Фенотип мононуклеарных клеток и их функциональная активность при опухолях эпителиального происхождения и дисплазии бронхиального эпителия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат биологических наук Седова, Юлия Владимировна

• Седова, Юлия Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Седова, Юлия Владимировна

Введение.

Глава 1. Особенности иммунного надзора организма при злокачественных новообразованиях (обзор литературы).

1.1. Клеточное звено иммунитета при злокачественных новообразованиях.

1.2. Роль цитокинов в патогенезе злокачественных новообразований.

1.3. Взаимосвязь хронического воспаления с развитием злокачественных новообразований.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1 Материалы исследования.

2.2 Методы исследования.

2.2.1 Количественное определение популяций и субпопуляций лимфоцитов периферической крови.

2.2.2 Определение реакции мононуклеарных клеток на фетальные протеины in vitro.

2.2.3 Патогистологическая характеристика операционного материала больных

2.2.4 Определение в сыворотке крови и в супернатантах цельной крови содержания цитокинов: IL-ip, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-18, IFN-a, IFN-y, TNF-a, определение в сыворотке крови уровней антител к TNF-a, IFN-a, IFN-y, к фетальным протеинам и рецепторного антагониста IL

Глава 3. Результаты исследования.

3.1 Фенотип мононуклеарных клеток и их ответ на фетальные протеины у больных со злокачественными новообразованиями.

3.2 Содержание цитокинов и уровень антител к TNF-a у больных с онкологической патологией.

3.3 Показатели реакции мононуклеарных клеток на фетальные протеины, уровни цитокинов и антител к противовоспалительным цитокинам при дисплазиях бронхиального эпителия у больных туберкулезом легких.

Глава 4. Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фенотип мононуклеарных клеток и их функциональная активность при опухолях эпителиального происхождения и дисплазии бронхиального эпителия»

Актуальность темы. К моменту установления диагноза злокачественного новообразования опухоль обычно находится в тесном взаимодействии с иммунной системой. Нередко опухоль растет достаточно медленно, не вызывая деструкции окружающих ее нормальных тканей, и по этой причине она может не обнаруживаться иммунокомпетентными клетками (Manapara М., Sykes М., 2004). В дальнейшем, в геноме опухолевой клетки происходят изменения, обусловливающие быстрый инвазивный рост опухоли. По мере увеличения опухоли в размере и прорастания ее в окружающие ткани, в дополнение к неспецифическим защитным механизмам, активизируются реакции адаптивного иммунитета, опосредованные дендритными клетками (Riboldi Е. et al., 2005; Noonan D. et al., 2007). Эти клетки поглощают частички опухоли и погибших тканей и переносят их в дренирующие лимфатические сосуды, где презентируют Т-лимфоцитам. Развитие у больных раком опухолеспецифического клеточного и гуморального иммунитета означает, что опухоль, как чужеродный агент, может обнаруживаться иммунной системой (Hadden I.W., 1999; Smith М., 2007). Утрата опухолевыми клетками экспрессии различных ОАА или молекул главного комплекса гистосовместимости свидетельствует о том, что иммунная система пытается элиминировать опухоль и, тем не менее, опухоли удается "ускользнуть" от иммунного надзора, поскольку ее прогрессивный рост продолжается (Maeurer М. et al, 1996; Seliger В., Maeuer М., Ferrone S., 2000; Garsia-Lora A., Algarra I., Garrido F., 2003; Algarra I. et al., 2004). Этот процесс, позволяющий видоизменить опухоль и препятствующий ее полной регрессии, получил название опухолевой иммуномодификации (Dunn G.P. et al., 2002).

Существуют различные механизмы воздействия опухоли на иммунную систему; соответственно, описаны и различные функциональные дефекты в работе эффекторных механизмов иммунитета, возникающие при онкологических заболеваниях. Так, у больных раком нарушается созревание и деятельность дендритных клеток (Ishida Т. et al., 1998; Almond В., Resser J.R.,

Lindman В., 2000; Shurin G.V., 2001; Gabrilovich D., 2004; Satthaporn S., Robins A., Vassana S.W., 2004; Gerner M., Casey K., Mascher M., 2008). Кроме того, замедляется активация или ингибируется развитие опухолереактивных эффекторных Т-лимфоцитов (Finke J. et al., 1999). Указанные эффекты могут быть опосредованы следующими медиаторами: IL-10, IL-6, простогландином Е2, трансформирующим фактором роста р, васкулярным эндотелиальным фактором роста и другими цитокинами, которые вырабатываются опухолевыми клетками (Garcia-Hernandez M.L. et al., 2002; Lin C.M., Wang F.H., Lee P.K., 2002; Skinnider B.F., Mak T.W., 2002; Spaner D.E., 2004; Naldini et al., 2006), иными, пока не установленными растворимыми факторами (Friberg М. et al., 2002), или поверхностными молекулами, экспрессируемыми опухолевыми клетками (Iwai Y., 2002).

Подавление адаптивного противоопухолевого иммунитета также может быть вызвано и недостаточной активацией врожденных иммунных реакций. Показано, что стимуляция макрофагов и полиморфноядерных лейкоцитов ОАА при наличии опухоли индуцирует так называемый окислительный взрыв, хотя и носящий неспецифический характер, результатом которого деятельность Т-лимфоцитов резко угнетается (Schmielau J., 2001). Становление противоопухолевого иммунитета тормозится также на фоне активации NK-клеток, которая приводит к массивному выбросу IL-13, относящегося к противовоспалительным цитокинам (Ahlers J.D., 2002; Chaouat G., 2005; Hanna J. et al., 2006; Chaouat G., Ledee-Bataille N., Dubanchet S., 2007).

В настоящее время трактовка опухолевой прогрессии, как следствие иммунодефицита, представляется упрощенной. Если при генерализации онкозаболевания дисфункция иммунитета действительно имеет место, то на ранней стадии развития опухолевого процесса, иммунная система организма-хозяина сохраняет свою компетентность. Иммунная система больного со злокачественными новообразованиями достаточно длительное время подвергается экспозиции ОАА, которые не представляют собой какого-либо нового класса антигенов, а появляются вследствие нарушения дифференцировки ткани и возврата ее к эмбриональному фенотипу (Tsao Y.P., 1996; Wade М., 2000; Wells S.J., 2000; Laman Н., 2001; Абелев Г.И., 2003; Лихтенштейн А.В., 2003).

ОАА представляют собой гликопротеиды, которые синтезируются опухолевыми клетками и обычно присутствуют в крови у здоровых лиц в малых концентрациях. При наличии хронических заболеваний соответствующих органов и, особенно, при опухолевых процессах они продуцируются в значительном количестве, что приводит к отличию опухолевых клеток по антигенному составу от нормальных клеток. В связи с этим возникает вопрос: отвечает ли иммунная система на антигены опухоли и если отвечает, то почему этот ответ недостаточно эффективен для полной элиминации опухоли (Vitale Marco, 1998; Копнин Б.П., 2000; Gudmundsdottir J., 2000; Тюряева И.И., 2008).

Возможно, изменение антигенных свойств мембран опухолевых клеток приводит к усилению злокачественности и является одним из факторов прогрессии опухоли, сопровождающимся появлением специфических детерминант ОАА, которые защищают ее от эффекторных клеточных факторов (феномен блокирования) (Ройт А., 2000; Balkwill F., Mantovani А., 2001).

Исследования показали, что иммунная система не только не отторгает растущую опухоль, но и способствует опухолевой прогрессии (Столярова В.М., Иванова Г. Г., Аутеншлюс А. И., 2000, Поповская Т.Н., 2001). Раковые клетки в процессе своего развития приобретают ряд признаков, характерных в норме для клеток иммунной системы: способность к избирательной миграции в ткани, адгезивность и инвазивность (Копнин Б.П., 2000). На трансформированных клетках экспрессируются рецепторы, свойственные клеткам иммунной системы. Взаимодействие между опухолью и иммунной системой не всегда носит антагонистический характер. Злокачественная опухоль не является для организма-хозяина полностью генетически чужеродным образованием. Более того, своеобразное "родство" между злокачественными клетками и клетками иммунной системы обнаруживается и на генетическом уровне. Развитие иммунной системы контролируется в значительной степени теми же генами, которые при определенных условиях вызывают опухолевый рост (Головизнин М.В., 2001). Поэтому иммунный ответ на опухолевые антигены зависит от сложных кооперативных взаимодействий антигенпрезентирующих клеток, различных субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-хелперов, цитотоксических Т-клеток, Т-супрессоров) и от свойств самой опухоли (Аутеншлюс А.И., 2003, Аутеншлюс А.И., 2007; Almond Bond, 2000; Baxevanis Constantin N., 2000; Lee T.V., 2000; Satthaporn Sukchai, 2004; Gerner M., Casey K., Mascher M., 2008).

Таким образом, оценка функциональной активности мононуклеарных клеток и ее сопряженности с опухолевой прогрессией и предраковыми состояниями, является актуальным, т.к. даст возможность понять особенности взаимоотношения организма-опухоленосителя и злокачественного новообразования, в том числе и на ранних этапах его развития.

Цель работы: изучить фенотип и функциональную активность мононуклеарных клеток по их способности реагировать на опухолеассоциированные антигены и продуцировать медиаторы воспаления у больных раком молочной железы, раком легкого и с дисплазией бронхиального эпителия.

Задачи исследования:

1.Определить содержание в периферической крови популяций и субпопуляций мононуклеарных клеток, изучить их реакцию in vitro на опухолеассоциированные антигены у больных раком легкого, раком молочной железы, с локальной формой мастопатии и у больных туберкулезом легких при наличии у них дисплазии бронхиального эпителия.

2. Определить в сыворотке крови и в супернатантах цельной крови содержание цитокинов: IL-1(3, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-18, IFN-a, IFN-y, TNF-a, определить в сыворотке крови уровни антител к TNF-a, IFN-a, IFN-y, к опухолеассоциированным антигенам и рецепторного антагониста IL-1.

3. Изучить взаимосвязь между фенотипом мононуклеарных клеток, их функциональной активностью и патогистологическими параметрами операционного материала у больных раком молочной железы, с локальными формами мастопатии, раком легкого и с дисплазией бронхиального эпителия.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые показано, что у больных инфильтративным протоковым раком молочной железы снижено относительное содержание CD3 - , CD4- и CD8-лимфоцитов, повышено относительное содержание CD71 - лимфоцитов по сравнению со здоровыми женщинами, а также повышено относительное содержание CD71 -, CD25 - и CD38 - лимфоцитов, по сравнению с женщинами с локализованными формами мастопатии. При бронхогенном раке легкого относительное содержание CD71-лимфоцитов повышено по сравнению со здоровыми лицами. Впервые показана зависимость между активацией иммунной системы и тяжестью опухолевой прогрессии, о чем свидетельствует обратная корреляционная связь у больных бронхогенным раком легкого и инфильтративным протоковым раком молочной железы между содержанием клеток с маркерами активации CD25 -, CD71 - и CD95 - и митозами, патологическими митозами, степенью злокачественности и относительным содержанием низко дифференцированных клеток в опухоли.

Впервые при злокачественных новообразованиях эпителиального происхождения и при дисплазии бронхиального эпителия II и III степени обнаружено повышение относительного содержания клеток с фенотипом CD8+ после инкубации их с опухолеассоциированными антигенами. Показатели реакции мононуклеарных клеток на опухолеассоциированные антигены при бронхогенном раке легкого находятся в обратной корреляционной связи с количеством опухолевых клеток в сосудах, митозами и патологическими митозами, и в прямой - с относительным содержанием высокодифференцированных клеток в опухоли, а при инфильтративном протоковом раке молочной железы - в обратной корреляционной связи только с патологическими митозами, относительным содержанием низко- и умереннодифференцированных клеток в опухоли и так же, как и при бронхогенном раке легкого, в прямой корреляционной связи с относительным содержанием высокодифференцированных клеток.

Впервые показано, что у больных инфильтративным протоковым раком молочной железы по сравнению с больными с локализованными формами мастопатии повышено содержание IL-2, а содержание IL-4 повышено только по сравнению со здоровыми. У больных бронхогенным раком легкого снижено содержание IL-2 и повышено содержание IL-4 по сравнению со здоровыми. Содержание IL-1J3 в сыворотке крови больных с онкологической патологией превосходило таковое у здоровых лиц, и не зависело от нозологической формы заболевания.

Впервые обнаружены антитела к TNF-a при онкологической патологии и при дисплазии бронхиального эпителия, в последнем случае обнаружены также антитела к INF-y, к опухолеассоциированным антигенам и более высокий индекс влияния опухолеассоциированных антигенов на продукцию клетками крови IL-2 и IL-6.

Впервые показано, что при повышении относительного содержания клеток с фенотипом CD8+ после инкубации их с опухолеассоциированными антигенами у больных с дисплазией бронхиального эпителия II и III степени противовоспалительный эффект достигается за счет повышенных уровней рецепторного антагониста IL-1 и антител к провоспалительным цитокинам.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Полученные при выполнении диссертационного исследования данные о характере корреляционных связей между фенотипом мононуклеарных клеток, их функциональной активностью и патогистологическими параметрами операционного материала больных дают возможность с достаточной степенью точности выделить, еще до операции, среди больных со злокачественными новообразованиями группы с тем или иным вариантом дифференцировки, сопряженной с тяжестью опухолевой прогрессии и выбрать оптимальную тактику лечения больных. Реакцию мононуклеарных клеток на опухолеассоциированные антигены можно использовать для скрининга больных с локализованными формами мастопатии и туберкулезом легких, не подвергавшихся оперативному лечению и на основе показателей реакции формировать группы риска по развитию рака среди больных. Результаты изучения фенотипа мононуклеарных клеток и продуцируемых ими медиаторов воспаления и факторов гуморального иммунитета могут явиться базой для создания новых средств и технологий, препятствующих возникновению клеточной атипии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА

ЗАЩИТУ

1. Повышение относительного содержания мононуклеарных клеток с фенотипом CD8 на 15% и более, по сравнению с контролем, после их инкубации с опухолеассоциированными антигенами, свойственное больным бронхогенным раком легкого, инфильтративным протоковым раком молочной железы с высоким вариантом дифференцировки и более низкой степенью злокачественности опухоли и больным туберкулезом с дисплазией бронхиального эпителия II и III степени свидетельствует о потенциальной способности мононуклеаров реагировать на контакт с опухолеассоциированными антигенами экспрессией маркеров CD8 фенотипа.

2. У больных бронхогенным раком легкого и инфильтративным протоковым раком молочной железы в сыворотке крови повышены уровни провоспалительных цитокинов IL-ip и TNF-a и аутоантител к TNF-a, последние свидетельствуют о способности организма-хозяина продуцировать фактор, блокирующий действие этого медиатора на опухоль и на прилегающие к ней ткани и этим самым защищающий их от некроза. При дисплазии бронхиального эпителия II и III степени противовоспалительный эффект достигается за счет повышенных уровней рецепторного антагониста IL-1 и аутоантител к TNF-a и IFN-y, что подтверждает наличие иного, в отличие от механизма действия противовоспалительных цитокинов, механизма регуляции активности медиаторов воспаления.

3. II и III степень дисплазии бронхиального эпителия характеризуются высоким индексом влияния опухолеассоциированных антигенов на продукцию клетками IL-2 и IL-6 и образованием антител к опухолеассоциированным антигенам, что свидетельствует о реализации противоопухолевых функций мононуклеарами и о наличии факторов, сопряженных с опухолевой прогрессией.

МАТЕРИАЛЫ ДИССЕРТАЦИИ ДОЛОЖЕНЫ И ОБСУЖДЕНЫ НА:

1. XIII научно-практической конференции врачей, 23-24 апреля 2003 года в г. Новосибирске

2. 13 национальном конгрессе по болезням органов дыхания, 10-14ноября 2003 года в г. Санкт-Петербурге

3. VII международном конгрессе по пластической, реконструктивной хирургии и онкологии IAPSO, 20-30 ноября 2004 года в г. Москве.

4. Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 110-летию со дня рождения проф. Ю.А. Ратнера, 20-22 апреля 2005 года в г. Казани.

5. Всероссийском научном симпозиуме с международным участием. Цитокины, Стволовая клетка, Иммунитет, 19-21 июля 2005 года в г. Новосибирске.

6. Семинаре ГУ НИИ молекулярной биологии и биофизики СО РАМН «Оценка клеточных и гуморальных факторов гомеостаза при опухолях эпителиального происхождения и хроническом воспалительном процессе в легких» 21 мая 2008 года.

7. На научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Сибири - 2008» Томск 16-19 сентября 2008 года.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Седова, Юлия Владимировна

ВЫВОДЫ

1. У больных бронхогенным раком легкого и инфильтративным протоковым раком молочной железы снижено относительное содержание мононуклеарных клеток с фенотипом CD3, CD4, а у последних - и CD8, а также повышено - с фенотипом CD71 по сравнению со здоровыми. У больных инфильтративным протоковым раком молочной железы повышено относительное содержание клеток с фенотипом CD71, CD25 и CD38, по сравнению с женщинами с локализованными формами мастопатии. У больных бронхогенным раком легкого и инфильтративным протоковым раком молочной железы при меньшей степени злокачественности опухолей сохраняется активация иммунной системы, о чем свидетельствует обратная корреляционная связь между содержанием мононуклеарных клеток с маркерами активации CD25 CD71 - и CD95 - и митозами, патологическими митозами, степенью злокачественности и относительным содержанием низкодифференцированных клеток в опухоли.

2. При высокодифференцированных вариантах опухолей и при дисплазии бронхиального эпителия II и III степени обнаружена реакция мононуклеарных клеток на опухолеассоциированные антигены, заключающаяся в повышении относительного содержания мононуклеарных клеток с фенотипом CD8 после их инкубации с этими антигенами, что свидетельствует о существовании в организме антигенреактивного потенциала мононуклеарных клеток с фенотипом CD8, присущим киллерным клеткам.

3. У больных бронхогенным раком легкого снижено содержание в сыворотке крови IL-2 и повышено - IL-4 по сравнению со здоровыми лицами. У больных инфильтративным протоковым раком молочной железы повышено содержание IL-2 по сравнению с больными с локализованными формами мастопатии и IL-4 - только по сравнению со здоровыми лицами. У больных инфильтративным протоковым раком молочной железы и бронхогенным раком легкого в сыворотке крови повышены уровни IL-ip и TNF-a. Обнаружены аутоантитела к TNF-a, повышенные уровни которых свидетельствуют о способности организма-хозяина продуцировать фактор, блокирующий действие этого медиатора на опухоль и на прилегающие к ней ткани и этим самым защищающий их от некроза.

4. При дисплазии бронхиального эпителия II и III степени повышается относительное содержание антигенреагирующих мононуклеарных клеток с фенотипом CD8 после их инкубации с опухолеассоциированными антигенами. Обнаружены антитела к INF-a, INF-y, к опухолеассоциированным антигенам и более высокий индекс влияния опухолеассоциированных антигенов на продукцию клетками крови IL-2 и IL-6, последний свидетельствует об усилении антителообразования при дисрегенераторных процессах.

5. Повышение продукции цитокинов, участвующих в реализации противоопухолевых функций мононуклеарных клеток при возникновении клеточной атипии, и усиливающих образование антител к опухолеассоциированным антигенам, сопряжено с прогрессией опухолевого роста. Противовоспалительный компонент, оцениваемый по уровню IL-10, находится в состоянии супрессии, однако, противовоспалительный эффект достигается за счет повышенных уровней рецепторного антагониста IL-1 и антител к провоспалительным цитокинам.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показатели реакции мононуклеарных клеток на опухолеассоциированные антигены можно использовать в качестве критериев варианта дифференцировки злокачественных новообразований и на этой основе выбрать оптимальную тактику лечения больного в дооперационный период.

2. Показатели реакции мононуклеарных клеток на опухолеассоциированные антигены позволяют сформировать группу риска по развитию рака среди женщин с локализованными формами мастопатии.

3. Сочетание позитивной реакции клеток на фетопротеины с повышенными уровнями антител к провоспалительным цитокинам, к фетопротеинам, с высоким индексом влияния фетопротеинов на продукцию клетками IL-2 и IL-6 можно использовать в качестве лабораторного критерия формирования группы риска с повышенной вероятностью развития злокачественных новообразований среди больных со специфическим воспалительным процессом в легких.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Седова, Юлия Владимировна, 2009 год

1. Абдурахмонов Ю.Б. Интраоперационное стадирование рака толстой кишки / Абдурахмонов Ю.Б., Мельников О.Р., Егоренков В.В, Моисеенко В.М.// Вопр.онкологии. - 2007. - Т.53, №2. - С.210-214.

2. Абелев Г.И. Механизмы дифференцировки и опухолевый рост / Абелев Г.И. // Биохимия. 2000. - Т.65, №1. - С. 127-138.

3. Абелев Г.И. Эмбриональные антигены в опухолях. Анализ в системе альфа-фетопротеина / Абелев Г.И. // В кн.: Опухолевый рост как проблема биологии развития. М.: Наука. - 1979. - С. 148-173.

4. Абелев Г.И. Дифференцировочные антигены в опухолях зависимость от механизмов канцерогенеза и прогрессии / Абелев Г.И. // Мол. Биол. - 2003. -Т.37, №1. - С. 4-11.

5. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия / Автандилов Г.Г. // М.: Медицина. 1990. - 382 с.

6. Артамонова Е.В. Роль иммунофенотипирования опухолевых клеток в диагностике и прогнозе рака молочной железы / Артамонова Е.В. // Автореф. дисс. докт. Мед. наук. 2003. - 48 с.

7. Аутеншлюс А.И. Реакция лимфоцитов и гуморальный иммунный ответ на опухолеассоциированные антигены у онкологических больных / Аутеншлюс А.И, Иванова Г.Г, Столярова В.М. и др. // Бюлл.СО РАМН 1999. - №3-4. - С. 60-63.

8. Аутеншлюс А.И. Ответ лимфоцитов больных фиброаденоматозом и раком молочной железы на опухолеассоциированные антигены in vitro / Аутеншлюс А.И., Иванова Г.Г., Сидоров С.В. и др. // Иммунология. 2003. -№1. - С. 26-28.

9. Аутеншлюс А.И. Содержание цитокинов и антител к ФНО-а у больных раком молочной железы и фиброаденоматозом / Аутеншлюс А.И., Иванова Г.Г., Сидоров С.В. и др. // Иммунология. 2003. - №3. - С. 140-142.

10. Аутеншлюс А.И. Реакция лимфоцитов и гуморальный иммунный ответ на опухолеассоциированные антигены у онкологических больных / Аутеншлюс А.И., Коненков В.И., Короткова И.Ю. и др. // Бюлл.СО РАМН -2004. №4. - С. 66-73.

11. Батенева Е. И. Использование количественной полимеразной цепной реакции для оценки цитокинового профиля человека / Батенева Е. И., Трофимов Д. Ю., Хаитов Р. М. и др. // Иммунология. 2006. - №1. - С. 9-12.

12. Белокриницкая Т.Е. Роль цитокинов в патогенезе нарушений иммунитета и гемостаза у больных с тяжелыми дисплазиями и раком шейки матки / Белокриницкая Т.Е., Витковский Ю.А., Пономарева Ю.Н // Вопр. онкол. 2003. -Т.49,№.1.-С. 51-54.

13. Бережная Н.М. Интерлейкин 2 и злокачественные новообразования / Бережная Н.М., Городецкий Б.А. // Киев. 1992. - 220 с.

14. Бережная Н.М. Система интерлейкинов и рак (новые аспекты взаимодействия опухоли и организма) / Бережная Н.М., Чехун В.Ф. // Киев. -2000. 224 с.

15. Бережная Н.М. Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные вопросы / Бережная Н.М. // Цитокины и воспаление. -2007. Т.6, №2. - С. 26-34.

16. Бородулин Б.Е. Сочетанные заболевания раком и туберкулезом легких / Бородулин Б.Е., Буйлина Э.Е., Бородулина Е.А. и др. // Вопр. онкол. 2006. — Т.52, №1. - С. 105-106.

17. Вазинов А.Ф. Цитокины. Биологические и противоопухолевые свойства / Вазинов А.Ф., Бутенко А.П., Зак К.П. // Киев. 1998. - 316 с.

18. Гельцер Б.И. Система цитокинов и болезни органов дыхания / Гельцер Б.И., Маркелова Е.В., Просекова Е.В. и др. // Тер. архив. 2002. - №11. - С. 9499. ^

19. Головизнин М.В. Вмешательство раковых клеток в процессы созревания и селекции Т- лимфоцитов как фактор опухолевой прогрессии / Головизнин М.В. // Иммунология. 2001. - №6. - С. 4-10.

20. Гриневич Ю.А. Основы клинической иммунологии опухолей / Гриневич Ю.А., Каменец Л.Я. // К. Здоровья. 1986. - 160 с.

21. Громова А. Ю. Полиморфизм генов семейства IL-1 человека / Громова А. Ю., Симбирцев А. С. // Цитокины и воспаление. 2005. - №2. - С. 3-12.

22. Демьянов А.В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / Демьянов А.В. Котов А.Ю., Симбирцев А.С. // Цитокины и воспаление. 2003. - Т.2, №.3. - С. 20-35.

23. Ермолович Е.Ю. Моделирование тактивином продукции интерлейкина-1Р и фактора некроза опухоли а у больных остеомиелитом / Ермолович Е.Ю., Кожевников B.C., Цинкер B.C., Лозовой В.П. // Иммунология. 1996. - №2. -С. 33-35.

24. Закеева И.Р. Ингибиторные рецепторы лимфоцитов и их роль в противоопухолевом иммунитете / Закеева И.Р., Бережной А.Е., Гнучев Н.В. и др. // Вопр. онкол. 2007. - №2. - С. 140-149.

25. Ильина Н. И. Воспаление и иммунный ответ в общеклинической практике. Общая концепция / Ильина Н. И., Гудима Г. О. // Цитокины и воспаление. 2005. - №3. - С. 42-44.

26. Кадагидзе З.Г. Цитокины / Кадагидзе З.Г.// практическая онкология. -2003. Т.4, №3. - С. 131-139.

27. Кайряк О.В. Иммунологические аспекты органоспецифичного метастазирования / Кайряк О .В., Лисовская Н.Ю., Бондарь В.Г. // 1-й съезд онкологов стран СНГ. Москва. - 1996.

28. Киселева Е.П. Ранний макрофагально-цитокиновый ответ при росте экспериментальных опухолей / Киселева Е.П. Фрейдлин И.С., Фихтнер И. // Иммунология. 1998. - №6. - С.16.

29. Киселева И.В. Цитокины в терапии рака / Киселева И.В. Протасова С.Ф., Щеканова С.М. и др. // Цитокины и воспаление. 2002. — Т.1, №.3. - С. 27-30.

30. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза / Копнин Б.П. 11 Биохимия. 2000. - Т.65, №1. - С. 5-33.

31. Кузнецов В.П. Интерфероны в каскаде цитокинов: исторический и современный аспекты / Кузнецов В.П.// Антибиотики и химиотерапия. 1998. -№5. - С.28-40.

32. Лапешин П.В. Особенности фенотипического состава лимфоцитов крови и лимфоузлов у больных немелкоклеточным раком легкого / Лапешин П.В. // Медицинская иммунология. 2004. - Т.6, №3-5. - С. 365-366.

33. Лапешин П.В. Фенотипический состав лимфоцитов периферической крови в зависимости от стадии рака легкого / Лапешин П.В., Денисов И.Н. Московских М.Н. // Медицинская иммунология. 2004. - Т.6, №.3-5. - С. 366367.

34. Леонова Т.Я. Контроль качества лабораторных исследований (методические рекомендации для врачей-лаборантов) / Леонова Т.Я., Степанова Е.Г. // Новосибирск. -1993.-23 с.

35. Лихтенштейн А.В. Генетические дефекты как маркеры опухолевого роста / Лихтенштейн А.В., Потапова Г.И. // Молекулярная биология. 2003. -Т.37, №2.-С. 181-193.

36. Лихтенштейн А.В. Постоянный «приток» трансформированных клеток как источник клональной гетерогенности опухоли / Лихтенштейн А.В. // Вопр. онкол. 2007. - Т.53, №5. - С. 596-597.

37. Лушников Е.Ф. Гибель клетки (апоптоз)/ Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю.// М. Медицина. 2001. - 192 с.

38. Лыков А.П. Аденокарцинома желудка: клинико-иммунологические особенности / Лыков А.П., Басс А.А., Абрамов В.В. и др. // Иммунология, иммуногенетика, иммунопатология: материалы 6 отчетной конференции ГУ НИИКИ СО РАМН Новосибирск. 2003. - С. 104-108.

39. Малышева O.K. Выявление группы онкориска у больных инфильтративным туберкулезом легких / Малышева O.K., Шнигер Н.У., Молодых А.А. // Пульмонология. 2000. - №1. - С. 19-23.

40. Молчанов О.Е. Современные тенденции иммунотерапии злокачественных опухолей / Молчанов О.Е. Попова И.А., Козлов В.К. и др. // СПб.: Изд-во СПб ГУ.-2001.-88 с.

41. Молчанов О.Е. Современные тенденции применения препаратов рекомбинантного интерлейкина 2 в онкологии / Молчанов О.Е., Карелин М.И., Жаринов Г.М. // Цитокины и воспаление. 2002. — Т.1, №.3. - С. 38-47.

42. Новиков В.И. Иммунотерапия при злокачественных новообразованиях / Новиков В.И., Карандашов В.И., Сидорович И.Г. // М.: Медицина. 2002. - 160 с.

43. Нормантович В.А. Рак легкого: тенденции в диагностике и лечении / Нормантович В.А. // Рус. мед. журн. 1998. - Т.6. - С. 634-642.

44. Олейник Е.К. Изучение фенотипа лимфоцитов периферической крови у больных раком легкого / Олейник Е.К., Олейник В.М., Бахлаев И.Е. и др. // Вопр. онкол. 2001. - Т.47, №.4. - С. 436-439.

45. Останин А. А. Сравнительная оценка уровня 17 цитокинов в сыворотке и цельной крови здоровых доноров методом проточной флюориметрии / Останин А. А., Черных Е. Р. // Цитокины и воспаление. 2005. - Т.4, №2. - С. 25-32.

46. Пак Н.А. О перспективе использования фетальных протеинов в терапии злокачественных опухолей / Пак Н.А., Столярова В.М., Аутеншлюс А.И. // Новосибирск. 1997. - 28 с.

47. Пашов А.И. Особенности иммунного статуса больных раком эндометрия в зависимости от дифференцировки опухоли / Пашов А.И., Цхай В.Б., Камзалакова Н.И. и др. // Вестник НГУ. Серия биология. - Клин. Медицина. - 2004. - Т.2, №.2. - С. 55-58.

48. Подгаевская Т.П. Рак легких в сочетании с туберкулезом / Подгаевская Т.П. // Украшський медичний часопис. 2001. - №1(21). - С. 96-101.

49. Поповская Т.Н. Возможности использования результатов иммунологических исследований для оценки состояния иммунной системыонкологических больных / Поповская Т.Н. // Международный мед. журнал (Харьков). 2001. - Т.7, №.2. - С.53-57.

50. Родионов С.Ю. Содержание сывороточных цитокинов у онкологических больных при иммуно- и полихимиотерапии с применением альфа-фетопротеина человека / Родионов С.Ю, Черешнев В.А, Орлова Е.Г. и др. // Цитокины и воспаление. 2007. - Т.6, №3. - С. 36-39.

51. Ройт А. Иммунология / Ройт А, Бростофф Д, Мейл Д. // М.: Мир. — 2000. 582 с.

52. Селихова Ю.Б, Останина И.Б, Старостина Н.М. и др. Параметры иммунитета у больных раком молочной железы после лучевой терапии и хирургического лечения // Медицинская иммунология. 2007. - Т. 9, № 4-5. -С. 419-428.

53. Соколов Д. И. Роль ангиогенеза в развитии наружного генитального эндометриоза / Соколов Д. И, Кондратьева П. Г, Розломий В. JI. и др. // Цитокины и воспаление. 2007. - №2. - С. 10-17.

54. Симбирцев А.С. Интерлейкин-2 и рецепторный комплекс интерлейкина-2 в регуляции иммунитета / Симбирцев А.С. // Иммунология. 1998. — №.6. — С. 3-8.

55. Симбирцев А. С. Клиническое применение препаратов цитокинов / Симбирцев А. С. // Иммунология. 2004. - №4. - С. 247 -251.

56. Симбирцев А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / Симбирцев А.С. // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т.1, №.1. - С. 9-16.

57. Столярова В.М. Опухолевый процесс и особенности иммунного статуса при онкогенезе / Столярова В.М, Иванова Г.Г, Аутеншлюс А.И. // 2000. -Новосибирск. 75 с.

58. Струков А.И. Патологическая анатомия /Струков А.И, Серов В.В.// М.: Медицина. 1985. - 656 с.

59. Струков А.И. Общая патология человека /Струков А.И, Серов В.В, Саркисов Д.С.// М.: Медицина. 1990. - Т.2. - 416 с.

60. Татосян А.Г. Онкогены / Татосян А.Г. //В кн.: Канцерогенез. М.: Медицина. 2004. - С. 103-124.

61. Телетаева Г.М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет / Телетаева Г.М. // Практическая онкология. 2007. - Т.8, №4. - С. 211-218.

62. Тугуз А.Р. Динамика содержания TNF-a, IL-1(3, IL-6, IL-4 и IL-8 в раннем послеоперационном периоде у больных раком желудка / Тугуз А.Р., Свиридова С.П., Громова Е.Г. и др. // Иммунология. 2002. - №1. - С. 59-61.

63. Тугуз А.Р. Исследование соотношений основных цитокинов в крови онкологических больных и здоровых доноров / Тугуз А.Р., Анисимова Н.Ю., Вершинина М.Ю. и др. // Иммунология. 2003. - №3. - С. 184-186.

64. Тюряеева И.И. Опухолевые антигены / Тюряеева И.И. // Цитология. -2008. Т.50, №3. - С. 189-209.

65. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции / Фрейдлин И.С. // Иммунология. 1997. - №5. - С. 7-14.

66. Чердынцева Н.В. Цитокины в патогенезе злокачественных новообразований / Чердынцева Н.В., Белявская В.А., Гервас П.А. и др. // Цитокины и воспаление. 2005. - Т.4., №.2. - С. 103.

67. Шевелев С. В. Влияние эндогенных (индуцированных) антител к интерферону-у на различные проявления иммунного ответа мышей / Шевелев С. В., Харченко Т. Ю., Митин А. Н. и др. // Иммунология. 2007. - №3. - С. 138142.

68. Шварцбурд П.М. Хроническое воспаление повышает риск развития эпителиальных новообразований, индуцируя предраковое микроокружение: анализ механизмов дисрегуляции / Шварцбурд П.М. // Вопр. онкол. 2006. -Т.52, №2. - С. 137-144.

69. Якушенко Е. В. Интерлейкин-18 и его роль в иммунном ответе / Якушенко Е. В., Лопатникова Ю. А., Сенников С. В. // Медицинская иммунология. 2005. - №4. - С. 355-364.

70. Ярилин А.А. Основы иммунологии / Ярилин А.А. // М.: Медицина. -1999.-606 с.

71. Abelev G.I. Tumor markers. Introduction / Abelev G.I., Sell S. // Semin. Cancer Biol. 1999. - Vol.9. - P. 61-65.

72. Albini A. Tumor microenvironment, a dangerous society leading to cancer metastasis. From mechanisms to therapy and prevention / Albini A. // Cancer and Metastasis Reviews. 2008. - Vol.27. - P. 3-4.

73. Allavena P. IL-10 prevents the differentiation of monocytes to dendritic cells but promotes their maturation to macrophages / Allavena P, Piemonti L., Longoni D. et al.// Europ J. Immunol. 1998. - Vol.28. - P. 359-369.

74. Almond B. Clinical significance of defective dendritic cell differensiation in cancer / Almond В., Resser J.R., Lindman B. // Clin. Cancer Res. 2000. - Vol.6, № 5.-P. 1755-1766.

75. Anderson G.P. Acquired somatic mutation in the molecular pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease / Anderson G.P., Bozinovski S. // Trends in Pharmacol. Sci. 2003. - Vol.24. - P. 71-76.

76. Aoki K. Excess incidence of lung cancer among pulmonary tuberculosis patients / Aoki K. // Jpn. Clin. Oncol. 1993. - Vol.23. - P.205-220.

77. Atanackovic D. Vaccine-induced CD4+ T-cell responses to MAGE-3 protein in lung cancer patients / Atanackovic D., Altorki N.K., Stockert E. et al. // J. Immunol. 2004. - Vol.172, № 5. - P. 3289-3296.

78. Balkwill F. Inflammation and cancer: back to Virhov? / Balkwill F., Mantovani A. // Lancet. 2001. - Vol.357. - P. 539-545.

79. Balkwill F. Smoldering and polarized inflammation in the initiation and promotion of malignant disease / Balkwill F., Charles K., Mantovani A. // Cancer Cell. 2005. - Vol.7. - P. 211-217.

80. Balkwill F. TNF-alpha in promotion and progression of cancer / Balkwill F. // Cancer and Met. Reviews. 2006. - Vol.25. - P. 409-416.

81. Bensaad K. TIGAR, a p53-inducible regulator of glycolysis and apoptosis / Bensaad K., Tsuruto A., Selak M.A. et al. // Cell. 2006. - Vol.126. - P. 107-120.

82. Berinstein N.L. Carcinoembryonic antigen as a target for therapeutic anticancer vaccines: A review / Berinstein N.L. // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol.20. - P. 21972207.

83. Bissell M.J. Context, tissue plasticity, and cancer: Are tumor stem cells also regulated by the microenvironment? / Bissell M.J., LaBarge M.A. // Cancer Cell. -2005.-Vol.7.-P. 17-23.

84. Biswas S. A distinct and unique transcriptional program expressed by tumor-associated macrophages (defective NF-kappaB and enhanced IRF-3/STAT1 activation) / Biswas S., Gangi L., Paul S. et al. // Blood. 2006. - Vol.107. - P. 21122122.

85. Blaser M.J. Linking Helicobacter pylori to gastric cancer / Blaser M.J. // Nature Med. 2000. - Vol.6. - P. 5123-5125.

86. Bodmer J.G. Nomenclature for factors of the HLA system 1998 / Bodmer J.G., Marsh S.G., Albert E.D. et al.// Eur. J. of Immunogenetics. 1999. - Vol.26. - № 2/3. -P. 81-116.

87. Brat D. J. The role of interleukin-8 and its receptors in gliomagenesis and tumoral angiogenesis / Brat D. J., Bellail A. C., Van Meir E. G. // Neuro-oncol. -2005. — Vol.7(2). P. 122-133.

88. Brigati C. Tumors and inflammatory infiltrates: Friends or foes? / Brigati C., Nooman D., Albini A. et al. // Clinical&Experimental Metastasis. 2002. - Vol.19. -P. 247-258.

89. Brown D. Tumor antigens induce CD4+ T-cell activation and effector function / Brown D., Woodward J., Frelinger J. et al. // Immunol. Invest. 2000. -Vol.29, № 2.-P. 217.

90. Brown M.A. Functions of IL-4 and control of its expression / Brown M.A., Hural J.// Crit.Rev.Immunol. 1997. - Vol.17, №1. - P. 1-32.

91. Chang C. Immune selective pressure and HLA class I antigen defects in malignant lesions / Chang C., Ferrone S.// Cancer Immunol. Immunotherap. 2006. -Vol. 50.-P.1-10.

92. Chaouat G. Cytokines and implantation / Chaouat G., Ledee-Bataille N., Chea K. et al. // Chemical. Immunol, and Allergy. 2005. - Vol.88. - P. 34-63.

93. Chaouat G. Immune cells in uteroplacental tissues throughout pregnancy: A brief rewiew / Chaouat G., Ledee-Bataille N., Dubanchet S. // Reproduct. Biomed. -2007. Vol.14. - P. 256-266.

94. Chomez P. An overview of the MAGE gene family with the identification of all human members of the family / Chomez P. // Cancer Res. 2001. - Vol.61. - P. 5544-5551.

95. Cicenas S. Lung cancer in patients with tuberculosis / Cicenas S., Vencevicius V. // WJSO. 2007. - Vol.5, № 22. - P. 30-34.

96. Coussens L.M. Inflammation and cancer / Coussens L.M., Werb Z. // Nature. 2002. - Vol.420. - P. 860-867.

97. Daroui P. Hydrogen peroxide induces topoisomerase I mediated DNA damage and cell death / Daroui P., Desai S.D., Li T.-K. et al. // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 14587-14594.

98. Dauer M. IFN-alpha promotes definitive maturation of dendritic cells generated by short-term culture of monocytes with GM-CSF and IL-4 / Dauer M., Schad K., Junkmann J. et al. // J. Leukoc. Biol. 2006. - Vol.80. - P. 278-286.

99. Delvenne P. Epithelial metaplasia: an inadequate environment for antitumor immunity? / Delvenne P., Hubert P., Jacobs N. // Trends in Immunology. 2004. -Vol.25.-P. 169-172.

100. DePinho R. The age of cancer / DePinho R. // Nature. 2000. - Vol.408. - P. 248-254.

101. De Visser K. Paradoxical roles of the immune system during cancer development / De Visser K., Eichten A., Coussens L. // Nature Reviews. Cancer. -2006.-Vol.6.-P. 24-37.

102. De Vita. Analysis of interleukin-2 interleukin-2- receptor system in advanced non-small-cell lung cancer / De Vita, Turritto G., di Gtazia M. et al. // Tumori. - 1991. - Vol.84. - P. 33-38.

103. Di Carlo E. The intriguing role of polymorphonuclear neutrophils in antitumor reactions / Di Carlo E., Forni G., Lollini P. et al. // Blood. 2001. - Vol.97. -P. 339-345.

104. Dieckmann D. Ex vivo isolation and characterization of CD4+CD25+ T cells with regulatory properties from human blood / Dieckmann D., Plottner H., Berchtold S. et al. // J. Exp. Med. 2001. - Vol.193. - P. 1303-1310.

105. Dobrzanski M. Type 1 and type 2 CD8+ effector T-cell subpopulations promote long-term tumor immunity and protection to progressively growing tumor / Dobrzanski M., Reome J., Dutton R. // J. Immunol. 2000. - Vol.164, № 2. - P. 916925.

106. Dong Z. Hypoxia selection of death-resistant cells/ A role for Bcl-x / Dong Z, Wang J. // J.Biol.Chem. 2004. - Vol.279. - P. 9215-9221.

107. Dunn G.P. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape / Dunn G.P, Bruce A.T, Ikeda H. et al. // Nature Immunol. 2002. - Vol.3. -P. 991-998.

108. Finke J. Where have all the T cells gone? Mechanisms of immune evasion by tumors / Finke J, Ferrone S, Frey A. et al. // Immunol. Today. 1999. - Vol. 20. -P. 158-160.

109. Friberg M. Indoleamine 2,3-dioxygenase contributes to tumor cell evasion of T cell-mediated rejection / Friberg M, Jennings R, Alsarraj M. et al. // Int. J. Cancer. 2002. - Vol.101. -P. 151-155.

110. Fu Yinghui. Сывороточные тесты выявления фактора некроза опухоли, ИЛ-2 и ИЛ-6 у больных мастокарциномой / Fu Yinghui, Yan Jiayin, Du Xiaoguang // Zhengzhou daxue xuebao. Yixueban: J. Zhengzhou Unin. Med. Sci. 2002. -Vol.37, №2.-P. 215-216.

111. Gabrilovich D. Mechanisms and functional significance of tumour-induced dendritic-cell defects / Gabrilovich D. // Nat. Rev. Immunol. 2004. - Vol.12. - P. 941-952.

112. Gagnon J. IL-6, in synergy with IL-7 or IL-15, stimulates TCR-independent proliferation and functional differentiation of CD 8+ T-lymphocytes / Gagnon J, Ramanathan S, Leblanc C. et al. //J. of Immunology. 2008. - №6. - P. 7958-7968.

113. Gargett С. Focal vascular endothelial growth factor correlates with angiogenesis in human endometrium. Role of intravascular neutrophils / Gargett C., Lederman F., Heryanto B. et al. // Human Reproduction. 2001. - Vol.16. - P. 10651075.

114. Garsia-Lora A. MHC class I antigens, immune surveillance, and tumor immune escape / Garsia-Lora A., Algarra I., Garrido F. // J. Cell Physiol. 2003. -Vol.6.-P. 346-355.

115. Gerner M. Defective MHC class II presentation by dendritic cells limits CD4 T cell help for antitumor CD8 T cell responses / Gerner M., Casey K., Mascher M.//J. of Immunol.- 2008. -Vol. 181. P. 155-164.

116. Ghosh P. Gradual loss of T- helper population in spleen of mice during progressive tumor growth / Ghosh P., Komschlies K., Cippitelli M. et al. // J. Natl. Cancer Inst. 1995. - Vol.87. - P. 1478-1483.

117. Gorelik L. Immune-mediated eradication of tumors through the blockade of transforming growth factor-beta signaling in T cells / Gorelik L., Flavell R.A. // Nat. Med. 2001. - Vol.7. - P. 1118-1122.

118. Graca L. Dominant tolerance: activation thresholds for peripheral generation of regulatory T cells / Graca L., Chen T.C., LeMoine A. et al. // Trends Immunol. -2005. Vol.26. - P.130-135.

119. Gudmundsdottir I. Altered expression of HLA class I antigens in breast cancer association with prognosis /Gudmundsdottir I., Jonasson I. G., Sidudsson H. // Int. J. Cancer. 2000. - Vol.89, № 6. - P. 500-505.

120. Hadden I.W. The immunology and immunotherapy of breast cancer. An update / Hadden I.W. // Int J. Immunopharmacol. 1999. - Vol.21, № 2. - P. 79-101.

121. Hanna J. Decidual NK cells regulate key developmental processes at the human fetal-maternal interface / Hanna J., Goldmann-Wohl D., Hamani Y. et al. // Nat. Medicine. -2006. Vol.12. - P. 1065-1074.

122. Heryanto B. Intravascular neutrophils partially mediate the ovariectomised mice / Heryanto В., Girling J., Rogers P. // Reproduction. 2004. Vol.127. - P. 613620.

123. Hillen F. Leukocyte infiltration and tumor cell plasticity are parameters of aggressiveness in primary cutaneous melanoma / Hillen F., Baeten C., Winkel A. et al. // Cancer Immunology, Immunotherapy. 2008. - Vol.57. - P. 97-106.

124. Hillman G. Growth and major histocompatibility antigen expression regulation by IL-4, IFB-\j/, TNF-a on human renal cell carcinoma / Hillman G., Puri R., Kukuruda M. et al. // Clin. Exp. Immunol. 1994. - Vol.96. - P. 476-483.

125. Hoon D.S. Interleukin-4 plus tumor necrosis factor an augments the antigenicity of melanoma cells / Hoon D.S., Hayashi Y., Morisaka K.J. et al. // Cancer Immunol. Immunother. 1993. - Vol.37. - P. 378-385.

126. Huang C.T. Role of LAG-3 in regulatory T cells / Huang C.T., Workman C.J., Flies D. et al. // Immunity. 2004. - Vol.21. - P. 503-514.

127. Il'yasova D. Cadmium and renal cancer / Il'yasova D., Schwartz G.G. // Toxicol. Appl. Pharmacol. -2005. Vol.207. - P. 179-186.

128. Ishida Т. Defective function of Langerhans cells in tumor-bearing animals is the result of defective maturation from hemopoietic progenitors / Ishida Т., Oyama Т., Carbone D.P. et al. //J. Immunol. 1998.-Vol.l 61.-P. 4842-4851.

129. Itzkowitz S.H. Inflammatastrointest / Itzkowitz S.H., Yio X. // Liver Physiol. 2004. - Vol.287. - P. G7-G17.

130. Iwai Y. "Involvement of PD-L1 on tumor ceils in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade / Iwai Y. et al. // Proc.Natl Acad. Sci. USA .- 2002. Vol.99.-P. 12293-12297.

131. Jager E. Humoral immune responses of cancer patients against "Cancer-Testis" antigen NY-ESO-1: correlation with clinical events / Jager E, Stockert E, Zidianakis Z, et al. // Int. J. Cancer. 1999. - Vol.84. - P. 506-510.

132. Karin M. Inflammation and cancer: The long reach of Ras / Karin M. // Nature Med. 2005. - Vol.l 1. - P. 20-21.

133. Lakour S. Anticancer agents sensitize tumor cells to TNF-related apoptosis-inducing Ligand-mediated Caspase-8 activation and apoptosis / Lakour S., Hammann A., WotavaA. et al. // Cancer Res. -2001. -Vol.61. -P. 1645-1651.

134. Lee T.V. Identification of activated tumor antigen-reactive CD8+ cells in healthy individuals / Lee T.V., Anderson B.W., Peoples G.E. et al. // Oncol. Rep. -2000. Vol.7, № 3. - P. 455-466.

135. Lin Y. Neutrophils and macrophages promote angiogenesis in the early stage of endometriosis in mouse model // Lin Y., Lai M., Lei H. et al. // Endocrinology. -2006.-Vol.147.-P. 1278-1286.

136. Lin W. Constitutive production interleukin-2 by human carcinoma cells expression of IL-2R and tumor cell growth / Lin W., Yasumura S., Suminami Y. et al. //J. Immunol. 1995.-Yol.155. - P. 4805-4816.

137. Liotta L.A. The microenvironment of the tumor-host interface / Liotta L.A., Kohn E. //Nature. 2001. - Vol.411. - P. 375-379.

138. Liyanage U.K. Prevalence of regulatory T cells is increased in peripheral blood and tumor microenvironment of patients with pancreas or breast adenocarcinoma / Liyanage U.K., Moore T.T., Joo H.G. et al. // J. Immunol. 2002. -Vol.169.-P. 2756-2761.

139. Lukaszewicz M. Clinical significance of interleukin-6 (IL-6) as a prognostic factor of cancer disease / Lukaszewicz M., B. Mroczko В., Szmitkowski M. // Pol. Arch. Med. Wewn. 2007. - №5. - P. 1567-1569.

140. Malmberg K.J. Effective immunotherapy against cancer: A question of overcoming immune suppression and immune escape?/ Malmberg K.J.// Cancer Immunol. Immunother. 2004. - Vol.53. - P. 879-892.

141. Maltseva N.V. The comparison of immunoregulatory properties of alpha 2-macroglobulin and pregnancy-associated alpha 2-glycoprotein / Maltseva N.V., Zorin N.A. // Russian J. Immunol. 1997. - Vol.2. - P. 97-102.

142. Mapara M. Tolerance and Cancer: Mechanisms of tumor evasion and strategies for breaking tolerance / Mapara M., Sykes M. // J. of Clin. Oncology. -2004.-Vol.22.-P. 1136-1151.

143. Mason D. T-cell-mediated control of autoimmunity / Mason D. //Arthritis Res. 2001. - Vol.3. - P. 133-135.

144. McClintock J. Y. Role of IL-6 in systemic angiogenesis of the lung / McClintock J. Y., Wagner E. M. // J. Appl. Physiol. 2005. - № 99. - P. 861-866.

145. Meidenbauer N. Recovery -chain expression and changes in spontaneous IL-10 production after PSA-based vaccines in patients with prostate cancer / Meidenbauer N., Gooding W., Spitler L. et al. // Br. J. Cancer. 2002. - Vol.86. - P. 168-178.

146. Menhta D.S. Biology of IL-21 and the IL-21 receptor / Menhta D.S., Wurster A.L., Grusby M.J. // Immunol.Rev. 2004. - Vol.202. - P. 84-95.

147. Mihaylova V.T. Decreased expression of the DNA mismatch repair Mlh 1 under hypoxic stress in mammalian cells / Mihaylova V.T., Bindra R.S., Yuan J. et al. // Mol.Cell Biol. 2003. - Vol. 23. - P. 3265-3273.

148. Mocellin S. Interleukin -10 and immune response against cancer: A counterpoint / Mocellin S., Marincola F. M., Young H.A.// J. Leukoc. Biol. 2005. -Vol.78.-P. 1043-1051.

149. Moore L.E. Lifestyle factors, exposures, genetic susceptibility, and, renal cell cancer risk: a review / Moore L.E., Wilson R.T., Campleman S.L. // Cancer Invest. -2005. Vol.23. - P.240-255.

150. Na Y. Effects of peritoneal fluid from endometriosis patients on the release of vascular endothelial growth factor by neutrophils and monocytes / Na Y., Yang S., Baek D. et al. // Human Reproduction. 2006. - Vol.21. - P. 1846-1855.

151. Naldini A. Cutting Edge: IL-1 Mediates the Proangiogenic Activity of Osteopontin-Activated Human Monocytes / Naldini A., Leali D., Pucci A. et al.// The Journal of Immunology. 2006. - Vol.177. - P. 4267-4270.

152. Nestle F.O. Vaccines and melanoma / Nestle F.O. // Clin. Exp. Dermatol. -2002. Vol.27. - P. 597-601.

153. Nilsson M. B. Interleukin-6, Secreted by Human Ovarian Carcinoma Cells, Is a Potent Proangiogenic Cytokine / Nilsson M. В., Langley R. R., Fidler I. J. // Cancer Res. 2005. - № 65. - P. 10794-10800.

154. Noonan D.M. Inflammation, inflammatory cells and angiogenesis: decisions and indecisions / Noonan D.M., De Lerma Barbaro A., Vaninni N. et al.// Cancer and Metastaasis Reviews. 2007. - Vol.27, № 1. - P. 31-40.

155. Ohm Joyce E. Immune dysfunction in cancer patients / Ohm Joyce E, Carbone David P. // Oncology. 2002. - Vol.16, № 1. - P. 11-18.

156. Opal S.M. Anti-inflammatory cytokines / Opal S.M, De Palo V.A.// Chest. -2000.-Vol.117, №4.-P. 1162-1172.

157. Oppenheim J. The role of cytokines in cancer / Oppenheim J, Fujiwara H. // Cytokine Growth Factor Rev. 1996. - Vol.7. - P. 279-288.

158. Ormandy L.A. Increased populations of regulatory T cells in peripheral blood of patients with hepatocellular carcinoma / Ormandy L.A, Hillemann T, Wedemeyer H. et al. // Cancer Res. 2005. - Vol.65. - P. 2457-2464.

159. Ott P.A. CD4+CD25+ regulatory T cells control the progression from periinsulitis to destructive insulitis in murine autoimmune diabetes / Ott P.A, Anderson M.R, Lehmann M.T. et al. // Cell. Immunol. 2005. - Vol. 235. - P. 1-11.

160. Papadopoulos K.P. Wild-type p53 epitope naturally processed and presented by an HLA-B halotype on human breast carcinoma cells /Papadopoulos K.P, Hesdorffer C.S, Suciu-Foca N. et al. // Clin. Cancer Res. 1999. - Vol.5, № 8. - P. 2089-2093.

161. Pollard J. Tumour-educated macrophages promote tumour progression and metastasis / Pollard J. // Nat. Reviews cancer. 2004. - Vol.4. - P. 71-78.

162. Poon R. Clinical Significance of Angiogenesis in Gastrointestinal Cancers A Target for Novel Prognostic and Therapeutic Approaches / Poon R. T.-P, Fan S.-T, Wong J.// Ann. Surg. 2003. Vol.238, №1. - P. 9-28. '

163. Petersen C.M. Alpha 2-macroglobulin and pregnancy zone protein: Serum level, alpha 2-macroglobulin receptors, cellular synthesis and aspects of function relation to immunology / Petersen C.M. // Dan. Med. Bull. 1993. - Vol.40. - P. 409446.

164. Rasmussen T. Idiotype vaccination in multiple myeloma induced a reduction of circulating clonal tumor В cells / Rasmussen Т., Hansson L., Osterborg A., et al. // Blood. 2003. - Vol.101. - P. 4607-4610.

165. Riboldi E. Cutting edge: Proangiogenic properties of alternatively activated dendritic cells / Riboldi E., Musso Т., Moroni E. et al. // J. of Immunology. 2005. Vol.175.-P. 2788-2792.

166. Sakaguchi S. Control of immune responses by naturally arising CD4+ regulatory T cells that express toll-like receptors / Sakaguchi S. // J. Exp. Med. -2003.-Vol. 197.-P. 397-401.

167. Sakamoto S. Targeting vasculature in Urologic Tumors: Mechanistic and Therapeutic Significance / Sakamoto S., Ryan A.J., Kyprianou N. // J.Cell Biochem. -2008. Vol. 103, №3. - P. 691-708.

168. Sasaki Y. Decidual and peripheral blood CD4+CD25+ regulatory T cells in early pregnancy subjects and spontaneous abortion cases / Sasaki Y., Sakai M., Miyazaki S. et al. // Mol. Hum. Reprod. 2004. - Vol.10. - P. 347- 353.

169. Satthaporn S. Dendritic cells are dysfunctional in patients with operable breast cancer / Satthaporn S., Robins A., Vassana S.W. // Cancer Immunol, and Immunother. 2004. - Vol.53, № 6. - P. 510-518.

170. Schmielau J. Activated granulocytes and granulocyte-derived hydrogen peroxide are the underlying mechanism of suppression of T-cell function in advanced cancer patients / Schmielau J., Finn О J. // Cancer Res. 2001. - Vol.61. - P. 47564760.

171. Schroder W. Lymphocyte subsets in patients with ovarian and breast cancer / Schroder W., Verig A., Stegmuller M. et al. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1997. -Vol.18, №6.-P. 474-477.

172. Schwartsburd P.M. Chronic inflammation as inductor of pro-cancer microenvironment: Pathogenesis of dysregulated feedback control / Schwartsburd P.M. // Cancer &Metastasis Reviews. 2003. - Vol.22. - P. 95-102.

173. Schwartsburd P.M. Age-promoted creation of procancer microenvironment by inflammation: Pathogenesis of dysregulated feedback control / Schwartsburd P.M. // Mech. Aging Develop. 2004. - Vol.125. - P. 581-590.

174. Seliger B. Antigen-processing machinery breakdown and tumor growth / Seliger В., Maeuer M., Ferrone S. // Immunol. Today. 2000. - Vol.21. - P. 455-464.

175. Shurin G.V. Human prostate cancer blocks the generation of dendritic cells from CD34+ hematopoietic progenitors / Shurin G.V. // Eur. Urol. 2001. - Vol.39. -P. S37-S40.

176. Skinnider B.F. The role of cytokines in classical Hodgkin lymphoma / Skinnider B.F., Мак T.W. // Blood. 2002. - Vol.99. - P. 4283-4297.

177. Skov L. IL-8 as antibody therapeutic target in inflammatory diseases: reduction of clinical activity in palmoplantar pustulosis / Skov L., Beurskens F., Zachariae C. et al. // J. of Immunology. 2008. - Vol.7. - P. 669-679.

178. Smith M. Blood test may detect lung cancer early / Smith M. // Cancer Res. -2007. Vol.67. - P. 352-353.

179. Smith-McCune K.K. Demonstration and characterization of the angiogenic properties of cervical dysplasia / Smith-McCune K.K., Weidner N. // Cancer Res. -1994.-Vol.54.-P. 800-804.

180. Smorodin E.P. Thomsen-Friedenreich antigen-specific IgM antibodies: diagnostic significance for gastric and breast cancer / Smorodin E.P., Kurtenkov O.A., Miljukhina L.M. et al. // Exp.Oncol. 1997. - Vol.19. - P. 338-342.

181. Song X. Differential effects of IL-1 a and IL-ip in tumor biology / Song X., Dvorkin Т., Krelin Y. et al. // Цитокины и воспаление. 2002. - T.l, №.2. - С. 157.

182. Somerset D.A. Normal human pregrancy is associated with an elevation in the immune suppressive CD4+CD25+ regulatory T cell subset / Somerset D.A., Zeng I., Kilby M.D. et al. // Immunology. 2004. - Vol.l 12. - P. 38-43.

183. Spaner D.E. Amplifying cancer vaccine responses by modifying pathogenic gene programs in tumor cells / Spaner D.E. // J. of Leukoc. Biol. 2004. - Vol.76, №4.-P. 338-351.

184. Sparmann A. Ras-induced interleukin-8 expression plays a critical role in tumor growth and angiogenesis / Sparmann A., Bar-Sagi D. // Cancer Cell. 2004. -V0L6.-P. 447-458.

185. Stevanovic S. Quantitative aspects of T cell activation peptide generation and editing by MHC class I molecule / Stevanovic S., Schild H. // Semin. Immunol. - 1999.-Vol.11.-P. 375-384.

186. Stockert E. A survey of the humoral immune response of cancer patients to a panel of human tumor antigens / Stockert E., Jager E., Chen Y. et al. // J. Exp. Med. -1998.-Vol.187.-P. 1349-1354.

187. Strengell M. IFN-alpha regulates IL-21 and IL-21 expression in human NK and T cells / Strengell M., Julkunen I., Matikainen S. // J. Leukoc. Biol. 2004. -Vol.76, №2.-P. 416-422.

188. Tamura A. Lung cancer in patients who had received thorocopasty for pulmonary / Tamura A., Hebisawa A., Hayashi K. et al. // Kekkadu. 1999. - Vol.74. -P. 797-802.

189. Thong-Ngam D. Diagnostic role of serum interleukin-18 in gastric cancer patients / Thong-Ngam D., Tangkijvanich P., Lerknimitr R. et al. // World J. Gastroenterol. 2006. - Vol.12. - P. 4473-4477.

190. Timmerman J.M. Idiotype-pulsed dendritic cell vaccination for B-cell lymphoma: Clinical and immune responses in 35 patients / Timmerman J.M., Czerwinski D.K., Davis T.A., et al. // Blood. 2002. - Vol.99. - P. 1517-1526.

191. Trawis W.D. World Health Organization Histological Classification of tumor Histological Typing of Lung and Pleural Tumours / Trawis W.D., Colby T.V., Corrina В., et.al. // 4-rd Ed. Lyon. - 2004. - 344 p.

192. Van Der Bruggen P. Tumor-specific shared antigenic peptides recognized by human T cells / Van Der Bruggen P., Zhang Y., Chaux P. et al. // Immunol. Rev. -2002.-Vol.188.-P. 51-64.

193. Verheyden S. Identification of natural killer cell receptor phenotypes associated with leukemia / Verheyden S., Bernier M., Dement C. // Leukemia. 2004. -Vol.12.-P. 2002-2007.

194. Vitale M. HLA class I antigen and transporter associated with antigen processing (TAP1 and TAP2) down-regulation in high-grade primary breast carcinoma lesions / Vitale M., Rezzani R., Rodella C.M. // Cancer Res. 1998. -Vol.58, №4. -P. 737-742.

195. Wang G. In vivo antitumor activity of interleukin 21 mediated by natural killer cells / Wang G., Tschoi M., Spolski R. et al. // Cancer Res. 2003. - Vol.63, №24.-P. 9016-9022.

196. Wang W. Chronic inflammation in benign prostate hyperplasia is associated with focal up-regulation of cyclooxygenase-2, Bcl-2, and cell proliferation in the glandular epithelium / Wang W., Bergh A., Damber J.E. // Prostate. 2004. - Vol.61. - P. 60-72.

197. Weidmann E. Receptors for interleukin-2 on human squamous carcinoma cell lines and tumor in situ / Weidmann E., Sacchi M., Heo D. // Cancer Res. 1992. -Vol.52. -P. 5963-5971.

198. Woo E.Y. Regulatory CD4+CD25+ T cells in tumors from patients with early-stage non-small cell lung cancer and late-stage ovarian cancer / Woo E.Y., Chu C.S., Goletz T.J. et al. // Cancer Res. 2001. - Vol.61. - P. 4766-4772.

199. Wu A.H. Previous lung diseases and risk of lung cancer among life-time non smoking women in the United States / Wu A.H., Fontham E.T., Reynolds P. et al. // Am. J. Epidemiol. 1995. - Vol.141. - P. 1023-1032.

200. Yan L. Therapeutic potential of cytokine and chemokine antagonists in cancer therapy / Yan L., Anderson G.M., DeWitte M. et al. // Eur. J. Cancer. 2006. -Vol.42, №6.-P. 793-802.

201. Yang Ping. Анализ субгрупп Т-клеток, активности ЕКК и сывороточного рецептора ИЛ-2 (sIL-2R) при злокачественных заболеваниях / Yang Ping, Cheng Ai-ming, Li Cheng. // China J. Cancer Prev. and Treat. 2004. - Vol.11, № 11. - P. 79-81.

202. Yoshida Seiichi. Serum concentrations of soluble interleukin-2 receptor in patients with malignant brain tumors / Yoshida Seiichi, Morri Ken. // J. Surg. Oncol. -2000.-Vol.75, №2.-P. 131-135.

203. Zhingel I.P. Diagnosis of cancer of the lung in patients with tuberculosis subjects with post-tuberculosis changes of the lungs / Zhingel LP., Tsimmerinov I.E. // Probl. Tuberculoza. 1999. - Vol.6. - P. 26-29.

204. Zhong L. Identification of secreted proteins that mediate cell-cell interactions in an in vitro model of the lung cancer microenvironment / Zhong L., Roybol J., Chaerkady R. et al. // Cancer Res. 2008. - Vol.68. - P. 7237 - 7245.

205. Zhu D. DNA fusion vaccines against B-cell tumors / Zhu D., Rice J., Savelyeva N. et al. // Trends Mol. Med. 2001. - Vol.7. P. 566-572.