Роль αKlotho и фактора роста фибробластов 23 в регуляции обмена фосфата при дисфункции почек тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат наук Богданова Евдокия Олеговна

• Богданова Евдокия Олеговна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Богданова Евдокия Олеговна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Становление концепции хронической болезни почек

1.2 Регуляция метаболизма неорганического фосфата в норме и при хронической болезни почек (ХБП)

1.2.1 Белок Klotho

1.2.2 Фактор роста фибробластов 23 (FGF23)

1.2.3 Развитие представлений о регуляции метаболизма Pi в условиях ХБП

1.3 Диагностика минеральных и костных нарушений при хронической

болезни почек (ХБП-МКН)

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Экспериментальные модели

2.1.1 Объект исследования

2.1.2 Реализация моделей экспериментальной дисфункции почек

2.1.3 Группы животных

2.1.4 Подготовка и хранение образцов биоматериала

2.2 Клиническое исследование

2.2.1 Группы исследования

2.2.2 Материал

2.3 Методы исследования

2.3.1 Биохимические методы исследования

2.3.2 Иммуноферментный анализ

2.3.3 Гистологические исследования

2.4 Математическая обработка результатов ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ

49

3.1 Морфологические и биохимические параметры метаболизма неорганического фосфата при экспериментальном моделировании начальных стадий хронической болезни почек

3.1.1 Оценка функции почек у крыс с экспериментальной хронической болезнью почек

3.1.2 Кальций-фосфатный метаболизм при моделировании ХБП

3.1.3 Концентрации фосфотонических факторов - PTH и FGF23, на начальных стадиях экспериментальной ХБП

3.1.4 Гистологическое исследование почечной паренхимы, содержание К1оШо и FGFR1 в почке при моделировании ХБП

3.1.5 Система Klotho/FGF23 и гипертрофия миокарда в моделях ХБП

3.2 Морфологические и биохимические характеристики формирования системного дисбаланса неорганического фосфата у пациентов с начальными стадиями хронической болезни почек

3.2.1 Метаболизм неорганического фосфата у пациентов с начальными стадиями ХБП

3.2.2 Klotho, FGF23 и PTH у пациентов с начальными стадиями ХБП

3.2.3 Информативность определения концентрации Klotho в сыворотке крови при выявлении склеротических изменений нефробиоптата

3.2.4 Система Klotho/FGF23 и ГЛЖ у пациентов с ХБП

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

ЛИТЕРАТУРА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль αKlotho и фактора роста фибробластов 23 в регуляции обмена фосфата при дисфункции почек»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Фосфор играет важную роль в биологии клетки, так как вовлечен в большинство процессов, начиная от синтеза нуклеиновых кислот, сигнальной трансдукции и метаболизма липидов, заканчивая минерализацией внеклеточного матрикса [27]. В циркуляции фосфор представлен в форме неорганического фосфата (Р^. Высокие концентрации Р^ как и его дефицит губительны для организма. Накопление Pi токсично для клеток и отчетливо связано с увеличением рисков смерти как у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), так и в общей популяции [47, 91, 124].

Гомеостаз Pi в организме поддерживается системными и локальными факторами, регулирующими кишечную абсорбцию, почечную экскрецию/реабсорбцию, ремоделирование костной ткани [6, 65]. Почечная экскреция является основным механизмом поддержания гомеостаза Pi в организме: при физиологических условиях практически весь абсорбировавшийся в кишечнике Pi экскретируется почками [6, 154]. Дисфункция почек сопряжена с формированием системного дисбаланса Pi и развитием минеральных и костных нарушений при ХБП (ХБП-МКН): гиперфосфатемии, кальцификации сосудов и аорты, вторичного гиперпаратиреоза, являющимися факторами риска смерти пациентов с ХБП [47, 66, 91, 144, 172] и в общей популяции [23, 47, 79, 91, 124]. В качестве лабораторных маркеров ХБП-МКН в настоящее время рекомендуют использовать концентрации Са, Р^ паратиреоидного гормона (РТН), общей щелочной фосфатазы (ЩФ) и кальцидиола в сыворотке крови [92]. При этом известно, что концентрации сывороточного Са и Р^ как и ЩФ и РТН, продолжительное время поддерживаются в пределах нормальных значений вплоть до 4-5 стадий ХБП. Концентрация кальцидиола при прогрессировании ХБП достоверно не изменяется, а низкие значения данного показателя могут означать наличие предсуществующего дефицита витамина D, характерного для жителей Санкт-Петербурга и Северо-запада России. В свою очередь,

инструментальные методы исследования фиксируют необратимые изменения и не могут быть отнесены к ранней диагностике.

Известно, что изменения метаболизма Pi, приводящие к развитию осложнений на поздних стадиях ХБП, происходят уже при начальном снижении функции почек [116, 126], исследование данных процессов открывает новые возможности для ранней лабораторной диагностики ХБП-МКН.

Степень разработанности темы исследования

Полученные за последнее десятилетие данные доказывают, что активным участником формирования системного дисбаланса Pi при ХБП является фактор роста фибробластов 23 (FGF23) [3, 65, 116, 131]. FGF23, как и PTH, является фосфотонином, действует как регулятор позитивного баланса Р^ но в отличие от РТН, оказывает ингибирующее воздействие на кальцитриол (1,25(ОН)г03) [65]. Биологическая активность и тканеспецифичность действия FGF23 обусловлены наличием его ко-рецептора - белка aKlotho (Klotho). Помимо рецепторной функции белок Klotho способен оказывать FGF23-независимое влияние на минеральный метаболизм благодаря альфа-глюкозидазой активности, позволяющей модулировать активность кальциевых (TRPV5) и калиевых (ROMK) ионных каналов и натрий-фосфатных ко-транспортеров (NaPi-2a, Ь, ^ [83, 102]. Кроме того, белок Klotho способен напрямую неспецифично ингибировать действие инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-I) и трансформирующего ростового фактора Р1 (TGF-P1), препятствуя прогрессированию фиброза почек, кальцификации сосудов и ремоделированию миокарда [101, 158].

В настоящее время считается, что изменения в регуляторной системе FGF23/Klotho являются первичными при формировании системного дисбаланса Pi [3, 65, 84, 112]. Показано, что повышение концентрации FGF23 предшествует росту концентрации PTH [67, 121], а сам FGF23 может являться важным регулятором активности PTH в почке и костной ткани [57]. Снижение экспрессии мРНК Klotho в почке, уровня Klotho в моче также

были выявлены на начальных стадиях экспериментальной дисфункции почек [38, 82]. Таким образом, предполагают, что регуляция экскреции Pi на ранних стадиях ХБП осуществляется системой Klotho/FGF23 [42]. При этом исследования начальных стадий ХБП не проводили, в большинстве случаев были изучены экспериментальные модели по основным показателям функции почек соответствующие третьей стадии ХБП, в то время как экскреция Pi растет уже на первой стадии ХБП [17, 58, 63, 67]. В настоящее время оставалось не вполне ясным, есть ли причинно-следственная связь между активацией системы FGF23/Klotho и фосфатурией при начальном снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Также неизвестно, является ли рост концентрации FGF23 результатом органной резистентности к его действию в условиях снижения К1оШо, характерного для ХБП [65, 131].

Комплексное исследование рутинных и новых показателей баланса Pi при начальном снижении функции почек в эксперименте позволило выявить кандидатные маркеры формирования системного дисбаланса Р^ а клиническое исследование позволило оценить их информативность для осуществления ранней предикции патологических состояний, приводящих к смерти пациентов на продвинутых стадиях ХБП.

Цель исследования

Установить роль фосфат-регулирующей системы FGF23/FGFR1/Klotho в поддержании мочевой экскреции неорганического фосфата и оценить клиническую значимость определения циркулирующих и ренальных компонентов исследуемой системы для ранней диагностики дисбаланса неорганического фосфата у пациентов с хронической болезнью почек.

Задачи исследования:

1. Изучить метаболизм неорганического фосфата (концентрация в сыворотке, относительная и абсолютная экскреция почками) на начальных стадиях хронического повреждения почек в экспериментальном и клиническом исследованиях.

2. Исследовать изменения ренальной экспрессии рецептора FGF23 -FGFR1, и ко-рецептора К1оШо при моделировании хронического повреждения почек; проверить выявленные закономерности в клиническом исследовании ранних стадий ХБП.

3. Изучить взаимосвязь К1оШо с изменениями микроархитектоники почки в экспериментальном и клиническом исследованиях; оценить прогностическую значимость определения К1оШо в сыворотке крови, моче и почке в качестве раннего лабораторного критерия гломерулосклероза и фибропластических изменений тубулоинтерстиция у пациентов с ХБП.

4. Изучить взаимосвязь изменения уровней ренальных и циркулирующих компонентов системы FGF23/FGFR1/Klotho и увеличения индекса массы миокарда в экспериментальном исследовании у крыс SHR.

5. Определить направленность изменений уровней РТН и новых регуляторов метаболизма Pi - К1оШо и FGF23 в экспериментальном исследовании начальных стадий хронического повреждения почек, оценить возможность их применения для ранней клинической лабораторной диагностики формирования системного дисбаланса Р^

Научная новизна исследования

Впервые в экспериментальном и клиническом исследовании детально изучен характер изменений компонентов регуляторной оси К1оШо/ЕОЕ23 при формировании системного дисбаланса Pi в условиях начального снижения функции почек. Данные получены при комплексном анализе как новых -ЕОБ23, К1оШо, так и классических биохимических показателей метаболизма Рь

Впервые в эксперименте и клинике убедительно доказано, что системное снижение содержания К1оШо почке и крови предшествует росту ЕОБ23 при ХБП. Помимо этого, доказано, что рост концентрации ЕОБ23 не является результатом редукции ко-рецептора К1оШо, а происходит в ответ на формирующуюся ретенцию Р^

В экспериментальном и клиническом исследованиях доказано участие системы К1оШо/ЕОЕ23 в регуляции баланса Р^ при этом, К1оШо задействован на ранних стадиях, а ЕОБ23 - на более поздних стадиях дисфункции почек и ассоциирован с ретенцией Р^

В экспериментальном исследовании получены данные, свидетельствующие о ЕОБ23-независимом участии К1оШо в формировании одного из проявлений ХБП-МКН - ремоделирования миокарда (гипертрофии миокарда).

Показано, что определение концентрации К1оШо в сыворотке крови может быть использовано для оценки деструктивных изменений почечной паренхимы и прогрессирования ХБП.

Теоретическая и практическая значимость работы Результаты исследования способствуют углублению представлений о регуляции минерального метаболизма и пониманию механизмов возникновения системного дисбаланса Pi в условиях начального снижения функции почек при ХБП. В работе получены доказательства целесообразности ранней профилактики нарушений метаболизма Pi у пациентов с ХБП, а также выявлены показатели для применения в

клинической лабораторной диагностике осложнений и прогрессирования ХБП.

По результатам исследования выявлены показатели, ассоциированные с формированием системного дисбаланса Pi, их измерение позволит выявлять пациентов, входящих в группу риска формирования ХБП-МКН уже на 2-3 стадиях ХБП, до проявления необратимых признаков патологического процесса, и проводить раннюю клиническую лабораторную диагностику и своевременную терапию.

Показано, что уровень Klotho в сыворотке пациентов ассоциирован с выраженностью склеротических изменений почки - склерозом клубочков и фиброзированием тубулоинтерстиция. Определение данного показателя может дополнить рутинное морфологическое исследование и позволит оценить прогрессирование хронического процесса.

Методология и методы исследования

В соответствии с принципом трансляционной медицины на первом этапе работы регуляция метаболизма Pi была детально изучена в экспериментальных моделях начальной дисфункции почек, а затем выявленные закономерности были проверены в группе пациентов с 1 -3 стадиями ХБП.

В работе использованы общенаучные (анализ данных, синтез) и частные научные методы (лабораторные, статистические). Для моделирования хронического повреждения почек выполняли резекцию 3/4 и 5/6 почек у крыс Вистар и крыс линии SHR, сроки эксперимента составили 1 или 2 месяца. В качестве контроля использовали животных с ложной операцией. Анализировали содержание белка К1оШо и рецептора FGF23 (FGFR1) в тубулярном эпителии (иммуногистохимия, морфометрия), концентрации интактного FGF23, интактного PTH в сыворотке крови, К1оШо в сыворотке крови и моче (иммуноферментный анализ), Pi, креатинина, в сыворотке крови и моче, мочевины в сыворотке, концентрацию белка в моче (автоматизированные биохимические методы). Иммуногистохимическое

исследование выполняли с использованием первичных антител Abcam (Великобритания), Spring Bioscience (США), вторичных антител Dako (Дания) и полимерной системы визуализации Dako (США).

Морфологическую оценку препаратов осуществляли на световом микроскопе Nikon Eclipse E200 со встроенной фотокамерой с помощью программного обеспечения анализа изображений «Видео ТесТ-Морфология 5.2» с окуляром х10, при объективах х20, х40. Анализ гистологических препаратов выполняли в 10 полях зрения для каждого образца.

Положения, выносимые на защиту:

1. Рост почечной экскреции неорганического фосфата, свидетельствующий о формирующемся дисбалансе его метаболизма, происходит уже на ранних стадиях хронического повреждения почек.

2. Развитие ранних стадий хронического повреждения почек в эксперименте и клинике сопровождается снижением уровня ренального (тубулярного) и циркулирующего Klotho, прогрессирующим параллельно увеличению фибропластических изменений почек и существенно опережающим повышение концентрации FGF23 в сыворотке. У пациентов на ранних стадиях ХБП определение концентрации Klotho в сыворотке крови может быть использовано для клинической лабораторной диагностики деструктивных изменений почечной паренхимы и оценки прогрессирования ХБП.

3. Увеличение экскреции неорганического фосфата как реакция почек на ретенцию этого аниона в условиях начального снижения клубочковой фильтрации происходит независимо от изменений уровней сывороточного и ренального Klotho, FGFR1 в почке и FGF23 в циркуляции. Рост концентрации FGF23 в сыворотке на более поздних стадиях ХБП прямо ассоциирован с концентрацией неорганического фосфата в крови и является предиктором гиперфосфатемии.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность и обоснованность результатов работы обеспечена комплексным анализом биохимических и морфологических параметров метаболизма неорганического фосфата у 72 животных с экспериментальной дисфункцией почек и 80 пациентов с начальными стадиями хронической болезни почек с использованием современных методов гистологических, иммунологических и биохимических исследований и подтверждена методами статистической обработки полученных данных, адекватными поставленным задачам. Результаты научных положений документированы таблицами, рисунками, графиками, фотографиями.

На основании результатов проведенных исследований определены показатели для ранней лабораторной диагностики системного дисбаланса Pi при ХБП и оценки прогрессирования фибропластических и склеротических изменений почки.

Результаты работы представлены, доложены и обсуждены на LXXIV научно-практической конференции «Актуальные вопросы

экспериментальной и клинической медицины» (Санкт-Петербург, Россия,

2013 г.), VII семинаре последипломного образования «Актуальные вопросы нефрологии и диализа: проблемы диетотерапии» (Санкт-Петербург, Россия,

2014 г.), научно-практической конференции «Инновационные технологии и клиническая значимость лабораторных тестов» (Саратов, Россия, 2015 г.), научно-образовательном форуме «Лабораторная медицина России: современные технологии, внедрение новых тестов, организационные проблемы» (Симферополь, Россия, 2015), научно-практической конференции «Лабораторная диагностика в решении проблем современной клинической медицины» (Санкт-Петербург, Россия, 2015 г.), Конгрессе Европейской Ассоциации Нефрологов «ERA-EDTA 52nd Congress» (Лондон, Великобритания, 2015), Конгрессе Европейской Ассоциации Нефрологов «ERA-EDTA 53 Congress» (Вена, Австрия, 2016), Конгрессе Европейской Ассоциации Нефрологов «ERA-EDTA 54 Congress» (Мадрид, Испания, 2017).

Основные результаты исследования внедрены в практику учебной работы кафедры клинической лабораторной диагностики с курсом молекулярной медицины и в практику лечебной работы клиник ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения России. Организация и проведение диссертационного исследования одобрены независимым этическим комитетом ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения России.

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 5 в научно-практических журналах, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание учёной степени кандидата и доктора наук.

Личное участие автора в получении результатов Автором лично проведены анализ литературных данных и планирование диссертационной работы, организация исследования образцов экспериментального и клинического биоматериала, выполнены биохимические и гистологические исследования, иммуноферментный анализ в Научно-исследовательском институте нефрологии ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, фоторегистрация и морфометрия микропрепаратов на кафедре патологической анатомии ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, осуществлены статистическая обработка, анализ полученных данных, обобщение результатов исследований, подготовка материалов к публикациям, написание и оформление диссертации.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 11 5 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 177 источников: 13 отечественных и 164 зарубежных. Работа содержит 16 таблиц и 19 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Богданова Евдокия Олеговна

ВЫВОДЫ

1. Ренальная экскреция Pi значительно повышается на самых ранних стадиях экспериментального повреждении почек и ХБП, что свидетельствует о раннем изменении метаболизма Рг

2. В экспериментальных моделях на ранних стадиях дисфункции почек происходит снижение уровня тубулярного К1оШо при отсутствии изменений ренальной экспрессии рецептора FGFR1; у пациентов с протеинурическими нефропатиями снижение белка К1оШо в почке

Л

происходит при рСКФ<100 мл/мин/1,73 м , в циркуляции - при рСКФ<70 мл/мин/1,73 м2.

3. В экспериментальном и клиническом исследованиях доказана ассоциация между снижением уровня К1оШо и фибропластическими изменениями почки; у пациентов с ХБП К1оШо является информативным диагностическим маркером гломерулосклероза и фиброза тубулоинтерстиция.

4. В экспериментальном исследовании доказано, что уровень ренального К1оШо ассоциирован с гипертрофией миокарда независимо от других факторов сердечнососудистого риска, таких как артериальное давление, Pi , РТН, FGF23.

5. В экспериментальном и клиническом исследованиях хронической дисфункции почек снижение уровня К1оШо значительно предшествует росту концентрации FGF23, при этом увеличение фракционной экскреции Pi с мочой на ранних стадиях ХБП происходит независимо от FGF23, циркулирующего и ренального К1оШо.

6. Рост концентрации FGF23 в плазме происходит на более поздних стадиях клинической и экспериментальной дисфункции почек, не является причиной органной резистентности к действию FGF23 в условиях системного дефицита К1оШо и ассоциирован с увеличением неорганического фосфата в циркуляции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Результаты проведенного исследования позволяют сформулировать практические рекомендации для врачей клинической лабораторной диагностики, терапевтов и нефрологов.

1. Поскольку изменение экскреции неорганического фосфата почками происходит на начальных стадиях ХБП и связано с формированием его системного дисбаланса, у пациентов целесообразно дополнять рутинное исследование концентрации неорганического фосфата в крови оценкой (расчетом индексов) его почечной экскреции.

2. У пациентов с ХБП, начиная с третьей стадии, следует мониторировать концентрацию интактного FGF23 как предиктора роста сывороточного пула неорганического фосфата, отражающего изменения минерального обмена в скелете и являющегося фактором риска сердечнососудистых осложнений. Высокие концентрации FGF23 (>54,3 пг/мл) связаны с формирующимся дисбалансом фосфатного метаболизма и развитием гиперфосфатемии.

3. Белок К1оШо является ранним биомаркером суммарных склеротических изменений почки - гломерулярного склероза, атрофии канальцев и интерстициального фиброза. У пациентов с ХБП, начиная с первой стадии, целесообразно оценивать уровень К1оШо, поскольку низкие концентрации К1оШо в крови (<1060,0 пг/мл) связаны с патологическими изменениями морфологии почки.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Разработанные подходы позволяют осуществлять поиск пациентов группы риска развития системного дисбаланса Pi и минеральных и костных нарушений, а также проводить оценку прогрессирования склеростических изменений почки - склероза клубочков и фиброза тубулоинтерстиция, для повышения эффективности терапии у пациентов с ХБП.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Богданова Евдокия Олеговна, 2018 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Березов, Т.Т. Биологическая химия: Учебник. - 3-еизд., перераб. и доп. [Текст] / Т.Т.Березов, Б.Ф. Коровкин // - М.: Медицина, 1998.- 704 с.

2. ГОСТ Р 53434-2009 Принципы надлежащей лабораторной практики. — Москва: Стандартинформ, 2007. — 16с.

3. Добронравов, В.А. Современный взгляд на патофизиологию вторичного гиперпаратиреоза: роль фактора роста фибробластов 23 и КЫЬо / В.А. Добронравов // Нефрология. - 2011. - №4(15). - С. 11-20

4. Добронравов, В.А. Патогенез нарушений обмена фосфатов при хронической болезни почек: всё ли так ясно, как кажется? / В.А. Добронравов, Е.О. Богданова // Нефрология. - 2013. - №2(18). - С.42-46

5. Добронравов, В.А. Фосфат, почки, кости и сердечно-сосудистая система / В.А. Добронравов // Нефрология. - 2016. - №4(20). - С.10-25

6. Лот, К. Основы физиологии почек. 4-е изд. Пер с англ. [Текст] / К. Лот // - М.: Научный мир, 2005. - 292 с.

7. Оценка кардиопротективного действия малобелковой соевой диеты и уровень неорганических анионов сыворотки крови у спонтанно-гипертензивных крыс с нефрэктомией / О.Н. Береснева [и др.] // Нефрология. - 2007. - № 3(11). - С.70-76

8. Оценка в эксперименте нефропротективного и кардиопротективного эффектов длительного применения малобелковой диеты, включающей кетостерил / Г. Т. Иванова [и др.] // Нефрология. - 2011. - 15(4). -С.45-50

9. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению / Коллектив авторов под ред. А.В. Смирнова // - СПб. : Издательство "Левша. Санкт-Петербург", 2012. - 51 с.

10.Пенчул, Н.А. Механическая активность миокарда при экспериментальной хронической почечной недостаточности у крыс и оценка кардиопротективного действия фуросемида и селективной белковой диеты: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.16 - патологическая физиология, 14.00.48 - нефрология / Пенчул Наталья Алексеевна. -Санкт-Петербург, 2004. - 183 с.

11.Белозерцева, И. В. Руководство по использованию лабораторных животных для научных и учебных целей в СПБГМУ им. акад. И. П. Павлова / И. В. Белозерцева [и др.] под ред. Э. Э. Звартау // - СПб. : Изд-во СПбГМУ, 2003. - 57 с.

12. Смирнов, АВ Хроническая болезнь почек: на пути к единству представлений / А.В. Смирнов, А.М. Есаян, И.Г.Каюков // Нефрология. - 2002. - 6(4). - C. 11-17

13. Эпидемиология и социально-экономические аспекты хронической болезни почек / А.В. Смирнов [и др.] // Нефрология. - 2006. - 10(1). - P. 7-13

14.1a, 25 dihydroxyvitamin D3 rapidly regulates the mouse osteoprotegerin gene through dual pathways / T. Kondo [et al.] // Journal of Bone and Mineral Research. - 2004. - 19. - P.1411-1419

15.Acute regulation of parathyroid hormone by dietary phosphate / D.R. Martin [et al.] // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2005. - 289(4). - P.729-734

16.Altered divalent ion metabolism in early renal failure: role of 1,25(OH)2D3 / I. Wilson [et al.] // Kidney Int. - 1985. - 27. - P.565-573

17.Amelioration of progressive renal injury by genetic manipulation of Klotho gene / Y. Haruna [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2007. - 104. -P.2331-2336

18.Anti-oxidative effect of Klotho on endothelial cells through cAMP activation / H. Rakugi [et al.] // Endocrine. - 2007. - 31(1). - P. 82-87

19.Antoniucci, D.M. Dietary phosphorus regulates serum fibroblast growth factor-23 concentrations in healthy men / D.M. Antoniucci, T. Yamashita, A.A. Portale // J Clin Endocrinol Metab. - 2006. - 91 (8). - P.3144-3149

20.Arterial media calcification in end-stage renal disease: impact on all-cause and cardiovascular mortality / G.M. London [et al.] // Nephrol Dial Transplant. - 2003. - 18(9). - P.1731 - 1740

21.Asai, O. Decreased renal a-Klotho expression in early diabetic nephropathy in humans and mice and its possible role in urinary calcium excretion / O. Asai, K. Nakatani, T. Tanaka // Kidney Int. - 2012. - 81(6). - P.539-47

22.Askari, H. Evaluation of Renal-Hepatic Functional Indices and Blood Pressure Based on the Progress of Time in a Rat Model of Chronic Kidney Disease [Электронный ресурс] / H. Askari, S. Behjat, M. Kadkhodaee // Nephrourol Mon. - 2016. - 8(3). - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4983449/

23.Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: A national study / G.A. Block [et al.] // Am J Kidney Dis. - 1998 . - 31. - P.607-617

24.Augmented Wnt signaling in a mammalian model of accelerated aging / H. Liu [et al.] // Science. - 2007. - 317(5839). - P.803-806

25.Autosomal-dominant hypophosphatemic rickets (ADHR) mutations stabilize FGF-23 / K.E. White [et al.] // Kidney Int. - 2001. - 60. - P.2079-2086

26.ßKlotho is required for fibroblast growth factor 21 effects on growth and metabolism / X. Ding [et al.] // Cell Metab. - 2012. - 16(3). - P. 387-393

27.Berndt, T. Novel mechanisms in the regulation of phosphorus homeostasis / T. Berndt, R. Kumar // Physiology (Bethesda). - 2009. - 24. - P.17-25

28.Biber, J. Phosphate transporters and their function / J. Biber, N. Hernando, I. Forster // Annu Rev Physiol. - 2013. - 75. - P.535-550

29.BMP2 activity, although dispensable for bone formation, is required for the initiation of fracture healing / K. Tsuji, A. Bandyopadhyay, B.D. Harfe [et al.] // Nat Genet. - 2006. - 38. - P.1424-1429

30.Bricker, N.S. On the pathogenesis of the uremic state. An exposition of the 'trade-off hypothesis' / N.S. Bricker // N Engl J Med. - 1972. - 286 (20). - P.1093-1099

31.Cardioprotection by Klotho through downregulation of TRPC6 channels in the mouse heart / J. Xie [et al.] // Nat Commun. - 2012. - 3. - P.1238-1240

32.Cardiovascular risk factors in chronic kidney disease: does phosphate qualify? / K. Hruska [et al.] // Kidney Int Suppl. - 2011. - 121. - P. 9 - 13

33.Circulating concentration of FGF-23 increases as renal function declines in patients with chronic kidney disease, but does not change in response to variation in phosphate intake in healthy volunteers / T. Larsson [et al.] // Kidney Int. - 2003. - 64. - P.2272-2279

34.Circulating fibroblast growth factor-23 is associated with vascular dysfunction in the community / M.A. Mirza [et al.] // Atherosclerosis. -2009. - 205(2). - P.385-390

35.Clinical practice guidelines for chronic Kidney disease: Evaluation, classification and stratification / National Kidney Foundation KD //Am J Kidney Dis. - 2002. - 39 [Suppl 1]. - P.1-266

36.Cloning and characterization of FGF23 as a causative factor of tumor-induced osteomalacia / T. Shimada [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. -2001. - 98 (11). - P.6500-6505

37.Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization / A.S. Go [et al.] // N Engl J Med. - 2004. - 351. - P.1296-1305

38.Decline in Klotho expression precedes FGF23 and PTH induction in the Jck mouse, a progressive genetic model of CKD-MBD / S.P. O'Brien [et al.] // J Am Soc Nephrol. - 2009. - 20. - P.54

39.Deregulated Renal Calcium and Phosphate Transport during Experimental Kidney Failure [Электронный ресурс] / W. P. Pulskens [et al.] // PLoS One. - 2015. - 10(11). - Режим доступа: https:// www.ncbi. nlm.nih. gov/pmc/articles/PMC4643984/

40.De Oliveira, R.M. Klotho RNAi induces premature senescence of human cells via a p53/p21 dependent pathway / R.M. De Oliveira // FEBS Lett. -2006. - 580(24). - P. 5753-5758

41.Direct, acute effects of Klotho and FGF23 on vascular smooth muscle and endothelium [Электронный ресурс] / I. Six [et al.] // PLoS One. - 2014. -Режим доступа: http://iournals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/iournal. pone.0093423

42.Direct evidence for a causative role of FGF23 in the abnormal renal phosphate handling and vitamin D metabolism in rats with early-stage chronic kidney disease / H. Hasegawa [et al.] // Kidney Int. - 2010. - 78. -975-980

43.Doi, S. Klotho as a Therapeutic Target during the Development of Renal Fibrosis / S. Doi, Masaki T. // Contrib Nephrol. - 2017. - 189. - P. 178-183

44.Downregulation of the Klotho gene in the kidney under sustained circulatory stress in rats / H. Aizawa [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 1998. - 249. - P.865-871

45.Drueke, T.B. Changing bone patterns with progression of chronic kidney disease / T.B. Drueke, Z.A. Massy // Kidney Int. - 2016. - 89(2). - P. 289302

46.Drueke, T.B. Klotho, FGF23, and FGF receptors in chronic kidney disease: a yin-yang situation? / T.B. Drueke // Kidney Int. - 2010. - 78 (11). -P.1057-1060

47.Early chronic kidney disease-mineral bone disorder stimulates vascular calcification / Y. Fang [et al.] // Kidney Int. - 2014. - 85(1). - P.142-150

48. Effects of 5/6 nephrectomy on renal function and blood pressure in mice / A. L. Gava [et al.] // Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol. - 2012. - 4(3). -P. 167-173

49.Elevated serum 1,25(OH)2-vitamin D3 level attenuates renal tubulointerstitial fibrosis induced by unilateral ureteral obstruction in kl/kl

mice [Электронный ресурс] / Y. Sun [et al.] // Sci Rep. - 2014. - 4. -Режим доступа: http://www.nature.com/articles/srep06563

50.Endothelial dysfunction in the klotho mouse and downregulation of klotho gene expression in various animal models of vascular and metabolic diseases / R. Nagai [et al.] // Cell Mol Life Sci. - 2000. - 57 (5). - P.738-746

51.Epidemiological data of treated end-stage renal failure in the European Union (EU) during the year 1995; Report of European Renal Association Registry and the National Registries / F. Perthoux [et al.] // Nephrol Dial Transplant. - 1999. - 14. - P. 2332-2342

52.Essential role for Smad3 in angiotensin II-induced tubular epithelial-mesenchymal transition / F. Yang [et al.] // J Pathol. - 2010. - 221(4). -P. 390-401

53.Establishment of sandwich ELISA for soluble alpha-Klotho measurement: Age-dependent change of soluble alpha-Klotho levels in healthy subjects / Y. Yamazaki [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 2010. - 398(3). - P. 513-518

54.Expression of age-related factors during the development of renal damage in patients with IgA nephropathy / Yamada K. [et al.] // Clin Exp Nephrol. -2015. - 19(5). - P. 830-837

55.Ferrari, S.L. FGF-23 relationship to dietary phosphate and renal phosphate handling in healthy young men / S.L. Ferrari, J.P. Bonjour, R. Rizzoli // J Clin Endocrinol Metab. - 2005. - 90(3). - P.1519-1524

56.FGF23 acts directly on renal proximal tubules to induce phosphaturia through activation of the ERK1/2-SGK1 signaling pathway / O. Andrukhova [et al.] // Bone. - 2012. - 51(3). - P.621-628

57.Fgf23 and parathyroid hormone signaling interact in kidney and bone / O. Andrukhova [et al.] // Molecular and Cellular Endocrinology. - 2016. - 436. - P. - 224-239http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0303720716302751 - cor1

58.FGF-23 and vascular dysfunction in patients with stage 3 and 4 chronic kidney disease / M.I. Yilmaz [et al.] // Kidney Int. - 2010. - 78 (7). - P.679-685

59.FGF-23 as a predictor of renal outcome in diabetic nephropathy / S.M. Titan [et al.] // Clin J Am Soc Nephrol. - 2010. - 6(2). - P.241-247

60.FGF23 induces left ventricular hypertrophy / C. Faul [et al.] // J Clin Invest. - 2011. - 121(11). - 4393-4408

61.FGF-23 is a potent regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis / T. Shimada [et al.] // J Bone Miner Res. - 2004. - 19. -P.429-435

62.FGF23 neutralization improves chronic kidney disease-associated hyperparathyroidism yet increases mortality / V. Shalhoub [et al.] // J Clin Invest. - 2012. - 122(7). - P. 2543-2553

63.Fibroblast growth factor 23 (FGF-23) predicts progression of chronic kidney disease: the Mild to Moderate Kidney Disease (MMKD) Study / D. Fliser [et al.] // J Am Soc Nephrol. - 2007. - 18 (9). - P.2600-2608

64.Fibroblast growth factor 23 and bone metabolism in children with chronic kidney disease / M. van Husen [et al.] // Kidney Int. - 2010. - 78. - P.200-206

65.Fibroblast Growth Factor 23 and Klotho: Physiology and Pathophysiology of an Endocrine Network of Mineral Metabolism / M.C. Hu [et al.] // Annu Rev Physiol. - 2013. - 75. - P.503-533

66.Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis / O. Gutierrez [et al.] // N Engl J Med. - 2008. - 359 (6). -P.584-592

67.Fibroblast Growth Factor 23 and Risks of Mortality and End-Stage Renal Disease in Patients with Chronic Kidney Disease / T. Isakova [et al.] // JAMA. - 2011. - 305(23). - P.2432-2439

68.Fibroblast growth factor 23 in patients undergoing peritoneal dialysis / T. Isakova [et al.] // Clin J Am Soc Nephrol. - 2011. - 6. - P.2688-9520

69.Fibroblast growth factor-23 in patients with Graves' disease before and after antithyroid therapy: its important role in serum phosphate regulation / H.Yamashita [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2005. - 90. - P.4211-4215

70.Fibroblast growth factor 23 is a counter-regulatory phosphaturic hormone for vitamin D / S. Liu [et al.] // J Am Soc Nephrol. - 2006. - 17. - P.1305-1315

71.Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease / T. Isakova [et al.] // Kidney Int. -2011. - 79(12). - P.1370-1378

72.Fibroblast growth factor receptors: multifactorial contributors to tumor initiation and progression / S. Feng [et al.] // Histol Histopatol. - 2014. - 29. - P.01-20

73.Fibroblast Growth Factor-23 and Cardiac Structure and Function [Электронный ресурс] / I. Agarwal [et al.] // J Am Heart Assoc. - 2014. -3(1). - Режим доступа: http://jaha.ahajournals.org/content/3/1/e000584

74.Fibroblast growth factor-23 mitigates hyperphosphatemia but accentuates calcitriol deficiency in chronic kidney disease / O. Gutierrez [et al.] // J Am Soc Nephrol. - 2005. - 16. - P.2205-2215

75.yKlotho is a novel marker and cell survival factor in a subset of triple negative breast cancers / N. Trost [et al.] // Oncotarget. - 2016. - 7(3). -P.2611-2628

76.GFR calculator [Электронный ресурс] / KDOQI // National Kidney Foundation - Режим доступа: https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr calculator

77.Glassock, R.J. Left ventricular mass in chronic kidney disease and ESRD / R.J. Glassock, R. Pecoits-Filho, S.H. Barberato // Clin J Am Soc Nephrol. -2009. - 4(Suppl 1). - P.79-91

78.Goldfarb, M. Fibroblast growth factor homologous factors: evolution, structure, and function / M. Goldfarb // Cytokine Growth Factor Rev. -2005. - 16(2). - P.215-220

79.Gross, M.L. Hypertrophy and fibrosis in the cardiomyopathy of uremia— beyond coronary heart disease / M.L. Gross, E. Ritz // Semin Dial. - 2008. -21. - P.308-318

80.Horl, W.H. Cardiac depressant in renal disease / W.H. Horl, W. Riegel // Circulation. - 1993. - 87. - P.77 - 82

81.Hsu, CY Elevations of serum phosphorus and potassium in mild to moderate chronic renal insufficiency / C.Y. Hsu, G.M. Chertow // Nephrol Dial Transplant. - 2002. - 17(8). - P.1419-1425

82.Hu, M.C. Klotho as a potential biomarker and therapy for acute kidney injury / M.C. Hu, O.W. Moe // Nat Rev Nephrol. - 2012. - 8(7). - P.423-429

83.Hu, MC Secreted klotho and chronic kidney disease / M.C. Hu, M. Kuro-o, W. Orson // Adv Exp Med Biol. - 2012. - 728. - P.126-157

84.Hu, MC The emerging role of Klotho in clinical nephrology / M.C. Hu, M. Kuro-o, O.W. Moe // Nephrol Dial Transplant. - 2012. - 27(7). - P.2650-2657

85.Huang, C.L. Regulation of ion channels by secreted Klotho / C.L. Huang // Adv Exp Med Biol. - 2012. - 728. - P.100-106

86.Increased Blood Pressure Variability Prior to Chronic Kidney Disease Exacerbates Renal Dysfunction in Rats [Электронный ресурс] / F. F. C. T. Freitas [et al.] // Front Physiol. - 2016. - 7. - 428. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5034010/

87.Initial FGF23-mediated signaling occurs in the distal convoluted tubule / E.G. Farrow [et al.] // J Am Soc Nephrol. - 2009. - 20. - P. 955-960

88.Isakova, T Postprandial mineral metabolism and secondary hyperparathyroidism in early CKD / T. Isakova, O. Gutierrez, A. Shah // J Am Soc Nephrol. - 2008. - 19(3). - P.615-623

89.Itoh, N Functional evolutionary history of the mouse Fgf gene family / N. Itoh, D.M. Ornitz // Dev Dyn. - 2008. - 237(1). - P.18-27

90.Itoh, N. Pathophysiological roles of FGF signaling in the heart / N. Itoh, H. Ohta // Front Physiol. - 2013. - 4. - P.247 - 249

91.Kestenbaum, В. Serum phosphate levels and mortality risk among people with chronic kidney disease / В. Kestenbaum, J.N. Sampson, K.D. Rudser // J Am Soc Nephrol. - 2005. - 16(2). - P.520-528

92.KDIGO Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) [Электронный ресурс] / KDIGO // Kidney Int. -2009. - 76 (Suppl. 113). - Режим доступа: http://www.kdigo.org/pdf/KDIGO%20CKD-MBD%20GL%20KI%20Suppl%20113.pdf

93.Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for FGF23 / I. Urakawa [et al.] // Nature - 2006. - 444. - P.770-774

94.Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease / M.C. Hu [et al.] // J Am Soc Nephrol. - 2011. - 22 (1). - P.124-136

95.Klotho inhibits transforming growth factor-beta1 (TGF-beta1) signaling and suppresses renal fibrosis and cancer metastasis in mice / S. Doi [et al.] // J Biol Chem. - 2011. - 286(10). - P.8655-8665

96.Klotho is associated with VEGF receptor-2 and the transient receptor potential canonical-1 Ca2+ channel to maintain endothelial integrity / T. Kusaba [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2010. - 107(45). - P.19308-19313

97.Klotho suppresses renal tubulo-interstitial fibrosis by controlling basic fibroblast growth factor-2 signalling / X. Guan [et al.] // J Pathol. - 2014. -234(4). - 560-572

98.Klotho and phosphate are modulators of pathologic uremic cardiac remodeling / M.C. Hu [et al.] // J Am Soc Nephrol. - 2015. - 26. - P. 12901302

99.Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease / M.C. Hu [et al.] // J Am Soc Nephrol. - 2011. - 22. - P. 124-136

100. Klotho protein protects against endothelial dysfunction / Y. Saito [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 1998. - 248. - P.324 - 329

101. Klotho Suppresses Cardiomyocyte Apoptosis in Mice with Stress-Induced Cardiac Injury via Downregulation of Endoplasmic Reticulum Stress [Электронный ресурс] / S. Song [et al.] // PLoS One. - 2013. -8(12). - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3858310/

102. Klotho: a novel phosphaturic substance acting as an autocrine enzyme in the renal proximal tubule / M.C. Hu [et al.] // FASEB J. - 2010. - 24(9). -P.3438-3450

103. Kroll, M.H. Parathyroid hormone temporal effects on bone formation and resorption / M.H. Kroll // Bull Math Biol. - 2000. - 62(1). - P. 163-188

104. Kumar, R. The regulation of parathyroid hormone secretion and synthesis / R. Kumar, J.R. Thompson // J Am Soc Nephrol. - 2011. - 22(2). - P.216-224

105. Kuro-o, M. Phosphate and Klotho / M. Kuro-o // Kidney Int. - 2011. -79. - P.20-23

106. Kuro-o, M. Klotho and aging / M. Kuro-o // Biochim Biophys Acta. -2009. - 1790(10). - P.1049-1058

107. Kuro-o, M. Klotho, phosphate and FGF-23 in ageing and disturbed mineral metabolism / M. Kuro-o // Nat Rev Nephrol. - 2013. - 9(11). -P.650-660

108. Lee, S.B. Mechanistic connection between inflammation and fibrosis / S.B. Lee, R. Kalluri // Kidney Int Suppl. - 2010. - 119. - P.22-26

109. Liu, S How fibroblast growth factor 23 works / S. Liu, L.D. Quarles // J Am Soc Nephrol. - 2007. - 18. - P.1637-1647

110. Locatelli, F Epidemiology of chronic kidney disease in Italy: Possible therapeutical approaches / F. Locatelli, P. Pozzoni, L. Del Vecchio // J Nephrol. - 2003. - 16. P. 1-10

111. London, G.M. Left ventricular dysfunction in end-stage renal disease: echocardiography insights / G.M. London, F. Fabiani // In: Cardiac dysfunction in chronic uremia. Eds. P.S. Parfrey, J.D. Harnett. - Basel: Kluwer Acad Publ. - 1992. - P.117 - 137

112. Lu, X. Klotho/FGF23 Axis in Chronic Kidney Disease and Cardiovascular Disease [Электронный ресурс]/ X. Lu, M.C. Hu // Kidney Dis. - 2016. - Режим доступа: https: //www.karger.com/Article/FullText/452880

113. Martin, A Regulation and function of the FGF23/klotho endocrine pathways / A. Martin, V. David, L.D. Quarles // Physiol Rev. - 2012. -92(1). - P.131-155

114. Mechanical stimulation prevents osteocyte apoptosis: requirement of integrins, Src kinases and ERKs / L.I. Plotkin, I. Mathov, J.I. Aguirre [et al.] // Am J Physiol Cell Physiol. - 2005. - 289. - P. 633-643

115. Mencej-Bedrac, S. The combinations of polymorphisms in vitamin D receptor, osteoprotegerin and tumour necrosis factor superfamily member 11 genes are associated with bone mineral density / S. Mencej-Bedrac [et al.] // Journal of Molecular Endocrinology. - 2009. - 42. - P.239-247

116. Mineral metabolism parameters throughout chronic kidney disease stages 1-5-achievement of K/DOQI target ranges / L. Craver [et al.] // Nephrol Dial Transplant. - 2007. - 22(4). - P.1171-1176

117. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing / M. Kuro-o [et al.] // Nature. - 1997. - 390. - P.45-51

118. Oral intake of phosphorus can determine the serum concentration of 1,25-dihydroxyvitamin D by determining its production rate in humans / A.A. Portale [et al.] // J Clin Invest. - 1986. - 77 (1). - P.7-12

119. Ormrod, D. Experimental uremia. Description of a model producing varying degrees of stable uremia / D. Ormrod, T. Miller // Nephron. - 1980. - 26(5). - P.249-254

120. Oxidative stress decreases klotho expression in a mouse kidney cell line / M. Mitobe [et al.] // Nephron Exp Nephrol. - 2005. - 101. - P. 67-74

121. Pavik, I. Secreted Klotho and FGF23 in chronic kidney disease Stage 1 to 5: a sequence suggested from a cross-sectional study / I. Pavik, P. Jaeger, L. Ebner // Nephrol Dial Transplant. - 2013. - 28(2). - P.352-359

122. Phosphorus restriction prevents parathyroid gland growth. High phosphorus directly stimulates PTH secretion in vitro / E. Slatopolsky [et al.] J Clin Invest. - 1996. - 97 (11). - P.2534-2540

123. Positive and negative regulations of the renal 25-hydroxyvitamin D3 1alpha-hydroxylase gene by parathyroid hormone, calcitonin, and 1alpha,25(OH)2D3 in intact animals / A. Murayama [et al.] // Endocrinology. - 1999. - 140(5). - P.2224-2231

124. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease / A. Levin [et al.] // Kidney Int. - 2007. -71(1). - P.31-38

125. Prevalence of hypertension in 1,795 subjects with chronic renal disease: the modification of diet in renal disease study baseline cohort. Modification of Diet in Renal Disease Study Group / V.M. Buckalew Jr [et al.] // Am J Kidney Dis. - 1996. - 28(6). - P.811 - 821

126. Prevalent left ventricular hypertrophy in the predialysis population: identifying opportunities for intervention / A. Levin [et al.] // Am J Kidney Dis. - 1996. - 27. - P.347 - 354

127. Prié, D. Reciprocal control of 1,25-dihydroxyvitamin D and FGF23 formation involving the FGF23/Klotho system / D. Prié, G. Friedlander // Clin J Am Soc Nephrol. - 2010. - 5(9). - P.1717-1722

128. PTH increases FGF23 gene expression and mediates the high-FGF23 levels of experimental kidney failure: a bone parathyroid feedback loop / V. Lavi-Moshayoff [et al.] // Am J Physiol Renal Physiol. - 2010. -299(4). - P. 882-889

129. Quarles, L.D. FGF23, PHEX, and MEPE regulation of phosphate homeostasis and skeletal mineralization / L.D. Quarles // Am. J. Physiol. -Endocrinol Metab. - 2003. - 285(1). - P.1-9

130. Raisz, L.G. Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospects / L.G. Raisz // The Journal of Clinical Investigation. - 2005. -115(12). - P.3318-3325

131. Razzaque, M.S. The emerging role of the fibroblast growth factor-23-klotho axis in renal regulation of phosphate homeostasis / M.S. Razzaque, B. Lanske // J Endocrinol. - 2007. - 194(1). - P.01-10

132. Reduced Renal a-Klotho Expression in CKD Patients and Its Effect on Renal Phosphate Handling and Vitamin D Metabolism [Электронный ресурс] / H. Sakan [et al.] // PLoS One. - 2014. - 9(1). - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3900516/

133. Regulation of fibroblast growth factor-23 signaling by Klotho / H. Kurosu [et al.] // J Biol Chem. - 2006. - 281. - P. 6120-6123

134. Regulation of oxidative stress by the anti-aging hormone klotho / M. Yamamoto [et al.] // J Biol Chem. - 2005. - 280(45). - P.38029-38034

135. Regulation of C-terminal and intact FGF-23 by dietary phosphate in men and women / S.M. Burnett [et al.] // J Bone Miner Res. - 2006. - 21 (8). - P. 1187-1196

136. Regulation of fibroblast growth factor-23 signaling by Klotho / H. Kurosu [et al.] // J Biol Chem. - 2006. - 281(10). - P.6120-6123

137. Relationship between circulating FGF-23 and total body atherosclerosis in the community / M.A. Mirza [et al.] // Nephrol Dial Transplant. - 2009. - 24 (10). - P.3125-3131

138. Removal of sialic acid involving Klotho causes cell-surface retention of TRPV5 channel via binding to galectin-1 / S.K. Cha [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2008. - 105 (28). - P.9805-9810

139. Renal production, uptake and handling of circulating a Klotho / M.C. Hu [et al.] //Am Soc Nephrol. - 2016. - 27. - P. 79-90

140. Renal expression of FGF23 and peripheral resistance to elevated FGF23 in rodent models of polycystic kidney disease / D. Spichtig [et al.] // Kidney Int. - 2014. - 85(6). - P.1340-50

141. Renal toxicity of phosphate in rats / L.L. Haut [et al.] // Kidney Int. -1980. - 17. - P.722-731

142. Repression of osteocyte Wnt/S-catenin signaling is an early event in the progression of renal osteodystrophy / Y. Sabbagh, F.G. Graciolli, S. O'Brien [et al.] // J Bone Miner Res. - 2012. - 27. - P.1757-1772

143. Research resource: comprehensive expression atlas of the fibroblast growth factor system in adult mouse / K. Fon Tacer [et al.] // Mol Endocrinol. - 2010. - 24. - P. 2050-2064

144. Rika, J. Cardiovascular Risk Factors and Chronic Kidney Disease— FGF23: A Key Molecule in the Cardiovascular Disease [Электронный ресурс] / J. Rika, S. Tatsuo // Int J Hypertens. - 2014. - Режим доступа: https: //www.hindawi. com/j ournals/ij hy/2014/381082/

145. Role of anemia in the pathogenesis of left ventricular hypertrophy in end-stage renal disease / J.S. Silberberg [et al.] // Am J Cardiol. - 1989. -64(3). - P.222-224

146. Rowe, P.S. Regulation of bone-renal mineral and energy metabolism: the PHEX, FGF23, DMP1, MEPE ASARM pathway / P.S. Rowe // Crit Rev Eukaryot Gene Expr. - 2012. - 22(1). - P.61-86

147. Rowe, P.S. The Chicken or the Egg: PHEX, FGF23 & SIBLINGs unscrambled / P.S. Rowe // Cell Biochem Funct. - 2012. - 30(5). - P.355-375

148. Serum Klotho Levels in Trained Athletes [Электронный ресурс] / E. Mostafidi [et al.] // Nephro Urol Mon. - 2016. - 8(1). - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4780197/

149. Schiavi, S.C. The phosphatonin pathway: new insights in phosphate homeostasis / S.C. Schiavi, R. Kumar // Kidney Int. - 2004. - 65. - P.1-14

150. Schiepati, A Chronic renal disease as a public health problem: Epidemiology, social and economic implications / A. Schiepati, G. Remuzzi // Kidney Int . - 2005. - 68[Suppl 98]. - P. 7-S10

151. Secreted Klotho and FGF23 in chronic kidney disease Stage 1 to 5: a sequence suggested from a cross-sectional study / I. Pavik [et al.] // Nephrol Dial Transplant. - 2013. - 28(2). - P.352-359

152. Serum fibroblast growth factor-23 (FGF-23) levels are independently associated with left ventricular mass and myocardial performance index in maintenance haemodialysis patients / A. Kirkpantur [et al.] // Nephrol Dial Transplant. - 2011. - 26 (4). - P.1346-1354

153. Severely reduced production of klotho in human chronic renal failure kidney / N. Koh [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 2001. -280(4). - P.1015-1020

154. Shaikh, A Regulation of phosphate homeostasis by the phosphatonins and other novel mediators / A. Shaikh, T. Berndt, R. Kumar // Pediatr Nephrol. - 2008. - 23(8). - 1203-1210

155. Sitara, D. Correlation among hyperphosphatemia, type II sodium phosphate transporter activity, and vitamin D metabolism in Fgf-23 null mice / D. Sitara // Ann N Y Acad Sci. - 2007. - 1116. - P.485-493

156. Slatopolsky, E The role of phosphorus restriction in the prevention of secondary hyperparathyroidism in chronic renal disease / E. Slatopolsky, N.S. Bricker // Kidney In. - 1973. - 4. - P.141-145

157. Slatopolsky, E. The intact nephron hypothesis: the concept and its implications for phosphate management in CKD-related mineral and bone disorder / E. Slatopolsky // Kidney Int. - 2011. - 79. - P.3-8

158. Soluble Klotho Protects against Uremic Cardiomyopathy Independently of Fibroblast Growth Factor 23 and Phosphate / J. Xie [et al.] // J Am Soc Nephrol. - 2015. - 26(5). - P.1150-1160

159. Targeted Deletion of Klotho in Kidney Distal Tubule Disrupts Mineral Metabolism / O. Hannes [et al.] // J Am Soc Nephrol. - 2012. -23(10). - P. 1641-1651

160. The Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Study: Design and Methods / H.I. Feldman [et al.] // J Am Soc Nephrol. - 2003. - 14. - P.148-153

161. The effects of Olmesartanand Alfacalcidol on renoprotection and klotho gene expression in 5/6 nephrectomized spontaneously hypertensive rats / T. Fukui, C. Munemura, S. Maeta [et al.] // Yonago Acta Med. - 2011. - 54(3). - P. 49-58

162. The Na+-Pi cotransporter PiT-2 (SLC20A2) is expressed in the apical membrane of rat renal proximal tubules and regulated by dietary Pi / R. Villa-Bellosta [et al.] // Am J Physiol Renal Physiol. - 2009. - 296. - P.691-699

163. The parathyroid is a target organ for FGF23 in rats / I.Z. Ben-Dov [et al.]. - J Clin Invest. - 2007. - 117. - P.4003-4008

164. The pathophysiology of early-stage chronic kidney disease-mineral bone disorder (CKD-MBD) and response to phosphate binders in the rat / S.M. Moe [et al.] // J Bone Miner Res. - 2011. - 26(11). - P.2672-2681

165. The role of vitamin D in the FGF23, klotho, and phosphate bone-kidney endocrine axis / M.R. Haussler [et al.] // Rev Endocr Metab Disord. -2012. - 13(1). - P.57-69

166. Thisse, B. Functions and regulations of fibroblast growth factor signaling during embryonic development / B. Thisse, C. Thisse // Development biology. - 2005. - 287(2). - P. 390-402

167. Three-quarters nephrectomy in rats as a model of early renal failure / S. Takahashi [et al.] // Jpn J Nephrol. - 1991. - 33(1). - P.27-31

168. Uribarri, J. Phosphorus additives in food and their effect in dialysis patients / J. Uribarri // Clin J Am Soc Nephrol. - 2009. - 4. - P.1290-1292

169. Vascular Klotho deficiency potentiates the development of human artery calcification and mediates resistance to fibroblast growth factor 23 / K. Lim, T.S. Lu, G. Molostvov [et al.] // Circulation. - 2012 - 125(18) - P. 2243-2255

170. Vervloet, M. Fibroblast growth factor-23 and Klotho in chronic kidney disease / M . Vervloet, T. Larsson // Kidney Int. - 2011. - 1 (suppl.). - P.130-135

171. Vitamin D and type II sodium-dependent phosphate cotransporters / S. Kido [et al.] // Contrib Nephrol. - 2013. - 180. - P. 86-97

172. Vitamin D deficiency is associated with increased left ventricular mass and diastolic dysfunction in children with chronic kidney disease / A.R. Patange [et al.] // Pediatr Cardiol. - 2013. - 34(3). - P.536 - 542

173. Wang, Y. Klotho gene delivery prevents the progression of spontaneous hypertension and renal damage / Y. Wang, Z. Sun // Hypertension. - 2009. - 54. - P.810-817

174. Wolf, M. Update on fibroblast growth factor 23 in chronic kidney disease / M. Wolf // Kidney Int. - 2012. - 82(7). - P.737-747

175. Wong, M.G. Biomarkers in kidney fibrosis: are they useful / M.G. Wong, C.A. Pollock // Kidney Int Suppl. - 2011. - 4(1). - P.79-83

176. Xu, Y. Molecular Basis of Klotho: From Gene to Function in Aging / Y. Xu and Zh. Sun // Endocr Rev. - 2015. - 36(2). - P. 174-193

177. Yun, C.C. Glucocorticoid activation of Na(+)/H(+) exchanger isoform 3 revisited. The roles of SGK1 and NHERF2 / C.C. Yun, Y. Chen, F. Lang // J Biol Chem. - 2002. - 277. - P.7676-7683