Значение основного и кислого факторов роста фибробластов в клинико-лабораторной диагностике больных новообразованиями костей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Тен Евгения Александровна

• Тен Евгения Александровна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Тен Евгения Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК УСЛОВЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. КИСЛЫЙ (FGF-1) И ОСНОВНОЙ (FGF-2) ФАКТОРЫ РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ И КАНЦЕРОГЕНЕЗ (обзор литературы)

FGF - проапоптотические факторы

FGF-1

FGF-2

Секреция FGF

Ядерная локализация и интракринные эффекты FGF

Ауто/паракринные механизмы FGF/FGF-R-сигналинга

Лиганд-независимые эффекты FGF

FGF, стероидные гормоны и канцерогенез

Перспективы анти-FGF-FGF-R-терапии

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных больных

2.2. Лабораторные методы исследования

2.3. Статистическая обработка данных

ГЛАВА III. СОДЕРЖАНИЕ FGF-1 И FGF-2 В СЫВОРОТЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ ОПУХОЛЯМИ КОСТЕЙ

3.1. Содержание FGF-1 и FGF-2 в сыворотке крови больных новообразованиями костей основных групп и в контроле

3.2. Содержание FGF-1 и FGF-2 в сыворотке крови больных злокачественными новообразованиями костей различного гистологического строения

3.3. Содержание FGF-1 и FGF-2 в сыворотке крови больных опухолями костей в зависимости от пола и возраста

3.4. Содержание FGF-1 и FGF-2 в сыворотке крови больных новообразованиями костей с учетом типа пораженной кости

3.5. Содержание VEGF в сыворотке крови больных новообразованиями костей и в контроле

3.6. Содержание VEGF в сыворотке крови больных злокачественными новообразованиями костей с учетом гистологического строения опухоли

3.7. Содержание VEGF в сыворотке крови больных опухолями костей в зависимости от пола и возраста

3.8. Содержание VEGF в сыворотке крови больных новообразованиями

костей в зависимости от локализации новообразования и типа

пораженной кости

ГЛАВА IV. ПОКАЗАТЕЛИ ОБЩЕЙ ВЫЖИВАЕМОСТИ БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ КОСТЕЙ И ИХ СВЯЗЬ С БИОХИМИЧЕСКИМИ МАРКЕРАМИ

4.1. Показатели общей выживаемости больных злокачественными опухолями костей в зависимости от гистологического строения новообразований

4.2. Связь общей выживаемости с биохимическими сывороточными маркерами у больных остеосаркомой кости

4.3. Связь показателей общей выживаемости с биохимическими сывороточными маркерами у больных саркомой Юинга

4.4. Связь показателей общей выживаемости с биохимическими сывороточными маркерами у больных хондросаркомой кости

4.5. Многофакторный анализ выживаемости в основных группах больных саркомами костей: хондросаркомой, типичной остеосаркомой,

саркомой Юинга

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНЛАЦИИ

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВКМ - внеклеточный матрикс

ЗОК - злокачественные опухоли костей

ИЛ-ip - интерлейкин-1р

ИТК - ингибиторы тирокин киназ

ИФ-у - интерферон у

НМРЛ - немелкоклеточный рак легкого

ПКС - протеинкиназа С

ПКА - протеинкиназа А

ПОК - пограничные опухоли костей

РЭФР - рецептор эпидермального фактора роста

РМЖ - рак молочной железы

ЭМП - эпителиально-мезенхимальный переход

ЭР - эндоплазматический ретикулум

DPPIV - дипептидил пептидаза IV

ERK-фосфорилирование - (extracellular-signal-regulated-kinase)

GEMMs - genetically engineered mouse models

PDGF - тромбоцитарный фактор роста

PDGF-R - рецепторы фактора роста тромбоцитов

TNF-a - фактор некроза опухоли a

FGF-1 - фактор роста фибробластов 1 типа (кислый)

FGF-2 - фактор роста фибробластов 2 типа (основной)

FGF-R - рецептор фактора роста фибробластов

AR - рецепторы андрогенов

RT-PCR - полимеразная цепная реакция в реальном времени VEGF - фактор роста эндотелия сосудов VEGF-R - рецептор фактора роста эндотелия сосудов uPA - активатор плазминогена урокиназного типа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение основного и кислого факторов роста фибробластов в клинико-лабораторной диагностике больных новообразованиями костей»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Широкая распространенность онкологических заболеваний и высокие по их причине показатели смертности в большинстве стран мира, в том числе и в России, - одна из наиболее важных проблем современной клинической медицины [6, 9, 12, 163]. Данные Американского онкологического общества прогнозируют увеличение новых случаев злокачественных новообразований в мире почти на 50 % к 2030 году [10].

Среди онкологических заболеваний саркомы костей относят к наиболее сложным разделам клинической онкологии [86, 127]. Этиология новообразований костей не известна, патогенез изучен не достаточно. Однако, следует отметить, что с молекулярной точки зрения злокачественные опухоли, в том числе и саркомы костей, являются заболеванием генома клетки [14, 25, 77, 187].

Злокачественные новообразования костей встречаются сравнительно редко. Например, в США ежегодно выявляют до 2900 новых случаев злокачественных опухолей костей. Эти опухоли выявляют редко (они составляют 1-4% всех опухолей), однако они крайне агрессивны и склонны к раннему метастазированию [56, 147]. Наиболее часто обнаруживают остеосаркому, затем (по частоте встречаемости) следуют хондросаркома и саркома Юинга [3, 133]. Остеосаркома и саркома Юинга чаще всего возникают у детей и подростков (от 7 лет и старше) и во втором десятилетии жизни (в период пубертата в возрасте от 16 до 18 лет) [63, 133, 147]. Следует отметить, что на этапе постановки клинического диагноза остеосаркомы кости у 10-20% больных имеются метастазы, а у 80% пациентов -микроскопические метастазы первичной опухоли. Метастазирует остеосаркома главным образом в легкие (90%) [135, 146]. Другие саркомы костей, в частности, ходросаркома, фибросаркома наблюдаются в основном у взрослых [1].

Комплексное лечение больных саркомами костей включает

радикальное хирургическое удаление опухоли, лучевую и химиотерапию [6].

Кроме того, крайне важна разработка новых подходов к оценке биологических особенностей опухолей костей, выбора наиболее адекватных схем индивидуальной терапии на основании изучения метаболических и биологических особенностей опухолевой клетки [5].

Среди основных отличительных признаков, определяющих злокачественный рост при саркомах костей, можно выделить неконтролируемую пролиферацию, уклонение опухолевой клетки от факторов, регулирующих апоптоз, репликацию, неоангиогенез, инвазию и метастазирование [40, 76, 77, 170, 204].

При этом, факторы роста лежат в основе выше указанных биологических свойств опухолей, они синтезируются не только опухолевыми клетками, но и рядом иммунологических клеток, которые взаимодействуют с тирозинкиназными рецепторами клеток-продуцентов, запуская процессы клеточного деления [185].

Понимание биологических свойств опухоли необходимо для выбора персонализированной терапии, в связи с чем, активно развиваются фундаментальные исследования молекулярных и клеточных маркеров биологических свойств опухоли [7, 8, 11].

Как оказалось, клинико-лабораторные прогностические факторы при опухолях костей могут быть полезны «при выявлении группы пациентов с неблагоприятным прогнозом, за которыми требуется пристальное наблюдения и которым показано более агрессивное адъювантное лечение, а также для определения чувствительности или резистентности опухоли к конкретным видам терапии» [7]. На основании данных «молекулярно-биологического фенотипа опухоли», создана новая стратегия лечения сарком костей. Кроме того, выявление новых мишеней способствует в развитии совершенно новых подходов к патогенетическому их лечению или усовершенствованию существующих схем терапии [7, 204].

Несмотря на то, что известны десятки факторов роста, в последнее

десятилетие интерес исследователей привлекают факторы роста фибробластов (FGF) и роль сигнального пути FGF/FGF-R в канцерогенезе ряда новообразований [81, 114, 141].

Степень разработанности темы исследования FGF относят к сигнальным молекулам с широким спектром действия и вовлеченным во многие клеточные процессы, в том числе и в развитие ряда опухолей [17, 18, 20]. FGF относятся к тем факторам, посредством которых происходит потенцирующее взаимодействие между опухолью и окружающей ее стромой [160]. В экспериментальных исследованиях установлено, что в процессах метастазирования опухолей костей большую роль играет внеклеточный матрикс (ВКМ) и, в частности, система FGF и их рецепторов, которые экспрессируются не только стромальными компонентами опухоли, но и клетками сарком костей [139].

В настоящее время известно, что белки семейства FGF относятся к гепарин-связывающим секретируемым гликопротеинам, которые вне клетки обычно находятся в комплексе с гепарансульфат-содержащими протеогликанами (HSPG) перицеллюларного пространства и ВКМ [132]. Стало известно, что FGF индуцируют митогенную, хемотаксическую и ангиогенную активности клеток мезодермальной и нейроэктодермальной природы, увеличивают инвазивный потенциал многих типов клеток, изменяют синтез коллагена и эластина, дифференцировку мезенхимальных клеток [43, 79, 132, 144]. Низкая экспрессия FGF-R2 и FGF-R3 выявлена в 10 клеточных линий остеосаркомы ^229, OS232, OS231, OS238, OS242, OS252, OS290, OS293, OS308, OS311) [80]. Установлено, что в клетках линии остеосаркомы ТЕ85 FGF-2 снижал экспрессию проколлагена и продукцию остеокальцина [28].

Известно 23 белка семейства FGF. У человека семейство белков FGF включает: FGF1 (FGFа), FGF2 (FGFb), FGF3, FGF4 (HST/K-FGF), FGF5, FGF6, FGF7 (KGF), FGF8-FGF10, FGF11 ^Ш-3), FGF12 (FHF-1, FGF13 (FHF-2), FGF-14 (FHF-14), FGF-15, FGF16-FGF23 факторы [132].

В зависимости от функциональных свойств FGF делят на несколько подсемейств: паракринные - индуцирующие эффекты вблизи расположенных клетках-мишенях (FGF-1-10, FGF-16-20, FGF-22); эндокринные - способные оказывать системное влияние на отдаленные ткани и органы (FGF-15, 19, 21, 23), интракринные - накапливаются в ядре клеток, не секретируются во ВКМ, способны активировать специфические внутриклеточные рецепторы, которые запускают внутриядерные сигнальные каскады (FGF-11-14) [156, 157].

Известно, что FGF и их рецепторы принимают активное участие в формировании костной системы, регулируя процессы пролиферации, дифференцировки остеобластов и хондроцитов, соединительной ткани, формировании нервной системы [20, 195, 203]. Физиологически FGF экспрессируются в остеобластическом фронте мембранозных костей, в низких концентрациях опосредуют клеточную пролиферацию через активацию FGF-Я2, а в высоких концентрациях - остеобластическую дифференцировку через активацию FGF-R1.

Показано, FGF-2 контролирует фенотип остеосаркомы и ее дифференцировку. Лиганд-зависимое влияние FGF на дифференцировку остеобластов доказано при остеосаркоме. Так, FGF-2 на клеточной линии остеосаркомы ROS17/2.8 подавлял экспрессию Osf2/Til-1/Cbfa1-мРНК - одного из важных регуляторов дифференцировки [203].

Некоторые исследователи доказали, «что исходные сывороточные уровни VEGF и FGF-2 следует считать независимыми факторами прогноза безрецидивной выживаемости у больных остеосаркомой и предложили использовать их как дополнительные маркеры к основным критериям оценки «биологического поведения» и прогноза опухоли» [36, 38].

Пристальный интерес вызывают исследования FGF с другими факторами роста и, в частности с эндостатином - С-терминальным фрагментом коллагена XVIII типа, способного сдерживать ангиогенез [130, 185]. Интерес к эндостатину возрос среди онкологов в последнее десятилетие

в связи с его способностью проявлять не только антиангиогенный, но и противоопухолевый эффекты, которые опосредуются через его связывание с рецептором нуклеолином [103, 137]. По данным Kaya M. et al. (2007) сокращения размеров метастазов в легких при остеосаркоме LM 8после удаления первичной опухоли можно добиться путем снижения активности ангиогенеза вследствие введения эндостатина [100]. Таким образом, формируется представление о возможном использовании эндостатина при лечении саркомы [48, 99, 100]. Поэтому, несомненный интерес представляет исследование связи ингибитора неоангиогенеза эндостатина с FGF в сыворотке крови больных первичными саркомами костей.

Нарушение сигнального пути FGF/FGF-R - комплексный процесс, в котором важную роль играют также тип и изоформа рецепторов, регулирующих ремоделирующий эффект FGF и последующую активацию данными факторами пролиферации клеток опухоли. Кроме того, FGF и их рецепторы рассматривают в качестве потенциальных специфических маркеров и возможных мишеней для целенаправленной терапии некоторых опухолей [70, 113] и, в частности, ингибитора киназы FGF-R - BGJ398 (Новартис) в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами при ряде онкологических заболеваний [192, 204].

Белки FGF обладают сходными функциональными свойствами: индукция пролиферации (в том числе фибробластов), стимуляция ангиогенеза, влияние на нейрогенез [35, 204]. Стало быть, роль FGF в росте, неоангиогенезе и паракринной регуляции клеток первичных опухолей костей может иметь клиническое значение, особенно опухолей, склонных к гематогенному метастазированию (например, остеосаркома) [13].

Имеющиеся в литературе весьма противоречивые данные об эффектах не только FGF-1 и FGF-2, но и остальных членов семейства FGF требуют более детального исследования механизмов их действия. Более отчетливое понимание механизмов действия FGF, которые реализуются в эмбриональном развитии, заживлении ран и при опухолевом росте,

необходимо как для более полного понимания механизмов канцерогенеза, так и решения клинических задач - выявления новых факторов прогноза и создания противоопухолевых препаратов, мишенью которых является FGF-сигнальный путь.

Следует отметить, что в доступной нам литературе выявлены работы по изучению FGF при различных заболеваниях у человека [97], в том числе и при различных злокачественных новообразованиях: рак шейки матки [201], рак легкого [83], уротелиальные опухоли [102], РМЖ [46], рак простаты [60], эмбриональная и альвеолярная рабдомиосаркомы [45, 184], липосаркома [200]. Выявлены единичные экспериментальные и клинические исследования системы FGF/FGF-R при саркомах костей: саркоме Юинга [69], хондросаркоме [182], остеосаркоме [61, 80].

Стало быть, исследование FGF позволит выделить больных отличающихся по продукции FGF; на основании данных исследования FGF можно разработать критерии эффективности проводимой терапии; обсудить перспективы использования препаратов, влияющих на продукцию FGF у больных опухолями костей. Тем более, что в последнее десятилетие появились различные по механизму действия препараты, влияющие на систему FGF/FGF-R при таких заболеваниях как немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), рак молочной железы (РМЖ) и среди них низкомолекулярные тирозинкиназные ингибиторы [129, 166].

Все выше изложенное свидетельствует об актуальности проблемы изучения роли FGF-1 и FGF-2 в клиническом течении и прогнозе первичных сарком костей.

Цель исследования

Оценить клинико-лабораторную значимость определения факторов роста фибробластов 1 и 2 типа, общей активности ЩФ, фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови больных первичными саркомами костей и их связь с основными клиническими и морфологическими характеристиками заболевания и прогнозом.

Задачи исследования

1. Определить уровень факторов роста фибробластов 1 и 2 типа (FGF-1, FGF-2) методом иммуноферментного анализа в сыворотке крови больных первичными злокачественными, пограничными опухолями костей до лечения и у лиц контрольной группы (здоровых доноров).

2. Изучить особенности содержания FGF-1 и FGF-2 в сыворотке крови больных саркомой Юинга, костеобразующими (остеосаркома), хрящеобразующими (хондросаркома) и пограничными опухолями костей с учетом их основных клинико-морфологических характеристик.

3. Исследовать связь уровней VEGF в сыворотке крови больных новообразованиями костей с основными клиническими, морфологическими и биохимическими маркерами (FGF-1, FGF-2, общая активность ЩФ), оценить их роль в диагностике и прогнозе заболевания.

4. Оценить клинико-лабораторную и прогностическую значимость исследованных маркеров (FGF-1, FGF-2, VEGF, общей активности ЩФ) на основе многофакторного анализа.

Научная новизна исследования

Получены новые данные об уровнях FGF-1, FGF-2, VEGF и общей активности ЩФ в сыворотке крови пациентов первичными злокачественными и пограничными опухолями костей, а также у здоровых доноров соответствующего возраста и пола.

Впервые получены данные о достоверно более частом выявлении FGF-1 в сыворотке крови больных злокачественными (65,7%) и пограничными (100%) новообразованиями костей по сравнению с группой практически здоровых лиц (26,9%).

Впервые была обнаружена зависимость частоты обнаружения FGF-1 в сыворотке крови больных новообразованиями костей от морфологического строения опухоли: у пациентов с хондросаркомой и с недифференцированной плеоморфной саркомой данный маркер был выявлен

у 59,4 % и 55,6 % пациентов соответственно, а при саркоме Юинга - у 76,9 %. Медианы FGF-1 были наиболее низкие в контроле (19,6 пг/мл), а самые высокие в группах больных типичной остеосаркомой и саркомой Юинга (51,2 и 44,4 пг/мл соответственно), по сравнению с таковыми показателями при хондросаркоме и недифференцированной плеоморфной саркоме кости (31,1 и 24,6 пг/мл соответственно).

Наиболее часто маркер FGF-1 выявляли в сыворотке крови больных саркомами малоберцовой (100%), подвздошной (93,3%) и бедренной (75,0%) костей, а самая высокая медиана FGF-1 обнаружена у больных с поражением саркомой малоберцовой кости (46 пг/мл). У женщин, больных типичной остеосаркомой кости были выявлены статистически более высокие медианы FGF-1, по сравнению с мужчинами.

Впервые были обнаружены статистически значимо более высокие показатели FGF-2 в сыворотке крови больных паростальной остеосаркомой (58 пг/мл) по сравнению с типичной остеосаркомой (15,0 пг/мл), саркомой Юинга (17,8 пг/мл), хондросаркомой (15,7 пг/мл) и недифференцированной плеоморфной саркомой кости (10,2 пг/мл).

Одновременно высокие уровни FGF-1 (>20 пг/мл) и FGF-2 (>16 пг/мл) обнаружены в сыворотке крови 19 % больных саркомами костей и среди них наиболее часто при типичной остеосаркоме (28,1%), саркоме Юинга (26,9%), реже при хондросаркоме (12,5%) и не выявлены у больных с другими гистологическими вариантами сарком костей, а также у здоровых доноров.

Анализ полученных результатов не выявил корреляционных связей между сывороточными показателями FGF-1, FGF-2 и возрастом больных саркомами костей, их гистологическим строением (исключение FGF-2 при паростальной остеосаркоме), степенью выраженности лечебного патоморфоза опухоли, типом пораженной кости, стадией заболевания и уровнем общей активности ЩФ в сыворотке крови.

Выявлены статистически значимо высокие концентрации VEGF в сыворотке крови больных саркомами костей, по сравнению с пограничными

опухолями и здоровыми донорами. При этом, обнаружена прямая корреляционная зависимость между уровнями проангиогенного маркера и сывороточным FGF-1 в двух выше указанных группах пациентов и его связь со стадией опухолевого процесса, гистологическим строением и степенью дифференцировки опухоли. Уровни сывороточного VEGF не отражали возраст больных, степень лечебного патоморфоза опухоли, тип пораженной кости, не связаны с содержанием общей активности ЩФ (за исключением больных хондросаркомой кости), но в сочетании с сывороточными маркерами FGF-1 и FGF-2 уточняют общий прогноз сарком костей.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость исследования состоит в том, что на большом репрезентативном материале дана клинико-лабораторная оценка роли сывороточных биологических маркеров, включая FGF-1, FGF-2, VEGF, общую активность ЩФ в диагностике и прогнозе общей выживаемости первичных больных опухолями костей.

Сформулированы научно-обоснованные гипотезы о клинической роли FGF-1, FGF-2, VEGF и общей активности ЩФ в комплексной диагностике, прогрессировании и прогнозе сарком костей.

На основе оценки комплекса лабораторных маркеров (FGF-1, FGF-2, VEGF, ЩФ) показана возможность прогноза течения заболевания с учетом агрессивного потенциала опухоли, определяющего результаты лечения и показатели общей выживаемости.

Анализ полученных результатов исследования молекулярно-биологических маркеров в сыворотке крови (FGF-1, FGF-2, VEGF, ЩФ) больных злокачественными опухолями костей предопределяет особенности клинического течения заболевания и с высокой степенью вероятности позволяют оценить общий прогноз заболевания.

Наиболее низкие показатели 5-летней общей выживаемости отмечены у больных саркомой Юинга (47,5%), а при остеосаркоме и хондросаркоме

кости показатели 5-летней общей выживаемости были сопоставимы и составили 56,9% и 56,0% соответственно.

Практическое значение полученных результатов заключается в формировании основы для оптимизации диагностики и терапии пациентов с саркомами костей с учетом биологических характеристик заболевания и открывает возможности для формирования перспективных направлений клинико-лабораторных исследований.

Методология и методы исследования

Работа выполнена с использованием современного оборудования и методов исследования. Определение биохимических маркеров проводили методом иммуноферментного анализа. Полученные результаты анализировали с учетом клинических и морфологических особенностей опухоли на основании общеклинических, рентгенологических и гистологических данных. Статистический анализ показателей общей выживаемости был проведен с учетом исследованных лабораторных маркеров.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Сывороточные показатели FGF-1, FGF-2, VEGF не обладают диагностической значимостью, при этом выявлена связь сывороточных уровней FGF-1 с отдаленными результатами лечения больных остеосаркомой кости, а FGF-1 и FGF-2 - с саркомой Юинга.

2. Повышенный уровень общей активности ЩФ в сыворотке крови у больных саркомами костей является неблагоприятным прогностическим признаком течения заболевания.

3. Исходные сывороточные уровни VEGF выше у больных саркомами костей, по сравнению с пограничными опухолями и здоровыми донорами, связаны со стадией заболевания, гистологическим строением и степенью дифференцировки опухоли, а также с показателями FGF-1 в сыворотке крови этих групп пациентов.

Степень достоверности результатов

Достоверность полученных результатов научной работы обеспечена детальным теоретическим анализом проблемы, репрезентативным объёмом выборки (124 больных опухолями костей), достаточным количеством проведённых лабораторных исследований с использованием современных биохимических исследований и сравнительным анализом с гистологическими и клиническими данными, применением комплекса современных программ статистического анализа полученных данных.

Обсуждение полученных результатов основано на анализе большого количества отечественных и зарубежных работ (204 литературных источника). Выводы и практические рекомендации логичны, вытекают из результатов проведенных исследований и полностью соответствуют цели и задачам диссертационной работы.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены и обсуждены на: XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 11-15 апреля 2011 г.); XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 23-27 апреля 2012 г.); VIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика-2014» (Москва 18-20 марта 2014 г.); Х Юбилейном Всероссийском съезде ортопедов-травматологов (Москва 16-19 сентября

2014 г.); ХХ Всероссийской научно-практической конференции «Достижения и перспективы развития лабораторной службы России» (Москва 24-26 марта

2015 г.); V International symposium. Interactions of the nervous and immune systems in health and disease (Saint Petersburg. June 23-26, 2015); II Российском Конгрессе Лабораторной медицины (Москва, 12-14 октября 2016 г.); XXII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Теория и практика клинической лабораторной диагностики»

(Москва, 21-23 марта 2017 г.); XXIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием (Москва, 12-14 мая 2021 г.).

Внедрение результатов работы в практику

Полученные результаты исследования внедрены в клиническую практику лаборатории клинической биохимии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России и отдела лабораторной диагностики ФГБУ «Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова» МЧС России. Материалы диссертации используются на лекционных, семинарских занятиях с курсантами циклов повышения квалификации врачей на кафедре клинической биохимии и лабораторной диагностики ГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова МЗ РФ.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно были определены цель и задачи исследования и составлен план проведения всех этапов работы. Обзор литературы по изучаемой проблеме написан лично автором. Автор выполнял биохимические исследования и анализировал полученные результаты. При непосредственном участии автора был проведен анализ результатов исследования на основе современных методов вариационной статистики. Выводы и практические рекомендации были сформулированы автором самостоятельно.

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 16 печатных работ, 6 из них в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для опубликования основных результатов диссертационных исследований по специальности «клиническая лабораторная диагностика».

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследований», глав «Результатов собственных исследований», обсуждения полученных результатов, выводов и указателя цитируемой литературы. Общий объем диссертации 155 листа машинописного текста, иллюстрирована 50 таблицами и 26 рисунками. Указатель литературы содержит 204 источника, из них 18 работ отечественных и 186 зарубежных авторов.

ГЛАВА I. КИСЛЫЙ (FGF-1) И ОСНОВНОЙ (FGF-2) ФАКТОРЫ РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ И КАНЦЕРОГЕНЕЗ (обзор литературы)

Факторы роста фибробластов (FGF) и FGF-сигнальный путь имеют важное значение не только во многих физиологических процессах, но и при неопластической трансформации клеток. Так, известно, что в онтогенезе FGF и их рецепторы принимают активное участие в формировании костной системы позвоночных, регулируя процессы пролиферации и дифференцировки остеобластов и хондроцитов; соединительной ткани сердца и развития внутрисердечных аномалий; формировании нервной системы. Одной из иллюстраций участия FGF-1 (кислый FGF) в процессах дифференцировки мезенхимальных клеток, является то, что человеческие мезенхимальные стволовые клетки (чМСК), трансфецированные плазмидой с геном FGF-1, вступают в процессы остеогенной и хондрогенной дифференцировки, будучи посеянными на поры кости нижне-челюстного сустава. При этом клетки кости начинают экспрессировать высокие уровни FGF-1, который обладает высокой пролиферативной активностью. Наблюдаемый остеогенез носит непостоянный характер, а вокруг вновь образующейся кости обнаруживается зона активной неоваскуляризации. В отличие от нормальной суставной поверхности при этом не формируется двуслойная остеохондральная ткань, хотя отмечается накопление коллагена I и II типов, как и в нормальной кости и хряще [118, 124, 169, 183, 193, 195, 203]. Описано лиганд-зависимое влияние FGF/рецепторов FGF (FGF-Р)-сигнального пути на дифференцировку остеобластов при остеосаркоме. Так, методом ОТ-ПЦР на клеточной линии остеосаркомы ROS17/2.8 показано, что FGF-2 (основной FGF) в концентрации 10 нг/мл дозо-зависимо подавляет экспрессию Osf2/Til-1/Cbfa1-мРНК, одной из двух изоформ Core-binding factor alpha 1 (Cbfa1), который является одним из важных регуляторов дифференцировки остеобластов. Cbfa1-связывающие последовательности выявлены в промоторных регионах нескольких генов, связанных с формированием фенотипа остеобластов, которые служат точками

приложения FGF-2 [179, 203]. В исследованиях фенотипа клеточных линий неминерализующейся остеосаркомы человека MG 63 и минерализующейся линии остеосаркомы ТЕ 85 показано, что FGF-2 и его высоко- и низкоаффинные рецепторы экспрессируются в клетках линии MG 63 на более высоком уровне, чем в ТЕ 85 клетках. В целом менее дифференцированный фенотип линии MG 63 связан, по-видимому, с гиперэкспрессией FGF-2 и его рецепторов и их аутокринными эффектами. В ТЕ 85 клетках FGF-2 значительно снижал экспрессию проколлагена и продукцию остеокальцина [28].

В настоящее время известно около 30 различных FGF, которые индуцируют митогенную, хемотаксическую и ангиогенную активность клеток мезодермальной и нейроэктодермальной природы [139], увеличивают подвижность и инвазивный потенциал многих типов клеток, индуцируют синтез коллагена и эластина [110, 180]. FGF-1 и FGF-2, первоначально изолированные на основе их способности стимулировать захват [ Н]-тимидина 3Т3-фибробластами, могут быть потенциальными митогенами для многих клеток [139]. Показано, что малигнизация доброкачественных опухолей и метастазирование рака простаты связаны с гиперпродукцией FGF-2. В исследованиях in vitro установлено, что низкий уровень сериновой протеазы дипептидил пептидазы IV (DPPIV) (оказывающей подавляющий эффект на опухолевый рост) коррелирует с повышенной продукцией FGF-2. Реэкспрессия DPPIV клетками рака простаты блокирует ядерную локализацию FGF-2, приводит к снижению уровня экспрессии FGF-2, ингибирует MAnK-(ERK)1/2, снижает уровень активатора плазминогена урокиназного типа (uPA), проявляя таким образом ингибирующие эффекты на FGF-2- сигнальный путь [189].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тен Евгения Александровна, 2023 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алиев, М.Д. Злокачественные опухоли костей / М.Д. Алиев (Под ред.). // Издательская группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - М. - 2008.

2. Алферов, А.А. Факторы роста фибробластов 1 и 2 типа в сыворотке крови при злокачественных опухолях костей / А.А. Алферов, Е.А. Тен, С.С. Бабкин, А.И. Батырев / В материалах III Всероссийской научной конференции молодых ученых «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия» (Санкт-Петербург, 12-14 сентября 2016г.) // Медицинский Академический Журнал. - 2016. - Том 16. - № 3. - С. 248-250.

3. Бабкина, И.В. Молекулярно-биологические факторы прогноза при саркоме Юинга / И.В. Бабкина, И.Н. Кузнецов, А.В. Бондарев, Ю.М. Щупак, Ю.Н. Соловьев, И.В. Булычева, М.Д. Алиев, Н.Е. Кушлинский // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2015. - № 12. -С. 44-48.

4. Бабкина, И.В. Фактор роста эндотелия сосудов и интерфероны альфа и гамма в сыворотке крови больных саркомой Юинга / И.В. Бабкина, Ю.С. Тимофеев, И.Н. Кузнецов, Е.С. Герштейн, Ю.Н. Соловьев, Н.А. Огнерубов, М.Д. Алиев, Н.Е. Кушлинский // Вестник Тамбовского университета. Серия естественных и технических наук. - 2017. Том 22. - № 1. - С. 136-141.

5. Бейшон М. Метаболизм опухолевой клетки - потенциальная мишень для противоопухолевой терапии / Бейшон М. // Cancer World. - 2016. № 1-2. -С. 16-23.

6. Гарин, А.М. Заболеваемость, смертность, отдаленные результаты и последствия лечения онкологических больных в разных странах мира / А.М. Гарин, И.С. Базин // Российский онкологический журнал. - 2016. - Том 21. -№ 1-2. - С. 11-18.

7. Герштейн, Е.С. Факторы роста, их рецепторы и нижележащие сигнальные белки: от эксперимента к клинике / Е.С. Герштейн, Н.Е. Кушлинский // Глава в книге «Молекулярный канцерогенез» под ред. М.А. Красильникова и И.Б. Зборовской. «АБВ-пресс». - М. - 2016. - С. 374-394.

8. Герштейн, Е.С., Факторы роста эндотелия сосудов при различных онкологических заболевания / Е.С. Герштейн, Д.Н. Кушлинский / В книге «Биологические маркеры опухолей: фундаментальные и клинические исследования (под ред. Кушлинского Н.Е. и Красильникова М.А.) / М. -Издательство РАМН. - 2017. - С. 231-268.

9. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. / (под ред. Давыдова М.И., Аксель Е.М.) / М. -Издательская группа РОНЦ. - 2014. - 226 с.

10. Джемал, А. Атлас по онкологии / А. Джемал, П. Винеис, Ф. Брей, Л. Торре, Д. Форман // Издание второе. Атланта, штат Джорджия: Американское онкологическое общество; 2014 г. www.cancer.org/canceratlas.

11. Имянитов, Е.Н. Молекулярная диагностика в онкологии / Е.Н. Имянитов // Вопросы онкологии. - 2012. - Том 58. - № 2. - С. 153-163.

12. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова (под ред.) // М.-ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» - филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России. - 2017. - 250с.

13. Костылева, О.И. Кислый и основной факторы роста фибробластов и канцерогенез Ч. 2. Ауто/паракринные и лиганд независимые эффекты, связь со стероидогенезом и перспективы анти-FGF терапии при опухолях / О.И. Костылева., Е.А. Тен., Н.Е. Кушлинский // Технологии живых систем. - 2016. - Том 12. - № 1. - С. 14-24.

14. Кушлинский, Н.Е. Молекулярно-генетические исследования при новообразованиях костей. В книге «Молекулярно-генетические маркеры опухолей» / Н.Е. Кушлинский, Н.Н. Мазуренко, М.В. Немцовой (под ред.) // М. - Издательство РАМН. - 2016. - С. 470-498.

15. Кушлинский, Н.Е. Биологические маркеры опухолей: фундаментальные и клинические исследования / Н.Е. Кушлинский, М.А. Красильников (под ред.) // Издательство РАМН. - 2017. - 632 с.

16. Лапина, Н.В. Доклиническое токсикологическое изучение алофаниба -аллостерического ингибитора рецептора фактора роста фибробластов 2 типа / Н.В. Лапина, К.И. Стосман, М.В. Мелихова, О.А. Вакуненкова, Е.Г. Батоциренова, В.А. Кашуро [соавт.] // Злокачественные опухоли. - 2019. -Том 9. - № 3. - С. 65-70.

17. Михайленко, Д.С. Структурные изменения рецепторов факторов роста фибробластов в процессе канцерогенеза у человека / Д.С. Михайленко, Б.Я. Алексеев, Д.В. Залетаев, Р.И. Гончарова, М.В. Немцова // Биохимия. - 2018. -Том 83. - № 8. - С. 1173-1189.

18. Олейникова, Н.А. Опухоль-ассоциированные фибробласты и их значение в прогрессии злокачественных новообразований / Н.А. Олейникова, Н.В. Данилова, И.А. Михайлов, Е.В. Семина, П.Г. Мальков // Архив патологии. - 2020. - Том 82. - № 1. - С. 68-77.

19. Acevedo, V.D. Paths of FGFR-driven tumorigenesis / V.D. Acevedo, M. Ittmann, D.M. Spencer // Cell Cycle. - 2009. - Vol. 8. - N 4. - P. 580-588.

20. Ahmad. I. Mechanisms of FGFR-mediated carcinogenesis / I. Ahmad, T. Iwata, H.Y. Leung // Biochim. Biophys. Acta. - 2012. - Vol. 1823. - N 4. - P. 850-860.

21. Akhurst, R.J. TGF-beta signaling in cancer--a double-edged sword / R.J. Akhurst, R. Derynck // Trends Cell. Biol. - 2001. - Vol. 11. - N 11. - P. 44-51.

22. Aleksic, T. Type 1 insulin-like growth factor receptor translocates to the nucleus of human tumor cells / T. Aleksic, M.M. Chitnis, O.V. Perestenko, S. Gao, P.H. Thomas, G.D. Turner [et al.] // Cancer Res. - 2010. - Vol. 70. - N 16. - P. 6412-6419.

23. Amann, R. Evidence that the novel receptor FGFRL1 signals indirectly via FGFR1 / R. Amann, B. Trueb // Int. J. Mol. Med. - 2013. - Vol. 32. - N 5. - P. 983-988.

24. Arakawa, T. Characterization of a cysteine-free analog of recombinant human basic fibroblast growth factor / T. Arakawa, Y.R. Hsu, S.G. Schiffer, L.B. Tsai, C. Curless, G.M. Fox // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1989. - Vol. 161. - N 1. - P. 335-341.

25. Baird, K. Gene expression profiling of human sarcomas: Insights into sarcoma biology / K. Baird, S. Davis, C.R. Antonescu, U.L. Harper, R.L. Walker, Y. Chen [et al.] // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65. - N 20. - P. 9226-9235.

26. Beenken, A. The FGF family: biology, pathophysiology and therapy / A. Beenken, M. Mohammadi // Nat. Rev. Drug Discov. - 2009. - Vol. 8. - N 3. - P. 235-253.

27. Bellou, S. Anti-angiogenesis in cancer therapy: Hercules and hydra / S. Bellou, G. Pentheroudakis, C. Murphy, T. Fotsis // Cancer Lett. - 2013. - Vol. 338. - N 2. - P. 219-228.

28. Bodo, M. Basic fibroblast growth factor autocrine loop controls human osteosarcoma phenotyping and differentiation / M. Bodo, C. Lilli, C. Bellucci, P. Carinci, M. Calvitti, F. Pezzetti [et al.] // Mol. Med. - 2002. - Vol. 8. - N 7. - P. 393-404.

29. Bohlen, P. Human brain fibroblast growth factor. Isolation and partial chemical characterization / P. Bohlen, F. Esch, A. Baird, K.L. Jones, D. Gospodarowicz // FEBS Lett. - 1985. - Vol. 185. - N 1. - P. 177-181.

30. Bouche, G. Basic fibroblast growth factor enters the nucleolus and stimulates the transcription of ribosomal genes in ABAE cells undergoing G0— G1 transition / G. Bouche, N. Gas, H. Prats, V. Baldin, J.P. Tauber, J. Teissie [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 1987. - Vol. 84. - N 19. - P. 6770-6774.

31. Bugler, B. Alternative initiation of translation determines cytoplasmic or nuclear localization of basic fibroblast growth factor / B. Bugler, F. Amalric, H. Prats // Mol. Cell. Biol. - 1991. - Vol. 11. - N 1. - P. 573-577.

32. Burger, R.A. Overview of anti-angiogenic agents in development for ovarian cancer / R.A. Burger // Gynecol. Oncol. - 2011. - Vol. 121. - N 1. - P. 230-238.

33. Carpenter, G. Trafficking of receptor tyrosine kinases to the nucleus / G. Carpenter, H.J. Liao // Exp. Cell. Res. - 2009. - Vol. 315. - N 9. - P. 1556-1566.

34. Casanovas, O. Drug resistance by evasion of antiangiogenic targeting of VEGF signaling in late-stage pancreatic islet tumors / O. Casanovas, D.J. Hicklin, G. Bergers, D. Hanahan // Cancer Cell. - 2005. - Vol. 8. - N 4. - P. 299-309.

35. Chang, J. Prognostic value of FGFR gene amplification in patients with different types of cancer: a systematic review and meta-analysis / J. Chang, X. Liu, S. Wang, Z. Zhang, Z. Wu, X. Zhang [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9. - N 8. - e105524.

36. Chen, G.L. The correlation between the level of serum VEGF and bFGF with metastasis and prognosis of osteosarcoma / G.L. Chen, H.B. Lin, X.W. Wu, R.Y. Li, X.H. Chen // Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. - 2011. - Vol. 27. -N 12. - P. 1343-1345.

37. Chen, M. Prognostic value of vascular endothelial growth factor expression in patients with esophageal cancer: a systematic review and meta-analysis / M. Chen, E. Cai, J. Huang, P. Yu, K. Li // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2012. - Vol. 21. - N 7. - P. 1126-1134.

38. Chen, Z. Clinical predictive value of serum angiogenic factor in patients with osteosarcoma / Z. Chen, Q.X. Chen, Z.Y. Hou, J. Hu, Y.G. Cao // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2012. - Vol. 13. - N 9. - P. 4823-4826.

39. Cheng, J.D. Tumors and their microenvironments: tilling the soil. Commentary re: A.M. Scott et al., A Phase I dose-escalation study of sibrotuzumab in patients with advanced or metastatic fibroblast activation protein-positive cancer / J.D. Cheng, L.M. Weiner // Clin. Cancer Res. - 2003. - Vol. 9. - N 5. - 16391647.

40. Claesson-Welsh, L. VEGFA and tumour angiogenesis / L. Claesson-Welsh, M. Welsh // J. Intern. Med. - 2013. - Vol. 273. - N 2. - P. 114-127.

41. Claus, P. Differential intranuclear localization of fibroblast growth factor-2 isoforms and specific interaction with the survival of motoneuron protein / P.

Claus, F. Döring, S. Gringel, F. Muller-Ostermeyer, J. Fuhlrott, T. Kraft [et al.] // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278. - N 1. - P. 479-485.

42. Coleman, S.J. The ins and outs of fibroblast growth factor receptor signalling / S.J. Coleman, C. Bruce, A.M. Chioni, H.M. Kocher, R.P. Grose // Clin. Sci. (Lond). - 2014. - Vol. 127. - N 4. - P. 217-231.

43. Correa, D. Sequential exposure to fibroblast growth factors (FGF) 2, 9 and 18 enhances hMSC chondrogenic differentiation / D. Correa, R.A. Somoza, P. Lin, S. Greenberg, E. Romz, L. Duesler [et al.] // Osteoarthritis Cartilage. - 2015. -Vol. 23. - N 3. - P. 443-453.

44. Cronauer, M.V. Androgen receptor protein is down-regulated by basic fibroblast growth factor in prostate cancer cells / M.V. Cronauer, C. Nessler-Menardi, H. Klocker, K. Maly, A. Hobisch, G. Bartsch [et al.] // Br. J. Cancer. -2000. - Vol. 82. - N 1. - P. 39-45.

45. De Giovanni, C. Molecular and cellular biology of rhabdomyosarcoma / C. De Giovanni, L. Landuzzi, G. Nicoletti, P.L. Lollini, P. Nanni // Future Oncol. -2009. - Vol. 5. - N 9. - P. 1449-1475.

46. De Luca, A. FGFR-targeted therapeutics for the treatment of breast cancer / A. De Luca, D. Frezzetti, M. Gallo, N. Normanno // Expert Opin. Investig. Drugs. - 2017. - Vol. 6. - P. 1-9.

47. DiMario, J. Fibroblast growth factor in the extracellular matrix of dystrophic (mdx) mouse muscle / J. DiMario, N. Buffinger, S. Yamada, R.C. Strohman // Science. - 1989. - Vol. 244. - N 4905. - P. 688-690.

48. Dutour, A. Endostatin cDNA/cationic liposome complexes as a promising therapy to prevent lung metastases in osteosarcoma: study in a human-like rat orthotopic tumor / A. Dutour, J. Monteil, F. Paraf, J.L. Charissoux, C. Kaletta, B. Sauer [et al.] // Mol. Ther. - 2005. - Vol. 11. - N 2. - P. 311-319.

49. Easton, D.F. Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci / D.F. Easton, K.A. Pooley, A.M. Dunning, P.D. Pharoah, D. Thompson, D.G. Ballinger [et al.] // Nature. - 2007. - Vol. 447. - N 7148. - P. 1087-1093.

50. Efthimiadou, A. Angiogenic effect of intramuscular administration of basic and acidic fibroblast growth factor on skeletal muscles and influence of exercise on muscle angiogenesis / A. Efthimiadou, B. Asimakopoulos, N. Nikolettos, A. Giatromanolaki, E. Sivridis, D.N. Papachristou [et al.] // Br. J. Sports Med. - 2006. - Vol. 40. - N 1. - P. 35-39; discussion 35-39.

51. El Yazidi I., Boilly-Marer Y. Production of acidic and basic fibroblast growth factor by the hormone-independent breast cancer cell line MDA-MB-231 / // Anticancer Res. - 1995. - Vol. 15. - N 3. - P. 783-790.

52. Elbauomy Elsheikh, S. FGFR1 amplification in breast carcinomas: a chromogenic in situ hybridisation analysis / S. Elbauomy Elsheikh, A.R. Green, M.B. Lambros, N.C. Turner, M.J. Grainge, D. Powe [et al.] // Breast Cancer Res. -2007. - Vol. 9. - N 2. - R23.

53. El-Kenawi, A.E. Angiogenesis inhibitors in cancer therapy: mechanistic perspective on classification and treatment rationales / A.E. El-Kenawi, A.B. El-Remessy // Br. J. Pharmacol. - 2013. - Vol. 170. - N 4. - P. 712-729.

54. Ellis, P.M. Phase I open-label study of continuous treatment with BIBF 1120, a triple angiokinase inhibitor, and pemetrexed in pretreated non-small cell lung cancer patients / P.M. Ellis, R. Kaiser, Y. Zhao, P. Stopfer, S. Gyorffy, N. Hanna // Clin. Cancer Res. - 2010. - Vol. 16. - N 10. - P. 2881-2889.

55. Entz-Werle, N. Involvement of MET/TWIST/APC combination or the potential role of ossification factors in pediatric high-grade osteosarcoma oncogenesis / N. Entz-Werle, T. Lavaux, N. Metzger, C. Stoetzel, C. Lasthaus, P. Marec [et al.] // Neoplasia. - 2007. - Vol. 9. - N 8. - P. 678-688.

56. ESMO/European Sarcoma Network Working Group. Bone sarcomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Ann. Oncol. - 2014. - Vol. 25. - Suppl. 3. - iii113-123. doi: 10.1093/annonc/mdu256.

57. Faridi, A. Long-term follow-up and prognostic significance of angiogenic basic fibroblast growth factor (bFGF) expression in patients with breast cancer. Pathol / A. Faridi, C. Rudlowski, S. Biesterfeld, S. Schuh, W. Rath, W. Schroder // Res. Pract. - 2002. - Vol. 198. - N 1. - P. 1-5.

58. Feige, J.J. Basic fibroblast growth factor is a substrate for protein phosphorylation and is phosphorylated by capillary endothelial cells in culture / J.J. Feige, A. Baird // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 1989. - Vol. 86. - N 9. - P. 3174-3178.

59. Feige, J.J. Differential effects of heparin, fibronectin, and laminin on the phosphorylation of basic fibroblast growth factor by protein kinase C and the catalytic subunit of protein kinase A / J.J. Feige, J.D. Bradley, K. Fryburg, J. Farris, L.C. Cousens, P.J. Barr [et al.] // J. Cell. Biol. - 1989. - Vol. 109. - 6 Pt 1. - P. 3105-3114.

60. Feng, S. Combination treatment of prostate cancer with FGF receptor and AKT kinase inhibitors / S. Feng, L. Shao, P. Castro, I. Coleman, P.S. Nelson, P.D. Smith [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. - N 4. - P. 6179-6192.

61. Fernanda Amary, M. Fibroblastic growth factor receptor 1 amplification in osteosarcoma is associated with poor response to neo-adjuvant chemotherapy / M. Fernanda Amary, H. Ye, F. Berisha, B. Khatri, G. Forbes, K. Lehovsky [et al.] // Cancer Med. - 2014. - Vol. 3. - N 4. - P. 980-987.

62. Florkiewicz, R.Z. Human basic fibroblast growth factor gene encodes four polypeptides: three initiate translation from non-AUG codons / R.Z. Florkiewicz, A. Sommer // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 1989. - Vol. 86. - N 11. - P. 39783981.

63. Franchi, A. Epidemiology and classification of bone tumors / A. Franchi // Clin. Cases Miner. Bone Metab. - 2012. - Vol. 9. - N 2. - P. 92-95.

64. Froeling, F.E. Retinoic acid-induced pancreatic stellate cell quiescence reduces paracrine Wnt-beta-catenin signaling to slow tumor progression / F.E. Froeling, C. Feig, C. Chelala, R. Dobson, C.E. Mein, D.A. Tuveson [et al.] // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 141. - N 4. - P. 1486-1497, 1497 e1481-1414.

65. Fu, X.B. Enhanced anti-apoptosis and gut epithelium protection function of acidic fibroblast growth factor after cancelling of its mitogenic activity / X.B. Fu, X.K. Li, T. Wang, B. Cheng, Z.Y. Sheng // World J. Gastroenterol. - 2004. - Vol. 10. - N 24. - P. 3590-3596.

66. Gavine, P.R. AZD4547: an orally bioavailable, potent, and selective inhibitor of the fibroblast growth factor receptor tyrosine kinase family / P.R. Gavine, L. Mooney, E. Kilgour, A.P. Thomas, K. Al-Kadhimi, S. Beck [et al.] // Cancer Res. - 2012. - Vol. 72. - N 8. - P. 2045-2056.

67. Gimenez-Gallego, G. Brain-derived acidic fibroblast growth factor: complete amino acid sequence and homologies / G. Gimenez-Gallego, J. Rodkey, C. Bennett, M. Rios-Candelore, J. DiSalvo, K. Thomas // Science. - 1985. - Vol. 230. - N 4732. - P. 1385-1388.

68. Giri, D. Alterations in expression of basic fibroblast growth factor (FGF) 2 and its receptor FGFR-1 in human prostate cancer / D. Giri, F. Ropiquet, M. Ittmann // Clin. Cancer Res. - 1999. - Vol. 5. - N 5. - P. 1063-1071.

69. Girnita, L. A link between basic fibroblast growth factor (bFGF) and EWS/FLI-1 in Ewing's sarcoma cells / L. Girnita, A. Girnita, M. Wang, J.M. Meis-Kindblom, L.G. Kindblom, O. Larsson // Oncogene. - 2000. - Vol. 19. - N 37. -P. 4298-4301.

70. Gnatenko, D.A. Role of fibroblast growth factors in pancreatic cancer / D.A. Gnatenko, E.P. Kopantsev, E.D. Sverdlov // Biomed. Khim. - 2016. - Vol. 62. - N 6. - P. 622-629.

71. Gomes, F.G. Tumor angiogenesis and lymphangiogenesis: tumor/endothelial crosstalk and cellular/microenvironmental signaling mechanisms / F.G. Gomes, F. Nedel, A.M. Alves, J.E. Nor, S.B. Tarquinio // Life Sci. - 2013. - Vol. 92. - N 2. -P. 101-107.

72. Goriely, A. Activating mutations in FGFR3 and HRAS reveal a shared genetic origin for congenital disorders and testicular tumors / A. Goriely, R.M. Hansen, I.B. Taylor, I.A. Olesen, G.K. Jacobsen, S.J. McGowan [et al.] // Nat. Genet. - 2009. - Vol. 41. - N 11. - P. 1247-1252.

73. Greenman, C. Patterns of somatic mutation in human cancer genomes / Greenman C., Stephens P., Smith R., G.L. Dalgliesh, C. Hunter, G. Bignell [et al.] // Nature. - 2007. - Vol. 446. - N 7132. - P. 153-158.

74. Guagnano, V. Discovery of 3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1 -yl)-phenylamin o]-pyrimidin-4-yl}-1 -methyl-urea (NVP-BGJ398), a potent and selective inhibitor of the fibroblast growth factor receptor family of receptor tyrosine kinase / V. Guagnano, P. Furet, C. Spanka, V. Bordas, M. Le Douget, C. Stamm [et al.] // J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 54. - N 20. - P. 7066-7083.

75. Guagnano, V. FGFR genetic alterations predict for sensitivity to NVP-BGJ398, a selective pan-FGFR inhibitor / V. Guagnano, A. Kauffmann, S. Wohrle, C. Stamm, M. Ito, L. Barys [et al.] // Cancer Discov. - 2012. - Vol. 2. - N 12. - P. 1118-1133.

76. Gulyaeva, L.F. Regulatory mechanisms of micro-RNA expression / L.F. Gulyaeva, N.E. Kushlinskiy // J. Transl. Med. - 2016. - Vol. 14. - N 1. - P. 143.

77. Hanahan, D. Hallmarks of cancer: the next generation / D. Hanahan, R.A. Weinberg // Cell. - 2011. - Vol. 144. - N 5. - P. 646-674.

78. Harding, T.C. Blockade of nonhormonal fibroblast growth factors by FP-1039 inhibits growth of multiple types of cancer / T.C. Harding, L. Long, S. Palencia, H. Zhang, A. Sadra, K. Hestir [et al.] // Sci. Transl. Med. - 2013. - Vol. 5. - N 178. - P. 178ra139.

79. Harmer, N.J. Towards a resolution of the stoichiometry of the fibroblast growth factor (FGF)-FGF receptor-heparin complex / N.J. Harmer, L.L. Ilag, B. Mulloy, L. Pellegrini, C.V. Robinson, T.L. Blundell // J. Mol. Biol. - 2004. - Vol. 339. - N 4. - P. 821-834.

80. Hassan, S.E. Cell surface receptor expression patterns in osteosarcoma / S.E. Hassan, M. Bekarev, M.Y. Kim, J. Lin, S. Piperdi, R. Gorlick [et al.] // Cancer. -2012. - Vol. 118. - N 3. - P. 740-749.

81. Haugsten, E.M. Roles of fibroblast growth factor receptors in carcinogenesis / E.M. Haugsten, A. Wiedlocha, S. Olsnes, J. Wesche // Mol. Cancer Res. - 2010. - Vol. 8. - N 11. - P. 1439-1452.

82. Hsiung, R. High basic fibroblast growth factor levels in nipple aspirate fluid are correlated with breast cancer / R. Hsiung, W. Zhu, G. Klein, W. Qin, A. Rosenberg, P. Park [et al.] // Cancer J. - 2002. - Vol. 8. - N 4. - P. 303-310.

83. Hu, Y. Regulation of brachyury by fibroblast growth factor receptor 1 in lung cancer / Y. Hu, X. Feng, A. Mintz, W. Jeffrey Petty, W. Hsu // Oncotarget. -2016. - Vol. 7. - N 52. - P. 87124-87135.

84. Huijts, P.E. Allele-specific regulation of FGFR2 expression is cell type-dependent and may increase breast cancer risk through a paracrine stimulus involving FGF10 / P.E. Huijts, M. van Dongen, M.C. de Goeij, A.J. van Moolenbroek, F. Blanken, M.P. Vreeswijk [et al.] // Breast Cancer Res. - 2011. -Vol. 13. - N 4. - R72.

85. Imamura, T. Recovery of mitogenic activity of a growth factor mutant with a nuclear translocation sequence / T. Imamura, K. Engleka, X. Zhan, Y. Tokita, R. Forough, D. Roeder [et al.] // Science. - 1990. - Vol. 249. - N 4976. - P. 15671570.

86. Isakoff, M.S. Osteosarcoma: Current Treatment and a Collaborative Pathway to Success / M.S. Isakoff, S.S. Bielack, P. Meltzer, R. Gorlick // J. Clin. Oncol. - 2015. - Vol. 33. - N 27. - P. 3029-3035.

87. Ishiwata, T. Enhanced expression of fibroblast growth factor receptor 2 IIIc promotes human pancreatic cancer cell proliferation / T. Ishiwata, Y. Matsuda, T. Yamamoto, E. Uchida, M. Korc, Z. Naito // Am. J. Pathol. - 2012. - Vol. 180. - N 5. - P. 1928-1941.

88. Jackson, A. Heat shock induces the release of fibroblast growth factor 1 from NIH 3T3 cells / A. Jackson, S. Friedman, X. Zhan, K.A. Engleka, R. Forough, T. Maciag // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 1982. - Vol. 89. - N 22. - P. 10691-10695.

89. Jackson, A. The release of fibroblast growth factor-1 from NIH 3T3 cells in response to temperature involves the function of cysteine residues / A. Jackson, F. Tarantini, S. Gamble, S. Friedman, T. Maciag // J. Biol. Chem. - 1995. - Vol. 270. - N 1. - P. 33-36.

90. Jaye, M. Human endothelial cell growth factor: cloning, nucleotide sequence, and chromosome localization / M. Jaye, R. Howk, W. Burgess, G.A. Ricca, I.M. Chiu, M.W. Ravera [et al.] // Science. - 1986. - Vol. 233. - N 4763. -P. 541-545.

91. Jin, C. Directionally specific paracrine communication mediated by epithelial FGF9 to stromal FGFR3 in two-compartment premalignant prostate tumors / C. Jin, F. Wang, X. Wu, C. Yu, Y. Luo, W.L. McKeehan // Cancer Res. -2004. - Vol. 64. - N 13. - P. 4555-4562.

92. Kamura, S. Basic fibroblast growth factor in the bone microenvironment enhances cell motility and invasion of Ewing's sarcoma family of tumours by activating the FGFR1-PI3K-Rac1 pathway / S. Kamura, Y. Matsumoto, J.I. Fukushi, T. Fujiwara, K. Iida, Y. Okada [et al.] // Br. J. Cancer. - 2010. - Vol. 103.

- N 3. - P. 370-381.

93. Karlsson, E. High-resolution genomic analysis of the 11q13 amplicon in breast cancers identifies synergy with 8p12 amplification, involving the mTOR targets S6K2 and 4EBP1 / E. Karlsson, M.A. Waltersson, J. Bostner, G. Perez-Tenorio, B. Olsson, A.L. Hallbeck [et al.] // Genes Chromosomes Cancer. - 2011.

- Vol. 50. - N 10. - P. 775-787.

94. Katoh, M. Cross-talk of WNT and FGF signaling pathways at GSK3beta to regulate beta-catenin and SNAIL signaling cascades / M. Katoh // Cancer Biol. Ther. - 2006. - Vol. 5. - N 9. - P. 1059-1064.

95. Katoh, M. Networking of WNT, FGF, Notch, BMP, and Hedgehog signaling pathways during carcinogenesis / M. Katoh // Stem Cell Rev. - 2007. - Vol. 3. - N 1. - P. 30-38.

96. Katoh, M. WNT signaling in stem cell biology and regenerative medicine / M. Katoh // Curr. Drug Targets. - 2008. - Vol. 9. - N 7. - P. 565-570.

97. Katoh, M. Therapeutics Targeting FGF Signaling Network in Human Diseases. Trends Pharmacol / M. Katoh // Sci. - 2016. - Vol. 37. - N 12. - P. 1081-1096.

98. Katuri, V. WT1 regulates angiogenesis in Ewing Sarcoma / V. Katuri, S. Gerber, X. Qiu, G. McCarty, S.D. Goldstein, H. Hammers [et al.] // Oncotarget. -2014. - Vol. 5. - N 9. - P. 2436-2449.

99. Kaya, M. Concomitant tumour resistance in patients with osteosarcoma. A clue to a new therapeutic strategy / M. Kaya, T. Wada, S. Nagoya, S. Kawaguchi, K. Isu, T. Yamashita // J. Bone Joint Surg. Br. - 2004. - Vol. 86. - N 1. - P. 143147.

100. Kaya, M. Prevention of postoperative progression of pulmonary metastases in osteosarcoma by antiangiogenic therapy using endostatin / M. Kaya, T. Wada, S. Nagoya, T. Yamashita // J. Orthop. Sci. - 2007. - Vol. 12. - N 6. - P. 562-567.

101. Kelleher, F.C. Fibroblast growth factor receptors, developmental corruption and malignant disease / F.C. Kelleher, H. O'Sullivan, E. Smyth, R. McDermott, A. Viterbo // Carcinogenesis. - 2013. - Vol. 34. - N 10. - P. 2198-2205.

102. Kikuchi, A. ASP5878, a Selective FGFR Inhibitor, to Treat FGFR3-Dependent Urothelial Cancer with or without Chemoresistance / A. Kikuchi, T. Suzuki, T. Nakazawa, M. Iizuka, A. Nakayama, T. Ozawa [et al.] // Cancer Sci. -2016. doi: 10.1111/cas.13124.

103. Kim, H.S. Anti-angiogenic factor endostatin in osteosarcoma / H.S. Kim, S.J. Lim, Y.K. Park //. APMIS. - 2009. - Vol. 117. - N 10. - P. 716-723.

104. Klagsbrun, M. Multiple forms of basic fibroblast growth factor: amino-terminal cleavages by tumor cell- and brain cell-derived acid proteinases / M. Klagsbrun, S. Smith, R. Sullivan, Y. Shing, S. Davidson, J.A. Smith [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 1987. - Vol. 84. - N 24. - P. 1839-1843.

105. Konig, T. Basic fibroblast growth factor (bFGF) upregulates the expression of bcl-2 in B cell chronic lymphocytic leukemia cell lines resulting in delaying apoptosis / T. Konig, S. Menzel, L. Lynen, A. Wrazel, A. Rosen, A. Al-Katib [et al.] // Leukemia. - 1997. - Vol. 11. - N 2. - P. 258-265.

106. Kornmann, M. Fibroblast growth factor-5 stimulates mitogenic signaling and is overexpressed in human pancreatic cancer: evidence for autocrine and

paracrine actions / M. Kornmann, T. Ishiwata, H.G. Beger, M. Korc // Oncogene. -1997. - Vol. 15. - N 12. - P. 1417-1424.

107. Kozak, M. Influences of mRNA secondary structure on initiation by eukaryotic ribosomes / M. Kozak // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 1986. - Vol. 83. - N 9. - P. 2850-2854.

108. Kumar, R. Expression of vascular endothelial growth factor in Ewing's sarcoma / R. Kumar, S. Sankineani, S. Rastogi, S. Prakash, S. Bakhshi, M.C. Sharma [et al.] // Int. Orthop. - 2012. - Vol. 36. - N 8. - P. 1669-1672.

109. Kurtz, A. Expression of a binding protein for FGF is associated with epithelial development and skin carcinogenesis / A. Kurtz, H.L. Wang, N. Darwiche, V. Harris, A. Wellstein // Oncogene. - 1997. - Vol. 14. - N 22. - P. 2671-2681.

110. Kwabi-Addo, B. The role of fibroblast growth factors and their receptors in prostate cancer / B. Kwabi-Addo, M. Ozen, M. Ittmann // Endocr. Relat. Cancer. -2004. - Vol. 11. - N 4. - P. 709-724.

111. Levy-Adam, F. Tumorigenic and adhesive properties of heparanase / F. Levy-Adam, N. Ilan, I. Vlodavsky // Semin. Cancer Biol. - 2010. - Vol. 20. - N 3. - P. 153-160.

112. Liao, S. Biological functions of the low and high molecular weight protein isoforms of fibroblast growth factor-2 in cardiovascular development and disease / S. Liao, J. Bodmer, D. Pietras, M. Azhar, T. Doetschman, J. Schultz Jel // Dev. Dyn. - 2009. - Vol. 238. - N 2. - P. 249-264.

113. Liu, Y. Discovery of novel Ponatinib analogues for reducing KDR activity as potent FGFRs inhibitors / Y. Liu, X. Peng, X. Guan, D. Lu, Y. Xi, S. Jin [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2017. - Vol. 126. - P. 122-132.

114. Lleher, F.C. Fibroblast growth factor receptors, developmental corruption and malignant disease / F.C. lleher, H. O'Sullivan, E. Smyth, R. McDermott, A. Viterbo // Carcinogenesis. - 2013. - Vol. 34. - N 10. - P. 2198-2205.

115. Luo, Y. Molecular modeling and deletion mutagenesis implicate the nuclear translocation sequence in structural integrity of fibroblast growth factor-1 / Y. Luo,

J.L. Gabriel, F. Wang, X. Zhan, T. Maciag, M. Kan [et al.] // J. Biol. Chem. -1996. - Vol. 271. - N 43. - P. 26876-26883.

116. Mahadevan, D. Tumor-stroma interactions in pancreatic ductal adenocarcinoma / D. Mahadevan, D.D. Von Hoff // Mol. Cancer Ther. - 2007. -Vol. 6. - N 4. - P. 1186-1197.

117. Mahner, S. TIMP-1 and VEGF-165 serum concentration during first-line therapy of ovarian cancer patients / S. Mahner, L. Woelber, C. Eulenburg, J. Schwarz, W. Carney, F. Jaenicke [et al.] // BMC Cancer. - 2010. - Vol. 10. - P. 139.

118. Matsumoto, G. Alveolar bone regeneration using poly-(lactic acid-co-glycolic acid-co-epsilon-caprolactone) porous membrane with collagen sponge containing basic fibroblast growth factor: an experimental study in the dog / G. Matsumoto, J. Hoshino, Y. Kinoshita, Y. Sugita, K. Kubo, H. Maeda [et al.] // J. Biomater. Appl. - 2012. - Vol. 27. - N 4. - P. 485-493.

119. McNeil, P.L. Growth factors are released by mechanically wounded endothelial cells / P.L. McNeil, L. Muthukrishnan, E. Warder, P.A. D'Amore // J. Cell. Biol. - 1989. - Vol. 109. - N 2. - P. 811-822.

120. Mignatti, P. Basic fibroblast growth factor released by single, isolated cells stimulates their migration in an autocrine manner / P. Mignatti, T. Morimoto, D.B. Rifkin // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 1991. - Vol. 88. - N 24. - P. 1100711011.

121. Mills, C.D. Characterization of nerve growth factor-induced mechanical and thermal hypersensitivity in rats / C.D. Mills, T. Nguyen, F.Y. Tanga, C. Zhong, D.M. Gauvin, J. Mikusa [et al.] // Eur. J. Pain. - 2013. - Vol. 17. - N 4. - P. 469479.

122. Mirabello, L. A comprehensive candidate gene approach identifies genetic variation associated with osteosarcoma / L. Mirabello, K. Yu, S.I. Berndt, L. Burdett, Z. Wang, S. Chowdhury [et al.] // BMC Cancer. - 2011. - Vol. 11. - P. 209.

123. Moon, R.T. The promise and perils of Wnt signaling through beta-catenin / R.T. Moon, B. Bowerman, M. Boutros, N. Perrimon // Science. - 2002. - Vol. 296. - N 5573. - P. 1644-1646.

124. Mostafa, N.Z. Osteogenic differentiation of human mesenchymal stem cells cultured with dexamethasone, vitamin D3, basic fibroblast growth factor, and bone morphogenetic protein-2 / N.Z. Mostafa, R. Fitzsimmons, P.W. Major, A. Adesida, N. Jomha, H. Jiang [et al.] // Connect Tissue Res. - 2012. - Vol. 53. - N 2. - P. 117-131.

125. Murai, N. Apoptosis of human glioma cells in vitro and in vivo induced by a neutralizing antibody against human basic fibroblast growth factor / N. Murai, T. Ueba, J.A. Takahashi, H.Q. Yang, H. Kikuchi, H. Hiai [et al.] // J. Neurosurg. -1996. - Vol. 85. - N 6. - P. 1072-1077.

126. Neesse, A. Stromal biology and therapy in pancreatic cancer / A. Neesse, P. Michl, K.K. Frese, C. Feig, N. Cook, M.A. Jacobetz [et al.] // Gut. - 2011. - Vol. 60. - N 6. - P. 861-868.

127. Niu, X. Epidemiologic Comparison of 9200 Patients Treated at Beijing Ji Shui Tan Hospital, Beijing, China, With 10165 Patients at Mayo Clinic, Rochester, Minnesota / X. Niu, H. Xu, C.Y. Inwards, Y. Li, Y. Ding, G.D. Letson [et al.] // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2015. - Vol. 139. - N 9. - P. 1149-1155.

128. Nomura, S. FGF10/FGFR2 signal induces cell migration and invasion in pancreatic cancer / S. Nomura, H. Yoshitomi, S. Takano, T. Shida, S. Kobayashi, M. Ohtsuka [et al.] // Br. J. Cancer. - 2008. - Vol. 99. - N 2. - P. 305-313.

129. Noonan, S. Nintedanib, a novel triple angiokinase inhibitor for the treatment of non-small cell lung cancer / S. Noonan, K. Man Wong, A. Jimeno // Drugs Today (Barc). - 2015. - Vol. 51. - N 6. - P. 357-366.

130. O'Reilly, M.S. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth / M.S. O'Reilly, T. Boehm, Y. Shing, N. Fukai, G. Vasios, W.S. Lane [et al.] // Cell. - 1997. - Vol. 88. - N 2. - P. 277-285.

131. Olsen, S.K. Fibroblast growth factor (FGF) homologous factors share structural but not functional homology with FGFs / S.K. Olsen, M. Garbi, N.

Zampieri., A.V. Eliseenkova, D.M. Ornitz, M. Goldfarb [et al.] // J. Biol. Chem. -2003. - Vol. 278. - N 36. - P. 34226-34236.

132. Ornitz, D.M. Regulation of chondrocyte growth and differentiation by fibroblast growth factor receptor 3 / D.M. Ornitz // Novartis Found Symp. - 2001. - Vol. 232. - P. 63-76; discussion 76-80, 272-282.

133. Ottaviani, G. Functional, psychosocial and professional outcomes in long-term survivors of lower-extremity osteosarcomas: amputation versus limb salvage / G. Ottaviani, R.S. Robert, W.W. Huh, N. Jaffe // Cancer Treat. Res. - 2009. - Vol. 152. - P. 421-436.

134. Pai, R. Inhibition of fibroblast growth factor 19 reduces tumor growth by modulating beta-catenin signaling / R. Pai, D. Dunlap, J. Qing, I. Mohtashemi, K. Hotzel, D.M. French // Cancer Res. - 2008. - Vol. 68. - N 13. - P. 5086-5095.

135. Paioli, A. Osteosarcoma follow-up: chest X-ray or computed tomography? / A. Paioli, M. Rocca, L. Cevolani, E. Rimondi, D. Vanel, E. Palmerini [et al.] // Clin. Sarcoma Res. - 2017. - Vol. 7. - P. 3. doi: 10.1186/s13569-017-0067-5. eCollection 2017.

136. Pepper, M.S. Potent synergism between vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor in the induction of angiogenesis in vitro / M.S. Pepper, N. Ferrara, L. Orci, R. Montesano // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1992. - Vol. 189. - N 2. - P. 824-831.

137. Poluzzi, Ch. Endostatin and endorepellin: a common route of action for similar cancer evengers / Ch. Poluzzi, R.V. Iozzo, L. Shaefer // Adv. Drug. Deliv. Ren. - 2016. - Vol. 97. - P. 156-173.

138. Posadas, E.M. Targeting angiogenesis in renal cell carcinoma / E.M. Posadas, S. Limvorasak, S. Sharma, R.A. Figlin // Expert. Opin. Pharmacother. -2013. - Vol. 14. - N 16. - P. 2221-2236.

139. Powers, C.J. Fibroblast growth factors, their receptors and signaling / C.J. Powers, S.W. McLeskey, A. Wellstein // Endocr. Relat. Cancer. - 2000. - Vol. 7. -N 3. - P. 165-197.

140. Presta, M. Fibroblast growth factor/fibroblast growth factor receptor system in angiogenesis / M. Presta, P. Dell'Era, S. Mitola, E. Moroni, R. Ronca, M. Rusnati // Cytokine Growth Factor Rev. - 2005. - Vol. 16. - N 2. - P. 159-178.

141. Raju, R. A Network Map of FGF-1/FGFR Signaling System / R. Raju, S.M. Palapetta, V.K. Sandhya, A. Sahu, A. Alipoor, L. Balakrishnan [et al.] // J. Signal. Transduct. - 2014. - Vol. 2014. - P. 962962. doi: 10.1155/2014/962962.

142. Ramos, C. Acidic fibroblast growth factor decreases alpha-smooth muscle actin expression and induces apoptosis in human normal lung fibroblasts / C. Ramos, M. Montano, C. Becerril, J. Cisneros-Lira, L. Barrera, V. Ruiz [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. - 2006. - Vol. 291. - N 5. - L871-879.

143. Reintjes, N. Activating somatic FGFR2 mutations in breast cancer / N. Reintjes, Y. Li, A. Becker, E. Rohmann, R. Schmutzler, B. Wollnik // PLoS One. -2013. - Vol. 8. - N 3. - e60264.

144. Ren, T. Apurinic/apyrimidinic endonuclease 1 induced upregulation of fibroblast growth factor 2 and its receptor 3 induces angiogenesis in human osteosarcoma cells / T. Ren, Y. Qing, N. Dai, M. Li, C. Qian, Y. Yang [et al.] // Cancer Sci. - 2014. - Vol. 105. - N 2. - P. 186-194.

145. Renko, M. Nuclear and cytoplasmic localization of different basic fibroblast growth factor species / M. Renko, N. Quarto, T. Morimoto, D.B. Rifkin // J. Cell. Physiol. - 1990. - Vol. 144. - N 1. - P. 108-114.

146. Ritter, J. Osteosarcoma / J. Ritter, S.S. Bielack // Ann. Oncol. - 2010. -Suppl 7. - vii320-325. doi: 10.1093/annonc/mdq276.

147. Rogozhin, D.V. Classical osteosarcoma in children and adolescent / D.V. Rogozhin, I.V. Bulycheva, D.M. Konovalov, A.G. Talalaev, V.Y. Roshchin, A.P. Ektova [et al.] // Arkh. Patol. - 2015. - Vol. 77. - N 5. - P. 68-74.

148. Roskoski R. Jr. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF receptor inhibitors in the treatment of renal cell carcinomas / R. Roskoski // Pharmacol. Res. - 2017. - Vol. 120. - P. 116-132.

149. Rubartelli, A. A novel secretory pathway for interleukin-1 beta, a protein lacking a signal sequence / A. Rubartelli, F. Cozzolino, M. Talio, R. Sitia // EMBO J. - 1990. - Vol. 9. - N 5. - P. 1503-1510.

150. Sadikovic, B. Identification of interactive networks of gene expression associated with osteosarcoma oncogenesis by integrated molecular profiling / B. Sadikovic, M. Yoshimoto, S. Chilton-MacNeill, P. Thorner, J.A. Squire, M. Zielenska // Hum. Mol. Genet. - 2009. - Vol. 18. - N 11. - P. 1962-1975.

151. Safran, A. The murine flg gene encodes a receptor for fibroblast growth factor / A. Safran, A. Avivi, A. Orr-Urtereger, G. Neufeld, P. Lonai, D. Givol [et al.] // Oncogene. - 1990. - Vol. 5. - N 5. - P. 635-643.

152. Samaniego, F. Vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor present in Kaposi's sarcoma (KS) are induced by inflammatory cytokines and synergize to promote vascular permeability and KS lesion development / F. Samaniego, P.D. Markham, R. Gendelman, Y. Watanabe, V. Kao, K. Kowalski [et al.] // Am. J. Pathol. - 1998. - Vol. 152. - N 6. - P. 14331443.

153. Sano, H. Detection of high levels of heparin binding growth factor-1 (acidic fibroblast growth factor) in inflammatory arthritic joints / H. Sano, R. Forough, J.A. Maier, J.P. Case, A. Jackson, K. Engleka [et al.] // J. Cell Biol. - 1990. - Vol. 110. - N 4. - P. 1417-1426.

154. Sartippour, M.R. Nipple fluid basic fibroblast growth factor in patients with breast cancer / M.R. Sartippour, L. Zhang, M. Lu, H.J. Wang, M.N. Brooks // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2005. - Vol. 14. - N 12. - P. 2995-2998.

155. Schlessinger, J. Crystal structure of a ternary FGF-FGFR-heparin complex reveals a dual role for heparin in FGFR binding and dimerization / J. Schlessinger, A.N. Plotnikov, O.A. Ibrahimi, A.V. Eliseenkova, B.K. Yeh, A. Yayon [et al.] // Mol. Cell. - 2000. - Vol. 6. - N 3. - P. 743-750.

156. Schoorlemmer, J. Fibroblast growth factor homologous factors are intracellular signaling proteins / J. Schoorlemmer, M. Goldfarb // Curr. Biol. -2001. - Vol. 11. - N 10. - P. 793-797.

157. Schultz, V. Heparan Sulfate Domains Required for Fibroblast Growth Factor 1 and 2 Signaling through Fibroblast Growth Factor Receptor 1c / V. Schultz, M. Suflita, X. Liu, X. Zhang, Y. Yu, L. Li [et al.] // J. Biol. Chem. - 2017. - Vol. 292. - N 6. - P. 2495-2509.

158. Seghezzi, G. Fibroblast growth factor-2 (FGF-2) induces vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in the endothelial cells of forming capillaries: an autocrine mechanism contributing to angiogenesis / G. Seghezzi, S. Patel, C.J. Ren, A. Gualandris, G. Pintucci, E.S. Robbins [et al.] // J. Cell. Biol. -1998. - Vol. 141. - N 7. - P. 1659-1673.

159. Shaw, D. Angiogenesis as a target for the treatment of ovarian cancer / D. Shaw, A. Clamp, G.C. Jayson // Curr. Opin. Oncol. - 2013. - Vol. 25. - N 5. - P. 558-565.

160. Shimizu, T. Fibroblast growth factor-2 is an important factor that maintains cellular immaturity and contributes to aggressiveness of osteosarcoma / T. Shimizu, T. Ishikawa, S. Iwai, A. Ueki, E. Sugihara, N. Onishi [et al.] // Mol. Cancer Res. - 2012. - Vol. 10. - N 3. - P. 454-468.

161. Shirakihara, T. TGF-beta regulates isoform switching of FGF receptors and epithelial-mesenchymal transition / T. Shirakihara, K. Horiguchi, K. Miyazawa, S. Ehata, T. Shibata, I. Morita [et al.] // EMBO J. - 2011. - Vol. 30. - N 4. - P. 783795.

162. Shukla, N. Biomarkers in Ewing Sarcoma: The Promise and Challenge of Personalized Medicine. A Report from the Children's Oncology Group / N. Shukla, J. Schiffman, D. Reed, I.J. Davis, R.B. Womer, S.L. Lessnick [et al.] // Front. Oncol. - 2013. - Vol. 3. - P. 141.

163. Siegel, R.L. Colorectal cancer statistics, 2017 / R.L. Siegel, K.D. Miller, S.A. Fedewa [et al.] CA Cancer J. Clin. - 2017. - Vol. 67. - N 3. - P. 177-193.

164. Singh, D. Transforming fusions of FGFR and TACC genes in human glioblastoma / D. Singh, J.M. Chan, P. Zoppoli, F. Niola, R. Sullivan, A. Castano // Science. - 2012. - Vol. 337. - N 6099. - P. 1231-1235.

165. Skarpen, E. Endocytosed epidermal growth factor (EGF) receptors contribute to the EGF-mediated growth arrest in A431 cells by inducing a sustained increase in p21/CIP1 / E. Skarpen, L.E. Johannessen, K. Bjerk, H. Fasteng, T.K. Guren, B. Lindeman [et al.] // Exp. Cell. Res. - 1998. - Vol. 243. -N 1. - P. 161-172.

166. Soria, J.C. Phase I/IIa study evaluating the safety, efficacy, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of lucitanib in advanced solid tumors / J.C. Soria, F. DeBraud, R. Bahleda, B. Adamo, F. Andre, R. Dienstmann [et al.] // Ann. Oncol. - 2014. - Vol. 25. - N 11. - P. 2244-2251.

167. Speir, E. Culture-induced increase in acidic and basic fibroblast growth factor activities and their association with the nuclei of vascular endothelial and smooth muscle cells / E. Speir, J. Sasse, S. Shrivastav, W. Casscells // J. Cell. Physiol. - 1991. - Vol. 147. - N 2. - P. 362-373.

168. Spielberger, R. Emmanouilides C. Palifermin for oral mucositis after intensive therapy for hematologic cancers / R. Spielberger, P. Stiff, W. Bensinger, T. Gentile, D. Weisdorf, T. Kewalramani [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 351. - N 25. - P. 2590-2598.

169. Su, X. Effects of basic fibroblast growth factor on bone marrow mesenchymal stem cell differentiation into temporomandibular joint disc cells / X. Su, G. Bao, H. Kang // Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi. - 2012. - Vol. 29. - N 4. - P. 732-736.

170. Sverdlov, E.D. Multidimensional Complexity of Cancer. Simple Solutions Are Needed / E.D. Sverdlov // Biochemistry (Mosc). - 2016. - Vol. 81. - N 7. - P. 731-738.

171. Takahashi, J.A. Gene expression of fibroblast growth factors in human gliomas and meningiomas: demonstration of cellular source of basic fibroblast growth factor mRNA and peptide in tumor tissues / J.A. Takahashi, H. Mori, M. Fukumoto, K. Igarashi, M. Jaye, Y. Oda [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. -1990. - Vol. 87. - N 15. - P. 5710-5714.

172. Takahashi, J.A. Correlation of basic fibroblast growth factor expression levels with the degree of malignancy and vascularity in human gliomas / J.A. Takahashi, M. Fukumoto, K. Igarashi, Y. Oda, H. Kikuchi, M. Hatanaka // J. Neurosurg. - 1992. - Vol. 76. - N 5. - P. 792-798.

173. Ten Berge, D. Wnt and FGF signals interact to coordinate growth with cell fate specification during limb development / D. Ten Berge, S.A. Brugmann, J.A. Helms, R. Nusse // Development. - 2008. - Vol. 135. - N 19. - P. 3247-3257.

174. Thiery, J.P. Complex networks orchestrate epithelial-mesenchymal transitions / J.P. Thiery, J.P. Sleeman // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. - 2006. - Vol. 7. - N 2. - P. 131-142.

175. Tian, X. Interactions of pancreatic cancer and stellate cells are mediated by FGFR1-III isoform expression / X. Tian, G. Chen, S. Zhou, D. Henne-Bruns, M. Bachem, M. Kornmann // Hepatogastroenterology. - 2012. - Vol. 59. - N 117. - P. 1604-1608.

176. Touriol, C. Generation of protein isoform diversity by alternative initiation of translation at non-AUG codons / C. Touriol, S. Bornes, S. Bonnal, S. Audigier, H. Prats, A.C. Prats [et al.] // Biol. Cell. - 2003. - Vol. 95. - N 3-4. - P. 169-178.

177. Tsimafeyeu, I. Molecular Modeling, de novo Design and Synthesis of a Novel, Extracellular Binding Fibroblast Growth Factor Receptor 2 Inhibitor Alofanib (RPT835) / I. Tsimafeyeu, F. Daeyaert, J.B. Joos, K.V. Aken, J. LudesMeyers, M. Byakhov [et al.] // Med Chem. - 2016. - Vol. 12. - N 4. - P. 303-317.

178. Tsimafeyeu, I. FGFR2 overexpression predicts survival outcome in patients with metastatic papillary renal cell carcinoma / I. Tsimafeyeu, A. Khasanova, E. Stepanova, M. Gordiev, D. Khochenkov, A. Naumova [et al.] // Clin. Transl. Oncol. - 2017. - Vol. 19. - N 2. - P. 265-268.

179. Tsuji, K. Transient suppression of core-binding factor alpha 1 expression by basic fibroblast growth factor in rat osteoblast-like osteosarcoma ROS17/2.8 cells / K. Tsuji, M. Noda // J. Bone. Miner. Metab. - 2001. - Vol. 19. - N 4. - P. 213219.

180. Turner, N. Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer / N. Turner, R. Grose // Nat. Rev. Cancer. - 2010. - Vol. 10. - N 2. - P. 116-129.

181. Tyulyandina, A. Alofanib, an allosteric FGFR2 inhibitor, has potent effects on ovarian cancer growth in preclinical studies / A. Tyulyandina, D. Harrison, W. Yin, E. Stepanova, D. Kochenkov, E. Solomko [et al.] // Invest New Drugs. -2017. - Vol. 35. - N 2. - P. 127-133.

182. van Oosterwijk, J.G. Screening for potential targets for therapy in mesenchymal, clear cell, and dedifferentiated chondrosarcoma reveals Bcl-2 family members and TGFbeta as potential targets / J.G. van Oosterwijk, D. Meijer, M.A. van Ruler, B.E. van den Akker, J. Oosting, T. Krenacs [et al.] // Am. J. Pathol. - 2013. - Vol. 182. - N 4. - P. 1347-1356.

183. Visser, R. Basic fibroblast growth factor enhances the osteogenic differentiation induced by bone morphogenetic protein-6 in vitro and in vivo / R. Visser, P.M. Arrabal, L. Santos-Ruiz, J. Becerra, M. Cifuentes // Cytokine. - 2012.

- Vol. 58. - N 1. - P. 27-33.

184. Wachtel, M. FGFR4 signaling couples to Bim and not Bmf to discriminate subsets of alveolar rhabdomyosarcoma cells / M. Wachtel, J. Rakic, M. Okoniewski, P. Bode, F. Niggli, B.W. Schafer // Int. J. Cancer. - 2014. - Vol. 135.

- N 7. - P. 1543-1552.

185. Walia, A. Endostatin's Emerging Roles in Angiogenesis, Lymphangiogenesis, Disease, and Clinical Applications. Biochim / A. Walia, J.F. Yang, Yu.-Y. Huang, M.I. Rosenblatt, J.-H. Chand, D.I. Azar // Biophys. Acta. -2015. - Vol. 1850. - N 12. - P. 2422-2438.

186. Wan, X. Acidic fibroblast growth factor overexpression partially protects 3T3 fibroblasts from apoptosis induced by synthetic retinoid CD437 / X. Wan, P. Nass, M.D. Duncan, J.W. Harmon // J. Mol. Med. (Berl). - 2001. - Vol. 79. - N 23. - P. 143-148.

187. Wang, J. Knockdown of EWSR1/FLI1 expression alters the transcriptome of Ewing sarcoma cells in vitro / J. Wang, W. Jiang, Y. Yan, C. Chen, Y. Yu, B. Wang [et al.] // J. Bone Oncol. - 2016. - Vol. 5. - N 4. - P. 153-158.

188. Wang, Q. Basic fibroblast growth factor downregulates Bcl-2 and promotes apoptosis in MCF-7 human breast cancer cells / Q. Wang, P. Maloof, H. Wang, E. Fenig, D. Stein, G. Nichols [et al.] // Exp. Cell. Res. - 1998. - Vol. 238. - N 1. - P. 177-187.

189. Wesley, U.V. Dipeptidyl peptidase inhibits malignant phenotype of prostate cancer cells by blocking basic fibroblast growth factor signaling pathway / U.V. Wesley, M. McGroarty, A. Homoyouni // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65. - N 4. -P. 1325-1334.

190. Wiedlocha, A. Dual mode of signal transduction by externally added acidic fibroblast growth factor / A. Wiedlocha, P.O. Falnes, I.H. Madshus, K. Sandvig, S. Olsnes // Cell. - 1994. - Vol. 76. - N 6. - P. 1039-1051.

191. Wu, X. Stromal cell heterogeneity in fibroblast growth factor-mediated stromal-epithelial cell cross-talk in premalignant prostate tumors / X. Wu, C. Jin, F. Wang, C. Yu, W.L. McKeehan // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63. - N 16. - P. 4936-4944.

192. Xu, B. Combined Tumor- and Neovascular-"Dual Targeting" Gene/ChemoTherapy Suppresses Tumor Growth and Angiogenesis / B. Xu, Q. Jin, J. Zeng, T. Yu, Y. Chen, S. Li [et al.] // ACS Appl. Mater. Interfaces. - 2016. - Vol. 8. - N 39. - P. 25753-25769.

193. Yamachika, E. Basic fibroblast growth factor supports expansion of mouse compact bone-derived mesenchymal stem cells (MSCs) and regeneration of bone from MSC in vivo / E. Yamachika, H. Tsujigiwa, M. Matsubara, Y. Hirata, K. Kita, K. Takabatake [et al.] // J. Mol. Histol. - 2012. - Vol. 43. - N 2. - P. 223233.

194. Yan, G. Exon switching and activation of stromal and embryonic fibroblast growth factor (FGF)-FGF receptor genes in prostate epithelial cells accompany stromal independence and malignancy / G. Yan, Y. Fukabori, G. McBride, S. Nikolaropolous, W.L. McKeehan // Mol. Cell. Biol. - 1993. - Vol. 13. - N 8. - P. 4513-4522.

195. Yang, C. Repair of mandibular defects by bone marrow stromal cells expressing the basic fibroblast growth factor transgene combined with multi-pore mineralized Bio-Oss / C. Yang, Y. Liu, C. Li, B. Zhang // Mol. Med. Rep. - 2013. - Vol. 7. - N 1. - P. 99-104.

196. Yang, F. Fibroblast growth factor-2 mediates transforming growth factor-beta action in prostate cancer reactive stroma / F. Yang, D.W. Strand, D.R. Rowley // Oncogene. - 2008. - Vol. 27. - N 4. - P. 450-459.

197. Yu, P.J. Basic fibroblast growth factor (FGF-2): the high molecular weight forms come of age / P.J. Yu, G. Ferrari, A.C. Galloway, P. Mignatti, G. Pintucci // J. Cell. Biochem. - 2007. - Vol. 100. - N 5. - P. 1100-1108.

198. Zavadil, J. TGF-beta and epithelial-to-mesenchymal transitions / J. Zavadil, E.P. Bottinger // Oncogene. - 2005. - Vol. 24. - N 37. - P. 5764-5774.

199. Zhang, J. Translating the therapeutic potential of AZD4547 in FGFR1-amplified non-small cell lung cancer through the use of patient-derived tumor xenograft models / J. Zhang, L. Zhang, X. Su, M. Li, L. Xie, F. Malchers [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2012. - Vol. 18. - N 24. - P. 6658-6667.

200. Zhang, K. Amplification of FRS2 and activation of FGFR/FRS2 signaling pathway in high-grade liposarcoma / K. Zhang, K. Chu, X. Wu, H. Gao, J. Wang, Y.C. Yuan [et al.] // Cancer Res. - 2013. - Vol. 73. - N 4. - P. 1298-1307.

201. Zhang, Q.H. Acidic and basic fibroblast growth factor expression levels in cervical cancer and their effects on tumorcell proliferation / Q.H. Zhang, P. Xu, Y.X. Lu, H.T. Dou // Genet. Mol. Res. - 2016. - Vol. 15. - N 4. doi: 10.4238/gmr15049043.

202. Zhao, G. A novel, selective inhibitor of fibroblast growth factor receptors that shows a potent broad spectrum of antitumor activity in several tumor xenograft models / G. Zhao, W.Y. Li, D. Chen, J.R. Henry, H.Y. Li, Z. Chen [et al.] // Mol. Cancer Ther. - 2011. - Vol. 10. - N 11. - P. 2200-2210.

203. Zheng,Y.H. Basic fibroblast growth factor enhances osteogenic and chondrogenic differentiation of human bone marrow mesenchymal stem cells in

coral scaffold constructs / Y.H. Zheng, K. Su, Y.T. Jian, S.J. Kuang, Z.G. Zhang // J. Tissue Eng. Regen. Med. - 2011. - Vol. 5. - N 7. - P. 540-550. 204. Zhou, W.Y. Characterization of FGFR signaling pathway as therapeutic targets for sarcoma patients / W.Y. Zhou, H. Zheng, X.L. Du, J.L. Yang // Cancer Biol. Med. - 2016. - Vol. 13. - N 2. - P. 260-268.