Клинические и этнические особенности течения фетального алкогольного синдрома у детей в Республике Саха (Якутия) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат наук Софронова, Гульнара Ивановна

• Софронова, Гульнара Ивановна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Софронова, Гульнара Ивановна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Современные данные о фетальном алкогольном синдроме

ГЛАВА 2. Материал и методы исследования

2.1. Общая характеристика наблюдаемых детей

2.2. Методы исследования

2.3. Методика оценки диагностических критериев ФАС и НФАС

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований

3.1. Характер употребления алкоголя женщинами во время беременности,

выявляемость ФАС и НФАС, характеристика обследованных детей

3.2. Результаты клинической оценки обследованных детей

3.3. Результаты нейровизуализации

3.4. Экстраневральные нарушения у детей с ФАС и НФАС

3.5. Результаты статистической обработки полученных данных

ГЛАВА 4. Обсуждение

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

MPT — магнитно-резонансная томография НФАС — нарушения фетального алкогольного спектра РС(Я) — Республика Саха (Якутия) ФАС — фетальный алкогольный синдром CDC — Center for Desease Control and Prevention, Department of Health and Human Services

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и этнические особенности течения фетального алкогольного синдрома у детей в Республике Саха (Якутия)»

ВВЕДЕНИЕ

Вопросы охраны материнства и детства являются важной медико-социальной проблемой. К основным показателям, характеризующим состояние этой проблемы, относятся перинатальная и ранняя неонатальная смертность, здоровье детей на разных этапах их жизни, инвалидность с детства. При росте болезненности и инвалидизации детского населения поражения нервной системы в структуре детской инвалидности составляют около 50%. При этом заболевания нервной системы, приводящие к инвалидизации и дезадаптации детей, в 70-80% случаев обусловлены перинатальными факторами (Барашнев Ю.И., 2001).

Токсические поражения нервной системы плода, новорожденного и младенца занимают заметное место в структуре перинатальных поражений нервной системы. Среди многообразия токсических энцефалопатий новорожденных по своей распространенности и социальной значимости особую роль играет алкогольное поражение нервной системы плода. Это обусловлено широким распространением употребления алкоголя среди населения, в частности среди женщин, в том числе беременных; тяжелыми последствиями для плода и ребенка внутриутробной экспозиции алкоголя (Пальчик А.Б., Шабалов Н.П., 2009).

Терминологически выделяют следующие формы влияния алкоголя на

плод.

Фетальный алкогольный синдром (ФАС) представляет собой сочетание невральных и экстраневральных аномалий, проявляющихся анте- или постнатальным поражением нервной системы и нарушением роста тела, которое встречается у младенцев, родившихся от женщин, употреблявших алкоголь во время беременности (Q 86.0) (CDC, 2004).

Нарушения фетального алкогольного спектра (НФАС) — термин, описывающий диапазон последствий, которые могут случиться у индивидуума, мать которого употребляла алкоголь в течение беременности. Эти последствия

могут включать физические, умственные, поведенческие ограничения и/или ограничения в обучении с возможными пожизненными последствиями. Термин НФАС не предназначен для использования в качестве клинического диагноза (CDC, 2004).

Представления о ФАС неразрывно связаны со сведениями о культуре употребления алкоголя в различных социальных группах. По данным эпидемиологических исследований в США, 13% женщин употребляют алкоголь во время беременности, при этом среди коренного населения (индейских женщин) этот показатель составляет 56%. При этом в США 3% беременных женщин пьянствуют (CDC, 2004). Пьянство женщин, работающих в винодельческих районах, является причиной высокой распространенности ФАС в ЮАР.

Распространенность ФАС имеет четкие этнические и социальные закономерности. Общепринято, что средняя распространенность ФАС составляет от 0,2 до 2,0 на 1000 живорожденных (May P.A. и соавт., 2001). Однако в семьях низкого социально-экономического уровня этот показатель достигает от 3,0 до 5,0 на 1000 живорожденных; в семьях американских индейцев— 8,5 на 1000 живорожденных (Sampson P.D. и соавт., 1997). В семьях канадских индейцев НФАС встречается с частотой до 190 на 1000 живорожденных (Chudley А.Е. и соавт., 2005).

Особую медико-социальную значимость имеют нарушения поведения и когнитивные расстройства, являющиеся стойкими и значимыми последствиями внутриутробного воздействия алкоголя на развивающийся мозг (Mattson S.H. и соавт., 2011). В Соединенных Штатах, где наиболее детально разрабатывается этот вопрос, экономические потери в связи с НФАС составляют $3,6-3,9 миллиардов в год (Popova S. и соавт., 2011).

В настоящее время в Республике Саха (Якутия) фетальный алкогольный синдром не используется в качестве клинического диагноза. Данные об употреблении алкоголя во время беременности, в частности, а также выявляемое™ ФАС и НФАС по республике в целом и в субпопуляциях

отсутствуют, что требует специальных исследований для определения распространенности и уточнения этнических и клинических особенностей течения данного заболевания.

Цель исследования

Изучить заболеваемость, клинические проявления фетального алкогольного синдрома у детей с учетом их этнической принадлежности, для совершенствования ранней диагностики и профилактики фетального алкогольного синдрома в Республике Саха (Якутия).

Задачи исследования

1. Изучить распространенность и характер употребления алкоголя беременными женщинами в различных регионах и этнических группах Республики Саха (Якутия).

2. Определить выявляемость ФАС и НФАС среди детей в возрасте до 7 лет в различных улусах (районах) и медицинских учреждениях Республики Саха (Якутия).

3. Описать клиническую картину ФАС в соответствии со стандартными диагностическими системами CDC и 4-балльным диагностическим кодом Университета штата Вашингтон.

4. Изучить особенности поражения центральной нервной системы при ФАС с использованием методов нейровизуализации и стандартных шкал психомоторного развития.

5. Выявить этнические и клинические особенности течения фетального алкогольного синдрома у детей различных этнических групп, населяющих РС(Я).

Объект исследования

Дети в возрасте от 1 месяца до 7 лет с фетальным алкогольным синдромом и нарушением фетального алкогольного спектра: из

специализированных домов ребенка г. Якутска и г. Алдана; проживающие в 12 улусах республики; госпитализированные в Педиатрический центр РБ № 1-НЦМ; матери, употреблявшие алкоголь во время беременности.

Научная новизна

Впервые изучен характер употребления алкоголя беременными женщинами в различных улусах РС(Я).

Впервые получены данные о распространенности ФАС и НФАС у детей различных регионов РС(Я), в различных медицинских учреждениях и учреждениях социальной опеки.

Впервые выявлены этнические особенности манифестации ФАС и НФАС у детей РС(Я).

Впервые получены данные о связи ранних проявлений внутриутробной экспозиции алкоголя с дальнейшими нарушениями психомоторного развития детей.

Практическая значимость

Полученные эпидемиологические данные о характере употребления алкоголя во время беременности женщинами РС(Я) позволяют оценить распространенность злоупотребления алкоголем данной категории женщин и являются основанием для профилактики ФАС и НФАС.

Выявленные эпидемиологические данные о ФАС и НФАС в различных улусах, медицинских учреждениях и учреждениях социальной опеки РС(Я) позволяют оценить региональные и этнические особенности манифестации данного заболевания.

Полученные результаты об этнических особенностях проявления ФАС позволяют улучшить качество диагностики этого заболевания в условиях этнически разнородного детского населения.

Выявленная связь между ранними дисморфическими признаками ФАС и дальнейшим психомоторным развитием детей позволяет улучшить определение

прогноза развития этих детей и может способствовать ранней коррекции их психомоторного и речевого развития.

Разработанные методические рекомендации направлены на привлечение внимания врачей и социальных работников к данной проблеме, что может способствовать повышению осведомленности женщин детородного возраста об опасности употребления алкоголя во время беременности, а также оказанию разносторонней помощи детям с ФАС.

Положения, выносимые на защиту

1. В РС(Я) отмечен высокий уровень употребления алкоголя беременными женщинами, который достигает 8,6% в северных улусах у представительниц коренного населения.

2. Выявляемость ФАС и НФАС достигает 8,7:1000 и 4,8:1000 в улусах и 20% и 10% в домах ребенка соответственно и преобладает среди детей коренного населения.

3. Для детей с ФАС характерны лицевые дисморфии, задержка роста и развития, структурные и функциональные поражения нервной системы, характер и тяжесть которых имеют этнические особенности.

4. Дети, перенесшие внутриутробное воздействие алкоголя, страдают разнообразными нарушениями психомоторного развития, манифестация и выраженность которых зависят от характера внутриутробной экспозиции алкоголя и имеют этническое своеобразие.

Апробация работы и внедрение в практику

Результаты диссертационной работы используются в практической деятельности психоневрологического отделения Педиатрического центра РБ № 1-НЦМ г. Якутска, специализированных детских домов г. Якутска и г. Алдана. Результаты диссертации внедрены в учебный процесс кафедры неврологии и психиатрии Якутского медицинского института СВФУ им. М.К. Аммосова.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Second European Conference of FASD "Fetal Alcohol Spectrum Disorder: Clinical and biochemical diagnosis, screening and follow-up" (Barcelona, Spain, 21-24 October 2012); 1st Pan-Slavic Congress of Child Neurology (Bled, Slovenia, 5-8 September, 2012); на заседаниях Ассоциации детских неврологов г. Якутска; общеврачебных конференциях РБ № 1-НЦМ. Результаты исследования изложены в учебном пособии «Фетальный алкогольный синдром» (Санкт-Петербург, 2013).

Заключение комитета по биомедицинской этике

Методы работы одобрены этическим комитетом при Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии №5/6 от 13 октября 2009 г.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ О ФЕТАЛЬНОМ АЛКОГОЛЬНОМ СИНДРОМЕ

Введение

За последние 10 лет в Республике Саха (Якутия) отмечен рост выявления задержки психического развития у детей и поведенческих нарушений с социальной дезадаптацией на 30% (Баженова О.Д., 2009). Среди факторов, влияющих на формирование когнитивных и поведенческих нарушений у детей, особое место занимает употребление женщиной алкоголя во время беременности. Фетальный алкогольный синдром является самой известной, предупреждаемой причиной умственной отсталости у детей (Sampson P.D. и соавт., 1997).

Запреты на употребление алкоголя молодыми супругами существовали всегда. Так, в IX-VIII вв. до н. э. в Древней Греции существовал закон о тяжелом наказании молодоженов, употреблявших спиртные напитки в день свадьбы. Такой же закон был издан в Карфагене. Неблагоприятное влияние алкоголизма родителей на потомство известно с давних пор. Однако механизм воздействия алкоголя на плод и ребенка оставался неясным. В 1940-е годы распространилось представление, что вред приносит не сам алкоголь, а последствия, сопутствующие алкоголизации матери: неполноценное питание, плохое воспитание (Мастюкова Е.М., 2006).

Научное изучение отрицательного воздействия этилового спирта на потомство началось во второй половине XIX в. и связано с прогрессом в области физиологии и медицины. Первое научное описание фетального алкогольного синдрома связывают с работой P. Lemoine и соавт. (1968), которые обследовали 127 детей, родившихся от женщин, больных алкоголизмом. Наиболее типичными нарушениями у этих детей были внутриутробное замедление роста и веса, черепно-лицевые и сердечнососудистые пороки. В 1973 г. K.L.Jones и соавторы (1973) в двух статьях журнала Lancet детально изложили результаты исследования 11 детей, не

находящихся в родстве и принадлежащих к трем различным этническим группам, рожденных женщинами, страдающими алкоголизмом. Все они имели дефекты черепно-лицевой области, аномалии конечностей и сердечнососудистой системы. Эти пороки сочетались с недостаточностью роста. В сообщении акцентировалось внимание на наличии зависимости между алкоголизмом беременных женщин и морфогенезом их потомства. В статье говорится, что последние эксперименты на животных не дали ясного указания на связь между употреблением алкоголя матерью во время беременности и аберрантным морфогенезом плода. «Схожесть в структуре мальформаций у этих 11 детей предполагает причину, вызванную неизвестным эффектом материнского алкоголизма. Токсическое действие этанола— это наиболее очевидная возможная причина. Исследования на животных показали, что этанол свободно проникает через плацентарный барьер», — говорится в статье. В последние 10 лет проблема ФАС активно разрабатывается в странах Северной Америки, Канаде.

В настоящее время при рассмотрении проблемы внутриутробного воздействия алкоголя на плод предложен следующий понятийный терминологический аппарат (Пальчик А.Б., Шабалов Н.П., 2009):

— FAS (Fetal Alcohol Syndrome) — ФАС (фетальный алкогольный синдром или алкогольный синдром плода, Q 86.0)

— FASD (Fetal Alcohol Spectrum Disorders) — НФАС (нарушения фетального алкогольного спектра)

— ARND (Alcohol Related Neurodevelopmental Disorders) — связанные с алкоголем нарушения психомоторного развития

— ARBD (Alcohol Related Birth Defects)— связанные с алкоголем врожденные дефекты.

S.J. Astley (2006) предлагает использовать термин ARND (связанные с алкоголем нарушения психомоторного развития) применительно к пациентам, которые характеризуются документально подтвержденным алкогольным воздействием на плод и наличием очевидных проблем со здоровьем,

обусловленных неправильным развитием головного мозга. ARND не требует наличия лицевых и других физических аномалий.

Эпидемиология

ФАС является драматическим примером этно-социальных особенностей в эпидемиологии заболеваний. При исследовании распространенности ФАС используется три основных подхода:

1. Пассивная система наблюдения.

2. Подход, основанный на клинических данных.

3. Активное установление случаев ФАС в населении (May P.A., Gossage J., 2001).

Наиболее часто используются два последних подхода. Установлено, что самым эффективным является активный подход, который дает наиболее полную информацию о детях с ФАС и о его распространенности. S.K. Clarren и соавт. (2001) сообщили, что у 6 из 7 первоклассников с ФАС раньше не был выставлен этот диагноз. В ряде исследований подчеркнуто, что имеются трудности в постановке диагноза ФАС в периоде новорожденности и в раннем детском возрасте (Ernhardt C.B. и соавт., 1995; Stoler J.M., Holmes L.B., 2004).

Причины различий данных о распространенности ФАС связаны с несколькими факторами, включающими:

1. Различия социально-экономического статуса между странами, областями (низкий социально-экономический уровень связан с высоким риском распространенности НФАС);

2. Генетические факторы (аллели ADH2-1, ADH2-2 ADH2-3, влияющие на уровень риска внутриутробного воздействия алкоголя);

3. Отсутствие общепринятых диагностических критериев;

4. Отсутствие осведомленности врачей и социальных работников о диагностических критериях заболевания (Chudley А.Е. и соавт., 2007).

5.K. Clarren и соавт. (2008) отмечают, что точная распространенность ФАС и НФАС не установлена ни в Канаде, ни где-либо еще в мире. По данным

P.A.May и соавт. (2001), в Соединенных Штатах распространенность ФАС составляет от 0,5 до 2,0 на 1000 живорожденных. В семьях американских индейцев распространенность ФАС колеблется от 1,0 до 8,97 на 1000 живорожденных (Duimstra С. и соавт., 1993; May P.A. и соавт., 2001). При активном установлении случая выявлена распространенность FAS в штате Вашингтон 3,1 на 1000 живорожденных и от 3,4 до 7,4 на 1000 живорожденных в Италии (Clarren S.K. и соавт., 2001; May P.A. и соавт., 2006). Самая высокая в мире распространенность ФАС— от 39,2 до 46,4 на 1000 живорожденных — была выявлена в Южной Африке (May P.A. и соавт., 2000). Последующие три исследования, проведенные в Южной Африке, выявили распространенность ФАС и парциального ФАС от 46 до 89 на 1000 живорожденных (May P.A. и соавт., 2007; Viljoen D.L. и соавт., 2005). Уровень ФАС в рандомизированно выбранных школах в предместьях Рима составляет от 4,0 до 12,0:1000, парциального ФАС— от 18,1 до 46,3:1000; НФАС— от 2,3 до 6,3:1000 (May P.A. и соавт., 2011). Исследования, проведенные среди 747 первоклассников в ЮАР методом активного установления случая, выявили распространенность ФАС от 59,3 до 91,0:1000 и НФАС от 135 до 207 на 1000 живорожденных (May P.A. и соавт., 2012).

При обследовании детей в специализированных школах-интернатах Москвы было выявлено 7% детей с ФАС и в Домах ребенка среди детей с задержкой умственного развития— 15% детей с ФАС (Riley E.R. и соавт., 2003). Изучение динамики заболеваемости ФАС в Санкт-Петербурге показало, что распространенность ФАС варьирует в родильных домах от 0,79 до 3,62 на 1000 живорожденных. В специализированном стационаре выявлено детей с ФАС от 0,3 до 3,5%; и от 4,6 до 8,9% в специализированных домах ребенка (табл. 1).

58% детей из сиротских приютов Мурманска имели лицевые признаки, характерные для пренатального воздействия алкоголя (Miller L.C. и соавт., 2006).

Выявляемость ФАС в медицинских учреждениях и учреждениях социальной опеки Санкт-Петербурга (Легонькова C.B. и соавт., 2011)

Год Родильный дом обсервационного типа Неонатологический стационар Специализированный дом ребенка

ФАС (на 1000 живорожденных) ФАС (%) ФАС (%)

2005 3,62 3,5 6,7

2006 2,25 1,2 6,5

2007 2,38 1,0 8,9

2008 2,4 0,6 4,6

2009 0,79 0,3 6,2

2010 1,22 0,29 7,0

2011 2,03 0,42

Факторы риска, влияющие на вероятность рождения ребенка с ФАС

Установлено, что не все дети, подверженные внутриутробному воздействию алкоголя, имеют ФАС и/или поражены не в одинаковой степени (Abel E.L. и соавт., 1995). Характер пренатального алкогольного повреждения зависит от дозы алкоголя, характера, времени и длительности употребления (May P.A., 1995).

В соответствии с принятыми стандартами одна доза определена примерно

как:

45 мл водки (1 рюмка) или

150 мл сухого вина или

100 мл крепленого вина или

250 мл джина с тоником или

350 мл пива (Пальчик А.Б., Шабалов Н.П., 2009).

S.E. Maier и J.R. West (2001) показали, что наиболее опасно воздействие высоких концентраций алкоголя в крови в течение короткого промежутка времени. Однако большой риск для плода представляет и хроническое, ежедневное употребление 6 или более доз, и/или не менее 5-6 доз на разовый

прием, приводящее к пиковой концентрации алкоголя в крови (Clarren S.K., Smith D.W., 1978; Rosett H.L., 1980).

Чрезмерное и частое употребление алкоголя в первом триместре вызывает аномалии лица и структурные нарушения головного мозга, во втором триместре алкоголь является причиной спонтанных абортов, в третьем триместре— задержки физического развития (Abel E.L. и соавт., 1995; Little R.E., WendtJ.K., 1991; Rüssel М., 1991). Чрезмерное употребление алкоголя в любом сроке беременности может стать причиной неврологических, интеллектуальных и поведенческих нарушений (Abel E.L. и соавт. 1995; WestJ.R., Goodlett C.R., 1990). Последние исследования F.H. Sawada и соавт. (2012) свидетельствуют о том, что имеется заметная ассоциация между экспозицией алкоголя во вторую половину первого триместра со сглаженностью носогубного желобка и тонкой верхней губой, микроцефалией и массой тела при рождении, но не с длиной глазной щели. Уменьшение длины тела ассоциировано с экспозицией в любой триместр.

H.V. Konovalov (1997) показал, что 3-6-я недели внутриутробного развития мозга являются критическим для тератогенного эффекта алкоголя.

Представления о ФАС неразрывно связаны со сведениями о культуре употребления алкоголя в различных социальных группах. По данным эпидемиологических исследований в США 13% женщин продолжают употреблять алкоголь во время беременности. При этом 3% беременных женщин пьянствуют (употребляют более 5 доз за один раз или более 7 доз в неделю) (CDC, 2004).

О. Kim и соавт. (2011) сообщили, что в Южной Корее 12,7%, в Японии 11,1% беременных женщин употребляют алкоголь. E.L.Abel (1998) описал «американский парадокс». Хотя американцы употребляют меньше алкоголя на душу населения, чем в европейских странах, отмечена высокая распространенность ФАС в странах Америки. Пьянство женщин с низким социально-экономическим статусом, работающих в винодельческих хозяйствах, является одним из факторов высокой распространенности ФАС в ЮАР.

В Израиле 14,1% женщин употребляют алкоголь во время беременности, в среднем, среди еврейских женщин — 17%, христианок — 11,1% и не употребляют алкоголь мусульманки. Выше употребление алкоголя в кругу светских, юных и первородящих женщин (Senecky Y. и соавт., 2011).

К дополнительным факторам риска возникновения ФАС относятся:

1. Материнский возраст старше 30 лет и связанное с этим изменение метаболизма этанола. В исследованиях на животных было показано, что с возрастом увеличивается пиковая концентрация алкоголя в крови. Предполагается, что данный феномен связан с изменением абсорбции и/или элиминации алкоголя (Jacobson J. и соавт., 1996; Church M.W. и соавт., 1990).

2. Низкий социально-экономический статус. E.L. Abel (1995) установил, что в городах США с низким социально-экономическим положением, у афроамериканцев и американских индейцев случаи ФАС в 10 раз выше, чем в городах с высоким социально-экономическим статусом и у европеоидов. Данный факт является важным и подтвержден другими исследованиями (May P.A. и соавт., 2000; Morse В.А., Weiner L., 1996; Viljoen D. и соавт., 2002). В исследовании, проведенном в США, сравнили матерей из разных слоев населения, употреблявших 12 доз алкоголя ежедневно. Выявлено, что дети с ФАС в 45 раз чаще рождались от матерей с низким социально-экономическим статусом (Bingol N. и соавт., 1987).

3. Этническая принадлежность. E.L.Abel и J.H. Hannigan (1995) показали, что нет доказательств, свидетельствующих о роли биологического фактора в высокой распространенности ФАС у детей в ЮАР и среди коренного населения Америки (индейцев). Ясно, что везде, где имеется высокое употребление алкоголя, низкий социально-экономический статус, распространенность ФАС будет высокой.

4. Нутритивный фактор. Показано, что выраженность лицевых отклонений у детей с ФАС значительно коррелировала со снижением массы тела у матерей (Abel E.L. и соавт., 1995; May P.A. и соавт., 2008). Исследования на животных выявили важную роль дефицита цинка в тератогенезе алкоголя

(Summers B.L. и соавт., 2009). Эти данные получили подтверждение в работе C.L. Keen и соавт. (2010) по изучению содержания различных микронутриентов в крови матерей как фактора риска по возникновению НФАС.

5. Генетические факторы: близнецовые исследования показали, что дисморфические и когнитивные признаки ФАС более характерны для моно-, чем для дизиготных близнецов (Streissguth A.B., Dehaene Р., 1993). Материнский метаболизм этанола, связанный с алкогольдегидрогеназой, вносит основной вклад в развитие ФАС у плода (Chernoff G.F., 1980). По результатам генетических исследований показано, что материнские аллели ADH2*2 и ADH1B3, ответственные за эффективность фермента алкогольдегидрогеназы, уменьшают риск появления ребенка с ФАС (ViljoenD.L. и соавт., 2001; McCarverD.G. и соавт., 1997; Das U.G. и соавт., 2004). Клинико-генетический анализ полиморфизма этанол-метаболизирующих ферментов (ADH1B и CYP2E1) у лиц коренной национальности с подверженностью алкоголизму, проведенный в Республике Саха (Якутия), не выявил статистически значимой связи (Матвеева Н.П., 2010). Молекулярно-генетическое изучение наследственной предрасположенности к развитию хронического алкоголизма в популяциях якутов и эвенков в Республике Саха (Якутия) показало, что маркерами повышенного риска развития хронического алкоголизма в объединенной выборке из РС(Я) являются аллели ADH 1B*143G и генотип ADH1B* 143G/G (Куличкин С.С., 2009).

6. У женщин, имеющих ребенка с ФАС и продолжающих употреблять алкоголь, возрастает риск заболеваемости ФАС у последующего ребенка (Abel E.L., 1988; May P.A. и соавт., 1983). В семьях, где есть один ребенок с ФАС, вероятность развития этого заболевания у последующих детей составляет 771:1000 (HuebertK. и соавт., 1997).

Патогенез

Алкоголь легко проникает через фетоплацентарный и гемато-энцефалический барьеры, и его концентрация в крови плода достигает 80100% от его содержания в крови матери. Это обстоятельство представляет

значительную угрозу для плода в связи с незрелостью почек и других органов выделительной системы, но главным образом, из-за несовершенства ферментных систем, расщепляющих алкоголь. Так, только к 5-6 годам жизни ребенка происходит синтез полноценной алкогольдегидрогеназы. Более значимым показателем, чем количество потребляемого алкоголя, является уровень этанола в крови матери. Скорость метаболизма этанола определяется в основном активностью двух ферментов — алкогольдегидрогеназы, окисляющей алкоголь до ацетальдегида, и альдегиддегидрогеназы, окисляющей ацетальдегид. Активность систем, метаболизирующих этанол, генетически детерминирована и является одним из факторов, предрасполагающих к возникновению алкоголизма (Айрапетянц М.Г., 1989). Хотя алкоголь считается первичным тератогеном, продукты его метаболизма тоже обладают повреждающим действием. Ацетальдегид, сформированный в печени и в других тканях, может накопиться в головном мозгу плода (Hamby-Mason R. и соавт., 1997).

Алкоголь действует на основные этапы раннего нейроонтогенеза:

1. Алкоголь оказывает прямое токсические воздействие на нейроны посредством влияния на HMDA-рецепторы, поскольку этанол является их антагонистом, что ведет к снижению клеточной пролиферации и уменьшению количества нервных клеток. Показано, что клетки Пуркинье и гранулярные клетки мозжечка, гиппокампа наиболее чувствительны к воздействию алкоголя (Majer S.E. и соавт., 1999). Особую роль в повреждении нейронов играет окислительный стресс, возникающий при метаболизме алкоголя, сопровождающийся активацией пероксидазы, интерлейкинов и каспазы-3 (Tiwari V., Chopra К., 2011).

2. Непрямое воздействие алкоголя осуществляется через клетки микроглии, регулирующие трофические, иммунные процессы в нейроне. В исследованиях N.I. Boyadjieva и D.K. Sarkar (2010) показано, что при воздействии алкоголя возрастает продукция микроглией проапоптических цитокинов (интерлейкин-6, фактор некроза опухолей), ускоряющих апоптоз.

3. Алкоголь влияет на нейронную миграцию с нарушением клеточной адгезии, дифференциацию глиальных клеток, которые активно участвуют в регуляции процесса внутриутробного нейроонтогенеза (Ramanathan R. и соавт., 1996; Miller M.W., 1996).

4. Алкоголь нарушает нейронную организацию с повреждением синаптогенеза, формирования нейротрансмиттерных систем: глутамата, серотонина, дофамина, ацетилхолина, норадреналина и гистамина; вызывает повреждение рецепторов (Rema V., Ebner F.F., 1999; Costa E.T. и соавт., 2000).

5. Одним из вероятных механизмов возникновения ФАС считается дефицит ретиноевой кислоты (метаболита витамина А), необходимой для роста и дифференцировки эмбриональной ткани (в частности нейроэктодермы), вызванный конкурентной блокадой ее синтеза экзогенным этанолом. Дефицит ретиноевой кислоты также нарушает транскрипцию ряда генов (Grummer M.А. и соавт., 1995; Morriss-Kay G., 1993).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Софронова, Гульнара Ивановна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айрапетянц, М.Г. Последствия алкогольной интоксикации для потомства / М.Г. Айрапетянц. — М.: Наука, 1989. — С. 6-10.

2. Бадалян, Л.О. Детская неврология/ Л.О. Бадалян.— М.: Медицина, 1984. —382 с.

3. Баженова, О.Д. Психиатрическая помощь детям в Республике Саха (Якутия) / О.Д. Баженова // Состояние здоровья детей Республики Саха (Якутия). — Якутск: Офсет, 2009. — С. 54-58.

4. Барашнев, Ю.И. Перинатальная энцефалопатия / Ю.И. Барашнев. — Москва: Триада-Х, 2001. — 550 с.

5. Ватолин, К.В. Ультразвуковая диагностика заболеваний головного мозга у детей / К.В. Ватолин. — Москва: Издательский дом Видар-М, 2000. — 128 с.

6. Гайдуков, С.Н. Распространенность употребления алкоголя до и во время беременности и ее социально-демографические детерминанты / С.Н. Гайдуков, К.В. Некрасов, В.О. Атласов // Журнал акушерства и женских болезней. — 2008. — № 2. — С. 11-16.

7. Журба, Л.Т. Нарушение психомоторного развития детей первого года жизни / Л.Т. Журба, Е.М. Мастюкова. — М.: Медицина, 1981. — 272 с.

8. Захарова, Н.М. Стандарты индивидуальной оценки физического развития детей в возрасте от рождения до семи лет Республики Саха (Якутия) / Н.М. Захарова, М.В. Ханды, Я.В. Мунхалова // Методические указания. — Якутск, 2003. — 72 с.

9. Кривошапкин, В.Г. Алкоголь и соматическая патология человека / В.Г. Кривошапкин // Соматическая алкогольная патология в условиях Севера. — Якутск, 1988. — С. 4-11.

10. Куличкин, С.С. Молекулярно-генетическое изучение наследственной предрасположенности к развитию хронического алкоголизма в популя-

циях якутов и эвенков в Республике Саха (Якутия): автореф. дис. ... канд. мед. наук: 030015 / С.С. Куличкин. — Уфа, 2009. — 25 с.

11. Легонькова, C.B. Нейрофизиологическая характеристика фетального алкогольного синдрома / C.B. Легонькова, А.Б. Пальчик // Профилактическая и клиническая медицина. — 2011. — Т. 1 (2). — С. 95-99.

12. Мастюкова, Е.М. Профилактика и коррекция нарушений психического развития детей при семейном алкоголизме / Е.М. Мастюкова, Г.В. Грибанова, А.Г. Московкина. — Москва: Владос, 2006. — 120 с.

13. Матвеева, Н.П. Распространенность, факторы риска и клиническая динамика алкоголизма и алкогольных психозов среди коренного населения республики Саха (Якутия) (этнокультуральный, реабилитационный аспекты): автореф. дис. ... канд. мед. наук: 030015 / Н.П. Матвеева. — Томск, 2010. — 23 с.

14. Микиртумов, Б.Е. Клиническая психиатрия раннего детского возраста/ Б.Е. Микиртумов, А.Г. Кощавцев, C.B. Гречаный. — СПб.: Питер, 2001. — 252 с.

15. Оконешникова, А.П. Этнография детства народов Севера/ А.П. Оконешникова, E.H. Романова. —Якутск, 2005. — 50 с.

16. Пальчик, А.Б. Введение в неврологию развития / А.Б. Пальчик. — СПб.: ООО «Издательско-полиграфическая компания «КОСТА», 2007. — 340 с.

17. Пальчик, А.Б. Токсические энцефалопатии новорожденных/ А.Б. Пальчик, Н.П. Шабалов. — М.: «МЕДпресс-информ», 2009. — 45 с.

18. Тумусов, П.С. Основные показатели наркологической службы республики Саха (Якутия) за 2008-2010 гг. / П.С. Тумусов, М.А. Баишев, Е.В.Смоленская. — Якутск, 2011. — 46 с.

19. A fetal alcohol syndrome surveillance pilot project in American Indian communities in the Northern Plains / C. Duimstra, D. Johnson, C. Kutsch et al. // Public Health Rep. — 1993. — Vol. 108. — P. 225-229.

20. Abel, E.L. An update on incidence of FAS/FAS is not an equal opportunity birth defect / E.L. Abel // Neurotoxicol. Teratol. — 1995. — N 17. — P. 457443.

21. Abel, E.L. Fetal alcohol abuse syndrome / E.L.Abel.— New York: Plenum Press, 1998. — 157 p.

22. Abel, E.L. Fetal alcohol syndrome in families / E.L. Abel // Neurotoxicol Teratol. — 1988. — N 10. — P. 1-2.

23. Abel, E.L. Maternal risk factors in Fetal Alcohol Syndrome: provocative and permissive influences / E.L. Abel, J.H. Hannigan // Neurotoxicol. Teratol. — 1995, —N 17, —P. 445-462.

24. Abnormalities of the corpus callosum in children prenatally exposed to alcohol // E.P. Riley, S.H. Mattson, E.R. Sowell et al. // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. — 1995. — Vol. 19. — N 5. — P. 1198-1202.

25. Alcohol consumption during pregnancy among women in Israel / Y. Senecky, N.Weiss, S.A. Shalev et al.// J. Popul. Ther. Clin. Pharmacol. — 2011. — Vol. 18,— N2. — P. 261-272.

26. Alcohol consumption patterns among pregnant women in the Moscow region of the Russian Federation / C.D. Chambers, L. Kavteladze, L. Joutchenko et al. // Alcohol. — 2006. — Vol. 38. — P. 133-137.

27. Alcohol dehydrogenase- 2*2 allele is associated with decreased prevalence of fetal alcohol syndrome in the mixed-ancestry population of the Western Cape Province, South Africa/ D.L. Viljoen, L.G. Carr, T.M. Foroud et al.// Alcoholism Clin. Exp. Res. — 2001. — Vol. 25. — N 12. — P. 1719-1722.

28. Alcohol dehydrogenase 2*3 allele affects alterations in offspring facial morphology associated with maternal ethanol intake in pregnancy / U.G. Das, C.E. Cronk, S.S. Martier et al.// Alcohol Clin. Exp. Res.— 2004.— Vol. 28. —N 10,— P. 1598-1606.

29. Alcohol dehydrogenase: 2*3 allele protects against alcohol-related birth defects among African Americans / D.G. McCarver, H.R. Thomasson, S.S. Martier et al. // J. Pharm. Exp. Ther. — 1997. — N 283. — P. 1095-1101.

30. Alcohol inhibits cell-cell adhesion mediated by human LI / R. Ramanathan, M.F. Wilkemeyer, B. Mittal et al.// Journal of Cell Biology.— 1996.— N133. —P. 381-390,

31. Approaching the Prevalence of the Full Spectrum of Fetal Alcohol Spectrum Disorders in a South African Population-Based Study / P.A. May, J. Blankenship, A.S.Marias et al.// Alcohol Clin. Exp. Res.— 2012.— 14 December. — P. 1-13.

32. Association of prenatal alcohol exposure with behavioural and learning problems in early adolescence / H. Carmichael Olson, A.P. Streissguth, P.D.Sampson et al.// J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry.— 1997.— N36, —P. 1187-1194.

33. Astley, S.J. A case definition and photographic screening tool for the facial phenotype of fetal alcohol syndrome / S.J. Astley, S.K. Clarren // J. Pediatr. — 1996.—N 129.—P. 33-41.

34. Astley, S.J. A fetal alcohol syndrome screening tool / S.J. Astley, S.K. Clarren // Alcohol Clin. Exp. Res. — 1995. — N 19. — P. 1565-1571.

35. Astley, S.J. Diagnosing the full spectrum of fetal alcoholexposed individuals: Introducing the 4-Digit Diagnostic Code / S.J. Astley, S.K. Clarren // Alcohol and Alcoholism. — 2000. — N 35. — P. 400-410.

36. Astley, S.J. Guidelines for Fetal Alcohol Spectrum Disorders / S.J. Astley // Pediatrics. — 2006. — Vol. 118,—N4.—P. 1532-1545.

37. Auditory and visual sustained attention in adolescents prenatally exposed to alcohol / C.D. Coles, K.A. Platzman, M.E. Lynch, D. Freides // Alcohol Clin. Exp. Res. — 2002. — N 26. — P. 263-271.

38. Automated diagnosis of fetal alcohol syndrome using 3D facial image analysis / S. Fang, J. McLaughlin, J. Fang et al. // Orthod. Craniofac. Res. — N 11. — 2008. —P. 162-171.

39. Boyadjieva, N.I. Role of microglia in ethanol's apoptotic action on hypothalamic neuronal cells in primary cultures/ N.I. Boyadjieva, D.K. Sarkar // Alcohol Clin. Exp. Res. — 2010. — N 34. — P. 1835-1842.

40. Brain dysmorphology in individuals with severe prenatal alcohol exposure / S.L. Archibald, C. Fennema-Notestine, A. Gamst et al. // Dev. Med. Child Neurol. —2001.—N43. —P. 148-154.

41. Catalase mediates acetaldehyde formation from ethanol in fetal and neonatal rat brain / R. Hamby-Mason, J.J. Chen, S. Schenker et al. // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. — 1997. — Vol. 21. — P. 1063-1072.

42. CDC. Fetal Alcohol Syndrome: Guidelines for Refferal and Diagnosis. — Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention, National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, 2004. — 50 p.

43. Challenges of diagnosis in Fetal Alcohol Syndrome and Fetal Alcohol Spectrum disorder in the adult / A.E. Chudley, A.R. Kilgour, M. Cranston, M. Edwards // Amer. Journal of Med. Genet. Part C. — 2007. — N 145C. — P. 261-272.

44. Characteristics of mothers of children with fetal alcohol syndrome in the Western Cape Province of South Africa: a case control study / D.L. Viljoen, J. Croxford, J.P. Gossage et al. // J. Stud. Alcohol. — 2002. — N 63. — P. 6-17.

45. Chen, G. Anthocyanins: are they beneficial in treating ethanol neurotoxicity?/ G. Chen, J. Luo // Neurotox. Res. — 2010. — N 17 (1). — P. 91-101.

46. Chernoff, G.F. The fetal alcohol syndrome in mice: Maternal variables / G.F. Chernoff// Teratology. — 1980. — N 22. — P. 71-75.

47. Clarren, S.K. Building clinical capacity for fetal alcohol spectrum disorder diagnoses in western and northern Canada / S.K. Clarren, J. Lutke // Can. J. Clin. Pharmacol. — 2008. — N 15. — P. 223-237.

48. Clarren, S.K. The Fetal Alcohol Syndrome / S.K. Clarren, D.W. Smith // NEJM. — 1978. — Vol. 298. — P. 1063-1067.

49. Cognitive aspects of fetal alcohol spectrum disorder / K.M. Davis, K.R. Gamier, T.E.Moore, M. Todorow// WIREs Cogn. Sci. — 2013.— N4, —P. 81-92.

50. Costa, E.T. A review of the effects of prenatal or early postnatal ethanol exposure on brain ligand-gated ion channels / E.T. Costa, D.D. Savage,

C.F. Valenzuela // Alcoholism: Clinical and Experimental Research. — 2000. — N 24. — P. 706-715.

51. DeMyer, W. Median facial malformations and their implications for brain malformations/ W. DeMyer// Birth Defects Orig. Artie. Ser.— 1975.— N 11 (7). —P. 155-181.

52. DeMyer, W. The face predicts the brain: diagnostic significance of median facial anomalies for holoprosencephaly (arhinencephaly) / W. DeMyer, Z. Wolfgang, C.G. Palmer // Pediatrics. — 1964. — N 34. — P. 256-263.

53. Diagnostic Guide for Fetal Alcohol Syndrome and Related Conditions. The 4-Digit Diagnostic Code. 2nd Edition. — Seattle, 1999. — 111 p.

54. Dietary selenium plus folic acid as an antioxidant therapy for ethanol-exposed pups / M.L. Ojeda, M.J. Delgado-Villa, R. Llopis et al. // Birth Defects Res. B. Dev. Reprod. Toxicol. — 2009. — N 86 (6). — P. 490-495.

55. Disorders of brain development in the progeny of mothers who used alcohol during pregnancy / H.V. Konovalov, N.S. Kovetsky, Y.V. Bobryshev, K.S. Ashwell // Early Human Dev. — 1997. — N 48. — P. 153-166.

56. Douglas, T.S. A review of facial image analysis for delineation of the facial phenotype associated with fetal alcohol syndrome / T.S. Douglas, T. Mutsvangwa// Am. J. Med. Genet.— Part A. — 2010.— N152A.— P. 528-536.

57. Douglas, T.S. Eye measurements in 7-year-old black South African children/ T.S. Douglas, D.L. Viljoen // Ann. Hum. Biol. — 2006. — N 33. — P. 241254.

58. EEG findings in fetal alcohol syndrome and Down syndrome children / W.M. Kaneko, E.L. Phillips, E.P. Riley, C.L. Ehlers // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. — 1996. — Vol. 9. — N 1. — P. 20-28.

59. Effects of prenatal alcohol exposure on fine motor coordination and balance: a study of two adult samples / O. Connor, P.D. Sampson, A.P. Streissguth et al. // Neuropsychologia. — 2006. — N 44. — P. 744-751.

60. Epidemiology of FASD in a province in Italy: Prevalence and characteristics of children in a random sample of schools / P.A. May, D. Fiorentino, J.P. Gossage et al. // Alcohol Clin. Exp. Res. — 2006. — N 30. — P. 1562-1575.

61. Epidemiology of fetal alcohol syndrome among American Indians of the Southwest / P.A. May, K.J. Hymbaugh, J.M. Aase, H.M. Samet // Soc. Biol. — 1983. — N 30. — P. 374-387.

62. Epidemiology of Fetal Alcohol Syndrome in a South African community in the Western Cape Province / P.A. May, L.E. Brooke, J.P. Gossage et al. // Am. J. Public Health. — 2000. — N 90. — P. 1905-1912.

63. Facial effects of fetal alcohol exposure — Assessment by photographs and morphometric analysis / S.K. Clarren, P.D. Sampson, J. Larsen et al. // Am. J. Med. Genet. — 1987. — N 26. — P. 651-666.

64. Fetal alcohol exposure and temporal vulnerability: Regional differences in cell loss as a function of the timing of binge-like alcohol exposure during brain development / S.E. Maier, J.A. Miller, J.M. Blackwell, J.R. West // Alcoholism: Clin, and Exp. Res. — 1999. — Vol. 23. — Issue 4. — P. 726-734.

65. Fetal alcohol spectrum disorder: Canadian guidelines for diagnosis/ A.E. Chudley, J. Conry, J.L. Cook et al. // Canadian Medical Association Journal. —2005,—Vol. 172 (supll. 5). —P. 1-21.

66. Fetal Alcohol Spectrum Disorders in Children Residing in Russian Orphanages: A Phenotypic Survey / L.C. Miller, W. Chan, A. Litvinova et al. // Alcohol Clin Exp. Res. — 2006. — Vol. 30. — N 3. — P. 531-538.

67. Fetal alcohol syndrome epidemiology in a South African community: A second study of a very high prevalence area / D.L. Viljoen, J.P. Gossage, L. Brooke et al. // J. Stud. Alcohol. — 2005. — N 66. — P. 593-604.

68. Fetal Alcohol Syndrome in adolescents and adults / A.P. Streissguth, J.M. Aase, S.K. Clarren et al.//JAMA. — 1991. — N 265. — P. 1961-1967.

69. Fetal Alcohol Syndrome in Alaska 1977 through 1992: an administrative prevalence derived from multiple data sources / G.M. Egeland, K.A. Perham-Hester, B.D. Gessner // Am. J. Public Health. — 1998. — N 88. — P. 781-786.

70. Fetal Alcohol Syndrome in Saskatchewan: Unchanged incidence in a 20-year period / B.F. Habbick, J.L. Nanson, R.E. Snyder et al. // Can. J. Public Health. — 1996. — N 87. — P. 204-207.

71. Further Development of a Neurobehavioral Profile of Fetal Alcohol Spectrum Disorder / S.N. Mattson, S.C. Roesch, L. Glass et al. // Alcoholism: Clin. Exp. Res. —2012.—N 1. —P. 12.

72. Grummer, M.A. Prenatal ethanol consumption alters the expression of cellular retinol binding protein and retinoic acid receptor mRNA in fetal rat embryo and brain / M.A. Grummer, R.D. Zachman// Alcohol Clin. Exp. Res.— 1995.— N 19. —P. 1376-1381.

73. Hearing, language, speech, vestibular, and dentofacial disorder in fetal alcohol syndrome / M.W. Church, F. Eldis, B.W. Blakley, E.V. Bawle // Alcohol Clin. Exp. Res. — 1997, —N21. —P. 227-237.

74. Heavy prenatal alcohol exposure with or without physical features of fetal alcohol syndrome leads to IQ deficits / S.H. Mattson, E.P. Riley, L.J. Gramling et al.//J. Pediatr. — 1997,—N 131.—P. 718-721.

75. Hill, J.M. Vasoactive intestinal peptide in neurodevelopmental disorders: therapeutic potential / J.M.Hill// Curr. Pharm. Des.— 2007.— Vol. 13.— N 11. —P. 1079-1089.

76. Housing conditions, perceived stress, smoking, and alcohol: determinants of fetal growth in Northwest Russia/ A. Grjibovski, L.O. Bygren, B. Svartbo, P. Magnus // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. — 2004. — Vol. 83. — P. 11591166.

77. Huebert, K. Fetal Alcohol Syndrome and Other Alcohol-related Birth Defects (2nd Ed.) / K. Huebert, C. Raftis. — Alberta: Alcohol and Drug Abuse Commission. — 1996. — 128 p.

78. Hurley, L.S. Teratogenic effects of short term and transitory zinc deficiency in rats / L.S. Hurley, J. Gowan, H. Swenerton // Teratology. — 1971. — N 4. — P. 199-204.

79. Incidence of fetal alcohol syndrome and prevalence of alcohol-related neurodevelopment disorder/ P.D.Sampson, A.P. Streissguth, F.L. Bookstein et al. // Teratology. — 1997. — N 56. — P. 317-326.

80. Increased striatal dopamine transporter in adults patients with attention deficit hyperactivity disorder: effects of methylphenidate as measured by single photon emission computed tomography / K.H. Krause, S.H. Dresel, J. Krause et al. // Neurosci. Lett. — 2000. — N 285. — P. 107-110.

81. Intrauterine alcohol and nicotine exposure: Attention and reaction time in 4-year old children / A.P. Streissguth, D.C. Martin, H.M. Barr et al. // Dev. Psychol. — 1984. — N 20. — P. 153-541.

82. Jacobson, J.L. Drinking moderately and pregnancy / J.L. Jacobson, S.W. Jacobson // Alcohol Res. Health. — 1999. — N 23. — P. 25-36.

83. Jacobson, J.L. Increased vulnerability to alcohol-related birth defects in the offspring of mothers over 30 / J.L. Jacobson, S.W. Jacobson, R.J. Sokol // Alcohol Clin. Exp. Res. — 1996. — N 20. — P. 359-363.

84. Jacobson, J.L. Prenatal alcohol exposure and neurobehavioral development: Where is the threshold? / J.L. Jacobson, S.W. Jacobson // Alcohol Health and Research World. — 1994. — N 18. — P. 30-36.

85. Jones, K.L. Recognition of the fetal alcohol syndrome in early infancy/ K.L. Jones, D.W. Smith // Lancet. — 1973. — N 2. — P. 999-1001.

86. Jones, K.L. The Effects of Alcohol on Fetal Development / K.L. Jones // Birth Defects Research. — 2011 (Part C). — N 93. — P. 3-11.

87. Kim, O. Prenatal alcohol consumption and knowledge about alcohol consumption and fetal alcohol syndrome in Korean women / O. Kim, K. Park // Nursing and health sciences. — 2011. — N 13. — P. 303-308.

88. Kopera-Frye, K. Impairments of number processing induced by prenatal alcohol exposure / K. Kopera-Frye, S. Dehaene, A.P. Streissguth // Neuropsycho-logia. — 1996. — Vol. 34. — N 12. — P. 1187-1196.

89. Les enfants de parent alcoholique: Anomalie observes a propos de 127 cas / P. Lemoine, H. Harrousseau, J.P. Borteyru, J. Menuet // Ouest. Med. — 1968. — Vol. 21. — P. 476^182.

90. Little, R.E. The effects of maternal drinking in the reproductive period: an epidemiologic review / R.E. Little, J.K. Wendt// J. Subst. Abuse.— 1991.— N3. —P. 187-204.

91. Luo, J. Lithium-mediated protection against ethanol neurotoxicity / J. Luo // Front Neurosci. — 2010. — N 28. — P. 4-41.

92. Magnetic resonance microscopy defines ethanol-induced brain abnormalities in prenatal mice: effects of acute insult on gestational day 8 / S.E. Parnell, S.K. O'Leary-Moore, E.A. Godin et al. // Alcohol Clin. Exp. Res. — 2009. — N33. —P. 1001-1011.

93. Magnetic resonance spectroscopy outcomes from a comprehensive magnetic resonance study of children with fetal alcohol spectrum disorders / S.J. Astley, T. Richards, E.N. Aylward et al. // Magn. Reson. Imaging. — 2009b. — N27.—P. 760-778.

94. Maier, S.E. Drinking patterns and alcohol-related birth defects / S.E. Maier, J.R. West// Alcohol Research and Health. — 2001.— Vol.25. — N3.— P. 168-174.

95. Mapping cerebellar vermal morphology and cognitive correlates in prenatal alcohol exposure / E.D. O'Hare, E. Kan, J. Yoshii et al. // Neuroreport. — 2005. — N 16. — P. 1285-1290,

96. Maternal age and maternal blood alcohol concentration in the pregnant Long-Evans rat / M.W. Church, E.L. Abel, B.A. Dintcheff, C. Matyjasik // J. Pharm. Exp. Ther. — 1990,—N253, —P. 192-199.

97. Maternal ethanol exposure is associated with decreased plasma zinc and increased fetal abnormalities in normal but not metallothionein-null mice / L.C. Carey, P. Coyle, J.C. Philcox, A.M. Rofe // Alcohol Clin. Exp. Res. — 2000a. — N 24. — P. 213-219.

98. Maternal risk factors for fetal alcohol syndrome and partial fetal alcohol syndrome in South Africa: a third study / P.A. May, J.P. Gossage, A.S. Marias et al. // Alcohol Clin. Exp. Res. — 2008. — N 32. — P. 738-753.

99. Mattson, S.N. A review of the neurobehavioral deficits in children with fetal alcohol syndrome or prenatal alcohol exposure / S.N. Mattson, E.P. Riley // Alcohol Clin. Exp. Res. — 1998. — N 22. — P. 279-294.

100. Mattson, S.N. Fetal alcohol spectrum disorders: neuropsychological and behavioural features / S.N. Mattson, N. Crocker, T.T. Nguyen // Neuropsychol. Rev. —2011, —N21. —P. 81-101.

101. Mattson, S.N. Focused and shifting attention in children with heavy prenatal alcohol exposure / S.N. Mattson, K.E. Calarco, A.R. Lang // Neuropsychology. — 2006. — N 20. — P. 361-369.

102. Mattson, S.N. MRI and prenatal alcohol exposure / S.H. Mattson, T.L. Jernigan, E.R.Riley// Alcohol Health and Research World.— 1994,— N18(1).— P. 49-52.

103. May, P.A. A multiple-level, comprehensive approach to the prevention of fetal alcohol syndrome (FAS) and other alcohol-related birth defects (ARBD) / P.A. May // Int. J. Addict. — 1995. — N 30. — P. 1549-1602.

104. May, P.A. Estimating the prevalence of fetal alcohol syndrome: a summary/ P.A. May, J. Gossage // Alcohol Res. Health. — 2001. — N 25. — P. 159-167.

105. Miller, M.W. Limited ethanol exposure selectively alters the proliferation of precursor cells in the cerebral cortex / M.W. Miller // Alcoholism: Clin. Exp. Res. — 1996. — N 20. — P. 139-143.

106. Morriss-Kay, G. Retinoic acid and craniofacial development: Molecules and morphogenesis / G. Morriss-Kay // Bioessays. — 1993. —N 15. — P. 9-15.

107. Morse, B.A. Rehabilitation approaches for Fetal Alcohol Syndrome, in Alcohol, Pregnancy, and the Developing Child / B.A. Morse, L. Weiner. — Cambridge, MA: Cambridge University Press, 1996. — P. 249-268.

108. Mutsvangwa, T. Morphometric analysis of facial landmark data to characterize the facial phenotype associated with fetal alcohol syndrome / T. Mutsvangwa, T.S. Douglas // J. Anat. — 2007. — N 210. — P. 209-220.

109. Neonatal diagnosis of fetal alcohol syndrome: not necessarily a hopeless prognosis / C.B. Ernhardt, T. Greene, R.J. Sokol et al. // Alcohol Clin. Exp. Res. — 1995. — Vol. 19. — P. 1550-1557.

110. Neurobehavioral consequences of prenatal alcohol exposure: an international perspective / E.P. Riley, S.H. Mattson, T.K. Li et al. // Alcohol Clin. Exp. Res. — 2003b. — N 27. — P. 362-373.

111. Neurobehavioral consequences of prenatal alcohol exposure: an international perspective / E.P. Riley, S.H. Mattson, T.K. Li et al. // Alcoholism: Clin. Exp. Res. — 2003b. — N 27. — P. 362-373.

112. Neuroimaging and Fetal Alcohol Spectrum Disoders/ A.L.Norman, N. Crocker, S.H. Mattson, E.P. Riley // Developmental Disabilitis Research Reviews. — 2009. — N 15. — P. 209-217.

113. Neuroprotective peptides prevent some alcohol-induced alteration in gamma-aminobutyric acid A-beta3, which plays a role in cleft lip and palate and learning in fetal alcohol syndrome / L. Toso, R. Roberson, D. Abebe,

C.Y. Spong // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2007. — Vol. 196. — N 3. — P. 259265.

114. New Perspectives on the Face in Fetal Alcohol Syndrome: What Anthropometry Tells Us / E.S. Moore, R.E. Ward, P.L. Jamison et al. // American Journal of Medical Genetics. — 2002. — N 109. — P. 249-260.

115. O'Malley, K.D. Clinical implications of a link between Fetal Alcohol Spectrum Disorder and attention-deficit hyperactivity disorder / K.D. O'Malley, J. Nanson // Can. J. Psychiatry. — 2002. — N 47. — P. 349-354.

116. Pattern of malformation in offspring of chronic alcoholic mothers / K.L. Jones,

D.W.Smith, C.H. Ulleland, A. Streissguth// Lancet.— 1973.— N1,— P. 1267-1271.

117. Postnatal aniracetam treatment improves prenatal ethanol induced attenuation of AMPA receptor-mediated synaptic transmission / N. Wijayawardhane, B.C. Shonesy, J. Vaglenova et al. // Neurobiol. Dis. — 2007. — N 26 (3). — P. 696-706.

118. Prenatal Alcohol Exposure Patterns and Alcohol-Related Birth Defects and Growth Deficiencies: A Prospective Study / F.H. Sawada, K.L. Jones, S. Lindsay et al. // Alcoholism: Clin. Exp. Res. — 2012. — Vol. 36. — N 4. — P. 670-676.

119. Prenatal alcohol exposure: advancing knowledge through international collaborations / E.P. Riley, C. Guerri, F. Calhoun et al. // Alcohol Clin. Exp. Res. —2003a. —N27. —P. 118-135.

120. Prenatal choline supplementation mitigates behavioral alterations associated with prenatal alcohol exposure in rats / J.D. Thomas, N.M. Idrus, B.R. Monk, H.D. Dominguez // Birth Defects Res. A. Clin. Mol. Teratol. — 2010.— Vol. 88. — N 10. — P. 827-837.

121. Prevalence of children with severe fetal alcohol spectrum disoders in communities near Rome, Italy: new estimated rates are higher than previous estimates / P.A. May, D. Fiorentino, G. Coriale et al. // Int. J. Environ. Res. Public Health. —2011. —Vol. 8 (6).—P. 2331-2351.

122. Primary and secondary disabilities in fetal alcohol syndrome / A.P. Streissguth, H. Barr, J. Kogan, F. Bookstein // The Challenge of Fetal Alcohol Syndrome: Overcoming Secondary Disabilities. — Seattle: University of Washington Press, 1997. —P. 25-39.

123. Protective effect of pyruvate against ethanol induced apoptotic neurodegeneration in the developing rat brain / N. Ullah, M.I. Naseer et al. // Neuropharmacology.— 2011.—N61 (8).—P. 1248-1255.

124. Regional brain shape abnormalities persist into adolescence after heavy prenatal alcohol exposure / E.R. Sowell, P.M. Thompson, S.H. Mattson et al. // Cereb. Cortex. — 2002. — N 12. — P. 856-865.

125. Regional Brain Volume Reductions Relate to Facial Dysmorphology and Neurocognitive Function in Fetal Alcohol Spectrum Disorders / F.F. Roussotte, K.K. Sulik, S.H. Mattson et al.// Human Brain Mapping.— 2012.— Vol. 33. —P. 920-937.

126. Rema, V. Effect of enriched environment rearing on impairments in cortical excitability and plasticity after prenatal alcohol exposure / V. Rema, F.F. Ebner // Journal of Neuroscience. — 1999. — N 19. — P. 10993-11006.

127. Rosett, H.L. A clinical perspective of the Fetal Alcohol Syndrome/ H.L. Rosett // Alcoholism: Clin. Exp. Res. — 1980. — N 4. — P. 119-122.

128. Ross, B. Magnetic resonance spectroscopy of the human brain/ B.Ross, S. Bluml // Anat. Rec. B. N. Anat. — 2001. — N 265. — P. 54-84.

129. Russel, M. Clinical implications of recent research on the fetal alcohol syndrome / M. Russel // Bull NY Acad Med. — 1991. — N 67. — P. 207-222.

130. Screening for fetal alcohol syndrome in primary schools: a feasibility study/ S.K. Clarren, S.P. Randels, M. Sanderson, R.M. Fineman // Teratology. — 2001. —Vol. 63. —P. 3-10.

131. Sporh, H.L. The Fetal Alcohol Syndrome in adolescence/ H.L. Sporh, J. Willms, H.C. Steinhausen // Acta Paediatr. — 1994. — N 404. — P. 19-26.

132. Stoler, J.M. Recognition of facial features of fetal alcohol syndrome in the newborn / J.M. Stoler, L.B. Holmes // Am. J. Med. Genet. — 2004. — Vol. 127.—P. 21-27.

133. Streissguth, A.P. A long-term perspective of FAS / A.P. Streissguth// Alcohol Health Res. World. — 1994. — N 18. — P. 74-82.

134. Streissguth, A.P. Fetal alcohol syndrome in twins of alcoholic mothers; concordance of diagnosis and IQ / A.B. Streissguth, P. Dehaene // Am. J. Med. Genet. — 1993.—N47, —P. 857-861.

135. Streissguth, A.P. Neuropsychiatric implications and long-term consequences of fetal alcohol spectrum disorders / A.P. Streissguth, K. O'Malley // Sem. Clin. Neuropsychiatry. — 2000. — N 5. — P. 177-190.

136. Stromland, K. Ocular abnormalities in the fetal alcohol syndrome/ K. Stromland // Acta Ophthalmol. Suppl. — 1985. — N 63. — P. 1-50.

137. Summers, B.L. Dietary zinc supplementation throughout pregnancy protects against fetal dysmorphology and improves potential survival after prenatal ethanol exposure in mice // B.L. Summers, A.M. Rofe, P. Coyle // Alcohol Clin. Exp. Res. — 2009. — N 33. — P. 591-600.

138. Teratogenic effects of alcohol on infant development/ J.L. Jacobson, S.W. Jacobson, R.J. Sokol et al. // Alcohol Clin. Exp. Res. — 1993. — N 17. — P. 174-183.

139. The epidemiology of fetal alcohol syndrome and partial FAS in a South African community / P.A. May, J.P. Gossage, A.S. Marais et al. // Drug Alcohol Depend. — 2007. — N 88. — P. 259-271.

140. The influence of socioeconomic factors on the occurrence of fetal alcohol syndrome / N. Bingol, C. Schuster, M. Fuchs et al. // Adv. Alcohol Subst. Abuse. — 1987.—N6, —P. 105-118.

141. The plausibility of maternal nutritional status being a contributing factor to the risk for fetal alcohol spectrum disorders: the potential influence of zinc status as an example / C.L. Keen, J.Y. Uriu-Adams, A. Skalny et al. // Biofactors. — 2010.—N36,—P. 125-135.

142. The prenatal detection of significant alcohol exposure with maternal blood markers / J.M. Stoler, K.S. Huntington, C.M. Peterson et al. // J. Pediatr. — 1998. — N 133. — P. 346-352.

143. The preventive effect of oral EGCG in a fetal alcohol spectrum disorder mouse model / L. Long, Y. Li, Y.D. Wang et al. // Alcohol Clin. Exp. Res. — 2010. — Vol. 34,—N 11, —P. 1929-1936.

144. The subtle facial signs of prenatal exposure to alcohol: An anthropometric approach / E.S. Moore, R.E. Ward, P.L. Jamison et al. // J. Pediatr. — 2001. — N 139, —P. 215-219.

145. Tiwari, V. Resveratrol prevents alcoholinduced cognitive deficits and brain damage by blocking inflammatory signaling and cell death cascade in neonatal

rat brain / V. Tiwari, K. Chopra // J. Neurocfcim. — 20H. — N 117. — P. 678690. /

146. Toward a neurobehavioral profile of fetal alcohol spectrum disorders / S.N. Mattson, S.C. Roesch, A. Fagerlund et al. // Alcohol Clin. Exp. Res. — 2010. — N 34. — P. 1640-1650.

147. Understanding the occurrence of secondary disabilities in clients with fetal alcohol syndrome (FAS) and fetal alcohol effects (FAE). Final Report to Centers for Disease Control & Prevention / A.P. Streissguth, H. Barr, J. Kogan, F. Bookstein. — Seattle: University of Washington School of Medicine, 1996. —71 p.

148. Unique Facial Features Distinguish Fetal Alcohol Syndrome Patients and Controls in Diverse Ethnic Populations / E.S. Moore, R.E. Ward, L.F. Wetherill et al. // Alcohol Clin. Exp. Res. — 2007. — Vol. 31. — N 10. — P. 1707-1713.

149. Volpe, J.J. Neurology of Newborn. 4th Edition / J.J. Volpe.— Philadelphia: Saunders, 2001. —911 p.

150. Wellmann, K. Agmatine reduces ultrasonic vocalization deficits in female rat pups exposed neonatally to ethanol / K. Wellmann, B. Lewis, S. Barron // Neurotoxicol. Teratol. — 2010. — N 32 (2). — P. 158-163.

151. West, J.R. Teratogenic effects of alcohol on brain development/ J.R. West, C.R. Goodlett // Ann. Med. — 1990. — N 22. — P. 319-325.

152. What do we know about the economic impact of Fetal alcohol spectrum disorders? A systematic literature review / S. Popova, B. Stade, D. Bekmuradov et al. // Alcohol Alcohol. — 2011. — N 46. — P. 490^197.