит-теёюит гастроэнтерология. - 2012. - № 1. -С. 27-34.

107. Цуканов, В.В. Пациент с НАЖБП: алгоритм диагностики и лечения / В.В. Цуканов, О.С. Амельчугова, А.В. Васютин [и др.] // Фарматека. - 2013. - № 18. - С. 102-104.

108. Шифрина, Ю.О. Молекулярные аспекты инсулинорезистентности / Ю.О. Шифрина, О.М. Драпкина, В.Т. Ивашкин // Российские медицинские вести. - 2012. - Т. 17, № 3. - С. 13-18.

109. Шукит, М. Алкоголизм / М. Шукит // Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону: Пер. с англ. - М.: Практика - Мак - Гроу - Хилл, 2002. - С. 3039 - 3045.

110. Шульпекова, Ю.О. Алкогольная болезнь печени: опираясь на замечательные работы Чарльза С. Либера / Ю.О. Шульпекова // Русский медицинский журнал - 2010. - Т. 18, № 3 (377). - С. 815-819.

111. Шульпекова, Ю.О. Патогенетическое значение липидов при неалкогольной жировой болезни печени / Ю.О. Шульпекова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2012. - Т. 22, № 1. - С. 45-56.

112. Шульпекова, Ю. О. Кишечный микробиом как особый орган / Ю. О. Шульпекова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2014. - Т. 24, № 6. - С. 82-88.

113. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев, М.В. Резванцев.

- СПб.: ВМедА, 2011. - 318 с.

114. Яковенко, Э.П. Фиброз печени: механизмы развития и вопросы терапии / Э.П. Яковенко, А.Н. Иванов, А.С. Прянишникова [и др.] // Фарматека. - 2011. - № 12. - С. 16-22.

115. Abu-Shanab, A. The role of the gut microbiota in nonalcoholic fatty liver disease / A. Abu-Shanab, E.M. Quigley // Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. - 2010. - Vol. 7, № 12. - Р. 691-701.

116. Ahsan, H. Pharmacological potential of tocotrienols: a review / H. Ahsan, A. Ahad, J. Iqbal [et al.] // Nutrition & metabolism. - 2014. - Vol. 11, № 1.

- P. 52.

117. Ali, A.K. Familial predisposition to alcoholic liver disease: a case-control study / A.K. Ali, J.S. Jones, M.P. Bradley [et al.] // European Journal of Gastroenterology & Hepatology - 2012. - Vol. 24, № 7. - P. 798-804.

118. Altamirano, J. Alcoholic liver disease: pathogenesis and new targets for therapy / J. Altamirano, R. Bataller // Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. - 2011. - Vol., № 8 (9). - P. 491-501.

119. An, L. Cytokines in alcoholic liver disease / L. An, X. Wang, A.I. Cederbaum // Archives of Toxicology. - 2012. - Vol. 86, №. 9. - Р. 1337-1348.

120. Aneja, J. Metabolic Syndrome in Alcohol-Dependent Men: A Cross-Sectional Study / J. Aneja, D. Basu, S.K. Mattoo [et al.] // Indian Journal of Psychological Medicine. - 2013. - Vol. 35, № 2. - P. 190-196.

121. Anstee, Q.M. Genetics of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease / Q.M. Anstee, A.K. Daly, C.P. Day // Seminars in liver disease. - 2011. -Vol. 31, № 2. - Р. 128-146.

122. Anstee, Q.M. S-adenosylmethionine (SAMe) therapy in liver disease: a review of current evidence and clinical utility / Q.M. Anstee, C.P. Day // Journal of Hepatology. - 2012. - Vol. 57, № 5. -Р. 1097-1109.

123. Arab, J.P. Management of nonalcoholic fatty liver disease: An evidence-based clinical practice review / J.P. Arab, R. Candia, R. Zapata [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - Vol. 20, № 34. - P. 12182-12201.

124. Arslan, N. Obesity, fatty liver disease and intestinal microbiota / N. Arslan // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - Vol. 20, № 44. - P. 1645216463.

125. Baik, I. Prospective study of alcohol consumption and metabolic syndrome / I. Baik, C. Shin // The American Journal of Clinical Nutrition. - 2008. -Vol. 87, №. 5. - P. 1455-1463.

126. Becker, U. Low risk for alcohol-induced cirrhosis in wine drinkers / U. Becker, M. Gronbaek, D. Johansen [et al.] // Hepatology. - 2002. - Vol. 35. -P. 868-875.

127. Bedogni, G. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysos nutrition and liver study / G. Bedogni, L. Miglioli, F. Masutti [et al.] // Hepatology. - 2005. Vol. 42. - P. 44-52.

128. Bedogni, G. Natural course of chronic HC V and HB V infection and role of alcohol in the general population: The Dionysos Study / G. Bedogni, L. Miglioli, F. Masutti [et al.] // The American Journal of Gastroenterology. - 2008. -Vol. 103, № 9. - P. 2248-2253.

129. Bedogni, G. Epidemiology of fatty liver: An update / G. Bedogni, V. Nobili, C. Tiribelli // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - Vol. 20, № 27. -P. 9050-9054.

130. Bellentani, S. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced liver damage. The Dionysos study group / S. Bellentani, G. Saccoccio, G. Costa [et al.] // Gut. - 1997. - Vol. 41. - P. 845-850.

131. Bellentani, S. The spectrum of liver disease in the general population: lesson from the Dionysos study / S. Bellentani, C. Tiribelli // Journal of Hepatology. - 2001. - Vol. 35, № 4. - P. 531-537.

132. Blachier, M. The burden of liver disease in Europe: A review of available epidemiological data / M. Blachier, H. Leleu, M. Peck-Radosavljevic [et al.] // Journal of Hepatology. - 2013. - Vol. 58. - Р. 593-608.

133. Bogdanski P. Effect of 3-month L-arginine supplementation on insulin resistance and tumor necrosis factor activity in patients with visceral obesity / P. Bogdanski, J. Suliburska, K. Grabanska [et al.] // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. - 2012. - Vol. 16, № 6. - Р. 816-823.

134. Brand-Miller, J.C., Effect of alcoholic beverages on postprandial glycemia and insulinemia in lean, young, healthy adults / J.C. Brand-Miller, K. Fatema, C. Middlemiss [et al.] // The American Journal of Clinical Nutrition. -2007. - Vol. 85, № 6. - Р. 1545-1551.

135. Brenner, C. Decoding cell death signals in liver inflammation / C. Brenner, L. Galluzzi, O. Kepp [et al.] // Journal of Hepatology. - 2013. - Vol. 59, № 3. - Р. 583-594.

136. Brooks, P.J. Acetaldehyde and the genome: beyond nuclear DNA adducts and carcinogenesis / P.J. Brooks, S. Zakhari // Environmental and Molecular Mutagenesis. - 2014. - Vol. 55, № 2. - P. 77-91.

137. Bruha, R. Alcoholic liver disease / R. Bruha, K. Dvorak, J. Petrtyl // World Journal of Gastroenterology. - 2012. - Vol. 4, № 3. - P. 81-90.

138. Brunetti, A. Recent advances in the molecular genetics of type 2 diabetes mellitus / A. Brunetti, E. Chiefari, D. Foti // World Journal of Diabetes. -2014. - Vol. 5, № 2. - Р. 128-140.

139. Brunt, E.M. Pathology of fatty liver disease / E.M. Brunt // Modern Pathology. - 2007. - Vol. 20 (Suppl. 1). - S. 40-48.

140. Bull, M.J. Part 1: The Human Gut Microbiome in Health and Disease / M.J. Bull, N.T. Plummer // Integrative medicine (Encinitas, Calif.). - 2014. -Vol. 13, № 6. - Р. 17-22.

141. Caballero-Franco, C. The VSL#3 probiotic formula induces mucin gene expression and secretion in colonic epithelial cells / C. Caballero-Franco, K.

Keller, C. De Simone [et al.] // American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. - 2007. - Vol. 292, № 1. - P. 315-322.

142. Calderone, V. Sequential Functions of CPEB1 and CPEB4 Regulate Pathologic Expression of VEGF and Angiogenesis in Chronic Liver Disease / V. Calderone, J. Gallego, G. Fernandez-Miranda [et al.] // Gastroenterology. - 2015. -Vol. 15 - P. 347-352.

143. Cani, P.D. Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxaemia / P.D. Cani, A.M. Neyrinck, F. Fava [et al.] // Diabetologia. -2007. - Vol. 50, № 11. - P. 2374-2383.

144. Cantoni, G.L. The Nature of the Active Methyl Donor Formed Enzymatically from L-Methionine and Adenosinetriphosphate / G.L. Cantoni // Journal of the American Chemical Society. - 1952. - Vol. 74, № 11. - P. 29422943.

145. Carr, R.M. Temporal Effects of Ethanol Consumption on Energy Homeostasis, Hepatic Steatosis, and Insulin Sensitivity in Mice / R.M. Carr, R. Dhir, X. Yin // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. - 2013. - Vol. 37, № 7. - P. 1091-1099.

146. Ceni, E. Pathogenesis of alcoholic liver disease: Role of oxidative metabolism / E. Ceni, T. Mello, A. Galli // World Journal of Gastroenterology. -2014. - Vol. 20, № 47. -P. 17756-17772.

147. Chalasani, N. The Diagnosis and Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association / N. Chalasani, Z. Younossi, J.E. Lavine [et al.] // The American Journal of Gastroenterology. - 2012. - Vol. 107. - P. 811-826.

148. Chayanupatkul, M. Alcoholic hepatitis: A comprehensive review of pathogenesis and treatment / M. Chayanupatkul, S. Liangpunsakul // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - Vol. 20, № 20. - P. 6279-6286.

149. Cheung, O. Recent Advances in Nonalcoholic Fatty Live Disease O. Cheung, A.J. Sanyal // Current Opinion in Gastroenterology. - 2010. - Vol. 26. -P. 202-208.

150. Cho, I. The human microbiome: at the interface of health and disease / I. Cho, M.J. Blaser // Nature Reviews Genetics. - 2012. - Vol. 13. - P. 260-270.

151. Churillaa, J.R. Association between alcohol consumption patterns and metabolic syndrome / J.R. Churillaa, T.M. Johnsonb, R. Curlsa [et al.] // Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews. - 2014. - Vol. 8, № 2. - P. 119-123.

152. Comparea, D. Gut-liver axis: The impact of gut microbiota on non alcoholic fatty liver disease / D. Comparea, P. Coccolia, A. Roccoa [et al.] // Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases. - 2012. - Vol. 22, № 6. -P.471-476.

153. Corthesy, B. Cross-talk between probiotic bacteria and the host immune system / B. Corthesy, H.R. Gaskins, A. Mercenier // Journal of Nutrition. - 2007. - Vol. 137, № 3 (Suppl. 2). - P. 781S-790S.

154. Cresci, G.A. Gut Microbiome: What We Do and Don't Know / G.A. Cresci, E. Bawden // Nutrition in Clinical Practice. - 2015. - Vol. 30, № 6. - P. 734-746.

155. Danielsson, J. Dose- and gender-dependent interactions between coffee consumption and serum GGT activity in alcohol consumers / J. Danielsson, P. Kangastupa, T. Laatikainen [et al.] // Alcohol and Alcoholism. - 2013. - Vol. 48, № 3. - P. 303-307.

156. Dokmeci, A. The association between insulin resistance and hepatic fibrosis in patients with chronic hepatitis C: an observational, multicenter study in Turkey / A. Dokmeci, Y. Ustundag, S. Hulagu // The Turkish Journal of Gastroenterology. - 2014. - Vol. 25. № 5. - P. 546-552.

157. Dongiovanni, P. Genetic variants regulating insulin receptor signalling are associated with the severity of liver damage in patients with non-alcoholic fatty

liver disease / P. Dongiovanni, L. Valenti, R. Rametta [et al.] // Gut. - 2010. - Vol. 59. - Р. 267-273.

158. EASL Clinical Practical Guidelines: Management of Alcoholic Liver Disease // Journal of Hepatology. - 2012. - Vol. 57. - Р. 399-420.

159. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease // Journal of Hepatology. - 2016. - Vol. 64, № 6. - Р. 1388-1402.

160. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis // Journal of Hepatology. - 2015.

- Vol. 63. - Р. 237-264.

161. Ekstedt, M. Alcohol consumption is associated with progression of hepatic fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease / M. Ekstedt, L.E. Franzen, M. Holmqvist [et al.] // Scandinavian Journal of Gastroenterology. - 2009. - Vol. 44, № 3. - P. 366-374.

162. Epstein, E.E. Women, aging, and alcohol use disorders / E.E. Epstein, K. Fisher-Elber, Z. Al-Otaiba // Journal of Women & Aging. - 2007. - Vol. 19, № 1-2. - P. 31-48.

163. Everard, A. Diabetes, obesity and gut microbiota / A. Everard, P.D. Cani // Best Practice & Research Clinical Gastroenterology. - 2013. - Vol. 27, № 1. - P. 73-83.

164. Fan, A.Z. Patterns of Alcohol Consumption and the Metabolic Syndrome / A.Z. Fan, M. Russell, T. Naimi [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2008. - Vol. 93, № 10. - P. 3833-3838.

165. Fan, J.G. Guidelines for the diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Update 2010 / J.G Fan., J. D. Jia, Y.M. Li [et al.] // Journal of Digestive Diseases. - 2011. - Vol. 12. - Р. 38-44.

166. Fan, J.G. Epidemiology of alcoholic and nonalcoholic fatty liver disease in China / J.G. Fan // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2013.

- Vol. 28 (Suppl. 1). - Р. 11-17.

167. Farrell, G.C. NASH is an Inflammatory Disorder: Pathogenic, Prognostic and Therapeutic Implications / G.C. Farrell, D. van Rooyen L., Gan [et al.] // Gut and Liver. - 2012. - Vol. 6, № 2. - Р. 149-171.

168. Feng, L. Long-term moderate ethanol consumption restores insulin sensitivity in high-fat-fed rats by increasing SLC2A4 (GLUT4) in the adipose tissue by AMP-activated protein kinase activation / L. Feng, L. Gao, Q. Guan [et al.] // Journal of Endocrinology. - 2008. - Vol. 199, № 1. - P. 95-104.

169. Feng, L. Long-term ethanol exposure inhibits glucose transporter 4 expression via an AMPK-dependent pathway in adipocytes / L. Feng, Y. Song, Q. Guan [et al.] // Acta Pharmacologica Sinica. - 2010. - Vol. 31. - P. 329-340.

170. Festi, D. Gut microbiota and metabolic syndrome / D. Festi, R. Schiumerini, L.H. Eusebi [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2014. -Vol. 20, № 43. - Р. 16079-16094.

171. Fielding, C.M. Hepatic Steatosis and Steatohepatitis: Are they Really Two Distinct Entities? / C.M. Fielding, P. Angulo // Current Hepatology Reports. -2014. - Vol. 13, №. 2. - Р. 151-158.

172. Forsyth, C.B. Lactobacillus GG Treatment Ameliorates Alcohol-induced Intestinal Oxidative Stress, Gut Leakiness, and Liver Injury in a Rat Model of Alcoholic Steatohepatitis / C.B. Forsyth, A. Farhadi, S.M. Jakate [et al.] // Alcohol. - 2009. - Vol. 43, № 2. - Р. 163-172.

173. Forsyth, C.B. Intestinal CYP2E1: A mediator of alcohol-induced gut leakiness / C.B. Forsyth, R.M. Voigt, A. Keshavarzian // Redox Biology. - 2014. -Vol. 3. - Р. 40-46.

174. Friis-Liby, I. High prevalence of metabolic complications in patients with non-alcoholic fatty liver disease / I. Friis-Liby, F. Aldenborg, P. Jerlstad et al. // Scandinavian Journal of Gastroenterology. - 2004. - Vol. 39, № 9. Р. 864-869.

175. Fujita, N. Alcohol consumption and metabolic syndrome / N. Fujita, Y. Takei // Hepatology Research. - 2011. - Vol. 41, № 4. - Р. 287-295.

176. Garcia-Banuelos, J. Genetic polymorphisms of genes coding to alcohol-metabolizing enzymes in western Mexicans: association of CYP2E1*c2/CYP2E1*5B allele with cirrhosis and liver function / J. Garcia-Banuelos, A. Panduro, D. Gordillo-Bastidas [et al.] // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. - 2012. - Vol. 36, № 3. - P. 425-431.

177. Garg, K. Clinical review of sitagliptin: a DPP-4 inhibitor / K. Garg, C.D. Tripathi, S. Kumar // Journal of the Association of Physicians of India. -2013. - Vol. 61, № 9. - P. 645-649.

178. Gitto, S. Alcohol and viral hepatitis: A mini-review / S. Gitto, L. Micco, F. Conti [et al.] // Digestive and Liver Disease. - 2009. - Vol. 41, № 1. - P. 67-70.

179. Gratz, S.W. Probiotics and gut health: A special focus on liver diseases / S.W. Gratz, H. Mykkanen, H.S. El-Nezami // World Journal of Gastroenterology. - 2010. - Vol. 16, № 4. - P. 403-410.

180. Griffett, K. A liver-selective LXR inverse agonist that suppresses hepatic steatosis / K. Griffett, L.A. Solt, Bel-D. El-Gendy [et al.] // ACS Chemical Biology. - 2013. - Vol. 8, № 3. - P. 559-567.

181. Griffith, M.L. Visceral Adiposity, Insulin Resistance, and Type 2 Diabetes / M.L. Griffith, L.M. Younk, S.N. Davis // American Journal of Lifestyle Medicine. - 2010. - Vol. 4, № 3. - P. 230-243.

182. Guicciardi, M.E. Apoptosis and necrosis in the liver / M.E. Guicciardi, H. Malhi, J.L. Mott [et al.] // Comprehensive Physiology. - 2013. - Vol. 3, № 2. -P. 977-1010.

183. Guo, R. Alcohol and acetaldehyde in public health: from marvel to menace / R. Guo, J. Ren // International Journal of Environmental Research and Public Health. - 2010. - Vol. 7, № 4. - P. 1285-1301.

184. Han, D. Effects of probiotics (cultured Lactobacillus subtilis/Streptococcus faecium) in the treatment of alcoholic hepatitis: randomized-

controlled multicenter study / D. Han, H. Sang; I. Suk [et al.] // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. - 2015. - Vol. 27, № 11. - Р. 1300-1306.

185. Hardy, T. Nonalcoholic fatty liver disease: new treatments / T. Hardy, Q.M. Anstee, C.P. Day // Current Opinion in Gastroenterology. - 2015. - Vol. 31, № 3. - Р. 175-183.

186. Hart, C. Effect of body mass index and alcohol consumption on liver disease: analysis of data from two prospective cohort studies / C. Hart, D. Morrison, G. Batty [et al.] // BMJ. - 2010. - Vol. 340. - P. 1240-1242.

187. Hashimoto, E. Diagnosis and classification of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis: Current concepts and remaining challenges / E. Hashimoto, K. Tokushige, J. Ludwig // Hepatology Research. -2015. - Vol. 45, №. 1. - P. 20-28.

188. He, L. Dose-Dependent Effects of Alcohol on Insulin Signaling: Partial Explanation for Biphasic Alcohol Impact on Human Health / L. He, J.C. Marecki, G. Serrero [et al.] // Molecular Endocrinology. - 2007. - Vol. 21, № 10.

- P. 2541-2550.

189. Ilan, Y. Leaky gut and the liver: A role for bacterial translocation in nonalcoholic steatohepatitis / Y. Ilan // World Journal of Gastroenterology. - 2012.

- Vol. 18, № 21. - Р. 2609-2618.

190. Janardhan, S. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors: a new paradigm in type 2 diabetes treatment / S. Janardhan, G.N. Sastry // Current Drug Targets. -2014. - Vol. 15, № 6. - Р. 600-621.

191. Jaurigue, M.M. Therapy for alcoholic liver disease / M.M. Jaurigue, M.S. Cappell // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - Vol. 20, № 9. - P. 2143-2158.

192. Jayaraman, M. Acute pancreatitis with gliptins: Is it a clinical reality? / M. Jayaraman, S. Kumar, A.K. Sood // Indian Journal of Endocrinology and Metabolism. - 2013. - Vol. 17 (Suppl. 1). - S. 323-325.

193. Johnson-Henry, K.C. Lactobacillus rhamnosus Strain GG Prevents Enterohemorrhagic Escherichia coli O157:H7-Induced Changes in Epithelial Barrier Function / K.C. Johnson-Henry, K.A. Donato, G. Shen-Tu [et al.] // Infection and Immunity. - 2008. - Vol. 76, № 4. - Р. 1340-1348.

194. Keshavarzian, A. Evidence that chronic alcohol exposure promotes intestinal oxidative stress, intestinal hyperpermeability and endotoxemia prior to development of alcoholic steatohepatitis in rats / A. Keshavarzian, A. Farhadi, C.B. Forsyth [et al.] // Journal of Hepatology. - 2009. - Vol. 50, № 3. - Р. 538547.

195. Kim, J. Alcohol use behaviors and risk of metabolic syndrome in South Korean middle-aged men / J. Kim, S.K. Chu, K. Kim [et al.] // BMC Public Health. - 2011. - Vol. 11. - P. 489.

196. Kim, Y.D. Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis through AMP-activated protein kinase-dependent regulation of the orphan nuclear receptor SHP / Y.D. Kim, K.G. Park, Y.S. Lee [et al.] // Diabetes. - 2008. - Vol. 57, № 2. - Р. 306-314.

197. Kirpicha, I.A., Ethanol and dietary unsaturated fat (corn oil/linoleic acid enriched) cause intestinal inflammation and impaired intestinal barrier defense in mice chronically fed alcohol / I.A. Kirpicha, W. Fenga, Y. Wanga [et al.] // Alcohol. - 2013. - Vol. 47, № 3. - P. 257-264.

198. Kootte, R. S. The therapeutic potential of manipulating gut microbiota in obesity and type 2 diabetes mellitus / R. S. Kootte, A. Vrieze, F. Holleman // Diabetes, Obesity and Metabolism. - 2012. - Vol. 14, №. 2. - Р. 112-120.

199. Lakhan, S.E. Gut microbiota and sirtuins in obesity-related inflammation and bowel dysfunction / S.E. Lakhan, A. Kirchgessner // Journal of Translational Medicine. - 2011. - Vol. 9. -Р. 202.

200. Lazo, M. The Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Global Perspective / M. Lazo, J.M. Clark // Seminars in liver disease. - 2008. -Vol. 28. - Р. 339-350.

201. Lee, J.M. Ursodeoxycholic acid inhibits liver X receptor a-mediated hepatic lipogenesis via induction of the nuclear corepressor SMILE / J.M. Lee, G.T. Gang, D.K. Kim [et al.] // The Journal of Biological Chemistry. - 2014. -Vol. 289, № 2. - Р. 1079-1091.

202. Lee, Y.A. Pathobiology of liver fibrosis: a translational success story / Y.A. Lee, M.C. Wallace, S.L. Friedman // Gut. - 2015. - Vol. 64, № 5. - Р. 830841.

203. Lewis, J. R. Non-alcoholic Fatty Liver Disease: A Review and Update / J. R. Lewis, S. R. Mohanty // Digestive Diseases and Sciences. - 2010. - Vol. 55. - Р. 560-578.

204. Li, Y. Bile acid receptors in non-alcoholic fatty liver disease / Y. Li, K. Jadhav, Y. Zhang // Biochemical Pharmacology. - 2013. - Vol. 86, № 11. - Р. 1517-1524.

205. Lieber, C.S. The combination of S-adenosylmethionine and dilinoleoylphosphatidylcholine attenuates non-alcoholic steatohepatitis produced in rats by a high-fat diet / C.S. Lieber, M.A. Leo, Q. Cao [et al.] // Nutrition Research. - 2007. - Vol. 27. - Р. 565-573.

206. Liu, Y. Genetic polymorphism of two enzymes with alcoholic liver disease in Northeast China / Y. Liu, L.Y. Zhou, X.W. Meng // Hepatogastroenterology. - 2012. - Vol. 59, № 113. - Р. 204-207.

207. Liu, Z.H. Protective effects of Lactobacillus plantarum against epithelial barrier dysfunction of human colon cell line NCM460 / Z.H. Liu, T.Y. Shen, P. Zhang [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2010. - Vol. 16, № 45. - Р. 5759-5765.

208. Loria, P. Practice guidelines for the diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease. A decalogue from the Italian Association for the Study of the Liver (AISF) Expert Committee / P. Loria, L.E. Adinolfi, S. Bellentani [et al.] // Digestive and Liver Disease. - 2010. - Vol. 42. - Р. 272-282.

209. Lu, X.L. Risk factors for alcoholic liver disease in China / X.L. Lu, J.Y. Luo, M. Tao [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2004. - Vol. 10, № 16. - P. 2423-2426.

210. Machado, M.V. Non-invasive diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease. A critical appraisal / M.V. Machado, H. Cortez-Pinto // Journal of Hepatology. - 2013. - Vol. 58, № 5. - P. 1007-1019.

211. Mahady, S.E. Management of Nonalcoholic Steatohepatitis: An Evidence-Based Approach / S.E. Mahady, J. George // Clinics in Liver Disease. -2012. - Vol. 16, № 3. - P. 631-645.

212. Malaguarnera, Gut microbiota in alcoholic liver disease: Pathogenetic role and therapeutic perspectives / G. Malaguarnera, M. Giordano, G. Nunnari [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - Vol. - 20, № 44. - P. 1663916648.

213. Malhotra, N. Management of non-alcoholic fatty liver disease in 2015 / N. Malhotra, M.D. Beaton // World Journal of Gastroenterology. - 2015. - Vol. 7, № 30. - P. 2962-2967.

214. Marek, G. Adiponectin Resistance and Proinflammatory Changes in the Visceral Adipose Tissue Induced by Fructose Consumption via Ketohexokinase-Dependent Pathway / G. Marek, V. Pannu, P. Shanmugham [et al.] // Diabetes. - 2015. - Vol. 64, № 2. - P. 508-518.

215. Marseglia, L. Oxidative Stress in Obesity: A Critical Component in Human Diseases / L. Marseglia, S. Manti, G. D'Angelo [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2014. - Vol. 16, № 1. - P. 378-400.

216. Masri, O.A. Role of vitamins in gastrointestinal diseases / O.A. Masri, J.M. Chalhoub, A.I. Sharara // World Journal of Gastroenterology. - 2015. - Vol. 21, № 17. - P. 5191-5209.

217. Massart, J. Pentoxifylline aggravates fatty liver in obese and diabetic ob/ob mice by increasing intestinal glucose absorption and activating hepatic

lipogenesis / J. Massart, M. Robin, F. Noury [et al.] // British Journal of Pharmacology. - 2012. - Vol. 1б5 (5). - Р. 1361-1374.

218. Mato, J.M. S-adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial / J.M. Mato, J. Camara, J. Fernandez de Paz [et al.] // Journal of Hepatology. - 1999. -Vol. 30, № 6. - Р.1081-1089.

219. Mato, J.M. S-adenosylmethionine metabolism and liver disease / J.M. Mato, M.L. Martínez-Chantar, S.C. Lu // Annals of Hepatology. - 2013. - Vol. 12 № 2. - Р. 183-189.

220. van der Meer, A.J. Reversibility of hepatic fibrosis / A.J. van der Meer, M. Sonneveld, J.N. Schouten [et al.] // Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. - 2014. - Vol. 158. - Р. 6790.

221. Miao, C.G. Wnt signaling in liver fibrosis: progress, challenges and potential directions / C.G. Miao, Y.Y. Yang, X. He [et al.] // Biochimie. - 2013. -Vol. 95, № 12. - P. 232б-2335.

222. Miele, L. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease / L. Miele, V. Valenza, G. La Torre [et al.] // Hepatology. - 2009. - Vol. 49(б). - Р.1877-1887.

223. Milic, S. Non-alcoholic fatty liver disease and obesity: biochemical, metabolic and clinical presentations / S. Milic, D. Lulic, D. Stimac // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - Vol. 20, № 28. - Р. 9330-9337.

224. Minato, T. Binge Alcohol Consumption Aggravates Oxidative Stress and Promotes Pathogenesis of NASH from Obesity-Induced Simple Steatosis / T. Minato, M. Tsutsumi, M. Tsuchishima [et al.] // Molecular Medicine. - 2014. -Vol. 20, № 1. - P. 48б-489.

225. Miura, K. Role of gut microbiota and Toll-like receptors in nonalcoholic fatty liver disease / K. Miura, H. Ohnishi // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - Vol. 20, № 23. - Р. 7381-7391.

226. Moller, H.J. Soluble CD163 / H.J. Moller // Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation. - 2012. - Vol. 72, № 1. - P. 1-13.

227. de la Monte, S.M. Insulin resistance in experimental alcohol-induced liver disease / S.M. de la Monte, J.E. Yeon, M. Tong [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2008. - Vol. 23, № 8. - Р. 477-486.

228. Moriya, A. Alcohol consumption appears to protect against nonalcoholic fatty liver disease / A. Moriya, Y. Iwasaki, S. Ohguchi [et al.] // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2011. - Vol. 33, № 3. - P. 378-88.

229. Musso, G. Meta-analysis: Natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity / G. Musso, R. Gambino, M. Cassader [et al.] // Annals of Medicine. -2011. - Vol. 43, № 8. - P. 617-649.

230. Mutlu, E. Intestinal dysbiosis: a possible mechanism of alcohol-induced endotoxemia and alcoholic steatohepatitis in rats / E. Mutlu, A. Keshavarzian, P. Engen [et al.] // Alcoholism: Clinical and Experimental Research.

- 2009. - Vol. 33, № 10. - Р. 1836-1846.

231. Nagata, K. Common pathogenic mechanism in development progression of liver injury caused by non-alcoholic or alcoholic steatohepatitis / K. Nagata, H. Suzuki, S. Sakaguchi // The Journal of Toxicological Sciences. - 2007.

- Vol. 32, № 5. - Р. 453-468.

232. Nalbantoglu, I. Role of liver biopsy in nonalcoholic fatty liver disease / I. Nalbantoglu, E.M. Brunt // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - Vol. 20, № 27. - P. 9026-9037.

233. Nammi, S. Light-to-Moderate Ethanol Feeding Augments AMPK-a Phosphorylation and Attenuates SREBP-1 Expression in the Liver of Rats / S. Nammi, B.D. Roufogalis // Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences. -2013. - Vol. 16, № 2. - P. 342-351.

234. Nassir, F. Role of mitochondria in alcoholic liver disease / F. Nassir, J.A. Ibdah // World Journal of Gastroenterology. - 2014. Vol. 20, № 9. - P. 21362142.

235. Naveau, S. Excess weight risk factor for alcoholic liver disease / S. Naveau, V. Giraud, E. Borotto [et al.] // Hepatology. - 1997. - Vol. 25. - Р. 108111.

236. Neuman, M.G. Alcoholic and non-alcoholic steatohepatitis / M.G. Neuman, S.W. French, B.A. French [et al.] // Experimental and Molecular Pathology. - 2014. - Vol. 97, № 3. - P. 492-510.

237. Neumann, A. Pioglitazone and risk of bladder cancer among diabetic patients in France: a population-based cohort study / A. Neumann, A. Weill, P. Ricordeau [et al.] // Diabetologia. - 2012. - Vol. 55, № 7. - P. 1953-1962.

238. Nie, B. Specific bile acids inhibit hepatic fatty acid uptake in mice / B. Nie, H.M. Park, M. Kazantzis [et al.] // Hepatology. - 2012. - Vol. 56, № 4. - Р. 1300-1310.

239. Nieto N. A systems biology approach for understanding the collagen regulatory network in alcoholic liver disease / N. Nieto // Liver International. -2012. - Vol. 32, № 2. - Р. 189-198.

240. Nova, E. Potential health benefits of moderate alcohol consumption: current perspectives in research / E. Nova, G. C. Baccan, A. Veses [et al.] // Proceedings of the Nutrition Society. - 2012. - Vol. 71, № 2. - Р. 307-315.

241. OShea, R.S. Alcoholic liver disease. AASLD practice guidelines / R.S. OShea, S. Dasarathy, A.J. McCullough [et al.] // Hepatology. - 2010. - Vol. 51, № 1. - P. 307-328.

242. Ogilvie, L.A. The human gut virome: a multifaceted majority / L.A. Ogilvie, B.V. Jones // Frontiers in Microbiology. - 2015. - Vol. 6. - P. 918.

243. Paolella, G. Gut-liver axis and probiotics: their role in non-alcoholic fatty liver disease / G. Paolella, C. Mandato, L. Pierri [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - Vol. 20, № 42. - Р. 15518-15531.

244. Paradies, G. Oxidative stress, cardiolipin and mitochondrial dysfunction in nonalcoholic fatty liver disease / G. Paradies, V. Paradies, F.M. Ruggiero [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2014. -Vol. 20, № 39. -P. 14205-14218.

245. Park, B.J. Chronic liver inflammation: clinical implications beyond alcoholic liver disease / B.J. Park, Y.J. Lee, H.R. Lee // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - Vol. 20, № 9. - Р. 2168-2175.

246. Penquignot, G. Die role des alcohols bei des aethiologie von leberzirrozen in frankreich / G. Penquignot // Wiener Medizinische Wochenschrift.

- 1961. - Bd. 103 - S. 1464-1471.

247. Permutt, Z. Correlation between liver histology and novel magnetic resonance imaging in adult patients with non-alcoholic fatty liver disease - MRI accurately quantifies hepatic steatosis in NAFLD / Z. Permutt, T.A. Le, M.R. Peterson [et al.] // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2012. - Vol. 36, № 1. - P. 22-29.

248. Pessayre, D. Role of mitochondria in non-alcoholic fatty liver disease D. Pessayre // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2007. - Vol. 22, №1.

- P. 20-27.

249. Petersen, K. F. Apolipoprotein C3 Gene Variants in Nonalcoholic Fatty Liver Disease / Petersen K. F., Dufour S., Hariri A. [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2010 - Vol. 362. - P. 1082-1089.

250. Pfalzer, A.C. S-adenosylmethionine mediates inhibition of inflammatory response and changes in DNA methylation in human macrophages / A.C. Pfalzer, S.W. Choi, S.A. Tammen [et al.] // Physiological Genomics. - 2014.

- Vol. 46, № 17. - Р. 617-623.

251. Qu, W. Biphasic effects of chronic ethanol exposure on insulin-stimulated glucose uptake in primary cultured rat skeletal muscle cells: role of the Akt pathway and GLUT4 / W. Qu, L. Zhao, X. Peng [et al.] // Diabetes/Metabolism Research and Reviews. - 2011. - Vol. 27, № 1. - Р. 47-53.

252. Ramachandran, P. Liver fibrosis: a bidirectional model of fibrogenesis and resolution / P. Ramachandran, J.P. Iredale // QJM. - 2012. - Vol. 105, № 9. -P. 813-817.

253. Ramstedt, M. Population drinking and homicide in Australia: a time series analysis of the period 1950-2003 / M. Ramstedt // Drug and Alcohol Review. - 2011. - Vol. 30, № 5. - P. 466-472.

254. Ratziu, V. A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis / V. Ratziu, V. de Ledinghen, F. Oberti [et al.] // Journal of Hepatology. - 2011. - Vol. 54, № 5. - P. 1011-1019.

255. Reyes-Gordillo, K. Mechanisms of action of acetaldehyde in the up-regulation of the human a2(I) collagen gene in hepatic stellate cells: key roles of Ski, SMAD3, SMAD4, and SMAD7 / K Reyes-Gordillo., R. Shah, J. Arellanes-Robledo [et al.] // American Journal of Pathology. - 2014. - Vol. 184, № 5. - P. 1458-1467.

256. Rocco, A. Alcoholic disease: liver and beyond / A. Rocco, D. Compare, D. Angrisani [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2014. -Vol. 20, № 40. - P. 14652-14659.

257. Roman, S. Alcoholism and liver disease in Mexico: Genetic and environmental factors / S. Roman, E.A. Zepeda-Carrillo, L.E. Moreno-Luna [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2013. - Vol. 19, № 44. - P. 7972-7982.

258. Rui, L. Energy metabolism in the liver / L. Rui // Comprehensive Physiology. - 2014. - Vol. 4, № 1. - P. 177-197.

259. Sakaguchi, S. Progression of alcoholic and non-alcoholic steatohepatitis: common metabolic aspects of innate immune system and oxidative stress / S. Sakaguchi, S. Takahashi, T. Sasaki [et al.] // Drug Metabolism and Pharmacokinetics. - 2011. - Vol. 26(1). -P. 30-46.

260. Sandahl, T.D. Hepatic macrophage activation and the LPS pathway in patients with alcoholic hepatitis: a prospective cohort study / T.D. Sandahl, H.

Gronbaek, H.J. Moller [et al.] // The American Journal of Gastroenterology. -

2014. - Vol. 109, № 11. - P. 1749-1756.

261. Sanz, Y. Understanding the role of gut microbiome in metabolic disease risk / Y. Sanz, M. Olivares, Á. Moya-Pérez [et al.] // Pediatric Research. -

2015. - Vol. 77, № 1-2. - Р. 236-244.

262. Scaglioni, F. ASH and NASH / F. Scaglioni, S. Ciccia, M. Marino [et al.] // Digestive Diseases. - 2011. - Vol. 29, № 2. - Р .202-210.

263. Seth, D. Pathogenesis of alcohol-induced liver disease: Classical concepts and recent advances / D. Seth, P. S. Haber, W.K. Syn [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2011. - Vol. 26. - Р. 1089-1105.

264. Shen, Z. A cohort study of the effect of alcohol consumption and obesity on serum liver enzyme levels / Z. Shen, Y. Li, C Yu. [et al.] // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. - 2010. - Vol. 22, № 7. - Р. 820-825.

265. Sohrabpour, A.A. Review article: the reversibility of cirrhosis / A.A. Sohrabpour, M. Mohamadnejad, R. Malekzadeh // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2012. - Vol. 36, № 9. - Р. 824-832.

266. Stickel, F. Genetic determinants of alcoholic liver disease / F. Stickel, J. Hampe // Gut. - 2012. - Vol. 61. - Р. 150-159.

267. Stojsavljevic, S. Adipokines and proinflammatory cytokines, the key mediators in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease / S. Stojsavljevic, P.M. Gomercic, J. L. Virovic [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - Vol. 20, № 48. - P. 18070-18091.

268. Sue, M. A case of severe acute necrotizing pancreatitis after administration of sitagliptin / M. Sue, A. Yoshihara, K. Kuboki [et al.] // Clinical Medicine Insights: Case Reports. - 2013. - Vol. 6. - P. 23-27.

269. Sun, K. Alcohol consumption and risk of metabolic syndrome: a metaanalysis of prospective studies / K. Sun, M. Ren, D. Liu [et al.] // Clinical Nutrition. - 2014. - Vol. 33(4). - P. 596-602.

270. Szabo G. Alcoholic liver disease and the gut-liver axis / G. Szabo, S. Bala // World Journal of Gastroenterology. - 2010. - Vol. 16, № 11. - Р. 13211329.

271. Szabo, G. Gut-Liver Axis and Sensing Microbes / G. Szabo, S. Bala, J. Petrasek [et al.] // Digestive Diseases. - 2010. - Vol. 28, № 6 - Р. 737-744.

272. Szabo, G. Gut-Liver Axis in Alcoholic Liver Disease / G. Szabo // Gastroenterology. - 2015. - Vol. 148, № 1. - Р. 30-36.

273. Tandra, S. Presence and significance of microvesicular steatosis in nonalcoholic fatty liver disease / S. Tandra, M.M. Yeh, E.M. Brunt [et al.] // Journal of Hepatology. - 2011. - Vol. 55, № 3. - P. 654-659.

274. Tannapfel, A. Histopathological diagnosis of non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease / A. Tannapfel, H. Denk, H.P. Dienes [et al.] // Virchows Archiv. - 2011. - Vol. 458, № 5. - Р. 511-523.

275. Taylor, J.Y. An overview of the genomics of metabolic syndrome / J.Y. Taylor, A.T. Kraja, L. de Las Fuentes [et al.] // Journal of Nursing Scholarship. - 2013. - Vol. 1. - P. 52-59.

276. Thomson, S.J. Chronic liver disease - an increasing problem: a study of hospital admission and mortality rates in England, 1975-2005, with particular reference to alcoholic liver disease / S.J. Thomson, S. Westlake, T.M. Rahman [et al.] // Alcohol and Alcoholism. - 2008. - Vol. 43, № 4. - P. 416-422.

277. Tian, Y.F. Leptin-mediated inflammatory signaling crucially links visceral fat inflammation to obesity-associated ß-cell dysfunction / Y.F. Tian, W.C. Chang, C.H. Loh [et al.] // Life Sciences. - 2014. - Vol. 116, № 1. - P. 5158.

278. Tolstrup, J.S. Drinking pattern and mortality in middle-aged men and women / J.S. Tolstrup, M.K. Jensen, K. Overvad [et al.] // Addiction - 2004. -Vol. 99. - Р. 323-330.

279. Torres, D.M. Features, diagnosis, and treatment of nonalcoholic fatty liver disease / D.M. Torres, C.D. Williams, S.A. Harrison // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2012. - Vol. 10, № 8. - P. 837-858.

280. Troisi, G. The treatment with ursodeoxycholic acid in elderly patients affected by NAFLD and metabolic syndrome: a case-control study / G. Troisi, F. Crisciotti, V. Gianturco // Clinical Therapeutics. - 2013. - Vol. 164, № 3. - P. 203-207.

281. Vasel, M. Complement activation correlates with liver necrosis and fibrosis in chronic hepatitis C / M. Vasel, R. Rutz, C. Bersch [et al.] // Clinical Immunology. - 2014. - Vol. 150, № 2. - P. 149-156.

282. Verdam, F.J. Novel evidence for chronic exposure to endotoxin in human nonalcoholic steatohepatitis / F.J. Verdam, S.S. Rensen, A. Driessen [et al.] // Journal of Clinical Gastroenterology. - 2011. - Vol. 45, № 2. - P. 149-152.

283. Vernon, G. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults / G. Vernon, A. Baranova, Z. M. Younossi // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2011. - Vol. 34. - P. 274-285.

284. Villegas, R. Alcohol intake and insulin resistance. A cross-sectional study / R. Villegas, A. Salim, D. O'Halloran [et al.] // Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases. - 2004. - Vol. 14, № 5. - P. 233-240.

285. Volzke, H. Multicausality in fatty liver disease: is there a rationale to distinguish between alcoholic and non-alcoholic origin? H. Volzke // World Journal of Gastroenterology. - 2012. - Vol. 18, № 27. - P. 3492-3501.

286. Wang, H.J. Alcohol, inflammation, and gut-liver-brain interactions in tissue damage and disease development / H.J. Wang, S. Zakhari, M.K. Jung // World Journal of Gastroenterology. - 2010. - Vol. 16, № 11. - P. 1304-1313.

287. Wong, G.L. Transient elastography: Kill two birds with one stone? / G.L. Wong // World Journal of Gastroenterology. - 2013. - Vol. 5, № 5. - P. 264274.

288. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines: Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis // Journal of Clinical Gastroenterology. - 2014. - Vol. 48. - P. 467-473.

289. Xiang, Z. The role of ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review / Z. Xiang, Y.P. Chen, K.F. Ma [et al.] // BMC Gastroenterology. - 2013. - Vol. 13. - P. 140.

290. Xie, G. Chronic Ethanol Consumption Alters Mammalian Gastrointestinal Content Metabolites / G. Xie, W. Zhong, X. Zheng [et al.] // Journal of Proteome Research. - 2013. - Vol. 12, № 7. - Р. 3297-3306.

291. Younossi, Z.M. Systematic review with meta-analysis: non-alcoholic steatohepatitis - a case for personalised treatment based on pathogenic targets / Z.M. Younossi, M.J. Reyes, A. Mishra // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2014. - Vol. 39, № 1. - Р. 3-14.

292. Zardi, E.M. Hepatic PPARs: their role in liver physiology, fibrosis and treatment / E.M. Zardi, L. Navarini, G. Sambataro [et al.] // Current Medicinal Chemistry. - 2013. - Vol. 20, № 27. - P. 3370-3396.

293. Zheng, L. Effect of miRNA-10b in regulating cellular steatosis level by targeting PPAR-alpha expression, a novel mechanism for the pathogenesis of NAFLD / L. Zheng, G.C. Lv, J. Sheng [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2010. - Vol. 25. - P. 156-163.

294. Zhong, W. Chronic Alcohol Exposure Stimulates Adipose Tissue Lipolysis in Mice: Role of Reverse Triglyceride Transport in the Pathogenesis of Alcoholic Steatosis / W. Zhong, Y. Zhao, Y. Tang [et al.] // American Journal of Pathology. - 2012. - Vol. 180, № 3. - P. 998-1007.

295. Zmora, N. Taking it Personally: Personalized Utilization of the Human Microbiome in Health and Disease / N. Zmora, D. Zeevi, T. Korem // Cell Host & Microbe. - 2016. - Vol. 19, № 1. - Р. 12-20.