Мутации генов GJB2 (Cx26), GJB6 (Cx30) и GJB3 (Cx31) у пациентов с врожденными нарушениями слуха в Якутии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Пшенникова, Вера Геннадиевна
- Специальность ВАК РФ03.02.07
- Количество страниц 140
Оглавление диссертации кандидат наук Пшенникова, Вера Геннадиевна
ВВЕДЕНИЕ 5
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 13
1.1 Наследственная врожденная глухота 13
1.2 Аутосомно-рецессивная глухота 1А типа 16
1.2.1 Мутации в гене О/Е2 (Сх26) 18
1.2.2 Мутации в генах О/Е6 (Сх30) и О/Е3 (Сх31) и протяженные делеции в локусе DFNB1 19
1.3 Обзор литературных данных по спектру и частоте мутаций гена О/Е2 (Сх26) в различных популяциях мира 20
1.3.1 Спектр и частота мутаций гена О/Е2 (Сх26) в Европе 23
1.3.2 Спектр и частота мутаций гена О/Е2 (Сх26) в Азии 26
1.3.3 Спектр и частота мутаций гена О/Е2 (Сх26) в Австралии 28
1.3.4 Спектр и частота мутаций гена О/Е2 (Сх26) в Африке 28
1.3.5 Спектр и частота мутаций гена О/Е2 (Сх26) в Америке 29
1.3.6 Спектр и частота мутаций гена О/Е2 (Сх26) в России 31
1.3.7 Спектр и частота мутаций гена О/Е2 (Сх26) в Якутии 32 ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 35
2.1 Выборка исследования 35
2.2 Методы клинико-аудиологического анализа 38
2.3 Методы молекулярно-генетического анализа 38
2.4 Методы биоинформационного анализа 47
2.5 Эпидемиологические данные 48
2.6 Статистический анализ 49
2.7 Этический контроль 49 ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 50
3.1 Спектр выявленных аллельных вариантов гена О/Е2 (Сх26)
в Якутии 50
3.1.1 Биоинформационный анализ 56
3.1.2 Частота встречаемости выявленных аллельных вариантов гена О/Е2 (Сх26) в Якутии 62
3.1.3 Частота генотипов гена О/Е2 (Сх26) в Якутии 65
3.1.4 Частота гетерозиготного носительства мутаций гена О/Е2 (Сх26) в популяциях якутов и русских 67
3.1.5 Анализ спектра и частоты мутаций гена О/Е2 (Сх26) в Якутии 67
3.2 Оценка вклада мутаций гена О/Е2 (Сх26) в этиологию потери слуха в Якутии 69
3.2.1 Вклад мутаций гена О/Е2 в этиологию потери слуха в Азии 71
3.3 Поиск мутаций в генах О/Е6 (Сх30) и О/Е3 (Сх31) и двух делеций с.ёе1(0/Е6-В1381830) и с.ёе1(О/Е6-01381854) 77
3.3.1 Поиск делеций с.ёе1(0/Е6-В1381830) и с.ёе1(О/Е6-
Б1381854) 78
3.3.2 Поиск мутаций в некодирующих районах генов О/Б6 (Cx30)
и О/Б3 (0x31) 80
3.3.3 Поиск мутаций в белок-кодирующем районе гена О/Б6 (Сх30) 80
3.3.4 Поиск мутаций в белок-кодирующем районе гена О/Б3 (Сх31) 81
3.3.5 Биоинформационный анализ выявленных аллельных вариантов в генах О/Б6 (Сх30) и О/Б3 (Сх31) 83
3.3.6 Анализ клинической значимости выявленных аллельных вариантов в генах О/Б6 (Сх30) и О/Б3 (Сх31) 85
3.4 Территориальная распространенность аутосомно-рецессивной глухоты 1А типа в Якутии 89
3.5 Разработка алгоритма ДНК-диагностики аутосомно-рецессивной глухоты 1А типа у пациентов с врожденными нарушениями слуха в Якутии 96
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 99
ВЫВОДЫ 101
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 103
Приложение А Спектр мажорных мутаций гена О/Б2 (Сх26)
среди пробандов с нарушением слуха в странах мира 127
Приложение Б Генотипы, выявленные у 35 пациентов с
моноаллельными О/Б2-мутациями и у 104 индивидов с нормальным слухом 136
Приложение В Распространенность аутосомно-рецессивной
глухоты 1А типа обусловленная биаллельными мутациями гена О/Б2: с.-23+Ш>А, с.35ёеЮ и с.1090>А в Якутии 138
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
AРГ 1А - аутосомно-рецессивная глухота 1А типа ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота пн - пар нуклеотидов
ПДРФ - полиморфизм длин рестрикционных фрагментов ПЦР - полимеразная цепная реакция Сх26 (Connexin 26) - белок коннексин 26 Сх30 (Connexin 30) - белок коннексин 30 Сх31 (Connexin 31) - белок коннексин 31
DFNB1 - генные локусы аутосомно-рецессивной несиндромальной формы глухоты обозначающиеся буквами DFN
GJB2 (gap junction р2) - ген трансмембранного белка коннексин 26 GJB3 (gap junction р3) - ген трансмембранного белка коннексин 31 GJB6 (gap junction рб) - ген трансмембранного белка коннексин 30 OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) - электронный каталог менделирующих заболеваний человека
dbSNP (data base Single Nucleotide Polymorphism) - база данных однонуклеотидных полиморфизмов
SSCP (Single Strand Conformation Polymorphism) - анализ одноцепочечного конформационного полиморфизма
ВВЕДЕНИЕ
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Генетика», 03.02.07 шифр ВАК
Мутации генов GJB2 (Сх26), GJB6 (Сх30) и GJB3 (Сх31) у пациентов с врожденными нарушениями слуха в Якутии2017 год, кандидат наук Пшенникова Вера Геннадиевна
Моделирование динамики распространения аутосомно-рецессивной глухоты 1А типа в изолированной популяции человека, в зависимости от давления отбора2022 год, кандидат наук Романов Георгий Прокопьевич
ГЕНОТИП-ФЕНОТИПИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ СОСТОЯНИЯ СЛУХА У ИНДИВИДОВ С МУТАЦИЯМИ ГЕНА GJB2 (Сх26) В ЯКУТИИ2016 год, кандидат наук Терютин Федор Михайлович
Изучение молекулярных механизмов и распространенности наследственной глухоты в Республике Тыва2016 год, кандидат наук Бады-Хоо Марита Сергеевна
Аллельное разнообразие гена GJB2 у населения ряда регионов Сибири2020 год, кандидат наук Зыцарь Марина Вячеславовна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Мутации генов GJB2 (Cx26), GJB6 (Cx30) и GJB3 (Cx31) у пациентов с врожденными нарушениями слуха в Якутии»
Актуальность исследования
Наиболее частой формой наследственной несиндромальной потери слуха у человека является аутосомно-рецессивная глухота 1А типа (АРГ 1А, ОМ1М#220290), характеризующаяся наличием мутаций в генах GJB2, GJB3 и GJB6, кодирующих белки: коннексин 26 (Сх26), коннексин 31 (Сх31) и коннексин 30 (Сх30), соответственно. Коннексины относятся к семейству трансмембранных белков, участвующих в формировании межклеточных щелевых каналов (коннексонов), необходимых для перемещения ионов К+ и молекул массой не более 1кДа между соседними клетками, что способствует поддержанию гомеостаза эндолимфы в тканях внутреннего уха (Nance et al., 2003; Petersen et al., 2006).
Известно, что при выявлении у глухого пациента двух рецессивных мутаций в гене GJB2 в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии диагноз «аутосомно-рецессивная глухота 1А типа» может быть подтвержден, что открывает широкие возможности для медико-генетического консультирования. В настоящее время только в гене GJB2 известно более 300 различных аллельных вариантов (The Human Gene Mutation Database). Вклад патогенных вариантов этого гена в этиологию потери слуха, среди всех исследованных на сегодняшний день популяций мира (63 страны) в среднем составляет около 17% (Chan et al., 2014). Наиболее весомый вклад патогенных вариантов гена GJB2 показан в странах Европы (27,1%), а самый минимальный -в странах Африки, расположенных южнее Сахары (5,6%). Общие патогенные варианты гена GJB2 были обнаружены только у 3% глухих пациентов по всему миру. В целом исследования свидетельствуют о том, что в различных географических регионах, встречаются различные мутации гена GJB2 (Chan et al., 2014).
В России, с ее многонациональным составом населения, изучение специфики мутационного спектра гена GJB2 и их вклада в этиологию
нарушений слуха, с учетом территориальной распространенности, является актуальной задачей для разработки регионально-адаптированных методов ДНК-диагностики врожденных нарушений слуха.
Степень разработанности темы
Ранее, молекулярно-генетические исследования причин врожденных нарушений слуха в Республике Саха (Якутия) были направлены на поиск мутаций только в белок-кодирующей области гена GJB2 (экзон 2). В результате, вклад выявленных мутаций в гене GJB2 (экзон 2) в потерю слуха составил: 50,1% - у пациентов европеоидного происхождения; 7,2% - у пациентов якутов (Барашков и др., 2008). Низкий вклад мутаций кодирующего района гена GJB2 в развитие тугоухости в популяции якутов определил дальнейший алгоритм поиска мутаций в первом экзоне гена GJB2. Таким образом, была идентифицирована мутация сайта сплайсинга c.-23+1G>A в гомозиготном состоянии у 70 пациентов с врожденной потерей слуха, что позволило охарактеризовать территорию Восточной Сибири как самый крупный мировой кластер накопления данной мутации (16,2 на 100 000 человек) (Barashkov et al., 2011). Тем не менее, до настоящего времени спектр и вклад мутаций экзонов 1 и 2 гена GJB2 в этиологию врожденной потери слуха в различных этнических группах Якутии не был полностью охарактеризован на более представительных выборках.
Кроме того, у некоторых глухих пациентов, была выявлена только одна рецессивная мутация гена GJB2, и генетическая причина потери слуха осталась невыясненной. Считается, что такие пациенты могут быть как "случайными" гетерозиготными носителями мутаций в гене GJB2 (Cx26), так и иметь второй мутантный аллель в его c/s-регуляторной области, или в других генах, кодирующих коннексины: GJB3 (Сх31) или GJB6 (Cx30) (del Castillo et al., 2002; Pallares-Ruiz et al., 2002; del Castillo et al., 2003; Liu et al., 2009).
В связи с этим, нами были сформулированы соответствующие цель и задачи исследования:
Цель исследования провести анализ мутаций в генах О/Е2 (Сх26), О/Е6 (Сх30) и О/Е3 (Сх31) у пациентов с врожденными нарушениями слуха в Якутии.
Задачи:
1. Провести анализ спектра и частоты выявленных аллельных вариантов гена О/Е2 (экзон 1 и экзон 2) у пациентов с врожденными нарушениями слуха (п=393) стратифицированных по этнической принадлежности, и в популяционных выборках якутов и русских (п=187);
2. Провести оценку частоты гетерозиготного носительства наиболее частых мутаций гена О/Е2 в популяционных выборках якутов и русских (п=187);
3. Провести поиск мутаций в генах О/Е6 и ОЗЕЗ, а также двух протяженных делеций с.ёе1(О/Е6-01381830) и с.ёе1(О/Е6-01381854) у глухих пациентов с моноаллельными мутациями гена О/Е2 (п=35), в сравнении с контрольной выборкой слышащих индивидов (п=104) из Якутии;
4. Провести оценку вклада выявленных аллельных вариантов изученных генов в этиологию врожденных нарушений слуха в Якутии, с последующим анализом в контексте ранее изученных регионов Азии;
5. Провести анализ территориальной распространенности аутосомно-рецессивной глухоты 1А типа в Республике Саха (Якутия);
6. Разработать алгоритм ДНК-диагностики аутосомно-рецессивной глухоты 1А типа у пациентов с врожденными нарушениями слуха, адаптированный для Якутии.
Научная новизна исследования
Впервые в Якутии проведены масштабные молекулярно-генетические исследования как у пациентов с врожденными нарушениями слуха, так и в популяционных выборках якутов и русских, основанные на полном ресеквенировании гена О/Е2 (экзон 1 и экзон 2) (п=580). Проведен молекулярно-генетический анализ кодирующих (секвенирование) и не кодирующих областей (88СР-анализ) генов О/Е6 и О/Е3 у глухих пациентов с
моноаллельными мутациями гена О/Б2 в Якутии (п=35) в сравнении с контрольной группой (п=104). Охарактеризован спектр и частота выявленных мутационных повреждений гена О/Б2 у глухих пациентов из Якутии. Определены мажорные мутации гена О/Б2, характерные для основных этнических популяций (якуты и русские), рассчитана частота их гетерозиготного носительства среди населения, выявлены административно-территориальные образования в Республике Саха (Якутия) с наибольшей распространенностью АРГ 1А типа.
Теоретическая и практическая значимость работы
Теоретическая значимость работы заключается в том, что полученные данные о величине и специфике генетической компоненты при нарушениях слуховой функции на примере эндогамного генетического изолята Восточной Сибири (популяция якутов) внесут существенный вклад в понимание молекулярно-генетических механизмов патогенеза моногенных заболеваний и закономерностей их распространенности в популяциях человека.
Практическая значимость работы состоит в том, что на основе полученных результатов, разработан регионально-адаптированный алгоритм рутинной ДНК-диагностики аутосомно-рецессивной глухоты 1А типа (АРГ 1А), распространенной в Республике Саха (Якутия). Алгоритм основан на последовательном поиске наиболее распространенных патогенных вариантов гена О/Б2 (с.-23+Ш>А, с.35ёеЮ и с.1090А), с последующим ресеквенированием некодирущей (экзон 1) и белок-кодирующей областей (экзон 2) гена О/Б2, а также поиском протяженной делеции сАе\(О/Б6-Э1381830), позволяющий таким образом детектировать патогенные варианты обуславливающие АРГ 1А в Якутии.
Результаты проведенной работы используются в научной работе ФГБНУ «Якутский научный центр комплексных медицинских проблем», практической работе Республиканского сурдологопедического центра ГБУ РС(Я) «Республиканская больница №1 - Национальный центр медицины» и в
педагогическом процессе в ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова».
Методология и методы исследования
Методология проведенного нами исследования основывается на использовании системного подхода с применением общепринятых медико-эпидемиологических, клинико-аудиологических, молекулярно-генетических, биоинформационных и статистических методов исследования. Основные молекулярно-генетические методы исследования включали: выделение геномной ДНК, полимеразную цепную реакцию (ПЦР), электрофоретическое разделение продуктов ПЦР в агарозных и полиакриламидных гелях, анализ конформационной подвижности однонитевых фрагментов ДНК (ББСР) и секвенирование по Сэнгеру.
Основные положения, выносимые на защиту:
1) Вклад мутаций генов О/Е6 и О/Е3 в этиологию потери слуха у населения Республики Саха (Якутия) является незначительным, однако вклад мутаций гена О/Е2 (45,1%), является максимальным среди всех ранее изученных регионов Азии.
2) Средняя территориальная распространенность врожденной потери слуха, обусловленной двумя рецессивными О/Е2-мутациями в Республике Саха (Якутия) составила 2.00±0.14 на 10000 населения, с локальными «очагами накопления» в Нюрбинском (9.50±1.94 на 10000) и Чурапчинском (7.84±1.96 на 10000) районах (улусах).
3) Частота гетерозиготного носительства двух наиболее частых мутаций гена О/Е2 - с.-23+Ш>А и с.109G>А в популяции якутов составила 10,2% и 2,8%, соответственно. В популяции русских были выявлены две мутации с.35delG и с.101Т>С, с идентичной частотой гетерозиготного носительства -2,5%.
4) В общей выборке пациентов с нарушениями слуха наиболее распространены три мутации гена ОЗЕ2\ е.-23+Ш>Л, с.35ёеЮ и е.109С>Л.
Детекция только этих трех G/52-мутаций гена позволяет обнаружить до 98% мутантных хромосом, встречающихся в Якутии, что может являться основой для разработки эффективных регионально-адаптированных методов рутинной ДНК-диагностики врожденных нарушений слуха.
Степень достоверности и апробация результатов
Результаты работы были представлены на Всероссийской научно-практической конференции с элементами научной школы «Химия: образование, наука, технологии» (г.Якутск, 2013), на Международном симпозиуме «Новые материалы и технологии в условиях Арктики» (г.Якутск, 2014), на VIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика 2014» (г.Москва, 2014), на международной конференции European Human Genetics Conference. - 2015, (June 6-9, Glasgow, UK), на VII съезде Российского общества медицинских генетиков (19-23 мая 2015г, г.Санкт-Петербург), на международной конференции 16th International Congress on Circumpolar Health Focus on Future Health and Wellbeing (8-12 June 2015, Oulu, Finland), на международной конференции European Conference of Human Genetics - 2016 (21-24 May 2016, Barcelona, Spain).
Результаты, полученные автором основаны на современных молекулярно-генетических методах исследования. Высокая степень достоверности и обоснованности выводов, основных научных положений диссертации определяются достаточно большим объемом исследований (n=580 индивидов), проведенных в период с 2012 по 2016 гг. Для интерпретации и анализа полученных результатов привлечено достаточное количество данных литературы (148 источников). Выводы объективно и полноценно отражают результаты проведенных исследований.
Личный вклад автора в проведение исследования
Автором проанализированы данные отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации. Автор принимал участие в планировании и осуществил экспериментальную и аналитическую часть работы. Все этапы молекулярно-генетического исследования автором выполнены лично. Автором
проведен анализ полученных результатов, обсуждены результаты и сформулированы выводы.
Публикации
По материалам настоящего исследования опубликованы 11 научных работ, из которых 4 статьи опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования РФ для соискателей ученой степени кандидата и доктора биологических наук.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Основные выводы и положения диссертационной работы соответствуют формуле специальности «03.02.07 - генетика», охватывающей проблемы изменчивости и наследственности, закономерности процессов хранения, передачи и реализации генетической информации на молекулярном, клеточном, организменном и популяционном уровнях в области «Генетика человека. Медицинская генетика. Наследственные болезни».
Структура и объем диссертации
Работа изложена на 126 страницах машинописного текста. Включает введение, обзор литературы, две главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список использованной литературы, включающий 148 публикаций, в том числе 12 отечественных и 136 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 16 таблицами и 20 рисунками.
Благодарности
Автор выражает искреннюю признательность за помощь в обсуждении полученных результатов д.б.н., профессору Сазонову Н.Н. (ИЕН СВФУ им. М.К. Аммосова); зав. научно-исследовательской лабораторией молекулярной биологии д.б.н. Федоровой С.А. (ИЕН СВФУ им. М.К. Аммосова); зав. лабораторией молекулярной генетики человека д.б.н., профессору Хуснутдиновой Э.К. (ФГБУН Институт биохимии и генетики УНЦ РАН), а также старшему научному сотруднику ФИЦ Института цитологии и генетики СО РАН, к.б.н., Посух О.Л.
Работа выполнена в рамках государственного задания Министерства образования и науки РФ «Генетическая история народов Восточной Сибири и эндемичные формы наследственно-обусловленных нарушений слуха» (ГК №6.656.2014/К), а также при поддержке Грантов РФФИ (12-04-98520-р_восток_а); (14-04-01741_А) и Гранта Президента Республики Саха (Якутия) для молодых ученых за 2013 год.
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Наследственная врожденная глухота
Врожденная глухота является одним из наиболее распространенных заболеваний, регистрируемых с частотой 1 на 1000 новорожденных (Mehl et al., 2002). Среди врожденных форм примерно половина являются наследственными (Morton, 2006). Наследственная глухота, как правило, подразделяется на синдромальную и несиндромальную формы. В настоящее время картировано более 160 локусов и идентифицированы около 100 генов ассоциированных с несиндромальными нарушениями слуха, которые зарегистрированы в базе данных - Hereditary Hearing loss Homepage (http://hereditaryhearingloss.org). Из них 56% (89/158) локусов ответственны за аутосомно-рецессивную форму глухоты (DFNB), 37% (59/158) - за аутосомно-доминантную (DFNA), 4% (6/158) - за Х-сцепленную (DFNX), 1% (2/158) - за модифицированную (DFNM), 0,6% (1/158) - за Y-сцепленную (DFNY) и 0,6% (1/158) - за AUNA (локусы несиндромальной слуховой нейропатии).
Однако, наиболее частой формой наследственной несиндромальной глухоты является аутосомно-рецессивная глухота 1А типа (APr1A/DFNB1, 0MIM#220290), характеризующаяся наличием патогенных вариантов в генах GJB2 (MIM#121011), GJB3 (MIM#603324) и GJB6 (MIM#604418), кодирующих белки: коннексин 26 (Сх26), коннексин 31 (Сх31) и коннексин 30 (Сх30), соответственно (http://www.omim.org/entry/220290).
Коннексины относятся к семейству трансмембранных белков, участвующих в формировании межклеточных щелевых каналов (gap junction proteins), необходимых для перемещения ионов К+ и малых молекул (массой не более 1кДа) между соседними клетками, что способствует поддержанию гомеостаза эндолимфы (Nance et al., 2003; Petersen et al., 2006). Ионы К+ в
наружных волосковых клетках улитки (ОНС), поступают во внутренние сенсорные волосковые клетки (IHC) и возвращаются в эндолимфу по медиальному пути, через клетки внутренней борозды и фиброциты спирального лимба (SLM) к опорным (фаланговым) клеткам (DC), затем, ионы К+ из наружных волосковых клеток (OHCs) возвращаются в эндолимфу, проходя по латеральному пути через наружные опорные клетки (DC) (рисунок 1) (Wingard and Zhao, 2015).
Рисунок 1. Поперечный разрез улитки. Дифференциальная экспрессия коннексинов (Сх26, Сх29, Cx30, Cх31 и Сх43) в соответствующих местах канала улитки.
Примечание: ОНС - наружные волосковые клетки улитки; IHC - сенсорные волосковые клетки; SLM - спиральный лимб; DC - опорные клетки (клетки Дейтерса); IPC -внутренние столбчатые (pillar) клетки; PC - столбчатые (pillar) клетки; OPC - внешние столбчатые (pillar) клетки; ТМ - текториальная мембрана; I-V - типы фиброцитов; SP -спиральное возвышение; SR - субцентральный регион. Рисунок адаптирован из (Wingard and Zhao, 2015).
Межклеточный щелевой канал формируется из двух смежных трансмембранных структур - коннексонов (рисунок 2-Б). Коннексоны представляют собой гексамерные образования из шести белковых субъединиц - коннексинов, которые формируют как гомомерные (содержат однотипные коннексины), так и гетеромерные (содержат различные коннексины) щелевые контакты, каждый из которых может проявлять различные функциональные свойства (рисунок 2-А, 2-Б) (Kikuchi et б!., 1995; Lautermann et а!., 1998).
Рисунок 2. Пространственная модель щелевого контакта и молекулярная организация коннексина.
A, Б - различные комбинации коннексинов: А - олигомеризация шести идентичных субъединиц коннексина (зеленый и/или оранжевый) с образованием гомомерного или гетеромерного гемиканала; справа - олигомеризация коннексинов двух разных типов друг с другом, с образованием гетеромерного гетероканала; Б - формирование полного межклеточного щелевого канала из двух полуканалов-коннексонов. В - молекулярная организация коннексина. Рисунок адаптирован из (Beyer et al., 2013).
Строение коннексиновых белков почти одинаковое, и состоят они из внеклеточной части, включающей в себя две петли (EC1 и EC2), внутримембранной части из четырех доменов (ТМ1, ТМ2, ТМ3, ТМ4) и внутриклеточной части содержащей -NH и -COOH концы вместе с цитоплазматическими петлями (CI1, CI2 и CI3) (рисунок 2-В). Важно отметить, что у всех коннексинов трансмембранные домены и внеклеточные петли являются гомологичными, тогда как внутриклеточная петля и карбоксильный конец по своему составу являются гетерогенными (Kurima et al., 2003).
В настоящий момент у млекопитающих идентифицировано 18 белков-коннексинов (Сх26, Сх30, Сх30.3, Сх31, Сх31.1, Сх32, Сх33, Сх36, Сх37, Сх40, Сх43, Сх45, Сх46, Сх46.6, Сх49, Сх50, Сх56 и Сх57), экспрессирующихся в клетках внутреннего уха (Kikuchi et al., 1995). Такое многообразие коннексинов у млекопитающих объясняется экспрессией коннексинов различных типов в различных тканях (Dieter et al., 1997). Так, например, белки Сх26 и Cx30 имея схожую закономерность распределения во внутреннем ухе, могут соэкспрессироваться в одних регионах, и наоборот, не встречаться совместно там где экспрессируются другие коннексины Сх31 и Сх43, которые в свою очередь не могут компенсировать дефекты Сх26 либо Cx30 (рисунок 2) (Kikuchi et al., 1995; Lautermann et al., 1998; Forge et al., 2003; Zhao and Yu, 2006; Liu and Zhao, 2008; Wingard and Zhao, 2015).
1.2 Аутосомно-рецессивная глухота 1А типа
Аутосомно-рецессивная глухота 1А типа (АРГ 1А) - наследственное заболевание, характеризующееся врожденным сенсоневральным нарушением слуха. Аутосомно-рецессивная глухота 1А типа обусловлена мутациями в генах GJB2, GJB6 и GJB3 (0MIM#220290). Как правило, данная форма потери слуха вызывается биаллельными мутациями, находящимися в
гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии в гене GJB2. Однако, известны случаи, когда данное заболевание может быть вызвано наличием гетерозиготных мутаций, находящихся в разных генах (дигенное наследование). Так, в мире описаны случаи дигенной формы АРГ 1А типа, обусловленной гетерозиготными мутациями в гене GJB2 и в гене GJB6 (GJB2/GJB6), либо в гене GJB2 и в гене GJB3 (GJB2/GJB3) (Richard et al., 199S; Wenzel et al., 199S; del Castillo et al., 2002; Pallares-Ruiz et al., 2002; del Castillo et al., 2003; Feldmann et al. 2004; Seeman et al., 2005; Liu et al., 2009).
Первые результаты исследований по картированию данной формы глухоты были опубликованы в 1994 году. Так, Guilford et al. (1994), провели сравнительный анализ с использованием полиморфных микросателлитных маркеров в двух близкородственных семьях из Туниса с доречевой тугоухостью тяжелой степени. Максимальное сцепление (Lod-балл 9,88 при 0=0,01) было обнаружено с STR-маркером D13S175 на хромосоме 13. Сцепление наблюдалось также с STR-маркерами D13S115 и D13S143, расположенными в области - 13q12. В 1994, Guilford с соавт. назвали данное расстройство как несиндромальная рецессивная глухота, и в последующем использовали символ DFNB1 (Guilford et al., 1994).
Последующие исследования по картированию гена аутосомно-рецессивной глухоты 1А типа, проведенные с помощью различных панелей STR-маркеров во Франции, Испании, Италии, Новой Зеландии и Австралии, также подтверждали наличие сцепления с одним из локусов (DFNB1) 13 хромосомы (Chaib et al., 1994; Maw et al., 1995; Gasparini et al., 1997). В целом стало очевидно, что в локусе DFNB1 может располагаться ген, мутации в котором могут вносить существенный вклад в причину аутосомно-рецессивной глухоты, распространенной среди европеоидных популяций (Chaib et al. 1994; Maw et al. 1995; Gasparini et al. 1997).
В 1997 году Kelsell D.P. и др. убедительно доказали ассоциацию врожденной формы глухоты с мутациями гена GJB2, расположенного в
критическом регионе сцепления в локусе (КеЬеП е! а1., 1997).
Проведенный авторами гаплотипический анализ с использованием панели БТЯ-маркеров на образцах ДНК пациентов с аутосомно-рецессивной глухотой (ВБКБ1) показал критическое неравновесие по сцеплению в локусе 13д11-12, расположенном в теломерном участке 13 хромосомы (КеЬеП е! а1., 1997). Геном-кандидатом, локализованном в критическом регионе сцепления был выбран ген GJB2, кодирующий Р-тип трансмембранного белка -коннексин 26. Выбор именно этого гена был обусловлен тем, что продукт гена GJB2 входит в семейство белков-коннексинов которые создают межклеточные щелевые контакты. У позвоночных организмов была показана экспрессия различных белков этого семейства в тканях улитки (К1кисЫ е! а1., 1995). С помощью ПЦР был амплифицирован кодирующий регион гена GJB2, полученные продукты были просеквенированы. В результате проведенного прямого секвенирования была выявлена гомозиготная нонсенс мутация, приводящая к преждевременному стоп-кодону - р^77Х, а у их нормально слышащих родителей данная мутация была обнаружена в гетерозиготном состоянии. Дальнейшее секвенирование образцов ДНК пробандов из пакистанской семьи с несиндромальной аутосомно-рецессивной глухотой позволило обнаружить другую нонсенс мутацию -р^24Х. Эти исследования впервые показали ассоциацию мутаций гена GJB2 с несиндромальной врожденной формой аутосомно-рецессивной глухоты у человека (Ке^еП е! а1., 1997).
1.2.1 Мутации в гене GJB2 (Cx26)
В настоящее время в диагностике наследственной несиндромальной потери слуха высокую информативность обеспечивают методы молекулярно-генетического анализа гена GJB2 (Cx26) (13q12.11, MIM 121011). У подавляющего большинства пациентов с врожденной потерей слуха
идентифицируются рецессивные мутации в гене GJB2 в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии, что соответствует диагнозу аутосомно-рецессивной глухоты 1А типа (АРГ 1А - OMIM#220290) и делает его наиболее часто исследуемым геном у больных с врожденными нарушениями слуха (Van Camp and Smith, 2016). Однако, в настоящий момент, в данном гене известно более 300 различных изменений, что существенно затрудняет разработку рутинных методов ДНК-диагностики данного заболевания (The Human Gene Mutation Database - http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php).
1.2.2 Мутации в генах GJB6 (Cx30) и GJB3 (Cx31) и протяженные
делеции в локусе DFNB1
ДНК-диагностику АРГ 1A усложняют случаи, когда у глухих пациентов выявляется моноаллельная (гетерозиготная) рецессивная мутация в гене GJB2, что является неинформативным результатом и представляет собой диагностическую дилемму (Rabionet et al., 2000; Azaiez et al., 2004; Asma et al., 2011; Lipan et al., 2011). Считается, что такие пациенты могут быть как "случайными" гетерозиготными носителями мутаций в гене GJB2 (Cx26) (del Castillo et al., 2002; Pallares-Ruiz et al., 2002; del Castillo et al., 2003; Liu et al., 2009), так и иметь второй мутантный аллель в его с^-регуляторной области, или в других генах, кодирующих коннексины: GJB3 (Сх31) (1p34.3, MIM 603324) или GJB6 (Cx30) (13q12.11, MIM 604418) (del Castillo et al., 2002; Pallares-Ruiz et al., 2002; del Castillo et al., 2003; Liu et al., 2009).
Ген GJB6 (Сх30) также локализован в локусе DFNB1 (13q11-q12), который находится в непосредственной близости от гена GJB2 (del Castillo et al., 2003; del Castillo et al., 2005). В настоящее время в данном гене, известно более двадцати различных аллельных вариантов, связанных не только с аутосомно-рецессивными/доминантными формами нарушениями слуха, но и ассоциированных с заболеваниями кожи (The Human Gene Mutation Database -
http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php). Наиболее частым патогенным GJB6-вариантом является протяженная делеция (~309 тпн) с.del(GJB6-D13S1830), захватывающая ген кристаллина CRYL1 и большую часть гена GJB6 (Cx30) (Del Castillo et al., 2003). Делеция с.del(GJB6-D13S1830) наиболее часто встречается в Испании, Израиле, Франции, Великобритании и Бразилии (5,0% - 9,7%), реже в США, Бельгии и Австралии (1,3% - 4,5%) (del Castillo et al., 2003; del Castillo et al., 2005).
В гене GJB3 (Сх31), расположенном в локусе DFNA2 (1р34.3), известно более 30 различных аллельных вариантов, ассоциированных с заболеваниями кожи (кератодермии) и/или с несиндромальными нарушениями слуха (The Human Gene Mutation Database - http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php). Тем не менее, патогенность большинства из них по прежнему остается под вопросом (Liu et al., 2009). На сегодняшний день в базе данных ClinVar, содержится информация о четырех патогенных GJB3-вариантах, ассоциированных с аутосомно-рецессивной глухотой: c.421A>G (p.Ile141Val), c.421_423delATT (p.Ile141del) и с дигенным характером наследования (GJB2/GJB3): c.497A>G (p.Asn166Ser) и c.580G>A (p.Ala194Thr) (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/).
1.3 Обзор литературных данных по спектру и частоте мутаций гена GJB2 (Сх26) в различных популяциях мира
В 2014 г. были опубликованы данные мета-анализа 216 научных статей, содержащие результаты молекулярно-генетических исследований гена GJB2 у пробандов с нарушением слуха из различных стран мира (Chan et al., 2014). В результате данного мета-анализа, в общей сложности были охвачены 43530 пробандов из 63 стран, где с наличием биаллельных патогенных вариантов гена GJB2, ассоциирующихся с потерей слуха, оказались 7518 индивидов. Таким образом, вклад патогенных вариантов гена GJB2 в этиологию потери
слуха в мире, в среднем оказался равен 17,3%. Из представленных стран, наиболее высокий вклад патогенных вариантов был показан в странах Европы (27,1%), а низкий вклад - в странах Африки, расположенных южнее Сахары (5,6%) (Chan et al., 2014). В 2015г. были анонсированы результаты мета-анализа аналогичных статей, дополненные исследованиями касающихся спектра и частоты патогенных вариантов гена SLC26A4 (Tsukada et al., 2015). В результате данного мета-анализа, были обобщены данные по спектру и частоте выявленных патогенных вариантов гена GJB2 и гена SLC26A4 в разных популяциях мира с точки зрения древних миграций человека. В последующем, после проведенного кластерного анализа данных двух генов, были выявлены сходные популяционные сценарии в распространении мажорных мутаций гена GJB2 и гена SLC26A4 (Tsukada et al., 2015).
Похожие диссертационные работы по специальности «Генетика», 03.02.07 шифр ВАК
Генетическая гетерогенность несиндромальной и имитирующей ее синдромальной тугоухости2019 год, кандидат наук Миронович Ольга Леонидовна
Анализ генетического контроля наследственной потери слуха в популяциях ряда регионов Сибири2022 год, кандидат наук Данильченко Валерия Юрьевна
Распространенность и генетическая гетерогенность наследственной тугоухости в Ростовской обл.2006 год, кандидат медицинских наук Шокарев, Роман Александрович
Молекулярно-генетическое изучение наследственной несиндромальной сенсоневральной глухоты в Республике Саха (Якутия)2007 год, кандидат биологических наук Барашков, Николай Алексеевич
Анализ генов 12SrRNA, tRNASer(UCN), MYO7A и USH2A у пациентов с наследственными формами нарушения зрения и слуха2008 год, кандидат биологических наук Тазетдинов, Андрей Маулетзянович
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Пшенникова, Вера Геннадиевна, 2016 год
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Бады-Хоо, М.С. Изучение наследственных форм тугоухости / глухоты в Республике Тыва. Сообщение II. Оценка спектра мутаций в гене GJB2 (Сх26) и их вклада в этиологию потери слуха / М.С. Бады-Хоо, А. А. Бондарь, И. В. Морозов, М. В. Зыцарь, В. Ю. Михальская, О. В. Скиданова, Н. А. Барашков, Р. Ш. Монгуш, О. С. Омзар, В. М. Тукар, О. Л. Посух // Медицинская генетика. - 2014. - Т.13. - №11. - С. 23-33.
2. Барашков, Н.А. Мутации гена коннексина 26 (GJB2) у больных наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухостью в Республике Саха (Якутия) / Н.А. Барашков, Л.У. Джемилева С.А. Федорова, Н.Р. Максимова, Э.К. Хуснутдинова // Вестник отоларингологии. - 2008. - № 5. - С. 23-28.
3. Близнец, Е.А. Тугоухость у армян, обусловленная мутациями в гене коннексина 26 - GJB2 / Е.А Близнец. Т.В. Саркисян, Т.А. Манукян, А.В. Поляков // Медицинская генетика. - 2012. - №5(119). - С. 23-28.
4. Близнец, Е.А. Изменения в гене коннексина 26 - GJB2 - при нарушениях слуха у российских пациентов: результаты многолетней молекулярной диагностики наследственной несиндромальной тугоухости / Е.А Близнец. В.А. Галкина, Г.Н. Матющенко, А.Г. Кисина, Т.Г. Маркова, А.В. Поляков // Генетика. - 2012. - Т.48.- №1. - С. 112-124.
5. Близнец, Е.А. Новая повторяющаяся протяженная делеция, включающая гены GJB2 и GJB6, приводит к изолированному сенсоневральному нарушению слуха с аутосомно-рецессивным типом наследования / Е.А. Близнец, О.Н. Макиенко, Е.Г. Окунева, Т.Г. Маркова, А.В. Поляков // Генетика. - 2014. - Т.50.- №4. - С. 474-480.
6. Джемилева, Л.У. Молекулярно-генетический анализ наследственной несиндромальной сенсоневральнои тугоухости; автореф. дисс. ... д-ра мед. наук: 03.02.07 / Джемилева Лиля Усеиновна. - М., 2011. - 47с.
7. Осетрова, А.А. Изучение генетических причин врожденной и ранней детской тугоухости в специализированных школах для детей с нарушением слуха в Кировской области / А.А. Осетрова, Е.И. Шаронова, Т.Г. Россинская, В.А. Галкина, Р.А. Зинченко // Медицинская генетика. - 2010. - № 9. - С. 3040.
8. Пузырев, В.П. Линии мтДНК и Y хромосомы в популяции якутов / В.П. Пузырев, В.А. Степанов, М.В. Голубенко, К.В. Пузырев, Н.Р. Максимова,
B.Н. Харьков, М.Г. Спиридонова, А.Н. Ноговицына // Генетика. - 2003. - Т.
39. - № 7. - С. 975-981.
9. Тарская, Л.А. Структура и разнообразие наследственной патологии в Республике Саха (Якутия) / Л.А. Тарская, Р.А. Зинченко, Г.И. Ельчинова, А.Г. Егорова, М.Н. Коротов, Е.В. Басова, А.М. Прокопьева, Е.Н. Сивцева, Е.Е. Николаева, Е.С. Банщикова, М.В. Самаркина, А.Н. Санникова, Г.И. Данилова, А.Ф. Желобцова, А.П. Данилова, Г.Н. Попова // Генетика. 2004. Т.
40. - № 11. С. 1530-1539.
10. Федорова, С.А. Анализ митохондриальной ДНК в популяции якутов /
C.А. Федорова, М.А. Бермишева, Р. Виллемс, Н.Р. Максимова, Э.К. Хуснутдинова // Молекулярная биология. - 2003. - Т. 37. - С. 544-553.
11. Хитринская, И.Ю. Генетическое своеобразие населения якутии по данным аутосомных локусов / И.Ю. Хитринская, В.А. Степанов, В.П. Пузырев, М.Г. Спиридонова, К.В. Пузырев, Н.Р. Максимова, А.Н. Ноговицына // Молекулярная Биология. - 2003. - Т. 37. - №2. - С. 234-239.
12. Шубина-Олейник, О.А. Спектр мутаций ядерного локуса DFNB1 у пациентов с несиндромальной СНТ, жителей Беларуси / О.А. Шубина-Олейник, М.Г. Синявская, А.М. Левая-Смоляк, Е.П. Меркулова, Н.Г.
Даниленко // Факторы экспериментальной эволюции организмов - 2015. -Т.16 - С. 268-272.
13. Abe, S. Prevalent connexin 26 gene (GJB2) mutations in Japanese / S. Abe, S. Usami, H. Shinkawa, P.M. Kelley, W.J. Kimberling // J. Med. Genet. - 2000. -Vol. 37(1). - P.41-43.
14. Adzhubei, I.A. A method and server for predicting damaging missense mutations / I.A. Adzhubei, S. Schmidt, L. Peshkin, V.E. Ramensky, A. Gerasimova, P. Bork, A.S. Kondrashov, S.R. Sunyaev // Nat. Methods. - 2010. -Vol. 7(4). - P. 248-249.
15. Al-Achkar, W. Mutations of the connexin 26 gene in families with non-syndromic hearing loss / W. Al-Achkar, F. Moassass, B. Al-Halabi, A. Al-Ablog // Mol Med Rep. - 2011. - Vol. 4. - Р. 331-335.
16. Al-Sebeih, K. Connexin 26 gene mutations in non-syndromic hearing loss among Kuwaiti patients / K. Al-Sebeih, M. Al-Kandari, S.A. Al-Awadi, F.F. Hegazy, G.A. Al-Khamees, K.K. Naguib, R.M. Al-Dabbous // Med Princ Pract. -2014. - Vol. 23(1). - Р. 74-79.
17. Al-Qahtani, M.H. Spectrum of GJB2 mutations in a cohort of nonsyndromic hearing loss cases from the Kingdom of Saudi Arabia / M.H. Al-Qahtani, I. Baghlab, A.G. Chaudhary, A.M. Abuzenadah, A. Bamanie, K.J. Daghistani, M. Safieh, L. A. Fida Dallol // Genet. Test. Mol. Biomarkers. - 2010. - Vol. 14(1). - P. 79-83.
18. Alvarez, A. High prevalence of the W24X mutation in the gene encodingconnexin-26 (GJB2) in Spanish Romani (gypsies) with autosomalrecessive non-syndromic hearing loss / А. Alvarez, I. del Castillo, M. Villamar, L.A. Aguirre, A. Gonzalez-Neira, А. Lopez-Nevot, М.А. Moreno-Pelayo, F. Moreno // Am J Med Genet A. - 2005. - Vol. 137A(3). - P. 255-258.
19. Ammar-Khodja, F. Molecularscreening of deafness in Algeria: high genetic heterogeneity involving DFNB1 and the Usher loci, DFNB2/USH1B, DFNB12/USH1D and DFNB23/USH1F / F. Ammar-Khodja, V. Faugere, D., Baux, C. Giannesini, S. Léonard, M. Makrelouf, R. Malek, D. Djennaoui, A. Zenati, M. Claustres, A. Roux // Eur J Med Genet. - 2009. - Vol. 52(4). - Р. 174179.
20. Amorini, M. Prevalence of Deafness-Associated Connexin-26 (GJB2) and Connexin-30 (GJB6) Pathogenic Alleles in a Large Patient Cohort from Eastern Sicily / M. Amorini, P. Romeo, R. Bruno, F. Galletti, C. Di Bella, P. Longo, S. Briuglia, C. Salpietro, L. Rigoli // Ann Hum Genet. - 2015. - Vol. 19. [Epub ahead of print] doi: 10.1111/ahg.12120
21. Asma, A. The association between GJB2 mutation and GJB6 gene in non syndromic hearing loss school children / A. Asma, А. Ashwaq, A.G. Norzana, А.М. Atmadini, B.H. Ruszymah, L. Saim, I.E. Wahida // Med. J. Malaysia. - 2011. - Vol. 66(2). - Р. 124-128.
22. Bajaj, Y. Spectrum of GJB2 mutations causing deafnessin the British Bangladeshi population / Y. Bajaj, T. Sirimanna, DM. Alber,t P. Qadir, L. Jenkins, M. Bitner-Glindzicz // Clin Otolaryngol. - 2008. - Vol. 33(4). - Р. 313-318. doi: 10.1111/j.1749-4486.2008.01754.x
23. Bakhchane, A. Update of the spectrum of GJB2 gene mutations in 152 Moroccan families with autosomal recessive nonsyndromic hearing loss / A. Bakhchane, A. Bousfiha, H. Charoute, S. Salime, M. Detsouli, K. Snoussi, S. Nadifi, M. Kabine H. Rouba, H. Dehbi, R. Roky, M. Charif, A. Barakat // Eur J Med Genet. - 2016. - Vol. 59(6-7). - Р. 325-329. doi: 10.1016/j.ejmg.2016.05.002
24. Ballana, E. Connexins and deafness Homepage [электронный ресурс] / E. Ballana, M. Ventayol, R. Rabionet // World wide web. - режим доступа: http://www.crg.es/deafness (2016).
25. Barashkov, N.A. Autosomal recessive deafness 1A (DFNB1A) in Yakut population isolate in Eastern Siberia: extensive accumulation of the splice site mutation IVS1+1G>A in GJB2 gene as a result of founder effect / N.A Barashkov,. L.U. Dzhemileva, S.A. Fedorova, F.M. Teryutin, O.L. Posukh, E.E. Fedotova, S.L. Lobov, E.K. Khusnutdinova // J. Hum. Genet. - 2011. - Vol. 1(9). - P. 631-639.
26. Barashkov, N.A. Age-Related Hearing Impairment (ARHI) Associated with GJB2 Single Mutation IVS1+1G>A in the Yakut Population Isolate in Eastern Siberia / N.A. Barashkov, F.M. Teryutin, V.G. Pshennikova, A.V. Solovyev, L.A. Klarov, N.A. Solovyeva, A.A. Kozhevnikov, L.M. Vasilyeva, E.E. Fedotova, M.V. Pak, S.N. Lekhanova, E.V. Zakharova, K.E. Savvinova, N.N. Gotovtsev, A.M. Rafailo N.V. Luginov, A.N. Alexeev, O.L. Posukh, L.U. Dzhemileva, E.K. Khusnutdinova, S.A. Fedorova // PLoS One. - 2014. - Vol. 9(6). - e100848
27. Barashkov, N.A. Spectrum and Frequency of the GJB2 Gene Pathogenic Variants in a Large Cohort of Patients with Hearing Impairment Living in a Subarctic Region of Russia (the Sakha Republic) / N.A. Barashkov, V.G. Pshennikova, O.L. Posukh, F.M. Teryutin, A.V. Solovyev, L.A. Klarov, G.P. Romanov, N.N. Gotovtsev, A.A. Kozhevnikov, E.V. Kirillina, O.G. Sidorova, L.M. Vasilyeva, E.E. Fedotova, I.V. Morozov, A.A. Bondar, N.A. Solovyeva, S.K. Kononova, A.M. Rafailov, N.N. Sazonov, A.N. Alekseev, M.I Tomsky, L.U. Dzhemileva, E.K. Khusnutdinova, S.A Fedorova // PLoS One. - 2016. - Vol. 11(5):e0156300. doi: 10.1371/journal.pone.0156300
28. Batissoco, A.C. Prevalence of GJB2 (connexin-26) and GJB6 (connexin-30) mutations in a cohort of 300 Brazilian hearing-impaired individuals: implications for diagnosis and genetic counseling / A.C. Batissoco, R.S. Abreu-Silva, M.C. Braga, K. Lezirovitz, V. Della-Rosa, T. Jr. Alfredo, P.A. Otto, R.C. Mingroni-Netto // Ear Hear. - 2009. - Vol. 30(1). - P. 1-7. doi: 10.1097/AUD.0b013e31819144ad
29. Battelino, S. Novel connexin 30 and connexin 26 mutational spectrum in patients with progressive sensorineural hearing loss / S. Battelino, B. Repic Lampret, M. Zargi, K.T. Podkrajsek // J Laryngol Otol. - 2012. - Vol. 126(8). - P. 763-9. doi: 10.1017/S0022215112001119
30. Bazazzadegan, N. The spectrum of GJB2 mutations in the Iranian population with non-syndromic hearing loss - A twelve year study / N. Bazazzadegan, N. Nikzat, Z. Fattahi, C. Nishimura, N. Meyer, S. Sahraian, P. Jamali, M. Babanejad, A. Kashef, H. Yazdan, F. Sabbagh Kermani, M. Taghdiri, B. Azadeh, F. Mojahedi, A. Khoshaeen, H. Habibi, F. Reyhanifar, N. Nouri, R.J. Smith, K. Kahrizi, H. Najmabadi // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2012. Vol. 76(8). - P. 1164-74. doi: 10.1016/j.ijporl.2012.04.026
31. Beyer E.C. Connexin mutants and cataracts / E.C. Beyer, L. Ebihara, V.M. Berthoud // Front Pharmacol. - 2013. - Vol. 4(43). doi: 10.3389/fphar.2013.00043
32. Bosch, J. Sequencing of GJB2 in Cameroonians and Black South Africans and comparison to 1000 Genomes Project Data Support Need to Revise Strategy for Discovery of Nonsyndromic Deafness Genes in Africans / J. Bosch, J.J. Noubiap, C.Dandara, N. Makubalo, G. Wright, J.B. Entfellner, N. Tiffin, A.Wonkam // OMICS. - 2014. - Vol. 18(11). - P. 705-710. doi: 10.1089/omi.2014.0063
33. Brownstein, Z. Deafness genes in Israel: implications for diagnostics in the clinic / Z. Brownstein, K.B. Avraham // Pediatr Res. - 2009. - Vol. 66(2). - P. 12834. doi: 10.1203/PDR.0b013e3181 aabd7f
34. Carlsson P.I. GJB2 (Connexin 26) gene mutations among hearing-impaired persons in a Swedish cohort / P.I. Carlsson, E. Karltorp, E. Carlsson-Hansen, H. Ahlman, C. Möller, U. Vondöbeln // Acta Otolaryngol. - 2012. - Vol. 132(12). - P. 1301-1305. doi: 10.3109/00016489.2012.701018
35. Carranza, C. Mayan founder mutation is a common cause of deafness in Guatemala / C. Carranza, I. Menendez, M. Herrera, P. Castellanos, C. Amado, F.
Maldonado, L. Rosales, N. Escobar, M. Guerra, D. Alvarez, J. II Foster, S. Guo, S.H. Blanton, G. Bademci, M. A Tekin // Clin Genet.- 2016. - Vol. 89. - P. 461465. doi: 10.1111/cge.12676
36. Chaib, H. A gene responsible for a dominant form of neurosensory non-syndromic deafness maps to the NSRD1 recessive deafness gene interval / H. A. Chaib, H.A. Chaib, G. Lina-Granade, P. Guilford, H. Plauchu, J. Levilliers, A. Morgon, C. Petit // Hum. Molec. Genet. - 1994. - Vol. 3. - P. 2219-2222.
37. Chan, D.K. GJB2-associated hearing loss: systematic review of worldwide prevalence, genotype, and auditory phenotype / D.K. Chan, K.W. Chang // Laryngoscope. - 2014. - Vol. 124(2). - E34-53. doi: 10.1002/lary.24332
38. Chinetti, V. Screening for GJB2 and GJB6 gene mutations in patients from Campania region with sensorineural hearing loss / V. Chinetti, S. Iossa, G. Auletta, C. Laria, M. De Luca Di, F. Leva, P. Riccardi, P. Giannini, P. Gasparini, A. Ciccodicola, E. Marciano, A. Franzè // Int J Audiol. - 2010. - Vol. 49(4). - P. 32631. doi: 10.3109/14992021003601756
39. Choi, Y. PROVEAN web server: a tool to predict the functional effect of amino acid substitutions and indels / Y. Choi, A.P. Chan // Bioinformatics. - 2015. - Vol. 31(16). - P. 2745-2747. doi: 10.1093/bioinformatics/btv195
40. Cordeiro-Silva, Mde. F. Mutation analysis of GJB2 and GJB6 genes in Southeastern Brazilians with hereditary nonsyndromic deafness / Mde. F. Cordeiro-Silva, Mde F. Cordeiro-Silva, A. Barbosa, M. Santiago. M. Provetti, R.S. Dettogni, T.T. Tovar, E. Rabbi- Bortolini, I.D. Louro // Mol. Biol. Rep. - 2011. -Vol. 38(2). - P. 1309-1313.
41. Dahl, H.H. The contribution of GJB2 mutations to slight or mild hearing loss in Australian elementary school children / H.H. Dahl, S.E. Tobin, Z. Poulakis, F.W. Xu, X. Rickards, L. Gillam, J. Williams, K. Saunders, B. Cone-Wesson, M. Wake // J Med Genet. - 2006. - Vol. 43(11). - P. 850-855.
42. Dai, P. GJB2 mutation spectrum in 2,063 Chinese patients with nonsyndromic hearing impairment / P. Dai, F. Yu, B. Han. X. Liu. G. Wang, Q. Li, Y. Yuan, X. Liu, D. Huang, D. Kang, X. Zhang. H. Yuan, K. Yao, J. Hao. J. He. Y. He, Y. Wang. Q. Ye, Y. Yu. H. Lin. L. Liu. W. Deng, X. Zhu, Y. You. J. Cui. N. Hou ,X, Xu. J. Zhang, L. Tang, R. Song, Y. Lin, S. Sun. R. Zhang, H. Wu, Y. Ma, S. Zhu, B.L. Wu, D. Han ,L.J. Wong // J. Transl. Med. - 2009. - Vol. 14. - P. 7-26.
43. Danilenko, N. Spectrum of genetic changes in patients with non-syndromic hearing impairment and extremely high carrier frequency of 35delG GJB2 mutation in Belarus / N. Danilenko, E. Merkulava, M. Siniauskaya, O. Olejnik, A. Levaya-Smaliak. A. Kushniarevich. A. Shymkevich, O. Davydenko // PLoS One. -2012. - Vol. 7(5). - e36354.
44. Davarnia, B. Spectrum of GJB2 (Cx26) gene mutations in Iranian Azeri patients with nonsyndromic autosomal recessive hearing loss / B. Davarnia, M. Babanejad, Z. Fattahi, N. Nikzat, N. Bazazzadegan, A. Pirzade, R. Farajollahi. C. Nishimura, K. Jalalvand, S. Arzhangi, K. Kahrizi, R.J. Smith, H. Najmabadi // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. - 2012. - Vol. 76(2). - P. 268-271.
45. de la Luz Arenas-Sordo M. Unique spectrum of GJB2 mutations in Mexico / M. de la Luz Arenas-Sordo, I. Menendez, E. Hernandez-Zamora, A. Sirmaci, D. Gutiérrez-Tinajero, M. McGetrick, P. Murphy-Ruiz, X. Leyva-Juárez, F. Huesca-Hernández, J. Dominguez-Aburto, M. Tekin // Int J Pediatr Otorhinolaryngol -2012. - Vol. 76(11). - P. 1678-1680.
46. del Castillo, I. A deletion involving the connexin 30 gene in nonsyndromic hearing impairment / I. del Castillo, M. Villamar, M.A. Moreno-Pelayo, F.J. del Castillo, A. Alvarez, D. Tellería, I. Menéndez, F. Moreno // N. Engl. J. Med. -2002. - Vol. 346(4). - P. 243-249.
47. Del Castillo, I. Prevalence and evolutionary origins of the del(GJB6-D13S1830) mutation in the DFNB1 locus in hearing-impaired subjects: a
multicenter study / I. Del Castillo, M.A. Moreno-Pelayo, F.J. Del Castillo, Z. Brownstein, S. Marlin, Q. Adina, D.J. CocmHurn, A. Pandya, K.R. Siemering,
G.P. Chamberlin, E. Ballana, W. Wuyts, A.T. Maciel-Guerra, A. Alvarez, M. Villamar, M. Shohat, D. Abeliovich, H.H. Dahl, X. Estivill, P. Gasparini, T. Hutchin, W.E. Nance, E.L. Sartorato, R.J. Smith, G. Van Camp, K.B. Avraham, C. Petit, F. Moreno // Am. J. Hum. Genet. - 2003. - 73(6). - P. 1452-1458.
48. del Castillo, F.J. A novel deletion involving the connexin-30 gene, del(GJB6-d13s1854), found in trans with mutations in the GJB2 gene (connexin-26) in subjects with DFNB1 non-syndromic hearing impairment / F.J. del Castillo, M. Rodríguez-Ballesteros, A. Alvarez, T., Hutchin, E. Leonardi, C.A. de Oliveira,
H., Azaiez, Z. Brownstein, M.R. Avenarius, S. Marlin. A. Pandya, H. Shahin, K.R. Siemering, D. Weil, W. Wuyts, L.A. Aguirre, Y. Martín, M.A. Moreno-Pelayo, M. Villamar, K.B. Avraham, H.H. Dahl, M. Kanaan, W.E. Nance, C. Petit, R.J. Smith, G. Van Camp, E.L. Sartorato, A. Murgia, F. Moreno, I. del Castillo // J. Med. Genet. - 2005. - Vol. 42(7). - P. 588-594.
49. Denoyelle, F. Clinical features of the prevalent form of childhood deafness, DFNB1, due to a Connexin-26 gene defect: implications for genetic counseling / F. Denoyelle, S. Marlyn, D. Weil, L. Moatti, P. Chauvin, E.N. Garabédian, C. Petit // Lancet. - 1999. - Vol. 353(9161). - P.1298-1303.
50. Dieter, F.H. Intracellular communication via gap junction cannels / F.H. Dieter, R. Eckert, U. Irmer ,A. Krisciukaitis, A. Mindermann, J. Pleiss, B. Rehkopf, J. Sharovskaya, O. Traub // Bioelectrochem and Bioenerg. -1997. - Vol. 45. - P. 55-65.
51. Fedorova, S.A. Autosomal and uniparental portraits of the native populations of Sakha (Yakutia): implications for the peopling of Northe ast Eurasia / S.A. Fedorova, M. Reidla, E. Metspalu, M. Metspalu, S. Rootsi, K. Tambets, N. Trofimova, S.I. Zhadanov, B. Hooshiar Kashani, A. Olivieri, M.I. Voevoda, L.P.
Osipova, F.A. Platonov, M.I. Tomsky, E.K. Khusnutdinova, A. Torroni, R. Villems // BMC Evol Biol. - 2013. - Vol. 127. doi: 10.1186/1471-2148-13-127
52. Feldmann, D. Large deletion of the GJB6 gene in deaf patients heterozygous for the GJB2 gene mutation: genotypic and phenotypic analysis and 20 others / D. Feldmann, F. Denoyelle, P. Chauvin, E.-N. Garabedian, R. Couderc, S. Odent, A. Joannard, S. Schmerber, B. Delobel, J. Leman, H. Journel, H. Catros // Am. J. Med. Genet. - 2004. - Vol. 127. - P. 263-267.
53. Feldmann D. A new large deletion in the DFNB1 locus causes nonsyndromic hearing loss / D. Feldmann, C. Le Maréchal, L. Jonard, P. Thierry, C. Czajka, R. Couderc, C. Ferec, F. Denoyelle, S. Marlin, F. Fellmann // Eur. J. Med. Genet. - 2009. - Vol. 52(4). - P. 195-200, DOI: 10.1016/j.ejmg.2008.11.006
54. Flicek P. Ensembl 2012 / P. Flicek, M.R. Amode, D. Barrell, K. Beal, S. Brent, D. Carvalho-Silva, P. Clapham, G. Coates, S. Fairley, S. Fitzgerald, L. Gil, L. Gordon, M. Hendrix, T. Hourlier, N. Johnson, A.K. Kähäri, D. Keefe, S. Keenan, R. Kinsella, M. Komorowska, G. Koscielny, E. Kulesha, P. Larsson, I. Longden, W. McLaren, M. Muffato, B. Overduin, M. Pignatelli, B. Pritchard, H.S. Riat, G.R. Ritchie, M. Ruffier, M. Schuster, D. Sobral, Y.A. Tang, K. Taylor, S. Trevanion, J. Vandrovcova, S. White, M. Wilson, S.P. Wilder, B.L. Aken, E. Birney, F. Cunningham, I. Dunham, R. Durbin, X.M. Fernandez-Suarez, J. Harrow, J. Herrero, T.J. Hubbard, A. Parker, G. Proctor, G. Spudich, J. Vogel, A. Yates, A. Zadissa, S.M. Searle // Nucleic Acids Res. - 2012. - D. 84-90. Doi: 10.1093/nar/gkr991
55. Forge A. The inner ear contains heteromeric channels composed of cx26 and cx30 and deafness-related mutations in cx26 have a dominant negative effect on cx30 / A. Forge, N.K. Marziano, S.O. Casalotti, D.L. Becker, D. Jagger // Cell. Commun. Adhes. - 2003. - Vol. 10(4-6). - P. 341-346.
56. Galehdari, H. Absence of mutations in GJB2 (Connexin-26) gene in an ethnic group of southwest Iran Galehdari H. / A.M. Foroughmand, M.N. Soorki, G.
Mohammadian // Indian J Hum Genet. - 2009. - Vol. 15(1). - P. 9-12. doi: 10.4103/0971-6866.50863
57. Gallo-Terán, J. [Prevalence of the 35delG mutation in the GJB2 gene, del (GJB6-D13S1830) in the GJB6 gene, Q829X in the OTOF gene and A1555G in the mitochondrial 12S rRNA gene in subjects with non-syndromic sensorineural hearing impairment of congenital/childhood onset] / J. Gallo-Terán, C. Morales-Angulo, M. Rodríguez-Ballesteros, M.A. Moreno-Pelayo, I. del Castillo, F. Moreno // Acta Otorrinolaringol Esp. - 2005. - Vol. 5. 56(10). - P. 463-468.
58. Gasmelseed, N.M. Low frequency of deafness-associated GJB2 variants in Kenya and Sudan and novel GJB2 variants / N.M. Gasmelseed, M. Schmidt, M.M. Magzoub, M. Macharia, O.M. Elmustafa, B. Ototo, E. Winkler, G. Ruge, R.D. Horstmann, C.G. Meyer // Hum Mutat. - 2004. - Vol. 23(2). P. 206-207.
59. Gasparini, P. Linkage of DFNB1 to non-syndromic neurosensory autosomal-recessive deafness in Mediterranean families / P. Gasparini, X. Estivill, V. Volpini, A. Totaro, S. Castellvi-Bel, N. Govea, M. Mila, M. Della Monica, V. Ventruto, M., De Benedetto, P. Stanziale, L. Zelante, E. S. Mansfield, L. Sandkuijl, S. Surrey, P. Fortina // Europ. J. Hum. Genet. - 1997. - Vol. 5. - P. 83-88.
60. Gravina, L.P. Prevalence of DFNB1 mutations in Argentinean children with non-syndromic deafness. Report of a novel mutation in GJB2 / L.P. Gravina, M.E. Foncuberta, M.E. Prieto, J. Garrido, C. Barreiro, L. Chertkoff // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. - 2010. - Vol. 74(3). - P. 250-254.
61. Green, G.E. Genetic evaluation and counseling for congenital deafness / G.E. Green, C. Cunniff // Adv. Otorhinolaryngol. - 2002. - Vol. 61. - P. 230-240.
62. Guilford, P. A non-syndromic form of neurosensory, recessive deafness maps to the pericentromeric region of chromosome 13q / G.E. Green, P. Guilford, S. Ben Arab, S. Blanchard, J. Levilliers, J. Weissenbach, A. Belkahia, C. Petit // Nature Genet. - 1994. - Vol. 6. - P. 24-28.
63. Gürtler, N. GJB2 mutations in the Swiss hearing impaired / N. Gürtler, Y. Kim, A. Mhatre, R. Müller, R. Probst, A.K. Lalwani // Ear Hear. - 2003. - Vol. 24(5). - P. 440-447.
64. Gr0nskov, K. GJB2 and GJB6 mutations in 165 Danish patients showing non-syndromic hearing impairment / K. Granskov, L.A. Larsen, N.D. Rendtorff, A., Parving, B. N0rgaard-Pedersen, K. Brendum-Nielsen // Genet Test. - 2004. -Vol. 8(2). - P. 181-184.
65. Hamelmann, C. Pattern of connexin 26 (GJB2) mutations causing sensorineural hearing impairment in Ghana / C. Hamelmann, G.K. Amedofu, K. Albrecht, B. Muntau, A. Gelhaus, G.W. Brobby, R.D. Horstmann // Hum. Mutat. -2001. - Vol. 18(1). - P. 84-85.
66. Hayashi, C. Prevalence of GJB2 causing recessive profound non-syndromic deafness in Japanese children / C. Hayashi M. Funayama, Y. Li K. Kamiya, A. Kawano, M. Suzuki, N. Hattori, K. Ikeda // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2011.
- Vol. 75(2). - P. 211-4. doi: 10.1016/j.ijporl.2010.11.001
67. Homoe, P. GJB2 (connexin-26) mutations are not frequent among hearing impaired patients in east GJB2 Greenland / P. Hom0e, A. Koch, N.D Rendtorff, M. Lodahl, T. Andersen, S. Andersen, H. Eiberg, I.M. Nielsen, L. Tranebj // Int J Audiol. - 2012. - Vol. 51. - P. 433-436.
68. Javidnia, H. Connexin gene mutations among Ugandanpatients with nonsyndromic sensorineural hearing loss / H. Javidnia, N. Carson, M. Awubwa, R. Byaruhanga, D. Mack, J.P. Vaccani // Laryngoscope. - 2014. - Vol. 124. - P. E373-376.
69. Janecke, A.R. Progressive hearing loss, and recurrent sudden sensorineural hearing loss associated with GJB2 mutations phenotypic spectrum and frequencies of GJB2 mutations in Austria / A.R. Janecke, A. Hirst-Stadlmann, B. Günther, B. Utermann, T. Müller, J. Löffler, G. Utermann, D. Nekahm-Heis // Human genetics.
- 2002. - Vol. 111(2). - P. 145-153.
70. Karafet, T.M. High levels of Y-chromosome differentiation among native Siberian populations and the genetic signature of a boreal hunter-gatherer way of life / T.M. Karafet, L.P. Osipova, M.A. Gubina, O.L. Posukh, S.L. Zegura, M.F. Hammer // Hum. Biol. - 2002. - Vol. 74(6). - P. 761-789.
71. Kelley, P.M. Novel mutations in the connexin 26 gene (GJB2) that cause autosomal recessive (DFNB1) hearing loss / P.M. Kelley, D.J. Harris, B.C. Comer, J.W. Askew, T. Fowler, S.D. Smith, W.J. Kimberling // Am. J. Hum. Genet. -1998. - Vol. 62(4). - P. 792-799.
72. Kelsell, D.P. Connexin 26 mutations in hereditary non-syndromic sensorineural deafness / D.P. Kelsell, J. Dunlop, H.P. Stevens, N.J. Lench, J.N. Liang, G. Parry, R.F. Mueller, I.M. Leigh // Nature. - 1997. - Vol. 387(6628). - P. 80-83.
73. Khalifa, Alkowari, M. GJB2 and GJB6 genes and the A1555G mitochondrial mutation are only minor causes of nonsyndromic hearing loss in the Qatari population / M. Khalifa Alkowari, G. Girotto, K. Abdulhadi, S. Dipresa, R. Siam, N. Najjar, R. Badii, P. Gasparini // Int J Audiol. - 2012. - Vol. 51(3). - P. 181-185. doi: 10.3109/14992027.2011.625983
74. Kikuchi, T. Gap junctions in the rat cochlea: immunohistochemical and ultrastructural analysis / T. Kikuchi, R.S. Kimura, D.L. Paul, J.C. Adams // Anat. Embryol. - 1995. - Vol. 191(2). - P. 101-118.
75. Kudo, T. Novel mutations in the connexin 26 gene (GJB2) responsible for childhood deafness in the Japanese population / T. Kudo, K. Ikeda, S. Kure, Y. Matsubara, T. Oshima, Ki. Watanabe, T. Kawase, K. Narisawa T. Takasaka // Am. J. Med. Genet. - 2000. - Vol. 90(2). - P. 141-145.
76. Kumar, P. Predicting the effects of coding non-synonymous variants on protein function using the SIFT algorithm / P. Kumar, S. Ng P.C. Henikoff // Nat Protoc. - 2009. - Vol. 4(7). - P. 1073-1081.
77. Kumar, P. ClinVar: public archive of relationships among sequence variation and human phenotype / P. Kumar, J.M. Lee, G.R. Riley,W. Jang, W.S. Rubinstein, D.M. Church, D.R. Maglott // Nucleic Acids Res. - 2014. - D980-985. doi: 10.1093/nar/gkt1113
78. Kurima, K. Characterization of the transmembrane channel-like (TMC) gene family: functional clues from hearing loss and epidermodysplasia verruciformis / K. Kurima, Y. Yang, K. Sorber, A.J. Griffith // Genomics. - 2003. - Vol. 82(3). - P. 300-308.
79. Lasisi, A.O. Common genes for non-syndromic deafness are uncommon in sub-Saharan Africa: a report from Nigeria / A.O. Lasisi, G. Bademci, J. II Foster, S. Blanton, M. Tekin // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2014. - Vol. 78(11). - P. 1870-1873. doi: 10.1016/j.ijporl.2014.08.014
80. Lautermann, J. Expression of the gap-junction connexins 26 and 30 in the rat cochlea / J. Lautermann, W.J. ten Cate, P. Altenhoff, R. Grümmer, O. Traub, H. Frank, K. Jahnke, E Winterhager // Cell. Tissue Res. - 1998. - Vol. 294(3). - P. 415-420.
81. Lazär, C. Prevalence of the c.35delG and p.W24X mutations in the GJB2 gene in patients with nonsyndromic hearing loss from North-West Romania / C. Lazär, R. Popp, A. Trifa, C. Mocanu, G. Mihut,C. Al-Khzouz, E. Tomescu, I. Figan, P. Grigorescu-Sido // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2010. - Vol. 74(4). -P. 351-355. doi: 10.1016/j.ijporl.2009.12.015
82. Lee, K.Y. Molecular analysis of the GJB2, GJB6 and SLC26A4 genes in Korean deafness patients / K.Y. Lee, S.Y. Choi, J.W. Bae, S. Kim, K.W. Chung, D. Drayna, U.K. Kim, S.H. Lee // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2008. - Vol. 72(9). - P. 1301-1309. doi: 10.1016/j.ijporl.2008.05.007
83. Lim, L.H. Genotypic and phenotypic correlations of DFNB1-related hearing impairment in the Midwestern UnitedStates / L.H. Lim, J.K. Bradshaw, Y. Guo, V. Pilipenko, C. Madden, D. Ingala, M. Keddache, D.I. Choo R. Wenstrup J.H. Jr.
Greinwald // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. - 2003. - Vol.129(8). - P. 836840.
84. Lipan, M. Clinical comparison of hearing-impaired patients with DFNB1 against heterozygote carriers of connexin 26 mutations / M. Lipan, X. Ouyang, D. Yan, S. Angeli, L.L Du, X.Z. Liu // Laryngoscope. - 2011. - Vol. 121(4). - P.811-814.
85. Liu, X.Z. Mutations in connexin31 underlie recessive as well as dominant non-syndromic hearing loss / X.Z. Liu, X.J. Xia, L.R. Xu, A Pandya, C.Y. Liang, S.H. Blanton, S.D. Brown, S K. Pteel., W.E. Nance // Hum. Mol. Genet. - 2000. -Vol. 9(1). - P. 63-67.
86. Liu, X.Z. Digenic inheritance of non-syndromic deafness caused by mutations at the gap junction proteins Cx26 and Cx31 / X.Z. Liu, Y. Yuan, D. Yan, E.H. Ding, X.M. Ouyang, Y. Fei, W. Tang, H. Yuan, Q. Chang, L.L. Du, X. Zhang, G. Wang, S. Ahmad, D.Y. Kang, X. Lin, P. Dai // Hum. Genet. - 2009. -Vol. 125(1). - P. 53-62, DOI: 10.1007/s00439-008-0602-9
87. Liu, Y.P. Cellular characterization of connexin26 and connexin30 expression in the cochlear lateral wall / Y.P. Liu, H.B. Zhao // Cell. Tissue. Res. -2008. - Vol. 333. - P. 395-403. DOI:10.1007/s00441-008-0641-5
88. Löppönen, T.I. Connexin 26 mutations and nonsyndromic hearing impairment in northern Finland / T.I. Löppönen, M.L. Väisänen, M. Luotonen, M. Allinen, J. Uusimaa, P. Lindholm, E. Mäki-Torkko, M. Väyrynen, H. Löppönen J. Leisti // Laryngoscope. - 2003. - Vol. 113(10). - P. 1758-1763.
89. Marlin, S. Connexin 26 gene mutations in congenitally deaf children: pitfalls for genetic counseling / S. Marlin, E.N. Garabédian, G. Roger, L. Moatti N. Matha, P. Lewin, C. Petit, F. Denoyelle // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. - 2001. -Vol. 127(8). - P. 927-33.
90. Mani, R.S. Functional consequences of novel connexin 26 mutations associated with hereditary hearing loss Mani / R.S. Mani, R.S. Ganapathy, A. Jalvi,
R. Srikumari, C.R. Srisailapathy, V, Malhotra, S. Chadha, A. Agarwal, A. Ramesh, R.R. Rangasayee, A. Anand // Eur. J. Hum. Genet. - 2009. - Vol. 17(4). - P. 502509.
91. Mathew, C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA. / C.C. Mathew // Methods in Molecular Biology / Ed. Walker J.M.Y.L.: Human Press. - 1984. - Vol. 2. - P. 31-34
92. Matos, T.D. Spectrum and frequency of GJB2 mutations in a cohort of 264 Portuguese nonsyndromic sensorineural hearing loss patients / T.D. Matos, H. Simxes-Teixeira, H. Caria,A.C. Gonfalves, J. Chora, Mdo C. Correia, C. Mourn, H., Rosa, L. Monteiro, A. O'Neill, y. Dias, M. Andrea, G. Fialho // Int. J. Audiol. -2013. - Vol. 52(7). - P. 466-71.
93. Maw, M.A. The contribution of the DFNB1 locus to neurosensory deafness in a Caucasian population / M.A. Maw, D.R. Allen-Powell, R.J. Goodey, I.A. Stewart, D.J. Nancarrow, N.K. Hayward, R.J.M. Gardner // J. Hum. Genet. - 2002. - Vol. 10. - P. 72-76.
94. Medlej-Hashim, M. Non-syndromic recessive deafness in Jordan: mapping of a new locus to chromosome 9q34.3 and prevalence of DFNB1 mutations / M. Medlej-Hashim, M. Mustapha, E. Chouery, D. Weil, J. Parronaud, N. Salem, V. Delague, J. Loiselet, M. Lathrop C. Petit, A. Megarbane // Eur J Hum Genet. -2002. - Vol. 10. - P. 391-394.
95. Mehl, A.L. The Colorado newborn hearing screening project, 1992-1999: on the threshold of effective population- based universal newborn hearing screening / A.L. Mehl, V. Thomson // Pediatrics. - 2002. - Vol. 109. - E. 7.
96. Mikstiene, V. The high frequency of GJB2 gene mutation c.313_326del14 suggests its possible origin in ancestors of Lithuanian population / V. Mikstiene, A. Jakaitiene, J. Byckova, E. Gradauskiene, E. Preiksaitiene, B. Burnyte, B. Tumiene, A. Matuleviciene, L. Ambrozaityte, I. Uktveryte, I. Domarkiene, T.
Rancelis, L. Cimbalistiene, E. Lesinskas, V. Kucinskas, A. Utkus // BMC Genet. -2016. - Vol. 17(45). doi: 10.1186/s12863-016-0354-9
97. Minarik, G. Prevalence of DFNB1 mutations in Slovak patients with non-syndromic hearing loss / G. Minarik, D. Tretinarova, T. Szemes, L. Kadasi // Int J Pediatr Otorhinolaryngol.- 2012. - Vol. 76. - P. 400-403.
98. Morton, C.C. Newborn hearing screening - A silent revolution / C.C. Morton, W.E. Nance // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354. - P. 2151-2164.
99. Nance, W. The genetics of deafness / W. Nance // Ment Retard Dev Disabil Res Rev. - 2003. - Vol. 9(2). - P. 109-119.
100. Neocleous, V. Determination of the carrier frequency of the common GJB2 (connexin-26) 35delG mutation in the Greek Cypriot population / V. Neocleous, G., Portides, V. Anastasiadou, L.A. Phylactou // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. -2006. - Vol. 70. - P. 1473-1477.
101. Padma, G. GJB2 and GJB6 gene mutations found in Indian probands with congenital hearing impairment / G. Padma, P.V. Ramchander, U.V. Nandur, T. Padma // J Genet. - 2009. - Vol. 88. - P. 267-272.
102. Pakendorf, B. Investigating the effects of prehistoric migrations in Siberia: genetic variation and the origins of Yakuts / B. Pakendorf, I.N. Novgorodov, V.L. Osakovskij, A.P. Danilova, A.P. Protod'jakonov, M. Stoneking // Hum. Genet. -2006. - Vol. 120(3). - P. 334-353.
103. Pallares-Ruiz, N. A. large deletion including most of GJB6 in recessive non syndromic deafness: a digenic effect? / N. Pallares-Ruiz, P. Blanchet, M. Mondain, M. Claustres, A.-F. Roux // Europ. J. Hum. - Genet. - 2002. - Vol. 10. - P. 72-76.
104. Pampanos, A. Prevalence of GJB2 mutations in prelingual deafness in the Greek population / A. Pampanos, J. Economides, V. Iliadou, P. Neou, P. Leotsakos, N. Voyiatzis, N. Eleftheriades, M. Tsakanikos, T. Antoniadi, A. Hatzaki, I. Konstantopoulou, D. Yannoukakos, K. Gronskov, K. Brondum-Nielsen,
M. Grigoriadou, J. Gyftodimou, T. Iliades, A. Skevas, M.B. Petersen // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2002. - Vol. 65(2). - P. 101-108.
105. Pandya, A. Frequency and distribution of GJB2 (connexin 26) and GJB6 (connexin 30) mutations in a large North American repository of deaf probands / A. Pandya, K.S. Arnos, X.J. Xia, K.O. Welch, S.H. Blanton, T.B. Friedman, G. Garcia Sanchez, MD X.Z. Liu, R. Morell, W.E. Nance // Genet Med. - 2003. - Vol. 5(4). - P. 5295-5303.
106. Park, H.J. Connexin26 mutations associated with nonsyndromic hearing loss / H.J. Park, S.H. Hahn, Y.M. Chun, K. Park, H.N. Kim // Laryngoscope. - 2000. -Vol. 110(9). - P. 1535-8.
107. Paz-y-Mino, C. Frequency of GJB2 and del(GJB6-D13S1830) mutations among an Ecuadorian mestizo population / M.B. Petersen C. Paz-y-Mino. D. Beaty, A. Lopez-Cortes, I. Proano // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2014 - Vol. 78(10). - P. 1648-1654. doi: 10.1016/j.ijporl.2014.07.014
108. Petersen, M.B. Non-syndromic, autosomal-dominant deafness / M.B. Petersen, P.J. Willems // Clin. Genet. - 2006. - Vol. 69(5). - P. 371-392.
109. Popova, D.P. Prevalence of GBJ2 mutations in patients with severe to profound congenital nonsyndromic sensorineural hearing loss in Bulgarian population / D.P. Popova, R. Kaneva, S. Varbanova, T.M. Popov // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 2012. - Vol. 269(6). - P. 1589-92.
110. Posukh, O. First molecular screening of deafness in the Altai Republic population / O. Posukh, N. Pallares-Ruiz, V. Tadinova, L. Osipova, M. Claustres, A.F. Roux // BMC Med. Genet. - 2005. - Vol. 6(1). - P. 12.
111. Propst, E.J. Temporal bone imaging in GJB2 deafness / E.J. Propst, S. Blaser, T.L. Stockley, R.V. Harrison, K.A. Gordon, B.C. Papsin // Laryngoscope. -2006. - Vol. 116. - P. 2178-2186.
112. Rabionet, R. Molecular basis of childhood deafness resulting from mutations in the GJB2 gene / R. Rabionet, L. Zelante, N. Lorpez-Bigas, L. DyAgruma, S.
Melchionda, G. Restagno, M.L. Arbones, P. Gasparini, X. Estivill // Hum. Genet. -2000 - Vol. 106(1). - P. 40-44.
113. Richard, G. Mutations in the human connexin gene GJB3 cause erythrokeratodermia variabilis / G. Richard, L.E. Smith, R.A. Bailey, P. Itin, D. Hohl, E.H. Jr. Epstein, J.J. DiGiovanna, J.G. Compton, S.J. Bale, // Nature Genet. -1998. - Vol. 20. - P. 366-369.
114. Richards, S. ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology / S. Richards, N. Aziz, S. Bale, D. Bick, S. Das, J. Gastier-Foster, W.W. Grody, M. Hegde, E. Lyon, E. Spector, K. Voelkerding, H.L. Rehm // Genet Med. - 2015. - Vol. 17(5). - P. 405-24. doi: 10.1038/gim.2015.30
115. Roux, A.F. Molecular epidemiology of DFNB1 deafness in France / A.F. Roux, N. Pallares-Ruiz, A. Vielle, V. Faugure, C. Templin, D. Leprevost, F. Artiures, G. Lina, N. Molinari, P. Blanchet, M. Mondain, M. Claustres // BMC Med Genet. - 2004. - Vol. 6. - P. 5.
116. Salman, M. Mutations of GJB2 encoding connexin 26 contribute to non-syndromic moderate and severe hearing loss in Pakistan / M. Salman, R. Bashir, A. Imtiaz, A. Maqsood, G. Mujtaba, M. Iqbal, S. Naz // Eur Arch Otorhinolaryngol. -2015. - Vol. 272(8). - P. 2071-5. doi: 10.1007/s00405-015-3523-y
117. Sansovic, I. GJB2 mutations in patients with nonsyndromic hearing loss from Croatia / I. Sansovic, J. Knezevic, V. Musani, P. Seeman, I. Barisic, J. Pavelic // Genet. Test Mol. Biomarkers. - 2009. - Vol. 13(5). - P. 693-699.
118. Seeman, P. Spectrum and frequencies of mutations in the GJB2 (Cx26) gene among 156 Czech patients with pre-lingual deafness / P. Seeman, M. Malikova, D. Raskova, O. Bendova, D. Groh, M. Kubalkova, I. Sakmaryova, E. Seemanova, Z. Kabelka // Clin. Genet. - 2004. - Vol. 66(2). - P. 152-157.
119. Shahin, H. Genetics of congenital deafness in the Palestinian population: multiple connexin 26 alleles with shared origins in the Middle East / H. Shahin, T. Walsh, T. Sobe, E. Lynch, M.C. King, K.B. Avraham, M. Kanaan // Hum. Genet. -2002. - Vol. 110(3). - P. 284-289.
120. Siem, G. Causes of hearing impairment in the Norwegian paediatric cochlear implant program / G. Siem, T. Fagerheim, C. Jonsrud, E. Teig, S. Harris, T.P. Leren, A. Früh, K. Heimdal // Int J Audiol. - 2010. - Vol. 49(8). - P. 596-605.
121. Simsek, M. Absence of deafness-associated connexin-26 (GJB2) gene mutations in the Omani population / M. Simsek, N. Al-Wardy, A. Al-Khayat, M. Shanmugakonar, T. Al-Bulushi, M. Al-Khabory, S. Al-Mujeni, S. Al-Harthi // Hum Mutat. - 2001. - Vol. 18(6). - P. 545-546
122. Sirmaci, A. The c.IVS1+1G>A mutation in the GJB2 gene is prevalent and large deletions involving the GJB6 gene are not present in the Turkish population / A. Sirmaci, D. Akcayoz-Duman, M. Tekin // J. Genet. - 2006. - Vol. 85(3). - P. 213-216.
123. Snoeckx, R.L. GJB2 (connexin 26) mutations are not a major cause of hearing loss in the Indonesian population / R.L. Snoeckx, B. Djelantik, L. Van Laer, P. Van de Heyning, G. Van Camp // Am J Med Genet A. - 2005. - Vol. 135. -P. 126-129.
124. Snoeckx, R.L. Mutation analysis of the GJB2 (connexin 26) gene in Egypt / R.L. Snoeckx, D.M. Hassan, N.M. Kamal, K. Van Den Bogaert, G. Van Camp // Hum Mutat. - 2005. - Vol. 26. - P. 60-61.
125. Sterna, O. Spectrum and frequency of the GJB2 gene mutations among Latvian patients with prelingual nonsyndromic hearing loss / O. Sterna, N. Pronina, I. Grinfelde, S. Kuske, A. Krumina, R. Lugovska, A. Petersons // Proceedings of the Latvian Academy of Sciences. Section B. - 2009. - Vol. 63(4/5 (663/664)). -198-203. DOI: 10.2478/v10046-009-0031-8
126. Sukarova Stefanovska, E. GJB2 mutations in non syndromichearing loss in the Republic of Macedonia / E. Sukarova Stefanovska, A. Momirovska, M. Cakar, G.D. Efremov // Balkan J Med Genet. - 2009. - Vol. - 12(2). - P. 11-17.
127. Tamayo, M.L. Molecular studies in the GJB2 gene (Cx26) among a deaf population from Bogota, Colombia: results of a screening program / M.L. Tamayo, M. Olarte, N. Gelvez, M. Gómez, J.L. Frías, J.E. Bernal, S. Florez, D. Medina // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2009. - Vol. 73(1). - P. 97-101
128. Tang, H.Y. DNA sequence analysis of GJB2, encoding connexin 26: observations from a population of hearing impairedcases and variable carrier rates, complex genotypes, and ethnic stratification of alleles among controls / H.Y. Tang, P. Fang, P.A. Ward, E. Schmitt, S. Darilek, S. Manolidis, J.S. Oghalai, B.B. Roa, R.L. Alford // Am J Med Genet A. - 2006. - Vol. 140(22). - P. 2401-2415.
129. Teek, R. Hearing impairment in Estonia: an algorithm to investigate genetic causes in pediatric patients / R. Teek, K. Kruustük, R. Zordania, K. Joost, T. Kahre, N. Txnisson, M. Nelis, O. Zilina, L. Tranebjaerg, T. Reimand, K. Ounap // Adv. Med. Sci. - 2013. - Vol. 58(2). - P. 419-28.
130. Tekin, M. GJB2 mutations in Mongolia: complex alleles, low frequency, and reduced fitness of the deaf / M. Tekin, X.J. Xia, R. Erdenetungalag, F.B. Cengiz, T.W. White, J. Radnaabazar, B. Dangaasuren, H. Tastan, W.E. Nance, A. Pandya // Ann. Hum. Genet. - 2010. - Vol. 74(2). - P. 155-64.
131. Tóth, T. GJB2 mutations in patients with nonsyndromic hearing loss from Northeastern Hungary / T. Tóth, S. Kupka, B. Haack, K. Riemann, S. Braun, F. Fazakas, H.P. Zenner, L. Muszbek, N. Blin, M. Pfister, I. Sziklai // Hum Mutat. -2004. - Vol. 23(6). - P. 631-632.
132. Tóth, T. Coincidence of mutations in different connexin genes in Hungarian patients / T. Tóth, S. Kupka, B. Haack, F. Fazakas, L. Muszbek, N. Blin, M. Pfister, I. Sziklai // Int J Mol Med. - 2007. - Vol. 20(3). - P. 315-321.
133. Trabelsi, M. GJB2 and GJB6 screening in Tunisian patients with autosomal recessive deafness / M. Trabelsi, W. Bahri, M. Habibi, R. Zainine, F. Maazoul, B. Ghazi, H. Chaabouni, R. Mrad // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2013. - Vol. 77(5). - P. 714-716. doi: 10.1016/j.ijporl.2013.01.024
134. Tsukada, K. A large cohort study of GJB2 mutation in Japanese hearing loss patients and Deafness Gene Study Consortium / K. Tsukada, S. Nishio, S. Usami // Clin. Genet. - 2010. - Vol. 78(5). - P. 464-470.
135. Tsukada, K. Ethnic-specific spectrum of GJB2 and SLC26A4 mutations: their origin and a literature review / S.Y. Nishio, M. Hattori, S. Usami // Ann Otol Rhinol Laryngol. - 2015. - Vol. 124. (Suppl). - S. 61-76. doi: 10.1177/0003489415575060
136. Van Camp, G. Hereditary Hearing Loss Homepage: URL: http://hereditaryhearingloss.org, 2016 / G. Van Camp, R.J.H. Smith.
137. Wattanasirichaigoon, D. High prevalence of V37I genetic variant in the connexin-26 (GJB2) gene among non-syndromic hearing impaired and control Thai individuals / D. Wattanasirichaigoon, C. Limwongse, C. Jariengprasert, P.T. Yenchitsomanus, C. Tocharoenthanaphol, W. Thongnoppakhun, C. Thawil, D. Charoenpipop, T. Pho-iam, S. Thongpradit, P. Duggal // Clin. Genet. - 2004. - Vol. 66(5). - P. 452-460.
138. Wenzel, K. Human gap junction protein connexin31: molecular cloning and expression analysis / K. Wenzel, D. Manthey, K. Willecke, K.-H. Grzeschik, O. Traub, // Biochem. Biophys Res. Commun. - 1998. - Vol. 248. - P. 910-915.
139. Wilch, E. A novel DFNB1 deletion allele supports the existence of a distant cis-regulatory region that controls GJB2 and GJB6 expression / E. Wilch, H. Azaiez, R.A. Fisher, J. Elfenbein, A. Murgia, R. Birkenhäger, H. Bolz, S.M. Da Silva-Costa, I. Del Castillo, T. Haaf, L. Hoefsloot, H. Kremer, C. Kubisch, Le C. Marechal, A. Pandya, E.L. Sartorato, E. Schneider, G. Van Camp, W. Wuyts, R.J. Smith, K.H. Friderici // Clin. Genet. - 2010. - Vol. 78(3). - P. 267-274.
140. Wingard, J.C. Cellular and Deafness Mechanisms Underlying Connexin Mutation-Induced Hearing Loss - A Common Hereditary Deafness / J.C. Wingard, H.B. Zhao // Front Cell Neurosci. - 2015. - Vol. 9. - P. 202. doi: 10.3389/fncel.2015.00202
141. Wiszniewski, W. High frequency of GJB2 gene mutations in Polish patients with prelingual nonsyndromic deafness / W. Wiszniewski, L. Sobieszczanska-Radoszewska, E. Nowakowska-Szyrwinska, E. Obersztyn, J. Bal // Genet Test. -2001. - Vol. 5. - P. 147-148.
142. Wonkam, A. Letter to the editor regarding «GJB2, GJB6 or GJA1 genes should not be investigated in routine in non syndromic deafness in people of sub-Saharan African descent» / A. Wonkam // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2015. -Vol. 79(4). - P. 632-633. doi: 10.1016/j.ijporl.2015.01.012
143. Wu, B.L. Effectiveness of sequencing connexin 26 (GJB2) in cases of familial or sporadic childhood deafness referred for molecular diagnostic testing / B.L. Wu, N. Lindeman, V. Lip, A. Adams, R.S. Amato, G. Cox, M. Irons, M. Kenna, B. Korf, J. Raisen, O. Platt // Genet Med. - 2002. - Vol. 4(4). - P. 279-288.
144. Yang, J.J. Prospective variants screening of connexin genes in children with hearing impairment: genotype/phenotype correlation / J.J. Yang, W.H. Wang, Y.C. Lin, H.H. Weng, J.T. Yang, C.F. Hwang, C.M. Wu, S.Y. Li // Hum Genet. - 2010. - Vol. 128(3). - P. 303-313. doi: 10.1007/s00439-010-0856-x
145. Yilmaz, A. Two novel missense mutations in the connexin 26 gene in Turkish patients with nonsyndromic hearing loss / A. Yilmaz, S. Menevse, Y. Bayazit, R. Karamert, V. Ergin, A. Menevse // Biochem Genet. - 2010. - Vol. 48(3-4). - P. 248-256. doi: 10.1007/s10528-009-9314-7
146. Zhao, H.B. Distinct and gradient distributions of connexin26 and connexin30 in the cochlear sensory epithelium of guinea pigs / H.B. Zhao, N. Yu // J. Comp. Neurol. -2006. - Vol. 499. - P. 506-518. DOI:10.1002/cne.21113.
147. Zhao, H.B. Mutation detection in GJB2 gene among Malays with non-syndromic hearing loss / H.B. Zhao, N. Yu, M.K. Md Daud, N. Abd Rahman, Z. Zainuddin, Z. Alwi // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. - 2012. - 76(8). - P. 1175-9.
148. Zelante, L. Connexin 26 mutations associated with the most common form of non-syndromic neurosensory autosomal recessive deafness (DFNB1) in Mediterraneans / L. Zelante, P. Gasparini, X. Estivill, S. Melchionda, L. D'Agruma N. Govea, M. Mila, M.D. Monica, J. Lutfi, M. Shohat, E. Mansfield, K. Delgrosso E. Rappaport S. Surrey P. Fortina // Hum. Mol. Genet. - 1997. - 6(9). - P. 16051609.
Приложение А
Спектр мажорных мутаций гена С1Б2 (Сх26) среди пробандов с нарушением слуха в странах мира
Таблица А.1 - Спектр мажорных патогенных вариантов гена ОШ2 среди пробандов с нейросенсорным
нарушением слуха в странах мира
Континент/ Части света Страна Мажорные патогенные варианты гена GJB2 Выборка пациентов Аллельная частота всех патогенных вариантов гена GJB2 Вклад биаллельных вариантов гена GJB2 Ссылка
Нуклеотидная последовательность АЧ (>1%) п=количество хромосом ^количество пробандов АЧ (%) ^количество хромосом Вклад (%) ^количество пробандов
Европа Северная Европа Норвегия ^35delG 17,0 16 201 21,9 92 20,8 84 (Siem et al., 2010)
Финляндия c.35delG c.71G>A 18,3 3,5 26 5 71 21,1 31 21,1 31 (Lopponen et al., 2010)
Швеция ^35delG 27,2 43 79 31,6 50 30,3 48 (Carlsson et al., 2012)
Дания с.35delG 2,7 9 165 7,0 23 4,5 14 (Granskov et al., 2004)
3,3 3 45 (Гренландия) 3,3 3 2,2 2 (Hom0e et al., 2012)
Латвия ^35delG с.313 326del14 c.71G>A c.235delC 53,0 3,0 2,0 1,0 69 4 6 2 65 62,0 80 56,9 37 (Sterna et al., 2009)
Литва с.35delG с.313 326del14 c.269T>C c.101T>C 38,3 16,8 1,4 1,4 112 49 4 4 146 59,2 173 57,5 84 (Mikstiene et al., 2016)
Эстония c.35delG c.71G>A 37,1 5,7 173 27 233 42,9 200 36,4 170 (Teek et al., 2010)
Всего c.35delG 22,4 451 1005 32,4 652 29,3 295 Данное исследование
Континент/ Части света Страна Мажорные патогенные варианты гена GJB2 Выборка пациентов Аллельная частота всех патогенных вариантов гена GJB2 Вклад биаллельных вариантов гена GJB2 Ссылка
Нуклеотидная последовательность АЧ (>1%) ^количество хромосом ^количество пробандов АЧ (%) ^количество хромосом Вклад (%) ^количество пробандов
Европа Восточная Европа Беларуссия с.35delG c.313 326del14 52,0 3,7 404 29 391 59,2 463 56,2 220 (Шубина-Олейник и др., 2015)
Болгария с.35delG 44,1 45 51 49,0 50 43,1 20 (Popova et al., 2012)
Венгрия c.35delG c.71G>A 46,2 4,2 85 8 92 52,1 96 4,0 40 (Toth et al., 2004)
c.35delG 39,0 319 410 49,2 404 43,4 178 (Toth et al., 2007)
Чехия с.35delG c.71G>A с.313 326del14 31,4 9,7 3,7 111 13 5 156 43,0 134 37,8 59 (Seeman et al., 2004)
Россия (Европейская часть) с.35delG с.101T>C 21,2 2,0 92 6 135 (Кировская область) 37,5 112 30,8 46 (Осетрова и др., 2010)
c.35delG c.313 326del14 c.l67delT c.-23+1G>А 51,7 2,9 1,2 1,2 211 12 8 5 204 (Башкортостан) 63,7 260 46,6 95 (Джемилева, 2011)
с.35delG c.313 326del14 c.-23+1G>А 37,4 2,1 1,9 527 30 27 705 46,7 659 45,8 323 (Близнец и др., 2012)
Словакия с.35delG c.71G>A с.109G>A 22,3 2,9 1,0 122 16 6 273 34,4 188 24,6 67 (Minarik et al., 2012)
Румыния с.35delG c.71G>A 28,0 2,7 42 2 75 30,7 46 29,3 18 (Lazar et al., 2010)
Польша с.35delG c.313 326del14 35,7 2,9 73 6 102 40,0 82 40,0 41 (Wiszniewski et al., 2001)
Всего c.35delG 39,1 2031 2594 48,0 2494 42,7 1107 Данное исследование
Западная Европа Австрия c.35delG c.269T>C 10,5 1,2 43 5 204 14,9 61 14,7 30 (Janecke et al., 2002)
Швейцария c.35delG с.101T>C 11,7 2,9 8 2 34 20,5 14 11,7 4 (Gurtler et al., 2008)
Франция с.35delG с.del(G^56-D13S1830) 11,0 2,2 35 9 159 22,3 71 18,8 30 (Roux et al., 2004)
Германия c.35delG c.101T>C 11,8 1,9 54 9 228 19,7 90 16,7 38 (Zoll et al., 2003)
Всего c.35delG 11,2 140 625 18,8 236 16,3 102 Данное исследование
Континент/ Части света Страна Мажорные патогенные варианты гена GJB2 Выборка пациентов Аллельная частота всех патогенных вариантов гена GJB2 Вклад биаллельных вариантов гена GJB2 Ссылка
Нуклеотидная последовательность АЧ (>1%) ^количество хромосом ^количество пробандов АЧ (%) ^количеств о хромосом Вклад (%) ^количество пробандов
Европа Южная Европа Греция c.35delG 33,1 63 210 34,7 146 33,3 35 (Pampanos et al., 2002)
Италия c.35delG 11,8 83 349 18,0 126 15,0 52 (Chinetti et al., 2010)
c.35delG ^139G>T ^-23+1G>A 34,7 1,3 1,0 78 4 4 196 (Сицилия) 30,8 121 27,0 53 (Amorini et al., 2015)
Италия/ Испания c.35delG 30,5 351 576 37,1 428 33,7 97 (Rabionet et al., 2000)
Испания с.del(G^B<5-D13S1830) 7,6 31 204** (Мадрид) 7,6 31 - - (del Castillo et al., 2002)
9,7 7 36** (Барселона) 9,7 7 - -
c.71G>A c.35delG 36,7 10,2 25 7 34 (Цыганы) 51,4 35 50,0 17 (Alvarez et al., 2005)
c.35delG с.del(G^B<5-D13S1830) 3,9 1,3 3 1 38 (Кантабрия) 5,2 4 0 0 (Gallo-Terán et al., 2005)
Македония c.35delG c.71G>A c.109G>A 22,7 6,0 3,0 15 4 2 33 33,3 22 30,3 5 (Stefanovska et al., 2012)
Португалия c.35delG с.101T>C 15,9 1,3 84 7 264 25,1 133 20,0 53 (Matos et al., 2013)
Хорватия c.35delG c.269Т>С c.109G>A c.71G>A 35,3 2,6 1,7 1,7 41 3 2 1 58 44,8 52 44,0 25 (Sansovic et al., 2009)
Словения c.35delG c.269Т>С 10,8 10 2 72 16,0 23 11,1 8 (Battelino et al., 2012)
Всего c.35delG 17,7 735 2070 24,0 1128 18,9 345 Данное исследование
Европа (26 стран) c.35delG 26,7 3363 6294 35,8 4511 30,5 1849 Данное исследование
Континент/ Части света Страна Мажорные патогенные варианты гена GJB2 Выборка пациентов Аллельная частота всех патогенных вариантов гена GJB2 Вклад биаллельных вариантов гена GJB2 Ссылка
Нуклеотидная последовательность АЧ (>1%) ^количество хромосом ^количество пробандов АЧ (%) ^количество хромосом Вклад (%) ^количество пробандов
Азия Центральная и Восточная Азия Россия (Азиатская часть) c.35delG c.235delC c.313 326del14 ^224G>A 10,7 5,9 3,9 2,9 11 6 4 3 51 (Алтай) 24,5 25 23,5 12 (Posukh et al., 2005)
с.5^>С* с.-23+Ш>А 12,9 9,7 52 39 201 (174 нерод.) (Тыва) 26,8 108 18,9 38 (Бады-Хоо и др., 2014)
Монголия ^-23+1G>A c.235delC 3,9 1,5 42 16 534 7,2 77 4,5 24 (Tekin et al., 2010)
Китай c.235delC c.299 300delAT 12,3 2,4 509 98 2063 17,9 739 14,9 307 (Dai et al., 2009)
c.109G>A <1% 2 114 (Тибет) 1,7 4 0 0 (Yuan and Zhang et al., 2012)
c.235delC c.1-57G>T* 2,4 1,9 13 5 253 (Тайвань) 4,7 24 1,6 2 (Yang et al., 2010)
Азия Центральная и Восточная Азия Южная Корея c.235delC 5,1 15 147 6,8 20 3,4 5 (Park et al., 2000)
c.235delC с.257C>G 9,0 4,5 4 2 22 13,6 6 13,6 3 (Lee et al., 2008)
Япония c.235delC c.176 191del16 с.408С>А 8,9 2,5 1,3 7 2 1 39 12,8 10 12,8 5 (Kudo et al., 2000)
c.235delC c.427C>T с.408C>A 14,3 5,7 4,3 10 4 1 35 30,0 21 28,5 10 (Abe et al., 2000)
c.235delC c.109G>A с.408C>A 5,3 1,7 1,2 142 47 34 1343 10,9 294 7,5 101 (Tsukada et al., 2010)
c.235delC c.427C>T 15,5 6,3 37 15 119 29,4 70 29,4 35 (Hayashi et al., 2011)
Всего c.235delC 7,7 759 4921 14,2 1398 11,0 542 Данное исследование
Юго-Восточная Азия Таиланд c.109G>A c.235delC с.608T>C 11,1 3,0 2,4 37 10 8 166 21,1 70 8,4 14 (Wattanasirichaigoon et al., 2004)
Малайзия c.109G>A c.71G>A 4,9 1,6 9 4 91 13,7 25 4,4 4 (Zainal et al., 2012)
Индонезия c.109G>A 1,6 4 120 2,5 6 0 0 (Snoeckx et al., 2005)
Всего c.109G>A 6,6 50 377 13,4 101 4,8 18 Данное исследование
-= S S я н V а U я Страна Мажорные патогенные варианты гена GJB2 Выборка пациентов Аллельная частота всех патогенных вариантов гена GJB2 Вклад биаллельных вариантов гена GJB2 Ссылка
5 н s " Я я a tr Нуклеотидная последовательность АЧ (>1%) ^количество хромосом ^количество пробандов АЧ (%) ^количество хромосом Вклад (%) ^количество пробандов
ES Бангладеш с.-23+Ш^ c.230G>A 13,2 3.7 2.8 2,8 14 4 3 3 67 26,4 28 26,4 14 (Bajaj et al., 2008)
ES = << Индия 16,4 174 530 22,6 240 21,0 112 (Mani et al., 2009)
<< Я = c.71G>A 8,6 52 303 9,9 60 8,9 27 (Padma et al., 2009)
у Пакистан c.71G>A c.230G>A 7,1 2,3 12 4 84 9,5 16 9,5 8 (Salman et al., 2015)
Всего c.71G>A 12,8 252 984 17,4 344 16,3 172 Данное исследование
Кипр с.35delG с.139G>T с.457G>А 31,7 1,6 1,6 19 1 1 30 35,0 21 31,7 9 (Neocleous et. al., 2006)
Армения с.35delG c.-23+1G>А 16,1 4,8 40 12 124 22,6 56 22,6 28 (Близнец и др., 2012)
Кувейт c.35delG c.71G>A 9,5 1,5 19 2 100 10,5 21 6,0 6 (Al-Sebeih et al., 2014)
c.35delG 11,7 547 2322 18,0 843 16,1 374 (Bazazzadegan et al., 2012)
ё н CJ о « Иран c.35delG c.463 464delTA с.358 360delGAG c.299_300delAT 18,0 4,0 1,0 1,0 18 4 1 1 50 (Азербайджанцы) 26,0 26 26,0 13 (Davarnia et al., 2011)
« = Не обнаружено 0 0 61 (Арабы) 0 0 0 0 (Galehdari et al., 2009)
5 Турция c.35delG с.358_360delGAG 17,0 2,0 51 6 151 20,2 63 19,2 29 (Yilmaz et al., 2010)
Сирия c.35delG c.167delT сЛ01Т>С 36,0 5,0 2,0 36 5 2 50 43,0 43 34,0 17 (Al-Achkar et al., 2011)
Израиль c.167delT c.35delG 13,3 11,7 61 54 230 30,8 139 29,5 69 (Brownstein and Avraham, 2009)
Палестина c.35delG c.167delT 11,4 7,3 11 6 48 23,0 22 23,0 11 (Shahin et al., 2002)
Оман Не обнаружено 0 0 51 0 0 0 0 (Simsek et al., 2001)
Иордания c.35delG 8,0 22 68 8,0 22 8,0 11 (Medlej-Hashim et al., 2002)
Страна Мажорные патогенные варианты гена GJB2 Выборка пациентов Аллельная частота всех патогенных вариантов гена GJB2 Вклад биаллельных вариантов гена GJB2 Ссылка
= = в а т v в с Нуклеотидная последовательность АЧ (>1%) ^количество хромосом ^количество пробандов АЧ (%) ^количеств о хромосом Вклад (%) ^количество пробандов
S н S u Я я a Саудовская Аравия c.35delG c.-34C>T* 6,4 1,8 14 4 109 15,6 34 10,0 11 (Al-Qahtani et al., 2006)
Катар с.-23+Ш^ c.35delG 3,9 3,6 10 9 126 8,3 21 7,1 9 (Khalifa et al., 2012)
Всего c.35delG 11,9 840 3520 18,6 1311 16,5 582 Данное исследование
Азия (23 страны) c.235delC c.35delG c.71G>A c.109G>A 4,3 3,9 1,3 0,5 851 762 258 99 9864 15,9 3154 11,6 1150 Данное исследование
Австралия c.109G>A 8,3 8 48 8,3 8 8,3 4 (Dahl et al., 2006)
Египет c.35delG c.109G>A 10,8 1,3 24 3 111 15,8 35 13,5 15 (Snoeckx et al., 2005)
я Тунис c.35delG c.139G>Т 23,7 1,6 45 3 95 27,4 52 27,4 26 (Trabelsi et al., 2013)
с. < ES а Алжир c.35delG c.109G>A 36,0 3,0 36 3 50 44,0 44 40,0 20 (Ammar-Khodja et al., 2009)
< р в: v Марокко c.35delG c.109G>A 35,2 3,3 107 10 152 39,8 121 37,5 57 (Bakhchane et. al., 2016)
и Судан c.35delG 2,7 10 183 3,0 11 2,7 5 (Gasmelseed et al., 2014)
Всего c.35delG 18,8 222 591 22,2 263 20,8 123 Данное исследование
Гана с.427С>Т 15,0 110 365 16,5 121 15,6 57 (Hamelmann et al., 2001)
^ а Кения c.109G>A с.138 143del5 <1 <1 1 1 406 0,2 2 0 0 (Gasmelseed et al., 2004)
я X б Уганда Не обнаружено 0 0 126 0 0 0 0 (Javidnia et al., 2014)
= р о >у и S X Нигерия Не обнаружено 0 0 „ 81 (Йоруба) 0 0 0 0 (Lasisi et al., 2014)
< Камерун c.424_426delTTC* <1 1 205 0,4 0 0 0 (Bosch et al., 2014)
ж а с н и ЮАР Не обнаружено 0 0 182 (Венды, Педи, Тсонга и Свати) 0 0 0 0 (Kabahuma et. al., 2011)
Всего с.427С>Т <1 15 1365 4,5 123 4,2 57 Данное исследование
Африка (11 стран) c.35delG 5,7 222 1956 9,9 386 9,2 180 Данное исследование
Континент/ Части света Страна Мажорные патогенные варианты гена GJB2 Выборка пациентов Аллельная частота всех патогенных вариантов гена GJB2 Вклад биаллельных вариантов гена GJB2 Ссылка
Нуклеотидная последовательность АЧ (>1%) ^количество хромосом ^количество пробандов АЧ (%) ^количеств о хромосом Вклад (%) ^количество пробандов
Америка Северная Америка США c.35delG ^^delr 20,6 1,6 304 24 737 27,0 399 22,2 164 (Pandya et al., 2003)
c.35delG сЛ0П>€ 7,3 1,6 23 5 157 (Средний Запад) 15,3 48 15,3 24 (Lim et al., 2003)
c.35delG ^^delT сЛ0П>€ 10,9 3,7 3,2 71 24 21 324 (штат Массачусетс) 28,4 184 17,6 57 (Wu et al., 2002)
c.35delG с.167delT 7,7 1,0 54 7 350 (штат Флорида) 12,7 89 9,1 32 (Lipan et al., 2011)
Канада c.35delG 23,8 31 65 30,7 40 24,6 16 (Propst et al., 2006)
Мексика c.35delG ^^delr c.250G>T 7,9 1,3 1,3 12 2 2 76 11,1 17 10,5 8 (Arenas-Sordo et al., 2012)
Всего c.35delG 14,5 495 1709 22,7 777 17,6 301 Данное исследование
Центральная Америка Гватемала c.131G>A* c.250G>T 7,9 1,9 21 5 133 12,7 34 12,0 16 (Carranza et al., 2016)
Континент/ я н V в Страна Мажорные патогенные варианты гена GJB2 Выборка пациентов Аллельная частота всех патогенных вариантов гена GJB2 Вклад биаллельных вариантов гена GJB2 Ссылка
= н я Нуклеотидная последовательность АЧ (>1%) ^количество хромосом ^количество пробандов АЧ (%) ^количеств о хромосом Вклад (%) ^количество пробандов
Венесуэла c.35delG ^de^G/Bó-DOSlSSO) 16,2 1,2 13 1 40 17,5 14 7,5 3 (Utrera et al., 2007)
Колумбия c.596C>T* с.35delG 17.4 16.5 39 35 112 35,3 79 31,2 35 (Tamayo et al., 2009)
Эквадор c.19C>T* 25,0 13 26 61,5 32 50,0 13 (Paz-y-Miño et al., 2014)
¡ гь S < - я = Бразилия c.35delG сЛе1(0/Вб^Ш1830) 12,5 1,0 75 6 300 12,6 76 11,0 33 (Batissoco et al., 2009)
г < c.35delG сЛе1(0/Вб^Ш1830) 7,8 1,3 12 2 77 9,0 14 6,5 5 (Cordeiro-Silva et. al., 2011)
Аргентина c.35delG с.427С>Т 21,2 2,1 40 4 94 36,2 68 34,0 32 (Gravina et. al., 2010)
Чили c.35delG 7,0 16 113 12,4 28 5,3 6 (Cifuentes et al., 2013)
Всего c.35delG 12,5 191 762 18,6 413 15,9 175 Данное исследование
Америка (10 стран) c.35delG 13,2 686 2604 21,0 1094 16,8 438 Данное исследование
Пробанды представлены из 70 стран n=20704 17,6% 3621 93 источника
Примечание: жирным шрифтом выделены мажорные 0^2-варианты и средние значения полученные в отдельной части света; * - редкие и/или специфические 0№2-варишты характерные для данной популяции/этнической группе; ** -при выявлении общего вклада патогенных вариантов гена ОЗЕ2 в потерю слуха, данные пациенты в общее количество пробандов не включены
Приложение Б
Генотипы, выявленные у 35 пациентов с моноаллельными СШ2-мутациями и у 104 индивидов с нормальным слухом
Таблица Б.1 - Генотипы, выявленные у 35 пациентов с моноаллельными С/Б2-мутациями и у 104 индивидов
с нормальным слухом
ат2 (Сх26) ЫБ6 (Сх30) С1Б3 (Сх31) с.ае1(&/Б6-Б1381830) с.йе1(С1Б6-БШ1854) Пациенты п=35 Контрольная группа п=104
с.[-23+Ш>А];[^] [wt];[wt] [wt];[wt] 15 11
с.[-23+Ш>А];^] c.[301G>A];[wt] [wt];[wt] [wt];[wt] [wt];[wt] 1 -
с.[-23+Ш>А];^] [wt];[wt] с.[357C>T];[wt] [wt];[wt] [wt];[wt] 1 -
с.[-23+Ю>А];[79в>А] [wt];[wt] [wt];[wt] [wt];[wt] [wt];[wt] 4 -
с.[35аеЮ];[^] [wt];[wt] [wt];[wt] [&е\(ОМ6-D13S1830)];[wt] [wt];[wt] 1 -
с.[35аеЮ];[^] [wt];[wt] [wt];[wt] [wt];[wt] 1 -
с.[79в>А];[те1] [wt];[wt] с.[357C>T];[wt] [wt];[wt] [wt];[wt] 1 2
с.[79в>А];[М] [wt];[wt] с.[580G>A];[wt] [wt];[wt] [wt];[wt] 1 -
с.[79в>А];[те1] [wt];[wt] [wt];[wt] [wt];[wt] [wt];[wt] 2 6
с.[79 в>А] ;[79 в>А] [wt];[wt] с.[580G>A];[wt] [wt];[wt] [wt];[wt] 1 -
с.[790>А(;)341А>0];[те1] [wt];[wt] [wt];[wt] [wt];[wt] 3 2
с.[790>А(;)341А>0];[те1] [wt];[wt] с.[357C>T];[wt] [wt];[wt] [wt];[wt] - 2
с.[790>А(;)368С>А];[те1] [wt];[wt] [wt];[wt] [wt];[wt] [wt];[wt] - 1
с.[790>А(;)368С>А];[те1] [wt];[wt] с.[357C>T];[wt] [wt];[wt] [wt];[wt] - 1
с. [79в>А]; [79в>А(;)368С>А] [wt];[wt] [wt];[wt] [wt];[wt] [wt];[wt] - 1
с.[101Т>С];[^1] [wt];[wt] [wt];[wt] [wt];[wt] 2 -
с.[109в>А];[М] [wt];[wt] [wt];[wt] [wt];[wt] [wt];[wt] 2 2
с.[358 3600АС];[те1] [wt];[wt] с.[357C>T];[wt] [wt];[wt] [wt];[wt] - 1
[wt];[wt] [wt];[wt] с.[357C>T];[wt] [wt];[wt] [wt];[wt] - 6
[wt];[wt] [wt];[wt] с.[357C>T];[357C>T] [wt];[wt] [wt];[wt] - 1
[wt];[wt] c.[489G>A];[wt] [wt];[wt] [wt];[wt] - 1
[wt];[wt] [wt];[wt] с.[580G>A];[wt] [wt];[wt] [wt];[wt] - 3
[wt];[wt] [wt];[wt] [wt];[wt] [wt];[wt] [wt];[wt] - 64
Приложение В
Распространенность аутосомно-рецессивной глухоты 1А типа обусловленная биаллельными мутациями гена GJB2: c.-23+1G>A,
c.35delG и c.109G>A в Якутии
Таблица В.1 - Распространенность аутосомно-рецессивной глухоты 1А типа обусловленная биаллельной GJB2-мутацией c.-23+1G>A в Якутии
№ Муниципальные образования (раойны и/или улусы) Численность населения по данным ВПН-2010 (на 14 октября 2010 года) Число пациентов с генотипом c.[-23+1G>A];[-23+1G>A] Распространенность АРГ 1А обусловленная GJB2-генотипом c.[-23+1G>A];[-23+1G>A] в районе и/или улусе на 10 000 чел. (на общую численность населения)
1 г. Якутск (городской округ) 286160 25 0,87±0,17 (1:11446)
2 пгт. Жатай (городской округ) 9504 1 1,05±1,05 (1:9504)
3 Намский 23198 5 2,15±1,52 (1:4639)
4 Хангаласский 34052 9 2,64±0,88 (1:3783)
5 Мегино-Кангаласский 31278 5 1,59±0,71 (1:6255)
6 Амгинский 17183 4 2,32±1,16 (1:4295)
7 Чурапчинский 20387 16 7,84±1,96 (1:1274)
8 Таттинский 17242 3 1,73±0,78 (1:5747)
9 Усть-Алданский 22155 5 2,25±1,01 (1:4431)
10 Горный 11706 6 5,12±2,09 (1:1951)
11 Вилюйский 25222 5 1,98±0,88 (1:5044)
12 Верхневилюйский 21661 13 6,00±1,66 (1:1666)
13 Сунтарский 25140 12 4,77±1,37 (1:2095)
14 Нюрбинский 25258 24 9,50±1,94 (1:1052)
15 Кобяйский 13680 2 1,46±1,03 (1:6840)
16 Верхнеколымский 4723 3 6,35±3,67 (1:1574)
17 Среднеколымский 7897 2 2,53±1,79 (1:3948)
18 Жиганский 4296 2 4,65±3,30 (1:2148)
19 Оленекский 4127 1 2,42±2,42 (1:4127)
20 Абыйский 4425 1 2,25±2,25 (1:4425)
21 Булунский 9054 1 1,10± 1,10 (1:9054)
22 Олекминский 26785 2 0,74±0,52 (1:13392)
23 Ленский 39765 1 0,25±0,25 (1:39765)
Другие регионы РФ - 1 -
ИТОГО 684898 149 2,17±0,17 (1:4596)
ИТОГО ПО РС(Я) 958528 149 1,55±0,12 (1:6433)
Примечание: в таблице использованы данные Интернет-портала территориального органа Федеральной службы государственной статистики по Республике Саха (Якутия) (http://sakha.gks.ru). Расчеты распространенности АРГ 1А типа произведены для муниципальных образований с населением больше 10 000 человек.
Таблица В.2 - Распространенность аутосомно-рецессивной глухоты 1А типа обусловленная биаллельной С/Б2-мутацией c.35delG в Якутии
№ Муниципальные образования (районы и/или улусы) Численность населения по данным ВПН-2010 (на 14 октября 2010 года) Число пациентов с генотипом с.^еЮ];^еЮ] Распространенность АРГ 1А обусловленная 01Б2-генотипом c.[35delG];[35delG] в районе или улусе на 10 000 чел. (на общую численность населения)
1 г. Якутск (городской округ) 286160 10 3,49±1,10 (1:286160)
2 Вилюйский 25222 1 0,39±0,39 (1:25222)
3 Оймяконский 10109 1 0,98±0,98 (1:10109)
4 Ленский 39765 1 0,25±0,25 (1:39765)
5 Нерюнгринский 82766 1 0,12±0,12 (1:82766)
ИТОГО 444022 14 0,31±0,08 (1:25804)
ИТОГО ПО РС(Я) 958528 14 0,14±0,03 (1:68466)
Примечание: в таблице использованы данные Интернет-портала территориального органа Федеральной службы государственной статистики по Республике Саха (Якутия) (http://sakha.gks.ru). Расчеты распространенности АРГ 1А типа произведены для муниципальных образований с населением больше 10000 человек.
Таблица В.3 - Распространенность аутосомно-рецессивной глухоты 1А типа обусловленная биаллельной С/Б2-мутацией c.109G>A в Якутии
№ Муниципальные образования (районы и/или улусы) Численность населения по данным ВПН-2010 (на 14 октября 2010 года) Число пациентов с генотипом c.[109G>A]; [109G>A] Распространенность АРГ1А обусловленная б/Б2-генотипом c.[109G>A];[109G>A] в районе или улусе на 10 000 чел. (на общую численность населения)
1 г. Якутск (городской округ) 286160 1 0,03±0,03 (1:286160)
2 Верхоянский 12815 2 1,56±1,10 (1:286160)
3 Момский 4452 1 -
ИТОГО 303427 4 0,13±0,06 (1:75857)
ИТОГО ПО РС(Я) 958528 4 0,04±0,02 (1:239632)
Примечание: в таблице использованы данные Интернет-портала территориального органа Федеральной службы государственной статистики по Республике Саха (Якутия) (http://sakha.gks.ru). Расчеты распространенности АРГ 1А типа произведены для муниципальных образований с населением больше 10 000 человек.
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.