ХАРАКТЕРИСТИКА БАРЬЕРНОЙ ФУНКЦИИ КОЖИ У ДЕТЕЙ С АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ В ОБОСНОВАНИИ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ТАКТИКИ НАРУЖНОЙ ТЕРАПИИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук КИНДЕЕВА ЕЛЕНА ТАНЬОВНА

• КИНДЕЕВА ЕЛЕНА ТАНЬОВНА
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук КИНДЕЕВА ЕЛЕНА ТАНЬОВНА

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Механизмы и основные триггерные факторы развития атопического дерматита

1.2 Механизмы изменения барьерной функции эпидермиса

1.3 Механизмы нарушения эпидермального барьера при атопическом дерматите

1.4 Изменение трансэпидермальной потери воды у пациентов

с атопическим дерматитом

1.5 Изменение рН поверхности кожи у пациентов с

атопическим дерматитом

1.6 Влияние клещей домашней пыли и золотистого стафилококка

на изменение кожного барьера при АтД

1.7 Принципы терапии атопического дерматита и коррекция нарушения кожного барьера

ГЛАВА II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА III РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Состояние эпидермального барьера у детей с атопическим дерматитом

3.2 Особенности состояния эпидермального барьера у пациентов с атопическим дерматитом в зависимости от возраста, клинических проявлений, распространенности поражения кожи

3.3 Характер изменения эпидермального барьера у детей с атопическим дерматитом при наличии колонизации кожи золотистым стафилококком

3.4 Взаимосвязь барьерной функции кожи с наличием сенсибилизации

и профилем цитокинов воспаления у пациентов с АтД

3.5 Терапевтическая эффективность липид-содержащих увлажняющих средств у пациентов с атопическим дерматитом

3.6 Сравнительная оценка эффективности терапии в зависимости

от включения одного из увлажняющего средства

ГЛАВА IV ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АтД - атопический дерматит ИЛ - интерлейкин

ТГКС - топические глюкокортикостероиды ТЭПВ - трансэпидермальная потеря воды IgE - иммуноглобулин класса Е kUA/l - килоединиц антител в литре NHE - натрий-протонный антипортер NMF - естественный увлажняющий фактор PAR2 - протеаз-активированный рецептор

SCORAD - Scoring of Atopic Dermatitis (шкала оценки тяжести

атопического дерматита)

sPLA2 - секреторная фосфолипаза А2

TGF - ß1 - трансформирующий фактор роста бета

ПАВ - поверхностно активное вещество

Список сокращений статистических показателей Me - медиана Q1 - нижний квартиль Q3 - верхний квартиль

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ХАРАКТЕРИСТИКА БАРЬЕРНОЙ ФУНКЦИИ КОЖИ У ДЕТЕЙ С АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ В ОБОСНОВАНИИ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ТАКТИКИ НАРУЖНОЙ ТЕРАПИИ»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы диагностики и терапии атопического дерматита (АтД) обусловлена неуклонным ростом распространенности заболевания, увеличением тяжелых форм АтД, хроническим рецидивирующим течением, снижением качества жизни пациентов, экономическими затратами, побочными эффектами при фармакотерапии и отсутствием достаточно эффективной противорецидивной терапии.

Распространенность АтД в развитых странах у детей составляет 1028%, у взрослых 2-10% [69, 78, 203]. Приблизительно у 47% детей АтД начинается сразу после рождения или в первые месяцы жизни [15, 53]. АтД является значимым фактором риска развития бронхиальной астмы и аллергического ринита [69].

До настоящего времени остаются невыясненными точные механизмы патогенеза и подходы к лечению АтД. По данным ряда авторов ведущим механизмом в патогенезе АтД является нарушение структуры и функции эпидермального барьера [84, 91, 141, 154, 186, 211, 216, 217, 222]. При атопическом дерматите происходит нарушение образования и секреции ламеллярных телец в эпидермисе [95], снижение синтеза основных липидов и ферментов рогового слоя, повышение рН поверхности кожи, что обуславливает дефект барьерной функции кожи [166]. Нарушение эпидермального барьера при АтД облегчает проникновение многочисленных аллергенов в эпидермис, их взаимодействие с антигенпрезентирующими клетками (клетки Лангерганса и дентритные клетки) инициирует активацию Т-хелперов 2-го типа, которые запускают острое аллергическое воспаление [83, 128]. Также, к развитию воспаления при АтД приводит выраженная активность сериновых протеаз, в результате которой происходит высвобождение и продукция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-1Р) из цитозоля корнеоцитов [91, 113].

Нарушение целостности и проницаемости эпидермального барьера у пациентов с АтД приводит к повышению трансэпидермальной потери воды, уменьшению гидратации кожи [22, 125], увеличению рН поверхности кожи, изменению состава микробиоценоза кожи с преобладанием патогенных микроорганизмов [48, 55, 88].

Трансэпидермальная потеря воды, рН поверхности кожи, гидратация являются основными биофизическими параметрами барьерной функции кожи [25, 202] доступными измерению. Теваметрия и рН-метрия относятся к неинвазивным, чувствительным методам функциональной диагностики состояния кожи. Измерение ТЭПВ, рН поверхности кожи позволяет объективно оценить состояние кожного барьера, целостность рогового слоя.

До настоящего времени недостаточно изучены основные биохимические и биофизические механизмы регуляции ТЭПВ и рН поверхности кожи. Неоднозначны данные о взаимосвязи состояния эпидермального барьера с сенсибилизацией к различным аллергенам при АтД [71, 98], наличием колонизации кожи золотистым стафилококком [25]. Большой интерес представляет изучение взаимодействия между аллергическим воспалением и функциональным состоянием эпидермального барьера [70, 118, 175].

Исследователями показана взаимосвязь уровня трансэпидермальной потери воды с тяжестью клинических проявлений атопического дерматита [111, 124]. Вместе с тем, на сегодняшний день остаются противоречивыми данные о состоянии эпидермального барьера (ТЭПВ, рН поверхности кожи) клинически неизмененной кожи у пациентов с АтД.

Основной целью терапии АтД является купирование проявлений воспаления кожи, восстановление и поддерживание нормального состояния эпидермального барьера, что предотвращает развитие сенсибилизации [42]. В период обострения АтД терапия топическими глюкокортикостероидами (ТГКС) уменьшает активность воспаления и

временно улучшает кожный барьер. Использование ТГКС вне обострения процесса нарушает эпидермальный барьер, увеличивая риск развития обострения заболевания [66, 67]. Показано, что увлажняющие средства, содержащие физиологические липиды усиливают противовоспалительную эффективность и уменьшают продолжительность лечения ТГКС, способствуют восстановлению нарушенной барьерной функции [150]. Вместе с тем, наружная терапия АтД не всегда оказывается достаточно эффективной. Мало изучено дифференцированное применение увлажняющей топической терапии с учетом возраста, клинических проявлений, особенностей микробиоценоза кожи и ^Е-опосредованной сенсибилизацией. Вышеизложенное определило цель настоящего исследования.

Цель исследования: Определить состояние барьерной функции кожи у детей с атопическим дерматитом для обоснования дифференцированной тактики наружной терапии. Задачи исследования

1. Установить особенности нарушения барьерной функции кожи у детей с атопическим дерматитом в зависимости от возраста.

2. Оценить состояние эпидермального барьера у детей с различными клиническими проявлениями атопического дерматита.

3. Определить характер изменения эпидермального барьера и связь с особенностями микробиоценоза кожи детей с атопическим дерматитом.

4. Выявить связь барьерных свойств кожи со спектром ^Е-опосредованной сенсибилизации и профилем цитокинов воспаления при атопическом дерматите.

5. Оценить терапевтическую эффективность и разработать показания для дифференцированного использования эмольянтов у детей с атопическим дерматитом.

Научная новизна

Определены возрастные особенности состояния эпидермального барьера у пациентов с атопическим дерматитом. У детей первых 3-х лет жизни с атопическим дерматитом более выражены изменения барьерной функции кожи.

Установлены параметры нарушения барьерной функции кожи, соответствующие стадии и тяжести клинических проявлений атопического дерматита. У детей с островоспалительным поражением кожи при атопическом дерматите выявлены высокие трансэпидермальная потеря воды и рН поверхности кожи, тогда как хроническое воспаление преимущественно связано с повышенной рН поверхности кожи.

У детей с атопическим дерматитом и нарушением микробиоценоза кожи определяется высокая трансэпидермальная потерия воды. рН поверхности кожи не зависит от микробиоценоза кожи.

Определена связь повышения трансэпидермальной потери воды с наличием сенсибилизации к аллергенам клещей домашней пыли и суперантигенам стафилококка у пациентов с атопическим дерматитом.

Показана терапевтическая эффективность липид-содержащих эмольянтов у детей с атопическим дерматитом. Обоснована необходимость дифференцированного использования увлажняющих средств, как в период обострения, так и в период ремиссии заболевания для повышения эффективности терапии атопического дерматита.

Практическая значимость

Определение трансэпидермальной потери воды и рН поверхности кожи позволяет объективно оценить состояние эпидермального барьера в зависимости от возраста, локализации, стадии, тяжести клинических проявлений атопического дерматита, а также обеспечить контроль эффективности лечения заболевания.

Установлен уровень трансэпидермальной потери воды и рН поверхности кожи позволяющий предположить наличие факторов, предрасполагающих к развитию воспалительного процесса и вторичного инфицирования при атопическом дерматите.

Обоснована значимость и разработана тактика использования у детей с атопическим дерматитом топической терапии, способствующей восстановлению эпидермального барьера.

Положения, выносимые на защиту

1. Трансэпидермальная потеря воды и рН поверхности кожи у детей с атопическим дерматитом зависит от возраста, стадии и тяжести клинических проявлений.

2. Высокий уровень трансэпидермальной потери воды и рН поверхности кожи у пациентов с атопическим дерматитом позволяет предположить наличие IgE-опосредованной сенсибилизации к аллергенам клещей домашней пыли, а также к стафилококковым энтеротоксинам А и/или В. Маркерами острого воспаления при атопическом дерматите являются уровень трансэпидермальной потери воды более 50 г/час/м и низкая концентрация эотаксина в сыворотке крови.

3. Наличие колонизации кожи золотистым стафилококком, сенсибилизация к аллергену эпидермиса собаки, клещей домашней пыли Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farina, к стафилококковом энтеротоксинам А и/или В сопровождаются повышенным уровнем трансэпидермальной потерей воды.

4. Включение в комплексную терапию увлажняющего средства приводит к более выраженному уменьшению тяжести клинических проявлений атопического дерматита, снижению уровня трансэпидермальной потери воды и рН поверхности кожи.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность отделения аллергологии и дерматологии Обособленого структурного подразделения - Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е.Вельтищева ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России», педиатрического отделения ГБУЗ г. Москвы «Детская городская клиническая больница имени З.А. Башляевой Департамента здравоохранения г. Москвы».

Апробация результатов исследования

Диссертация апробирована на совместном методическом заседании отделения аллергологии и клинической иммунологии Обособленного структурного подразделения Научно-исследовательский клинический институт педиатрии имени академика Ю.Е.Вельтищева и кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России, протокол № 4 от 7 октября 2015 г.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, включая 4 статьи в ведущих рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объём и структура работы

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 233 источника, в том числе 21 отечественных и 212 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 26 таблицами, 20 рисунками.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Механизмы и основные триггерные факторы развития

атопического дерматита

Атопический дерматит (АтД) является мультифакторным, хроническим воспалительным заболеванием кожи с наследственной предрасположенностью, характеризующееся началом в раннем детском возрасте, зудом, возрастными особенностями клинических проявлений, имеющее рецидивирующее течение, обусловленное кожной гиперчувствительностью как к аллергенам, так и к неспецифическим раздражителям [18].

Актуальность изучения диагностики и терапии атопического дерматита обусловлена неуклонным ростом распространенности заболевания, увеличением тяжелых форм АтД, хроническим рецидивирующим течением, снижением качества жизни пациентов, экономическими затратами, побочными эффектами при фармакотерапии и отсутствием достаточно эффективной противорецидивной терапии [63].

Распространенность АтД в развитых странах у детей составляет 1028%, у взрослых составляет 2-10% [69, 78, 203]. В России частота заболевания достигает 15,5% [9].

Приблизительно у 90% пациентов АтД начинается в первые пять лет жизни, у 47% детей АтД начинается сразу после рождения или в первые месяцы жизни [54, 15]. Атопический дерматит может предшествовать появлению пищевой аллергии [69]. У 70% больных тяжелыми формами АтД развивается бронхиальная астма и/или аллергический ринит [233].

Продолжает увеличиваться число больных с тяжелыми, осложненными формами АтД, торпидных к проводимой терапии, которое составляет 25-36% [15].

Хроническое воспаление кожи вызывает у пациентов переживания, беспокойство, заниженную самооценку, социальную изоляцию и неуверенность в себе. Кожный зуд, нарушение сна приводят к выраженному нарушению повседневной жизнедеятельности, ограничению в занятиях спортом и социальной жизни, ухудшается общее качество жизни ребенка и членов его семьи [8, 36].

Зуд кожи у пациентов с АтД усиливает нарушение эпидермального барьера, повышается трансэпидермальная потеря воды (ТЭПВ), сухость кожи, увеличивается частота присоединение вторичной инфекции [146].

К факторам риска развития АтД относятся: наследственная предрасположенность к развитию аллергии, конституциональные особенности, возраст ребенка, расовая принадлежность (светлокожие чаще страдают более тяжелыми формами АД), нерациональное питание, нарушение режима и правил ухода за кожей, переутомление, наличие острых и хронических стрессовых ситуаций, патология внутренних органов, обменные, нейрогуморальные, нейро-сосудистые нарушения, интоксикации [1, 93].

Пищевые аллергены занимают ведущее место в развитии АтД у детей первых 3-х лет жизни [1]. У детей старше 5-7 лет и у взрослых в формировании АтД значительно возрастает роль ингаляционных аллергенов и инфекционных агентов [19].

Важную роль в формировании и течении АтД играют бытовые и эпидермальные аллергены (пыль, шерсть, пух, эпидермис животных, перо птиц, пыльца растений). Домашняя пыль представляет собой многокомпонентную смесь, содержащую частицы постельных клещей, тел и экскрементов домашних насекомых (тараканов, муравьев, жуков и др.), пыльцу растений и др. Клещи домашней пыли Dermatophagoides pteronissinus, Dermatophagoides farinae представляют собой основной антигенный материал домашней пыли. У детей в возрасте от 1 до 3 лет в спектре бытовых аллергенов сенсибилизация к аллергенам библиотечной

пыли выявляется у 29,4%, к клещам D. farinae - у 11,8%, а в возрасте от 3 до 7 лет к библиотечной пыли - у 30,8%, клещам D. farinae - у 38,5% и к D. pteronissinus - у 30,2%. Обострение кожного процесса при АтД связано как с системным воздействием клещей домашней пыли при попадании в организм ингаляционным путем, так и с их непосредственным контактом с кожей [1].

Исходя из особенностей иммунного ответа и гиперреактивности на действие триггеров, выделяют специфические (иммунные) и неспецифические (неиммунные) механизмы в развитии АтД [13, 41].

До настоящего времени остаются невыясненными точные механизмы патогенеза и подходы к лечению АтД. По мнению исследователей АтД развивается вследствие сложного взаимодействия нарушения кожного барьера, генетических, экологических, инфекционных факторов и иммунных нарушений [44, 193].

В 1999 году Elias PM. и Taieb A. предположили, что в основе развития АтД лежат структурно-функциональные нарушения эпидермального барьера, способствующие проникновению аллергенов и развитию аллергического воспаления по ТМ-типу [83, 211].

Кожа выполняет защитную функцию от механических повреждений, ультрафиолетового облучения, поступления химических веществ, проникновения аллергенов [87].

Эпидермис представляет собой многослойный плоский ороговевающий эпителий и состоит из базального, шиповатого, зернистого, блестящего (только на ладонях и подошвах) и рогового слоев. Базальный и шиповатый слои обеспечивают физиологическую регенерацию эпителия [10, 16].

В зернистом слое при помощи белка филаггрина происходит агрегация цитоскелета эпидермоцитов, кератиноциты теряют субклеточные органеллы и ядро, в результате чего образуется постклеточная структура - роговая пластинка [10].

Роговой слой состоит из корнеоцитов, несодержащих ядра и органелл, сформировавшихся путем дифференцировки кератиноцитов, и межклеточного липидного матрикса [10, 87]. Корнеодесмосомы осуществляют сцепленность корнеоцитов и формируют прочность структуры рогового слоя и целостность эпидермального барьера [66, 67]. Основной функцией рогового слоя кожи является предотвращение избыточной потери воды и электролитов через кожный барьер из организма [82].

Кожа детей раннего возраста имеет определенные морфологические и функциональные особенности [17]. Эпидермис детей первых лет жизни характеризуется тонким роговым слоем, наличием клеток с ядрами, что приводит к легкому травмированию и раздражению при контакте с физическими и химическими ирритантами, непрочной связью между эпидермисом и дермой, вследствие слабости базальной мембраны, относительно низким содержанием воды, слабым развитием и функционированием потовых желез, неадекватным функционированием сальных желез, относительно высоким испарением влаги через истонченный роговой слой кожи, отсутствием естественной кислой среды (рН кожи составляет 6-7) [6, 17].

У детей раннего возраста незрелость клеточного и гуморального иммунитета способствует повышенной чувствительности кожных покровов к различным инфекционным агентам [4, 6].

Повышенная влажность и пониженная кислотность кожи младенцев могут способствовать избыточному росту на ее поверхности различных микроорганизмов, включая золотистый стафилококк [7, 12].

В формировании кожного барьера значительную роль играют липиды, образующие межклеточный матрикс, который выполняет функцию цементирующего вещества, обеспечивающий целостность, водонепроницаемость эпидермиса, препятствующий трансэпидермальной потере воды, электролитов и проникновению аллергенов внутрь

организма [84, 159]. Также липиды необходимы для поддержания кислой рН кожи [99].

Липиды синтезируются в особых органеллах - ламеллярных тельцах, находящихся в кератиноцитах [10, 82], которые при высвобождении в межклеточное пространство формируют гидрофобный

водонепроницаемый слой [87, 159]. Также ламеллярные тельца синтезируют ферменты, такие как в - глюкоцереброзидаза, кислая сфингомиелиназа и секреторная фосфолипаза А2, необходимые для создания церамидов и свободных жирных кислот [82], протеазы и ингибиторы протеаз, необходимые для физиологического разрушения корнеодесмосом и регулирования процессов шелушения [46, 52], антимикробные пептиды кателицидин КЬ-37 и бета-дефензин [23, 89].

Под воздействием ферментов в-глюкоцереброзидазы, кислой сфингомиелиназы и секреторной фосфолипазы предшественники липидов, такие как гликозилцерамиды и фосфолипиды, метаболизируются в основные межклеточные липиды рогового слоя [89, 97, 199].

К основным липидам рогового слоя, обеспечивающим целостность эпидермиса, относятся церамиды, холестерин, свободные жирные кислоты [159, 190], которые находятся в межклеточном матриксе в соотношении: 50% церамидов, 25% холестерина и 15 % свободных жирных кислот [224].

Первостепенную роль в поддержании целостности кожного барьера отводят церамидам [10, 150, 159]. Особая структура строения церамидов обеспечивает их выраженными гидрофобными свойствами [64].

Церамиды регулируют многочисленные клеточные процессы, включая рост клеток, дифференцировку, воспаление и иммунные реакции [57, 230].

Heuss Е. в 1892 г. впервые установил кислую среду поверхности кожи [123]. Аналогичные данные были полученны в дальнейших исследованиях [79, 198]. Ohman Н. и VaЫqшst А. показали, что среда

рогового слоя неоднородная и рН кожи постепенно увеличивается от наружных слоев к основанию [179].

В дальнейших исследованиях было показано наличие отдельных кислых микродоменов в преобладающей нейтральной среде у основания рогового слоя, где и начинаются процессы подкисления рогового слоя, в частности при нарушении эпидермального барьера и увеличение кислотности в наружных слоях из фиксированного большего количества индивидуальных микродоменов [37, 38].

В норме рН поверхности кожи составляет от 4,5 до 5,5 [164]. В более глубоких слоях рогового слоя кислотность снижается и рН кожи достигает 6,8 [11, 100]. У новорожденных рН поверхности кожи составляет 6,5 [39, 218]. Эпидермис новорожденных имеющий нейтральную среду, характеризуется нормальной базальной функцией и нарушением целостности структуры рогового слоя [115]. Нейтральная среда кожи новорожденных обуславливает ухудшение ее проницаемости и уязвимость эпидермального барьера [101].

Кислая среда кожи обеспечивает защитную функцию эпидермиса [47, 198], формирует нормальную структуру и функции эпидермального барьера, предотвращает рост патогенных микроорганизмов [114]. Важную роль кислая среда играет в регуляции активности многих ферментов, необходимых для синтеза основных липидов рогового слоя [164, 217].

Для активности в - глюкоцереброзидазы и кислой сфингомиелиназы необходим рН-оптимум не ниже 5,5 [134, 199]. При повышении рН поверхности рогового слоя активность в-глюкоцереброзидазы и кислой сфингомиелиназы уменьшается, нарушается обработка

глюкозилцерамидов и сфингомиелина, снижается синтез церамидов, что приводит к дефекту в структуре межклеточного липидного матрикса и снижению барьерных функций [67, 101, 115].

Кислая среда кожи необходима для регуляции процесса физиологического шелушения, барьерной проницаемости и целостности

рогового слоя [67]. Активность сериновых протеаз (KLK5 и KLK7) участвующих в процессе шелушения поддерживается нейтральной рН кожи (7 и выше) и регулируется рН - зависимым ингибитором LEKTI, при снижении рН кожи до 5,5 активность протеаз уменьшается на 50% [52, 81].

При повышении рН поверхности рогового слоя увеличивается активность сериновых протеаз, которые ускоряют разрушение корнеодесмосом и десквамацию корнеоцитов [101, 115].

По данным последних исследований формирование кислой среды осуществляется не только экзогенными (продукты метаболизма микроорганизмов, сальных и потовых желез) [30, 76, 214], но и эндогенными факторами, такими как свободные жирные кислоты катализированные секреторной фосфолипазой А2 (sPLA2) из фосфолипидов и натрий-протонный антипортер (NHE) [37, 100, 102, 192]. Натрий-протонный антипортер - белок, обменивающий ионы Na на H+, выполняет роль внутриклеточного буфера и обеспечивает клетку энергией необходимой для ее жизнедеятельности [14, 21]. NHE преобладает в кератиноцитах и меланоцитах [196], поддерживает кислотность области на границе зернистого и рогового слоев, обеспечивая начальное подкисление для синтеза основных липидов рогового слоя и формирования непроницаемости барьера [37, 55]. Изменение внешнего рН рогового слоя регулирует NHE, повышение рН поверхности кожи стимулирует экспрессию NHE [115]. По данным Choi E.H. и соавторов, снижение экспрессии NHE с возрастом приводит к нарушению процессов подкисления нижних доменов эпидермиса [60].

Секреторная фосфолипаза А2 имеет важное значение не только в механизме формирования кислой среды рогового слоя, но и обеспечивает целостность кожного барьера [55, 102]. После рождения с увеличением активности секреторной фосфолипазы А2 начинает формироваться кислая среда от внутренних областей рогового слоя к наружным [101].

К эндогенному источнику, формирующему кислую среду кожи, также относят естественный увлажняющий фактор (ЫМР), образующийся в результате деструкции филаггрина [190] и содержащий натриевую соль пирролидоновой карбоновой кислоты и уроканиновую кислоту [67, 147]. Однако, в недавнем исследовании Fluhr J.W. и соавт. не выявили повышения рН поверхности кожи у мышей с дефицитом филаггрина, напротив определялась более низкая рН поверхности кожи по сравнению с контрольной группой, одновременно активировались другие механизмы эндогенного подкисления, такие как свободные жирные кислоты, катализированные секреторной фосфолипазой А2 и МНЕ, что могло снизить рН рогового слоя у мышей с дефицитом филаггрина [103]. В результате ингибирования sPLA2 или МНЕ происходит повышение рН рогового слоя [37, 102], в свою очередь другие предполагаемые механизмы формирования кислотности не могут их компенсировать, доказывая, что каскад филаггрин - уроканиновая кислота не является абсолютно необходимым фактором в формировании кислотной среды рогового слоя [55,103].

Таким образом, для формирования кислой среды в наружной части рогового слоя наибольшее значение имеют такие факторы как активность секреторной фосфолипазы А2 и натрий-протонный антипортер. В формировании рН нижней части рогового слоя, в частности у основания, важную роль играют структура и функция ламеллярных телец и ферментов (в-глюкоцереброзидаза и кислая сфингомиелиназа).

1.2 Механизмы изменения барьерной функции эпидермиса

Барьер, предотвращающий проникновение раздражающих веществ и аллергенов через кожу образуется нижней частью рогового слоя [67]. Одинаково важную роль в поддержании проницаемости эпидермального барьера играют как формирование межклеточного липидного матрикса,

так и процесс терминальной дифференцировки кератиноцитов в корнеоциты [86, 201].

Целостность эпидермису обеспечивают корнеодесмосомы, удерживая корнеоциты вместе, создают прочность рогового слоя [66]. Межклеточный липидный матрикс препятствует трансэпидермальной потере воды, проникновению водорастворимых веществ, обеспечивает гибкость и прочность эпидермального барьера [67].

Терминальная дифференцировка кератиноцитов, секреция ламеллярных тел и увеличенный синтез липидов представляют ключевые метаболические реакции, которые необходимы для восстановления барьера [73, 85, 191].

Уровень кальция в гранулярном слое регулирует пролиферацию, дифференцировку кератиноцитов [49] и секрецию ламеллярных телец необходимую для поддержания гомеостаза кожного барьера [85].

При остром повреждении барьера запускаются два параллельных процесса с противоположным эффектом направленных на более быстрое восстановление барьера [67, 73].

При остром повреждении проницаемости барьера вместе с потерей воды происходит резкое снижение уровня кальция Са 2+ в зернистом слое, которое стимулирует быстрый синтез и секрецию ламеллярных тел, одновременно подавляется дифференцировка кератиноцитов в корнеоциты [75, 85, 168]. Параллельно при остром повреждении барьера повышается рН поверхности кожи в самых наружных слоях, стимулируется высокая активность сериновых протеаз, которые активируют протеаз-активированный рецептор (PAR2) [46, 116]. PAR2 участвует в развитии воспалительных реакций и зуда [189]. В свою очередь PAR2 ингибирует секрецию ламеллярных тел, стимулируя терминальную дифференцировку кератиноцитов с задержкой в 30 минут для предварительной секреции ламеллярных телец путем снижения кальция [73].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук КИНДЕЕВА ЕЛЕНА ТАНЬОВНА, 2016 год

Список литературы

1. Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика. Пособие для врачей. /Баранов А.А., Ревякина В.А., Короткий Н.Г. и др. - М., 2004. - 104 с.

2. Баранов А. А. Аллергология и иммунология. /А.А. Баранов, Р.М. Хаитов / М.: Союз педиатров России, 2008. - С. 35-74.

3. Воронина В.Р. Влияние микробиоценоза кожи на клиническое течение атопического дерматита и обоснование его антибактериальной терапии у детей: дис. ... канд. мед. наук 14.00.09 /Вера Рэмовна Воронина. - М., 2005. - 149 с.

4. Геппе Н.А. Профилактика пеленочного дерматита. / Н.А.Геппе, Н.А. Белоусова, О.А.Пахомова, В.В. Им // Консилиум медикум. Приложение. - 2002. - С. 33 - 35.

5. Дюбкова Т.П. Современные представления о патогенезе атопического дерматита у детей // Медицинские новости. - 2006 - № 12 - С 27-33.

6. Зверькова Ф.А. Болезни кожи детей. - Санкт-Питербург, 1994.

7. Коровина Н.А. Профилактика и лечение пеленочного дерматита у детей. / Н.А. Коровина, И.Н. Захарова, Е.М. Овсянникова // Русский мед. журнал. - 2004.- № 18. - С. 3-6.

8. Короткий Н.Г. Атопический дерматит у детей. /Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов. - Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2003. - 238 с.

9. Кубанова А.А. Анализ эпидемиологической ситуации по заболеваемости инфекциями, передаваемыми половым путем, и дерматозами на территории Российской Федерации / А.А. Кубанова, И.Н. Лесная, А.А. Кубанов, Л.Е. Мелехина, М.А. Каспирович // Вестн. дерматол. и венерол. - 2010. - № 5. - С. 4-21.

10. Монахов К.Н. Применение современных увлажняющих средств при нарушении кожного барьера. /К.Н. Монахов, С.А. Очеленко// Клиническая дерматология и венерология. - 2009.- № 1.- С. 74 -77.

11. Монахов К.Н. Механизмы нарушений барьерной функции кожи и методы их коррекции косметическими средствами линии «Эмолиум». /К.Н. Монахов, Д.К. Домбровская // Вестник дерматологии и венерологии. - 2010. - № 2. - С. 89-95.

12. Нобл У.К. Микробиология кожи человека. - М., 1986.

13. Перламутров Ю.Н. Атопический дерматит: этиопатогенетические аспекты, клинические особенности течения. / Ю.Н. Перламутров, К.Б Ольховская // Пластическая хирургия и косметология. - 2010. - №4. -С. 513-704.

14. Скулачев В.П. Аккумуляция энергии в клетке. / В.П. Скулачев// - М.: Наука. - 1969. - 440с.

15. Смирнова Г.И. Современные подходы к диагностике и лечению осложненных форм атопического дерматита у детей / Г.И. Смирнова // Клиническая дерматология и венерология. - 2008. - №5. - С. 101-108.

16. Студеникин В. М. Уход за детской кожей: нежнее, еще нежнее. /В.М. Студеникин // Фармацевтический вестник. - 2007. - № 40. - С. 16-17.

17. Студеникин В.М. Уход за кожей детей первых лет жизни: нейропедиатрические аспекты. /В.М. Студеникин, Н.И. Студеникина // Лечащий врач. - 2008.- № 3. - С. 2-7.

18. Хаитов Р.М. Атопический дерматит: рекомендации для практических врачей. Российский национальный согласительный документ по атопическому дерматиту /Р.М. Хаитов, А.А. Кубанова // - М.: Фармарус принт. - 2002. - 192с.

19. Феденко Е.С. Роль грибковой инфекции в развитии атопического дерматита и целесообразность противогрибковой терапии. /Е.С. Феденко, О.Г. Елисютина // Росс. аллергол. журн. - 2006. - № 5. - С. 4-13.

20. Чусляева А.А. Клинико-патогенетическое значение цитокинов и медиаторов аллергического воспаления у детей с атопическим дерматитом: дис. ... канд. мед. наук /14.01.08 Анна Андреевна Чусляева. - М., 2013. - 134с.

21. Энергетика биологических мембран. /В. П. Скулачев // М.: Наука.-1989.- 564 с.

22. Aalto-Korte K. Improvement of skin barrier function during treatment of atopic dermatitis. /K. Aalto-Korte // J. Am Acad Dermatol. - 1995. - Vol. 33. - №6. - Р. 969-972.

23. Aberg K. Psychological stress downregulates epidermal antimicrobial peptide expression and increases severity of cutaneous infections in mice. /K. Aberg, K. Radek, E. Choi, D. Kim, M. Demerjian, M. Hupe, J. Kerbleski, R.L. Gallo, T. Ganz, T. Mauro, K.R. Feingold, P.M. Elias //J. Clin Invest. - 2007. - Vol. 117. - №11.- Р. 3339-3349.

24. Aberg K. Co-regulation and interdependence of the mammalian epidermal permeability and antimicrobial barriers. /K. Aberg, M. Man, R.L. Gallo, T. Ganz, D.Crumrine, B.E. Brown, E.H. Choi, D.K Kim, JM Schröder, KR Feingold, PM Elias. //J Invest Dermatol. -2008. - Vol. 128. - №4. - Р. 91725.

25. Addor F.A. Skin barrier in atopic dermatitis. / F.A Addor, V. Aoki. // An. Bras Dermatol. - 2010. - Vol. 85 - №2. - Р. 184-94.

26. Addor F.A. Atopic dermatitis: correlation between non-damaged skin barrier function and disease activity. / F.A Addor, R. Takaoka, E.A. Rivitti, V. Aoki // Int J Dermatol. - 2012. - Vol. 51. - №6. - Р. 672-676.

27. Adam E. The house dust mite allergen Der p 1, unlike Der p 3, stimulates the expression of interleukin-8 in human airway epithelial cells via a proteinase-activated receptor-2-independent mechanism. /E. Adam, K.K. Hansen, O. Astudillo Fernandez, L. Coulon, F.Bex, X.Duhant, E.Jaumotte, M.D. Hollenberg, A. Jacquet // J Biol. Chem. -2006. - Vol. 281. - № 11. - Р. 6910-23.

28. Akdis C.A. Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults: European Academy of Allergology and Clinical Immunology/American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/PRACTALL Consensus Report. / C.A. Akdis, M. Akdis, T. Bieber, C. Bindslev-Jensen, M. Boguniewicz, P. Eigenmann, Q. Hamid , A. Kapp, D.Y. Leung, J. Lipozencic, T.A. Luger, A. Muraro, N. Novak, T.A. Platts-Mills, L. Rosenwasser, A. Scheynius, F.E. Simons, J. Spergel, K. Turjanmaa, U. Wahn, S. Weidinger, T. Werfel, T. Zuberbier // Allergy. -2006. - Vol. 61. - № 8. - P.969-987.

29. Altemus M. Stress-induced changes in skin barrier function in healthy women. / M. Altemus, B. Rao, F.S. Dhabhar, W. Ding, R.D Granstein. //J. Invest Dermatol. - 2001. - Vol. 117. - № 2. - P.309-317.

30. Ament W. Lactate and ammonia concentration in blood and sweat during incremental cycle ergometer exercise. / W. Ament, J.R. Huizenga, G.A. Mook, C.H. Gips, G.J. Verkerke // Int J Sports Med. - 1997. - Vol. 18. - № 1 -P. 35-39.

31. Ananthapadmanabhan K.P. Cleansing without compromise; the impact of cleansers on the skin barrier and the technology of mild cleansing. /K.P. Ananthapadmanabhan, D.J. Moore, L. Subramanyan, M. Misra, F. Meyer // Dermatol Ther. - 2004. - Vol. 17. - №1. - P.16-25.

32. Anderson P.C. Atopic dermatitis and alternative management strategies. /P.C. Anderson, J.G. Dinulos // Curr Opin Pediatr. - 2009. -Vol. 21. - № 1.-P. 131-138.

33. Aschoff R. Skin physiological parameters confirm the therapeutic efficacy of pimecrolimus cream 1% in patients with mild-to-moderate atopic dermatitis. /R. Aschoff , U. Schwanebeck, M. Bräutigam, M. Meurer. // Exp Dermatol. - 2009. - Vol. 18. - №1. - P. 24-9.

34. Baker B.S. The role of microorganisms in atopic dermatitis. / B.S.Baker // Clin Exp Immunol. - 2006. - Vol. 144. - № 1. - P. 1-9.

35. Basketter D.A. Acute irritant reactivity to sodium lauryl sulfate in atopics and non-atopics. /D.A. Basketter, J. Miettinen, A. Lahti. // Contact Dermatitis. - 1998. - Vol.38. - № 5. - P. 253-257.

36. Beattie P.E. A comparative study of impairment of quality of life in children with skin disease and children with other chronic childhood diseases. /P.E. Beattie, M.S. Lewis-Jones // Br J Dermatol. - 2006. - Vol. 155. - № 1. - P.145-151.

37. Behne M.J. NHE1 regulates the stratum corneum permeability barrier homeostasis. Microenvironment acidification assessed with fluorescence lifetime imaging. /M.J. Behne, J.W. Meyer, K.M. Hanson, N.P. Barry, S. Murata, D. Crumrine, RW Clegg, E. Gratton, W.M. Holleran, P.M. Elias, T.M. Mauro.// J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277. - №49. - P. 47399-47406.

38. Behne M.J. Neonatal development of the stratum corneum pH gradient: localization and mechanisms leading to emergence of optimal barrier function. /M.J. Behne, N.P. Barry, K.M. Hanson, I. Aronchik, R.W. Clegg, E. Gratton, K. Feingold, W.M. Holleran, P.M. Elias, T.M. Mauro// J. Invest Dermatol. - 2003. - Vol. 120. - № 6 - P. 998-1006.

39. Behrendt H. Skin pH pattern in the newborn infant. / H. Behrendt, M. Green// Am J Dis Child. - 1958. - Vol. 95. - № 1. - P. 35-41.

40. Bibel D.J. Antimicrobial activity of sphingosines. /D.J. Bibel, R. Aly, H.R. Shinefield// J. Invest Dermatol. -1992. - Vol. 98. - №3. - P. 269-273.

41. Bieber T. Atopic dermatitis. /T. Bieber // N. Engl. J. Med. - 2008. -Vol. 358. - №14. - P. 1483-1494.

42. Bieber T. Atopic dermatitis. /T. Bieber // Ann. Dermatol. - 2010. - Vol. 22. - №2. - P. 125-137.

43. Boguniewicz M. Atopic dermatitis. /M. Boguniewicz, P. Schmid-Grendelmeier, D.Y. Leung // J. Allergy. Clin. Immunol. - 2006. - Vol. 118. - № 1. - P. 40-43.

44. Boguniewicz M. Atopic dermatitis: a disease of altered skin barrier and immune dysregulation. /M. Boguniewicz, D.Y. Leung // Immunol Rev. -2011. - Vol. 242. - №1. - P. 233-46.

45. Boralevi F. Epicutaneous aeroallergen sensitization in atopic dermatitis infants - determining the role of epidermal barrier impairment. / F. Boralevi, T. Hubiche, C. Leaute-Labreze, E. Saubusse, M. Fayon, S. Roul, S. Maurice-Tison, A. Taieb// Allergy. - 2008. - Vol. 63. - № 2. - P. 205-210.

46. Brattsand M. A proteolytic cascade of kallikreins in the stratum corneum. /M. Brattsand, K. Stefansson, C. Lundh, Y. Haasum, T. Egelrud // J. Invest. Dermatol. - 2005. - Vol. 124. - № 1. - P.198-203.

47. Braun-Falco O. Der normale pH-Wert der Haut. /O. Braun-Falco, H.C. Korting // Hautarzt. - 1986. - Vol. 37. - № 3. - P.126-129.

48. Brook I. Microbiology of secondarily infected diaper dermatitis. /I. Brook// Int. J. Dermatol. - 1992. - Vol. 31. - P.700-702.

49. Broome A.M. S100 protein subcellular localization during epidermal differentiation and psoriasis. /A.M Broome, D Ryan, R.L. Eckert // J. Histochem Cytochem. -2003. - Vol. 51. № 5 - P.675-685.

50. Bunikowski R. Prevalence and role of serum IgE antibodies to the Staphylococcus aureus-derived superantigens SEA and SEB in children with atopic dermatitis. /R. Bunikowski, M. Mielke, H. Skarabis, U. Herz, R.L. Bergmann, U. Wahn, H. Renz // J. Allergy Clin Immunol. -1999. - Vol. 103 - №1. - P.119-124.

51. Cameron D. J. Essential role of Elovl4 in very long chain fatty acid synthesis, skin permeability barrier function, and neonatal survival. /D. J. Cameron, Z. Tong, Z. Yang, J. Kaminoh, S. Kamiyah, H. Chen, J. Zeng, Y. Chen, L. Luo, K. Zhang. // Int. J. Biol. Sci. - 2007. - Vol. 3. - № 2. -P.111-119.

52. Caubet C. Degradation of corneodesmosome proteins by two serine proteases of the kallikrein family, SCTE/KLK5/hK5 and

SCCE/KLK7/hK7. / C. Caubet, N. Jonca, M. Brattsand, M. Guerrin, D. Bernard, R. Schmidt, T. Egelrud, M. Simon, G. Serre // J Invest Dermatol. -2004. - Vol. 122. - №5- P. 1235-1244.

53. Chamlin S. L. Ceramide-dominant barrier repair lipids alleviate childhood atopic dermatitis: changes in barrier function provide a sensitive indicator of disease activity. / S.L.Chamlin, J.Kao, I. J. Frieden, M. Y. Sheu, A. J. Fowler, J.W. Fluhr, M. L. Williams, P. M. Elias // J. Am. Acad. Dermatol. -2002. - Vol. 47. - № 2. - P.198-208.

54. Chamlin S.L. Effects of atopic dermatitis on young American children and their families. / S.L. Chamlin, I.J. Frieden, M.L. Williams, M.M. Chren // Pediatrics. - 2004. - Vol. 114. - №3. - P.607-611.

55. Chan A. Acidification in the epidermis and the role of secretory phospholipases. /A. Chan, T.Mauro // Dermatoendocrinol. - 2011. - Vol. 3. - №2. - P.84-90.

56. Chikakane K. Measurement of skin pH and its significance in cutaneous diseases. /K. Chikakane, H. Takahashi// Clin. Dermatol. - 1995. - Vol. 13. - P.299-306.

57. Cho Y.H. Potentiation of lipopolysaccharide-inducible cyclooxygenase 2 expression by C2-ceramide via c-Jun N-terminal kinase-mediated activation of CCAAT/enhancer binding protein beta in macrophages. / Y.H. Cho, C.H. Lee, S.G. Kim // Mol. Pharmaco. - 2003. - Vol. 63. -P.512-23.

58. Choi E.H. Mechanisms by which psychologic stress alters cutaneous permeability barrier homeostasis and stratum corneum integrity. / E.H. Choi, B.E. Brown, D. Crumrine, S. Chang, M.Q. Man, P.M. Elias, K.R. Feingold // J Invest. Dermatol. - 2005. - Vol. 124. - № 3 - P. 587-595.

59. Choi E.H. Glucocorticoid blockade reverses psychological stress-induced abnormalities in epidermal structure and function. / E.H. Choi, M. Demerjian, D. Crumrine, B.E. Brown, T. Mauro, P.M. Elias, K.R. Feingold

// Am. J. Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 2006. - Vol. 291. - № 6 -P.1657-1662.

60. Choi E.H. Stratum corneum acidification is impaired in moderately aged human and murine skin. / E.H. Choi, M.Q. Man, P. Xu, S. Xin, Z. Liu, D.A. Crumrine, Y.J. Jiang, J.W. Fluhr, K.R. Feingold, P.M. Elias, T.M. Mauro // J Invest. Dermatol. - 2007. - Vol. 127. - № 12- P.2847-2856.

61. Choi M.J. Role of ceramides in barrier function of healthy and diseased skin. /M.J. Choi, H.I. Maibach // Am. J. Clin Dermatol. - 2005. - Vol. 6. -№ 4. - P.215-223.

62. Clarke S.R. The Staphylococcus aureus surface protein IsdA mediates resistance to innate defenses of human skin. / S.R. Clarke, R. Mohamed, L. Bian, A.F. Routh, J.F. Kokai-Kun, J.J. Mond, A. Tarkowski , S.J. Foster.// Cell Host Microbe. - 2007. - Vol. 1. - № 3. - P.199-212.

63. Clayton T.H. The treatment of severe atopic dermatitis in childhood with narrowband ultraviolet B phototherapy. /T.H. Clayton, S.M. Clark, D. Turner, V. Goulden // Clin. Exp. Dermatol. - 2007. -Vol. 32. - P. 28-33.

64. Coderch L. Ceramides and skin function. / L. Coderch, O. Lopez, A. de la Maza, J.L. Parra // Am. J. Clin. Dermatol. - 2003. - Vol. 4. - № 2. -P.107—129.

65. Conti A. No alteration of biophysical parameters in the skin of subjects with respiratory atopy. /A. Conti, A. Di Nardo, S. Seidenari // Dermatology. - 1996. - Vol. 192. - P.317-320.

66. Cork M.J. New perspectives on epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis: gene-environment interactions. /M.J. Cork, D.A. Robinson, Y. Vasilopoulos, A. Ferguson, M. Moustafa, A. MacGowan, G.W. Duff , S.J. Ward, R. Tazi-Ahnini. // J Allergy Clin Immunol. - 2006. - Vol. 118. - №1 - P.3-21.

67. Cork M.J. Epidermal barrier dysfunction in atopic dermatitis. / M.J. Cork, S.G. Danby, Y. Vasilopoulos, J. Hadgraft, M.E. Lane, M. Moustafa, R.H.

Guy, A.L. Macgowan, R. Tazi-Ahnini, S.J. Ward // J. Invest. Dermatol. -2009. - Vol. 129. - № 8 - P.1892-908.

68. Cowley N.C. A dose-response study of irritant reactions to sodium lauryl sulphate in patients with seborrhoeic dermatitis and atopic eczema. /N.C.Cowley, P.M. Farr// Acta. Derm. Venereol. - 1992. - Vol. 72. -P.432-435.

69. Danby S. A new understanding of atopic dermatitis: the role of epidermal barrier dysfunction and subclinical inflammation. / S. Danby, M.J. Cork// J. Clin. Dermatol. - 2010. - Vol. 1. - P.33-46.

70. Danso M.O. TNF-a and Th2 cytokines induce atopic dermatitis-like features on epidermal differentiation proteins and stratum corneum lipids in human skin equivalents. /M.O. Danso, V. van Drongelen, A. Mulder, J. van Esch, H. Scott, J. van Smeden, A. El Ghalbzouri, J.A. Bouwstra // J Invest Dermatol. - 2014. - Vol.134. - № 7 - P. 1941-1950.

71. De Benedetto A. Skin barrier disruption: a requirement for allergen sensitization? /A. De Benedetto, A. Kubo, L.A. Beck // J Invest. Dermatol. - 2012. - Vol. 132. - № 3. - P.949-963.

72. Deleuran M. Purified Der p1 and p2 patch tests in patients with atopic dermatitis: evidence for both allergenicity and proteolytic irritancy. / M. Deleuran, A.R. Ellingsen, K. Paludan, C. Schou, K. Thestrup-Pedersen// Acta Derm Venereol. - 1998. - Vol. 78. - P.241-243.

73. Demerjian M. Acute modulations in permeability barrier function regulate epidermal cornification: role of caspase-14 and the protease-activated receptor type 2. /M. Demerjian, J.P. Hachem, E. Tschachler, G. Denecker, W. Declercq, P. Vandenabeele, T. Mauro, M. Hupe, D. Crumrine, T. Roelandt, E. Houben, P.M. Elias , K.R. Feingold // Am. J. Pathol. - 2008. - Vol. 172. - №1. - P.86-97.

74. Denda M. Low humidity stimulates epidermal DNA synthesis and amplifies the hyperproliferative response to barrier disruption: implication for seasonal exacerbations of inflammatory dermatoses. /M. Denda, J. Sato,

T. Tsuchiya, P.M. Elias, K.R. Feingold // J. Invest Dermatol. - 1998. - Vol. 111. - P.873-878.

75. Denda M. Influx of calcium and chloride ions into epidermal keratinocytes regulates exocytosis of epidermal lamellar bodies and skin permeability barrier homeostasis. /M. Denda, S. Fuziwara, K.Inoue// J. Invest. Dermatol. - 2003. - Vol. 121. - P. 362-367.

76. Di Marzio L. Effect of the lactic acid bacterium Streptococcus thermophilus on ceramide levels in human keratinocytes in vitro and stratum corneum in vivo. /L. Di Marzio, B. Cinque, C. De Simone, M.G.Cifone // J. Invest Dermatol. - 1999. - Vol. 113. - P.98-106.

77. Di Nardo A. Ceramide and cholesterol composition of the skin of patients with atopic dermatitis. / A. Di Nardo, P. Wertz, A. Giannetti, S. Seidenari // Acta Derm Venereol. - 1998. - Vol. 78. - P.27-30.

78. Draaisma E. A multinational study to compare prevalence of atopic dermatitis in the first year of life. / E. Draaisma, L. Garcia-Marcos, J. Mallol, D. Solé, V. Pérez-Fernández, P.L. Brand; EISL Study Group. Pediatr Allergy Immunol. - 2015. - Vol. 26. - № 4. - P. 359-66.

79. Draize JH. The determination of the pH of th skin of man and common laboratory animals. / Draize JH. // J. Invest. Dermatol. - 1942. - Vol. 5. -P.77-81.

80. Eberlein-König B. Skin surface pH, stratum corneum hydration, trans-epidermal water loss and skin roughness related to atopic eczema and skin dryness in a population of primary school children. /B. Eberlein-König, T. Schäfer, J. Huss-Marp, U. Darsow, M. Möhrenschlager, O. Herbert, D. Abeck, U. Krämer, H Behrendt, J. Ring // Acta Derm. Venereol. - 2000. -Vol. 80. - P.188-191.

81. Ekholm I.E. Stratum corneum tryptic enzyme in normal epidermis: a missing link in the desquamation process? / I.E. Ekholm, M. Brattsand, T. Egelrud // J. Invest Dermatol. - 2000. - Vol. 114. - P. 56-63.

82. Elias P.M. Structural and lipid biochemical correlates of the epidermal permeability barrier. / P.M. Elias, G.K. Menon// Adv Lipid Res. - 1991. -Vol. 24. - P. 1-26.

83. Elias P.M. Epidermal pathogenesis of inflammatory dermatoses. /P.M. Elias, L.C. Wood, K.R. Feingold //American Journal of Contact Dermatitis. -1999. - Vol. 10. - №3. - P.119-126.

84. Elias P.M. Does the tail wag the dog? Role of the barrier in the pathogenesis of inflammatory dermatoses and therapeutic implications. /P.M. Elias, K.R. Feingold // Archives of Dermatology. -2001. - Vol. 137. -№ 8. - P.1079-1081.

85. Elias P.M. Modulations in epidermal calcium regulate the expression of differentiation-specific markers. /P.M. Elias, S.K. Ahn, M. Denda, B.E Brown, D. Crumrine, L.K. Kimutai, L. Kömüves, S.H. Lee, K.R. Feingold// J. Invest. Dermatol. - 2002. - Vol. 119. - №5. - P. 1128-36.

86. Elias P.M. Basis for the permeability barrier abnormality in lamellar ichthyosis. /P.M. Elias, M. Schmuth, Y. Uchida, R.H. Rice, M. Behne, D. Crumrine, K.R. Feingold, W.M. Holleran, D. Pharm // Exp. Dermatol. -2002. - Vol. 11. - P.248-256.

87. Elias P. The skin as an organ of protection. /P. Elias, K. Feingold, J. Fluhr/ In Dermatology in General Medicine. I. M. Friedberg, A. Z. Eisen, K. Wolff, K. F. Austen, L. A. Goldsmith, S. I. Katz, editors. // McGraw-Hill, New York. - 2003. - P. 107-118.

88. Elias P.M. The epidermal permeability barrier: from the early days at Harvard to emerging concepts. / P.M. Elias// J. Invest Dermatol. - 2004. -Vol. 122. - № 2. - P.306-309.

89. Elias P. Epidermal lamellar body as a multifunctional secretory organelle. / P. Elias, K. Feingold. M. Fartasch // In Skin Barrier. P. Elias and K. Feingold, editors. - New York. Taylor & Francis. - 2006. - P.261-272.

90. Elias P.M. The skin barrier as an innate immune element. /P.M. Elias // Semin Immunopathol. - 2007. - Vol. 29. - P.3-14.

91. Elias P.M. Basis for the barrier abnormality in atopic dermatitis: Outside-inside-outside pathogenic mechanisms. /P.M. Elias, Y. Hatano, M.L. Williams// J. Allergy Clin Immunol. - 2008. - Vol. 121. - P. 1337-1343.

92. Elias P.M. Therapeutic Implications of a Barrier-based Pathogenesis of Atopic Dermatitis. / P.M. Elias// Ann. Dermatol. - 2010. - Vol. 22. - №3. -P. 245-54.

93. Ellis C. International consensus confreres on Atopic dermatitis II (ICCAD II). Clinical update and current treatment strategies. /C. Ellis, T.Luger // Br. J. Dermatol. - 2003. - Vol. 148. - P.3-10.

94. European Task Force on Atopic Dermatitis Severity scoring of atopic dermatitis: the SCORAD index. Consensus report of the European task force on atopic dermatitis //Dermatology. - 1993. -Vol.186. - №1. - P.23-31.

95. Fartasch M. The barrier function in atopic dry skin: Disturbance of membrane-coating granule exocytosis and formation of epidermal lipids? /M. Fartasch, T.L. Diepgen // Acta Derm Venereol. - 1992. - Vol. 176. -P.26-31.

96. Farwanah H. Ceramide profiles of the uninvolved skin in atopic dermatitis and psoriasis are comparable to those of healthy skin. /H. Farwanah, R. Klaus, H. Reinhard, J. Wohlrab // Arch Dermatol Res. - 2005. - Vol. 296. - P. 514— 521.

97. Feingold K.R. Thematic review series: skin lipids. The role of epidermal lipids in cutaneous permeability barrier homeostasis. /K.R. Feingold // J. Lipid Res. - 2007. - Vol. 48. - №12. - P. 2531-2546.

98. Flohr C. Atopic dermatitis and disease severity are the main risk factors for food sensitization in exclusively breastfed infants. /C. Flohr, M. Perkin, K. Logan, T. Marrs, S. Radulovic, L.E. Campbell, S.F. Maccallum, W.H. Irwin McLean, G. Lack // Invest. Dermatol. - 2014. - Vol. 134. - №2. -P.345-350.

99. Fluhr J.W. Generation of free fatty acids from phospholipids regulates stratum corneum acidification and integrity. / J.W. Fluhr, J. Kao, M. Jain, S.K. Ahn, K.R. Feingold, P.M. Elias // J. Invest Dermatol. - 2001. - Vol. 117. - P. 44-51.

100. Fluhr J.W. Stratum corneum pH: formation and function of the "acid mantle. / J.W. Fluhr, P.M. Elias // Exog. Dermatol. 2002. - Vol. 1. - №4. -P.163-175.

101. Fluhr J. W. Functional consequences of a neutral pH in neonatal rat stratum corneum. /J. W. Fluhr, M. Mao-Qiang., B. E. Brown, J. P. Hachem, D. G. Moskowitz, M. Demerjian, M. Haftek, G. Serre, D. Crumrine, T. M. Mauro, P.M. Elias, K.R. Feingold // J. Invest. Dermatol. -2004. - Vol. 123. - № 1. - P.140-151.

102. Fluhr J. Stratum corneum acidification in neonatal skin: Secretory phospholipase A2 and the sodium/hydrogen antiporter-1 acidify neonatal rat stratum corneum. / J. Fluhr, M. Behne, B.E. Brown, D.G. Moskowitz, C. Selden, M. Mao-Qiang, T.M. Mauro, P.M. Elias, K.R. Feingold // J Invest Dermatol. -2004. - Vol. 122. - № 2- P. 320-329.

103. Fluhr J.W. Is the filaggrin-histidine-urocanic acid pathway essential for stratum corneum acidification? / J.W. Fluhr, P.M. Elias, M.Q. Man, M. Hupe, C. Selden, J.P. Sundberg, E. Tschachler, L. Eckhart, T.M. Mauro, K.R. Feingold // J Invest. Dermatol. - 2010. - Vol. 130. - № 8. - P. 2141-2144.

104. Fuiano N. Dissecting the causes of atopic dermatitis in children: less foods, more mites. / N. Fuiano, C. Incorvaia // Allergol Int. - 2012. - Vol. 61. -№2. - P. 231-43.

105. Garg A. Psychological stress perturbs epidermal permeability barrier homeostasis: implications for the pathogenesis of stress-associated skin disorders. / A. Garg, M.M. Chren, L.P. Sands, M.S. Matsui, K.D. Marenus, K.R. Feingold, P.M. Elias // Arch Dermatol. - 2001. - Vol. 137. - №1. -P.53-59.

106. Ghadially R. Effects of petrolatum on stratum corneum structure and function. / R. Ghadially, L. Halkier-Sorensen, P. M. Elias// J. Am. Acad. Dermatol. - 1992. - Vol. 26. - P.387-396.

107. Giusti G. La barriera cutanea nei bambini com dermatite atopica: valutazione instrumentale in 200 pazienti e 45 controlli. /G. Giusti, S. Seidenari // Riv. Ital Pediatr. - 1998. - Vol. 24. - P.954-959.

108. Grether-Beck S. Urea uptake enhances barrier function and antimicrobial defense in humans by regulating epidermal gene expression. /S. Grether-Beck, I. Felsner, H. Brenden, Z. Kohne, M. Majora, A. Marini, T. Jaenicke, M. Rodriguez-Martin, C. Trullas, M. Hupe, P.M. Elias, J. Krutmann // Journal of Investigative Dermatology. - 2012. - Vol. 132. -№ 6. - P.1561-1572.

109. Groen D. Is an orthorhombic lateral packing and a proper lamellar organization important for the skin barrier function? /D. Groen, D. S. Poole, G. S. Gooris, J. A. Bouwstra // Biochim. Biophys. Acta. - 2011. -Vol. 1808 - P. 1529-1537.

110. Grubauer G. Relationship of epidermal lipogenesis to cutaneous barrier function. / G. Grubauer, K. R. Feingold, P. M. Elias // J. Lipid Res. - 1987.

- Vol. 28. - P. 746-752.

111. Gupta J. Intrinsically defective skin barrier function in children with atopic dermatitis correlates with disease severity. /J. Gupta, E. Grube, M.B. Ericksen, M.D. Stevenson, A.W. Lucky, A.P. Sheth, A.H. Assa'ad, G.K. Khurana Hershey // J Allergy. Dermatol. - 2008. - Vol. 121. - №3. -P.725-730.

112. Hachem J.P. Evaluation of biophysical and clinical parameters of skin barrier function among hospital workers. /J.P. Hachem, K. De Paepe, G. Sterckx, L. Kaufman, V. Rogiers, D. Roseeuw // Contact Dermatiti. - 2002.

- Vol. 46. - P.220-223.

113. Hachem J.P. Increased stratum corneum pH promotes activation and release of primary cytokines from the stratum corneum attributable to

activation of serine proteases. /J.P. Hachem., A. Fowler, M. Behne, J. Fluhr, K. Feingold, P. Elias// J. Invest Dermatol. - 2002. - Vol. 119. - P. 258.

114. Hachem J.P. pH directly regulates epidermal permeability barrier homeostasis, and stratum corneum integrity/cohesion. / J.P. Hachem, D. Crumrine, J. Fluhr, B.E. Brown, K.R. Feingold, P.M. Elias // J. Invest Dermatol. - 2003. - Vol. 121. - P.345-353.

115. Hachem J.P. Sustained serine proteases activity by prolonged increase in pH leads to degradation of lipid processing enzymes and profound alterations of barrier function and stratum corneum integrity. / J.P. Hachem, M.Q. Man, D. Crumrine, Y. Uchida, B.E. Brown, V. Rogiers, D. Roseeuw, K.R. Feingold , P.M. Elias // J. Invest Dermatol. - 2005. - Vol. 125. - №3. - P.510-520.

116. Hachem J.P. Serine protease signaling of epidermal permeability barrier homeostasis. /J.P. Hachem, E. Houben, D. Crumrine, M.Q. Man, N. Schurer, T. Roelandt, E.H. Choi, Y. Uchida, B.E. Brown, K.R. Feingold, P.M. Elias // J. Invest Dermatol. - 2006. - Vol. 126. - P.2074-2086.

117. Hachem J.P. Serine protease activity and residual LEKTI expression determine phenotype in Netherton syndrome. / J.P. Hachem, F. Wagberg, M. Schmuth, D. Crumrine, W. Lissens, A. Jayakumar, E. Houben, T.M. Mauro, G. Leonardsson, M. Brattsand, T. Egelrud, D. Roseeuw, G.L. Clayman, K.R. Feingold, M.L. Williams, P.M. Elias // J Invest Dermatol. -2006. - Vol. 126. - №7. - P.1609-1621.

118. Hanel K.H. Cytokines and the skin barrier. / K.H. Hanel, C. Cornelissen, B. Luscher, J.M. Baron // Int J. Mol. Sci. - 2013. - Vol. 14 - № 4. - P. 672045.

119. Hanifin J.M. Diagnostic features of atopic dermatitis. /J.M. Hanifin, G. Rajka// Acta Derm Venereol. - 1980. - Vol. 2. - P.44-47.

120. Hanifin JM. Atopic dermatitis. /J.M. Hanifin// J. Am Acad Dermatol. -1982. - Vol. 6. - №1. - P.1-13.

121. Harris I. R. Permeability barrier disruption coordinately regulates mRNA levels for key enzymes of cholesterol, fatty acid, and ceramide synthesis in the epidermis. / I. R. Harris, A. M. Farrell, C. Grunfeld, W. M. Holleran, P. M. Elias, K. R. Feingold // J. Invest. Dermatol. - 1997. - Vol. 109. -P.783-787.

122. Hata M. Assessment of epidermal barrier function by photoacoustic spectrometry in relation to its importance in the pathogenesis of atopic dermatitis. /M. Hata, Y. Tokura, M. Takigawa, M. Sato, Y. Shioya, Y. Fujikura, G. Imokawa. // Lab Invest. - 2002. - Vol. 82. - №11. - P.1451-61.

123. Heuss E. Die Reaktion des Schweisses beim gesunden Menschen. /E. Heuss// Monatsschr Prakt Dermatol. - 1892. - Vol. 14. - P.343-501.

124. Hon K.L. Comparison of skin hydration and evaluation sites and correlations among skin hydration, transepidermal water loss, SCORAD index, Nottinghan Eczema Severity Score and quality of life in patients with atopic dermatitis. /K.L. Hon, K.Y. Wong, T.F. Leung, C.M. Chow, P.C. Ng. // Am J. Clin Dermatol. - 2008. - Vol. 9. - P.45-50.

125. Hon K.L. Use of ceramides and related products for childhood-onset eczema. / K.L. Hon, AK. Leung // Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. - 2013. - Vol. 7. - №1. - P.12-19.

126. Hon K.L. Acceptability and efficacy of an emollient containing ceramide-precursor lipids and moisturizing factors for atopic dermatitis in pediatric patients. / K.L. Hon, N.H. Pong, S.S. Wang, V.W. Lee, N.M. Luk, T.F. Leung .// Drugs R D. - 2013. - Vol. 13. - № 1. - P.37-42.

127. Hubiche T. Analysis of SPINK 5, KLK 7 and FLG genotypes in a French atopic dermatitis cohort. /T. Hubiche, C. Ged, A. Benard, C. Leaute-Labreze, K. McElreavey, H. de Verneuil, A. Tai'eb, F. Boralevi // Acta Derm Venereol. - 2007. - Vol. 87. - №6. - P.499-505.

128. Hudson TJ. Skin barrier function and allergic risk. / Hudson TJ. // Nat Genet. 2006. - Vol. 38. - P.399-400.

129. Imokawa G. Decreased level of ceramides in stratum corneum of atopic dermatitis: an etiologic factor in atopic dry skin? / G. Imokawa, A. Abe, K. Jin, Y. Higaki, M. Kawashima, A. Hidano. // J. Invest Dermatol. - 1991. -Vol. 96. - P.523-526.

130. Irvine AD. Breaking the (un)sound barrier: filaggrin is a major gene for atopic dermatitis. /A.D. Irvine, W.H. McLean. // J Invest Dermatol. - 2006.

- Vol. 126. - P.1200-1202.

131. Jakasa I. Percutaneous penetration of sodium lauryl sulphate is increased in uninvolved skin of patients with atopic dermatitis compared with control subjects. / I. Jakasa, C.M. de Jongh, M.M. Verberk, J.D. Bos, S. Kezic // Br J. Dermatol. - 2006 - Vol. 155. - P. 104-109.

132. Jakasa I. Skin barrier function in healthy subjects and patients with atopic dermatitis in relation to filaggrin loss-of-function mutations. /I. Jakasa, E.S.Koster, F. Calkoen, W.H. McLean, L.E. Campbell, J.D. Bos, M.M. Verberk, S. Kezic// J. Invest Dermatol. - 2011. - Vol. 131. -№2. - P.540-542.

133. Janssens M. Increase in short-chain ceramides correlates with an altered lipid organization and decreased barrier function in atopic eczema patients. /M. Janssens, J. van Smeden, G.S. Gooris, W. Bras, G. Portale, P.J. Caspers, R.J. Vreeken, T. Hankemeier, S. Kezic, R. Wolterbeek, A.P. Lavrijsen, J.A. Bouwstra // J. Lipid Res. - 2012. - Vol. 53. - №12. -P.2755-2766.

134. Jensen J.M. Roles for tumour necrosis factor receptor p55 and sphingomyelinase in repairing the cutaneous permeability barrier. /J.M. Jensen, S. Schutze, M. Forl, M. Kronke, E. Proksch // J Clin Invest. - 1999.

- Vol. 104. - P.1761-1770.

135. Jensen J.M. Effects of pimecrolimus compared with triamcinolone acetonide cream on skin barrier structure in atopic dermatitis: a randomized, double-blind, right-left arm trial. /J.M. Jensen, M. Weppner, S. Dähnhardt-Pfeiffer, C. Neumann, M. Bräutigam, T. Schwarz,

R. Fölster-Holst, E. Proksch // Acta Derm Venereol. - 2013. - Vol. 93. -№5. - P.515-519.

136. Jeong S.K. Mite and cockroach allergens activate protease-activated receptor 2 and delay epidermal permeability barrier recovery. /S.K. Jeong,

H.J. Kim, J.K. Youm, S.K. Ahn, E.H. Choi, M.H. Sohn, K.E. Kim, J.H. Hong, D.M. Shin, S.H. Lee // J Invest Dermatol. - 2008. - Vol. 128. - №8. - P.1930-1939.

137. Jinnestäl C.L. Skin barrier impairment correlates with cutaneous Staphylococcus aureus colonization and sensitization to skin-associated microbial antigens in adult patients with atopic dermatitis. /C.L. Jinnestäl, E. Belfrage, O. Bäck, A. Schmidtchen, A. Sonesson // Int J Dermatol. -2014. - Vol. 53. - №1 - P.27-33.

138. Jungersted J.M. Lipids and skin barrier function - a clinical perspective. /J.M. Jungersted, L.I. Hellgren, G.B. Jemec, T. Agner // Contact Derm. -2008. - Vol. 58. - P.255-262.

139. Jungersted J.M. Ceramides and barrier function in healthy skin. / J.M. Jungersted, L.I. Hellgren, J.K. Hogh, T. Drachmann, G.B. Jemec, T. Agner // Acta Derm Venereol. - 2010 Jul. - Vol. 90. - № 4. - P.350-3.

140. Kao J.S. Short-term glucocorticoid treatment compromises both permeability barrier homeostasis and stratum corneum integrity: inhibition of epidermal lipid synthesis accounts for functional abnormalities. / J.S. Kao, J.W. Fluhr, M.Q. Man, A.J. Fowler, J.P. Hachem, D. Crumrine, S.K. Ahn, B.E. Brown, P.M. Elias, K.R. Feingold // J Invest Dermatol. - 2003. -Vol. 120. -№3. - P.456-464.

141. Kezic S. Skin barrier in atopic dermatitis. / S. Kezic, N. Novak,

I. Jakasa, J.M. Jungersted, M. Simon, J.M. Brandner , M.A. MiddelkampHup, S. Weidinger // Front Biosci (Landmark Ed). - 2014. - Vol. 19. -P.542-56.

142. Kim D.W. Correlation of clinical features and skin barrier function in adolescent and adult patients with atopic dermatitis. / D.W. Kim, J.Y.

Park, G.Y. Na, S.J. Lee, W.J. Lee // Int J Dermatol. - 2006. - Vol. 45. -№6. - P.698-701.

143. Kisich K.O. The constitutive capacity of human keratinocytes to kill Staphylococcus aureus is dependent on beta-defensin 3. / K.O Kisich, M.D. Howell, M. Boguniewicz, H.R. Heizer, N.U. Watson, D.Y. Leung // J Invest. Dermatol. - 2007. - Vol. 127. - P.2368-2380.

144. Ki-Young S. Food allergy and atopic dermatitis: separating fact from fiction. / S. Ki-Young // Semin Cutan Med Surg. - 2010. - Vol. 29. - P.72-78.

145. Komatsu N. Elevated stratum corneum hydrolytic activity in Netherton syndrome suggests an inhibitory regulation of desquamation by SPINK5-derived peptides. / N. Komatsu, M Takata, N. Otsuki, R. Ohka, O. Amano, K. Takehara, K. Saijoh // J. Invest Dermatol. - 2002. - Vol. 118 - №3. -P.436-443.

146. Krakowski A.C. Management of atopic dermatitis in the pediatric population. /A.C. Krakowski, L.F. Eichenfield, M.A. Dohil // Pediatrics. -2008. - Vol. 122. - №4. - P.812-824.

147. Krien P.M. Evidence for the existence of a self-regulated enzymatic process within the human stratum corneum—an unexpected role for urocanic acid. / P.M. Krien, M. Kermici // J Invest. Dermatol. - 2000. -Vol. 115. - P.414-420.

148. Langer K. Staphylococcus aureus-derived enterotoxins enhance house dust mite-induced patch test reactions in atopic dermatitis. /K. Langer, K. Breuer, A. Kapp, T.Werfel // Exp Dermatol. 2007. - Vol. 16. - P. 124-129.

149. Lee C.H. Transepidermal water loss, serum IgE and beta-endorphin as important and independent biological markers for development of itch intensity in atopic dermatitis. /C.H. Lee, H.Y. Chuang, C.C. Shih, S.B. Jong, C.H. Chang, H.S. Yu // The British journal of dermatology. - 2006. - Vol. 154. - P.1100-1107.

150. Lee Y.B. Beneficial effects of pseudoceramide-containing physiologic lipid mixture as a vehicle for topical steroids. / Y.B. Lee, H.J. Park, M.J. Kwon, S.K. Jeong, S.H. Cho // Eur J Dermatol. - 2011. - Vol. 21. - № 5. - P.710-716.

151. Leung A.K. Atopic dermatitis. /A.K. Leung, K.L. Hon, W.L.Robson // Adv Pediatr. - 2007. - Vol. 54. - P.241-273.

152. Leung D.Y. Presence of IgE antibodies to staphylococcal exotoxins on the skin of patients with atopic dermatitis. Evidence for a new group of allergens. / DY Leung, R Harbeck, P. Bina, R.F. Reiser, E. Yang, D.A. Norris, J.M. Hanifin, H.A. Sampson // J Clin Invest. 1993. - Vol. 92. -№3. - P.1374-1380.

153. Leung D.Y. Atopic dermatitis. /D.Y. Leung, T. Bieber // Lancet. - 2003. -Vol. 361. - P.151-160.

154. Levin J. Atopic dermatitis and the stratum corneum: part 1: the role of filaggrin in the stratum corneum barrier and atopic skin. /J. Levin, S.F. Friedlander, J.Q. Del Rosso // J. Clin Aesthet Dermatol. - 2013. - Vol. 6. -№ 10. - P.16-22.

155. Leyden J.J. The role of microorganisms in diaper dermatitis. / J.J. Leyden, A.M. Kligman // Arch Dermatol. - 1978. - Vol. 114. - P.56-59.

156. Li W. Depletion of ceramides with very long chain fatty acids causes defective skin permeability barrier function, and neonatal lethality in ELOVL4 deficient mice. /W. Li, R. Sandhoff, M. Kono, P. Zerfas, V. Hoffmann, B. C. Ding, R. L. Proia, C. X. Deng // Int. J. Biol. Sci. - 2007. -Vol. 3. - P.120-128.

157. Loden M. Role of topical emollients and moisturizers in the treatment of dry skin barrier disorders. /M. Loden // Am J. Clin Dermatol. - 2003. -Vol. 4. - №11. - P.771-788.

158. Lomholt H. Staphylococcus aureus clonal dynamics and virulence factors in children with atopic dermatitis. / H. Lomholt, K.E. Andersen, M. Kilian // J Invest Dermatol. - 2005. - Vol. 125. - P.977-982.

159. Madison K.C. Barrier function of the skin: «la raison d'etre» of the epidermis. /K.C. Madison// J. Invest. Dermatol. - 2003. - Vol. 121. - № 2. - P.231—241.

160. Man M.M. Optimization of physiological lipid mixtures for barrier repair. / M.M. Man, K.R. Feingold, C.R. Thornfeldt, P.M.Elias // J. Invest. Dermatology. - 1996. - Vol. 106. - №5. - P.1096-1101.

161. Mao-Qiang M. Inhibition of cholesterol and sphingolipid synthesis causes paradoxical effects on permeability barrier homeostasis. /M.Mao-Qiang, K.R. Feingold, P.M. Elias// J. Invest Dermatol. - 1993. - Vol. 101. -P.185-190.

162. Mao-Qiang M. Exogenous nonphysiologic vs physiologic lipids. Divergent mechanisms for correction of permeability barrier dysfunction. / M. Mao-Qiang, B.E. Brown, S. Wu-Pong, K.R. Feingold, P.M. Elias // Arch Dermatol. - 1995. - Vol. 131. - P.809-816.

163. Mauro T. Barrier recovery is impeded at neutral pH, independent of ionic effects: implications for extracellular lipid processing. / T. Mauro, W.M. Holleran, S. Grayson, W.N. Gao, M.Q. Man, E. Kriehuber, M. Behne, K.R. Feingold, P.M. Elias // Arch Dermatol. Res. - 1998. - Vol. 290. - №4. -P.215-22.

164. Mauro T. SC pH: measurement, origins, and functions. / T. Mauro. In Skin Barrier. P. Elias, K. Feingold, editors. // New York. Taylor & Francis. 2006. - P.223-229.

165. McNally N.J. Atopic eczema and the home environment. / N.J. McNally, H.C. Williams, D.R. Phillips // Br. J Dermatol. - 2001. - Vol. 145. - P.730-736.

166. Mecheleidt O. Deficiency of epidermal protein-bound omega-hydroxyceramides in atopic dermatitis. / O. Mecheleidt, H.W. Kaiser, K.Sanhoff // J. Invest. Dermatol. - 2002. - Vol. 119. - P.166-173.

167. Menon G.K. De novo sterologenesis in the skin. II. Regulation by cutaneous barrier requirements. /G.K Menon, K.R. Feingold, A.H. Moser, B.E. Brown, P.M. Elias // J. Lipid Res. - 1985. - Vol. 26. - P.418-427.

168. Menon G. K. Integrity of the permeability barrier is crucial for maintenance of the epidermal calcium gradient. / G. K. Menon, P. M. Elias, K. R. Feingold // Br. J. Dermatol. - 1994. - Vol. 130. - P.139-147.

169. Miedzobrodzki J. Proteolytic activity of Staphylococcus aureus strains isolated from the colonized skin of patients with acute-phase atopic dermatitis. / J. Miedzobrodzki, P. Kaszycki, A. Bialecka, A. Kasprowicz // Eur J. Clin. Microbiol Infect Dis. - 2002. - Vol. 21. - P.269-276.

170. Miller S.J. In vitro and in vivo antistaphylococcal activity of human stratum corneum lipids. / S.J. Miller, R. Aly, H.R. Shinefeld, P.M. Elias // Arch Dermatol. - 1988. - Vol. 124. - P.209-215.

171. Mochizuki H. Evaluation of out-in skin transparency using a colorimeter and food dye in patients with atopic dermatitis. /H. Mochizuki, H. Tadaki, S. Takami, R. Muramatsu, S. Hagiwara, T. Mizuno, H. Arakawa// Br. J Dermatol. -2009. - Vol. 160. - №5. - P.972-979.

172. Mohd Noor N. Transepidermal water loss in erythrodermic patients of various aetiologies. / N. Mohd Noor, S.H. Hussein// Skin Res Technol. -2013. - Vol. 19. - №3. - P.320-323.

173. Mucke H. Untersuchungen über den haut-pH-wert der hand nach anwendeung von seife. Reinigungs- und Händedesinfektionsmittein. / H. Mucke, K.T. Mohr, A. Rummler, P. Wutzler // Pharmazie. - 1993. - Vol. 48. - P.468-469.

174. Na S.Y. Analysis of Colonization and Genotyping of the Exotoxins of Staphylococcus aureus in Patients with Atopic Dermatitis. / S.Y. Na, J.Y. Roh, J.M. Kim, M.D. Tamang, J.R. Lee // Ann Dermatol. - 2012. - Vol. 24. - №4. - P.413-419.

175. Nedoszytko B. Chemokines and cytokines network in the pathogenesis of the inflammatory skin diseases: atopic dermatitis, psoriasis and skin

mastocytosis. /B. Nedoszytko, M. Sokolowska-Wojdylo, K. Ruckemann-Dziurdzinska, J. Roszkiewicz, R..J Nowicki // Postepy Dermatol Alergol. -Vol. 2014. - 31 - № 2. - P. 84-91.

176. Nemoto-Hasebe I. Clinical severity correlates with impaired barrier in filaggrin-related eczema. /I. Nemoto-Hasebe, M. Akiyama, T. Nomura, A.Sandilands, W. H. McLean, H. Shimizu // J. Invest. Dermatol. - 2009. -Vol. 129. - P.682-689.

177. Nicander I. Clinically normal atopic skin vs. non-atopic skin as seen through electrical impedance. / I. Nicander, S. Ollmar // Skin Res Technol. - 2004. - Vol. 10. - P.178-183.

178. Nomura I. Cytokine milieu of atopic dermatitis, as compared to psoriasis, skin prevents induction of innate immune response genes. / I. Nomura, E. Goleva, M.D. Howell, Q.A. Hamid, P.Y. Ong, C.F. Hall, M.A. Darst, B. Gao, M. Boguniewicz, B. J. Travers, D.Y. Leung // J Immunol. - 2003. -Vol. 171. - № 6. - P.3262-3269.

179. Ohman H. In vivo studies concerning a pH gradient in human stratum corneum and upper epidermis. /H. Ohman, A. Vahlquist // Acta Derm Venereol. - 1994. - Vol. 74. - P.375-379.

180. Ohman H. The pH gradient over the stratum corneum differs in X-linked recessive and autosomal dominant ichthyosis: A clue to the molecular origin of the "acid skin mantle"? /H. Ohman, A. Vahlquist // J Invest Dermatol. - 1998. - Vol. 111 - № 4. - P.674-677.

181. Ong P.Y. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis. /PY. Ong, T. Ohtake, C. Brandt, I. Strickland, M. Boguniewicz, T. Ganz, R.L. Gallo, D.Y. Leung // N Engl J Med. - 2002. - Vol. 347. -№15. - P.1151-60.

182. O'Regan G.M. The role of filaggrin in the atopic diathesis. /G.M. O'Regan, A.D. Irvine // Clin Exp Allergy. - 2010. - Vol. 40. - P.965-72.

183. Ottey K. A. Cutaneous permeability barrier disruption increases fatty acid synthetic enzyme activity in the epidermis of hairless mice. / K. A. Ottey,

L. C. Wood, C. Grunfeld, P. M. Elias, K. R. Feingold // J. Invest. Dermatol. - 1995. - Vol. 104. - P.401-404.

184. Otto M. Virulence factors of the coagulase-negative staphylococci. / M. Otto// Front Biosci - 2004. - Vol. 9. - P.841-863.

185. Palmer C.N. Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin are a major predisposing factor for atopic dermatitis. / C.N. Palmer, A.D. Irvine, A. Terron-Kwiatkowski, Y. Zhao, H. Liao, S.P. Lee, D.R. Goudie, A. Sandilands, L.E. Campbell, F.J. Smith, G.M. O'Regan, R.M. Watson, J.E. Cecil, S.J. Bale, J.G. Compton, J.J. DiGiovanna, P. Fleckman, S. Lewis-Jones, G. Arseculeratne, A. Sergeant, C.S. Munro, B. El Houate, K. McElreavey, L.B. Halkjaer, H. Bisgaard, S. Mukhopadhyay, W.H. McLean // Nat Genet. - 2006. - Vol. 38. - №4 - P.441-446.

186. Palmer C.N. Filaggrin null mutations are associated with increased asthma severity in children and young adults. / C.N. Palmer, T. Ismail, S.P. Lee, A. Terron-Kwiatkowski, Y. Zhao, H. Liao, F.J. Smith, W.H. McLean, S. Mukhopadhyay // J Allergy Clin Immunol. - 2007. - Vol. 120. - № 1. -P.64-68.

187. Proksch E. Regulation of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase activity in murine epidermis. Modulation of enzyme content and activation state by barrier requirements. / E. Proksch, P.M. Elias, K.R. Feingold // J. Clin. Invest. - 1990. - Vol. 85. - № 3 - P.874-882.

188. Proksch E. Skin barrier function, epidermal proliferation and differentiation in eczema. / E. Proksch, R. Folster-Holst, J.M. Jensen // J Dermatol. Sci. -2006. - Vol. 43. - P.159-169.

189. Ramachandran R. Proteinases and signalling: pathophysiological and therapeutic implications via PARs and more. /R. Ramachandran, M.D. Hollenberg // Br J Pharmacol. - 2008. - Vol. 153. - P.263-282.

190. Rawlings AV. Trends in stratum corneum research and the management of dry skin conditions. /Rawlings AV // Int J. Cosmetic Sci. - 2003. - Vol. 25. - P.63-95.

191. Raymond A.A. Lamellar bodies of human epidermis: proteomics characterization by high throughput mass spectrometry and possible involvement of CLIP-170 in their trafficking/secretion. /A.A. Raymond, A. Gonzalez de Peredo, A. Stella, A. Ishida-Yamamoto, D. Bouyssie, G. Serre, B. Monsarrat, M. Simon // Mol Cell Proteomics. - 2008. - Vol. 7. -№ 11. - P. 2151-75.

192. Rippke F. The acidic milieu of the horny layer: new findings on the physiology and pathophysiology of the skin pH. / F. Rippke, V. Schreiner, H.J. Schwanitz // Am J Clin Dermatol - 2002. - Vol. 3. № 4 - P.261-272.

193. Saijic D. A look at epidermal barrier function in atopic dermatitis: Physiologic lipid replacement and the role of ceramide. /D. Saijic, R. Asiniwasis, S. Skotnicki-Grant // Skin Therapy Lett. - 2012. - Vol. 7. -P.6-9.

194. Sakurai K. Occurrence of patchy parakeratosis in normal-appearing skin in patients with active atopic dermatitis and in patients with healed atopic dermatitis: a cause of impaired barrier function of the atopic skin. / K. Sakurai, H. Sugiura, M. Matsumoto, M. Uehara // J Dermatol Sci. - 2002. -Vol. 30. - № 1. - P.37-42.

195. Sandilands A. Filaggrin's fuller figure: a glimpse into the genetic architecture of atopic dermatitis. /A. Sandilands, F.J. Smith, A.D. Irvine, W.H. McLean // J Invest Dermatol. - 2007. - Vol. 127. - P.1282-1284.

196. Sarangarajan R. Molecular and functional characterization of sodium-hydrogen exchanger in skin as well as cultured keratinocytes and melanocytes. / R. Sarangarajan, H. Shumaker, M. Soleimani, C. Le Poole, R.E. Boissy // Biochim Biophys Acta. - 2001. - Vol. 1511. - P.181-192.

197. Sato J. Abrupt decreases in environmental humidity induce abnormalities in permeability barrier homeostasis. /J. Sato, M. Denda, S. Chang, P. M.

Elias, K. R. Feingold // J. Invest. Dermatol. - 2002. - Vol. 119. - P.900-904.

198. Schade H. Der Säuremantel der Haut (nac Gaskettenmessung). /H. Schade, A.Marchionini // Klin Wschr. - 1928. - Vol. 7. - P.12-14.

199. Schmuth M. Permeability barrier disorder in Niemann-Pick disease: sphingomyelin-ceramide processing required for normal barrier homeostasis. / M. Schmuth, M. Q. Man, F. Weber, W. Gao, K. R. Feingold, P. Fritsch, P. M. Elias, W. M. Holleran // J. Invest. Dermatol. - 2000. - Vol. 115. - P.459-466.

200. Schmuth M. Permeability barrier function of skin exposed to ionizing radiation. /M. Schmuth, A. Sztankay, G. Weinlich, D. M. Linder, M. A. Wimmer, P. O. Fritsch, E. Fritsch // Arch. Dermatol. - 2001. - Vol. 137. -P.1019-1023.

201. Schmuth M. Structural and functional consequences of loricrin mutations in human loricrin keratoderma (Vohwinkel syndrome with ichthyosis). / M. Schmuth, J.W. Fluhr, D.C. Crumrine, Y. Uchida, J.P. Hachem, M. Behne, D.G. Moskowitz, A.M. Christiano, K.R. Feingold, P.M. Elias // J Invest Dermatol. - 2004. - Vol. 122. - P.909-922.

202. Seidenari S. Objective assessment of the skin of children affected by atopic dermatitis: a study of pH, capacitance and TEWL in eczematous and clinically uninvolved skin. / S. Seidenari, G.Giusti // Acta Derm Venereol. - 1995. - Vol. 75. - P.429-433.

203. Silverberg J.I. Adult eczema prevalence and associations with asthma and other health and demographic factors: a US population-based study. / J.I. Silverberg, J.M. Hanifin // J. Allergy Clin Immunol. - 2013. - Vol. 132. -P. 1132-8.

204. Simpson E. Improvement of skin barrier function in atopic dermatitis patients with a new moisturizer containing a ceramide precursor. / E. Simpson, A. Böhling, S. Bielfeldt, C. Bosc, N. Kerrouche // J. Dermatolog Treat. - 2013. - Vol. 24. - № 2. - P.122-125.

205. Son S.W. Objective evaluation for severity of atopic dermatitis by morphologic study of skin surface contours. / S.W. Son, S.Y. Park, S.H. Ha, et al. // Skin Res Technol. - 2005. - Vol. 11. - P. 272-80.

206. Sonkoly E. Interleukin-31: a new link between T cells and pruritus in atopic skin inflammation. /E. Sonkoly, A. Muller, A.I. Lauerma, A. Pivarcsi, H. Soto, L. Kemeny, H. Alenius, M.C. Dieu-Nosjean, S. Meller, J. Rieker, M. Steinhoff, T.K. Hoffmann, T. Ruzicka, A. Zlotnik, B. Homey // J. Allergy Clin Immunol. - 2006. - Vol. 117. - № 2 - P.411-417.

207. Stewart G.A. The biochemistry of common aeroallergens. /G.A. Stewart, P.J. Thompson // Clin Exp Allergy. - 1996. - Vol. 26. - P.1020-1044.

208. Storck H. Experimentelle Untersuchung zur Frage der Bedeutung von Mikroben in der Ekzemgenese. / H. Storck // Dermatologica Helvetica. -1948. - Vol. 96. - P.177-262.

209. Sugarman J.L. The objective severity assessment of atopic dermatitis score: an objective measure using permeability barrier function and stratum corneum hydration with computer-assisted estimates for extent of disease. /J.L. Sugarman, J.W. Fluhr, A.J. Fowler, T. Bruckner, T.L. Diepgen, M.L.Williams // Arch Dermatol. - 2003. - Vol. 139. - P.1417-1422.

210. Sugarman J.L. Efficacy of a lipid-based barrier repair formulation in moderate-to-severe pediatric atopic dermatitis. / J.L. Sugarman, L.C. Parish // J Drugs Dermatol. - 2009. - Vol. 8. - № 12. - P.1106-1111.

211. Taieb A. Hypothesis: from epidermal barrier dysfunction to atopic disorders. /A.Taieb // Contact Dermatitis. - 1999. - Vol. 41. - № 4. -P.177-180.

212. Takai T. Barrier dysfunction caused by environmental proteases in the pathogenesis of allergic diseases. / T. Takai, S. Ikeda // Allergol Int. -2011. - Vol. 60. - № 1. - P.25-35.

213. Teplitsky V. House dust mites on skin, clothes, and bedding of atopic dermatitis patients. /V. Teplitsky, K.Y. Mumcuoglu, I. Babai, I. Dalal, R. Cohen, A.Tanay // Int J Dermatol. - 2008. - Vol. 47. - № 8 - P.790-795.

214. Thueson D.O. The roles of pH and concentration in lactic acid-induced stimulation of epidermal turnover. /D.O. Thueson, E.K. Chan, L.M. Oechsli, G.S. Hahn // Dermatol Surg. - 1998. - Vol. 24. - P.641-645.

215. Törmä H. Skin barrier disruption by sodium lauryl sulfate-exposure alters the expressions of involucrin, transglutaminase 1, profilaggrin, and kallikreins during the repair phase in human skin in vivo. / H. Törmä, M. Lindberg, B. Berne // J Invest Dermatol. - 2008. - Vol. 128. - P.1212-1219.

216. van Smeden J. The importance of free fatty acid chain length for the skin barrier function in atopic eczema patients. / J. van Smeden, M Janssens, E.C. Kaye et al. // Exp Dermatol. - 2014. - Vol.23. - P.45-52.

217. Vasilopoulos Y. Genetic association between an AACC insertion in the 3'UTR of the stratum corneum chymotryptic enzyme gene and atopic dermatitis. /Y. Vasilopoulos, M.J. Cork, R. Murphy, H.C. Williams, D.A. Robinson , G.W. Duff , S.J. Ward , R. Tazi-Ahnini // J. Invest Dermatol. -2004. - Vol. 123. - № 1. - P.62-66.

218. Visscher M.O. Changes in diapered and non diapered infant skin over the first month of life. /M.O. Visscher, R. Chatterjee, K.A. Munson, W.L. Pickens, S.B. Hoath // Pediatr Dermatol. - 2000. - Vol. 17. - P.45-51.

219. Voegeli R. Increased stratum corneum serine protease activity in acute eczematous atopic skin. /R.Voegeli, A.V. Rawlings, M. Breternitz, S. Doppler, T. Schreier, J.W. Fluhr // Br J. Dermatol. - 2009. - Vol. 161. -№1. - P.70-77.

220. Wananukul S. Randomized, double-blind, split-side, comparison study of moisturizer containing licochalcone A and 1% hydrocortisone in the treatment of childhood atopic dermatitis. / S. Wananukul, S. Chatproedprai, A. Chunharas, W. Limpongsanuruk, S. Singalavanija, R. Nitiyarom, W. Wisuthsarewong // J Med Assoc Thai. - 2013. - Vol. 96. -№ 9. - P.1135-42.

221. Wehner J. Staphylococcus aureus enterotoxins induce histamine and leukotriene release in patients with atopic eczema. / J. Wehner, K. Neuber// Br J Dermatol. - 2001. - Vol. 145. - P.302-305.

222. Weidinger S. Loss-of-function variations within the filaggrin gene predispose for atopic dermatitis with allergic sensitizations. / S. Weidinger, T. Illig, H. Baurecht, A.D. Irvine, E. Rodriguez, A. Diaz-Lacava, N. Klopp, S. Wagenpfeil, Y. Zhao, H. Liao, S.P. Lee, C.N. Palmer, C. Jenneck, L. Maintz, T Hagemann, H Behrendt, J Ring, MM Nothen, W.H. McLean, N. Novak // J Allergy Clin Immunol. - 2006. - Vol. 118. -№ 1. - P.214-219.

223. Weidinger S. Filaggrin mutations strongly predispose to early-onset and extrinsic atopic dermatitis. /S. Weidinger, E. Rodriguez, C. Stahl, S. Wagenpfeil, N. Klopp, T. Illig, N. Novak // J Invest Dermatol. - 2007. -Vol. 127. - № 3. - P.724-726.

224. Wertz P.W. Biochemistry of human stratum corneum lipids. / P.W.Wertz/ In Skin Barrier. /P Elias, K Feingold/ Taylor & Francis. New York. - 2006.

- P.33-42.

225. Williams H.C. Clinical practice. Atopic dermatitis. / H.C. Williams // N Engl J Med. - 2005. - Vol. 352. - P.2314-2324.

226. Wood L.C. Barrier function coordinately regulates epidermal IL-1 and IL-1 receptor antagonist mRNA levels. / L.C. Wood, K.R. Feingold, S.M. Sequeira-Martin, P.M. Elias, C.Grunfeld // Exp. Dermatol. - 1994. - Vol. 3.

- P.56-60.

227. Wood L.C. Barrier disruption stimulates interleukin-1 alpha expression and release from a pre-formed pool in murine epidermis. / L.C. Wood, P.M Elias, C.Calhoun, J.C. Tsai, C. Grunfeld, K.R. Feingold // J. Invest Dermatol. - 1996 - Vol. 106. - P.397-403.

228. Wood L.C. Barrier disruption increases gene expression of cytokines and the 55 kD TNF receptor in murine skin. /L.C. Wood, A.K. Stalder, A.

Liou, I.L. Campbell, C. Grunfeld, P.M. Elias, K.R. Feingold// Exp Dermatol. - 1997. - Vol. 6. - №2. - P.98-104.

229. Woods M.T. Effects of a novel formulation of fluocinonide 0.1% cream on skin barrier function in atopic dermatitis. /M.T. Woods, P.A. Brown, S.F. Baig-Lewis, E.L. Simpson // J Drugs Dermatol. - 2011. - Vol. 10. - № 2. -P.171-176.

230. Yada Y. Ganglioside GQ1b-induced terminal differentiation in cultured mouse keratinocytes. Phosphoinositide turnover forms the onset signal. / Y. Yada, Y. Okano, Y. Nozawa. // Biochem J - 1991. - Vol. 279. - P. 665-70.

231. Yosipovitch G. Skin surface pH in intertriginous areas in NIDDM patients. Possible correlation to candidal intertrigo. /G. Yosipovitch, E. Tur, O. Cohen, Y. Rusecki // Diabetes Care. - 1993. - Vol. 16. - P.560-563.

232. Zaiou M. Antimicrobial and protease inhibitory functions of the human cathelicidin (hCAP18/LL-37) prosequence. /M. Zaiou, V. Nizet, R.L. Gallo// J Invest Dermatol. - 2003. - Vol. 120. - P.810-816.

233. Zheng T. The atopic march: progression from atopic dermatitis to allergic rhinitis and asthma. /T. Zheng, J. Yu, M.H. Oh, Z. Zhu //Allergy Asthma Immunol Res. - 2011. - Vol. 3. - P.67-73.