Совершенствование диагностики хронических гепатитов и циррозов печени с учетом определения антител класса G к ламинину-1. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат наук Бондарева, Ксения Сергеевна

• Бондарева, Ксения Сергеевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Бондарева, Ксения Сергеевна

ГЛАВА 1. ВВЕДЕНИЕ..................................................................................................4

ГЛАВА 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...........................................................................11

2.1. Патогенетические особенности фиброгенеза при хроническом гепатите и циррозе печени...............................................................................................................11

2.2. Методы диагностики хронических диффузных заболеваний печени...............17

ГЛАВА 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...............................31

3.1. Объем и методы обследования наблюдавших больных.....................................31

3.2. Клиническая характеристика обследованных больных.....................................35

3.3. Клинические особенности хронического гепатита и цирроза печени..............40

3.4. Статистическая обработка материала..................................................................47

3.5. Объем выполненных исследований......................................................................49

ГЛАВА 4. ИССЛЕДОВАНИЕ АНТИТЕЛ КЛАССА в К ЛАМИНИНУ-1 В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКИМИ ГЕПАТИТАМИ

И ЦИРРОЗАМИ ПЕЧЕНИ ВИРУСНОЙ И НЕВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ.. 51

4.1. Количественный уровень антител класса в к ламинину-1 у наблюдавшихся больных...........................................................................................................................51

4.2. Гистологическая картина печени у наблюдавшихся больных, зависимость уровня антител класса О к ламинину-1 от активности патологического процесса

и стадии фиброза печени..............................................................................................56

4.3. Связь повышения уровня антител класса в к ламинину-1 в сыворотке крови

у наблюдавшихся больных с клиническими проявлениями ХГ и ЦП.....................66

4.4. Показатели общего и биохимического анализов крови и их связь с повышенным уровнем антител класса в к ламинину-1 в сыворотке крови у наблюдавшихся больных..............................................................................................69

4.5. Ультразвуковые признаки поражения печени у наблюдавшихся больных и их связь с повышением уровня антител класса в к ламинину-1 в сыворотке

крови................................................................................................................................77

ЗАКЛЮЧЕНИЕ...........................................................................................................86

ВЫВОДЫ......................................................................................................................99

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ................................................................101

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.......................102

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ........................................................................................103

ГЛАВА 1. ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совершенствование диагностики хронических гепатитов и циррозов печени с учетом определения антител класса G к ламинину-1.»

Актуальность проблемы

Актуальность выбранной нами темы обусловлена высокой распространенностью, ростом заболеваемости и смертности больных с циррозом печени (ЦП). ЦП чаще наблюдается у мужчин после 40 лет, но в последние годы всё больше случаев данного заболевания фиксируется в молодом трудоспособном возрасте, которое в конечном счёте приводит к инвалидизации. В экономически развитых странах ЦП входит в число 8 основных причин смерти пациентов в возрасте 35-60 лет и составляет от 14 до 30 на 100 000 населения. В мире ежегодно умирают 40 млн. человек от ЦП вирусной этиологии и гепатоцеллюлярной карциномы. В странах СНГ ЦП встречается у 1% населения. Смертность от ЦП по данным ВОЗ в Болгарии, Финляндии, Нидерландах, Норвегии и Англии за последние 20 лет возросла и достигла 10 на 100000. В Дании, Греции, Швейцарии смертность выше и колеблется между 10 и 20 на 100000. Смертность, обусловленная ЦП в различных странах варьирует в широких пределах. В соответствии с рекомендациями ВОЗ высоким уровнем смертности от ЦП следует считать свыше 25 летальных исходов в год на 100 000 жителей, низким - менее 10. Длительность жизни свыше 5 лет с момента установления диагноза отмечается у 60% больных алкогольным ЦП и у 30% больных вирусным циррозом. При развитии асцита лишь четвёртая часть больных переживает 3 года [5, 34, 49, 90]. Большинство исследователей считают цирроз необратимым состоянием, а случаи его обратного развития немногочисленны. Терапия декомпенсированного ЦП, который развивается в финальной стадии хронического гепатита (ХГ), зачастую оказывается малоэффективной. Однако на начальных этапах (стадия компенсации) на этот процесс еще можно воздействовать и приостановить его. Ранняя диагностика ЦП чрезвычайно важна. Своевременное выявление данной патологии позволяет с помощью профилактических и фармакологических средств существенно увеличить длительность и улучшить качество жизни таких больных.

Известно множество этиологических факторов (вирусы гепатитов, алкоголь, аутоиммунные реакции, генетически обусловленные метаболические нарушения), воздействие которых приводит к развитию и прогрессированию хронических диффузных изменений печени. Однако, несмотря на разнообразие патогенетических механизмов, развитие и хронизация процесса повреждения печени сопровождается системными, во многом однотипными, эволюционно устоявшимися, однонаправленными структурными изменениями ткани органа. На определённых стадиях развития воспаления в органе к процессам клеточной инфильтрации и дистрофии присоединяется активация печёночных фибробластов (клеток Ито или звёздчатых клеток), которые начинают синтезировать компоненты экстрацеллю-лярного матрикса. По современным представлениям, формирование фиброзного рубца нельзя объяснить только избыточной продукцией компонентов внеклеточного матрикса, скорее оно связано с нарушением равновесия процессов образования и деградации компонентов внеклеточного экстрацеллюлярного матрикса. Это сложные и многокомпонентные процессы, которые ещё мало изучены и требуют дальнейшего исследования. Отличительной особенностью внеклеточного матрикса печени является отсутствие базальной мембраны между гепатоцитами и капиллярами (синусоидами), которые разделяют балки гепатоцитов в дольке. Между клеточной мембраной фенестрированного эпителия синусоид и гепатоцитами есть перисинусоидальное пространство (пространство Диссе). Таким образом, гепато-циты не имеют базальной мембраны, а её образование в пространстве Диссе происходит при развитии ЦП, что создаёт помеху макромолекулярному обмену [68, 145, 148].

Несмотря на то, что существует немало научных трудов и исследований по данному вопросу, эта проблема таит в себе много неясного и неизученного. Например, нет четких клинико-биохимических и функциональных показателей для своевременного выявления границы перехода ХГ в фиброз, а в дальнейшем и в ЦП, как поставить тот или иной диагноз. С помощью каких клинических и лабо-раторно-диагностических показателей можно наиболее рано, точно и экономиче-

ски выгодно поставить диагноз для того, чтобы своевременно назначить патогенетически правильное лечение.

Достоверным методом определения степени воспаления и стадии фиброза печени (ФП) является гистологическое исследование при помощи пункционной биопсии печени. Однако недостатком этого метода является: отсутствие нормативных документов; нехватка квалифицированных морфологов; инвазивный характер процедуры и потенциальный риск развития осложнений [81, 59, 102].

Существует ряд неинвазивных методов диагностики фиброза печени. Применяется метод, основанный на определении эластичности ткани печени с помощью аппарата «ФиброСкан» (фиброэластометрия). Однако на диагностическую точность метода влияет: возраст пациента (50 лет и больше) и ожирение (ИМТ > 28 кг/м2). Кроме того, отсутствует возможность оценить степень активности гепатита, что не позволяет использовать его самостоятельно с целью мониторинга темпов прогрессирования ФП [25, 63, 134, 187, 221].

Для оценки тяжести ФП используются индексы: АРШ, Форнса, ФиброИн-декс, Р1В-4 и др. По литературным данным, ряд этих индексов используется только у больных с вирусной этиологией заболевания [12, 41].

Для диагностики хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП) применяется панель «ФиброМакс». Однако отмечено ограничение их использования при синдроме холестаза, хронических воспалительных заболеваниях соединительной ткани, наследственных гипербилирубинемиях по типу синдрома Жильбе-ра, приеме любых лекарств. Кроме того, данный метод дорогостоящий, а максимальная диагностическая точность отмечена у больных со стадией фиброза РЗ и Р4 [17, 141, 154, 206].

Рассматривая существующие возможности диагностики ЦП, можно предположить, что в перспективе, биохимические и молекулярные методы откроют не только новые пути неинвазивной диагностики ФП на разных стадиях его проявления, но и предоставят новые возможности воздействия на механизмы развития фибротического процесса. В основе данных тестов лежит выявление и установление степени выраженности фиброза посредством выявления изменения уровня

6

сывороточных маркеров фиброза печени. Сывороточные маркеры - это молекулярные соединения (гиалуроновая кислота, ламинин, аминотерминальный пептид проколлагена 3-го типа, коллаген, тканевые ингибиторы матриксных металлопро-теиназ, трансформирующий фактор роста (3 и др.), участвующие в патофизиологии процесса образования и разрушения внеклеточного матрикса или являются активаторами фиброгенеза. Существенные преимущества данных методов неин-вазивной диагностики над биопсией печени - простота, дешевизна, информативность, возможность наблюдать динамику процесса, удобство применения как скрининг-метода для пациентов из групп риска, возможность использовать в амбулаторных условиях и, что особенно важно, выявлять границу перехода ХГ в ЦП, что позволяет своевременного назначать терапию для предотвращения прогрессировать! заболевания [4, 65, 153, 218, 229].

Одними из таких серологических биомаркеров фибротических изменений в печени являются ламинины. Это семейство гликопротеинов, являющееся главными неколлагеновыми и тканеспецифичными компонентами базальных мембран структурированного внеклеточного матрикса. Их сывороточный уровень увеличивается при ХДЗП любой этиологии [131]. Также известно, что ламинины регулируют ряд биологических функций клетки, таких как пролиферация, дифферен-цировка, адгезия, хемотаксис, и способны влиять на генную экспрессию [114, 210]. В нормальной взрослой печени ламинин находят лишь в базальных мембранах крупных кровеносных сосудов и желчных протоках [186, 217, 231]. Синтез ламинина обнаруживается в паренхиме печени в ходе регенеративных процессов, вызванных повреждением гепатокарцирогенами, различными токсичными агентами или операцией частичной гепатэктомии. В период фиброгенеза ламинин непрерывно накапливается в тканях печени и обнаруживается в пространстве Диссе [171, 235]. Таким образом, эти данные позволяют предполагать, что ламинин играет роль в пролиферации гепатоцитов, становлении патологической архитектуры печени и её васкуляризации. Косвенным показателем накопления ламинина в тканях являются антитела (АТ) к нему, обнаруживающиеся в сыворотке крови. АТ класса в к ламинину-1 в сыворотке крови определялись у женщин с эндометрио-

7

зом, который в гинекологической практике является одним из заболеваний, связанных с перестройкой соединительной ткани [43,114, 159, 162].

Научных исследований по изучению наличия антител класса в к ламинину-1 в сыворотке крови при фиброзе печени найдено не было. В связи с этим было решено исследовать данный показатель у больных с ХГ и ЦП вирусной и невирусной этиологии, определить его клинико-патогенетическое значение и зависимость от клинико-биохимической активности процесса и наличия фиброза печени.

Цель исследования

Усовершенствовать диагностическую тактику при хронических гепатитах и циррозах печени вирусной и невирусной этиологии посредствам изучения патогенетического значения и включения в комплекс лабораторного обследования больных определения уровня АТ класса в к ламинину-1 в сыворотке крови.

Задачи исследования

1. Определить уровень АТ класса в к ламинину-1 в сыворотке крови при ХГ и ЦП вирусной и невирусной этиологии.

2. Установить зависимость изменения АТ класса О к ламинину-1 в сыворотке крови от клинико-биохимической активности ХГ и клинической стадии ЦП.

3. У больных ХГ и ЦП установить зависимость изменения АТ класса в к ла-минину-1 в сыворотке крови от индекса гистологической активности и стадии фиброза печени по данным биопсии.

4. Установить возможную связь повышения уровня антител класса в к ламинину-1 в сыворотке крови с клинико-лабораторными показателями.

5. Выявить ультразвуковые признаки поражения печени у наблюдавшихся больных и возможную их связь с повышением уровня АТ класса в к ламинину-1 в сыворотке крови.

Научная новизна исследования

Впервые у больных ХГ и ЦП вирусной и невирусной этиологии определен уровень АТ класса О к ламинину-1 в сыворотке крови, установлена зависимость изменения данного показателя от индекса гистологической активности и стадии фиброза печени по данным биопсии.

Впервые у больных ХГ и ЦП выявлена зависимость повышения уровня АТ класса в к ламинину-1 в сыворотке крови от клинико-биохимических показателей и ультразвуковых изменений в печени.

Впервые установлено значение определения АТ класса в к ламинину-1 в сыворотке крови при ХГ и ЦП для диагностики прогрессирования фиброза печени (получена приоритетная справка на изобретение «Способ дифференциальной диагностики гепатита и цирроза печени» №2012154926).

Практическая значимость исследования

На основании проведенных исследований выявлена клинико-патогенети-ческая значимость определения АТ класса в к ламинину-1 в сыворотке крови у больных ХГ и ЦП.

Показана диагностическая значимость определения АТ класса в к ламинину-1 в сыворотке крови при ХГ и ЦП вирусной и невирусной этиологии, что позволило рекомендовать данный показатель в дополнение к существующим методам исследования.

Выполненное комплексное обследование, учитывая изменившиеся в последнее время клинические особенности ХГ и ЦП, определило диагностические возможности общеклинического и биохимического анализа крови, морфологического и ультразвукового методов исследования с учетом выявления уровня АТ класса в к ламинину-1 в сыворотке крови.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 17 печатных работ, в том числе 4 в изданиях, рекомендуемых ВАК.

Основные положения, выносимые на защиту

У больных ХГ и ЦП вирусной и невирусной этиологии имеет место достоверное по сравнению с контрольной группой повышение в сыворотке крови уровня АТ класса в к ламинину-1. Средние значения данного показателя у больных ЦП существенно выше, чем у больных ХГ.

Исследование в сыворотке крови уровня АТ класса в к ламинину-1 позволяет выявить формирование аутоиммунного компонента при развитии фиброза и цирроза печени, провести диагностику прогрессирования заболевания.

Анализ клинических проявлений, изменений в общем и биохимическом анализах крови, данных ультразвукового исследования у больных ХГ и ЦП, представленных с новых позиций с учетом исследования уровня АТ класса О к лами-нину-1 в сыворотке крови имеет важное значение в оценке тяжести состояния пациентов и постановке диагноза.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы, который содержит 240 источников, из которых 97 российских и 143 зарубежных. Работа иллюстрирована 5 рисунками, 31 таблицами и четырьмя клиническими примерами.

ГЛАВА 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Патогенетические особенности фиброгенеза при хроническом гепатите и циррозе печени

Основной путь прогрессирования ХДЗП вне зависимости от этиологического фактора, приводящего к её повреждению, — это процесс фиброгенеза. Завершающая стадия ФП, которая клинически манифестируется ЦП и его осложнениями (печёночная недостаточность и/или портальная гипертензия), во многом предопределяет плохой жизненный прогноз и короткие сроки актуальной выживаемости данной группы больных [15, 32, 38, 77, 91, 149, 199].

ЦП до известной степени представляет собой в большей части случаев неблагоприятный итог развития хронических вирусных и невирусных гепатитов. ЦП - это диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и трансформацией нормальной структуры печени с образованием узлов. Наблюдается при исходе ряда хронических болезней печени. Изменение метаболических функций органа связано как с уменьшением количества, так и с изменением функции отдельных клеток и их коммуникаций вместе с васкулярным компонентом. Формированию ЦП наиболее часто предшествуют некроз и воспаление гепатоцитов, приводящие в дальнейшем к фиброзу, деформации кровеносных сосудов и пролиферации оставшихся гепатоцитов. ЦП является конечной стадией развития неблагоприятно протекающих форм ХДЗП [45, 76, 83, 92, 96, 185, 201].

Гепатоциты являются мишенями для большинства повреждающих факторов, включающих вирусы гепатита, метаболиты алкоголя, токсичные желчные кислоты, лекарственные препараты и многое другое, а ФП и ЦП представляют собой последствие этого хронического повреждения органа. Основными причинами ФП у лиц, проживающих в индустриально развитых странах, являются ХГС, злоупотребление алкоголем и неалкогольный стеатогепатит. Несмотря на то, что хроническое заболевание, вызываемое гепатотропными вирусами, все чаще рассматривается отечественными и зарубежными авторами как системное заболевание инфекционной этиологии, классическим органом-мишеныо этих инфекционных

11

агентов является непосредственно печень. Именно с оценкой состояния этого органа связывают установление тяжести патологического процесса и прогноза дальнейшего развития заболевания, который определяется, в конечном итоге, скоростью формирования ЦП, а значит и темпами фиброзирования печеночной ткани. Хронические заболевания печени вирусной этиологии остаются актуальной проблемой в связи с широкой распространенностью, прогредиентпым течением и недостаточной эффективностью современных методов лечения. В ответ на перси-стенцию гепатотропных вирусов орган включает воспалительную реакцию, регенерацию гепатоцитов, фиброгенез и тканевое ремоделирование. При этом длительно текущий воспалительно-некротический процесс приводит к истощению факторов противофиброгенной системы, повышенной аккумуляции метаболитов внеклеточного матрикса, нарушению взаимосвязей между метаболизмом гепатоцитов и состоянием сосудистого русла [9, 11, 27, 82, 137, 151, 166, 170, 202].

Клинические проявления ЦП чрезвычайно разнообразны и, в зависимости от особенностей патологического процесса в печени и распространенности фиброза, варьируют от полного отсутствия симптомов до различных проявлений печеночной недостаточности. К основным осложнениям ЦП относятся: портальная гипер-тензия, печеночпо-клеточная недостаточность, печеночная энцефалопатия, гепа-топульмональный синдром, гепаторенальный синдром, нарушения системы свертывания крови, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода или желудка и инфекции [6, 22, 30, 48, 173, 209].

По данным различных авторов, инфекционные осложнения наблюдаются у 38-47% больных ЦП. Из них непосредственной причиной смерти являются у 25%. Инфекционные осложнения ЦП возникают на фоне вторичного иммунодефицита, обусловленного нарушениями функции отдельных звеньев клеточного и гуморального иммунитета, вызванных длительным приемом алкоголя, вирусной пер-систенцией, аутоиммунными механизмами и комплексным повреждением, развивающимся под влиянием внешней среды, образа жизни, определенных генетических факторов [21, 84, 174].

Представления о ФП за последние 20 лет эволюционировали от сугубо лабораторного показателя до важного клинического понятия, которое имеет большое практическое значение для клинициста-гепатолога. Оно отражает не только рост представлений о фиброзе на молекулярном уровне, но также и о его естественном течении и методах выявления при ХДЗП. Существенное упущение современного определения ЦП это представление о его необратимости, поскольку имеется достаточно материалов и доказательств, свидетельствующих о возможности обратного развития цирроза. В итоге этот прогресс завершился четким пониманием возможности обратного развития ФП и даже ЦП, а также реалистическими представлениями о том, что эффективная антифибротическая терапия может существенно изменить ведение пациентов с болезнями печени и обеспечит благоприятный прогноз даже уже при развившемся циррозе. В результате достигнутых успехов ФП можно рассматривать как клиническую проблему, поддающуюся определенным диагностическим исследованиям и лечебным мероприятиям. Настоящий обзор литературы - это попытка осветить современные достижения в изучении молеку-лярно-биологических основ развития ФП [1, 56, 99, 100, 121, 184, 200, 224].

В развитии ФП можно условно выделить 3 типа: 1 - быстро прогрессирующий (менее 10 лет); II- средний (30-35 лет); III - медленно прогрессирующий (более 35 лет) (Сторожаков Г.И., Ивкова А.Н. Патогенетические аспекты фибро-генеза при хронических заболеваниях печени // Клинические перспективы гастроэнтерологии гепатологии. - 2009 - № 2. - С. 3-11).

На ранних стадиях ФП никаких явных клинических проявлений этого патологического процесса не отмечается и только морфологическое исследование биоптата позволяет обнаружить признаки начинающихся структурных изменений, которые выражаются в чрезмерном накоплении экстрацеллюлярного матрик-са. Развитие фиброза нельзя объяснить только избыточной продукцией компонентов внеклеточного матрикса, скорее оно связано с нарушением существующего равновесия процессов образования и деградации компонентов внеклеточного матрикса. Сегодня активно изучаются процессы регуляции синтеза и деградации экстрацеллюлярного матрикса, что явилось импульсом к созданию группы фар-

макологических препаратов, которые воздействуют на процесс фиброгенеза в пе-чепп. Кроме того, накоплен большой объем знаний о клетках, продуцирующих экстрацеллюлярный матрикс. При ЦП молекулярный состав измененной соединительной ткани примерно одинаков независимо от этиологии процесса. Повреждение гепатоцитов сопровождается высвобождением радикалов кислорода, фибро-генных медиаторов и активацией воспалительных клеток. Эти вещества активируют макрофаги печени (клетки Купффера) и эндотелий синусоидов. А они, в свою очередь, начинают секретировать биологически активные вещества, вызывающие активацию звездчатых клеток (клетки Ито, или ретиноидзапасающие клетки), расположенных в перисинусоидальном пространстве. Следующий этап закрепления, который сопровождается превращением звездчатых клеток в мио-фибробласты- клетки вытянутой формы, содержащие фибриллы альфа-актина (что придает им некоторую способность к сокращению). Эти клетки секретировать фактор роста-Р1, а также проявляют свойство выработки внеклеточного мат-рикса печени. Миофибробласты способны к активному делению в участках воспаления и находятся в тесной функциональной связи с гепатоцитами и макрофагами печени, регулируя накопление, деградацию и отложение компонентов экст-рацеллюлярного матрикса, таких как коллаген 1, 3, 4 типа (так называемый «фибриллярный» коллаген), ламинин, фибронектин и других компонентов соединительной ткани, а так же экспрессию матриксных металлопротеиназ, их активаторов и ингибиторов в пространствах Диссе, что приводит к образованию базальной (коллагеновой) мембраны эндотелиоцитов внутридольковых венозных капилляров - так называемый «феномен капилляризации синусоидов». Матриксные ме-таллопротеиназы (матриксины) представляют собой семейство кальцийзависимых ферментов, вовлеченных в разрушение компонентов внеклеточного матрикса, таких как коллагены, протеогликаны, ламинин и фибронектин. С другой стороны, на систему матриксинов влияет трансформирующий фактор роста-(31 - цитокин с профиброгенной активностью, реализующейся через нарушение их синтеза, активацию ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1) и тканевого ингибитора металлопротеиназ 1-го типа. Нарушение взаимодействия этих посредников при-

14

водит к дисбалансу соединительнотканного гомеостаза, что приводит к накоплению внеклеточного матрикса [3,28, 106, 112, 132, 140, 143, 167, 192].

Накопление этих компонентов проявляется образованием депозитов в печени и не является простым разрушением существующей стромы. Это вызывает закрытие функциональных межклеточных пространств, через которые в норме осуществляется обмен между гепатоцитами и кровью, поступающей по системе воротной вены. В норме гепатоциты не имеют базальной мембраны, это характерно, по-видимому, для всех млекопитающих. Функциональное преимущество утраты базальной мембраны вытекает из необходимости в более быстром двунаправленном обмене макромолекул между гепатоцитами и плазмой. При циррозе происходит образование базальной мембраны в пространстве Диссе, что создаёт помеху мак-ромолекулярному обмену [29, 57, 111, 146, 181, 193, 195].

Вещества, образующиеся в процессе фиброгенеза, являются маркерами ФП и делятся па 2 группы [7, 8]:

- прямые (биомаркеры), отражающие метаболизм экстрацеллюлярного матрикса (коллаген, гликопротеиды и полисахариды, цитокины, ламипин и его фрагменты, коллагеназы и их ингибиторы);

- непрямые (суррогатные), свидетельствующие о нарушении функции печени при выраженном ФП или ЦП (АЛТ, ACT, ГГТ, тромбоциты и другие).

Одними из таких веществ, участвующих в фиброгенезе являются ламинины -это растущее семейство гетеротримерных мультидоменных гликопротеинов (а-, |3", у-цепи), которые являются главными неколлагеповыми и тканеспецифичными компонентами базальных мембран структурного внеклеточного матрикса. Известно, что ламинины регулируют ряд биологических функций клетки, таких как пролиферация, дифференцировка, адгезия, хемотаксис, а также способны влиять на генную экспрессию [114, 138, 210].

Рассматривая выше, мы отметили, что отличительной особенностью внеклеточного матрикса печени является отсутствие базальной мембраны между гепатоцитами и капиллярами (синусоидами), которые разделяют балки гепатоцитов в дольке. В норме в перисинусоидальном пространстве находят лишь незначитель-

15

ные количества внеклеточного матрикса, состоящего главным образом из фибро-нектина, перликана и тенасцина, некоторого количества коллагена 1 типа, минорных количеств коллагена 3, 4, 5 и 6 типов, но ламинин отсутствует (или находится в очень незначительном количестве), и базальной мембраны не образуется. В нормальной взрослой печени ламинин находят только в базальных мембранах крупных кровеносных сосудов в районе портальной и центральной вен и в базальной мембране желчных протоков [186, 217, 231]. Синтез ламинина обнаруживается в паренхиме печени в ходе регенеративных процессов, вызванных повреждением гепатоканцерогенами, различными токсичными агентами, или операцией частичной гепатэктомии. В период фиброгенеза ламинин непрерывно накапливается в тканях печени и обнаруживается в пространстве Диссе [89, 171, 235].

Надо отметить, что другие изменения внеклеточного матрикса перисинусои-дального пространства в период регенерации печени носят только количественный характер (фибронектин и коллаген) и происходят уже на более поздних сроках регенерации. Например, после частичной гепатэктомии, синтез ламинина выявляется уже спустя 6 часов после операции, а через 24 часа наблюдается его максимальный синтез [164]. Таким образом, эти литературные данные позволяют предполагать, что ламинин играет значительную роль в пролиферации гепатоци-тов, становлении архитектуры печени и её васкуляризации. Синтезировать ламинин в печени способны три популяции клеток - гепатоциты, эндотелиальные клетки и клетки Ито, но вклад в этот процесс каждой из популяций не известен. Сигналом для его синтеза при восстановительных процессах в печени может служить трансформирующий фактор роста-{3, который, как известно, имеет существенное влияние на синтез и деградацию компонентов внеклеточного матрикса. Главным источником этого фактора в печени являются Купфферовские клетки (макрофаги). Гибель гепатоцитов вызывает активацию этих клеток, что приводит к сверхэкспрессии, в частности, в клетках Ито генов, отвечающих за морфологические и функциональные изменения. В результате происходит синтез этими клетками белков внеклеточного матрикса [226, 142, 232, 238].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бондарева, Ксения Сергеевна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдурахманов Д.Т. Противовирусная терапия и регресс фиброза печени при хроническом гепатите В // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2010. - Т. 20. -№1. - С. 14-21.

2. Бацких С.Н. Два пути к одной цели: новые стратегии противовирусной терапии хронического гепатита С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2012. - Т. 22. - №6. - С. 22-27.

3. Белобородова Э.И., Алексеева A.C., Рован Н.Д., Белобородова Е.В., Петрова Л.А. Цитокиновый статус при циррозе печени // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. - 2006. - №20. - С. 39-41.

4. Белобородова Е.В., Белобородова Э.И., Абдрашитов Р.Ф., Акбашева O.E. Коллагенолитическая активность крови у больных ХВГ // 8-й Международный Славяно-Балтийский научный форум «Санкт-Петербург-Гастро-2006». -Санкт-Петербург, май, 2006. - С. 20.

5. Бессонова E.H., Кокина К.Ю. Современные возможности оценки тяжести состояния и прогноза жизни больных циррозом печени в терминальной стадии. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2012. - №5. -С. 19-26.

6. Буеверов А.О. Патогенетические основы печеночной энцефалопатии: фокус на аммиак. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. -2012.-№6.-С. 3-11.

7. Бурневич Э.З., Краснова М.С. Неинвазивные серологические маркеры фиброза печени // Гепатологический форум 2007. Приложение к журналу «Клиническая фармакология и терапия». - 2007. - Т. 2. - С. 18-22.

8. Бычкова В.И., Смирнов Б.М., Лесничук Л.В. Биохимические показатели соединительной ткани в диагностике начальной стадии цирроза печени // Клин, лабор. диагностика. - 2003. -№1. - С. 10-14.

9. Вялов С.С. Изменение спектра иммунных маркеров и липидного спектра при хронической патологии печени // Кардиосоматика. - 2011.- Т. 2.- №3.-С. 67-73.

10. Вялов С.С. Клинико-патофизиологические аспекты гепатопротективной терапии у лиц молодого возраста. - 2011. - №5 (64). -С. 42-48.

11. Вялов С.С., Кузнецов В.И., Страчук А.Г. Курс гастроэнтерологии. / - М.: РУДН, 2012.- 168 с.

12. Вялов С.С. Скрининговые методы выявления фиброза печени. // Архив внутренней медицины. - 2012. - №3,- С. 48-57.

13. Вялов С.С. Алгоритмы диагностики. Практическое руководство. 3-е изд., доп. - М.: МЕДпресс-информ, 2011. - 128 с.

14. Галимова С.Ф., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Шульпекова Ю.О. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И., Золотаревский В.Б. Динамика биохимических, вирусологических и гистологических характеристик хронического гепатита В на фоне лечения ламивудином и интерфероном-а // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.-2003.-Т. 13.-№1 (прил. №18). - С. 7.

15. Герок В., Блюм Х.Е. Заболевания печени и желчевыделительной системы / Под ред. В.Т. Ивашкина, A.A. Шептулина. - М.: Медпресс-информ, 2009.

16. Глушенков Д.В., Коновалова О.Н., Ивашкин В.Т., Павлов Ч.С. Неинва-зивная диагностика фиброза печени на ранних стадиях его развития // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2008. - Т. 18. - №5, (прил. №32). - С. 83.

17. Глушенков Д.В., Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. Чувствительность и специфичность фибротеста у больных ХГС/ХГВ на разных стадиях фиброза печени // Матер. Тринадцатой Российской конф.: Гепатология сегодня, 17-19 марта 2008 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2008.- Т. 18. - № 1, (прил. №31). - С. 25.

18. Глушенков Д.В., Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. Клиническое значение акти-теста в оценке активности хронического гепатита

HCV/HBV. // Матер. Тринадцатой Российской конф.: Гепатология сегодня, 17-19 марта 2008 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т. 18. -№ 1, (прил. №31). - С. 24.

19. Глушенков Д.В., Павлов Ч.С., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Возможности эластометрии и фибротеста в диагностике цирроза печени. (Клиническое наблюдение) // Матер. Тринадцатой Российской конф.: Гепатология сегодня, 17-19 марта 2008 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2008. — Т. 18.— №1, (прил. №31).-С. 9.

20. Долгих В.Т. Основы иммунопатологии. - Ростов: Феникс, 2007. — 319 с.

21. Жаркова М.С., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Современный взгляд на бактериальные осложнения при циррозе печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2010. - Т. 20. - №6. - С. 61-70.

22. Жаркова М.С., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Влияние синдрома избыточного бактериального роста и бактериальной транслокации на течение заболевания у больных циррозом печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2012. - Т. 22. - №5. - С. 56-64.

23. Иванов В.А. Антигенные перестройки клеточных структур как следствие первичного действия химических канцерогенов. - Л.: Наука, 1982. - С. 23-58.

24. Иванов В.А., Фель В. Я. Исследование мембранных гетероорганных антигенов регенерирующей печени крыс // Цитология.- 1979 - Том 21.- №1.-С. 115-117.

25. Ивашкин В.Т., Воликовский Л.Я., Тесаева Е.В., Буеверов А.О., Холи-на H.A., Ушаков Н.Д., Гарлоев P.A. Первый российский опыт неинвазивной диагностики фиброза печени с помощью аппарата «ФиброСкан» // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. - Т. 16. - №6 - С.65-70.

26. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Гастроэнтерология. Национальное руководство, 2008. - С.754.

27. Ивашкин В.Т., Непомнящих Г.И., Айдагулова C.B., Непомнящих Д.Л., Дюбанова Г.А., Домникова Н.П., Мигуськина Е.И. Лекарственно-индуцированное поражение печени: универсальные структурные маркеры // Рос. журн. гастроэнте-рол., гепатол., колопроктол. - 2009. - Т. 19. -№2. - С. 20-30.

28. Ивашкин В.Т. Ядерные рецепторы и патология печени. Часть 2-я // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2010. - Т. 20. - №4. - С. 7-16.

29. Ивашкин В.Т. Ядерные рецепторы и патология печени. Часть 1-я // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2010. - Т. 20. - №3. - С. 4-9.

30. Ивашкин В.Т., Маевской М.В., Федосьиной Е.А. Лечение осложнений цирроза печени: Методические рекомендации для врачей /- М.: Литтерра, 2011.— 59 с.

31. Исаков В.А. Как определять выраженность фиброза печени и зачем? // Клин, гастроэнтерол. гепатол. - 2008. - Т. 1. - №2. - С. 72-75.

32. Калинин A.B., Хазанов А.И. (ред.) Клинические лекции по гастроэнтерологии и гепатологии: в 3 т. - М., 2003. - Т. 3. - С. 363.

33. Клинический диагноз- лабораторные основы / В.В. Меньшиков, И.И. Дедов, В.И. Маколкин, В.А. Мухин. - М.: Лабинформ, 1997. - 296 с.

34. Комарова А.Я., Яковлев A.A. Распространенность хронических вирусных гепатитов среди населения Санкт-Петербурга (По результатам обследования пациентов, госпитализированных в 2011 г. в Клиническую инфекционную больницу им. С.П. Боткина) // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2012. - №5. - С. 34-41.

35. Корой П.В., Ягода A.B. Регуляторы соединительнотканного гомеостаза и гистологическая картина печени при хроническом вирусном гепатите и циррозе // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2007. - Т. 17. -№5. - С. 35.

36. Кузнецова A.B. Возможности и ограничения УЗ-эластографии печеночной паренхимы при хроническом гепатите С // Научно-практический журнал для

клиницистов «Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии». -2009.-№3,-С. 9-13.

37. Кучерявый Ю.А., Стукова Н.Ю., Ахтаева M.JI. Хронический гепатит, цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома - звенья одной цепи. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. -2012. -№5. - С. 3-12.

38. Кучерявый Ю.А., Оганесян Т.С., Стукова НЛО. Гепатоцеллюлярная карцинома: взгляд врача общей практики // Consilium medicum. - 2011. - №1 (Прил. Гастроэнтерология). - С. 38-41.

39. Кузнецова А.В., Жердева А.И., Горовенко Н.А., Дуботолкина Е.В., Лойфман Е.А. Место и роль серологических маркеров фиброза в диагностике и лечении хронической HCV-инфекции // Клинические перспективы гастроэнтерологии гепатологии. - 2007- №3.- С. 35.

40. Кулюшина Е.А. Возможности магнитно-резонансной томографии в дифференциальной диагностике цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009.- Т. 19.— №5.-С. 20-24.

41. Курышева М.А. Фиброз печени: прошлое, настоящее и будущее // РМЖ. - 2010. - №28. - С. 1713-1717.

42. Лазебник Л.Б., Винницкая Е.В., Хомерики С.Г., Терехин А.А., Голованова Е.В., Якимчук Г.Н. Фиброэластометрия печени у пожилых // Эксп. клин, гастроэнтерол. - 2010. - №12. - С. 24-26.

43. Леваков С.А., Коробейников А.П., Демура Т.А. Исследование тканевой активности металлопротеиназ при гетерогенных формах аденомиоза // Клиническая практика. - 2010. -№3. - С. 52-55.

44. Лопатина Т.В., Келли Е.И., Малышев Н.А. Гистологические и сывороточные маркеры фиброза у больных ХГС с выраженными фибротическими изменениями (F3-F4) после противовирусной терапии // Гепатит В, С, D - проблемы

диагностики, лечения и профилактики. Тез. докл. IV Рос. науч.-практ. koiCcJ). -M., 2003.-С. 167-169.

45. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: Практич. рук.: Пер. с нём. -М.: ГЭОТАР Медицина, 1999. - 432 с.

46. Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы) /Г1од ред. А.И. Карпищенко. - СПб: Интермедика, 1997. - С. 296.

47. Мерков A.M., Поляков Л.Е. Санитарная статистика: пособие для врачей, 1974.-С. 384.

48. Методические рекомендации для врачей «Лечение осложнений цирроза печени» // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009.- Т. (9.-

№3,-С. 82-92. !

!

49. Мироджов Г.К., Авезов С.А., Тухтаева Н.С., Бахтибеков А., Гиясов М.М.

I

Продолжительность жизни больных и прогностическое значение проявлений и

!

осложнений цирроза печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -

2010.-Т. 20,-№5.-С. 27-33. }'

î

50. Морозов C.B., Кучерявый Ю.А. Гепатопротекторы в клинической практике: рациональные аспекты использования. - Пособие для врачей. - M.: 4ТЕ /\рт,

2011.-28 с.

51. Морозов C.B., Труфанова Ю.М., Павлова Т.В. Исаков В.А, Каганов Б.С. Применение эластографии для определения выраженности фиброза печени:' результаты регистрационного исследования в России // Эксп. клин, гастроэнтерол. -2008.-№2.-С. 40-49.

52. Назаренко Г.И., Кишкун A.A. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. - Москва: «Медицина», 2006. - 541 с.

53. Назаров И.В., Иванов В.А., Фель В .Я. Антигенная дифергенция в первичной культуре гепатоцитов после воздействия гепатоканцерогеном N-диэтилнитрозамином // Цитология. - 1989. - Т. 32. - №3. - С. 352-355.

54. Павлов Ч.С., Золоторевский В.Б., Ивашкин В.Т. Шульпекова Ю.О., Коган Е.А. Современные методы ранней диагностики фиброза печени // Клин. мед. -2005.-Т. 83.-№12.-С. 58-60.

55. Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т. Биопсия печени: методология и практика сегодня // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. - Т. 16. - №4-С. 65-78.

56. Павлов Ч.С., Золоторевский В.Б., Томкевич М.С., Коган Е.А., Ивашкин В.Т. Возможность обратимости цирроза печени (клинические и патогенетические предпосылки) // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2006. - Т. 16. -№1. - С. 20-29.

57. Павлов Ч.С., Лукина Е.А., Левина А.А. Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. Фиброз печени и показатели обмена железа у больных хроническими вирусными гепатитами // Гепатология сегодня. Материалы XI Рос. конф. 27—29 марта 2006 г. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол, - 2006.- Т. 16.— №1 (прил. №27). - С. 34.

58. Павлов Ч.С., Котович М.М. Место биопсии и морфологического исследования ткани печени у детей и взрослых в практике клинициста // Клин. мед. — 2007,-№9.-С. 72-77.

59. Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. Биопсия и морфологическое исследование в диагностике хронических заболеваний печени неуточнен-ной этиологии // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2007. - Т. 17 - №1. - С. 90.

60. Павлов Ч.С., Коновалова Н.С., Ивашкин В.Т. Ультразвуковое ангиоло-гическое исследование и эластометрия - перспективные направления неинвазив-ной диагностики фиброза печени // Consilium Medicum. - 2008. - №2 - С. 23-26.

61. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. Современные возможности эластометрии, фибро- и акти-теста в диагностике фиброза печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т. 18. - №4. - С. 43-52.

62. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ондос Ш.А., Ивашкин В.Т. "ФиброМакс" - комплекс сывороточных неинвазивных тестов для диагностики хронических диффузных заболеваний печени // Гепатологический форум 2008. - 2008. - Т.З. -Приложение к журналу «Клиническая фармакология и терапия» - С. 22-27.

63. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Коновалова О.Н., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. Результаты первого Российского сравнительного исследования чувствительности и специфичности эластометрии и фибротеста у больных хроническими вирусными гепатитами // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрок-тол. - 2008. - Т. 18.-№1 (прил. №31). - С. 36.

64. Павлов Ч.С. Эластометрия или биопсия печени: как сделать правильный выбор? //Рос. мед. вести.-2008.-Т. 12, №1.-С. 31-37.

65. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В. Оценка эффективности лечения неалкогольного стеатогепатита с использованием методов неинвазивной диагностики // РМЖ. - 2009. - №5.- С. 322-328.

66. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Коновалова О.Н., Ивашкин В.Т. Сфера клинического применения неинвазивных методов оценки фиброза печени: результаты собственных исследований в многопрофильном стационаре // Клин. мед. -2009. - №9. - С.40-45.

67. Павлов Ч.С., Коган Е.А., Ивашкин В.Т., Золотаревский В.Б. Влияние комбинированной противовирусной терапии (Пег- интерферон-а-2а + рибавирин) на молекулярные механизмы фиброзирования при хроническом гепатите С (ХГС) // Матер. Четырнадцатой Российской конф.: Гепатология сегодня, 16-18 марта 2009 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009.- Т. 19.- №1 (прил. №33). - С. 42.

68. Павлов Ч.С., Коган Е.А., Галимова С.Ф., Ивашкин В.Т., Золотаревский В.Б. Молекулярные механизмы фиброгенеза у больных хроническим гепатитом В (ХГВ) // Матер. Четырнадцатой Российской конф.: Гепатология сегодня, 16-18

марта 2009 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - Т. 19. — №1 (прил. №33). - С. 25.

69. Павлов Ч.С., Коновалова О.Н., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т., Золотаревский В.Б. Прогностическая ценность методов неинвазивной диагностики фиброза печени у больных хроническими гепатитами В (ХГВ) и С (ХГС) // Матер. Четырнадцатой Российской конф.: Гепатология сегодня, 16-18 марта 2009 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - Т. 19. - №1 (прил. №33). -С. 43.

70. Павлов Ч.С., Коновалова О.Н., Глушенков Д.В., ИвашкинуВ.Т., Золотаревский В.Б. Сравнительный анализ данных ультразвуковой допплерографии, эластометрии и фибротеста в неинвазивной диагностике цирроза печени вирусной этиологии // Матер. Четырнадцатой Российской конф.: Гепатология сегодня, 1618 марта 2009 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009.- Т. 19. - №1 (прил. №33). - С. 43.

71. Павлов Ч.С., Коновалова О.П., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т., Золотаревский В.Б. Фибротест в диагностике ранних стадий фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом В (ХГВ) // Матер. Четырнадцатой Российской конф.: Гепатология сегодня, 16-18 марта 2009 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - Т. 19.-№1 (прил. №33).-С. 43.

72. Павлов Ч.С., Коновалова О.Н., Ивашкин В.Т., Золотаревский В.Б. Комплексная оценка фиброза печени у больных хроническим гепатитом В (ХГВ) и С (ХГС) с использованием ультразвуковой допплерографии // Матер. Четырнадцатой Российской конф.: Гепатология сегодня, 16-18 марта 2009 г.; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - Т. 19. - №1 (прил. №33). - С. 36.

73. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А., Ефремова Е.В., Горфинкель А.Н., Пого-релова С.Г., Абрамовская Н.В. Диагностические возможности методов неинвазивной оценки фиброза при диффузных заболеваниях печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009. - Т. 19. - №4. - С. 48-55.

74. Пирогова И.Ю. Скрининговое обследование больных диффузными заболеваниями печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2010. -Т. 20. -№3. - С. 46-55.

75. Пирогова И.Ю., Пышкин С.А., Болотов A.A. Комплексное применение математических методов в диагностике диффузных заболеваний печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2011. - Т. 21. - № 1. - С. 44-50.

76. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей. - М.: Медицина, 2005. - 768 с.

77. Рачковский М.И. Прогнозирование выживаемости при циррозе печени различной этиологии: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Томск, 2009. - 39 с.

78. Рахманова А.Г. Хронические вирусные гепатиты и цирроз печени: рук. для врачей / А.Г. Рахманова, A.A. Яковлев, E.H. Виноградова, А.Е. Борисов, В.А. Кащенко; под редакцией А.Г. Рахмановой. - СПб.: СпецЛит, 2006. - 413 с.

79. Ройтберг Г.Е., Струтынский A.B. Лабораторная и инструментальная диагностика заболеваний внутренних органов. - Бином, 2003. - 856 с.

80. Серов В.В. Морфологическая верификация хронических вирусных и алкогольных гепатитов //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1998. -Т. 8.-№5.-С. 26-29.

81. Серов В.В. Сравнительная морфологическая характеристика хронических вирусных гепатитов В и С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1999.-Т. 9. -№1. - С. 36-40.

82. Серов В.В., Апросина З.Г. (Ред.) Хронический вирусный гепатит. - М.: Медицина, 2002. - 384 с.

83. Сторожаков Г.И., Ивкова А.Н. Патогенетические аспекты фиброгенеза при хронических заболеваниях печени // Клинические перспективы гастроэнтерологии гепатологии. - 2009 - №2. - С. 3-11.

84. Сторожаков Г.И., Мерзликина H.H., Федоров И.Г., Тотолян Г.Г., Кара-биненко A.A., Косюра С.Д., Ильченко Л.Ю. Особенности течения инфекционных

осложнений при циррозе печени // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2009. - №5. - С. 10-17.

85. Терюкова Ы.П., Тюряева И.И., Грандилевская А.Б., Иванов В.А. Мембранные гетерогенные антигены опухолей гепатоцеллюлярного и миогенного происхождения // Цитология. - 1996. - Т. 3 8. - № 10. - С. 1092-1097.

86. Тюряева И.И., Миргородская O.A., Черепанова O.A., Подольская Е.П., Новиков A.B., Ходорковский М.А., Иванов В.А. Выявление и идентификация ла-минина в составе плазматических мембран клеток асцитной гепатомы Зайдела крысы // Цитология. - 2005а. - Т. 47.- №2. - С. 150-161.

87. Тюряева И.И., Миргородская O.A., Черепанова O.A., Подольская Е.П., Серебрякова М.В., Иванов В.А. Взаимодействие ламинина с компонентами плазматических мембран клеток асцитной гепатомы Зайдела // Цитология. - 20056. -Т. 47,-№12.-С. 1039-1047.

88. Фель В.Я. Антигенная дивергенция опухолевых клеток, обусловленная экспрессией гетерогенных антигенов, как проявление дисдифференцировки при канцерогенезе // Цитология. - 1990. - Т. 32. - №5. - С. 407-421.

89. Филатова H.A., Тюряева И.И., Иванов В.А. Распознование и лизис естественными киллерами опухолевых клеток при участии ламинина // Цитология. -2008. - Т. 50. - №1. - С. 72-78.

90. Хазанов А.И., Джанашия Е.А., Некрасова H.H. Показатели смертности при заболеваниях органов пищеварения в России и странах Европы (По данным Всемирной организации здравоохранения) // Рос. мед. вести.- 1998.- Т. 3.-№2.-С. 17-24.

91. Хазанов А.И., Плюснин C.B., Васильев А.П., Павлов А.И., Пехташев С.Г., Скворцов C.B., Бобров А.Н., Онуфриевич А.Д. Алкогольные и вирусные циррозы печени у стационарных больных (1996-2005гг.): распространенность и исходы // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии. - 2007. - Том 17. - №2. - С. 1.

92. Шерлок III, Дули Д. Заболевания печени и желчных путей: Пер. с англ. / Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. - М.: ГЭОТАР - Медицина, 1999. - 864 с.

93. Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т., Маммаев С.Н. Уровень трансформирующего фактора роста-ip (TGF-1|3) в сыворотке крови и показатели клеточного иммунитета у больных хроническим гепатитом С (ХГС) // Рос. журн. гастроэнте-рол., гепатол., колопроктол. - 2001. - Т. 11.- №1 (прил. 12). - С. 14.

94. Шульпекова 10.0. Алгоритм обследования и лечения пациентов с гепатитами и гепатозами // РМЖ. - 2008. - №7. - С. 508-513.

95. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О., Кареткина Г.Н., Максимов C.JT., Мартынов Ю.В., Шухов B.C., Дудина К.Р., Маев И.В., Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Буеверов А.О., Федосьина Е.А., Малышев Н.А., Блохина Н.П., Никитин И.Г., Чжао А.В., Андрейцева О.И., Богомолов П.О. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2010. - Т. 20. - №6. - С. 4-61.

96. Яковенко Э.П. Цирроз печени // Медицинский вестник. - 2008. - Т. 35. -№432.-С. 9-10.

97. Яковлева Т.Ю., Коркоташвили JI.B., Корочкина О.В., Алексеева О.П. Некоторые биохимические показатели крови и слюны в диагностике фиброза печени и при динамическом наблюдении за его прогрессированием // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол - 2006. - Том 16. - №6. - С. 25.

98. Antoniades C.G., Berry Р.А., Bruce М., Cross T.J., Portal A.J., Hussain M.J., Sporea I. Liver biopsy in the era of elastography // Medical Ultrasonography. — 2011. — Vol. 13. -№3. - P. 185-186.

99. Afdhal N.H., Nunes D. Evaluation of liver fibrosis: A concise review // Am. J. Gastroenterology. - 2004. - Vol. 127.-P. 1704-1713.

100. Arthur M.J.P. Reversibility of liver fibrosis and cirrhosis following treatment for hepatitis С // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 122. - P. 1525-1528.

101. Attallah A.M., Toson E.A., Shiha G.E., Omran M.M., Abdel-Aziz M.M., El-Dosoky I. Evaluation of serum procollagen aminoterminal propeptide III, laminin, and hydroxyproline as predictors of severe fibrosis in patients with chronic hepatitis C // Journal of Immunoassay and Immunochemistry. - 2007. - Vol. 28. - №3. - P. 199-211.

102. Bataller R., Brenner D. Liver fibrosis // J. Clin. Invest. - 2005. -Vol. 115.-P. 209-218.

103. Beaugrand M. How to assess liver fibrosis and for what purpose? // J. Hepa-tology. -2006. - Vol. 44. - P. 444-445.

104. Bedossa P., Carrat F. Liver biopsy: the best, not the gold standard // J. Hepa-tology. - 2009. - Vol. 50. - P. 1 -3.

105. Beckett G.J., Hayes J.D. Glutathione S-transferases // Biomedical Applications. Advances in Clinical Chemistry. - 1993. - №30. - P. 281-380.

106. Benyon R.C., Arthur M.J.P. Extracellular matrix degradation and the role of hepatic stellate cells // Semin. Liver Dis. - 2001. - Vol. 21. - №3. - P. 373-384.

107. Beckebaum S., Iacob S., Klein C.G,. Dechene A., Varghese J., Baba H.A., et al. Assessment of allograft fibrosis by transient elastography and non invasive biomark-er scoring systems in liver transplant patients // Transplantation. - Vol. 2010. - P. 89. -P. 983-993.

108. Boeker K.H., Haberkorn C.I., Michels D., Flemming P., Manns M.P., Lich-tinghagen R. Diagnostic potential of circulating TIMP-1 and MMP-2 as markers of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C // Clin. Chim. Acta. - 2002. - Vol. 316. -P.71-81.

109. Bolarin D.M., Azinge E.C. Biochemical markers, extracellular components in liver fibrosis and cirrhosis // Nigerian Quarterly Journal of Hospital Medicine. - 2007 Jan-Mar. - Vol. 17. - №1. - P. 42-52.

110. Boursier J., Isselin G., Fouchard-Hubert I., Oberti F., Dib N., Lebigot J., et al. Acoustic radiation force impulse: a new ultrasonographic technology for the widespread

noninvasive diagnosis of liver fibrosis // Eur J. Gastroenterology Hepatology. - 2010. -Vol. 22.-P. 1074-1084.

111. Bosselut N., Housset C., Marcelo P., Rey C., Burmester T., Vinh J., Vau-bourdolle M., Cadoret A., Baudin B. Distinct proteomic features of two fibrogenic liver cell populations: hepatic stellate cells and portal myofibroblasts // Proteomics. - 2010. -Vol. 10. -№5. - P. 1017-1028.

1 12. Braunersreuther V., Viviani G.L., Mach F., Montecucco F. Role of cytokines and chemokines in non-alcoholic fatty liver disease // Wld J. Gastroenterol. - 2012. -Vol. 18.-P. 727-735.

113. Bureau C., Metivier S., Peron J.M., Selves J., Robic M.A., Gourraud P.A., et al. Transient elastography accurately predicts presence of significant portal hypertension in patients with chronic liver disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 2008.— Vol. 27,— P. 1261-1268.

114. Brown J. C., Wiedemann H., Timpi R. Protein binding and cell adhesion properties of two laminin isoforms (AmB leB2e, AmB LsB2e) from placenta // J. Cell Sci.- 1994.-Vol. 107.-P. 329-338.

115. Cales P. Marqueurs sanguins de fibrose hepatique // THS: Rev. addict.-2003.-T. 5.-№20.-P. 1044-1047.

116. Castera L., Foucher J., Bertet J., Couzigou P. FibroScan and FibroTest to assess fibrosis in HCV with normal aminotransferases // Hepatology. -2006. - Vol. 43. -№2.-P. 373-374.

117. Castera L., Hartmann D.J., Chapel F., Guettier C., Mall F., Lons T., Richardet J.P., Grimbert S., Morassi O., Beaugrand M., Trinchet J.C. Serum laminin and type TV collagen are accurate markers of histologically severe alcoholic hepatitis in patients with cirrhosis // J. Hepatology. - Mar. 2000. - Vol. 32. - №3. - P. 412-8.

118. Castera L., Pinzani M. Non-invasive assessment of liver fibrosis: are we ready?//Lancet.-2010.-Vol. 375.-P. 1419-1420.

119. Castera L. The longitudinal quantitative assessment by transient elastography of chronic hepatitis C patients treated with pegylated interferon alpha-2b and ribavirin // Hepatology. - 2009. - Vol. 49. - P. 1793-1794.

120. Castera L., Sebastiani G., Le Bail B., Ledinghen V., Couzigou P., Alberti A. Towards the non-invasive diagnosis of cirrhosis: the nuts-cirrhosis connection // J. Hepatology. - 2010. - Vol. 52.-P. 191-198.

121. Castera L. Assessing liver fibrosis // Expert. Rev. Gastroenterology Hepatology. - 2008. - Vol. 2.-P. 541-552.

122. Castera L., Pinzani M. Biopsy and non-invasive methods for the diagnosis of liver fibrosis: does it take two to tango? // Gut. 2010. - Vol. 59. - P. 861-866.

123. Castera L., Le Bail B., Roudot-Thoraval F., Bernard P.H., Foucher J., Mer-rouche W., et al. Early detection in routine clinical practice of cirrhosis and oesophageal varices in chronic hepatitis C: comparison of transient elastography (FibroScan) with standard laboratory tests and non-invasive scores // J. Hepatology. - 2009. - Vol. 50. -P. 59-68.

124. Catarino R.M., Lopes J.D., Forones N.M., Parise E.R. Laminin concentration in ascites of patients with hepatic cirrhosis and peritoneal carcinomatosis // Braz. J. Med. Biol. Res. - Feb. 2005. - Vol. 38. - №2. - P. 271-6.

125. Chan H.L., Wong G.L., Choi P.C., Chan A.W., Chim A.M., Yiu K.K., et al. Alanine aminotransferase-based algorithms of liver stiffness measurement by transient elastography (Fibroscan) for liver fibrosis in chronic hepatitis B // J. Viral. Hepat. -Vol. 2009. - Vol. 16. - P. 36-44.

126. Chen S.-H., Li Y.-F., Lai H.-C., Kao J.-T., Peng C.-Y, Chuang P.-H, Su W.-P.,. Chiang T-P. Effects of patient factors on noninvasive liver stiffness measurement using acoustic radiation force impulse elastography in patients with chronic hepatitis C // BMC Gastroenterology. - 2012. - P. 1-13.

127. Chen J., Liu C., Chen H., Liu Q., Yang В., Ou Q. Study on noninvasive laboratory tests for fibrosis in chronic HBV infection and their evaluation // Journal of Clinical Laboratory Analysis. - Jan. 2013. - Vol. 27. - №1. - P. 5-11.

128. Cholongitas E., Senzolo M., Standish R. Marelli L., Quaglia A., Patch D. A systematic review of the quality of liver biopsy specimens // Am. J. Clin. Pathol. -2006.-Vol. 125.-P. 710-721.

129. Cholongitas E., Tsochatzis E., Goulis J., Burroughs A.K. Noninvasive tests for evaluation of fibrosis in HCV recurrence after liver transplantation: a systematic review // Transpl Int. - 2010. - Vol. 23. - P. 861-870.

130. Colletta C., Smirne C., Fabris C., Toniutto P., Rapetti R., Minisini R., Pirisi M. Value of two noninvasive methods to detect progression of fibrosis among HCV carriers with normal aminotransferases // Hepatology. - 2005. - Vol. 42. - №4. - P. 838845.

131. Colognato H., Yurchenco P.D. Form and function: the laminin family of hete-rotrimers. // Develop. Dyn. - 2000. - Vol. 218. - P. 213-234.

132. de Gouville A.C., Boullay V., Krysa G., Pilot J., Brusq J.M., Loriolle F., Gauthier J.M., Papworth S.A., Laroze A., Gellibert F., Huet S. Inhibition of TGF-(3 signaling by an ALK5 inhibitor protects rats from dimethylnitrosamine-induced liver fibrosis //Br. J. Pharmacology.-2005.-Vol. 145.-№2.-P. 166-177.

133. Desmet V., Gerber M., Floofnagle J.H. Классификация хронического гепатита: диагностика, определение степени тяжести и стадии процесса // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1995. - Т. 5. -№2. - С. 38-45.

134. Degos F., Perez P., Roche В., Mahmoudi A., Asselineau J., Voitot H., et al. Diagnostic accuracy of FibroScan and comparison to liver fibrosis biomarkers in chronic viral hepatitis: a multicenter prospective study (the FIBROSTIC study) // J. Hepatology. - 2010. - Vol. 53. - P. 1013-1021.

135. Ding X.J., Li S.B., Li S.Z., Liu H.S., Liu В., Xu F.M., Gu R.W. A quantitative study of the relationship between levels of liver fibrosis markers in sera and fibrosis

stages of liver tissues of patients with chronic hepatic diseases // Zhonghua Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. - Dec. 2005.-Vol. 13. -№12. -P. 911-4.

136. Ding H., Chen Y., Feng X., Liu D., Wu A., Zhang L. Correlation between liver fibrosis stage and serum liver fibrosis markers in patients with chronic hepatitis B // Zhonghua Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. - Apr. 2001. - Vol. 9. - №2. - P. 78-80.

137. Di Biscegli A.M. Natural history of hepatitis C its impact on clinical management // Hepatology. - 2000. - Vol. 31. - P. 1014-1018.

138. Engel J. Structure and function of laminin // In: Rohrbach DH & Timpl R (Editors), Molecular Cellular Aspect Basement Membrane. Academic Press, San Diego, CA, USA. - 1993. -P. 147-176.

139. El-Masry S., Lotfy M., El-Shahat M., Badra G. Serum laminin assayed by Slot-Blot-ELISA in patients with combined viral hepatitis C and schistosomiasis // Clin Biochem. - Jun 2006. - Vol. 39. - №6. - P. 652-7.

140. Farber J.L., El-Mofty S.K. The biochemical pathology of liver cell necrosis. Am. J. Pathol. - 1975. - Vol. 85. - P. 237-250.

141. Ferard G., Piton A., Messous D. Intermethod calibration of alanine aminotransferase (ALT) and gammaglutamyltransferase (GGT) results: application to FibroT-est and ActiTest scores // Clin. Chem. Lab. Med. - 2006. - Vol. 44. - P. 400-406.

142. Flisiak R., Wiercinska-Drapalo A., Tynecka E. Transforming growth factor beta in pathogenesis of liver diseases. Wiad Lek. - 2000. - Vol. 53. - №9-10. - P. 530537.

143. Fujiyoshi M., Ozaki M. Molecular mechanisms of liver regeneration and protection for treatment of liver dysfunction and diseases // Journal of Hepato-Biliary-Pancreatic Sciences. -2011. - Vol. 18.-№1.-P. 13-22.

144. Fontana R.J., Goodman Z.D., Dienstag J.L., Bonkovsky H.L., Naishadham D., Sterling R.K., et al. Relationship of serum fibrosis markers with liver fibrosis stage and collagen content in patients with advanced chronic hepatitis C // Hepatology. -2008.-Vol. 47.-P. 789-798.

145. Forbes S.J., Parola M. Liver fibrogenic cells // Best Practice and Research. -2011.-Vol. 25.-№2.-P. 207-217.

146. Friedman S. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue injury // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275. - P. 2247-2250.

147. Friedman S.L. Liver fibrosis - from bench to bedside // Hepatology. - 2003. -Vol. 38.-P. 38-53.

148. Friedman S.L. Mechanisms of disease: mechanisms of hepatic fibrosis and therapeutic implications // Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. - 2004.- Vol. 1. P.-98-105.

149. Friedrich-Rust M., Ong M.F., Martens S., Sarrazin C., Bojunga J., Zeuzem S., Herrmann E. Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis: a meta-analysis // Gastroenterology. - 2008. - Vol. 134. - P. 960-974.

150. Friedrich-Rust M., Schwarz A., Ong M., Dries V., Schirmacher P. Real-time tissue elastography versus fibroscan for noninvasive assessment of liver fibrosis in chronic liver disease // Ultraschall Med. - 2009. - Vol. 30. - P. 478-484.

151. Ghany M.G., Strader D.B., Thomas D.L., Seeff L.B. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update //Hepatology. -2009. - Vol. 49. - P. 1335-1374.

152. Grenard P., Blanquier B., Richard-Blum S.R. Urinary excretion of the collagen cross-link pyridinoline increases during liver fibrogenesis // J. Hepatology. -1997.-Vol. 26.-P. 1356-1362.

153. Gressner O.A., Weiskirchen R., Gressner A.M. Biomarkers of liver fibrosis: clinical translation of molecular pathogenesis or based on liver-dependent malfunction tests // Clinica Chimica Acta International Journal of Clinical Chemistry and Diagnostic Laboratory Medicine. - Jun 2007. - Vol. 381. - №2. - P. 107-13.

154. Gressner O.A., Beer N., Jodlowski A., Gressner A.M. Impact of quality control accepted inter-laboratory variations on calculated Fibrotest/Actitest scores for the non-invasive biochemical assessment of liver fibrosis // Clin. Chim. Acta. — 2009. -Vol. 409.-P. 90-95.

155. Halfon P., Bourliere M., Penaranda G. Accuracy of hyaluronic acid level for predicting liver fibrosis stages in patients with hepatitis C virus // Comparative Hepa-tology. - 2005. - №4. - P. 6.

156. Han Q., Lou S., Liu Z., Zhang N., Zhang G., Lv Y., Duan S., Li Z. Higher pretherapy and significant decrease during the first 12 months of therapy in serum lami-nin levels may associate with hepatitis B e antigen seroconversion in chronic hepatitis B patients treated with lamivudine // Clinical and Experimental Medicine. - Dec 2010. -Vol. 10.-№4.-P. 245-51.

157. Hassan M.M., Kaseb A.O. Epidemiology and pathogenesis of hepatocellular carcinoma. - In Hepatocellular Carcinoma, K.M. McMasters and J.N. Vauthey, Eds., chapter 1, pp. 1-19. - Springer Science+Business Media, LLC, 2011.

158. Ichida F, Omata M, Tsuji T, Ichida T, Inoue K, Uemura A, et al. New Inuya-ma classification: new criteria for histological assessment of chronic hepatitis // Hepa-tology Com. - 1996.-Vol. 6.-P. 112-9.

159. Inagaki J., Matsuura E., Nomizu M.,Sugiura-Ogasawara M., Datano K., Kai-hara K., Kobayashi K.,Yasuda T., Aoki K. IgG anti-laminin-1 autoantibody and recurrent miscarriages // Am J Reprod Immunol. - 2001. - Vol. 45. - P. 232-238.

160. Ishak K., Baptista A., Bianchi L., Callea F., De Groote J., Gudat F., Denk H., et al. Histological Grading and Staging of Chronic Hepatitis. Journal of Hepatology // 1995. - Vol. 22. - №6. - P. 696-699.

161. Ikeda K., Saitoh S. Kobayashi M., Suzuki Y., Tsubota A., Suzuki F., et al. Distinction between chronic hepatitis and liver cirrhosis in patients with hepatitis C virus infection. Practical discriminant function using common laboratory data // Hepatology. Res. - 2000. - Vol. 18. - P. 252-266.

162. Junko I., Akane K., Luis R. L., Yehuda S.,Eiji M. Anti-laminin-1 autoantibodies, pregnancy loss and endometriosis // Clinical & developmental immunology. -sept/dec. 2004. - Vol. 11. -№(3-4). - P. 261-266.

163. Jimenez W., Pares A., Caballeria J., Heredia D., Brnguera M., Torres M., Rojkind M., Rodés J. Measurement of fibrosis in needle liver biopsies: evaluation of a colorimetric method // Hepatologyogy. - 1985.-Vol. 5.-P. 815-818.

164. Kato S., Otsu K., Ohtake K., Kimura Y., Yashiro T., Suzuki T., Akamatsu N. Concurrent changes in sinusoidal expression of laminin and affinity of hepatocytes to laminin during rat liver regeneration // Exp. Cell Res. - 1992. - Vol. 198. - P. 59-68.

165. Kelleher T.B., Afdhal N. Noninvasive assessment of liver fibrosis // Clin. Liv. Dis. - 2005. - Vol. 9. - P. 667-683.

166. Kew M.C. Epidemiology of chronic hepatitis B virus infection, hepatocellular carcinoma, and hepatitis B virus-induced hepatocellular carcinoma // Path. Biol. -2010.-Vol. 58.-№4.-P. 273-277.

167. Kishimoto T. IL-6: from its discovery to clinical applications // Int. Immunology. - 2010. - Vol. 22. - P. 347-352.

168. Knodell R.G., Ishak K.G., Black W.C., Chen T.S., Craig R., Kaplowitz N., et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis // Hepatology. - 1981.- Vol. 1.-P. 431-435.

169. Koizumi Y., Hirooka M., Kisaka Y., Konishi I., Abe M., Murakami H., Mat-suura B., Hiasa Y., Onji M. Liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C: non invasive diagnosis by means of real time tissue elastography-establishment of the method for measurement//Radiology.-2011.-Vol. 258.-P. 610-617.

170. Koziel M.J. The role of immune responses in the pathogenesis of hepatitis C virus infection//J. Vir. Hepatology. - 1997. - Vol. 4. - (suppl. 2). - P. 31-41.

171. Körner T., Kropf J., Gressner A.M. Serum laminin and hyaluronan in liver cirrhosis: markers of progression with high prognostic value // J. Hepatology. - Nov 1996. - Vol. 25. - №5. - P. 684-8.

172. Kropf J., Gressner A.M., Negwer A. Efficacy of serum laminin measurement for diagnosis of fibrotic liver disease // Clin. Chem. - 1988. - Vol. 34. - P. 2026-2030.

173. Kumar R., Bhatia V. Structured approach to treat patients with acute liver failure: A hepatic emergency // Indian J. Crit. Care Med. - 2012. - Vol. 16. - P. 1-7.

174. Laleman W., Verbeke L., Meersseman P., Wauters J., van Pelt J., Cassiman D., Wilmer A., Verslype C. Nevens, Acute-on-chronic liver failure: current concepts on definition, pathogenesis, clinical manifestations and potential therapeutic interventions // Expert Rev. Gastroenterology, Hepatology. — 2011. — Vol. 5. - P. 523-537.

175. Leben sztejn D.M., Skiba E., Sobaniec-Lotowska M.E., Kaczmarski M. Serum hyaluronan and laminin level in children with chronic hepatitis B during long-term lamivudine treatment // Journal: Hepatogastroenterology. - Apr-May 2007. - Vol. 54. -№75.-P. 834-8.

176. Lebensztejn D.M., Wierzbicka A., Socha P., Pronicki M., Skiba E., Werpa-chowska I., Kaczmarski M.Cytokeratin-18 and hyaluronic acid levels predict liver fibrosis in children with non-alcoholic fatty liver disease // Acta Biochimica Polonica. -2011.-Vol. 58,-№4.-P.-563-6.

177. Leroy V., Halfon P., Bacq Y., Boursier J., Rousselet M.C., Bourliere M., et al. Diagnostic accuracy, reproducibility and robustness of fibrosis blood tests in chronic hepatitis C: a meta-analysis with individual data // Clin. Biochem. - 2008. - Vol. 41. -P. - 1368-1376.

178. Li F., Zhu C.L., Zhang H., Huang H, Wei Q., Zhu X., Cheng X.Y. Role of hyaluronic acid and laminin as serum markers for predicting significant fibrosis in patients with chronic hepatitis B // The Brazilian Journal of Infectious Diseases and Contexto Publishing. - Jan-Feb 2012.-Vol. 16. - №1. - P. 9-14.

179. Lieber C.S., Weiss D.G., Paronetto F. Veterans Affairs Cooperative Study 391 Group.Value of fibrosis markers for staging liver fibrosis in patients with precirr-hotic alcoholic liver disease. Alcoholism: Clinical & Experimental Research- Jun 2008.-Vol. 32.-№6.-P. 1031-9.

180. Liu J., Wang J.Y., Lu Y. Serum fibrosis markers in diagnosing liver fibrosis // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - Jun. 2006. - Vol. 45. - №6- P. 475-7.

181. Lotersztajn S., Julien В., Teixeira Clerc F., Grenard P., Mallat A. Hepatic fibrosis Molecular mechanisms and drug targets // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. -2005.-Vol. 45.-P. 605-628.

182. Lydatakis H., Hager I.P., Kostadelou E., Mpousmpoulas S., Pappas S., Di-amantis I. Non-invasive markers to predict the liver fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease // Liver Int. - Sep 2006. - Vol.26. - №7. P. 864-71.

183. Maeyama S., Koike A., Sohda F. Evaluation of liver morphology in management and etiology in chronic hepatitis // Minophagen Med. Rev. - 1998.- Vol. 43,-P. 27-35 (in Japanese).

184. Martinez-Hernandez A., Amenta P.S. Liver regeneration. I. The extracellular matrix in hepatic regeneration. FASEB J. 1995.-Vol. 9.-P. 1401-1410.

185. Manning D.S., Afdhal N.H. Diagnosis and quantitation of fibrosis // Gastroenterology. - 2008.-Vol. 134.-P. 1670-1681.

186. Matsumoto S., Yamamoto K., Nagano Т., Okamoto R., Ibuki N., Tagashira M., Tsuji T. Immunohistochemical study on phenotypical changes of hepatocytes in liver disease with reference to extracellular matrix composition // Liver. -1999,- Vol. 19. -№1. - P. 32-38.

187. Mendoza J., Gomez-Dominguez E., Moreno-Otero R. Transient elastography, a new non-invasive method to evaluate hepatic fibrosis // Med. Clin. - 2006. - Vol. 126.-P. 220-222.

188. Mengini G. Одномоментная пункционная биопсия печени // Клиническая гепатология. - 2009. - Том 5. - №1. - С. 43-47.

189. Morozov S.V., Trufanova Y.M., Isakov V.A. The reproducibility of transient elastography in patients with chronic liver diseases // Gastroenterology - 2008. - Vol. 134.-№4.-P. 310.

190. Munteanu M., Messous D., Thabut D. Intra-individual fasting versus postprandial variation of biochemical markers of liver fibrosis (FibroTest) and activity (Ac-tiTest) // Comparative Hepatology. - 2004. - №3. - P. 3.

191. Murakami Y., Ikuta Y., Koda M., Kawasaki H. Serum type III procollagen peptide, type IV collagen 7S domain, central triple-helix of type IV collagen and tissue inhibitor of metalloproteinase in patients with chronic viral liver disease: relationship to liver histology // Hepatology. - 1994. - Vol. 20. - P. 780-787.

192. Neuman M., Benhamou J., Malkiewicz I., Ibrahim A., Valla D.C., Martinot-Peignoux M., Asselah T., Bourliere M., Katz G.G., Shear N.H., Marcellin P. Kinetics of serum cytokines reflect changes in the severity of chronic hepatitis C presenting minimal fibrosis//J. Viral. Hepatogy.-2001.-Vol. 9.-№2.-P. 134-140.

193. Neuman M.G., Benhamou J.P., Marcellin P., Valla D., Malkiewicz I.M., Katz G.G., Trepo C., et al. Cytokine-chemokine and apoptotic signatures in patients with hepatitis C // Translational Research. - 2007,- Vol. 149. -№3. - P. 126-136.

194. Nordenstedt H., White D.L., El-Serag H.B. The changing pattern of epidemiology in hepatocellular carcinoma // Dig. Liver. Dis. - 2010. - Vol. 42. - №3. - P. 206214.

195. Nunez O., Fernandez Martinez A., Majano P. Increased intrahepatic cycloox-ygenase 2, matrix metalloproteinase 2, and matrix metalloproteinase 9 expression is associated with progressive liver disease in chronic hepatitis C virus infection_ role of viral core and NS5A proteins // Gut. - 2004. - Vol. 53.-P. 1665-1672.

196. Parsian H., Rahimipour A., Nouri M., Somi M.PI., Qujeq D. Assessment of liver fibrosis development in chronic hepatitis B patients by serum hyaluronic acid and laminin levels // Acta Clinica Croatica. - Sept 2010. - Vol. 49. - №3. - P. 257-65.

197. Parsian H., Rahimipour A., Nouri M., Somi M.H., Qujeq D., Fard M.K., Agcheli K. Serum hyaluronic acid and laminin as biomarkers in liver fibrosis // Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases. - Jun 2010. - Vol. 19. - №2. - P. 169-74.

198. Patarroyo M., Tryggvason K., Virtanen I. Laminin isoforms in tumor invasion, angiogenesis and metastasis // Cancer Biology. - 2002. - Vol. 12. - P. 197-207.

199. Penz-Osterreicher M., Österreicher C.H., Trauner M. Fibrosis in autoimmune and cholestatic liver disease // Best Practice and Research. - 2011. - Vol. 25. - №2. -P. 245-258.

200. Pinzani M., Rombouts K., Colagrande S. Fibrosis in chronic liver diseases: diagnosis and management // J. Hepatology. - 2005. - Vol. 42. - P. 22-36.

201. Pinzani M., Maclas-Barragan J. Update on the pathophysiology of liver fibrosis // Expert Review of Gastroenterology and Hepatology. - 2010. - Vol. 4. - №4. -P. 459-472.

202. Pol S., Vallet-Pichard A., Corouge M., Mallet V.O. Hepatitis C: epidemiology, diagnosis, natural history and therapy // Contrib. Nephrology. - 2012. - Vol. 176. -P. 1-9.

203. Popov Y., Schuppan D. Targeting liver fibrosis: strategies for development and validation of antifibrotic therapies // Hepatology. - 2009,- Vol. 50.- P. 12941306.

204. Poynard T., Bedossa P., Mathurin P., Ratziu V., Paradis V. Apolipoprotein Al and hepatic fibrosis // J. Hepatology. - 1995. - Vol. 22. - P. 107-110.

205. Poynard T., Ratziu V., Bedossa P. Appropriateness of liver biopsy // Can. J. Gastroenterol. - 2000. - Vol. 14. - P. 543-548.

206. Poynard T., Lebray P., Ingliz P., Varaut A., Varsat B., Ngo Y., et al. Prevalence of liver fibrosis and risk factors in a general population using non-invasive bio-markers (FibroTest) // BMC Gastroenterology. - 2010.

207. Poynard T., Morra R., Halfon P. Meta-analyses of FibroTest diagnostic value in chronic liver disease // BMC Gastroenterology. - 2007. - №7. - P. 40.

208. Poynard T., Ratziu V., Naveau S. The diagnostic value of biomarkers (Stea-toTest) for the prediction of liver steatosis // Comparative Hepatology. - 2005. - №4. -P. 10.

209. Priya S., Sudhakaran P.R. Cell survival, activation and apoptosis of hepatic stellate cells: modulation by extracellular matrix proteins // Journal: Hepatology Res. -Dec 2008.-Vol. 38. -№12. -P. 1221-32.

210. Raghow R. The role of extracellular matrix in postinflammatory wound healing and fibrosis.//FASEB J. - 1994. - Vol. 8.-P. 823-831.

211. Rath T, Roderfeld M, Guler C, Wenzel C, Graf J, Beitinger F, Roeb E, Zachoval R. YKL-40 and transient elastography, a powerful team to assess hepatic fibrosis // Scandinavian Journal of Gastroenterology. - Nov 2011. - Vol. 46. №11. - P. 136980.

212. Ratziu V. Screening for liver disease with non-invasive biomarkers in patients with hyperlipidemia // Aliment Pharmacology. Ther. - 2007. - №25. - P. 207-218.

213. Ratziu V., Massard J., Charlotte F. Diagnostic value of biochemical markers (FibroTest-FibroSURE) for the prediction of liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease // BMC Gastroenterology. - 2006. - №6. - P. 6.

214. Rosa H., Parise E.R. Is there a place for serum laminin determination in patients with liver disease and cancer? // World Journal of Gastroenterology. - Jun 2008. -Vol.14.-№23.-P. 3628-32.

215. Santos V.N., Leite-Mor M.M., Kondo M., Martins J.R., Nader H., Lanzoni V.P., Parise E.R. Serum laminin, type IV collagen and hyaluronan as fibrosis markers in non-alcoholic fatty liver disease // Braz. J. Med. Biol. Res. - May 2005.- Vol. 38.-№5.-P. 747-53.

216. Sebastiani G., Halfon P., Castera L., Pol S., Thomas D.L., Mangia A., et al. SAFE biopsy: a validated method for large-scale staging of liver fibrosis in chronic hepatitis C // Hepatology. - 2009. - Vol. 49. - P. 1821-1827.

217. Sell S., Ruoslaht E. Expression of fibronectin and laminin in the rat liver after partial hepatectomy, dyring carcinogenesis, and in transplantable hepatocellular carcinomas//J. Nat. Cancer Inst. - 1982.-Vol. 69.-P. 1105-1114.

218. Seven G., Karatayli S.C., Kose S.K., Yakut M., Kaba?am G., Toruner M., Heper A.O., Voelker M., Erden E., Bozdayi A.M., Uzunahmoglu O., Bozkaya H., Yur-daydin C., Schuppan D. Serum connective tissue markers as predictors of advanced fibrosis in patients with chronic hepatitis B and D // The Turkish Journal of Gastroenterology. - Jun 2011. - Vol. 22. - №3. - P. 305-14.

219. Shek F.W., Benyon R.C. How can transforming growth factor beta be targeted usefully to combat liver fibrosis? // Eur. J. Gastroenterology, Hepatology. -2004.-Vol. 16. -№2. - P. 123-126.

220. Strader D., Wright T., Thomas D., Seeff L. American Association for the Study of Liver Diseases. Diagnosis a Management and treatment of hepatitis C // Hepatology. - 2004. - Vol. 39. - P. 1147-1171.

221. Sporea I., Bota S., Peck-Radosavljevic M., Sirli R., Tanaka H., Iijima H., et al. Acoustic Radiation Force Impulse Elastography for fibrosis evaluation in patients with chronic hepatitis C: An international multicenter study // European Journal of Radiology. - Dec. 2012.-Vol. 81.-№12.-P. 4112-4118.

222. Sporea I., §irli R., Deleanu A., Popescu A., Focsa M., Danila M., Tudora A. Acoustic radiation force impulse elastography as compared to transient elastography and liver biopsy in patients with chronic hepatopathies // Ultraschall Med. - 2011.-Vol. 32 (Suppl. 1).-P. 46-52.

223. Sporea I., Sirli R., Bota S., Fierbinteanu-Braticevici C., Petrisor A., Badea R., et al. Is ARFI elastography reliable for predicting fibrosis severity in chronic HCV hepatitis? // World J. Radiol. - 2011. - Vol. 3. - №7. - P. 188-193.

224. Tutsumi M., Takase S. Reversibility of liver fibrosis in alcoholic liver injury // Acta Hepatology. Jpn. - 2000. - Vol. 41. - P. 621 -622 (in Japanese).

225. Tsochatzis E.A., Gurusamy K.S., Ntaoula S., Cholongitas E., Davidson B.R., Burroughs A.K. Elastography for the diagnosis of severity of fibrosis in chronic liver disease: a meta analysis of diagnostic accuracy // J. Hepatol. - 2011.- Vol. 54,-P. 650-659.

226. Vartinez-Hernandez A., Amenta P.S. Liver regeneration. I. The extracellular matrix in hepatic regeneration. FASEB J. - 1995. - Vol. 9. - P. 1401-1410.

227. Vergniol J., Foucher J., Castera L., Bernard P.H., Tournan R., Terrebonne E., et al. Changes of non-invasive markers and FibroScan values during HCV treatment // J. Viral. Hepatology. - 2009. - Vol. 16. - P. 132-140.

228. Vickers A.E. Changes in human liver and kidney slice function related to potential side-effects in the presence of biotransformation of four Cyclosporin derivatives, CSA, IMM, OG and PSC // In Vitro Molecul. Toxicol. - 1998. - №11. - P. 119-131.

229. Voumvouraki A, Koulentaki M, Notas G, Sfakianaki O, Kouroumalis E.Serum surrogate markers of liver fibrosis in primary biliary cirrhosis. European Journal of Internal Medicine - Feb 2011. - Vol. 22. - № 1. - P. 77-83.

230. Walsh K.M., Fletcher A., MacSween R.N.M., Morris A.J. Basement membrane peptides as markers of liver disease in chronic hepatitis C. J. // Hepatology. — 2000. - Vol. 32. - P. 325-330.

231. Wewer U.M., Engvall E., Pausson M., Yamada Y., Albrechtsen R. Laminin A, Bl, B2, S and M subunits in the postnatal rat liver development and after partial he-patectomy // Lab. Invest. - 1992. - Vol. 66. - P. 378-389.

232. Wu X.R., Lu M.H., Wang Q., Shi S.S., Guo W.D. The plasma levels of transforming growth factor betal and the protein expressions of alpha-SMA, urokinase plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1 in liver of patients with different grades of hepatic fibrosis // Zhonghua. Gan. Zang. Bing. Za. Zhi. - 2004.-Vol. 12.-№7.-P. 400-402.

233. Worns M.A., Galle P.R. Future perspectives in hepatocellular carcinoma // Digestive and Liver Disease. - 2010. - Vol. 42. - №3. - P. 302-309.

234. Wyszomirska R.M., Nishimura N.F., Almeida J.R., Yamanaka A., Soares E.C. High serum laminin and type IV collagen levels in schistosomiasis mansoni // Arq. Gastroenterology. - 2005. - Vol. 42. - №4. - P. 221-5.

235. Xiao W., Wang Y., Liu X. The coordinated expression of laminin and its in-tegrin receptor in hepatic sinusoidal capillarization // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - Sep. 2001. - Vol. 40. - №9. - P. 618-20.

236. Xu C.H., Meng D.M., Lv S.L., Kang P. The detection and clinical significance of hepatic fibrosis index. Zhonghua shiyan he linchuang bingduxue zazhi // Chinese journal of experimental and clinical virology. - Feb 2010.- Vol. 24.- №1,-

237. Xu H.G., Fang J.P., Huang S.L., Li H.G., Zhong F.Y., Guo H.X., Su H. Diagnostic values of serum levels of HA, PC III, C IV and LN to the liver fibrosis in children with beta-thalassemia major // Zhonghua Er. Ke. Za. Zhi. - Aug. 2003. - Vol. 41. -№8.-P. 603-6.

238. Yang C., Zeisberg M., Mosterman B., SudhakarAffiliations A., Yerramalla U., Holthaus K., Xu L., Eng F., Afdhal N., Kalluri R. Liver fibrosis: insights into migration of hepatic stellate cells in response to extracellular matrix and growth factors // Gastroenterology.-2003.-Vol. 124. -№1.- P. 147-159.

239. Zhu C.L., Li W.T., Li Y., Gao R.T. Serum levels of tissue inhibitor of metal-loproteinase-1 are correlated with liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B // Journal of Digestive Diseases. - Nov 2012. - Vol. 13. - №11. - P. 558-63.

240. Ziol M., Handra-Luca A., Kettaneh A. Christidis C., Mai F., Kazemi F., de Ledinghen V., Marcellin P., Dhumeaux D., Trinchet J.C. Beaugrand M. Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C // Hepatology. - 2005. - Vol. 41. - P. 48-54.

P. 50-2.