Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика несиндромальных нарушений интеллектуального развития тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Левченко Ольга Александровна

• Левченко Ольга Александровна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Левченко Ольга Александровна

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Клиническая характеристика нарушений интеллектуального развития

1.1.1. Определение и диагностика нарушений интеллекруального развития

1.1.1. Классификация нарушений интеллектуального развития

1.2 Этиология нарушений интеллектуального развития

1.2.1 Внешние факторы

1.2.3 Генетические факторы

1.3 Эпидемиология и классификация генетически обусловленных нарушений интеллектуального развития

1.3.1 Хромосомные и микроструктурные аномалии

1.3.2. Моногенные нарушения интеллектуального развития

1.4 Молекулярно-генетическая диагностика нарушений интеллектуального развития

1.4.1 Применение МПС для диагностики несиндромальных нарушений интеллектуального развития

1.4.2 Применение ХМА для диагностики несиндромальных нарушений интеллектуального развития

1.5 Генетическая структура несиндромальных нарушений интеллектуального развития

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Выделение геномной ДНК

2.2.2 Массовое параллельное секвенирование

2.2.4 Список генов

2.2.5 Аннотация и интерпретация выявленных вариантов

2.2.5 Полимеразная цепная реакция и оценка сегрегации выявленных вариантов методом секвенирования по Сэнгеру

2.2.6 Хромосомный микроматричный анализ

2.2.7 Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Характеристика выборки российских пациентов с несиндромальными нарушениями интеллектуального развития

3.2 Молекулярно-генетическая структура несиндромальнх нарушений интеллектуального развития

3.2.1 Спектр вариантов, выявленных при МПС

3.2.3 Спектр вариантов, выявленных при хромосомном микроматричном анализе

3.4 Клинико-генетическая структура несиндромальных нарушений интеллектуального развития

3.5.1 Функциональная категоризация генов, вовлеченных в несиндромальные нарушения интеллектуального развития

3.5.2 Аутосомно-доминантные несиндромальные нарушения интеллектуального развития

3.5.3 Аутосомно-рецессивные несиндромальные нарушения интеллектуального развития

3.5.4 Х-сцепленные несиндромальные нарушения интеллектуального развития

3.5 Гены новых форм нарушений интеллектуального развития

3.4.1. Синдром ПОНССГУЛ (ПОчечная аномалия, мезомелическая дисплазия тип Нивергельта/Саварираяна, Судороги, Гипертрихоз, Умственная отсталость, поражение Легких)

3.4.2 Аутосомно-рецессивное расстройство интеллектуального развития, ассоциированное с биаллельными вариантами в гене ТМЕМ222

3.6 Ранее не описанные генетические варианты, краткая характеристика фенотипа.

3.7 Эффективность диагностики

3.8 Подходы к молекулярно-генетической диагностике несиндромальных нарушений интеллектуального развития

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОДЖЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АД - аутосомно-доминантный АР - аутосомно-рецессивный

ВНЗ - вариант неопределенного клинического значения

ВПВ - вероятно патогенный вариант

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЗМР - задержка моторного развития

кДНК - кодирующая ДНК

КТ - компьютерная томография

МПС - массовое параллельное секвенирование

мРНК - матричная РНК

МРТ - магнитно-резонансная томография

НИР - нарушение интеллектуального развития

ННИР - несиндромальные нарушения интеллектуального развития

ОГ - окружность головы

ПВ - патогенный вариант

ПДАФ - полиморфизм длин амплификационных фрагментов

ПДРФ - полиморфизм длин рестрикционных фрагментов

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РФАС - расстройства фетального алкогольного спектра

УО - умственная отсталость

ФАС - фетальный алкогольный синдром

ХД - Х-сцепленный доминантный

ХМА - хромосомный микроматричный анализ

ХР - Х-сцепленный рецессивный

CNV - copy number variant

DNM - de novo mutation

HGMD - human genome mutation database (база патогенных вариантов) IGV - Integrative Genomics Viewer IQ - коэффициент интеллекта

MLPA - Мультиплексная амплификация лигированных проб

OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man (база менделирующих заболеваний)

SD - standard deviation

SNV - single nucleotide variant

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика несиндромальных нарушений интеллектуального развития»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Нарушение интеллектуального развития (НИР) является одной из частых причин инвалидности, его распространённость по оценкам различных авторов колеблется от 1% до 3% [Sadock B. J. et al., 2009; Leonard H. et al., 2002] в различных популяциях. НИР определяется как группа этиологически разнообразных состояний, возникающих в период развития, характеризующихся значительным снижением интеллектуальных функций и нарушением адаптивного поведения. Клинически принято классифицировать умственную отсталость по тяжести, однако нозологическая классификация НИР до сих пор совершенствуется [Salvador-Carulla L. et al., 2011]. Показано, что от 25 до 50% случаев НИР являются результатом генетических нарушений на хромосомном или генном уровне [Redin C. et al., 2014; Bass N. et al., 2018]. Причинами генетически обусловленных НИР могут быть все известные наследственные аномалии - хромосомные, моногенные (аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные) и многофакторные. В литературе генетически обусловленные НИР принято подразделять на синдромальные и несиндромальные (ННИР). ННИР представляют собой интеллектуальный дефицит в сочетании с неспецифическими особенностями фенотипа и рассеянной неврологической симптоматикой, не позволяющей установить диагноз клинически. При анализе баз OMIM, HGMD и литературы выявлено 1711 генов, мутации в которых приводят к возникновению моногенных заболеваний, в структуре симптомов которых отмечается интеллектуальный дефицит. Список генов непрерывно пополняется ввиду регулярного описания новых синдромальных и несиндромальных форм НИР. В базе данных OMIM зарегистрировано 64 типа аутосомно-доминантных, 63 типа аутосомно-рецессивных и 102 типа Х-сцепленных ННИР, входящих в соответствующие фенотипические серии - всего 229 типов. Однако ННИР достаточно часто встречаются за пределами фенотипических серий или совсем не зарегистрированы в OMIM. Патогенные варианты в одном и том же гене могут приводить к

синдромальным НИР и ННИР как аллельным заболеваниям. Учитывая выраженную генетическую гетерогенность и клинический полиморфизм этой группы заболеваний, в большинстве случаев, за исключением нескольких хорошо изученных и частых наследственных синдромов, выявление этиологического фактора вызывает значительные трудности. До недавнего времени отсутствовала возможность провести прицельную ДНК-диагностику, и пациенты с ННИР оставались без молекулярного диагноза, а семьи с такими пациентами - без возможности планирования рождения здорового ребенка. С приходом в клиническую практику технологий высокопроизводительного параллельного секвенирования появилась возможность проведения эффективной диагностики отдельных генетических вариантов синдромальных и несиндромальных вариантов НИР, а также идентифицировать новые гены, ответственные за их возникновение. В диагностических протоколах, изложенных в зарубежной литературе, в качестве первого этапа предлагается использовать хромосомный микроматричный анализ (ХМА) [Bélanger S.A. et al., 2018], в то время как в практике отечественной генетики в качестве первого теста традиционно используется анализ кариотипа с дифференцированным окрашиванием хромосом. Развитие методов молекулярно-генетического анализа привело к дискуссии о целесообразности использования определенных генетических методов в качестве первого диагностического этапа у пациентов с интеллектуальным дефицитом [Wright C.F. et al., 2015]. Особое значение приобретает формирование алгоритма диагностического поиска при наличии ННИР, спектр клинических проявлений которых неспецифичен и отличается выраженным полиморфизмом. Для решения этого вопроса наиболее эффективным методом является изучение частот встречаемости и клинико-генетических характеристик моногенных вариантов и микроструктурных хромосомных перестроек, сопровождающихся интеллектуальным дефицитом у пациентов. Проведение такого рода исследований позволит оптимизировать процесс уточнения диагноза и будет способствовать повышению эффективности медико-генетического консультирования отягощенных семей, направленного на профилактику возникновения повторных случаев заболевания.

Степень разработки темы исследования

В последние годы в международном сообществе резко увеличился интерес к молекулярно-генетическому исследованию структуры НИР [Harripaul R. et al., 2017], в связи с появлением методов массового параллельного секвенирования (МПС) и возможностью открытия новых генов, ассоциированных с болезнью. В литературе ежегодно описывают связь десятков не изученных ранее генов с НИР [Vissers L.E.L.M et al., 2015] и разрабатывают алгоритмы для их поиска [Sundaram L. et al., 2018; Zhang P. et al., 2021]. Однако в России высокопроизводительные методы появились сравнительно недавно и исследований, посвященных клиническому и молекулярно-генетическому разнообразию НИР нет. Кроме того, нет и четких алгоритмов использования данных методов в клинической практике врачей. МПС и ХМА хорошо зарекомендовали себя по результатам различных исследований и обладают всеми необходимыми преимуществами, чтобы стать основными методами диагностики НИР. Характеристика клинических и молекулярно-генетических особенностей НИР поможет разработать стратегию оптимального применения высокотехнологичных методов диагностике НИР в повседневной клинической практике медико-генетических консультаций.

Цель исследования:

Изучить клинические особенности и молекулярно-генетические характеристики несиндромальных нарушений интеллектуального развития с использованием высокотехнологичных методов анализа ДНК.

Задачи исследования:

1. Оценить вклад наследственных форм в структуру несиндромальных нарушений интеллектуального развития.

2. Описать генетический ландшафт моногенных и хромосомных микроструктурных несиндромальных нарушений интеллектуального развития.

3. Осуществить поиск генов-кандидатов для выявления новых генетических ассоциаций с несиндромальнми нарушениями интеллектуального развития.

4. Проанализировать особенности клинических проявлений в группах больных с моногенными и микроструктурными хромосомными вариантами несиндромальных нарушений интеллектуального развития

5. Оптимизировать подходы к молекулярно-генетической диагностике несиндромальных нарушений интеллектуального развития.

Методология и методы исследования

Методологической и теоретической основой диссертационного исследования явились научные работы зарубежных и отечественных ученых по изучению несиндромальных нарушений интеллектуального развития, молекулярно-генетических подходов к идентификации их наследственной причины, а также популяционные исследования.

В работе использованы следующие методы: выделение геномной ДНК, метод полимеразной цепной реакции, электрофорез в агарозном геле, метод прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру, массовое параллельное секвенирование (клинический и полный экзома), хромосомный микроматричный анализ, методы статистической обработки данных и биоинформатического анализа данных МПС и ХМА.

Научные положения, выносимые на защиту

1. В результате проведенного экзомного секвенирования, сегрегационного анализа, хромосомного микроматричного анализа показано, что вклад наследственных форм в структуру несиндромальных нарушений интеллектуального развития составляет не менее 35,7%.

2. Микроструктурная хромосомная патология среди наследственных форм составляет 21,3%, моногенная 78,7% (выявлена значительная генетическая гетерогенность). Часто встречающимися формами (9,8% всех наследственных

несиндромальных нарушений интеллектуального развития) являются ВЛБопатии, ассоциированные с генами SMARCA2, SMARCA4, ADNP, 1^63.

3. Описано два новых заболевания: AFF3- ассоциированное нарушение интеллектуального развития с мезомелической дисплазией, аномалией почек и эпилептической энцефалопатией и несиндромальное нарушение интеллектуального развития, ассоциированное с геном ТМЕМ222.

4. Пациенты с установленным диагнозом имеют статистически значимо большее количество малых аномалий развития по сравнению с пациентами без выявленной патологии.

5. Оптимизированы подходы к диагностике несиндромальных нарушений интеллектуального развития.

Научная новизна результатов исследования

Впервые, с использованием геномных технологий, изучена репрезентативная выборка больных из Российской Федерации с несиндромальными вариантами нарушений интеллектуального развития. Определен вклад наследственных форм в структуру несиндромальных нарушений интеллектуального и их генетический ландшафт. Определены наиболее часто встречающиеся формы.

Подробно клинически охарактеризованы 26 аллельных вариантов нарушений интеллектуального развития, обусловленных раннее не описанными вариантами в генах SMARCA2, ACTL6B, Ш1, GRIN1, NEXMIF, ТШР12, PGAP3, DYRK1A, DDX3X, ВШ4, SCN2A, ЛНЕ)С1, DNMT3A, POGZ, MED13L, ТиВВ, 1ВТВ18, FRMPD4, RBFOX1, SATB2, SOX4, HUWE1, SMЛRCA4. Полученные данные вносят существенный вклад в изучение патогенетических механизмов формирования НИР.

Впервые идентифицированы гены (AFF3 и ТМЕМ222), ранее не ассоциированные с НИР и изучены фенотипические особенности связанных с ними новых заболеваний.

Впервые проанализирован спектр фенотипических особенностей пациентов с моногенными и микроструктурными хромосомными формами ННИР и показано отсутствие различий между группами.

Оптимизированы подходы к клиническому обследованию и молекулярно-генетической диагностике несиндромальных нарушений интеллектуального развития.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработан и внедрен в практику лаборатории редактирования генома ФГБНУ «МГНЦ» полноэкзомный анализ при недифференцированной умственной отсталости, показавший свою эффективность при всех формах ННИР, включая микроструктурные хромосомные аномалии.

На основании данных, полученных в диссертационной работе, предложена оптимальная последовательность диагностики несиндромальных форм НИР. Внедрение алгоритма в клиническую практику поможет врачу своевременно установить точный диагноз, определить прогноз для здоровья и жизни пациента, а также прогноз потомства для членов его семьи, предложить эффективные методы пренатальной или преимплантационной диагностики.

Полученные данные по генетическому разнообразию и клиническому полиморфизму ННИР могут быть использованы в курсе лекционных и практических занятий для студентов ВУЗов, в курсах циклов повышения квалификации для врачей различных специальностей в учреждениях, специализирующихся на осуществлении последипломного образования.

Степень достоверности результатов

Работа проведена на достаточном объеме выборки больных (п=198) из Российской Федерации. Исследование выполнено с использованием современных молекулярно-генетических методов диагностики, методов обработки данных и статистического анализа. Для теоретического обоснования и сравнительного анализа привлечено большое количество источников отечественной и зарубежной литературы. Результаты, полученные автором, свидетельствуют о выполнении поставленных задач, выводы и умозаключения подкреплены убедительными экспериментальными данными и полностью отражают результаты проведенного исследования.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа «Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика несиндромальных нарушения интеллектуального развития» соответствует формуле специальности «генетика» 1.5.7. (медицинские науки) -«Генетика человека. Медицинская генетика. Наследственные болезни. Молекулярные основы наследственности. Мутационная изменчивость». Работа включает в себя обсуждение проблем генетической структуры наследственных форм несиндромальных нарушений интеллектуального развития, генетики человека, медицинской генетики, наследственных болезней.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на международных конференциях Европейского общества генетики человека European Human Genetics Conference 2018, from June 16-19, in Milan, Italy; 2019, from June 15-18. Gothenburg, Sweden; 2020 from June 6-9, On-Line; Четвертой Международной научно-практической конференции «NGS в медицинской генетике 2019», Суздаль, 24-26 апреля 2019 года; VII съезде ВОГиС, Санкт-Петербург, 18-22 июня 2019 года; Международной конференции HUMAN GENOME AND HEALTH, Tbilisi, Georgia, 2019, May 11-12; Конференции молодых ученых ФГБНУ «МГНЦ», 26 ноября, 2020 года; Пятой Международной научно-практической конференции «NGS в медицинской генетике 2021», Суздаль, 28-30 апреля 2021 года;

Работа одобрена этическим комитетом (протокол 5/8 от 12.11.2018) и прошла экспертную комиссию, рекомендована к защите на заседании Диссертационного совета ФБГНУ «МГНЦ».

Личный вклад автора в проведение исследования

Автор непосредственно участвовал в разработке схемы работы, постановке целей и задач, выборе методов исследования, проведении экспериментов. Автором настоящей работы сформирована экспериментальная выборка пациентов в ходе самостоятельного медико-генетического консультирования большинства обследованных семей, собран банк образцов ДНК, проведен сбор и анализ

клинических и анамнестических данных 198 пробандов с входящим клиническим диагнозом «нарушение интеллектуального развития», проведен молекулярно-генетический анализ 171 образца, включая самостоятельное экзомное секвенирование и анализ данных секвенирования, последующая верификация находок секвенированием по Сэнгеру. Автором проанализировано большое количество литературы по теме диссертации, обработаны и проанализированы полученные результаты, проведен математический анализ данных, сформулированы основные результаты и выводы и написана рукопись. Результаты настоящего исследования опубликованы в рецензируемых журналах, а также представлены на российских и зарубежных научных конференциях автором лично.

Публикации

Материалы диссертации представлены в 15 печатных работах соискателя, в том числе 5 статей в журналах (3 в SCOPUS, 2 WoS), рекомендованных ВАК МОН РФ для соискателей ученой степени кандидата медицинских наук.

Структура и объем диссертации

Диссертация имеет следующую структуру: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты и обсуждения, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Работа представлена на 150 страницах машинописного текста, содержит 11 таблиц и 24 рисунка. Библиографический указатель включает 174 наименований, из них 13 отечественных и 161 иностранных источников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Клиническая характеристика нарушений интеллектуального развития

1.1.1. Определение и диагностика нарушений интеллекруального развития

Согласно действующей международной классификации болезней (МКБ-10) умственная отсталость (УО) - это состояние задержанного или неполного умственного развития, характеризующееся нарушением навыков, возникающих в периоде развития, и навыков, которые определяют общий уровень интеллекта, т.е. познавательных, языковых, моторных и навыков социальной адаптации (https://icd.who.int/browse10/2019/en). C января 2022 года вступит в силу 11 версия МКБ, в которой пересмотрены некоторые важные положения, в том числе терминология и определения [Salvador-Carulla L. et а!., 2011; Salvador-Carulla L. et а!., 2018]. В новой версии умственная отсталость - это нарушение интеллектуального развития (НИР), определяемое как группа этиологически разнообразных состояний, возникающих в период развития, характеризующихся значительным снижением интеллектуальных функций и нарушением адаптивного поведения, которые на два и более стандартных отклонения ниже среднего (примерно ниже 2.3-го перцентиля), при индивидуальной оценке с помощью нормированных и стандартизированных тестов. В случае недоступности таких тестов, диагностика нарушений интеллектуального развития требует большего доверия к клинической оценке, основанной на сопоставимых поведенческих показателях. [https://icd.who.int/browse11/l-m/en].

Основные цели диагностики НИР - установить и сообщить окончательный диагноз родственникам пациента; установить право на получение соответствующих льгот, медицинской и социальной поддержки; контролировать здоровье и отслеживать заболеваемость и распространенность; изучать адаптацию и социализацию больных с НИР.

Принципы диагностики следуют из определения НИР, то есть для постановки диагноза необходимо выполнение трёх условий:

1) Значительное ограничение интеллектуальных функций (таблица 1);

2) Значительное ограничение адаптивного поведения, которое выражается в концептуальных, социальных и практических навыках (таблица 2);

3) Манифестация в период развития [Schalock R.L. et al., 2021].

Период развития в разных странах регулируется законодательством, в России (ст. 60 Конституции Российской Федерации) и Европе это возраст до 18 лет, в США 21 год. Очевидно, что большая часть диагнозов устанавливается в раннем детстве, однако при пограничных значениях IQ диагноз может быть установлен довольно поздно, что может быть связано с изменениями в адаптации или с эмоциональным и физическим истощением. Например, Hagberg с соавт. (1987) изучали значений IQ у детей с НИР, проживающих в Гетеборге, Швеция. Одна и та же группа школьников обследована в 1978 г. (8-12 лет) и в 1984 г. (14-18 лет). Изменения, произошедшие в IQ, в основном нисходящие. Тринадцать детей из 91 в группе легкой НИР в 1978 году перешли в группу тяжелой при повторном обследовании, трое поднялись до пограничных значений, а у 19 новичков из пограничной группы идентифицировано легкое НИР (14 из них имели диагноз ДЦП и 5 - минимальная мозговая дисфункция) [Hagberg G. et al., 1987]. Часто диагноз НИР выставляется при более тщательном обследовании во время призыва в армию.

Основным средством оценки уровня интеллекта является тест Векслера, существует три его разновидности:

1) тест WAIS (Wechsler Adult Intelligence Scale), предназначенный для тестирования подростков и взрослых (от 16 лет);

2) тест WISC (Wechsler Intelligence Scale for Children) — для тестирования детей и подростков (от 6 до 16 лет);

3) тест WPPSI (Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence) для детей от 2 лет 6 месяцев до 7 лет 7 месяцев.

Однако в России адаптированы и широко доступны первые два теста WAIS и WISC, третий тест WPPSI адаптирован доктором М. Н. Ильиной для детей от 4 лет [Нольд, Н. В. и др., 2020].

Прогностическая ценность тестирования интеллекта увеличивается с возрастом ребенка и значительно возрастает после 4 лет. Расстройства аутистического спектра, а также тестирование вскоре после выхода из ситуации значительной экологической депривации (нахождения в антисоциальной среде) могут существенно снизить диагностическую значимость тестов. При тестировании необходимо учитывать ограничения, налагаемые сенсорными или моторными нарушениями. Тестирование должны проводить лица, имеющие опыт оценки интеллекта у детей с подобными нарушениями [Carlisle L.L. et al., 2012].

Таблица 1

Примеры значительных ограничений интеллектуальных функций.

Функциональная область Примеры значительных ограничений

Мышление и обучение ■ Трудности в решении проблем, абстрактном мышлении, понимании сложных идей, быстром обучении и извлечении уроков из опыта

Планирование и установление причинно-следственных связей ■ Трудности в планировании и реализации ■ Снижение межличностной компетентности и способности принимать решения ■ Трудности в решении социальных проблем и гибкости мышления

Уроки на собственном опыте ■ Трудности обобщения и изучения предыдущего опыта и ситуаций ■ Повышенная уязвимость и/или риски виктимизации ■ Склонность отрицать или преуменьшать свою инвалидность ■ Желания угодить авторитетной фигуре ■ Потенциальная наивность, доверчивость, и/или внушаемость

Для диагностики НИР с применением критерия «значительные ограничения интеллектуальных функций» необходим полный показатель характеризующий

все три области, который на 2 стандартных отклонения или более ниже среднего значения с учетом стандартной ошибки проводимого теста.

Адаптивное поведение развивается и усложняется с возрастом, оценивается на основе типичных успехов пациента дома, в школе, на работе и на досуге, с учетом условий сообщества, типичных для сверстников [Tassé M.J. et al., 2012].

Таблица 2

Примеры значительных ограничений адаптивного поведения.

Домен адаптивного поведения Примеры значительных ограничений

Концептуальные навыки ■ Нарушение самостоятельного планирования, решения проблем или абстрактного мышления ■ Сложность выбора хорошего решения при столкновении с проблемной ситуацией ■ Трудности в эффективном использовании идей или символов, таких как время или математические функции ■ Сложность в передаче мыслей или идей ■ Трудности в самоуправлении и/или организации или планировании будущей жизненной деятельности ■ Сложности с оценкой последствий своего поведения ■ Проблемы с академическими знаниями (чтение, письмо, арифметика) ■ Проблемы с денежными/финансовыми концепциями

Социальные навыки ■ Нарушение социальных/межличностных навыков и обучения на собственном опыте ■ Трудности в эффективной работе с другими для группового решения проблем ■ Негибкое и конкретное мышление и действия в сложных социальных ситуациях ■ Повышенная уязвимость и виктимизация, особенно в отношении тех, кому можно доверять, за кем следовать и какие обстоятельства безопасны ■ Неадекватная социальная реакция и социальное суждение

Домен адаптивного поведения Примеры значительных ограничений

■ Склонность отрицать или минимизировать инвалидность в ущерб себе ■ Сильное желание угодить авторитетным лицам, основанное на ограниченном понимании ситуации ■ Легковерность, наивность и внушаемость при взаимодействии с другими

Практические навыки ■ Ограничение в навыках самообслуживания и домашних навыках ■ Ограничение навыков работы, таких как стабильная занятость, покрывающая расходы, соответствие требованиям работодателя, хорошие отношения с коллегами и менеджерами, надлежащие разрешение рабочих конфликтов, выполнение качественной работы под давлением. ■ Ограничения в использовании денег (например, оценка количества, стоимость валюты, оплата счетов) и собственности (например, предоставление «ссуд» людям, которые не возвращают деньги, передача собственности или прав, совершение покупок, не соответствующих его или ее бюджету/средствам) ■ Ограничения в поддержании безопасной окружающего пространства для самого себя и своих детей, обращением с бытовыми чистящими средствами, хранением продуктов питания, лекарств; или проблемы с осторожностью или защитой других от электричества, транспортных средств и приборов

Для диагностики НИР с применением критерия «значительные ограничения адаптивного поведения» необходима оценка адаптивного поведения, которая на 2 или более стандартных отклонения ниже среднего по крайней мере в одной из трех областей адаптивного поведения с учетом стандартной ошибки проводимого теста.

В России для оценки адаптивного поведения используют Систему эмпирической оценки Ахенбаха (ASEBA) [Корнилова Т.В., и др., 2001] или Шкалы адаптивного поведения Вайнленд (УАВЗ) [Сайфутдинова Л.Р. и др., 2007]

1.1.1. Классификация нарушений интеллектуального развития

До 1983-го года НИР классифицировали на олигофрению, дебильность, имбицильность и т.д. С появлением МКБ-9 появилось подразделение на легкую, среднюю, тяжелую и глубокую УО, однако некоторые современные российские рекомендации всё ещё используют устаревшую терминологию и определения, содержат несоответствующие современным взглядам советы по диагностике и профилактике НИР, таким образом усложняя работу российских врачей, в том числе генетиков (Макаров И.В. и др., 2019).

МКБ-10 предлагает следующую классификацию НИР с градацией по уровню коэффициента интеллекта:

Люди с легкой степенью НИР (^ диапазон от 50 до 69) осваивают язык с некоторой задержкой, но большинство из них способны использовать речь для повседневных целей, разговоров и участия в клиническом собеседовании. Большинство из них также способно достичь полной независимости в уходе за собой, практических и домашних навыках. Основные проблемы наблюдаются в академической школьной успеваемости, чтении и письме. Большинство потенциально способны к работе, требующей практических, а не академических навыков, в том числе к неквалифицированному или полуквалифицированному ручному труду. В целом поведенческие, эмоциональные и социальные трудности, а также потребности в лечении больше похожи на потребности людей с нормальным интеллектом, чем на специфические проблемы лиц с НИР. Органическая этиология НИР встречается редко. Сопутствующие состояния, такие как аутизм и др. нарушения развития, эпилепсия, расстройства поведения или физическая инвалидность встречаются в различных пропорциях. Если такие нарушения присутствуют, их следует диагностировать и учитывать независимо от НИР.

У людей с умеренной степенью НИР (^ диапазон от 35 до 49) развитие понимания и использования языка происходит с задержкой, и их конечные достижения в этой области ограничены. Навыки самообслуживания и моторики также развиваются с отставанием, и некоторые пациенты нуждаются в присмотре на протяжении всей жизни. Успеваемость в школе ограничена, но часть больных приобретает базовые навыки, необходимые для чтения, письма и счета. Взрослые люди с умеренным НИР обычно способны выполнять простую практическую работу, если задачи тщательно структурированы и обеспечивается квалифицированный контроль. Полная самостоятельность во взрослой жизни встречается редко. Органическую этиологию можно выявить у большинства умеренно умственно отсталых людей. Детский аутизм или другие распространенные нарушения развития встречаются редко и имеют большое влияние на клиническую картину и требуемый тип лечения. Так же распространены эпилепсия, неврологические и физические нарушения, хотя большинство людей с умеренным НИР могут ходить без посторонней помощи. Любые такие ассоциированные расстройства следует диагностировать и учитывать независимо от НИР.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Левченко Ольга Александровна, 2021 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Альбицкая Ж.В., Касимова Л.Н., Дворянинова В.В. Клинико-катамнестическое исследование умственной отсталости у детей в основные возрастные периоды развития // Социальная и клиническая психиатрия. - 2016. - Т. 26. - №. 3. - С. 52-57

2. Байдакова Г.В., Захарова Е.Ю., Канивец И.В., Коновалов Ф.А., Стрельников В.В., Куцев С.И. Диагностика врожденных и наследственных болезней у детей: достижения и перспективы развития //Вестник Росздравнадзора.

- 2016. - №. 3. - С. 27-33.

3. Ворсанова С.Г., Юров И.Ю., Куринная О.С., Воинова В.Ю., Юров Ю.Б. Геномные аномалии у детей с умственной отсталостью и аутизмом: использование технологии сравнительной геномной гибридизации на хромосомах in situ (HRCGH) и молекулярного кариотипирования на ДНК-микроматрицах (array CGH) // Журнал неврологии и психиатрии им. СС Корсакова. - 2013. - Т. 113. - № 8. - С. 46-49.

4. Дадали Е.Л., Маркова Т.В., Левченко О.А., Чухрова А.Л., Щагина О.А. Клинико-генетические характеристики Х-сцепленной умственной отсталости 102-го типа, обусловленной вновь выявленными мутациями в гене DDX3X (OMIM:300958) // Нервно-мышечные болезни. - 2020. - Т. 10 - №. 1. - С. 75-80.

5. Корнилова Т. В., Смирнов С. Д., Григоренко Е. Л. Факторы социального и психологического неблагополучия подростков в показателях методик стандартизованного интервью и листов наблюдения // Вопросы психологии. - 2001.

- №. 1. - С. 107-122.

6. Кудрявцева Е.В., Ковалев В.В., Потапов Н.Н., Канивец И.В., Антонец А.В., Коновалов Ф.А., Пьянков Д.В., Коростелев С.А. Сравнительный анализ цитогенетического исследования и хромосомного микроматричного анализа биологического материала при невынашивании беременности // Медицинская генетика. - 2018. - T.17. - №5. - C. 23-27.

7. Лавров А.В., Банников А.В., Чаушева А.И., Дадали Е.Л. Генетика умственной отсталости // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2016.

- Т. 61. - № 6. - С. 13-20.

8. Макаров И.В., Автенюк А.С. Клинические рекомендации по диагностике и лечению психических расстройств: умственная отсталость у детей и подростков F70. / F71. / F72. / F73. / F78. / F79. утв. Минздравом РФ в 2019 г. Документ опубликован на сайте https://psychiatr.ru/.

9. Нольд, Н.В., Скочилов, Р.В., Березина, Т.Н., Ильина М.Н. Особенности структуры интеллектуального развития детей дошкольного и младшего школьного возраста с общим недоразвитием речи // Вестник Санкт-Петербургского университета. Психология. - 2020. - Т. 10. - №. 4. - С. 428-441

10. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.Б., Степанов В.А., Афанасьев А.А., Заклязьминская Е.В., Костарева А.А., Павлов А.Е., Голубенко М.В., Поляков А.В., Куцев С.И. Руководство по интерпретации данных последовательности днк человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (mps) (редакция 2018, версия 2) // Медицинская генетика. - 2019. - Т. 8. - № 2. - С. 3-23.

11. Сайфутдинова Л.Р., Вайнленд Ш., Метод К.А.К., Оценки К., Манелис Н.Г. Изучение особенностей адаптивного поведения детей старшего дошкольного возраста с нарушениями развития с помощью шкалы Вайленд // Психологическая наука и образование. - 2007. - Т. 12. - № 5. - С. 48-55.

12. Семенова, Н. А., Анисимова, И. В., Володин, И. В., Ступина, А. В., Абдраисова, А. Т., Цокова, И. Б., Башарин, С. А. Делеция импринтированного региона 14q32.2 у пациента с синдромом Кагами-Огата // Медицинаская генетика.

- 2018. - Т. 17. - № 11. - С. 43-47.

13. Стряпкина М. Д. Дифференциальная диагностика выраженной задержки психического развития и умственной отсталости с использованием нейропсихологических методов // Тенденции развития науки и образования. - 2019. -Т.46. - №. 2. - С. 39-42.

14. 1000 Genomes Project Consortium. A global reference for human genetic variation //Nature. - 2015. - V. 526. - №. 7571. - P. 68-74.

15. Albrecht M., Zitta K., Groenendaal F., van Bel F., Peeters-Scholte C.

Neuroprotective strategies following perinatal hypoxia-ischemia: Taking aim at NOS // Free Radic. Biol. Med. - 2019. - V. 142. - № November - 2018. - P. 123-131.

16. Anazi S., Maddirevula S., Salpietro V., Asi YT., Alsahli S., Alhashem A. Expanding the genetic heterogeneity of intellectual disability // Hum. Genet. Springer Berlin Heidelberg. - 2017. - V. 136. - №. 11. - P. 1419-1429.

17. Anderson S. Chromosome Microarray // MCN Am J Matern Child Nurs. -2016. - V. 41. - № 5. - P. 272-279.

18. Ârvai K., Horvath P., Balla B., Tobias B., Kato K., Kirschner G., Klujber V., Lakatos P., Kosa J.P. Next-generation sequencing of common osteogenesis imperfecta-related genes in clinical practice // Sci. Rep. - 2016. - V. 6. - P. 1-6.

19. Asim A., Kumar A., Muthuswamy S., Jain S., Agarwal S. «Down syndrome: An insight of the disease» // J. Biomed. Sci. - 2015. - V. 22. - № 1. - P. 1-9.

20. Bass N., Skuse D. Genetic testing in children and adolescents with intellectual disability // Curr. Opin. Psychiatry. - 2018. - V. 31. - № 6. - P. 490-495.

21. Bélanger S. A., Caron J. Evaluation of the child with global developmental delay and intellectual disability // Paediatr. Child Heal. - 2018. - V. 23. - № 6. - P. 403410.

22. Bell S., Rousseau J., Peng H., Aouabed Z., Priam P., Theroux J.F., Jefri M., Tanti A., Wu H., Kolobova I., Silviera H., Manzano-Vargas K., Ehresmann S., Hamdan F.F., Hettige N., Zhang X., Antonyan L., Nassif C., Ghaloul-Gonzalez L., Sebastian J., Vockley J., Begtrup A.G., Wentzensen I.M., Crunk A., Nicholls R.D., Herman K.C., Deignan J.L., Al-Hertani W., Efthymiou S., Salpietro V., Miyake N., Makita Y, Matsumoto N., 0stern R., Houge G., Hafstrom M., Fassi E., Houlden H., Klein Wassink-Ruiter J.S., Nelson D., Goldstein A., Dabir T., van Gils J., Bourgeron T., Delorme R., Cooper G.M., Martinez J.E., Finnila C.R., Carmant L., Lortie A., Oegema R., van Gassen K., Mehta S.G., Huhle D., Abou Jamra R., Martin S., Brunner H.G., Lindhout D., Au M., Graham J.M., Coubes C., Turecki G., Gravel S., Mechawar N., Rossignol E., Michaud J.L., Lessard J., Ernst C., Campeau P.M. Mutations in ACTL6B Cause Neurodevelopmental Deficits and Epilepsy and Lead to Loss of Dendrites in Human Neurons // Am. J. Hum. Genet. - 2019. - V. 104. - № 5. - P. 815-834.

23. Bhati P., Sharma S., Jain R., Rath B., Beri S., Gupta V.K., Aneja S. Cerebral Palsy in North Indian Children: Clinico-etiological Profile and Comorbidities. // J. Pediatr. Neurosci. - 2019. - V. 14. - № 1. - P. 30-35.

24. Bi W., Saifi G.M., Shaw C.J., Walz K., Fonseca P., Wilson M., Potocki L., Lupski J.R. Mutations of RAI1, a PHD-containing protein, in nondeletion patients with Smith-Magenis syndrome // Hum. Genet. - 2004. - V. 115. - № 6. - P. 515-524.

25. Boada R., Janusz J., Hutaff-lee C., Tartaglia N. The Cognitive Phenotype in Klinefelter Syndrome: A Review of the Literature Including Genetic and Hormonal Factors // - 2011. - V. 15. - № 4. - P. 284-294.

26. Bögershausen N., Wollnik B. Mutational Landscapes and Phenotypic Spectrum of SWI/SNF-Related Intellectual Disability Disorders // Front. Mol. Neurosci. - 2018. - V. 11. - № August. - P. 1-18.

27. Bowling K.M., Thompson M.L., Amaral M.D., Finnila C.R., Hiatt S.M., Engel K.L., Cochran J.N., Brothers K.B., East K.M., Gray D.E., Kelley W. V, Lamb N.E., Lose E.J., Rich C.A., Simmons S., Whittle J.S., Weaver B.T., Nesmith A.S., Myers R.M., Barsh G.S., Bebin E.M., Cooper G.M. Genomic diagnosis for children with intellectual disability and / or developmental delay // Genome Med. - 2017. - V. 9. - № 1. - P. 43.

28. Bramswig N.C., Lüdecke H.J., Pettersson M., Albrecht B., Bernier R.A., Cremer K., Eichler E.E., Falkenstein D., Gerdts J., Jansen S., Kuechler A., Kvarnung M., Lindstrand A., Nilsson D., Nordgren A., Pfundt R., Spruijt L., Surowy H.M., de Vries B.B.A., Wieland T., Engels H., Strom T.M., Kleefstra T., Wieczorek D. Identification of new TRIP12 variants and detailed clinical evaluation of individuals with non-syndromic intellectual disability with or without autism // Hum. Genet. - 2017. - V. 136. - № 2. - P. 179-192.

29. Breuss M., Heng J.I.T., Poirier K., Tian G., Jaglin X.H., Qu Z., Braun A., Gstrein T., Ngo L., Haas M., Bahi-Buisson N., Moutard M.L., Passemard S., Verloes A., Gressens P., Xie Y., Robson K.J.H., Rani D.S., Thangaraj K., Clausen T., Chelly J., Cowan N.J., Keays D.A. Mutations in the ß-Tubulin Gene TUBB5 Cause Microcephaly with Structural Brain Abnormalities // Cell Rep. - 2012. - V. 2. - № 6. - P. 1554-1562.

30. Brusco A., Bybjerg-grauholm J., Carracedo A., Chan M.C.Y, Chioc-chetti

A.G., Chung B.H.Y, Cuccaro M.L., Curró A., Bernardina B.D., Doan R., Domenici E., Dong S., Fallerini C., Ferrero G.B., Freitag C.M., Fromer M., Gargus J.J., Geschwind D., Giorgio E., González-peñas J., Guter S., Halpern D., Hansen-kiss E., He X., Herman G.E., Hertz- I., Hougaard D.M., Hultman C.M., Jacob S., Jamison J., Jugessur A., Smith M., Soares G., Stoltenberg C., Suren P., Susser E., Sweeney J., Tang L., Werling M., Wigdor E.M., Wilkinson E., Willsey A.J., Yu T.W., Yu M.H.C., Yuen R., Zachi E. Large-Scale Exome Sequencing Study Implicates Both Developmental and Functional Changes in the Neurobiology of Autism // Cell. - 2021. - V. 180. - № 3. - P. 568-584.

31. Cafiero C., Marangi G., Orteschi D., Ali M., Asaro A., Ponzi E., Moncada A., Ricciardi S., Murdolo M., Mancano G., Contaldo I., Leuzzi V., Battaglia D., Mercuri E., Slavotinek A.M., Zollino M. Novel de novo heterozygous loss-of-function variants in MED13L and further delineation of the MED13L haploinsufficiency syndrome // Eur. J. Hum. Genet. - 2015. - V. 23. - № 11. - P. 1499-1504.

32. Cappuccio G., Sayou C., Tanno P. Le, Tisserant E., Bruel A.L., Kennani S. El, Sá J., Low K.J., Dias C., Havlovicová M., Hancárová M., Eichler E.E., Devillard F., Moutton S., Van-Gils J., Dubourg C., Odent S., Gerard B., Piton A., Yamamoto T., Okamoto N., Firth H., Metcalfe K., Moh A., Chapman K.A., Aref-Eshghi E., Kerkhof J., Torella A., Nigro V., Perrin L., Piard J., Le Guyader G., Jouan T., Thauvin-Robinet C., Duffourd Y., George-Abraham J.K., Buchanan C.A., Williams D., Kini U., Wilson K., Brunetti-Pierri N., Casari G., Pinelli M., Musacchia F., Mutarelli M., Carrella D., Vitiello G., Capra V., Parenti G., Leuzzi V., Selicorni A., Maitz S., Banfi S., Zollino M., Montomoli M., Milani D., Romano C., Tummolo A., De Brasi D., Coppola A., Santoro C., Peron A., Pantaleoni C., Castello R., D'Arrigo S., Sousa S.B., Hennekam R.C.M., Sadikovic B., Thevenon J., Govin J., Vitobello A. De novo SMARCA2 variants clustered outside the helicase domain cause a new recognizable syndrome with intellectual disability and blepharophimosis distinct from Nicolaides-Baraitser syndrome // Genet. Med. - 20- 20. - V. 22. - № 11. - P. 1838-1850.

33. Carlisle L. L., King B. H., Maerlender A. Intellectual Disability (Mental Retardation) // Clin. Child Psychiatry, Third Ed. - 2012. - V. 33. - № 3. - P. 377-398.

34. Carvill G., Mefford H. Next-Generation Sequencing in Intellectual

Disability // J. Pediatr. Genet. - 2015. - V. 04. - № 03. - P. 128-135.

35. Chaudhury S., Sharma V., Kumar V., Nag T.C., Wadhwa S. Activity-dependent synaptic plasticity modulates the critical phase of brain development // Brain Dev. - 2016. - V. 38. - № 4. - P. 355-363.

36. Chen C.H., Chen H.I., Liao H.M., Chen Y.J., Fang J.S., Lee K.F., Gau S.S.F. Clinical and molecular characterization of three genomic rearrangements at chromosome 22q13.3 associated with autism spectrum disorder // Psychiatr. Genet. - 2017. - V. 27. -№ 1. - P. 23-33.

37. Chen C.L., Lee C.N., Lin M.W., Hsu W.W., Tai YY., Lin S.Y Prenatal diagnosis of paternal uniparental disomy for chromosome 14 using a single-nucleotide-polymorphism-based microarray analysis: A case report // J. Formos. Med. Assoc. - 2019. - V. 118. - № 3. - P. 739-742.

38. Chérot E., Keren B., Dubourg C., Carré W., Fradin M., Lavillaureix A., Afenjar A., Burglen L., Whalen S., Charles P., Marey I., Heide S., Jacquette A., Heron D., Doummar D., Rodriguez D., Billette de Villemeur T., Moutard M.L., Guët A., Xavier J., Périsse D., Cohen D., Demurger F., Quélin C., Depienne C., Odent S., Nava C., David V., Pasquier L., Mignot C. Using medical exome sequencing to identify the causes of neurodevelopmental disorders: Experience of 2 clinical units and 216 patients // Clin. Genet. - 2018a. - V. 93. - № 3. - P. 567-576.

39. Cohen J.S., Srivastava S., Farwell Hagman K.D., Shinde D.N., Huether R., Darcy D., Wallerstein R., Houge G., Berland S., Monaghan K.G., Poretti A., Wilson A.L., Chung W.K., Fatemi A. Further evidence that de novo missense and truncating variants in ZBTB18 cause intellectual disability with variable features // Clin. Genet. - 2017. - V. 91. - № 5. - P. 697-707.

40. Courcet J.B., Faivre L., Malzac P., Masurel-Paulet A., Lopez E., Callier P., Lambert L., Lemesle M., Thevenon J., Gigot N., Duplomb L., Ragon C., Marle N., Mosca-Boidron A.L., Huet F., Philippe C., Moncla A., Thauvin-Robinet C. The DYRK1A gene is a cause of syndromic intellectual disability with severe microcephaly and epilepsy // J. Med. Genet. - 2012. - V. 49. - № 12. - P. 731-736.

41. Curry C.J., Stevenson R.E., Aughton D., Byrne J., Carey J.C., Cassidy S.,

Cunniff C., Jr. J.M.G., Jones M.C., Kaback M.M., Moeschler J., Schaefer G.B., Schwartz S., Tarleton J., Opitz J. Evaluation of Mental Retardation: Recommendations of a consensus conference // Am J Med Genet. - 1997. - V. 72. - № 4. - P. 468-477.

42. De Ligt J., Willemsen M.H., van Bon B.W.M., Kleefstra T., Yntema H.G., Kroes T., Vulto-van Silfhout A.T., Koolen D.A., de Vries P., Gilissen C., del Rosario M., Hoischen A., Scheffer H., de Vries B.B.A., Brunner H.G., Veltman J.A., Vissers L.E.L.M. Diagnostic Exome Sequencing in Persons with Severe Intellectual Disability // N. Engl. J. Med. - 2012. - V. 367. - № - 20. - P. 1921-1929.

43. De Luca C., Race V., Keldermans L., Bauters M., Van Esch H. Challenges in molecular diagnosis of X-linked Intellectual disability. // Br. Med. Bull. - 2020. - V. 133.

- № 1. - P. 36-48.

44. Dentici M.L., Terracciano A., Bellacchio E., Capolino R., Novelli A., Digilio M.C., Dallapiccola B. Intrafamiliar clinical variability of circumferential skin creases Kunze type caused by a novel heterozygous mutation of N-terminal TUBB gene // Clin. Genet. - 2018. - V. 93. - № 6. - P. 1223-1228.

45. eck T.F., Mullikin J.C., Biesecker L.G. Systematic evaluation of sanger validation of next-generation sequencing variants // Clin. Chem. - 2016. - V. 62. - № 4.

- P. 647-654.

46. Fan Y, Wu Y., Wang L., Wang Y, Gong Z., Qiu W., Wang J., Zhang H., Ji X., Ye J., Han L., Jin X., Shen Y., Li F., Xiao B., Liang L., Zhang X., Liu X., Gu X., Yu Y. Chromosomal microarray analysis in developmental delay and intellectual disability with comorbid conditions // BMC Med. Genomics. - 2018. - V. 11. - № 1. - P. 1-8.

47. Farwell K.D., Shahmirzadi L., El-Khechen D., Powis Z., Chao E.C., Tippin Davis B., Baxter R.M., Zeng W., Mroske C., Parra M.C., Gandomi S.K., Lu I., Li X., Lu H., Lu H.M., Salvador D., Ruble D., Lao M., Fischbach S., Wen J., Lee S., Elliott A., Dunlop C.L.M., Tang S. Enhanced utility of family-centered diagnostic exome sequencing with inheritance model-based analysis: Results from 500 unselected families with undiagnosed genetic conditions // Genet. Med. - 2015. - V. 17. - № 7. - P. 578-586.

48. Fichera M., Failla P., Saccuzzo L., Miceli M., Salvo E., Castiglia L., Galesi O., Grillo L., Cali F., Greco D., Amato C., Romano C., Elia M. Mutations in ACTL6B,

coding for a subunit of the neuron-specific chromatin remodeling complex nBAF, cause early onset severe developmental and epileptic encephalopathy with brain hypomyelination and cerebellar atrophy // Hum. Genet. - 2019. - V. 138. - № 2. - P. 187- 198.

49. Fitzgerald T.W., Gerety S.S., Jones W.D., Van Kogelenberg M., King D.A., McRae J., Morley K.I., Parthiban V., Al-Turki S., Ambridge K., Barrett D.M., Bayzetinova T., Clayton S., Coomber E.L., Gribble S., Jones P., Krishnappa N., Mason L.E., Middleton A., Miller R., Prigmore E., Rajan D., Sifrim A., Tivey A.R., Ahmed M., Akawi N., Andrews R., Anjum U., Archer H., Armstrong R., Balasubramanian M., Banerjee R., Baralle D., Batstone P., Baty D., Bennett C., Berg J., Bernhard B., Bevan A.P., Blair E., Blyth M., Bohanna D., Bourdon L., Bourn D., Brady A., Bragin E., Brewer

C., Brueton L., Brunstrom K., Bumpstead S.J., Bunyan D.J., Burn J., Burton J., Canham N., Castle B., Chandler K., Clasper S., Clayton-Smith J., Cole T., Collins A., Collinson M.N., Connell F., Cooper N., Cox H., Cresswell L., Cross G., Crow Y, D'Alessandro M., Dabir T., Davidson R., Davies S., Dean J., Deshpande C., Devlin G., Dixit A., Dominiczak A., Donnelly C., Donnelly D., Douglas A., Duncan A., Eason J., Edkins S., Ellard S., Ellis P., Elmslie F., Evans K., Everest S., Fendick T., Fisher R., Flinter F., Foulds N., Fryer A., Fu B., Gardiner C., Gaunt L., Ghali N., Gibbons R., Gomes Pereira S.L., Goodship J., Goudie D., Gray E., Greene P., Greenhalgh L., Harrison L., Hawkins R., Hellens S., Henderson A., Hobson E., Holden S., Holder S., Hollingsworth G., Homfray T., Humphreys M., Hurst J., Ingram S., Irving M., Jarvis J., Jenkins L., Johnson D., Jones

D., Jones E., Josifova D., Joss S., Kaemba B., Kazembe S., Kerr B., Kini U., Kinning E., Kirby G., Kirk C., Kivuva E., Kraus A., Kumar D., Lachlan K., Lam W., Lampe A., Langman C., Lees M., Lim D., Lowther G., Lynch S.A., Magee A., Maher E., Mansour S., Marks K., Martin K., Maye U., McCann E., McConnell V., McEntagart M., McGowan R., McKay K., McKee S., McMullan D.J., McNerlan S., Mehta S., Metcalfe K., Miles E., Mohammed S., Montgomery T., Moore D., Morgan S., Morris A., Morton J., Mugalaasi H., Murday V., Nevitt L., Newbury-Ecob R., Norman A., O'Shea R., Ogilvie C., Park S., Parker M.J., Patel C., Paterson J., Payne S., Phipps J., Pilz D.T., Porteous D., Pratt N., Prescott K., Price S., Pridham A., Procter A., Purnell H., Ragge N., Rankin J., Raymond

L., Rice D., Robert L., Roberts E., Roberts G., Roberts J., Roberts P., Ross A., Rosser E., Saggar A., Samant S., Sandford R., Sarkar A., Schweiger S., Scott C., Scott R., Selby A., Seller A., Sequeira C., Shannon N., Sharif S., Shaw-Smith C., Shearing E., Shears D., Simonic I., Simpkin D., Singzon R., Skitt Z., Smith A., Smith B., Smith K., Smithson S., Sneddon L., Splitt M., Squires M., Stewart F., Stewart H., Suri M., Sutton V., Swaminathan G.J., Sweeney E., Tatton-Brown K., Taylor C., Taylor R., Tein M., Temple I.K., Thomson J., Tolmie J., Torokwa A., Treacy B., Turner C., Turnpenny P., Tysoe C., Vandersteen A., Vasudevan P., Vogt J., Wakeling E., Walker D., Waters J., Weber A., Wellesley D., Whiteford M., Widaa S., Wilcox S., Williams D., Williams N., Woods G., Wragg C., Wright M., Yang F., Yau M., Carter N.P., Parker M., Firth H. V., FitzPatrick D.R., Wright C.F., Barrett J.C., Hurles M.E. Large-scale discovery of novel genetic causes of developmental disorders // Nature. - 2015. - V. 519. - № 7542. - P. 223-228.

50. Fombonne E. Epidemiological Surveys of Autism and Other Pervasive Developmental Disorders : An Update // J. Autism Dev. Disord. - 2003. - V. 33. - № 4. - P. 365-382.

51. Fombonne E. Epidemiology of Pervasive Developmental Disorders // Pediatr. Res. - 2009. - V. 65. - № 6. - P. 591-598.

52. Forsberg L. A., Gisselsson D., Dumanski J. P. Mosaicism in health and disease-clones picking up speed // Nat. Rev. Genet. - 2017. - V. 18. - № 2. - P. 128-142.

53. Gilissen C., Hehir-Kwa J.Y, Thung D.T., van de Vorst M., van Bon B.W.M., Willemsen M.H., Kwint M., Janssen I.M., Hoischen A., Schenck A., Leach R., Klein R., Tearle R., Bo T., Pfundt R., Yntema H.G., De Vries B.B.A., Kleefstra T., Brunner H.G., Vissers L.E.L.M., Veltman J.A. Genome sequencing identifies major causes of severe intellectual disability // Nature. - 2014. - V. 511. - № 7509. - P. 344-347.

54. Gillberg C., Persson E., Grufman M., Themner U. Psychiatric Disorders in Mildly and Severely Mentally Retarded Urban Children and Adolescents: Epidemiological Aspects // Br. J. psychiatry. - 1986. - V. 149. - № 1. - P. 68-74.

55. Gong X., Jiang YW., Zhang X., An Y, Zhang J., Wu Y, Wang J., Sun Y., Liu Y, Gao X., Shen Y, Wu X., Qiu Z., Jin L., Wu B.L., Wang H. High proportion of 22q13 deletions and SHANK3 mutations in Chinese patients with intellectual disability // PLoS

One. - 2012. - V. 7. - № 4.

56. Gozes I., Van Dijck A., Hacohen-Kleiman G., Grigg I., Karmon G., Giladi E., Eger M., Gabet Y, Pasmanik-Chor M., Cappuyns E., Elpeleg O., Kooy R.F., Bedrosian-Sermone S. Premature primary tooth eruption in cognitive/motor-delayed ADNP-mutated children // Transl. Psychiatry. - 2017. - V. 7. - № 2. - P. e1043-e1043

57. Hagberg G., Lewerth A., Olsson E., Westerberg B. Mild mental retardation in Gothenburg children born between 1966-70. Changes between two points of time. // Ups. J. Med. Sci. Suppl. - 1987. - V. 44. - P. 52-57.

58. Hamdan F.F., Gauthier J., Araki Y., Lin D., Yoshizawa Y., Higashi K., Tomitori H., Park A., Spiegelman D., Dobrzeniecka S., Daoud H., Massicotte C., Henrion E., Diallo O., Group S.D., Shekarabi M., Marineau C., Shevell M., Maranda B., Mitchell G., Anjou G.D., Vanasse M., Srour M., Lafrenie R.G., Drapeau P., Lacaille J.C., Kim E., Lee J., Igarashi K., Huganir R.L., Rouleau G.A., Michaud J.L. Excess of De Novo Deleterious Mutations in Genes Associated with Glutamatergic Systems in Nonsyndromic Intellectual Disability // Am. J. Hum. Genet. - 2011. - V. 88. - № 3. - P. 306-316.

59. Hamdan F.F., Piton A., Gauthier J., Lortie A., Dubeau F., Dobrzeniecka S., Spiegelman D., Noreau A., Pellerin S., Côté M., Henrion E., Fombonne É., Mottron L., Marineau C., Drapeau P., Lafrenière R.G., Lacaille J.C., Rouleau G.A., Michaud J.L. De novo STXBP1 mutations in mental retardation and nonsyndromic epilepsy // Ann. Neurol. - 2009. - V. 65. - № 6. - P. 748-753.

60. Han J.Y, Lee I.G. Genetic tests by next-generation sequencing in children with developmental delay and/or intellectual disability // Korean J. Pediatr. - 2020. - V. 63. - № 6. - P. 195— 202.

61. Harripaul R., Noor A., Ayub M., Vincent J.B. The Use of Next-Generation Sequencing for Research and Diagnostics for Intellectual Disability // Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2017. -V. 7. - № 3. - P. a026864.

62. Hayes S.C. Prevalence of intellectual disability in local courts //Journal of Intellectual and Developmental Disability. - 1997. - T. 22. - №. 2. - P. 71-85.

63. Hintz S.R., Epi M.S., Yolton K., Ph D., Gustafson K.E., Ph D., Huitema P.,

Ehrenkranz R.A., Tyson J.E., Das A. Intellectual Disability and Autism Spectrum Disorders: Causal Genes and Molecular Mechanisms // Neurosci Biobehav Rev. - 2012.

- V. 366. - № 22. - P. 2085 - 2092.

64. Ho V.M., Lee J.A., Martin K.C. The cell biology of synaptic plasticity // Science. - 2011. - V. 334. - № 6056. - P. 623-628.

65. Howard M.F., Murakami Y, Pagnamenta A.T., Daumer-Haas C., Fischer B., Hecht J., Keays D.A., Knight S.J.L., Kölsch U., Krüger U., Leiz S., Maeda Y, Mitchell

D., Mundlos S., Phillips J.A., Robinson P.N., Kini U., Taylor J.C., Horn D., Kinoshita T., Krawitz P.M. Mutations in PGAP3 impair GPI-anchor maturation, causing a subtype of hyperphosphatasia with mental retardation // Am. J. Hum. Genet. - 2014. - V. 94. - № 2.

- P. 278-287.

66. Hoyme H.E., Kalberg W.O., Elliott A.J., Blankenship J., Buckley D., Marais A.S., Manning M.A., Robinson L.K., Adam M.P., Abdul-Rahman O., Jewett T., Coles C.D., Chambers C., Jones K.L., Adnams C.M., Shah P.E., Riley E.P., Charness M.E., Warren K.R., May P.A. Updated clinical guidelines for diagnosing fetal alcohol spectrum disorders // Pediatrics. - 2016. - V. 138. - № 2.

67. Hu H., Kahrizi K., Musante L., Fattahi Z., Herwig R., Hosseini M., Oppitz C., Abedini S.S., Suckow V., Larti F., Beheshtian M., Lipkowitz B., Akhtarkhavari T., Mehvari S., Otto S., Mohseni M., Arzhangi S., Jamali P., Mojahedi F., Taghdiri M., Papari

E., Soltani Banavandi M.J., Akbari S., Tonekaboni S.H., Dehghani H., Ebrahimpour M.R., Bader I., Davarnia B., Cohen M., Khodaei H., Albrecht B., Azimi S., Zirn B., Bastami M., Wieczorek D., Bahrami G., Keleman K., Vahid L.N., Tzschach A., Gärtner J., Gillessen-Kaesbach G., Varaghchi J.R., Timmermann B., Pourfatemi F., Jankhah A., Chen W., Nikuei P., Kalscheuer V.M., Oladnabi M., Wienker T.F., Ropers H.H., Najmabadi H. Genetics of intellectual disability in consanguineous families // Mol. Psychiatry. - 2019. - V. 24. - № 7. - P. 1027-1039.

68. Ilyas M., Mir A., Efthymiou S., Houlden H. The genetics of intellectual disability: Advancing technology and gene editing // F1000Research. - 2019. - V. 8. - P. 1-10.

69. Iourov I.Y, Vorsanova S.G., Kurinnaia O.S., Zelenova M.A., Silvanovich

A.P., Yurov YB. Molecular karyotyping by array CGH in a Russian cohort of children with intellectual disability, autism, epilepsy and congenital anomalies // Mol. Cytogenet. - 2012. - V. 5. - № 1. - P. 46-55.

70. Jamra R. Genetics of autosomal recessive intellectual disability // Medizinische Genet. - 2018. - V. 30. - № 3. - P. 323-327.

71. Jang W., Kim Y., Han E., Park J., Chae H., Kwon A., Choi H., Kim J., Son J.O., Lee S.J., Hong B.Y., Jang D.H., Han J.Y., Lee J.H., Kim S.Y., Lee I.G., Sung I.K., Moon Y., Kim M., Park J.H. Chromosomal microarray analysis as a first-tier clinical diagnostic test in patients with developmental delay/intellectual disability, autism spectrum disorders, and multiple congenital anomalies: A prospective multicenter study in korea // Ann. Lab. Med. - 2019. - V. 39. - № 3. - P. 299-310.

72. Jiang YH., Yuen R.K.C., Jin X., Wang M., Chen N., Wu X., Ju J., Mei J., Shi Y, He M., Wang G., Liang J., Wang Z., Cao D., Carter M.T., Chrysler C., Drmic I.E., Howe J.L., Lau L., Marshall C.R., Merico D., Nalpathamkalam T., Thiruvahindrapuram

B., Thompson A., Uddin M., Walker S., Luo J., Anagnostou E., Zwaigenbaum L., Ring R.H., Wang J., Lajonchere C., Wang J., Shih A., Szatmari P., Yang H., Dawson G., Li Y., Scherer S.W. Detection of clinically relevant genetic variants in autism spectrum disorder by whole-genome sequencing // Am. J. Hum. Genet. - 2013. - V. 93. - № 2. - P. 249263.

73. Jonsson H., Sulem P., Arnadottir G.A., Palsson G., Eggertsson H.P., Kristmundsdottir S., Zink F., Kehr B., Hjorleifsson K.E., Jensson B., Jonsdottir I., Marelsson S.E., Gudjonsson S.A., Gylfason A., Jonasdottir A., Jonasdottir A., Stacey S.N., Magnusson O.T., Thorsteinsdottir U., Masson G., Kong A., Halldorsson B. V., Helgason A., Gudbjartsson D.F., Stefansson K. Multiple transmissions of de novo mutations in families // Nat. Genet. - 2018. - V. 50. - № 12. - P. 1674-1680.

74. Kamien B., Lionel A.C., Bain N., Scherer S.W., Hunter M. Outfoxed by RBFOX1-A caution about ascertainment bias // Am. J. Med. Genet. Part A. - 2014. - V. 164. - № 6. - P. 1411-1418.

75. Kandeger A., Guler H.A., Egilmez U., Guler O. Major depressive disorder comorbid severe hydrocephalus caused by Arnold - Chiari malformation Does exposure

to a seclusion and restraint event during clerkship influence medical student ' s attitudes toward psychiatry ? // Indian J. Psychiatry. - 2018. - V. 59. - № 4. - P. - 2017-2018.

76. Kashevarova A.A., Nazarenko L.P., Skryabin N.A., Salyukova O.A., Chechetkina N.N., Tolmacheva E.N., Sazhenova E.A., Magini P., Graziano C., Romeo G., Kucinskas V., Lebedev I.N. Array CGH analysis of a cohort of Russian patients with intellectual disability // Gene. - 2014. - V. 536. - № 1. - P. 145-150.

77. Knaus A., Awaya T., Helbig I., Afawi Z., Pendziwiat M., Abu-Rachma J., Thompson M.D., Cole D.E., Skinner S., Annese F., Canham N., Schweiger M.R., Robinson P.N., Mundlos S., Kinoshita T., Munnich A., Murakami Y., Horn D., Krawitz P.M. Rare Noncoding Mutations Extend the Mutational Spectrum in the PGAP3 Subtype of Hyperphosphatasia with Mental Retardation Syndrome // Hum. Mutat. - 2016. - V. 37. - № 8. - P. 737-744.

78. Kochhar D.M. Cellular expression of a mutant gene (cmd/cmd) causing limb and other defects in mouse embryos. // Prog. Clin. Biol. Res. - 1985. - V. 163 - P. 131144.

79. Kosho T., Miyake N., Carey J. C. Coffin-Siris syndrome and related disorders involving components of the BAF (mSWI/SNF) complex: Historical review and recent advances using next generation sequencing // Am. J. Med. Genet. Part C Semin. Med. Genet. - 2014. - V. 166. - № 3. - P. 241-251.

80. Küry S., van Woerden G.M., Besnard T., Proietti Onori M., Latypova X., Towne M.C., Cho M.T., Prescott T.E., Ploeg M.A., Sanders S., Stessman H.A.F., Pujol A., Distel B., Robak L.A., Bernstein J.A., Denommé-Pichon A.S., Lesca G., Sellars E.A., Berg J., Carré W., Busk 0.L., van Bon B.W.M., Waugh J.L., Deardorff M., Hoganson G.E., Bosanko K.B., Johnson D.S., Dabir T., Holla 0.L., Sarkar A., Tveten K., de Bellescize J., Braathen G.J., Terhal P.A., Grange D.K., van Haeringen A., Lam C., Mirzaa G., Burton J., Bhoj E.J., Douglas J., Santani A.B., Nesbitt A.I., Helbig K.L., Andrews M. V., Begtrup A., Tang S., van Gassen K.L.I., Juusola J., Foss K., Enns G.M., Moog U., Hinderhofer K., Paramasivam N., Lincoln S., Kusako B.H., Lindenbaum P., Charpentier E., Nowak C.B., Cherot E., Simonet T., Ruivenkamp C.A.L., Hahn S., Brownstein C.A., Xia F., Schmitt S., Deb W., Bonneau D., Nizon M., Quinquis D., Chelly J., Rudolf G.,

Sanlaville D., Parent P., Gilbert-Dussardier B., Toutain A., Sutton V.R., Thies J., Peart-Vissers L.E.L.M., Boisseau P., Vincent M., Grabrucker A.M., Dubourg C., Tan W.H., Verbeek N.E., Granzow M., Santen G.W.E., Shendure J., Isidor B., Pasquier L., Redon R., Yang Y, State M.W., Kleefstra T., Cogné B., Petrovski S., Retterer K., Eichler E.E., Rosenfeld J.A., Agrawal P.B., Bézieau S., Odent S., Elgersma Y, Mercier S. De Novo Mutations in Protein Kinase Genes CAMK2A and CAMK2B Cause Intellectual Disability // Am. J. Hum. Genet. - 2017. - V. 101. - № 5. - P. 768-788.

81. Latypova X., Matsumoto N., Vinceslas-Muller C., Bézieau S., Isidor B., Miyake N. Novel KCNB1 mutation associated with non-syndromic intellectual disability // J. Hum. Genet. - 2017. - V. 62. - № 5. - P. 569-573.

82. Lee H., Deignan J.L., Dorrani N., Strom S.P., Kantarci S., Quintero-Rivera F., Das K., Toy T., Harry B., Yourshaw M., Fox M., Fogel B.L., Martinez-Agosto J.A., Wong D.A., Chang V. Y, Shieh P.B., Palmer C.G.S., Dipple K.M., Grody W.W., Vilain E., Nelson S.F. Clinical Exome Sequencing for Genetic Identification of Rare Mendelian Disorders // Jama. - 2014. - V. 312. - № 18. - P. 1880-1887.

83. Lee J.S., Yoo Y, Lim B.C., Kim K.J., Choi M., Chae J.H. SATB2-associated syndrome presenting with Rett-like phenotypes // Clin. Genet. - 2016. - V. 89. - № 6. -P. 728-732.

84. Lek M., Karczewski K.J., Minikel E. V, Samocha K.E., Banks E., Fennell T., O'Donnell-Luria A.H., Ware J.S., Hill A.J., Cummings B.B., Tukiainen T., Birnbaum D.P., Kosmicki J.A., Duncan L.E., Estrada K., Zhao F., Zou J., Pierce-Hoffman E., Berghout J., Cooper D.N., Deflaux N., DePristo M., Do R., Flannick J., Fromer M., Gauthier L., Goldstein J., Gupta N., Howrigan D., Kiezun A., Kurki M.I., Moonshine A.L., Natarajan P., Orozco L., Peloso G.M., Poplin R., Rivas M.A., Ruano-Rubio V., Rose S.A., Ruderfer D.M., Shakir K., Stenson P.D., Stevens C., Thomas B.P., Tiao G., Tusie-Luna M.T., Weisburd B., Won H.-H., Yu D., Altshuler D.M., Ardissino D., Boehnke M., Danesh J., Donnelly S., Elosua R., Florez J.C., Gabriel S.B., Getz G., Glatt S.J., Hultman C.M., Kathiresan S., Laakso M., McCarroll S., McCarthy M.I., McGovern D., McPherson R., Neale B.M., Palotie A., Purcell S.M., Saleheen D., Scharf J.M., Sklar P., Sullivan P.F., Tuomilehto J., Tsuang M.T., Watkins H.C., Wilson J.G., Daly M.J., MacArthur D.G.,

Consortium E.A. Analysis of protein-coding genetic variation in 60,706 humans // Nature. - 2016. - V. 536. - № 7616. - P. 285-291.

85. Lemke J.R., Geider K., Helbig K.L., Heyne H.O., Schütz H., Hentschel J., Courage C., Depienne C., Nava C., Heron D., M0ller R.S., Hjalgrim H., Lal D., Neubauer B.A., Nürnberg P., Thiele H., Kurlemann G., Arnold G.L., Bhambhani V., Bartholdi D., Pedurupillay C.R.J., Misceo D., Frengen E., Str0mme P., Dlugos D.J., Doherty E.S., Bijlsma E.K., Ruivenkamp C.A., Hoffer M.J.V., Goldstein A., Rajan D.S., Narayanan V., Ramsey K., Belnap N., Schrauwen I., Richholt R., Koeleman B.P.C., Sa J., Mendonc^ C., Kovel C.G.F.D., Weckhuysen S., Hardies K., Jonghe P. De, Meirleir L. De, Milh M., Badens C., Lebrun M., Busa T., Francannet C., Piton A., Riesch E., Biskup S., Vogt H., Dorn T., Helbig I., Michaud J.L., Laube B., Syrbe S. Delineating the GRIN1 phenotypic spectrum: A distinct genetic NMDA receptor encephalopathy // Neurology. - 2016. - V. 86. - № 23. - P. 2171-2178.

86. Leonard H., Wen X. The epidemiology of mental retardation: Challenges and opportunities in the new millennium // Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev. - 2002. - V. 8. - № 3. - P. 117-134.

87. Levsky J. M., Singer R. H. Fluorescence in situ hybridization: Past, present and future // J. Cell Sci. - 2003. - V. 116. - № 14. - P. 2833-2838.

88. Liu S., Zhang K., Song F., Yang Y., Lv Y, Gao M., Liu Y., Gai Z. Uniparental Disomy of Chromosome 15 in Two Cases by Chromosome Microarray: A Lesson Worth Thinking // Cytogenet. Genome Res. - 2017. - V. 152. - № 1. - P. 1-8.

89. Mabb A. M., Ehlers M. D. Ubiquitination in Postsynaptic Function and Plasticity // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. - 2010. - V. 26. - № 1. - P. 179-210.

90. Maeda S., Ohguro H., Rou Y, Shizukawa N., Suzuki J.I., Nakagawa T., Kii T. A case of posterior scleritis // Japanese J. Clin. Ophthalmol. - 1998. - V. 52. - № 3. -P. 407-410.

91. Marin-Valencia I., Novarino G., Johansen A., Rosti B., Issa M.Y, Musaev D., Bhat G., Scott E., Silhavy J.L., Stanley V., Rosti R.O., Gleeson J.W., Imam F.B., Zaki M.S., Gleeson J.G. A homozygous founder mutation in TRAPPC6B associates with a neurodevelopmental disorder characterised by microcephaly, epilepsy and autistic

features // J. Med. Genet. - 2018. - V. 55. - № 1. - P. 48-54.

92. McRae J.F., Clayton S., Fitzgerald T.W., Kaplanis J., Prigmore E., Rajan D., Sifrim A., Aitken S., Akawi N., Alvi M., Ambridge K., Barrett D.M., Bayzetinova T., Jones P., Jones W.D., King D., Krishnappa N., Mason L.E., Singh T., Tivey A.R., Ahmed M., Anjum U., Archer H., Armstrong R., Awada J., Balasubramanian M., Banka S., Baralle D., Barnicoat A., Batstone P., Baty D., Bennett C., Berg J., Bernhard B., Bevan A.P., Bitner-Glindzicz M., Blair E., Blyth M., Bohanna D., Bourdon L., Bourn D., Bradley L., Brady A., Brent S., Brewer C., Brunstrom K., Bunyan D.J., Burn J., Canham N., Castle B., Chandler K., Chatzimichali E., Cilliers D., Clarke A., Clasper S., Clayton-Smith J., Clowes V., Coates A., Cole T., Colgiu I., Collins A., Collinson M.N., Connell F., Cooper N., Cox H., Cresswell L., Cross G., Crow Y, D'Alessandro M., Dabir T., Davidson R., Davies S., de Vries D., Dean J., Deshpande C., Devlin G., Dixit A., Dobbie A., Donaldson A., Donnai D., Donnelly D., Donnelly C., Douglas A., Douzgou S., Duncan A., Eason J., Ellard S., Ellis I., Elmslie F., Evans K., Everest S., Fendick T., Fisher R., Flinter F., Foulds N., Fry A., Fryer A., Gardiner C., Gaunt L., Ghali N., Gibbons R., Gill H., Goodship J., Goudie D., Gray E., Green A., Greene P., Greenhalgh L., Gribble S., Harrison R., Harrison L., Harrison V., Hawkins R., He L., Hellens S., Henderson A., Hewitt S., Hildyard L., Hobson E., Holden S., Holder M., Holder S., Hollingsworth G., Homfray T., Humphreys M., Hurst J., Hutton B., Ingram S., Irving M., Islam L., Jackson A., Jarvis J., Jenkins L., Johnson D., Jones E., Josifova D., Joss S., Kaemba B., Kazembe S., Kelsell R., Kerr B., Kingston H., Kini U., Kinning E., Kirby G., Kirk C., Kivuva E., Kraus A., Kumar D., Kumar V.K.A., Lachlan K., Lam W., Lampe A., Langman C., Lees M., Lim D., Longman C., Lowther G., Lynch S.A., Magee A., Maher E., Male A., Mansour S., Marks K., Martin K., Maye U., McCann E., McConnell V., McEntagart M., McGowan R., McKay K., McKee S., McMullan D.J., McNerlan S., McWilliam C., Mehta S., Metcalfe K., Middleton A., Miedzybrodzka Z., Miles E., Mohammed S., Montgomery T., Moore D., Morgan S., Morton J., Mugalaasi H., Murday V., Murphy H., Naik S., Nemeth A., Nevitt L., Newbury-Ecob R., Norman A., O'Shea R., Ogilvie C., Ong K.-R., Park S.-M., Parker M.J., Patel C., Paterson J., Payne S., Perrett D., Phipps J., Pilz D.T., Pollard M., Pottinger C., Poulton J., Pratt N., Prescott K., Price S., Pridham A., Procter

A., Purnell H., Quarrell O., Ragge N., Rahbari R., Randall J., Rankin J., Raymond L., Rice D., Robert L., Roberts E., Roberts J., Roberts P., Roberts G., Ross A., Rosser E., Saggar A., Samant S., Sampson J., Sandford R., Sarkar A., Schweiger S., Scott R., Scurr I., Selby A., Seller A., Sequeira C., Shannon N., Sharif S., Shaw-Smith C., Shearing E., Shears D., Sheridan E., Simonic I., Singzon R., Skitt Z., Smith A., Smith K., Smithson S., Sneddon L., Splitt M., Squires M., Stewart F., Stewart H., Straub V., Suri M., Sutton V., Swaminathan G.J., Sweeney E., Tatton-Brown K., Taylor C., Taylor R., Tein M., Temple I.K., Thomson J., Tischkowitz M., Tomkins S., Torokwa A., Treacy B., Turner C., Turnpenny P., Tysoe C., Vandersteen A., Varghese V., Vasudevan P., Vijayarangakannan P., Vogt J., Wakeling E., Wallwark S., Waters J., Weber A., Wellesley D., Whiteford M., Widaa S., Wilcox S., Wilkinson E., Williams D., Williams N., Wilson L., Woods G., Wragg C., Wright M., Yates L., Yau M., Nelläker C., Parker M., Firth H. V, Wright C.F., FitzPatrick D.R., Barrett J.C., Hurles M.E. Prevalence and architecture of de novo mutations in developmental disorders // Nature. - 2017. - V. 542. - № 7642. - P. 433438.

93. Mercadante M. T., Evans-Lacko S., Paula C. S. Perspectives of intellectual disability in Latin American countries: epidemiology, policy, and services for children and adults // Curr. Opin. Psychiatry. - 2009. - V. 22. - № 5. - P. 469-474.

94. Michael R. Bronsert, William G. Henderson, Robert Valuck, Patrick Hosokawa and K. H. Clinical Exome Sequencing for Genetic Identification of Rare Mendelian Disorders // Jama. - 2008. - V. 23. - № 1. - P. 1-7.

95. Moortgat S., Berland S., Aukrust I., Maystadt I., Baker L., Benoit V., Caro-Llopis A., Cooper N.S., Debray F.G., Faivre L., Gardeitchik T., Haukanes B.I., Houge G., Kivuva E., Martinez F., Mehta S.G., Nassogne M.C., Powell-Hamilton N., Pfundt R., Rosello M., Prescott T., Vasudevan P., Van Loon B., Verellen-Dumoulin C., Verloes A., Lippe C. Von Der, Wakeling E., Wilkie A.O.M., Wilson L., Yuen A., Study D., Low K.J., Newbury-Ecob R.A. HUWE1 variants cause dominant X-linked intellectual disability: A clinical study of 21 patients // Eur. J. Hum. Genet. - 2018. - V. 26. - № 1. - P. 64-74.

96. Musante L., Ropers H.H. Genetics of recessive cognitive disorders // Trends Genet. - 2014. - V. 30. - № 1. - P. 32-39.

97. Nakamura K., Kato M., Osaka H., Yamashita S., Nakagawa E., Haginoya K., Tohyama J., Okuda M., Wada T., Shimakawa S., Imai K., Takeshita S., Ishiwata H., Lev D., Lerman-Sagie T., Cervantes-Barragán D.E., Villarroel C.E., Ohfu M., Writzl K., Strazisar B.G., Hirabayashi S., Chitayat D., Reid D.M., Nishiyama K., Kodera H., Nakashima M., Tsurusaki Y., Miyake N., Hayasaka K., Matsumoto N., Saitsu H. Clinical spectrum of SCN2A mutations expanding to Ohtahara syndrome // Neurology. - 2013. -V. 81. - № 11. - P. 992-998.

98. Ng S.B., Turner E.H., Robertson P.D., Flygare S.D., Abigail W., Lee C., Shaffer T., Wong M., Bhattacharjee A., Evan E., Bamshad M., Nickerson D. a, Shendure J. Targeted Capture and Massicely Parallel Sequencing of twelve human exomes // Nature. - 2010. - V. 461. - № 7261. - P. 272-276.

99. O'Roak B.J., Vives L., Girirajan S., Karakoc E., Krumm N., Coe B.P., Levy R., Ko A., Lee C., Smith J.D., Turner E.H., Stanaway I.B., Vernot B., Malig M., Baker C., Akey J.M., Borenstein E., Rieder M.J., Nickerson D.A., Bernier R., Shendure J., Eichler E.E. Sporadic autism exomes reveal a highly interconnected protein network of de novo mutations // Nature. - 2012. - V. 485. - № 7397. - P. 246-250.

100. Oliveira L.F., Chaves T.F., Baretto N., de Luca G.R., Barbato I.T., Barbato Filho J.H., Ocampos M., Maris A.F. Etiology of intellectual disability in individuals from special education schools in the south of Brazil // BMC Pediatr. - 2020. - V. 20. - № 1.

- P. 1-12.

101. Olley G., Ansari M., Bengani H., Grimes G.R., Rhodes J., von Kriegsheim A., Blatnik A., Stewart F.J., Wakeling E., Carroll N., Ross A., Park S.M., Bickmore W.A., Pradeepa M.M., FitzPatrick D.R. BRD4 interacts with NIPBL and BRD4 is mutated in a Cornelia de Lange-like syndrome // Nat. Genet. - 2019. - V. 51. - № 7. - P. 1192.

102. Oniya O., Neves K., Ahmed B., Konje J.C. A review of the reproductive consequences of consanguinity // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2019. - V. 232.

- P. 87-96.

103. Panzeri E., Conconi D., Antolini L., Redaelli S., Valsecchi M.G., Bovo G., Pallotti F., Vigano P., Strada G., Dalprá L., Bentivegna A. Chromosomal aberrations in bladder cancer: Fresh versus formalin fixed paraffin embedded tissue and targeted FISH

versus wide microarray-based CGH analysis // PLoS One. - 2011. - V. 6. - № 9. - P. 111.

104. Piard J., Hu J.H., Campeau P.M., Rzonca S., Esch H. Van, Vincent E., Han M., Rossignol E., Castaneda J., Chelly J., Skinner C., Kalscheuer V.M., Wang R., Lemyre E., Kosinska J., Stawinski P., Bal J., Hoffman D.A., Schwartz C.E., Maldergem L. Van, Wang T., Worley P.F. FRMPD4 mutations cause X-linked intellectual disability and disrupt dendritic spine morphogenesis // Hum. Mol. Genet. - 2018. - V. 27. - № 4. - P. 589-600.

105. Polla D. L., Farazi Fard M. A., Tabatabaei Z., Habibzadeh P., Levchenko O. A., Nikuei P., Makrythanasis P., Hussain M., von Hardenberg S., Zeinali S., Fallah M-S., Schuurs-Hoeijmakers J. H. M., Shahzad M., Fatima F., Fatima N., Kaat L. D., Bruggenwirth H.T., Fleming L. R., Condie J., Ploski R., Pollak A., Pilch J., Demina N. A., Chukhrova A. L., Sergeeva V. S., Venselaar H., Masri A. T., Hamamy H., Santoni F. A., Linda K., Ahmed Z. M., Kasri N. N., de Brouwer A. P. M., Bergmann A. K., Hethey S., Yavarian M., Ansar M., Riazuddin S., Riazuddin S., Silawi M., Ruggeri G., Pirozzi F., Eftekhar E., Sheshdeh A. T., Bahramjahan S., Mirzaa, G. M. Lavrov A. V., Antonarakis S. E., Faghihi M. A., van Bokhoven H. Biallelic variants in TMEM222 cause a new autosomal recessive neurodevelopmental disorder // Genet Med. - 2021. -V.23. - № 6. -P. 1246-1254.

106. Rauch A., Wieczorek D., Graf E., Wieland T., Endele S., Schwarzmayr T., Albrecht B., Bartholdi D., Beygo J., Di Donato N., Dufke A., Cremer K., Hempel M., Horn D., Hoyer J., Joset P., Röpke A., Moog U., Riess A., Thiel C.T., Tzschach A., Wiesener A., Wohlleber E., Zweier C., Ekici A.B., Zink A.M., Rump A., Meisinger C., Grallert H., Sticht H., Schenck A., Engels H., Rappold G., Schröck E., Wieacker P., Riess O., Meitinger T., Reis A., Strom T.M. Range of genetic mutations associated with severe non-syndromic sporadic intellectual disability: An exome sequencing study // Lancet. -2012. - V. 380. - № 9854. - P. 1674-1682.

107. Redin C., Gérard B., Lauer J., Herenger Y, Muller J., Quartier A., Masurel-Paulet A., Willems M., Lesca G., El-Chehadeh S., Le Gras S., Vicaire S., Philipps M., Dumas M., Geoffroy V., Feger C., Haumesser N., Alembik Y, Barth M., Bonneau D.,

Colin E., Dollfus H., Doray B., Delrue M.-A., Drouin-Garraud V., Flori E., Fradin M., Francannet C., Goldenberg A., Lumbroso S., Mathieu-Dramard M., Martin-Coignard D., Lacombe D., Morin G., Polge A., Sukno S., Thauvin-Robinet C., Thevenon J., Doco-Fenzy M., Genevieve D., Sarda P., Edery P., Isidor B., Jost B., Olivier-Faivre L., Mandel J.-L., Piton A. Efficient strategy for the molecular diagnosis of intellectual disability using targeted high-throughput sequencing. // J. Med. Genet. - 2014. - V. 51. - № 11. - P. 72436.

108. Rentas S., Rathi K.S., Kaur M., Raman P., Krantz I.D., Sarmady M., Tayoun A.A. Diagnosing Cornelia de Lange syndrome and related neurodevelopmental disorders using RNA sequencing // Genet. Med. - 2020. - V. 22. - № 5. - P. 927-936.

109. Reynolds C., King M.D., Gorman K.M. The phenotypic spectrum of SCN2A-related epilepsy // Eur. J. Paediatr. Neurol. - 2020. - V. 24. - P. 117-122.

110. Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J., Grody W. W., Hegde M., Lyon E., Spector E., Voelkerding K., Rehm H.L. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology // Genet. Med. - 2015. - V. 17. - № 5. - P. 405-423.

111. Riggs E.R., Andersen E.F., Cherry A.M., Kantarci S., Kearney H., Patel A., Raca G., Ritter D.I., South S.T., Thorland E.C., Pineda-Alvarez D., Aradhya S., Martin C.L. Technical standards for the interpretation and reporting of constitutional copy number variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) and the Clinical Genome Resource (ClinGen) // Physiol. Behav. - 2018. - V. 176. - № 5. - P. 139-148.

112. Ropers H. H. Genetics of intellectual disability //Current opinion in genetics & development. - 2008. - V. 18. - №. 3. - P. 241-250.

113. Ropers H.-H., Hamel B. C. J. X-linked mental retardation // Nat. Rev. Genet. - 2005. - V. 6. - № 1. - P. 46-57.

114. Saadat M., Ansari-Lari M., Farhud D.D. Consanguineous marriage in Iran // Ann. Hum. Biol. - 2004. - V. 31. - № 2. - P. 263-269.

115. Sadock B. J., Sadock V.A., Ruiz. P. Ruiz P. Comprehensive textbook of

psychiatry. - Philadelphia, PA: lippincott Williams & wilkins, - 2000. - V. 1. - P. 938950.

116. Salvador-Carulla L. h gp. Intellectual developmental disorders: towards a new name, definition and framework for " mental retardation /intellectual disability " in ICD-11 // World Psychiatry. - 2011. - V. 10. - P. 175-180.

117. Salvador-Carulla L., Bertelli M., Martinez-Leal R. The road to 11th edition of the International Classification of Diseases: Trajectories of scientific consensus and contested science in the classification of intellectual disability/intellectual developmental disorders // Curr. Opin. Psychiatry. - 2018. - V. 31. - № 2. - P. 79-87.

118. Sanger F., Nicklen S., Coulson A. DNA sequencing with chain-terminating // Proc Natl Acad Sci USA. 1977. - V. 74. - № 12. - P. 5463-5467.

119. Santen G. W. E., Kriek M. van Attikum H. SWI/SNF complex in disorder switching from malignancies to intellectual disability // Epigenetics. - 2012. - V. 7. - № 11. - P. 1219-1224.

120. Santen G.W.E., Aten E., Vulto-van Silfhout A.T., Pottinger C., van Bon B.W.M., van Minderhout I.J.H.M., Snowdowne R., van der Lans C.A.C., Boogaard M., Linssen M.M.L., Vijfhuizen L., van der Wielen M.J.R., Vollebregt M.J.E., Breuning M.H., Kriek M., van Haeringen A., den Dunnen J.T., Hoischen A., Clayton-Smith J., de Vries B.B.A., Hennekam R.C.M., van Belzen M.J., Almureikhi M., Baban A., Barbosa M., Ben-Omran T., Berry K., Bigoni S., Boute O., Brueton L., van der Burgt I., Canham N., Chandler K.E., Chrzanowska K., Collins A.L., de Toni T., Dean J., den Hollander N.S., Flore L.A., Fryer A., Gardham A., Graham J.M., Harrison V., Horn D., Jongmans M.C., Josifova D., Kant S.G., Kapoor S., Kingston H., Kini U., Kleefstra T., Malgorzata Krajewska-Walasek, Kramer N., Maas S.M., Maciel P., Grazia M.S.M., Maystadt I., McKee S., Milunsky J.M., Nampoothiri S., Newbury-Ecob R., Nikkel S.M., Parker M.J., Pérez-Jurado L.A., Robertson S.P., Rooryck C., Shears D., Silengo M., Singh A., Smigiel R., Soares G., Splitt M., Stewart H., Sweeney E., Tassabehji M., Temple I.K., Tuysuz B., van Eerde A.M., Vincent-Delorme C., Wilson L.C., Yesil G. Coffin-siris syndrome and the BAF complex: Genotype-phenotype study in 63 patients // Hum. Mutat. - 2013. - V. 34. - № 11. - P. 1519-1528.

121. Sasha G. Burrowes, Nihal A. Salem, Alexander M. Tseng, Sridevi Balaraman, Marisa R. Pinson, Cadianna Garcia and R. C. M. The BAF (BRG1/BRM-Associated Factor) Chromatin-Remodeling Complex Exhibits Ethanol Sensitivity in Fetal Neural Progenitor Cells and Regulates Transcription at the Mir-9-2 Encoding Gene Locus // Physiol. Behav. - 2017. - V. 176. - № 3. - P. 139-148.

122. Schaefer G.B., Bodensteiner J.B. Evaluation of the Child with Mental Retardation // Pediatr. Neurol. - 1992. - V. 39. - № 4. - P. 929-943.

123. Schalock R.L., Luckasson R.R., Tassé M.J. Intellectual disability: Definition, diagnosis, classification, and systems of supports (12th Edition) - American Association on Intellectual and Developmental Disabilities. 444 North Capitol Street NW Suite 846, Washington, DC - 20001, - 2021.

124. Segref A., Hoppe T. Think locally: Control of ubiquitin-dependent protein degradation in neurons // EMBO Rep. - 2009. - V. 10. - № 1. - P. 44-50.

125. Seranski P., Heiss N.S., Dhorne-Pollet S., Radelof U., Korn B., Hennig S., Backes E., Schmidt S., Wiemann S., Schwarz C.E., Lehrach H., Poustka A. Transcription mapping in a medulloblastoma breakpoint interval and Smith-Magenis syndrome candidate region: Identification of 53 transcriptional units and new candidate genes // Genomics. - 1999. - V. 56. - № 1. - P. 1-11.

126. Sharkia R., Mahajnah M., Zalan A., Sourlis C., Bauer P., Schols L. Sanfilippo type A: New clinical manifestations and neuro-imaging findings in patients from the same family in Israel: A case report // J. Med. Case Rep. - 2014. - V. 8. - № 1. - P. 2-7.

127. Shaw-Smith C., Redon R., Rickman L., Rio M., Willatt L., Fiegler H., Firth H., Sanlaville D., Winter R., Colleaux L., Bobrow M., Carter N.P. Microarray based comparative genomic hybridisation (array-CGH) detects submicroscopic chromosomal deletions and duplications in patients with learning disability/mental retardation and dysmorphic features. // J. Med. Genet. - 2004. - V. 41. - № 4. - P. 241-248.

128. Shimizu D., Sakamoto R., Yamoto K., Saitsu H., Fukami M., Nishimura G., Ogata T. De novo AFF3 variant in a patient with mesomelic dysplasia with foot malformation // J. Hum. Genet. - 2019. - V. 64. - № 10. - P. 1041-1044.

129. Sikkema-Raddatz B., Johansson L.F., de Boer E.N., Almomani R., Boven

L.G., van den Berg M.P., van Spaendonck-Zwarts K.Y, van Tintelen J.P., Sijmons R.H., Jongbloed J.D.H., Sinke R.J. Targeted Next-Generation Sequencing can Replace Sanger Sequencing in Clinical Diagnostics // Hum. Mutat. - 2013. - V. 34. - № 7. - P. 10351042.

130. Slavotinek A., Risolino M., Losa M., Cho M.T., Monaghan K.G., Schneidman-Duhovny D., Parisotto S., Herkert J.C., Stegmann A.P.A., Miller K., Shur N., Chui J., Muller E., DeBrosse S., Szot J.O., Chapman G., Pachter N.S., Winlaw D.S., Mendelsohn B.A., Dalton J., Sarafoglou K., Karachunski P.I., Lewis J.M., Pedro H., Dunwoodie S.L., Selleri L., Shieh J. De novo, deleterious sequence variants that alter the transcriptional activity of the homeoprotein PBX1 are associated with intellectual disability and pleiotropic developmental defects // Hum. Mol. Genet. - 2017. - V. 26. -№ 24. - P. 4849-4860.

131. Smol T., Petit F., Piton A., Keren B., Sanlaville D., Afenjar A., Baker S., Bedoukian E.C., Bhoj E.J. MED13L-related intellectual disability: involvement of missense variants and delineation of the phenotype // - 2018. - T. 19. - №. 2. - P. 93103.

132. Snijders Blok L., Madsen E., Juusola J., Gilissen C., Baralle D., Reijnders M.R.F., Venselaar H., Helsmoortel C., Cho M.T., Hoischen A., Vissers L.E.L.M., Koemans T.S., Wissink-Lindhout W., Eichler E.E., Romano C., Van Esch H., Stumpel C., Vreeburg M., Smeets E., Oberndorff K., Van Bon B.W.M., Shaw M., Gecz J., Haan E., Bienek M., Jensen C., Loeys B.L., Van Dijck A., Innes A.M., Racher H., Vermeer S., Di Donato N., Rump A., Tatton-Brown K., Parker M.J., Henderson A., Lynch S.A., Fryer A., Ross A., Vasudevan P., Kini U., Newbury-Ecob R., Chandler K., Male A., Dijkstra S., Schieving J., Giltay J., Van gassen K.L.I., Schuurs-Hoeijmakers J., Tan P.L., Pediaditakis I., Haas S.A., Retterer K., Reed P., Monaghan K.G., Haverfield E., Natowicz M., Myers A., Kruer M.C., Stein Q., Strauss K.A., Brigatti K.W., Keating K., Burton B.K., Kim K.H., Charrow J., Norman J., Foster-Barber A., Kline A.D., Kimball A., Zackai E., Harr M., Fox J., McLaughlin J., Lindstrom K., Haude K.M., Van Roozendaal K., Brunner H., Chung W.K., Kooy R.F., Pfundt R., Kalscheuer V., Mehta S.G., Katsanis N., Kleefstra T. Mutations in DDX3X Are a Common Cause of Unexplained Intellectual Disability with

Gender-Specific Effects on Wnt Signaling // Am. J. Hum. Genet. - 2015. - V. 97. - № 2.

- P. 343-352.

133. Soden S.E., Saunders C.J., Willig L.K., Farrow E.G., Smith L.D., Petrikin J.E., LePichon J.B., Miller N.A., Thiffault I., Dinwiddie D.L., Twist G., Noll A., Heese

B.A., Zellmer L., Atherton A.M., Abdelmoity A.T., Safina N., Nyp S.S., Zuccarelli B., Larson I.A., Modrcin A., Herd S., Creed M., Ye Z., Yuan X., Brodsky R.A., Kingsmore S.F. Effectiveness of exome and genome sequencing guided by acuity of illness for diagnosis of neurodevelopmental disorders // Sci. Transl. Med. - 2014. - V. 6. - № 265.

- P. 265ra168-265ra168

134. Stamberger H., Hammer T.B., Gardella E., Vlaskamp D.R.M., Bertelsen B., Mandelstam S., de Lange I., Zhang J., Myers C.T., Fenger C., Afawi Z., Almanza Fuerte E.P., Andrade D.M., Balcik Y., Ben Zeev B., Bennett M.F., Berkovic S.F., Isidor B., Bouman A., Brilstra E., Busk 0.L., Cairns A., Caumes R., Chatron N., Dale R.C., de Geus

C., Edery P., Gill D., Granild-Jensen J.B., Gunderson L., Gunning B., Heimer G., Helle J.R., Hildebrand M.S., Hollingsworth G., Kharytonov V., Klee E.W., Koeleman B.P.C., Koolen D.A., Korff C., Küry S., Lesca G., Lev D., Leventer R.J., Mackay M.T., Macke E.L., McEntagart M., Mohammad S.S., Monin P., Montomoli M., Morava E., Moutton S., Muir A.M., Parrini E., Procopis P., Ranza E., Reed L., Reif P.S., Rosenow F., Rossi M., Sadleir L.G., Sadoway T., Schelhaas H.J., Schneider A.L., Shah K., Shalev R., Sisodiya S.M., Smol T., Stumpel C.T.R.M., Stuurman K., Symonds J.D., Mau-Them F.T., Verbeek N., Verhoeven J.S., Wallace G., Yosovich K., Zarate Y.A., Zerem A., Zuberi S.M., Guerrini R., Mefford H.C., Patel C., Zhang Y.H., M0ller R.S., Scheffer I.E. NEXMIF encephalopathy: an X-linked disorder with male and female phenotypic patterns // Genet. Med. - 2021. - V. 23. - № 2. - P. 363-373.

135. Stankiewicz P., Beaudet A.L. Use of array CGH in the evaluation of dysmorphology, malformations, developmental delay, and idiopathic mental retardation // Curr. Opin. Genet. Dev. - 2007. - V. 17. - № 3. - P. 182-192.

136. Steichen-Gersdorf E., Gaßner I., Superti-furga A., Ullmann C., Stricker S., Klopocki D., Mundlos S. Triangular tibia with fibular aplasia associated with a microdeletion on 2q11.2 encompassing LAF4 // Clin. Genet. - 2008. - V. 74. - № 6. - P.

560-565.

137. Stessman H.A.F., Willemsen M.H., Fenckova M., Penn O., Hoischen A., Xiong B., Wang T., Hoekzema K., Vives L., Vogel I., Brunner H.G., Van Der Burgt I., Ockeloen C.W., Schuurs-Hoeijmakers J.H., Klein Wassink-Ruiter J.S., Stumpel C., Stevens S.J.C., Vles H.S., Marcelis C.M., Van Bokhoven H., Cantagrel V., Colleaux L., Nicouleau M., Lyonnet S., Bernier R.A., Gerdts J., Coe B.P., Romano C., Alberti A., Grillo L., Scuderi C., Nordenskjöld M., Kvarnung M., Guo H., Xia K., Piton A., Gerard B., Genevieve D., Delobel B., Lehalle D., Perrin L., Prieur F., Thevenon J., Gecz J., Shaw M., Pfundt R., Keren B., Jacquette A., Schenck A., Eichler E.E., Kleefstra T. Disruption of POGZ Is Associated with Intellectual Disability and Autism Spectrum Disorders // Am. J. Hum. Genet. - 2016. - V. 98. - № 3. - P. 541-552.

138. Stosser M.B., Lindy A.S., Butler E., Retterer K., Piccirillo-Stosser C.M., Richard G., McKnight D.A. High frequency of mosaic pathogenic variants in genes causing epilepsy-related neurodevelopmental disorders // Genet. Med. - 2018. - V. - 20.

- № 4. - P. 403-410.

139. Sule G., Campeau P.M., Zhang V.W., Nagamani S.C.S., Dawson B.C., Grover M., Bacino C.A., Sutton V.R., Brunetti-Pierri N., Lu J.T., Lemire E., Gibbs R.A., Cohn D.H., Cui H., Wong L.J., Lee B.H. Next-generation sequencing for disorders of low and high bone mineral density // Osteoporos. Int. - 2013. - V. 24. - № 8. - P. 2253-2259.

140. Sundaram L., Gao H., Padigepati S.R., McRae J.F., Li Y, Kosmicki J.A., Fritzilas N., Hakenberg J., Dutta A., Shon J., Xu J., Batzloglou S., Li X., Farh K.K.H. Predicting the clinical impact of human mutation with deep neural networks // Nat. Genet.

- 2018. - V. 50. - № 8. - P. 1161-1170.

141. Tan T.Y, Lunke S., Chong B., Phelan D., Fanjul-Fernandez M., Marum J.E., Kumar V.S., Stark Z., Yeung A., Brown N.J., Stutterd C., Delatycki M.B., Sadedin S., Martyn M., Goranitis I., Thorne N., Gaff C.L., White S.M. A head-to-head evaluation of the diagnostic efficacy and costs of trio versus singleton exome sequencing analysis // Eur. J. Hum. Genet. - 2019. -V. 27 - №. 12. - P. 1791-1799.

142. Tassé M.J., Schalock R.L., Balboni G., Bersani H., Borthwick-Duffy S.A., Spreat S., Thissen D., Widaman K.F., Zhang D. The construct of adaptive behavior: Its

conceptualization, measurement, and use in the field of intellectual disability // Am. J. Intellect. Dev. Disabil. - 2012. - V. 117. - № 4. - P. 291-303.

143. Tatton-Brown K., Zachariou A., Loveday C., Renwick A., Mahamdallie S., Aksglaede L., Baralle D., Barge-Schaapveld D., Blyth M., Bouma M., Breckpot J., Crabb B., Dabir T., Cormier-Daire V., Fauth C., Fisher R., Gener B., Goudie D., Homfray T., Hunter M., Jorgensen A., Kant S.G., Kirally-Borri C., Koolen D., Kumar A., Labilloy A., Lees M., Marcelis C., Mercer C., Mignot C., Miller K., Neas K., Newbury-Ecob R., Pilz D.T., Posmyk R., Prada C., Ramsey K., Randolph L.M., Selicorni A., Shears D., Suri M., Temple I.K., Turnpenny P., Val Maldergem L., Varghese V., Veenstra-Knol H.E., Yachelevich N., Yates L., Rahman N. The Tatton-Brown-Rahman Syndrome: A clinical study of 55 individuals with de novo constitutive DNMT3A variants // Wellcome Open Res. - 2018. - V. 3. - P. 1-17.

144. Tejada M.I., Ibarluzea N. Non-syndromic X linked intellectual disability: Current knowledge in light of the recent advances in molecular and functional studies // Clin. Genet. - 20- 20. - V. 97. - № 5. - P. 677-687.

145. Thevenon J., Duffourd Y, Masurel-Paulet A., Lefebvre M., Feillet F., El Chehadeh-Djebbar S., St-Onge J., Steinmetz A., Huet F., Chouchane M., Darmency-Stamboul V., Callier P., Thauvin-Robinet C., Faivre L., Rivière J.B. Diagnostic odyssey in severe neurodevelopmental disorders: Toward clinical whole-exome sequencing as a first-line diagnostic test // Clin. Genet. - 2016. - V. 89. - № 6. - P. 700-707.

146. Torkamani, A., Bersell, K., Jorge, B. S., Bjork, R. L., Jr, Friedman, J. R., Bloss, C. S., Cohen, J., Gupta, S., Naidu, S., Vanoye, C. G., George, A. L., Jr, Kearney J.A. De Novo KCNB1 Mutations in Epileptic Encephalopathy // Bone. - 2008. - V. 23. -№ 1. - P. 1-7.

147. Tylenda B., Barrett R.P., Sachs H.T. Intellectual disability // Handb. Dev. Psychopathol. Third Ed. - 2014. - P. 665-682.

148. Tzschach A., Grasshoff U., Beck-woedl S., Dufke C., Bauer C., Kehrer M., Evers C., Moog U., Oehl-jaschkowitz B., Donato N. Di, Maiwald R., Jung C., Kuechler A., Schulz S., Meinecke P., Spranger S., Kohlhase J., Seidel J., Reif S., Rieger M., Riess A., Sturm M., Bickmann J., Schroeder C., Dufke A., Riess O., Bauer P. Next-generation

sequencing in X-linked intellectual disability // Eur. J. Hum. Genet. - 2015. - V. 23. - № 11. - P. 1513-1518.

149. van der Sluijs P.J., Jansen S., Vergano S.A., Adachi-Fukuda M., Alanay Y, AlKindy A., Baban A., Bayat A., Beck-Wödl S., Berry K., Bijlsma E.K., Bok L.A., Brouwer A.F.J., van der Burgt I., Campeau P.M., Canham N., Chrzanowska K., Chu Y W. Y, Chung B.H.Y., Dahan K., De Rademaeker M., Destree A., Dudding-Byth T., Earl R., Elcioglu N., Elias E.R., Fagerberg C., Gardham A., Gener B., Gerkes E.H., Grasshoff U., van Haeringen A., Heitink K.R., Herkert J.C., den Hollander N.S., Horn D., Hunt D., Kant S.G., Kato M., Kayserili H., Kersseboom R., Kilic E., Krajewska-Walasek M., Lammers K., Laulund L.W., Lederer D., Lees M., Lopez-Gonzalez V., Maas S., Mancini G.M.S., Marcelis C., Martinez F., Maystadt I., McGuire M., McKee S., Mehta S., Metcalfe K., Milunsky J., Mizuno S., Moeschler J.B., Netzer C., Ockeloen C.W., Oehl-Jaschkowitz B., Okamoto N., Olminkhof S.N.M., Orellana C., Pasquier L., Pottinger C., Riehmer V., Robertson S.P., Roifman M., Rooryck C., Ropers F.G., Rosello M., Ruivenkamp C.A.L., Sagiroglu M.S., Sallevelt S.C.E.H., Sanchis Calvo A., Simsek-Kiper P.O., Soares G., Solaeche L., Sonmez F.M., Splitt M., Steenbeek D., Stegmann A.P.A., Stumpel C.T.R.M., Tanabe S., Uctepe E., Utine G.E., Veenstra-Knol H.E., Venkateswaran S., Vilain C., Vincent-Delorme C., Vulto-van Silfhout A.T., Wheeler P., Wilson G.N., Wilson L.C., Wollnik B., Kosho T., Wieczorek D., Eichler E., Pfundt R., de Vries B.B.A., Clayton-Smith J., Santen G.W.E. The ARID1B spectrum in 143 patients: from nonsyndromic intellectual disability to Coffin-Siris syndrome // Genet. Med. - 2019. -V. 21. - № 6. - P. 1295-1307.

150. Van Dijck A., Silfhout A.T.V., Cappuyns E., van der Werf I.M., Mancini M., Tzschach A., Bernier R., Gozes I., Eichler E.E., Lindstrand A., Nordgren A., Consortium A., Kvarnung M., de Vries B.B.A., Küry S., Rosenfeld J.A., Meuwissen M.E., Kooy R.F. Clinical presentation of a complex neurodevelopmental disorder caused by mutations in ADNP //Biological psychiatry. - 2019. - V. 85. - №. 4. - P. 287-297.

151. Vasudevan P., Suri M.A clinical approach to developmental delay and intellectual disability // Clin. Med. (Northfield. Il). - 2017. - V. 17. - № 6. - P. 558.

152. Vissers L.E.L.M., Gilissen C., Veltman J.A. A de novo paradigm for mental

retardation // Nat. Publ. Gr. - 2010. - V. 42. - № 12. - P. 1109-1112.

153. Vissers L.E.L.M., Ligt J. De, Gilissen C., Janssen I., Steehouwer M., Vries P. De, Lier B. Van, Arts P., Wieskamp N., Rosario M., Bon B.W.M. Van, Hoischen A., Vries B.B.A. De, Brunner H.G., Veltman J.A. Genetic studies in intellectual disability and related disorders // Nat. Rev. Genet. - 2015. - V. 17. - № 1. - P. 9-18.

154. Voisin N., Schnur R. E., Douzgou S., Hiatt S. M., Rustad C. F., Brown N. J., Earl D. L., Keren B., Levchenko O., Geuer S., Amor D., Brusco A., Bebin E. M., Cappuccio, G. Charrow J., Chatron N., Cooper G. M., Dadali E., Delafontaine J., Giudice E. D., Douglas G., Funari T., Giannuzzi G., Guex N., Heron D., Holla 0. L., Hurst A.C.E., Juusola J., Kronn D., Lavrov A., Lee C., Merckoll E., Mikhaleva A., Norman J., Pradervand S., Sanders V., Sirchia F., Takenouchi T., Tanaka A. J., Taska-Tench H., T0nne E., Tveten K., Vitiello G., Uehara T., Nava C., Yalcin B., Kosaki K., Donnai D., Mundlos S., Brunetti-Pierri N., Chung W. K., Reymond A. Variants in the degron of AFF3 are associated with intellectual disability, mesomelic dysplasia, horseshoe kidney, and epileptic encephalopathy // The American Journal of Human Genetics. - 2021. - V. 108. - № 5. - P. 857-873.

155. Waltereit R., Banaschewski T., Meyer-lindenberg A., Poustka L. Interaction of neurodevelopmental pathways and synaptic plasticity in mental retardation, autism spectrum disorder and schizophrenia: Implications for psychiatry // World J. Biol. Psychiatry. - 2014. - V. 15. - № 7. - P. 507-516.

156. Wang X., Posey J.E., Rosenfeld J.A., Bacino C.A., Scaglia F., Immken L.D., Harris J.M., Hickey S.E., Mosher T.M., Slavotinek A., Zhang J., Beuten J., Leduc M.S., He W., Vetrini F., Walkiewicz M.A., Bi W., Xiao R., Liu P., Shao Y, Gezdirici A., Gulec E.Y, Jiang Y, Darilek S.A., Hansen A.W., Khayat M.M., Pehlivan D., Piard J., Muzny D.M., Hanchard N., Belmont J.W., Van Maldergem L., Gibbs R.A., Eldomery M.K., Akdemir Z.C., Adesina A.M., Chen S., Lee Y.C., Lee B., Lupski J.R., Eng C.M., Xia F., Yang Y., Graham B.H., Moretti P. Phenotypic expansion in DDX3X - a common cause of intellectual disability in females // Ann. Clin. Transl. Neurol. - 2018. - V. 5. - № 10. -P. 1277-1285.

157. Wapner R.J., Martin C.L., Levy B., Ballif B.C., Eng C.M., Zachary J.M.,

Savage M., Platt L.D., Saltzman D., Grobman W.A., Klugman S., Scholl T., Simpson J.L., McCall K., Aggarwal V.S., Bunke B., Nahum O., Patel A., Lamb A.N., Thom E.A., Beaudet A.L., Ledbetter D.H., Shaffer L.G., Jackson L. Chromosomal Microarray versus Karyotyping for Prenatal Diagnosis // N Engl J Med. - 2013. - V. 367. - № 23. - P. 21752184.

158. Wenderski W., Wang L., Krokhotin A., Walsh J.J., Li H., Shoji H., Ghosh S., George R.D., Miller E.L., Elias L., Gillespie M.A., Son E.Y, Staahl B.T., Baek S.T., Stanley V., Moncada C., Shipony Z., Linker S.B., Marchetto M.C.N., Gage F.H., Chen D., Sultan T., Zaki M.S., Ranish J.A., Miyakawa T., Luo L., Malenka R.C., Crabtree G.R., Gleeson J.G. Loss of the neural-specific BAF subunit ACTL6B relieves repression of early response genes and causes recessive autism // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2020. - V. 117. - № 18. - P. 10055-10066.

159. Wenger A.M., Guturu H., Bernstein J.A., Bejerano G. Systematic reanalysis of clinical exome data yields additional diagnoses: Implications for providers // Genet. Med. - 2017. - V. 19. - № 2. - P. - 209-214.

160. Whalen S., Shaw M., Mignot C., Héron D., Bastaraud S.C., Walti C.C., Liebelt J., Elmslie F., Yap P., Hurst J., Forsythe E., Kirmse B., Ozmore J., Spinelli A.M., Calabrese O., de Villemeur T.B., Tabet A.C., Levy J., Guet A., Kossorotoff M., Kamien B., Morton J., McCabe A., Brischoux-Boucher E., Raas-Rothschild A., Pini A., Carroll R., Hartley J.N., Frosk P., Slavotinek A., Truxal K., Jennifer C., Dheedene A., Cui H., Kumar V., Thomson G., Riccardi F., Gecz J., Villard L. Further delineation of BCAP31-linked intellectual disability: description of 17 new families with LoF and missense variants // Eur. J. Hum. Genet. England. - 2021.

161. White J., Beck C.R., Harel T., Posey J.E., Jhangiani S.N., Tang S., Farwell K.D., Powis Z., Mendelsohn N.J., Baker J.A., Pollack L., Mason K.J., Wierenga K.J., Arrington D.K., Hall M., Psychogios A., Fairbrother L., Walkiewicz M., Person R.E., Niu Z., Zhang J., Rosenfeld J.A., Muzny D.M., Eng C., Beaudet A.L., Lupski J.R., Boerwinkle E., Gibbs R.A., Yang Y., Xia F., Sutton V.R. POGZ truncating alleles cause syndromic intellectual disability // Genome Med. - 2016. - V. 8. - № 1. - P. 1-11.

162. Wieczorek D. Autosomal dominant intellectual disability // Medizinische

Genet. - 2018. - V. 30. - № 3. - P. 318-322.

163. World Health Organization et al. ICD-10 guide for mental retardation. -World Health Organization, - 1996. - №. WHO/MNH/96.3.

164. Worthey E.A. Analysis and Annotation of Whole-Genome or Whole-Exome Sequencing Derived Variants for Clinical Diagnosis // Curr. Protoc. Hum. Genet. - 2017. - V. 95. - № 1. - P. 9.24.1-9.24.28.

165. Wright C.F., Fitzgerald T.W., Jones W.D., Clayton S., McRae J.F., Van Kogelenberg M., King D.A., Ambridge K., Barrett D.M., Bayzetinova T., Bevan A.P., Bragin E., Chatzimichali E.A., Gribble S., Jones P., Krishnappa N., Mason L.E., Miller R., Morley K.I., Parthiban V., Prigmore E., Rajan D., Sifrim A., Swaminathan G.J., Tivey A.R., Middleton A., Parker M., Carter N.P., Barrett J.C., Hurles M.E., Fitzpatrick D.R., Firth H. V. Genetic diagnosis of developmental disorders in the DDD study: A scalable analysis of genome-wide research data // Lancet. - 2015. - V. 385. - № 9975. - P. 13051314.

166. Xia F., Bainbridge M.N., Tan T.Y., Wangler M.F., Scheuerle A.E., Zackai E.H., Harr M.H., Sutton V.R., Nalam R.L., Zhu W., Nash M., Ryan M.M., Yaplito-Lee J., Hunter J. V., Deardorff M.A., Penney S.J., Beaudet A.L., Plon S.E., Boerwinkle E.A., Lupski J.R., Eng C.M., Muzny D.M., Yang Y., Gibbs R.A. De novo truncating mutations in AHDC1 in individuals with syndromic expressive language delay, hypotonia, and sleep apnea // Am. J. Hum. Genet. - 2014. - V. 94. - № 5. - P. 784-789.

167. Xu Y, Chen W., Amin J.B., Perozo E., Kannan V., Keller S.R., Wilcox W.R., Lemke J.R., Myers J., Swanger S.A., Wollmuth L.P., Petrovski S., Stephen F. De Novo GRIN Variants in NMDA Receptor M2 Channel Pore-Forming Loop Are Associated with Neurological Diseases // Hum. Mutat. - 2020. - V. 40. - № 12. - P. 2393-2413.

168. Xue Y., Ankala A., Wilcox W.R., Hegde M.R. Solving the molecular diagnostic testing conundrum for Mendelian disorders in the era of next-generation sequencing: single-gene, gene panel, or exome/genome sequencing // Genet. Med. -2015. - V. 17. - № 6. - P. 444.

169. Yamamoto T., Shimojima K., Ondo Y., Shimakawa S., Okamoto N. MED13L haploinsufficiency syndrome: A de novo frameshift and recurrent intragenic deletions due

to parental mosaicism // Am. J. Med. Genet. Part A. - 2017. - V. 173. - № 5. - P. 12641269.

170. Yang H., Douglas G., Monaghan K.G., Retterer K., Cho M.T., Escobar L.F., Tucker M.E., Stoler J., Rodan L.H., Stein D., Marks W., Enns G.M., Platt J., Cox R., Wheeler P.G., Crain C., Calhoun A., Tryon R., Richard G., Vitazka P., Chung W.K. De novo truncating variants in the AHDC1 gene encoding the AT-hook DNA-binding motif-containing protein 1 are associated with intellectual disability and developmental delay // Mol. Case Stud. - 2015. - V. 1. - № 1. - P. a000562.

171. Zarate Y A., Fish J.L. SATB2-associated syndrome: Mechanisms, phenotype, and practical recommendations // Am. J. Med. Genet. Part A. - 2017. - V. 173. - № 2. - P. 327-337.

172. Zawerton A., Yao B., Yeager J.P., Pippucci T., Haseeb A., Smith J.D., Wischmann L., Kühl S.J., Dean J.C.S., Pilz D.T., Holder S.E., McNeill A., Graziano C., Lefebvre V. De Novo SOX4 Variants Cause a Neurodevelopmental Disease Associated with Mild Dysmorphism // Am. J. Hum. Genet. - 2019. - V. 104. - № 2. - P. 246-259.

173. Zhang J., Gambin T., Yuan B., Szafranski P., Rosenfeld J.A., Balwi M.A., Alswaid A., Al-Gazali L., Shamsi A..MA., Komara M., Ali B.R., Roeder E., McAuley L., Roy D.S., Manchester D.K., Magoulas P., King L.E., Hannig V., Bonneau D., Denommé-Pichon A.S., Charif M., Besnard T., Bézieau S., Cogné B., Andrieux J., Zhu W., He W., Vetrini F., Ward P.A., Cheung S.W., Bi W., Eng C.M., Lupski J.R., Yang Y, Patel A., Lalani S.R., Xia F., Stankiewicz P. Haploinsufïiciency of the E3 ubiquitin-protein ligase gene TRIP12 causes intellectual disability with or without autism spectrum disorders, speech delay, and dysmorphic features // Physiol. Behav. - 2014. - V. 63. - № 8. - P. 118.

174. Zhang P., Cobat A., Lee Y-S., Wu Y, Bayrak C.S., Boccon-Gibod C., Matuozzo D., Lorenzo L., Jain A., Boucherit S., Vallée L., Stüve B., Chabrier S., Casanova J.-L., Abel L., Zhang S.-Y, Itan Y A computational approach for detecting physiological homogeneity in the midst of genetic heterogeneity // Am. J. Hum. Genet. -2021.

ПРИЛОДЖЕНИЕ

Приложение 1

Список генов виртуальной панели

A2M, AAAS, AASS, ABCC8, ABCC9, ABCD1, ABCD4, ABHD5, ACAD9, ACADM, ACADS, ACADSB, ACAT1, ACBD5, ACBD6, ACE, ACO2, ACOX1, ACOX2, ACP5, ACSF3, ACSL4, ACTA1, ACTB, ACTG1, ACTL6B, ACVR1, ACY1, ADAMTS10, ADAMTSL2, ADAR, ADAT3, ADCK3, ADCYAP1, ADGRG1, ADGRL2, ADK, ADNP, ADRA2B, ADSL, AFF2, AFF4, AGA, AGBL5, AGK, AGO1, AGPAT2, AGPS, AGT, AGTR1, AGTR2, AHCY, AHDC1, AHI1, AIFM1, AIMP1, AK1, AKT1, AKT3, ALDH18A1, ALDH3A2, ALDH4A1, ALDH5A1, ALDH6A1, ALDH7A1, ALDOA, ALDOB, ALG1, ALG11, ALG12, ALG13, ALG2, ALG3, ALG6, ALG9, ALMS1, ALX1, ALX3, ALX4, AMER1, AMMECR1, AMT, ANK1, ANK3, ANKH, ANKRD11, ANO10, AP1S1, AP1S2, AP3B1, AP3B2, AP4B1, AP4E1, AP4M1, AP4S1, APC, APC2, APOB, APOL2, APOL4, APOPT1, APP, APTX, AQP2, AR, ARCN1, ARFGEF2, ARG1, ARHGAP31, ARHGAP4, ARHGDIA, ARHGEF2, ARHGEF6, ARHGEF9, ARID1A, ARID1B, ARL13B, ARL14EP, ARL6, ARMC9, ARNT2, ARSA, ARSB, ARSE, ARV1, ARVCF, ARX, ASAH1, ASCC3, ASCL1, ASH1L, ASL, ASPA, ASPM, ASS1, ASXL1, ASXL3, ATAD3A, ATIC, ATL1, ATM, ATN1, ATP10A, ATP13A2, ATP1A2, ATP1A3, ATP2A2, ATP2B3, ATP5E, ATP6AP1, ATP6AP2, ATP6V0A2, ATP6V1B1, ATP6V1B2, ATP7A, ATP8A2, ATR, ATRIP, ATRX, ATXN1, ATXN2, ATXN7, AUH, AUTS2, AVPR2, B3GALNT2, B3GALT6, B3GALTL, B3GAT3, B3GLCT, B4GALNT1, B4GALT1, B4GALT7, B9D1, BAP1, BAZ1A, BBS1, BBS10, BBS12, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS9, BCAP31, BCKDHA, BCKDHB, BCKDK, BCL11A, BCOR, BCORL1, BCS1L, BDNF, BIN1, BLM, BMP4, BMPER, BRAF, BRAT1, BRCA2, BRF1, BRWD3, BSCL2, BSND, BTD, BUB1B, C10orf11, C10orf2, C11orf80, C12orf4, C12orf57, C12orf65, C16orf5, C19orf12, C2CD3, C5orf42, CA2, CA8, CACNA1A, CACNA1C, CACNA1D, CACNA1E, CACNA1G, CACNA2D2, CACNG2, CACNL2A, CAD, CAMK2G, CAMTA1, CANT1, CAPN10, CARHSP1, CASC5, CASK, CASP2, CAT, CAV3, CBL, CBS, CC2D1A, CC2D2A, CCBE1, CCDC22, CCDC28B, CCDC78, CCDC88A, CCDC88C, CCNA2, CD163L1, CD96, CDC42, CDCA5, CDH15, CDK10, CDK11A, CDK13, CDK19, CDK5R1, CDK5RAP2, CDK6, CDKL5, CDKN1C, CDON, CDT1, CELSR2, CENPE, CENPF, CENPJ, CEP135, CEP152, CEP164, CEP19, CEP290, CEP41, CEP57, CEP63, CEP83, CEP89, CERS1, CGGBP1, CHAMP1, CHD2, CHD3, CHD4, CHD7, CHD8, CHI3L1, CHKB, CHL1, CHM, CHMP1A, CHRDL1, CHRNA4, CHRNA7, CHST14, CHSY1, CIC, CKAP2L, CLCN4, CLCNKA, CLCNKB, CLIC2, CLIP1, CLK2, CLN3, CLN5, CLN6, CLN8, CLPB, CLPP, CLTCL1, CNKSR1, CNKSR2, CNNM2, CNTN2, CNTN4, CNTNAP2, COG1, COG5, COG6, COG7, COG8, COL18A1, COL2A1, COL4A1, COL4A2, COL4A3BP, COL4A5, COL9A3 , COLEC11, COMT, COQ2, COQ4, COQ5, COX10, COX14, COX15, COX20, COX6B1, COX7B, COX8A, CRADD, CRBN, CREBBP, CRIPT, CRLF1, CRX, CRYAA, CSNK2A1, CSPP1, CTCF, CTDP1, CTH, CTNNB1, CTNND2, CTSA, CTSD, CTU2, CUBN, CUL4B, CUX2, CWF19L1, CYB5R3, CYFIP1, CYFIP2, CYP1B1, CYP27A1, CYP2U1, CYP7B1, D2HGDH, DAG1, DAO, DAOA, DARS, DARS2, DBT, DCAF17, DCC, DCHS1, DCP2, DCPS, DCX, DDC, DDHD2, DDOST, DDX11, DDX3X, DDX59, DDX6, DEAF1, DEPDC5, DGCR2,

DGKD, DHCR24, DHCR7, DHFR, DHTKD1, DIAPH1, DIAPH3, DIP2B, DIS3L2, DISC1, DISC2, DKC1, DLAT, DLD, DLG1, DLG3, DLGAP2, DLL3, DMD, DMPK, DMXL2, DNA2, DNAH7, DNAI1, DNAJC19, DNAJC6, DNM1, DNM1L, DNMT3A, DNMT3B, DOCK3, DOCK6, DOCK8, DOM3Z, DPAGT1, DPF2, DPH1, DPM1, DPP6, DPYD, DPYS, DRD3, DRD4, DRD5, DSCAM, DUOXA2, DVL3, DYM, DYNC1H1, DYRK1A, EBP, ECM1, EDA, EDC3, EEF1A2, EEF1B2, EFNB1, EFTUD2, EHMT1, EHMT2, EIF2AK3, EIF2B1, EIF2B3, EIF2S3, EIF3F, ELK1, ELN, ELOVL4, ELP2, ELP4, EMC1, EMD, EML1, EMX2, ENTPD1, EP300, EPB41L1, EPG5, ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ERCC6, ERCC8, ERLIN2, ERMARD, ESCO2, ETHE1, EVC, EVC2, EXOSC3, EXT1, EXT2, EYA1, EZH2, F9, FAAH2, FAM111A, FAM11A, FAM126A, FAM20A, FAM20C, FANCA, FANCB, FANCD2, FAR1, FARS2, FASN, FASTKD2, FAT4, FBLN1, FBLN5, FBN1, FBN2, FBXL4, FBXO31, FCN3, FGD1, FGF12, FGF14, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FH, FIBP, FIG4, FKRP, FKTN, FLNA, FLNB, FLVCR1, FMN2, FMR1, FOLR1, FOXC1, FOXE3, FOXF2, FOXG1, FOXL2, FOXP1, FOXP2, FOXQ1, FOXRED1, FRA10AC1, FRAS1, FREM2, FREM3, FRMD4A, FRMPD4, FRRS1L, FRY, FTCD, FTO, FTSJ1, FUCA1, FXR1, FXR2, FZD4, G6PD, GABRA1, GABRB1, GABRB2, GABRB3, GABRE, GABRG2, GAD1, GALE, GALK1, GALNT2, GALT, GAMT, GAN, GATA3, GATA6, GATAD2B, GATM, GBA2, GCDH, GCH1, GCK, GCM2, GCSH, GDF1, GDI1, GDI2, GFAP, GFER, GH1, GIF, GJA1, GJB1, GJB2, GJC2, GK, GLB1, GLDC, GLI2, GLI3, GLIS3, GLO1, GLRA1, GLUD1, GLYCTK, GM2A, GMPPA, GMPPB, GNAO1, GNAQ, GNAS, GNB1, GNB5, GNE, GNPAT, GNPTAB, GNPTG, GNS, GOLGA3, GON4L, GORAB, GPC3, GPC4, GPC6, GPD2, GPHN, GPI, GPR143, GPR161, GPR48, GPR56, GPR88, GPSM2, GPT2, GRIA1, GRIA3, GRID2, GRIK2, GRIN1, GRIN2A, GRIN2B, GRIP1, GRM1, GRM5, GRPR, GSE1, GSS, GTF2E2, GTF2H5, GTF2I, GTF2IRD2, GTPBP3, GUCY2D, GUF1, GUSB, H19, HACE1, HADH, HAL, HAX1, HBB, HCCS, HCFC1, HCN1, HCN4, HDAC1, HDAC2, HDAC4, HDAC6, HDAC8, HELLS, HEPACAM, HERC1, HERC2, HESX1, HEXA, HEXB, HFE, HGSNAT, HIST1H4B, HIST3H3, HIVEP2, HLCS, HMBS, HMG20A, HMGB3, HNF1B, HNMT, HNRNPH2, HNRNPK, HOXA1, HOXD1, HOXD13, HPD, HPRT1, HRAS, HS6ST2, HSD17B10, HSD17B4, HSPA9, HSPD1, HSPG2, HTR2A, HTT, HUWE1, HYAL1, IARS, ICR1, IDS, IDUA, IER3IP1, IFIH1, IFNG, IFT172, IFT27, IFT74, IFT81, IGBP1, IGF1, IGF1R, IHH, IKBKG, IL1RAPL1, IL1RAPL2, INO8O, INPP4A, INPP5E, INSR, INTS1, IQSEC2, IRF2BPL, IRF6, IRX5, ISPD, ITGA7, ITGA8, ITGB2, ITPR1, IYD, JAG1, JAM3, JMJD1C, KANK1, KANSL1, KARS, KAT6A, KAT6B, KATNB1, KATNIP, KCNA2, KCNB1, KCNC3, KCNE1L, KCNH1, KCNJ1, KCNJ10, KCNJ11, KCNJ6, KCNK9, KCNMA1, KCNN3, KCNQ1OT1, KCNQ2, KCNT1, KCNT2, KCTD1, KCTD7, KDM1A, KDM5A, KDM5B, KDM5C, KDM6A, KDM6B, KIAA0196, KIAA0226, KIAA0586, KIAA1033, KIAA1109, KIAA1324L, KIF11, KIF1A, KIF1BP, KIF1C, KIF21A, KIF22, KIF2A, KIF4A, KIF5A, KIF5C, KIF7, KIRREL3, KIT, KLF8, KMT2A, KMT2B, KMT2C, KMT2D, KMT2E, KNL1, KPTN, KRAS, KRBOX4, KRT16, KRT25, KRT85, KY, KYNU, L1CAM, L2HGDH, LAMA1, LAMA2, LAMB1, LAMC3, LAMP2, LARGE, LARP7, LARS, LAS1L, LBR, LEPR, LHX3, LIG4, LIMK1, LINC00850, LINGO2, LINS, LINS1, LMAN2L, LMBR1, LMBRD1, LMNA, LONP1, LRP1, LRP2, LRP5, LRPPRC, LUZP2, LYRM7, LYST, LZTFL1, LZTR1, MAB21L1, MAB21L2, MACF1, MAF, MAFB, MAG, MAGED2, MAGEL2, MAGI2,

MAGT1, MAN1B1, MAN2B1, MANBA, MAOA, MAOB, MAP1B, MAP2K1, MAP2K2, MAP3K7, MAP7D2, MAPK10, MAPRE2, MAPT, MASP1, MAT1A, MBD5, MBOAT7, MBTPS2, MCCC1, MCCC2, MCM3AP, MCM5, MCM8, MCOLN1, MCPH1, MECP2, MED12, MED12L, MED13, MED13L, MED17, MED23, MED25, MEF2A, MEF2C, MEGF8, MEIS2, METTL23, MFF, MFRP, MFSD2A, MGAT2, MGME1, MGP, MICU1, MID1, MID2, MIR17HG, MIR369, MKKS, MKS1, MLC1, MLH1, MLYCD, MMAA, MMAB, MMACHC, MMADHC, MNX1, MOCS1, MOCS2, MPDU1, MPDZ, MPI, MPLKIP, MPO, MPPED2, MPZ, MRPS2, MRPS22, MSH2, MSH6, MSMO1, MSX1, MTATP6, MT-ATP6, MTCO1, MT-CO1, MT-CO2, MTCO3, MT-CO3, MTCYB, MTFMT, MTHFD1, MTHFR, MTM1, MTND1, MT-ND5, MTOR, MTR, MTRR, MTTE, MTTK, MT-TK, MTTL1, MT-TL1, MTTN, MTTS1, MT-TS1, MT-TV, MTTW, MUT, MVK, MYCN, MYH10, MYH3, MYL7, MYO15A, MYO5A, MYT1, MYT1L, NAA10, NACC1, NAGA, NAGLU, NALCN, NANS, NARS2, NAT8L, NBEA, NBN, NCS1, NDE1, NDN, NDP, NDST1, NDUFA1, NDUFA10, NDUFA11, NDUFA12, NDUFA2, NDUFA9, NDUFAF1, NDUFAF2, NDUFAF3, NDUFAF4, NDUFAF5, NDUFAF6, NDUFB3, NDUFB9, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS6, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, NDUFV2, NECTIN1, NEFL, NEK1, NEU1, NEXMIF, NEXMIF, NF1, NF2, NFASC, NFIA, NFIX, NGEF, NGF, NGLY1, NHEJ1, NHLRC1, NHS, NIN, NIPA1, NIPA2, NIPBL, NIT1, NKAIN2, NKX2-1, NKX2-5, NKX2-6, NLGN2, NLGN3, NLGN4X, NLRP3, No gene, NOLA2, NONO, NOS3, NOTCH2, NPAS4, NPC1, NPC2, NPHP1, NPR2L, NPRL2, NR0B1, NR1I3, NR2F1, NRAS, NRDC, NRXN1, NSD1, NSDHL, NSUN2, NT5C2, NTRK1, NTRK2, NUBPL, NUFIP1, NUFIP2, NUP62, NUS1, NXF1, NXF2, NXF5, OAT, OCLN, OCRL, OFD1, OMG, OPA1, OPHN1, ORAI1, ORC1, OTC, OTX2, P2RY8, PACS1, PACS2, PAFAH1B1, PAFAH1B3, PAH, PAK2, PAK3, PAM16, PANK2, PANX1, PARN, PARP1, PARS2, PARVB, PAX1, PAX2, PAX3, PAX6, PC, PCCB, PCDH19, PCGF2, PCLO, PCNT, PDE3A, PDE4D, PDGFRB, PDHA1, PDHX, PDP1, PDSS1, PDSS2, PECR, PEPD, PET100, PEX1, PEX10, PEX11B, PEX12, PEX13, PEX19, PEX2, PEX26, PEX5, PEX6, PEX7, PGAP1, PGAP2, PGAP3, PGK1, PGM3, PHF21A, PHF6, PHF8, PHF9, PHGDH, PHIP, PHKA2, PHKB, PHKG2, PIEZO2, PIGA, PIGB, PIGF, PIGG, PIGL, PIGM, PIGN, PIGO, PIGQ, PIGT, PIGV, PIGW, PIGY, PIK3CA, PIK3R1, PIK3R2, PITX2, PITX3, PLA2G6, PLAA, PLAU, PLCB1, PLEKHG2, PLK4, PLOD1, PLP1, PMM2, PMPCA, PMS2, PNKP, PNP, PNPLA6, PNPO, PNPT1, POC1A, POC1B, POGZ, POLA1, POLG, POLG2, POLR1C, POLR2A, POLR3A, POLR3B, POMGNT1, POMGNT2, POMK, POMT1, POMT2, PORCN, POU1F1, POU3F4, PPM1D, PPOX, PPP1R15B, PPP2R1A, PPP2R2C, PPP2R5B, PPP2R5C, PPP2R5D, PPT1, PQBP1, PRICKLE1, PRKACA, PRKAR1A, PRKCG, PRKDC, PRKRA, PRMT7, PRMT9, PROC, PRODH, PRPS1, PRRT2, PRSS12, PSMA7, PSMB8, PSPH, PTCH1, PTCH2, PTCHD1, PTDSS1, PTEN, PTH, PTH1R, PTPN11, PTPRT, PTRH2, PTS, PUF60, PURA, PUS1, PUS3, PVRL1, PYCR1, PYCR2, PYGL, QARS, QDPR, QKI, RAB18, RAB23, RAB27A, RAB33B, RAB39B, RAB3GAP1, RAB3GAP2, RAB40AL, RABL2B, RABL6, RAD21, RAF1, RAI1, RALGDS, RANBP2, RARB, RARS, RARS2, RBBP8, RBFOX1, RBM10, RBM28, RBM8A, RBMX, RBP4, RBPJ, RBSN, RECQL3, RECQL4, RELN, REN, RERE, REST, RET, RFT1, RGS7, RHD, RIN2, RIPK4, RIT1, RLIM, RMND1, RMRP, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, RNASET2, RNF113A, RNF125, RNF168, RNU4ATAC, ROBO1, ROGDI, ROR2, RORA, RP2, RPGRIP1L, RPL10, RPL21, RPS19,

RPS27, RPS28, RPS6KA3, RPS6KA6, RRM2B, RSPRY1, RTEL1, RTN4IP1, RTN4R, RTTN, RUBCN, RUNX2, RYR1, SACS, SALL1, SAMHD1, SAR1B, SARDH, SASS6, SAT1, SATB2, SBDS, SBF1, SC5D, SCAMP4, SCAMP5, SCAPER, SCARF2, SCN1A, SCN1B, SCN2A, SCN8A, SCN9A, SCO1, SCO2, SCRIB, SCYL1, SDC2, SDCCAG8, SDHA, SDHAF1, SDHB, SDHD, SEMA3E, SEPN1, SEPSECS, SERAC1, SETBP1, SETD1A, SETD2, SETD5, SETMAR, SF3B4, SFXN4, SGCA, SGCG, SGSH, SH3BP2, SH3PXD2B, SHANK2, SHANK3, SHH, SHOC2, SHOX, SHROOM4, SIK1, SIL1, SIM2, SIN3A, SIX3, SKI, SLC12A1, SLC12A5, SLC12A6, SLC16A1, SLC16A2, SLC17A5, SLC19A3, SLC1A1, SLC1A3, SLC1A4, SLC20A2, SLC25A1, SLC25A12, SLC25A15, SLC25A22, SLC26A4, SLC2A1, SLC2A10, SLC2A2, SLC31A1, SLC33A1, SLC35A2, SLC35A3, SLC35C1, SLC36A2, SLC39A14, SLC39A8, SLC45A1, SLC46A1, SLC4A10, SLC4A4, SLC5A2, SLC5A5, SLC6A1, SLC6A13, SLC6A17, SLC6A19, SLC6A20, SLC6A3, SLC6A8, SLC7A7, SLC9A6, SLC9A7, SLC9A9, SLITRK6, SMAD4, SMARCA2, SMARCA4, SMARCAL1, SMARCB1, SMARCE1, SMC1A, SMC3, SMG9, SMN1, SMOC1, SMPD1, SMS, SNAI2, SNAP25, SNAP29, SNIP1, SNRPB, SNRPN, SNX14, SNX3, SOBP, SON, SOS1, SOS2, SOX10, SOX11, SOX17, SOX18, SOX2, SOX3, SOX4, SOX5, SOX8, SOX9, SPART, SPAST, SPATA5, SPECC1L, SPG11, SPG7, SPINK5, SPR, SPRED1, SPTAN1, SPTBN2, SPTLC1, SRCAP, SRD5A3, SRGAP2C, SRGAP3, SRPX2, ST2, ST3GAL3, ST3GAL5, ST5, ST7, STAC3, STAG1, STAG2, STAMBP, STARD9, STAT3, STIL, STRA6, STS, STT3A, STT3B, STX1B, STX3, STXBP1, SUCLA2, SUCLG1, SUFU, SUMF1, SUOX, SURF1, SUZ12, SYN1, SYN2, SYNE1, SYNGAP1, SYP, SYT14, SZT2, TAC3, TACO1, TAF1, TAF2, TAF6, TAF8, TANGO2, TASP1, TAT, TBC1D20, TBC1D23, TBC1D24, TBC1D7, TBCE, TBCK, TBL1XR1, TBP, TBR1, TBX1, TBX2, TBX22, TBX3, TBX5, TCF12, TCF20, TCF4, TCN2, TCOF1, TCTN3, TDGF1, TDP2, TECPR2, TECR, TELO2, TENM3, TERT, TFAP2A, TFAP2B, TFG, TG, TGDS, TGFBR1, TGFBR2, TGIF, TGIF1, TGM6, TH, THAP11, THG1L, THOC2, THOC6, THRA, THRB, TIMM8A, TINF2, TKT, TM4SF20, TMCO1, TMEM126B, TMEM135, TMEM165, TMEM216, TMEM231, TMEM237, TMEM240, TMEM5, TMEM67, TMEM94, TMLHE, TMPRSS9, TNFSF5, TNIK, TNK2, TNR, TNRC6B, TOP1, TP63, TPI1, TPK1, TPM3, TPP1, TRAIP, TRAK1, TRAPPC11, TRAPPC9, TREX1, TRIM32, TRIM37, TRIO, TRIP12, TRMT1, TRMT10A, TRNT1, TRPC5, TRPM3, TRPM6, TRPS1, TRPV3, TRRAP, TSC1, TSC2, TSEN15, TSHB, TSHR, TSPAN7, TTC19, TTC37, TTC8, TTI1, TTI2, TUB, TUBA1A, TUBA8, TUBB, TUBB2A, TUBB2B, TUBB3, TUBB4A, TUBG1, TUBGCP5, TUBGCP6, TUSC3, TWIST1, TWIST2, TWNK, TXNRD2, TYR, UBA1, UBA5, UBB, UBE2A, UBE3A, UBE3B, UBIAD1, UBR1, UBR7, UGT1A1, UMPS, UNC80, UPB1, UPF3A, UPF3B, UQCRQ, UROC1, USP7, USP9X, VARS2, VAX1, VCX2, VCX3A, VCX3B, VLDLR, VMA21, VPS11, VPS13B, VPS13C, VPS33B, VPS35, VPS53, VRK1, VSIG4, VWA3B, WAC, WASHC4, WDFY3, WDR19, WDR4, WDR45, WDR45B, WDR62, WDR73, WDR81, WFS1, WNT1, WNT10B, WNT5A, WT1, WWOX, XIST, XPA, XPNPEP3, XRCC4, XYLT1, YAP1, YWHAE, YWHAG, ZBTB16, ZBTB18, ZBTB20, ZBTB24, ZBTB40, ZC3H14, ZC4H2, ZCCHC12, ZCCHC8, ZDHHC15, ZDHHC9, ZEB2, ZFP57, ZFYVE26, ZIC1, ZIC2, ZMIZ1, ZMYM2, ZMYM3, ZMYM4, ZMYM5, ZMYM6, ZMYND11, ZNF335, ZNF385B, ZNF407, ZNF41, ZNF423, ZNF462, ZNF526, ZNF582, ZNF592, ZNF630, ZNF673, ZNF674, ZNF711, ZNF81, ZNF9, ZSWIM6.7