Клиническое значение активности митохондриальных ферментов лимфоцитов при воспалительных заболеваниях кишечника у детей. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Климова, Светлана Вячеславовна

• Климова, Светлана Вячеславовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Климова, Светлана Вячеславовна

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. Воспалительные заболевания кишечника у детей (обзор литературы).

1.1. Особенности этиологии, патогенеза и клинические проявления воспалительных заболеваний кишечника у детей.

1.2. Митохондриальные и лизосомальные ферменты лимфоцитов, их функции в клетке.

ГЛАВА 2. Объем и методы исследования.

2.1. Клинико-лабораторные и эндоскопические проявления воспалительных заболеваний кишечника у детей.

2.2. Метод количественного цитохимического определения активности ферментов в лимфоцитах периферической крови.

2.3. Цитоморфоденситометрический метод определения активности дегидрогеназ.

2.4. Иммуноцитохимический метод.

2.5. Статистическая обработка результатов цитохимической реакции.

ГЛАВА 3. Активность ферментов лимфоцитов крови при воспалительных заболеваниях кишечника у детей.

3.1. Ферментный статус лимфоцитов периферической крови у детей при болезни Крона.

3.2. Ферментный статус лимфоцитов периферической крови при неспецифическом язвенном колите у детей.

ГЛАВА 4. Иммуноцитохимический анализ лимфоцитов крови при воспалительных заболевания кишечника у детей.

ГЛАВА 5. Влияние антицитокиновой терапии на активность внутриклеточных дегидрогеназ при лечении воспалительных заболевания кишечника у детей.

Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение активности митохондриальных ферментов лимфоцитов при воспалительных заболеваниях кишечника у детей.»

В настоящее время воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся неспецифический язвенный колит (НЯК) и болезнь Крона (БК), являются одной из наиболее серьезных проблем современной детской гастроэнтерологии, что обусловлено тяжестью их течения и постоянно возрастающей распространенностью во всем мире. Заболеваемость ВЗК у детей в мире в настоящее время составляет 2,2 - 6,8 на 100 тыс. детского населения. Отмечается тенденция к неуклонному росту со значительным "омоложением" этих заболеваний, что диктует настоятельную необходимость дальнейшего изучения их этиологии, патогенеза и поиска наиболее эффективных подходов к лечению [92, 136, 153,162].

ВЗК сопровождаются хронической интоксикацией, значительными метаболическими изменениями, что неизбежно приводит к нарушению процессов энергообеспечения клеток. Для изучения интенсивности энергообмена используют показатели активности митохондриальных дегидрогеназ. Наиболее информативным и доступным морфологическим субстратом для изучения процессов энергообеспечения клетки являются лимфоциты периферической крови.

Активность внутриклеточных дегидрогеназ лимфоцитов отражает состояние энергообмена не только самих клеток, но и внутренних органов, особенно находящихся в состоянии напряжения или болезни; позволяет прогнозировать исход бактериальной и вирусной инфекции; дает возможность оценить эффективность лечения [36, 44, 56, 66, 67].

Использование цитоморфоденситометрического метода в оценке функциональной активности митохондрий лимфоцитов периферической крови у больных с различными формами патологии показало его высокую диагностическую ценность для характеристики патологического процесса и его динамики под воздействием терапии, что открывает новые возможности для дальнейших исследований. Была доказана высокая диагностическая и прогностическая информативность активности митохондриальных дегидрогеназ при хроническом гломерулонефрите, хроническом запоре, аппендикулярном перитоните, бронхиальной астме, атопическом дерматите, у детей с гипоксическим поражением ЦНС [18,23, 45, 48, 71].

Комплексный подход к изучению процессов, протекающих в иммунокомпетентных клетках; определяет перспективные направления в изучении иммунологических нарушений при воспалительных заболеваниях кишечника. С появлением проточной цитометрии расширились возможности изучения иммунного статуса детей- при различных заболеваниях [49]. Однако, показано, что не всегда при- развитии патологического процесса меняются количественные показатели клеточного иммунитета [79]. Можно полагать, что существуют качественные изменения в популяциях лимфоцитов на уровне внутриклеточных ферментов, которые могут существенно влиять на' реализацию иммунного ответа и течение патологического процесса.

Изучение активности внутриклеточных.ферментов лимфоцитов важно как для установления новых патогенетических механизмов, происходящих на клеточном и субклеточном- уровне при ВЗК у детей, так и для оценки активности воспаления и эффективности проводимой терапии при данной патологии.

Цель работы: Установить закономерности изменений активности митохондриальных ферментов лимфоцитов периферической крови у детей.с воспалительными заболеваниями кишечника для улучшения диагностики болезни и оценки эффективности лечения.

Задачи исследования:,

1. Оценить клиническое значение цитохимических показателей лимфоцитов (активность внутриклеточных дегидрогеназ лимфоцитов 5

СДГ, НАДН-Д, ГФДГ) на разных стадиях и при различной длительности заболевания у детей с болезнью- Крона и неспецифическим язвенным колитом.

2. Определить цитохимические критерии активности воспаления у детей с неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона.

3. Провести сравнение показателей ферментного статуса лимфоцитов при неспецифическом язвенном колите и болезни Крона у детей.

4. Оценить состояние клеточного иммунитета и активность СДГ в различных популяциях лимфоцитов1 у детей с воспалительными заболеваниями кишечника.

5. Оценить влияние антицитокиновой терапииг при воспалительных заболеваниях кишечника на цитохимические показатели и количественный состав популяций лимфоцитов.

Научная новизна

Впервые выявлены особенности энергетического обмена лимфоцитов у детей с воспалительными заболеваниями кишечника. Установлено, что начальные стадии заболевания* характеризуются снижением сукцинатдегидрогеназы на фоне активации! НАДН-дегидрогеназы со снижением индекса^ СДГ/НАДН-Д по сравнению с нормой. При длительном и неблагоприятном течении ВЗК происходит достоверное снижение активности дегидрогеназ (СДГ и НАДН-Д).

Впервые выявлены информативные цитохимические критерии, позволяющие вычислить клиническую и эндоскопическую активность воспалительных заболеваний кишечника у детей.

Впервые при иммуноцитохимическом исследовании у больных с воспалительными заболеваниями кишечника выявлено резкое угнетение сукцинатдегидрогеназы в популяции В-лимфоцитов и активация этого фермента в Т-цитотоксических и №С-клетках, степень которой зависит от продолжительности болезни.

Впервые описана динамика активности митохондриальных дегидрогеназ лимфоцитов на фоне биологической терапии у детей с воспалительными заболеваниями кишечника. Выявлено, что лучший клинический эффект от биологической терапии достигается при исходно высоких значениях активности СДГ и НАДН-Д и сопровождается нормализацией цитохимических показателей.

Практическая значимость

Выявленные изменения активности митохондриальных дегидрогеназ лимфоцитов периферической крови при ВЗК у детей в процессе течения заболевания позволяют считать цитохимические показатели дополнительными лабораторными критериями для оценки тяжести воспаления и степени компенсации нарушений энергетического обмена на фоне патологического процесса.

Депрессия активности митохондриальных дегидрогеназ СДГ и НАДН-Д лимфоцитов периферической крови соответствует наиболее неблагоприятному течению воспалительных заболеваний кишечника у детей.

При исходно высоких значениях активности СДГ и НАДН-Д отмечается хороший клинический эффект на фоне проведения биологической терапии, что можно использовать в качестве критерия прогноза эффективности лечения.

Апробация и внедрение результатов работы в практику

Основные положения диссертации доложены и обсуждены в рамках XIV Российской гастроэнтерологической недели (Москва, 2008), 4-го Европейского Конгресса педиатров - Е1ЖОРАЕБ1АТШС8 - 2009, XVI Российской гастроэнтерологической недели (Москва, 2010), на IX Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2010).

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ. 7

Результаты работы внедрены в практику гастроэнтерологического отделения с гепатологической группой НЦЗД РАМН.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Климова, Светлана Вячеславовна

выводы

1) Воспалительные заболевания кишечника у детей сопровождаются достоверным изменением активности митохондриальных ферментов лимфоцитов периферической крови, которые зависят от выраженности воспалительного процесса, стадии и длительности заболевания.

2) Начальные стадии заболевания характеризуются активацией НАДН-дегидрогеназы на фоне угнетения СДГ со снижением индекса СДГ/НАДН-Д по сравнению с нормой. При длительно сохраняющейся активности заболевания и неблагоприятном его течении наблюдается депрессия СДГ и НАДН-Д.

3) Показатели ферментного статуса лимфоцитов коррелируют с индексами клинической и эндоскопической активности (коэффициент определения 78% и 71% соответственно). Использование показателей активности СДГ и НАДН-Д при расчете индекса клинической активности значительно повышает его достоверность.

4) Ферментный статус лимфоцитов при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите у детей не имеет достоверных различий.

5) Иммунофенотип у детей с воспалительными заболеваниями кишечника характеризуется достоверным уменьшением абсолютного и относительного количества клеток в популяции В-лимфоцитов при нормальном содержании Т-хелперов, Т-цитотоксических и №С-клеток.

6) У детей с воспалительными заболеваниями кишечника выявлено резкое угнетение СДГ в популяции В-лимфоцитов и активация СДГ в Т-цитотоксических и №С-клетках. Степень активации фермента зависит от продолжительности болезни и максимально выражена в дебюте заболевания.

7) Исходно высокий уровень активности внутриклеточных дегидрогеназ

СДГ и НАДН-Д) является фактором благоприятного прогноза эффективности антицитокиновой терапии. Нормализация активности СДГ

134 и НАДН-Д на фоне терапии сопровождается выраженной положительной клинической динамикой.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Детям с воспалительными заболеваниями кишечника показано цитохимическое определение активности СДГ и НАДН-дегидрогеназы для объективной оценки активности заболевания.

2. Показатели активности митохондриальных ферментов СДГ и НАДН-дегидрогеназы дают возможность рассчитать эндоскопический индекс воспаления, что позволяет сократить число эндоскопических исследований.

3. Рекомендуется использовать определение активности митохондриальных дегидрогеназ детям с воспалительными заболеваниями кишечника для мониторинга течения заболевания и прогноза эффективности антицитокиновой терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Климова, Светлана Вячеславовна, 2010 год

1. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит: Пер. с нем. Шептулина А.А.-М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. 500с.

2. АдоА.Д., АдоМ.А., ПыцкийВ.И. и др. Патологическая физиология. М.: Триада-Х, 2002.- 616с.

3. Алиева Э.И. Дифференциальная диагностика заболеваний толстой кишки у детей: Автореф. дисс.д-ра мед. наук. М.: 2003 - 27с.

4. Алиева Э.И., Румянцев В.Г. Болезнь Крона у детей // Педиатрия.-2001. -: №6. — С. 75-79

5. Баранов A.A., Климанская Е.В., Римарчук Г.В. Детская гастроэнтерология (избранные главы) -М.: 2002. - 592с.

6. Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона.- Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2002. — 128 с.

7. Белоусова Е.А. Биологическая стратегия в лечении воспалительных заболеваний кишечника // Фарматека 2006.- 6(121): 5 11.

8. Белоусова Е.А., Морозова H.A., Никитина Н.В. Инфликсимаб (Ремикейд) в лечении рефрактерных форм болезни Крона // Российский медицинский журнал. 2005. - Т. 7 № 1. - С. 28-32

9. Бельмер C.B., Бубнова Л.В.и др. Значение цитокинов в патогенезе воспалительных заболеваний толстой кишки у детей // Русский медицинский журнал. -2003.-№3.-С. 116- 119

10. Бочков Н.П. Генетические основы болезней кишечника// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии-1999.-N6.-С. 7-13

11. Васильев С.Ц., Петричук C.B., Себелева И.А. и др. Возможности цитоморфометрического анализа лимфоцитов в диагностике и лечении митохондриальных кардиомиопатий. Митохондрии в патологии // Материалы Всероссийского совещания. Пущино. 2001. - С.32-35

12. Васин М.В., Королева JI.B Активация сукцинатоксидазной системы клеток при патофизиологических состояниях организма // Митохондрии в патологии: Материалы Всероссийского совещания. — Пущино, 2001.-С.25-27.

13. Водилова О.В. Клинические особенности болезни Крона у детей и принципы диагностики: Автореф. дис.канд.мед.наук.-Москва. 2004.-34с.

14. Водилова О.В., Мазанкова Л.Н., Халиф И.Л. Особенности течения болезни Крона в детском возрасте //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2003. - Т.6 №8. - С.69-74

15. Захарова И.Н., Коровина H.A., Копейкин В.H и др. Современные представления о хронических воспалительных заболеваниях толстой кишки у детей (часть 1) // Вопросы практической педиатрии. 2009. - Т.4 №1. - С. 3946

16. Захарова И.Н., Коровина H.A., Копейкин В.Н. и др. Современные возможности диагностики хронических воспалительных заболеваниях толстой кишки у детей (часть 2) // Вопросы практической педиатрии. 2009. - Т.4 №2. - С.56-62

17. Захарова И.Н., Малиновская В.В., Коровина H.A. и др. Современные возможности лечения хронических воспалительных заболеваниях толстой кишки у детей (часть 3) // Вопросы практической педиатрии. 2009.- Т.4 № 3. - С. 53-64

18. Измайлова Т.Д., Петричук C.B., Агейкин В.А. и др. Цитохимическая оценка адаптации у новорожденных детей грудного возраста с гипоксическим поражением ЦНС // Педиатрия. 2003. - №5.-С.119-120

19. Измайлова Т.Д., Петричук C.B., Шищенко В.М., Писарева И.В. и др. От здоровой клетки к здоровому организму // Лечащий Врач. 2005. - № 4.-С. 66-68

20. Измайлова Т.Д., Радыгина Т.В., Петричук C.B. и др. Митохондриальная активность популяций лимфоцитов у здоровых детей дошкольного и раннего школьного возраста // Российский педиатрический журнал.-2007.-№1.- С. 11-14

21. Измайлова Т.Д., Радыгина Т.В., Петричук C.B. и др. Иммуноцитохимическая оценка популяций лимфоцитов у здоровых детей // Вопросы современной педиатрии.-2006.-№ 5. С. 221

22. Капустина Е.Ю. Активность митохондриальных ферментов лимфоцитов периферической крови у детей с респираторными и кожными проявлениями аллергии: Автореф. дисс. канд. мед. наук. 2006. 26 с.

23. Капустина Е.Ю., Балаболкин И.И., Петричук C.B. Биоэнергетическая активность популяций лимфоцитов у детей с бронхиальной астмой // Аллергология и Иммунология в Педиатрии. М. — 2006. - №2-3(9). - С.73

24. Комарова О.В. Влияние иммуносупрессивной терапии на лейкопоэз и ферментный статус лимфоцитов у детей с хроническим гломерулонефритом;: Автореф. дис.канд.мед. наук. -2000. -22с.

25. Копейкин В.Н., Лозовская Л.И. Механизмы формирования неспецифического язвенного колита у детей // Российский педиатрическийжурнал. 1998: -ЖЗ. - С.25-27138

26. Крепец B.B. Нейронные сети максимальной- устойчивости как альтернатива робастным нейронным сетям // Материалы 11-й Всероссийской конференции «Математические методы распознавания образов (ММРО-11). -М.-2003.- С. 112-115

27. Логинов А.Г. Состояние энергетического метаболизма лимфоцитов регионарного лимфатического узла при имплантации никелида титана // Бюллетень СО РАМН. 2005. - №2 (116). - С.139-142

28. Мазурин A.B., Воронцов И.М. Пропедевтика детских болезней.-Спб: ООО «Издательство Фолиант», 2001.- 928с.

29. Мацукатова Б.О. Эрдес С.И., Ратникова М.А. Системные проявления хронических воспалительных заболеваний кишечника у детей // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2009.- N 2 .- С.65-69

30. Маянская И.В., Шабунина Е.И., Ашкинази В.И. и др. Лейкоцитмодулирующая активность сыворотки- крови у детей с хроническими воспалительными* заболеваниями органов пищеварения // Вопросы диагностики в педиатрии. 2009. - Т. 1 №1. - С. 28-32

31. Назарова Л.В., Отмахов В.Н. Энзиматический статус циркулирующих лимфоцитов как показатель регенераторных процессов в эксперименте и клинике:— Горький, 1978.-С.52-59.

32. Нарциссов Р.П, Шищенко В.М., Петричук C.B. и др. Диагностика, прогноз и метаболическая коррекция осложнений плода, новорожденного и ребенка первого года жизни //Методические рекомендации. -М., 1987

33. Нарциссов P.I I: Анализ; изображения клетки. следующий этап I развития клинической цитохимии в педиатрии // Педиатрия. — 1998. - №4. —1. С.101-105

34. Нарциссов1 Р.П., Петричук C.B., Духова 3:Н. и др.

35. Петричук C.B., Темная В.М., Шищенко В.М., и др. Использование цитохимической экспертизы качества жизни для оценки состояния здоровья детей, проживающих в условиях Европейского Севера //

36. Дети на севере: защита, выживание и: защита в условиях экстремальнойсреды». Тез. докл. М., 1996.- С.92-93 > 44. Петричук C.B., Шищенко В.М. Духова З.Н; и др.

37. Диагностические и прогностические возможности клинической цитохимии // : М:: 2005.-74 е.

38. Петрова А.В., Комарова Е.В., Потапов А.С. др. Особенности цитоморфоденситометрии и перекисного окисления липидов у детей с хроническими запорами // Сборник материалов XI Конгресса педиатров России " Актуальные проблемы педиатрии" М., 2007. С.524

39. Петрова А.В., Потапов А.С., Семенова Г.Ф. и др. Особенности энергообмена лимфоцитов крови у детей с хроническим запором // Материалы съезда научного общества гастроэнтерологов. М., 2005. - С. 476-477

40. Писарева И.В., Карасёва О.В., Рошаль JI.M. и др. Цитохимическая оценка течения раннего послеоперационного периода при аппендикулярном перитоните у детей // Вопросы современной педиатрии. -2007. -Т.6№3.-С. 28-31

41. Пичугина JI.B. Изменение фенотипа лимфоцитов при некоторых патологиях // М.-2006г.- 36с.

42. Потапов А.С., Цимбалова Е.Г., Пахомовская H.JI. Антицитокиновая терапия у детей с воспалительными заболеваниями кишечника // Педиатрическая фармакология.- 2009.- Т.6 №1.- С. 23-29

43. Романенко Е.С. Особенности функциональной активности лимфоцитов у детей раннего возраста у детей с перинатальным поражением ЦНС // Материалы 2-го Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии. М., 2003, С.21

44. Румянцев В.Г., Щиголева Н.Е. Болезнь Крона в детском возрасте // Consilium medicum. 2002.- Т. 4 №6. - С.20-23

45. РумянцевВ.Г., Щиголева Н.Е. Неспецифический язвенный колиту детей // Consilium medicum. 2002.-Т. 04/N 6/2002, с.16-19141

46. Рябчикова Т.В. Формирование здоровья у детей с задержкой внутриутробного развития (диагностика, прогноз и профилактика его нарушений); Автореф. дис. .докт.мед.наук. — Иваново, 1996.-27 с.

47. Семенова Г.Ф. Обоснование и применение метаболического пособия и терапии. М., 1999. - 91с.

48. Семенова Г.Ф., Комарова Е.В., Потапов А.С. и др. Информативность основного энергообмена митохондрий лимфоцитов периферической крови у детей с хроническими запорами //Вопросы современной педиатрии. -2007. Т. 6 №3 - с48 - 52

49. Семенова Г.Ф., Петричук C.B., Шищенко В.М. и др. Актуальность цитохимических исследований в педиатрии // Сборник материалов XII Конгресса педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии". М.,. 2008. - С.517

50. Семенова Г.Ф., Петричук C.B., Шищенко СБ. и др.

51. Семенова Г.Ф., Саруханян О.О., Петрова A.B. и др. Значение морфоденситометрических исследований лимфоцитов крови при хронических запорах у детей // Вопросы современной педиатрии. — 2006. -Т.5 (1): 519-520

52. Сигарева М.Е., Ермошенко Б.Г. Характеристика цитохимических параметров у больных с ювенильными маточными кровотечениями // Митохондриии в патологии: Материалы Всероссийского совещания. — Пущино, 2001. -С.35-37

53. Синчихин С.П, Синчихина М.Е., Лечиева Э.У. и др. Возможности использования иммунохимических и морфологических методов исследования в акушерстве и перинатологии // Consilium medicum. — 2008. -Т. 10 №3.- С. 37-41

54. Суслова Г.Ф. Динамика некоторых ферментных систем лимфоцитов и органов в условиях нормального развития и патологии: Дис.канд.биолог.наук. М., 1975.-202 с.

55. Сухоруков B.C. Значение индивидуальных особенностей вIпроявлениях митохондриальной недостаточности: постановка проблемы // I Всероссийский!, конгресс Современные технологии в педиатрии и детской хирургии . М.; 2002. - С. 479-80

56. Сухоруков B.C. Нарушение клеточного энергообмена у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2002. № 5. - Т.47. - С. 44- 50

57. Татьянина О.Ф., Потапов А.С, Намазова Л.С. и др. Фекальный кальпротектин маркер кишечного воспаления при заболеваниях кишечника у детей // Педиатрическая фармакология. -2008. - Т. 5 № 3. - С. 13-19

58. Татьянина О.Ф., Потапов A.C., Намазова Л.С. и др. Новыевозможности неинвазивной диагностики воспалительных заболеваний143кишечника у детей // Педиатрическая, фармакология. -2008. Т. 5 № 3. - С. 20-25

59. Татьянина О.Ф., Потапов А.С., Намазова-Баранова J1.C и др. Возможности кальпротектина в диагностике воспалительных заболеваний кишечника у детей // Вопросы диагностики в, педиатрии.- 2009.- Т.1 №1.- С. 42-48

60. Толмачева E.JI. Нарушение энергетического обмена митохондрий и их коррекция при первичном ночном энурезе у детей: Автореф. дис.канд.мед.наук., М., 2004-22с.

61. Толмачева^ E.JL, Семенова Г.Ф., Петричук СВ: Диагностические возможности цитоморфоденситометрии лимфоцитов у детей с энурезом // IX Конгресс педиатров России. Актуальные проблемы педиатрии. М., 2004.-С.416

62. Фурсова З.К., Балика Ю.Д., Мамендалиева* Н:М. и- др. Особенности. , ферментного статуса, лимфоцитов- новорожденных при метаболической-терапии у беременных // Акушерство и гинекология. 1995. - №4. - С. 26-28 '

63. Цимбалова Е.Г. Клинико-лабораторные проявления и критерии активности воспалительных заболеваний* кишечника! у детей: Автореф.дис.канд.мед.наук. Москва, 2005. - 24с

64. Цимбалова Е.Г., Потапов А.С., Щербаков* П:Л. Схема медикаментозной терапии' неспецифического язвенного колита у детей // Лечащий врач. 2003. - №6. -с.52-55

65. Шифрин О.С. Болезнь Крона: особенности патогенеза, клиники илечения // Consilium medicum.-2001.-T.3 №6: С.261-267144

66. Шищенко В.М., Петричук С.В., Духова З.Н. и др. Новые возможности цитохимического анализа в оценке состояния здоровья ребенка и прогнозе его развития // Педиатрия. -М., 1998. С.96-101

67. Шмаров Д. А., Козинец Г. И. Лабораторно-клиническое значение проточно-цитометрического анализа крови. — М., 2004. — С. 12—13

68. Шумилов П.В., Хандамирова О.О., Малахинова Н.А. и др. Роль иммунных нарушений и микробного фактора в развитии воспалительных заболеваний кишечника у детей // Вопросы детской диетологии. 2009. - Т.7 №4.-С. 13-19

69. Шумилов П.В., Щиголева Н.Е., Ипатова М.Г. и др. Антицитокиновая терапия при болезни Крона у детей // Вопросы практической педиатрии. — 2010. Т. 5 №1. - С. 23-30

70. Щиголева Н.Е., Бельмер С.В., Румянцев В.Г. и др. Неспецифический 'язвенный колит у детей // Детская гастроэнтерология и проблемы педиатрии: вчера, сегодня и завтра. Н.Новгород, 1999. - С. 147148

71. Щиголева Н.Е., Бельмер С.В., Румянцев В.Г. и др. Современные представления о диагностике и лечении неспецифического язвенного колита у детей // Педиатрия.-.-№4. С.100-104

72. Щиголева Н.Е., Матина И.А., Пономарева А.П. и др. Применение инфликсимаба при воспалительных заболеваниях кишечника у детей // Педиатрическая фармакология. 2010. - т.7 №1 - С.55-61

73. Яблокова Е.А., Горелов А.В., Ратникова М.А. и др. Воспалительные заболевания кишечника у детей // Педиатрия. — 2006. №5. -С. 99-102

74. Abreu МТ, Fukata М, Arditi М. TLR signaling in the gut in health and disease. // J Immunol 2005. 174(8): 4453-60

75. Aeberhard P., Berchtold W., Reidmann H.J. Surgical recurrence of perforating and not-perforating Crohn's disease: A study of 102 surgically treatedpatients.// Dis. Colon Rectum. 1996. - Vol. 39. - P.80145

76. Behrens R., Timmer A., Buderus S. et al. Childhood Onset Inflammatory Bowel Disease: Predictors of Delayed Diagnosis from the CEDATA German-Language Pediatric Inflammatory Bowel Disease Registry // J. Pediatr. — 2010.-Nov 2

77. Benevento G, Avellini C, Terrosu G. et al. Diagnosis and assessment of Crohn's disease: the present and the future //Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010. - Vol.4(6). - P.757-66

78. Binder V. Genetic epidemiology of inflammatory bowel disease // Dig Dis. 1999.-Vol. 16.-P. 351-355

79. Bischoff SC, Mayer J, Nguyen QT et al. Immunnohistological assessment of intestinal eosinophil activation in patients with eosinophilic gastroenteritis and inflammatory bowel disease.// Am J Gastroenterol. 1999. -94(12): 3521-9

80. Buller H., Chin S., Kirshchner B et al . IBD in children and adolescents: working report of the fist world congress of pediatric gastroenterology, Hepatology and nutrition // I Pediatr Gastroenterology Nutr. -2002.- Vol 35. P.151-158

81. Cosnes J, Nion-Larmurier I, Beaugerie L. et al. Impact of the increasing use of immunosuppressants in Crohn's disease on the need for intestinal surgery // Gut. 2005. -Vol. 54. - P. 237-241

82. De Dombal F.T. Epidemiology of inflammatory bowel disease // Oxford medical publications, 1993. P. 96-127

83. Di Nardo G, Oliva S, Ferrari F. et al. Usefulness of wireless capsule endoscopy in paediatric inflammatory bowel disease // Dig Liver Dis.- 2010. -Nov 17

84. Dubucquol S, Janin A, Desreumaux P et al. Activated eosinophils and interleukin 5 expression in early recurrence of Crohn's disease // Gut. 1995/ -Vol. 37.-P. 242-246

85. ECCO Consensus on the Management of Crohn's disease // Gut 2006; 55 (suppl. 1)

86. Eidelwein A. P., Cuffary C, Abadom V., Oliva-Hemker M. Infliximab efficacy in pediatric ulcerative colitis // Inflamm. Bowel Dis. 2005. Vol.11 (3). -P. 213-218

87. Eidewein A., Cuffani C., Abadom V. Infliximab efficacy in pediatric ulcerative colitis// Inflamm Bowel Dis. 2005. - Vol.11(3). - P. 213-218

88. Ekbom A. The IBD epidemiology // A report from the 1st International meeting on chronic inflammatory bowel disease. Madrid, 2000. -May 4-5.

89. Fármer R.G. Study of family history among patients with inflammatory bowel disease // Scand. J.Gastroenterol. 1989. - 24(suppl.l70).-P.64-65 I

90. Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: etiology and pathogenesis // Gastroenterology. 1998. -Vol.115(1). - P.182-205

91. Froslie KF, Jahnsen J, Moum BA, et al and the IBSEN Group. Mucosal healing in inflammatory bowel disease: results from a Norwegian population-based cohort // Gastroenterology. 2007. - Vol. 133.- P. 412 - 422

92. García-Sáncheza V., Iglesias-Floresa E., Gonzálezb R. et al. Does fecal calprotectin predict relapse in patients with Crohn's disease and ulcerative colitis? // Journal of Crohn's and Colitis. 2010. - - Vol. 4, P. 144-152

93. Gionchetti P., Ribello F. et al. Oral bacteriotherapy as maintenance treatment in patients with chronic pouchitis: A double-blind, placebo-controlled trial//Gastroenerol. -2000. Vol. 119.-P. 1305-1309

94. Greenstein AJ et al. The extraintestinal complications of Crohn's disease and ulcerative colitis: a study of 700 patients // Medicine-1979. -Vol. 55. -P.410-412

95. Griffits AM. A Review of activity indices and end points for clinical trials in children with Crohn's disease // Inflamm Bowel Dis.-2005- Vol.11(2) -P.185-196

96. Griffits AM. Specificities of inflammatory bowel disease in childhood // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2004. -Vol. 18(3). - P.509-23

97. Gupta SK et al. Comparison of serological markers of inflammatory bowel disease with clinical diagnosis in children // Inflamm Bowel Dis. 2004. — Vol. 10(3) - p.240-244

98. Heyman MB., Krischner BS., Gold BD. et all. Children with early-onset IBD: analysis of Pediatric IBD consortium registry // J Pediatr. 2005. — Vol.146 (1).-P. 35-40

99. Harparat M., Keljo DJ. Perspectives on osteoporosis in pediatric inflammatory bowel disease // Curr Gastroenterol Rep.-2003- 5(3) P.225-32

100. Holtmann MH, Neurath MF: Anti-TNF strategies in stenosing and fistulizing Crohn's disease // Int J Colorectal Dis. 2005. - Vol. 20(1). - P. 1-8

101. Hyams J.S. et al. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease in children // J Pediatr Gastroenterol Nurt. -1994. Vol.19 - P.7-21

102. Hyams J.S., Ferry G.D., Mandel F.S., et al. Development and validation of a pediatric Crohn's disease activity index // J. Pediatr Gastroenterol Nutr. 1991. - Vol. 12(4). - P. 439-47

103. Hyams J.S. et all. Inhibition of bone formation in children witht

104. Crohn's disease: an in vitro study // J Pediatr gastroenterol Nutr. 1997. -Vol.24-P .289-295

105. Hyams J., Crandall W., Kugathasan S. et al. Induction andmaintenance infliximab therapy for the treatment of moderate-to-severe Crohn's disease inchildren // Gastroenterology. 2007. - Vol. - 132 (3). - P. 863873

106. Jowett SL., Seal CJ., Phillips E. et all. Defining relapse of ulcerative colitis a symptom-bases activity index // Scand J Gastroenterol. 2003. - Vol. -38(2).-P. 164-71

107. Holrsten S. Monitoring Bowel Inflammation Looking // American Journal of Gastroenterology 2005 vol.97 №.1-11-12

108. Hsia E.C., Ruley K.M., Rahman M.U. Infliximab (Remicade®): from bench to clinical practice. A paradigm shift in rheumatology practice // APLAR J Rheumat. 2006. - Vol.9. - P. 107-118

109. Huibregtse IL, van Lent A U, van Deventer S J H. Immunopathogenesis of IBD: insufficient suppressor function in the gut? // Gut 2007.-Vol.56.-P.584-592

110. Inohara N, Chamaillard M, et al. NOD-LRR proteins: role in host-microbial interactions and inflammatory disease // Annu Rev Biochem 2005. -Vol.74.-P.355-383

111. Jarnerot G, Hertervig E, Friis-Liby I et al. Infliximab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled study // Gastroenterology. 2005. - Vol. 128. - P. 1805-1811

112. Kaufman I, Caspi D, Yeshurun D et al: The effect of infliximab on extraintestinal manifestations of Crohn's disease // Rheumatol Int. 2005. -Vol. 25.-P. 406-10

113. Krajina T., Leithayuser F., Moller P. et al. Colonic lamina propria dendritic cells in mice with CD4+ Tcell-induced colitis. // Eur. J. Immunol. 2003. -Vol.33.-P. 1073-83

114. Kugathasan S., Judd RH., Hoffmann RG. et all. Epidemiological and clinical characteristics of children with newly diagnosed IBD in Wisconsin: a statewide population-bases study // J of Pediftrics. -2003. -Vol 143. -P.525-531

115. Langholz et all. Inflammatory bowel disease with onset in childhood // Scand J.Gastroenterol. 1997. - Vol.32. - P.139-147

116. Levy AM, Gleich GJ, Sandborn WJ et al. Increased eosinophil granule proteins in gut lavage fluid from patients with inflammatory bowel disease // Mayo Clin Proc. 1997. - Vol.72. - P. 117-123

117. Lichtenstein G. et al. Safety of Infliximab in Crohn's Disease // Clin Gastroenterol Hepatol. 2006. - № 4. - P. 621-630

118. Lichtenstein G., Feagan B., Cohen R., et al. Serious Infections and Mortality Association With Therapies for Crohn's Disease: TREAT Registry // Clin Gastroenterol Hepatol. 2006. - Vol.4. - P.621-30>

119. Lichtenstein GR, Olson A, Travers S. et al: Factors associated with the development of intestinal strictures or obstructions in patients with Crohn's disease //Am J Gastroenterol. -2006. Vol.101. - PI 1030-103 8

120. Lochs H, MayerM, Fleig WE. et all Prophylaxis of postoperative relapse in Crohn's disease with mesalamine: European Cooperative Crohn's Disease Study VI // Gastroenterology. 2000. - Vol.118(2)/ - P.264-733

121. Loonen H.J., Griffiths A.M., Merkus M.P. et al. A critical assessment of items on the Pediatric Crohn's Disease Activity Index // Pediatr.Gastroenterol. Nutr.-2003.-Vol.36.-№ 1 .-P.90-95

122. Nicholas D.B., Otley A., Smith C Challenges and strategies of children and adolescents with inflammatory bowel disease: a qualitative examination // Health Qual Outcomes. 2007.-Vol.25.-№5.-P.28

123. Rachmilewits D:, Eliakim R., Ackerman Z. Tt al. Direct determination jf colonic nitric oxide level. A sensitive marker of disease activity in ulcerative: colitis //Am. J. Gastroenterol -1998.- Vol.93 .-№3.- P.209-212

124. Scaldaferri F., Fiocchi C. Inflammatory bowel disease: Progress and current concepts of etiopathogenesis // J of Digestive Dis. 2007; Vol.8. - P. 171178

125. Schnitzler F, Fidder H., Ferrante MC et al. Long-term outcome of treatment' with infliximab in 614 patients with Crohn's disease: results from a single-centre cohort // Inflam Bowel dis; Gut 2009. - Vol.58. - P.492-500.

126. Selby W, Pavli P, Grotty B et al: Two year combination antibiotic therapy with clarithromycin, rifabutin,- and clofazimine for Crohn's disease. // Gastroenterology. 2007. - Vol. 132. - P.2313-9

127. Shamir R; Nutrition and growth in inflammatory bowel disease // J Pediatr Gastroenterol Nutr.- 2010.- Vol.51. -, Suppl 3.- P: 131-2

128. Semenova G., Tsygina E., Kurbatova Ô., Dukhova, Z., Petrichuk S. Lymphocyte metabolic changes and its prevention in contrast media use in children with nephropathies// 4 Europaediatrics, 2009,- M. P1574

129. Shanahan F, O'Mahony J. The mycobacteria story in Crohn's-disease. // Am J Gastroenterol. -2005. Vol.100. - P.1537-1538

130. Sorrentino D, Avellini C, Beltrami CA, et al. Selective effect of infliximab on the inflammatory component of a colonic stricture in Crohn's disease // Int J Colorectal Dis. 2006. - Vol. 21. - P.276-281

131. Sorrentino D, Terrosu G, Avellini C, et al: Prevention of postoperative recurrence of Crohn's disease by infliximab // Eur J Gastroenterol Hepatol .2006. Vol. 18. - P.457-459

132. Swidsinski A, Weber J, Loening-Baucke V, et al. Spatial organization and composition of the mucosal flora in patients with inflammatory bowel disease. // J Clin Microbiol. 2005. - Vol. 7. - P. 3380-9

133. Thayu M., Marcowitz J.E., Mamula P. et al. Hepatosplenic T-cell lymphoma in adolescent patient after immunomodulator and biologic therapy for Crohn disease // J Pediatric Gastroenterol Nutr. 2005. № 40. - P. 220-222

134. Tsimbalova E.G., Potapov A.S., Petrichuk S.V. et al. Enzyme status of lymphocytes in IBD in children. // Inflammatory bowel disease: translation from basic research to clinical practice. Dubrovnik (Croatia.) Falk Symposium, 2004.-P.85 128.

135. Urne F.U. et al. Chronic inflammatory bowel disease in children. An epidemiological study from eastern Denmark 1998-2000 // Gut.-2003-Vol. 52-Suppl.6 A 39

136. Vainer B., Nielsen O.H., Hendel J., et al. Colonic expression and synthesis interleukin-13 of interleukin-15 in inflammatory bowel disease // Cytokine.-2000.-Vol.12. -P. 1531-6527-35

137. Van Assche GP., Magdelaine C, Haens G. Et al. Concomitant immunosuppression does not impact on the outcome of maintenance infliximab therapy in Crohn, s disease: final results of the IMID trial // Gastroenterology.2007. P. 734

138. Van Assche G, Magdelaine-Beuzelin C, D'Haens G, et al. Withdrawal of immunosuppression in Crohn's disease treated with scheduled infliximab maintenance: a randomized trial // Gastroenterology. 2008. - Vol.134.- P. 18611868

139. Venkateshan SP, Sidhu S, Malhotra S. et al. Efficacy of biologicals in the treatment of rheumatoid arthritis. A meta-analysis. //Pharmacology. 2008. — Vol.83.-P.l-9

140. Vergani D., Mieli- Vergani G. Autoimmune hepatitis and sclerosing cholangitis // Autoimmunity.-2004. Vol. 37(4). -P.329-32

141. Vermeire S, Van Assche G, Rutgeerts P. Review article: altering the natural history of Crohn's disease — evidence for and against current therapies // Aliment Pharm Ther. 2006. -Vol.25. - P.3-12

142. Vermeire S., Wild G., Kocher K et al. CARD 15 genetic variation in Quebec population: prevalence, genotype-phenotype relationship, and haplotype structure //American J of Human Genetics. -2002. -Vol. 1(1) P.74-83

143. Vermeire S, Van Assche G, Rutgeerts P. Inflammatory bowel disease and colitis? new concepts from the bench and the clinic // Curr Opin Gastroenterol. -2010.-Nov 18

144. Vind I. et al. Paediatric incidence of inflammatory bowel disease in Copenhagen 2003-2004: a prospective population based cohort study // Gut. -2005. Vol. 54 (Suppl VII - 13th UEGW). - A 5