Клинико-иммунологическая и аллергологическая характеристика аллерген-специфической иммунотерапии аллерговакциной из пыльцы березы "Берпол" тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Говорова, Елена Александровна

• Говорова, Елена Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Говорова, Елена Александровна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Аллерген-специфическая иммунотерапия поллинозов.

1.1.1. Механизмы АСИТ.

1.1.2. Побочные эффекты АСИТ.

1.1.3. Условия проведения безопасного курса АСИТ.

1.2. Эволюция форм лечебных аллергенов.

1.2.1. Водно-солевые экстракты.

1.2.2. Очищенные аллергены.

1.2.3. Депонированные аллергены.

1.2.4. Аллергоиды.

1.2.5. Рекомбинантные аллергены.

1.3. Разработка вакцин нового поколения.

1.3.1. Синтетические полиэлектролиты.

1.3.2. Регуляция отдельных этапов иммуногенеза полиэлектролитами.

1.3.3. Искусственные антигены и вакцины.

1.4. Аллерговакцины.

1.4.1. Модельная аллерговакцина.

1.4.2 Полиоксидоний.

1.4.3 Аллерговакцина из пыльцы тимофеевки.

1.4.4 Характеристика аллерговакцины из пыльцы березы.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1. Отбор больных поллинозом для АСИТ.

2.2. Методы обследования.

2.3. Аллерговакцина БЕРПОЛ.

2.4. Водно-солевой аллерген из пыльцы березы.

2.5. Оценка безопасности курса АСИТ БЕРПОЛом по критериям токсичности.

2.6. Оценка аллерген-специфических местных, синдромных и общих реакций, возникающих в ходе АСИТ.

2.7. Оценка терапевтической эффективности курса АСИТ.

2.8. Мониторинг содержания пыльцы в воздухе.

2.9. Статистический анализ.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Отбор больных поллинозом с сенсибилизацией к пыльце березы для проведения АСИТ.

3.1.1. Характеристика больных поллинозом с сенсибилизацией к пыльце березы.

3.1.2. Характеристика больных поллинозом, отобранных для проведения АСИТ.

3.1.3. Сравнительная характеристика больных, не получавших и получавших ранее АСИТ.

3.2. Сравнительная характеристика терапевтической эффективности курсов АСИТ БЕРПОЛом и водно-солевым аллергеном из пыльцы березы.

3.2.1. Проведение курса АСИТ БЕРПОЛом.

3.2.2. Проведение курса АСИТ водно-солевым аллергеном из пыльцы березы.

3.2.3. Оценка безопасности АСИТ БЕРПОЛом по критериям токсичности.

3.2.4. Характеристика аллерген-специфических местных, синдромных и общих реакций, возникших при АСИТ БЕРПОЛом.

3.2.5. Характеристика аллерген-специфических местных, синдромных и общих реакций, возникших при АСИТ водно-солевым аллергеном из пыльцы березы.

3.2.6. Сравнительная оценка риска возникновения местных и синдромных реакций при АСИТ в опытной и контрольной группах.

3.2.7. Оценка терапевтической эффективности курса АСИТ БЕРПОЛом.

3.2.8. Оценка терапевтической эффективности курса АСИТ водно-солевым аллергеном из пыльцы березы.

3.2.9. Сравнительная оценка терапевтической эффективности курсов АСИТ опытной и контрольной групп.

3.2.10. Анализ изменения кожной чувствительности к специфическому аллергену и гистамину после АСИТ.

3.2.11. Анализ изменения назальной чувствительности к специфическому аллергену и гистамину после АСИТ.

3.2.12. Изменение содержания общего и специфического IgE в сыворотке крови после АСИТ.

3.2.13. Изменение содержания специфических IgG-антител в сыворотке крови после АСИТ.

3.2.14. Сравнительная характеристика результатов курса АСИТ БЕРПОЛом у больных, не получавших и получавших ранее АСИТ.

3.3. Сравнительная характеристика терапевтической эффективности повторных курсов АСИТ БЕРПОЛом и водно-солевым аллергеном из пыльцы березы.

3.3.1. Проведение повторного курса АСИТ БЕРПОЛом.

3.3.2. Проведение повторного курса АСИТ водно-солевым аллергеном из пыльцы березы.

3.3.3. Характеристика аллерген-специфических местных, синдромных и общих реакций, возникших при повторном курсе АСИТ БЕРПОЛом.

3.3.4. Характеристика аллерген-специфических местных, синдромных и общих реакций, возникших при повторном курсе АСИТ водно-солевым аллергеном из пыльцы.

3.3.5. Сравнительная оценка риска возникновения местных и синдромных реакций при повторных курсах АСИТ в опытной и контрольной группах.

3.3.6. Оценка терапевтической эффективности повторного курса АСИТ БЕРПОЛом.

3.3.7. Сравнительная характеристика терапевтической эффективности одного и двух курсов АСИТ БЕРПОЛом.

3.3.8. Оценка терапевтической эффективности повторного курса АСИТ водно-солевым аллергеном из пыльцы березы.

3.3.9. Сравнительная оценка терапевтической эффективности повторных курсов АСИТ опытной и контрольной групп.

3.3.10. Анализ изменения кожной чувствительности к специфическому аллергену и гисгамину после повторных курсов АСИТ.

3.3.11. Анализ изменения назальной чувствительности к специфическому аллергену и гистамину после повторных курсов АСИТ.

3.3.12. Изменение содержания специфических IgG-антител в сыворотке крови после повторных курсов АСИТ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологическая и аллергологическая характеристика аллерген-специфической иммунотерапии аллерговакциной из пыльцы березы "Берпол"»

Заболеваемость поллинозом в разных регионах России по данным различных исследователей варьирует от 1 до 20% [2, 44]. Эпидемиологические исследования, проведенные в последние годы на территории нашей страны, свидетельствуют о росте заболеваемости [5, 10]. В последние десятилетия отмечается не только увеличение числа больных поллинозом, но и утяжеление его течения. Поэтому изучение новых методов лечения поллинозов -важней*- .»я задача современной практической аллергологии.

Курсы аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) для лечения поллинозов в России впервые проведены Ю.А.Порошиной в 1961 году [27, 28]. С тех пор АСИТ широко применяется в нашей стране, так как является единственным методом патогенетического лечения, который позволяет не только значительно уменьшить клинические проявления поллиноза, но и предотвратить утяжеление симптомов (развитие пыльцевой бронхиальной астмы), расширение спектра сенсибилизации [30]. Однако, наряду с очевидными преимуществами, АСИТ имеет ряд недостатков. В качестве основного аргумента ограничения использования АСИТ называют возможность возникновения в ходе лечения побочных, иногда опасных для жизни анафилактических реакций [8, 60, 71]. Кроме того, к недостаткам метода относят длительность лечения при классическом методе АСИТ, значительное количество инъекций на курс, необходимость проведения повторных курсов, что часто провоцирует нарушение режима лечения больным. Перечисленные побочные явления в первую очередь обусловлены свойствами водно-солевых аллергенов, которые широко используются для АСИТ в нашей стране. Коммерческие водно-солевые аллергены содержат балластные вещества, обладают недостаточными иммуногенными и высокими аллергенными свойствами. Поэтому для практической аллергологии актуальна разработка новых форм аллергенов и схем АСИТ, обеспечивающих как высокую безопасность, так и высокую эффективность.

В последние годы в Институте иммунологии Федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем при Минздраве России был предложен и экспериментально обоснован принцип создания вакцин нового поколения, получаемых путем присоединения белкового антигена к синтетическому полиэлектролиту - иммуностимулятору с контролируемыми структурой и свойствами, что позволило получить сильный иммунный ответ на антигенную часть комплекса вне зависимости от генотипа иммунизированной особи [17]. Исследования были продолжены 2 направлении модуляции свойств аллергенов. В экспериментах было показано, что иммуностимулирующее действие полиэлектролитов не распространяется на продукцию ^Е-антител; конъюгированные с полиоксидонием антигены обладают сниженными аллергенными и повышенными иммуногенными свойствами [20]. Было сделано заключение о том, что конъюгированные с полиэлектролитом антигены (аллергены) могут представлять интерес и для разработки способов контроля аллергии. Одним из направлений этих исследований стало создание нового поколения препаратов для лечения поллинозов - аллерговакцин. В качестве антигенной части этих комплексных препаратов используется пыльцевой аллергоид, обладающий сниженными аллергенными свойствами, в качестве иммуномодулирующего полимера - полиоксидоний. Антиген обеспечивает строгую специфичность действия вакцины, полиоксидоний усиливает иммуногенные свойства пыльцевых антигенов. Таким образом, аллерговакцины обладают необходимыми для оптимальной формы лечебного аллергена свойствами: повышенной иммуногенностью и сниженной аллергенностью.

С 1989 года в Институте иммунологии Федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем при Минздраве России проводилась работа по созданию аллерговакцины для АСИТ больных поллинозом с сенсибилизацией к пыльце тимофеевки, представляющей собой конъюгат аллергоида из пыльцы тимофеевки и полиоксидония [45]. В 1993 году в клинике Института иммунологии МЗ РФ проведена АСИТ аллерговакциной из пыльцы тимофеевки, показаны ее преимущества по сравнению с АСИТ коммерческим водно-солевым аллергеном из пыльцы тимофеевки. Выявлена высокая клиническая эффективность препарата при минимальном количестве местных и отсутствии общих реакций на его введение [4,45].

Для средней полосы России вторым по значимости после пыльцы тимофеевки этиологическим фактором поллиноза является пыльца березы [1, 28]. Поэтому следующим препаратом из группы аллерговакцин была разработана аллерговакцина из пыльцы березы, в дальнейшем получившая коммерческое название БЕРПОЛ. По аналогии с аллерговакциной из пыльцы тимофеевки, препарат представляет собой конъюгат аллергоида из пыльцы березы и полиоксидония. В экспериментах на животных было показано, что БЕРПОЛ обладает необходимыми для оптимальной формы лечебного аллергена свойствами: повышенной иммуногенностью и сниженной аллергенностью [47, 51]. При сравнительном изучении чувствительности кожи больных поллинозом с сенсибилизацией к пыльце березы к БЕРПОЛу и водно-солевому аллергену из пыльцы березы показано, что интенсивность кожных реакций на аллерговакцину в 8 раз ниже, что свидетельствует о сниженных аллергенных свойствах БЕРПОЛ а [12]. Эти данные позволили прогнозировать безопасность введения терапевтических доз БЕРПОЛа при АСИТ.

Данная работа является продолжением клинико-иммунологических и аллергологических исследований по изучению клинической характеристики аллерговакцины из пыльцы березы БЕРПОЛ. Необходимость внедрения в клиническую практику безопасного и эффективного препарата для АСИТ поллинозов при аллергии к пыльце березы определила выбор направления исследования.

Цель работы

Целью работы стала оценка терапевтической эффективности и безопасности АСИТ аллерговакциной из пыльцы березы БЕРПОЛ у больных поллинозом с сенсибилизацией к пыльце березы.

Задачи исследования

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1) отобрать группу больных поллинозом с сенсибилизацией к пыльце березы с клиническими проявлениями в виде риноконъюнктивита и/или бронхиальной астмы легкого течения для проведения АСИТ;

2) оценить аллергологический статус больных поллинозом, определить кожную и назальную чувствительность к водно-солевому аллергену из пыльцы березы и гистамину;

3) провести отобранным больным АСИТ аллерговакциной из пыльцы березы БЕРПОЛ и водно-солевым аллергеном из пыльцы березы;

4) оценить безвредность АСИТ аллерговакциной БЕРПОЛ для каждого больного;

5) провести сравнительную оценку терапевтической эффективности АСИТ аллерговакциной БЕРПОЛ и водно-солевым аллергеном с учетом объективных данных, полученных на основе анализа дневников пациентов и данных аэропалинологических исследований, фиксирующих ежедневное содержание пыльцы березы в воздухе;

6) изучить динамику кожной и назальной чувствительности к аллергену из пыльцы березы и гистамину до и после курсов АСИТ;

7) изучить динамику общего, специфического IgE и специфических IgG-«блокирующих» антител до и после курсов АСИТ.

Научная новизна

1. Показана возможность использования аллерговакцины из пыльцы березы БЕРПОЛ для АСИТ.

2. Доказана безопасность АСИТ БЕРПОЛа.

3. Выявлена высокая терапевтическая эффективность БЕРПОЛа, которая сохраняется у больных поллинозом в течение двух лет наблюдения.

4. Показана эффективность курса АСИТ БЕРПОЛом у больных, получивших многократные курсы АСИТ водно-солевым аллергеном без терапевтического эффекта.

5. Показано снижение у больных чувствительности слизистой носа и кожной чувствительности к аллергену из пыльцы березы и гистамину после курса АСИТ БЕРПОЛом.

6. Показано нарастание в ходе АСИТ БЕРПОЛом уровня специфических 1§С-«блокирующих» антител.

Практическая значимость

В аллергологическую практику клиники Института иммунологии Федерального управления медико-биологических и экстремальных проблем при Минздраве России внедрена аллерговакцина из пыльцы березы БЕРПОЛ -новый отечественный препарат, обладающий высокой терапевтической эффективностью.

Государственным институтом стандартизации и контроля медицинских и биологических препаратов им Л.А.Тарасевича МЗ РФ утвержден «Отчет об испытаниях аллерговакцины из пыльцы березы «БЕРПОЛ» для лечения больных поллинозом (на ограниченном контингенте)» (протокол №17 от 25.12.01.).

Результаты ограниченного клинического испытания аллерговакцины БЕРПОЛ послужили основой для предоставления документации к расширеным Госиспытаниям препарата в разных клиниках аллергологического профиля.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Говорова, Елена Александровна, 2003 год

1. Адо А.Д. Общая аллергология. М., Медицина, 1978,464 с.

2. Астафьева Н.Г., Горячкина JI.A. Поллиноз пыльцевая аллергия. Аллергология, 1998, №2, с.34-40.

3. Бабахин А.А., Петров Р.В., Хаитов P.M., Андреев С.М. Новые подходы к получению аллерговакцин. Аллергия, астма и клиническая иммунология,1998, №10, с.1-7.

4. Бокеловадзе К.Р. Клинико-иммунологическая и аллергологическая характеристика специфической иммунотерапии поллинозов новыми очищенными конъюгированными аллергенами. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 1993.

5. Ганцева Х.Х., Бурашникова Ю.А. Эпидемиология поллиноза. Аллергология,1999, №2, с.36-41.

6. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. М., Фармарус принт, 1998, 252 с.

7. Гущин И.С. Преимущества специфической иммунотерапии и возможные пути ее совершенствования. Аллергология, 1998, №3, с.3-7.

8. Гущин И.С. Специфическая иммунотерапия как перспективный метод противоаллергического лечения. Иммунология, 1997, №2, с.4-8.

9. Мейер-Меникян Н.Р., Северова Е.Э. Принципы и методы аэропалинологических исследований. М., 2000, 145 с.

10. Некрасов A.B., Пучкова Н.Г. Химические аспекты создания полиоксидония. Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2000, №1, с.26-27.

11. Новые стандарты для медицинских исследований. Хельсинская декларация Всемирной медицинской ассоциации. Аллергология и иммунология, 2002, №3, с.212-215.

12. Петров Р.В., Хаитов P.M. Искусственные антигены и вакцины. М., Медицина, 1988, 288 с.

13. Петров Р.В., Хаитов P.M. Синтетические полиэлектролиты и регуляция отдельных этапов иммуногенеза. Итоги науки и техники, 1978, т.7, с.223-244.

14. Петров Р.В., Хаитов P.M., Гущин И.С. и др. Аллергенные свойства конъюгата овальбумина с сополимером акриловой кислоты и N-винилпрролидона. Доклады Академии наук СССР, 1985, т.6, №283, с.1513-1516.

15. Петров Р.В., Хаитов P.M., Федосеева В.Н. и др. Применение дляспецифической аллергенной иммунотерапии конъюгированных аллергенполимерных вакцин (пыльцевых аллерготропинов новой генерации). Терапевтический архив, 2002, №10, с.37-40.

16. Петров Р.В., Хаитов P.M., Федосеева В.Н. и др. Создание аллерговакцин на основе аллергоидов из пыльцы тимофеевки, березы, полыни и иммуностимулятора полиоксидония. Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2001, №1, с.23-25.

17. Пинегин Б.В. Полиоксидоний новое поколение иммуномодуляторов с известной структурой и механизмом действия. Аллергия, астма и клиническая иммунология, 2000, №1, с. 27-28.

18. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. М., Издательство РАМН, 2000, 52 с.

19. Польнер A.A. Провокационные аллергические тесты у больных аллергическими заболеваниями. В кн.: Адо А.Д., Польнер A.A. (ред.) Современная практическая аллергология, М., Государственное издательство медицинской литературы, 1963, с. 64-68.

20. Порошина Ю.А. Специфическая десенсибилизация при поллинозах. Вестник АМН СССР, 1964, №10, с. 69-74.

21. Порошина Ю.А. Специфическая диагностика, клиника и специфическая десенсибилизация поллинозов (сенной лихорадки). Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 1965.

22. Порошина Ю.А., Полсачева О.В., Титова С.М., Шустова В.И. Клинико-иммунологическое изучение различных методов специфической иммунотерапии при поллинозах. Иммунология, 1985, №1, с.50-54.

23. Порошина Ю.А., Рыбчинская J1.M., Червинская Т.А., Титова С.М. Эффективность специфической профилактики поллинозов и пылевой бронхиальной астмы. Терапевтический архив, 1981, №LIII (1), с.94-98.

24. Райкис Б.Н., Воронкин Н.И. Лечебные аллергены, М., Медицина, 1987, 160 с.

25. Райкис Б.Н., Воронкин Н.И., Гервазиева В.Б. Перспективы использования новых модифицированных аллергенов в лечении атопических аллергических заболеваний. Иммунология, 1984, №4, с. 12-17.

26. Самушия Ю.А., Дахиль С.А. О роли блокирующих антител при специфической гипосенсибилизации поллинозов. В кн.: Адо А.Д. и Подколозин A.A. (ред.) Проблемы аллергологии, М., 1971, с. 184-190.

27. Сергеев A.B., Мокроносова М.А. Аллергия к фруктам и овощам у больных поллинозом, проживающих в Москве. Аллергология и иммунология, 2002, т.1 ,№3,с.188-191.

28. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях, М., Гэотар Медицина, 2000, 256 с.

29. Украинцева В.В. Аэроаллергены и аэроаллергенная служба. Аллергология, 1998, №2, с.27-31.

30. Федосеева В.Н. Аллергены и специфическая иммунотерапия. Материалы 1-го Конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (28-31 января 1997г., Москва), М., ВИНИТИ РАН, 1997, с.85-93.

31. Фрадкин В.А. Диагностические и лечебные аллергены, М., Медицина, 1990, 256 с.

32. Фрадкин В.А., Рошаль Н.И., Райкис Б.Н. Методические указания к проведению диагностики тестом укола (прик-тест), М., 1983.

33. Хаитов P.M. Итоги и перспективы исследований по созданию искусственных вакцин. Иммунология, 1982, №6, с.35-40.

34. Хаитов P.M. Перспективы создания искусственных аллерговакцин. Иммунология, 1987, №2, с.5-8.

35. Хаитов P.M. Синтетические антигены. Принципы создания и основные примеры. Иммунология, 1989, №3, с. 10-17.

36. Хаитов P.M., Богова A.B., Ильина Н.И. Эпидемиология аллергических заболеваний в России. Иммунология, 1998, №3, с. 4-9.

37. Хаитов P.M., Полсачева О.В., Порошина Ю.А. и др. Специфическая иммунотерапия аллергеном, конъюгированным с синтетическим полимером. Иммунология, 1994, №3, с.37-40.

38. Хаитов P.M., Федосеева В.Н., Некрасов A.B. и др. Аллерговакцина из пыльцы березы. Снижение анафилактогенных свойств. Иммунология, 1997, №3, с.33-35.

39. Хаитов P.M., Федосеева В.Н., Некрасов A.B. и др. Аллерговакцина из пыльцы березы. Гипосенсибилизирующие свойства. Иммунология, 1997, №5, с.47-49.

40. Хаитов P.M., Федосеева В.Н., Некрасов A.B. и др. О сниженных аллергенных свойствах и высокой терапевтической эффективности комплекса аллергоида пыльцы тимофеевки и полимера. Иммунология, 1996, №6, с.42-45.

41. Хаитов P.M., Федосеева В.Н., Некрасов A.B. и др. О сниженных анафилактогенных свойствах аллергоида, конъюгированного с синтетическим полимером. Иммунология, 1996, №6, с.40-42.

42. Хаитов P.M., Федосеева В.Н., Некрасов A.B. и др. Создание аллерговакцин на основе аллергоидов из пыльцы тимофеевки, березы, полыни и иммуномодулятора полиоксидония. Аллергия, астма и клиническая иммунология, 1999, №9, с.22-24.

43. Хутуева С.Х., Федосеева В.Н. Аллерген-специфическая иммунотерапиябронхиальной астмы, M., Экон, 2000, 252 с.

44. Читаева В.Г., Гущин И.С., Порошина Ю.А. и др. Динамика иммунологических показателей при специфической иммунотерапии поллиноза. Иммунология, 1988, №5, с.54-58.

45. Akdis С.А., Blaser К. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy. Allergy, 2000, v.6, no. 55, p.522-530.

46. Anhoej C., Backer V., Nolte H. Diagnostic evolution of grass- and birch-allergic patients with oral allergy syndrome. Allergy, 2001, v.6, no. 56, p.548-552.

47. Asero R. Relevance of pollen-specific IgE levels to the development of Apiaceae hypersensitivity in patients with birch pollen allergy. Allergy, 1997, v.5, no. 52, p.560-564.

48. Bessot J.C., Pauli G., Blay F. Place de la de'sensibilisation dans les allergies respiratoires hautes. Les Cahiers D'O.R.L., XXXIV , p.210-218.

49. Bodtger U., Poulsen L.K., Jacobi H.H., Mailing H.-J. The safety and efficacy of subcutaneous birch pollen immunotherapy a one-year, randomised, doubleblind, placebo-controlled study. Allergy, 2002, v.4, no. 57, p.297-305.

50. Bousquet J., Lockey R., Mailing HJ. Allergen immunotherapy: Therapeutic vaccines for allergic diseases. A WHO position paper. International Journal on Immunorehabilitation, 2000, v.3, no. 2, p.52-57.

51. Bousquet J., Michel FB. Specific immunotherapy in asthma. Allergy proceedings, 1994, v.6, no. 15, p.329-333.

52. Creticos P.S. The role of immunotherapy in allergic rhinitis/allergic asthma. Allergy proceedings, 1995, v.6, no. 16, p.297-302.

53. Dokic D., Nethe A., Kleine-Febbe F. Mediator release is altered in immuno-therapy-treated patients: a 4 year stuly. Allergy, 1996, no. 51, p.796-803.

54. Douglass J., O'Hehir R. Specific allergen immunotherapy: time for alternatives.Clinical and experimental allergy, 2002, v.l, no. 32, p. 1-4.

55. Durham S.R., Walker S.M., Varga E-M. et al. Grass-pollen immunotherapy for 3 to 4 years after being dis continued. N. Engl. J. Med., 1999, no. 341, p.468-475.

56. Friis E.V., Frederiksen M., Efsen Simonsen E. Anaphylactic reaction during immunotherapy related to alcohol consumption. Allergy, 1992, no. 47, p. 123-124.

57. Greineder D.K. Risk management in allergen immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol., 1996, v.6, no. 98, p.330-334.

58. Kowalski M.L., Jutel M. Mechanisms of specific immunotherapy of allergic diseases. Allergy, 1998, no. 53, p.485-492.

59. Lelong V., Sulmont G. Dix annels de pollination du boulean on regio on urbine. Revue Française d'allergologie et d'immunologie clinique, 1997, v.6, no. 37, p.770.

60. Lockey R.F. Adverse reactions associated with skin testing and immunotherapy. Allergy proceedings, 1995, v.6, no. 16, p.293-296.

61. Mailing H-J. Immunetherapy as an effective tool in allergy treatment. Allergy, 1998, no. 53, p.461-472.

62. Marsh D.G., Lichenstein L.M., Campbell D.N. Studies on «Allergoids» prepared from naturally occurring allergens. I. Assay of allergenicity and antigenicity of formalinined rye group 1 component. Immunology, 1970, no. 18, p.705-722.

63. Melillo G., Bonini S., Cocco G. et al. Provocation tests with allergens. Standartdisation of nasal provocation tests. Allergy, 1997, v.35, no. 52, p.26-33.

64. Passalacqua G., Canonica G.W. Long-lasting clinical efficacy of allergen specific immunotherapy. Allergy, 2002, v.4, no. 57, p.275-276.

65. Patterson R. Allergen immunotherapy with modified allergens. J. Allergy Clin. Immunol., 1981, v.2, no. 68, p.85-90.

66. Tabar A.T., Garcia B.E., Rodriguer A. et al. A prospective safety-monitoring study of immunotherapy with biologically standardized extracts. Allergy, 1993, no. 48, p.450-453.

67. Tankersley M.S., Butler K.A., Butler K.A., Goetz D.W. Local reactions during allergen immunotherapy do not require dose-adjustment. Annual Meeting of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology Online, 2000.

68. Tinkelman D., Smith F., Cole Q. 3rd, Silk H.J. Compliance with an allergen immunotherapy regime. Ann. Allergy Asthma Immunol., 1995, v.3, no. 74, p.241-246.

69. Tsicopoulos A., Akoum H., Gounel A.B. Mécanismes immunologignes de la de'sensitisation. Revue Française d'allergologie et d'immunologie clinique, 1997, v.6, no. 37, p.757-766.

70. Valenta R., Vrtala S., Boll T. et al. Allergen-specific therapy in type I allergy: new concepts based on recombinant allergens. Allergy Clin. Immunol. News, 1994, no. 6, p.165-169.

71. Walls A.F., Liposomes for allergy immunotherapy. Clin. Exp. Allergy., 1992, no. 22, p. 1-2.

72. Wheeler W., Drachenberg K.J. New routes and formulation for allergen-specific immunotherapy. Allergy, 1997, v.6, no. 52, p.602-612.

73. Winther L., Mailing H-J., Mosbech H. Allergen-specific immunotherapy in birch-and grass-pollen-allergic rhinitis. II. Side-effects. Allergy, 2000, v.9, no. 55, p.827-835.