Изучение структурирования водных растворов полимеров и синтетических пептидов с ПАВ и гидрофобными мономерами методом атомистического моделирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Петровский Владислав Сергеевич

• Петровский Владислав Сергеевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Петровский Владислав Сергеевич

Содержание

Введение

Актуальность работы

Цели и задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Достоверность и апробация работы

Личный вклад

Публикации

Структура и объем диссертации

Глава 1. Литературный обзор

1. 1 Природные и искусственные биоадгезивы

1.2 Короткодействующие взаимодействия в биоадгезивах

1.3 Эластиноподобные полипептиды

1.4 Ассиметричные микрогели

1.5 Искусственные клеточные мембраны

1.6 Полиэлектролит-сурфактантные комплексы

1.7 Атомистическая молекулярная динамика

Глава 2. Моделирование комплекса пентапептидов (VPGKG)n с

поверхностно-активными веществами различной структуры

2.1 Экспериментальные основания

2.2 Схема моделирования

2.3 Поверхностно-активные вещества

2.4 Анализ комплексов коацерватов

2.5 Влияние химической структуры ПАВ на прочность коацерватного комплекса

2.6 Влияние гидрофобных аминокислот в последовательности пентапептида на прочность коацерватного комплекса

Выводы к Главе

Глава 3. Изучение термочувствительных эффектов в адгезивах с

пентапептидами блочной структуры

3. 1 Экспериментальные основания

3.2 Схема моделирования

3.3 Анализ комплексов коацерватов

3.4 Термочувствительность клея с блочной структурой пентапептидов

3.5 Термочувствительность гидрофобного пентапептида в присутствии ионов

Выводы к Главе

Глава 4. Механизм формирования анизотропных микрогелей

4.1 Экспериментальные основания

4.2 Моделирование раствора мономеров и поверхности микрогеля

4.3 Результаты моделирования раствора смеси мономеров

4.4 Результаты моделирования поверхности

4.5 Самоорганизация блок-со-олигомеров с каталитически активными группами

Выводы к главе

Глава 5. Моделирование фосфолипидных мембран с короткими

олигоэлектролитами

5.1 Экспериментальные основания

5.2 Моделирование фосфолипидной мембраны с олигоэлектролитами

5.3 Структура полученных мембран

5.4 Параметры порядка в липидной и полиэлектролитной фазах 88 Выводы к главе

Заключение

Основные выводы диссертации:

Список сокращений

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Список литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение структурирования водных растворов полимеров и синтетических пептидов с ПАВ и гидрофобными мономерами методом атомистического моделирования»

Актуальность работы

Взаимодействие макромолекул с поверхностно-активными веществами (ПАВ) приводит к образованию комплексов различной структуры. Как правило, физической причиной образования комплексов являются электростатические взаимодействия. Заряженные группы макромолекул притягивают к себе противоположно заряженные группы ПАВ (обычно это водорастворимые головные группы), что сопровождается высвобождением противоинов и, как следствие, достаточной прочности комплекса. Свойства таких комплексов определяются природой компонент, а также их влиянием друг на друга.

В качестве макромолекул могут выступать как линейные полиэлектролиты и полиамфолиты, так и архитектурно более сложные объекты, например, полимерные сетки, в том числе и микрогели. Процесс их синтеза сильно зависит от конкретной структуры и состава, однако является хорошо налаженным и известным процессом. С другой стороны, большой интерес представляют полипептиды. Они обладают всеми свойствами макромолекул, но при этом являются биосовместимыми, что является принципиально важным в таких сферах применения, как адресная доставка лекарств, создание имплантируемых тканей и использование медицинских адгезивов. Последние подробно рассматриваются в этой работе.

Медицинский биоклей - перспективная альтернатива как обычным

медицинским адгезивам, так и классическим шовным материалам. Сильная

адгезия в клеях на основе цианоакрилатов, используемых в медицинских

целях, достигается за счет реакции полимеризации, которая проходит с

выделением тепла, что ведет термическому повреждению поверхности ткани.

Также после деструкции полимера образуются токсичные органические

соединения, ухудшающие процесс регенерации.

4

В последнее время в литературе появилось большое число работ по использованию биополимеров в качестве адгезивов. Физическую основу в данном случае составляет процесс коацервации заряженных компонент системы. В природе есть множество примеров использования таких полиэлектролитных комплексов для сильной адгезии, самые популярные -морские моллюски и песчаные черви. Однако выделение белков из природных источников сложный и малоэффективный процесс, а сила адгезии, обеспечиваемая такими коацерватными комплексами, недостаточна для крепления раневых поверхностей. Натуральные белки можно заменить искусственными полипептидами, полученными биокомбинаторными методами. Коацервация в свою очередь обеспечивается за счет добавления ПАВ с противоположным зарядом. В силу новизны исследуемой системы, многие вопросы остаются открытыми, среди которых влияние первичной аминокислотной последовательности и химический состав ПАВ на свойства клея.

Все вышеперечисленное говорит в пользу того, что изучение взаимодействия полипептидов с ПАВ является актуальной задачей.

Большой интерес также представляет синтез анизотропных или асимметричных микрогелей. Микрогели представляют собой мягкие полимерные частицы с сетчатой внутренней трехмерной структурой. Они успешно находят применение в таких областях, как стабилизация эмульсий, каталитические процессы, средства доставки и некоторые другие. В тоже время, на данный момент в большинстве прикладных вопросах используются сферические микрогели, технология создания которых наиболее проста. Создание же коллоидных частиц несферической формы является актуальной задачей. Развитие данной области способно привести к созданию адаптивных систем адресной доставки и более эффективных носителей катализатора.

Синтетические мембраны - еще одна тема, затронутая в данной работе. Исследование таких структур охватывает широкий круг фундаментальных вопросов, например, создание искусственных клеток и даже возникновение жизни. Натуральные мембраны состоят из липидов, белков и сахаров, что приводит как к их мультифункциональности, так и делает подобные объекты сложными для воспроизведения. С другой стороны, данная система, как и описанные выше комплексы пентапептидов с поверхностно-активными веществами, является примером полиэлектролит-сурфактантного комплекса.

Цели и задачи исследования

В части, посвященной свойствам комплексов пентапептид - ПАВ, целью работы было исследование причин прочности клея. В исследовании асимметричных микрогелей главной целью было определение механизмов, ответственных за формирование таких структур. При исследовании мембран, образованных самоорганизацией гребнеобразных молекул, цель состояла в определение основных свойств такой системы. Для достижения цели данной работы необходимо решить следующие задачи:

1. Исследование взаимодействия заряженных полипептидов с ПАВ различной химической структуры.

2. Изучение свойств комплексов ПАВ с блок-со-пептидом, один блок которого заряжен, другой термочувствителен.

3. Влияние свойств систем, изученных в первых двух пунктах, на макроскопические свойства биоадгезивов.

4. Анализ взаимодействия ароматических мономеров в смеси воды с метанолом и в присутствии мономеров винилкапролактама.

5. Исследование самоорганизации ароматических мономеров на поверхности микрогеля до начала процесса их полимеризации.

6. Анализ структурных свойств составной мембраны в зависимости от различных типов полиэлектролитов и их концентрации.

Научная новизна

1. Разработан метод по изучению свойств биадгезивов, состоящих из комплекса пентапептид - ПАВ. На масштабе одного полипептида комплекс имеет «слоистую» структуру, где один слой является полипептидным клубком, а другой мицеллярным доменом ПАВ. При увеличении числа пентпептидов в системе агрегат принимал форму трубчатой сетки с сохранением «слоистой» морфологии более мелкого масштаба. Проведена оценка прочности данного комплекса в зависимости от концентрации ПАВ. Также исследовано влияние катион-ароматического взаимодействия на прочность биоадгезива. Наличие бензольного кольца в структуре ПАВ ведет к дополнительному не ковалентному взаимодействию ПАВ с полипептидом.

2. Изучен механизм термочувствительности биоадгезива с полипептидом блочной структуры. Обнаружено, что коллапс происходит в основном за счет агрегации полипептидов, а не только отдельного коллапса цепей.

3. Установлен двухэтапный механизм формирования асимметричных микрогелей. На первом этапе мономеры самоорганизуются на границе фаз микрогель - растворитель, при этом характер самоорганизации зависит от химической структуры мономеров. На втором этапе же идет сшивание сетки и фиксация асимметричной структуры, изначально образованной несовместимостью с растворителем и/или микрогелем.

4. Впервые исследованы как экспериментально, так и в моделировании везикулы сформированные, щетками, которые в свою очередь получены путем физической сшивки между полиэлектролитом и ионным сурфактантом. Объяснены некоторые свойства структуры такой системы в зависимости от плотности распределения заряда в этом полиэлектролите.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные результаты имеют теоретическую значимость, так как описывают механизм коацервации полипептида с ПАВ, влияние катион-ароматического взаимодействия на этот процесс. С другой стороны, исследованная система является моделью описывающей свойства биоадгезива, имеющего важные практические применения в медицине в сфере шовных материалов. Разработанный метод позволяет производить дальнейший поиск химической структуры, реализующей заданные свойства, не прибегая к синтезу новых полипептидов и трудоемкой экспериментальной работе.

При исследовании процесса самоорганизации мономеров на поверхности поливинилкапролактама, был установлен механизм образования асимметричных микрогелей. Обладая данными знаниями, возможно производить более тщательный отбор мономеров для создания микрогелей с отличной от полученной морфологией, а также пользоваться разработанной схемой компьютерного эксперимента для поиска оптимальной химической структуры, реализующей заданные свойства микрогелей. Такие микрогели в дальнейшем могут быть использованы как наноконтейнеры для катализа или адресной доставки.

Мембраны, образованные комплексообразование ионных сурфактантов и полиэлектролитов, получены впервые, соответственно компьютерный эксперимент раскрывает основные свойства и характеристики данной системы. Такие мембраны также могут послужить в качестве крайне устойчивых контейнеров, а также основой для синтетических клеток.

Достоверность и апробация работы.

Полученные результаты имеют хорошую корреляцию с экспериментальными данными. Результаты исследований, представленных в

работе опубликованы в рецензируемых журнал и представлены на конференциях:

1. Simulation of adhesive based on supercharged unfold pentapeptide and surfactant. Петровский В.С., Потемкин И.И., 15th International Saint Petersburg Conference of Young Scientists «MODERN PROBLEMS OF POLYMER SCIENCE», Санкт-Петербург, Россия, 28 - 31 октября 2019.

2. Биосовместимый клей, на основе заряженный полипептидов: эксперимент и моделирование. Петровский В.С., Ma C., Liu K., Потемкин И.И., Herrmann A. 8-я Всероссийская Каргинская конф. «Полимеры в стратегии научно-технического развития РФ. Полимеры-2020»9-13 ноября 2020 г., Москва, МГУ.

3. Термочувствительный биоклей: моделирование. Петровский В.С., Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2021», секция "Химия", Москва, Россия, 12-23 апреля 2021.

4. Моделирование асимметричных микрогелей. Петровский В.С., Grabowski F., Потемкин И.И., Pich A. Зезинская школа-конференция для молодых ученых "Химия и физика полимеров". 11-13 ноября 2021 г., Москва. МГУ

Личный вклад

Результаты, представленные в работе, получены лично автором под руководством научного руководителя. Разработана схема компьютерного эксперимента, получены и обработаны данные. Работа по подготовки публикаций производилась совместно с соавторами.

Публикации

По результатам диссертации было опубликовано 4 статьи, все в высокорейтинговых журналах, входящих в список Топ-25% по версии Thomson Reuters.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, списка сокращений, а также списка использованной литературы, состоящего из 100 наименований. Объем работы равен 105 страницам, включает 3 таблицы и 50 рисунков.

Глава 1. Литературный обзор

В данной главе будет произведен обзор актуальной по тематике исследования литературы.

1.1 Природные и искусственные биоадгезивы

Разработка новых шовных материалов является актуальным вопросом в науки о полимерах. Однако если обычно речь идет о полимерных нитях, то в данной работе рассматриваются биоклеи или биоадгезивы. Классические хирургические клея широко использовались в войне во Вьетнаме в конце 60-х начале 70-х годов. В их состав входили цианоакрилат, полиуретан, поливинил ацетат. Такой клей обладает сильной адгезией, обусловленной в том числе неровностями склеиваемых поверхностей [1], однако плохой биосовместимостью, так как реакция полимеризации сопровождается выделением тепла, повреждающим раневую область. Также после полимеризации остаются токсичные органические соединения, негативно сказывающиеся на процессе регенерации поврежденных тканей [2,3]. Адгезивы на основе биополимеров обладают хорошей биосовместимостью, но зачастую достаточно слабой для данных целей силой адгезии, что незначительно способствует закрытию ран и естественным регенеративным процессам. На основе эластина, фибриновых герметиков и других адгезионных матриц был изготовлен ряд биоадгезивов, однако данные примеры требуют УФ- или тепловой обработки, что в свою очередь, может повлечь дополнительное повреждение живых тканей [4-7]. В большинстве таких примеров используются пептиды содержащие катехоламины, которые входят в состав секреции морских моллюсков. Моллюски выделяют данные белки для крепления к морскому дну [8,9]. Однако не существует эффективных способов получения данных белков из природных источников, а сложный аминокислотный состав затрудняет получение данных белков рекомбинантным путем [10]. Другим интересным примером использования

природой биоадгезивов является песчаный червь (Phragmatopoma caHformca), в секреции которого создается два противоположно заряженных белка, образующих очень плотный коацерват [11].

Рисунок 1. Пример использования коацерватов в качестве адгезива живыми организмами. A) Морской моллюск, который прикрепляется к морскому дну посредством образования коацерватного комплекса белками собственной секреции. Б) Песчаный червь скрепляет песчинки окружающего песка.

Процесс коацервации обусловлен дальнодействующими

электростатическими силами, конкурирующими с деструктивной

трансляционной энтропией контрионов и заряженных цепей [12].

Электростатические пары образованные цепями с разным зарядом могут

сильно влиять на реологические свойства коацерватной системы [13], как и

присутствие низкомолекулярных контрионов, которые экранируют

12

электростатические взаимодействия [14]. Однако известно, что такие организмы способны регулировать кислотность окружающей среды белков своей секреции [15], что позволяет белковой и водной фазам находится в термодинамическом равновесии.

Описанные выше свойства приводят к тому, что коацерватные комплексы с одной стороны обладают чрезвычайно высокой смачиваемостью за счет низкой поверхностной энергии, а с другой стороны из-за несмачиваемости двух фаз устойчивы к диспергированию во внешнюю среду. Дополнительная прочность комплекса в таких живых системах достигается за счет множества нековалентных связей, среди которых ароматическое, катион-ароматическое, водородное и гидрофобное взаимодействия [16]. Исследование микроскопической структуры коацерватов показало, что низкая поверхностная энергия обусловлена формированием гетерогенной морфологии, где фаза коацервата пронизана непрерывной сетью водных каналов [10]. Было показано как в эксперименте, так и в моделировании, что стабилизация этих каналов обусловлена балансом электростатического отталкивания и притяжения за счет катион-ароматических взаимодействий [17]. Таким образом, водные организмы представляют собой перспективную основу для создания медицинских биоадгезивов, областью применения которых являются влажные среды схожие по ионному составу с морской водой.

Одним из способов имитации аминокислотных последовательностей в синтетических системах могут быть полиэлектролиты, например, содержащие катионные, анионные и ароматические боковые цепи [18]. Данный набор функциональных групп позволяет реализовать баланс электростатического и катион-ароматического взаимодействий. Однако распределение зарядов в полиэлектролитах является случайным, что не позволяет контролировать свойства цепи заданным способом. Также к недостаткам данной системы относится высокая полидисперсность

полученных полиэлектролитов и их ограниченная биосовместимость и биоразлагаемость.

1.2 Короткодействующие взаимодействия в биоадгезивах

Рисунок 2. Основные примеры систем, в которых возникает катион ароматическое взаимодействие. Первоначально, аномально сильное взаимодействие между бензольным кольцом и положительно заряженным ионом калия было обнаружено в газовой фазе [19], эта энергия была порядка 19 ккал/моль и превышает энергию взаимодействия калия с водой. Данный эффект был незамедлительно использован в сфере создания и изучения искусственных рецепторов [20]. Однако вскоре стало очевидно, что такое явление должно иметь проявления в живой природе.

Первоначально, к формированию комплекса пентапептид - ПАВ ведет электростатическое взаимодействие, так как обе компоненты системы

14

заряжены. Однако дальнейшая стабилизация определяется взаимодействиями более высокого порядка, такими как водородные связи, гидрофобное и катион-ароматическое взаимодействия. Последний рассмотрим подробнее, в силу того, что по интенсивности в водной среде он сравним с кулоновским притяжением.

Так как природа катион-ароматических взаимодействий полностью описывается электростатическим приближением, исследование таких систем возможно в полноатомном приближении молекулярной динамики, что было использовано при решении ряда задач, связанных моделированием пентапептидов на подложке [21], локализации пептидов на поверхности мембран [22,23], а также стабилизации мембран в водной среде [24].

1.3 Эластиноподобные полипептиды

Эластин является фибриллярным белком, выполняющим соединительные функции в организме [25]. Их исследование привело к созданию семейства синтетических пептидов, близких по своим свойствам к эластину. Класс таких пептидов получил название пентапептид. Пентапептид - синтетический полипептид, основным повторяющимся элементом которого является пентамер, в свою очередь состоящий из пяти аминокислот [26]. Состав данного пентамера следующий - Валин-Пролин-Глицин-Х-Глицин, где Х - любая аминокислота. Наличие заменяемого сегмента позволяет настраивать свойства итогового полипептида. Экспериментально и теоретически показано, что свойства пентапептидов сильно зависят от аминокислотной последовательности [28]. Это позволяет получать пентапептиды с различными свойствами, среди них, заряженные пентапептиды, отрицательный заряд может быть получен использованием аспарагиновой или глутаминовой кислот, а положительный - при использовании аргинина или лизина [29]. Также преимуществом данного класса биополимеров, перед обычными классическими синтетическими

полимерами, является их монодисперсность. Причина этого в том, что этот полипептид получается путем экспрессии рекомбинантных белков в бактерии кишечной палочки [27]. Длина пентапептидов обычно варьируется в диапазоне от 10 до 200 пентамеров.

Рисунок 3. Пример двух пентапептидов, изучение которых будет проводиться в данной работе. А) Незаряженные гидрофобный и термочувствительный пентамер (VPGVG), Б) заряженный пентамер (VPGKG).

Пентапептид с данной структурой является амфифильным

биополимером, так как имеет в своей структуре как гидрофобные, так и

гидрофильные аминокислоты, более того, степень гидрофильности всей

молекулы можно настраивать, изменяя аминокислоту Х, в составе пентамера

[26,30]. Известно, что амфифильные полимеры такие, как

поли-К-изопропилакриламид (ПНИПАМ) и поливинилкапролактам (ПВК)

способны претерпевать фазовый переход при изменении температуры. Таким

же свойством обладает и семейство пентапептидов, при этом точку перехода

можно регулировать с помощью молекулярной массы пентапептида и его

16

концентрации [31]. С другой стороны, пентапептиды с блочной структурой, где один из блоков является преимущественно гидрофобным, способны к самоорганизации в слабые мицеллы различной структуры [32,33].

Исходя из вышеописанных свойств, пентапептиды являются отличным кандидатом для создание адгезивов, что было показано экспериментально [34]. Однако в силу не очень высокой длины пентапептидов, они не способны формировать непрывные структуры с микропористой структурой, которая образуется в живых системах. Длина последовательности в дальнейшем может быть увеличена за счет повторения циклов рестрикции и лигирования.

1.4 Ассиметричные микрогели

Микрогели - это мягкие коллоидные частицы, состоящие из полимерной трехмерной сетки. Такие системы преимущественно состоят из водорастворимых мономеров, что позволяет проводить их синтез в водном растворе. Самыми часто используемыми мономерами для синтеза таких частиц являются мономеры винилкапролактама и изопропилакриламида [35,36]. Более того, многие из таких микрогелей оказываются чувствительными к изменению температуры. При этом, если обычные полимерные системы испытывают классические фазовые переходы при повышении температуры, то микрогели, состоящие из вышеупомянутых мономеров, имеют обратную температурную зависимость. Микрогель в такой ситуации испытывает объемный фазовый переход, при котором взаимодействие с растворителем становится невыгодным для звеньев микрогеля и он выдавливается из внутренней области сетки. Размер микрогеля в случае такого перехода уменьшается в несколько раз. Температура, при которой происходит такой переход, носит название нижней критической температурой растворения (НКТР) [37,38]. Дальнейшая модификация микрогелей, например, путем сополимеризации с функциональными группами, позволяет сделать их чувствительными к

другим типам воздействия, таким как изменение рН, воздействие света, электрическими и магнитными полями [39-42].

Рисунок 4. Изображение микрогеля из поли-Ы-изопропилакриламида, полученное с помощью сканирующей электронной микроскопии [37].

Следующим развитием данного направления является создание микрогелей со структурой отличной от сферической. Такие системы обладают большей перспективой с точки зрения стабилизации эмульсий, создания наноконтейнеров, катализа и так далее. В этом ряду на первом месте стоят полые микрогели. Такой микрогель имеет структуру ядро-оболочка, ядро при этом состоит из растворимой компоненты. После окисления внутренняя часть микрогеля разрушается и появляется полость [43]. Другим примером реализации полой структуры является использование анизотропной частицы гематита размером в несколько сотен нанометров, которая выступает в качестве центра роста микрогеля. Эта частица обеспечивает формирование анизотропного микрогеля, который повторяет

профиль частицы гематита. В дальнейшем гематит может быть растворен и внутри геля также появится полость [44]. Более сложные структуры микрогелей возможно получить путем литографии методом остановленной струи. Таким методом были получены микрогели в форме стержня, как сплошные, так и полые, крюков и даже снежинок [45]. Путем смешивания двух растворов с растущими микрогелями были получены янусоподобные частицы. Варьируя время смешивания можно получить как отдельные микрогели разного состава, так и микрогель со случайным распределением мономеров в структуре [46].

1.5 Искусственные клеточные мембраны

Многие направления современной науки направлены на создание систем имитирующих некоторые функции биологических объектов. Одной из важнейших частей живых клеток является мембрана, которая в основном состоит из комбинации липидов, белков и сахаров [47]. Такой набор элементов в клеточной мембране обеспечивает их широким набором функций, среди которых способность сохранять форму и объем, создавать химический градиент между внутренней частью клетки и внешней средой. При этом клеточные мембраны являются достаточно мобильными и способными к топологической адаптации к внешним воздействия. Такие свойства клетки в том числе объясняются наличием слабых взаимодействий между компонентами клеточной мембраны [48]. Таким образом полное повторение свойств биологических мембран является сложнейшей задачей, и на данный момент биологическое конструирование мембран методом снизу вверх пытается воссоздать требуемые свойства по отдельности [49]. Создание подобных искусственных систем позволяет развить такие вопросы как, возникновение жизни, переход от неживой материи к живой, а также появление болезней [50-52]. Создание искусственных мембран до сих пор главным образом происходило за счет самоорганизации липидов,

амфифильных блок-сополимеров и янусоподобных дендримеров в липосомы, полимерсомы и дендрисомы, соответственно [53,54] (Рисунок 5).

Рисунок 5. Различные типы системы приводящие к образованию искусственных мембран. А) Липосома, образованная липидами. Б) Полимерсома, являющаяся результатом самоорганизации блок-сополимеров. В) Дендример, составляющий основу дендримерсомы.

Каждый из этих примеров достигал определенных свойств, так липосомы достаточно близки по своей толщине к клеточным мембранам, а также обладают схожими механическими свойствами, что позволяет модифицировать их, например, транспортными белками [55,56]. С другой стороны, липосомы имеют достаточно низкую механическую, химическую и термическую стабильность [57]. Стабильность мембран значительно улучшается в полимерсомах, гидрофобные части которых образуют плотное ядро оболочки [58-61], однако такие везикулы значительно толще из-за высокого молекулярного веса блок-сополимеров, а подвижность мембраны в этом случае значительно ниже. Это приводит к невозможности модификации полимерсом трансмембранными белками и исключает их адаптивные свойства такие, как деление, слияние и экзоцитоз [62]. На данный момент свойствами наиболее близкими к клеточным мембранам живых клеток обладают дендримерсомы [63]. Они совмещают в себе прочность и стабильность полимерсом, но при этом имеют толщину сопоставимую с биологическими мембранами [64]. К сожалению, синтез дендримеров, образующих мембраны, связан с большими сложностями.

А)

Б)

В)

1.6 Полиэлектролит-сурфактантные комплексы

Системы пентапептид - ПАВ и мембрана, образованная самоорганизацией ионных липидов с полиэлектролитами, являются частным случаем более общего класса полиэлектролит-сурфактантного комплекса (ПЭСК) [65-67].

А)

Г)

Рисунок 6. Структурное многообразием, образуемое

полиэлектролит-сурфактантными комплексами [68]. А) Полиэлектролитная цепочка и молекула сурфактанта. Б) Мультимембранная везикула, где область бислоя из сурфактанта чередуется со слоем полиэлектролита. В) Цилиндрические мицеллы сурфактанта на которые намотаны цепи полиэлектролита. Г) Сферические мицеллы, нанизанные на цепь. Д) Гигантский агрегат, ядро которой состоит из плотно упакованных сферических мицелл, а корона представлена экстрадированными в раствор полиэлектролитами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Петровский Владислав Сергеевич, 2022 год

Список литературы

1. Moad, G., Rizzardo, E., & Thang, S. H. (2008). Toward living radical polymerization. Accounts of chemical research, 41(9), 1133-1142.

2. Lins, R. D. A. U., Gomes, R. C. B., Santos, K. S. A. D., Silva, P. V. D., Silva, R. T. M. D., & Ramos, I. A. (2012). Use of cyanoacrylate in the coaptation of edges of surgical wounds. Anais brasileiros de dermatología, 87(6), 871-876.

3. Montanaro, L., Arciola, C. R., Cenni, E., Ciapetti, G., Savioli, F., Filippini, F., & Barsanti, L. A. (2000). Cytotoxicity, blood compatibility and antimicrobial activity of two cyanoacrylate glues for surgical use. Biomaterials, 22(1), 59-66.

4. Assmann, A., Vegh, A., Ghasemi-Rad, M., Bagherifard, S., Cheng, G., Sani, E. S., Ruiz-Esparza, G. U., Noshadi, I., Lassaletta, A.D., Gangadharan, S., Tamayol, A., Khademhosseini, A., & Annabi, N. (2017). A highly adhesive and naturally derived sealant. Biomaterials, 140, 115-127.

5. Zhu, Y., Cankova, Z., Iwanaszko, M., Lichtor, S., Mrksich, M., & Ameer, G. A. (2018). Potent laminin-inspired antioxidant regenerative dressing accelerates wound healing in diabetes. Proceedings of the National Academy of Sciences, 115(26), 6816-6821.

6. Román, J. K., & Wilker, J. J. (2018). Cooking chemistry transforms proteins into high-strength adhesives. Journal of the American Chemical Society, 141(3), 1359-1365.

7. Annabi, N., Zhang, Y. N., Assmann, A., Sani, E. S., Cheng, G., Lassaletta, A. D., Vegh, A., Dehghani, B., Ruiz-Esparza, G. U., Wang, X., Gangadharan, S., Weiss, A., & Khademhosseini, A. (2017). Engineering a highly elastic human protein-based sealant for surgical applications. Science translational medicine, 9(410), eaai7466.

8. Lee, B. P., Messersmith, P. B., Israelachvili, J. N., & Waite, J. H. (2011). Mussel-inspired adhesives and coatings. Annual review of materials research, 41, 99-132.

9. Ortony, J. H., Hwang, D. S., Franck, J. M., Waite, J. H., & Han, S. (2013). Asymmetric collapse in biomimetic complex coacervates revealed by local polymer and water dynamics. Biomacromolecules, 14(5), 1395-1402.

10.Kim, H. J., Yang, B., Park, T. Y., Lim, S., & Cha, H. J. (2017). Complex coacervates based on recombinant mussel adhesive proteins: their characterization and applications. Soft matter, 13(42), 7704-7716.

11.Zhang, L., Lipik, V., & Miserez, A. (2016). Complex coacervates of oppositely charged co-polypeptides inspired by the sandcastle worm glue. Journal of Materials Chemistry B, 4(8), 1544-1556.

12.Sing, C. E., & Perry, S. L. (2020). Recent progress in the science of complex coacervation. Soft Matter, 15(12), 2885-2914.

13.Spruijt, E., Sprakel, J., Lemmers, M., Stuart, M. A. C., & Van Der Gucht, J. (2010). Relaxation dynamics at different time scales in electrostatic complexes: time-salt superposition. Physical review letters, 105(20), 208301.

14.Zhang, P., Alsaifi, N. M., Wu, J., & Wang, Z. G. (2016). Salting-out and salting-in of polyelectrolyte solutions: A liquid-state theory study. Macromolecules, 49(24), 9720-9730.

15.Cui, M., Wang, X., An, B., Zhang, C., Gui, X., Li, K., ... & Zhong, C. (2019). Exploiting mammalian low-complexity domains for liquid-liquid phase separation-driven underwater adhesive coatings. Science advances, 5(8), eaax3155.

16.Ou, X., Xue, B., Lao, Y., Wutthinitikornkit, Y., Tian, R., Zou, A., Yang, L., Wang, W., Cao, Y., & Li, J. (2020). Structure and sequence features of mussel adhesive protein lead to its salt-tolerant adhesion ability. Science advances, 6(39), eabb7620.

17.Saiz-Poseu, J., Mancebo-Aracil, J., Nador, F., Busqué, F., & Ruiz-Molina, D. (2019). The chemistry behind catechol-based adhesion. Angewandte Chemie International Edition, 58(3), 696-714.

18.Kim, S., Huang, J., Lee, Y., Dutta, S., Yoo, H. Y., Jung, Y. M., Jho, Y., Zeng, H., & Hwang, D. S. (2016). Complexation and coacervation of like-charged polyelectrolytes inspired by mussels. Proceedings of the National Academy of Sciences, 113(7), E847-E853.

19.Sunner, J., Nishizawa, K., & Kebarle, P. (1981). Ion-solvent molecule interactions in the gas phase. The potassium ion and benzene. The Journal of Physical Chemistry, 85(13), 1814-1820.

20.Petti, M. A., Shepodd, T. J., & Dougherty, D. A. (1986). Design and synthesis of a new class of hydrophobic binding sites. Tetrahedron letters, 27(7), 807-810.

21.Aliste, M. P., MacCallum, J. L., & Tieleman, D. P. (2003). Molecular dynamics simulations of pentapeptides at interfaces: salt bridge and cation-n interactions. Biochemistry, 42(30), 8976-8987.

22.Khandelia, H., & Kaznessis, Y. N. (2007). Cation- n interactions stabilize the structure of the antimicrobial peptide indolicidin near membranes: molecular dynamics simulations. The Journal of Physical Chemistry B, 111(1), 242-250.

23.Esteban-Martín, S., & Salgado, J. (2007). Self-assembling of peptide/membrane complexes by atomistic molecular dynamics simulations. Biophysical journal, 92(3), 903-912.

24.Gorfe, A. A., Pellarin, R., & Caflisch, A. (2004). Membrane localization and flexibility of a lipidated ras peptide studied by molecular dynamics simulations. Journal of the American Chemical Society, 126(46), 15277-15286.

25.Vrhovski, B., & Weiss, A. S. (1998). Biochemistry of tropoelastin. European Journal of Biochemistry, 258(1), 1-18.

26.Meyer, D. E., & Chilkoti, A. (1999). Purification of recombinant proteins by fusion with thermally-responsive polypeptides. Nature biotechnology, 77(11), 1112-1115.

27.Morrow, J. F., Cohen, S. N., Chang, A. C., Boyer, H. W., Goodman, H. M., & Helling, R. B. (1974). Replication and Transcription of Eukaryotic DNA in Esherichia coli. Proceedings of the National Academy of Sciences, 71(5), 1743-1747.

28.Sing, C. E.; Perry, S. L., Recent progress in the science of complex coacervation. Soft Matter 2020,16 (12), 2885-2914

29.Liu, K., Pesce, D., Ma, C., Tuchband, M., Shuai, M., Chen, D., Su, J., Liu, Q., Gerasimov, J. Y., Kolbe, A., Zajaczkowski, W., Pisula, W., Müllen, K., Clark, N. A., & Herrmann, A. (2015). Solvent-Free Liquid Crystals and Liquids Based on Genetically Engineered Supercharged Polypeptides with High Elasticity. Advanced Materials, 27(15), 2459-2465.

30.MacEwan, S. R., & Chilkoti, A. (2010). Elastin-like polypeptides: biomedical applications of tunable biopolymers. Peptide Science: Original Research on Biomolecules, 94(1), 60-77.

31.Meyer, D. E., & Chilkoti, A. (2004). Quantification of the effects of chain length and concentration on the thermal behavior of elastin-like polypeptides. Biomacromolecules, 5(3), 846-851.

32.Hassouneh, W., Zhulina, E. B., Chilkoti, A., & Rubinstein, M. (2015). Elastin-like polypeptide diblock copolymers self-assemble into weak micelles. Macromolecules, 48(12), 4183-4195.

33.Weitzhandler, I., Dzuricky, M., Hoffmann, I., Garcia Quiroz, F., Gradzielski, M., & Chilkoti, A. (2017). Micellar self-assembly of recombinant resilin-/elastin-like block copolypeptides. Biomacromolecules, 18(8), 2419-2426.

34.Ma, C., Malessa, A., Boersma, A. J., Liu, K., & Herrmann, A. (2020). Supercharged proteins and polypeptides. Advanced Materials, 32(20), 1905309.

35.Pelton, R. (2000). Temperature-sensitive aqueous microgels. Advances in colloid and interface science, 55(1), 1-33.

36.Pich, A., Tessier, A., Boyko, V., Lu, Y., & Adler, H. J. P. (2006). Synthesis and characterization of poly (vinylcaprolactam)-based microgels exhibiting temperature and pH-sensitive properties. Macromolecules, 39(22), 7701-7707.

37.Pich, A., & Richtering, W. (Eds.). (2010). Chemical design of responsive microgels (Vol. 234). Springer.

38.Plamper, F. A., & Richtering, W. (2017). Functional microgels andmicrogel systems. Accounts of chemical research, 50(2), 131-140.

39.Das, M., Mardyani, S., Chan, W. C., & Kumacheva, E. (2006). Biofunctionalized pH-responsive microgels for cancer cell targeting: rational design. Advanced Materials, 18(1), 80-83.

40.Garcia, A., Marquez, M., Cai, T., Rosario, R., Hu, Z., Gust, D., Hayes, M., Vail, S.A., & Park, C. D. (2007). Photo-, thermally, and pH-responsive microgels. Langmuir, 23(1), 224-229.

41.Gorelikov, I., Field, L. M., & Kumacheva, E. (2004). Hybrid microgels photoresponsive in the near-infrared spectral range. Journal of the American Chemical Society, 125(49), 15938-15939.

42.Wong, J. E., Gaharwar, A. K., Muller-Schulte, D., Bahadur, D., & Richtering, W. (2008). Dual-stimuli responsive PNiPAM microgel achieved via layer-by-layer assembly: Magnetic and thermoresponsive. Journal of colloid and interface science, 324(1-2), 47-54.

43.Nayak, S., Gan, D., Serpe, M. J., & Lyon, L. A. (2005). Hollow thermoresponsive microgels. Small, 1(4), 416-421.

44.Nickel, A. C., Scotti, A., Houston, J. E., Ito, T., Crassous, J., Pedersen, J. S., & Richtering, W. (2019). Anisotropic hollow microgels that can adapt their size, shape, and softness. Nano letters, 19(11), 8161-8170.

45.Wolff, H. J., Linkhorst, J., Göttlich, T., Savinsky, J., Krüger, A. J., De Laporte, L., & Wessling, M. (2020). Soft temperature-responsive microgels of complex shape in stop-flow lithography. Lab on a Chip, 20(2), 285-295.

46.Bassereau, P., Jin, R., Baumgart, T., Deserno, M., Dimova, R., Frolov, V. A., Bashkirov, P. V., Grubmüller, H., Jahn, R., Risselada, H. J., Johannes, L., Kozlov, M.M., Lipowsky, R., Pucadyil, T.J., Zeno, W. F., Stachowiak, J. C.,17, Stamou, D., Breuer A., Lauritsen L., Simon, C., Sykes, C., Voth, G.A., & Weikl, T. R. (2018). The 2018 biomembrane curvature and remodeling roadmap. Journal of physics D: Applied physics, 51(34), 343001.

47.Jacobson, K., Mouritsen, O. G., & Anderson, R. G. (2007). Lipid rafts: at a crossroad between cell biology and physics. Nature cell biology, 9(1), 7-14.

48.Schwille, P., Spatz, J., Landfester, K., Bodenschatz, E., Herminghaus, S., Sourjik, V., Erb, T.J., Bastiaens, P., Lipowsky, R., Hyman, A., Dabrock, P., Baret, J.-C., Vidakovic-Koch, T., Bieling, P., Dimova, R., Mutschler, H., Robinson, T.,Tang, T.-Y. D., Wegner, S., & Sundmacher, K. (2018). MaxSynBio: avenues towards creating cells from the bottom up. Angewandte Chemie International Edition, 57(41), 13382-13392.

49.Schwille, P. (2017). How simple could life be?. Angewandte Chemie International Edition, 56(37), 10998-11002.

50.Göpfrich, K., Platzman, I., & Spatz, J. P. (2018). Mastering complexity: towards bottom-up construction of multifunctional eukaryotic synthetic cells. Trends in biotechnology, 36(9), 938-951.

51.Luisi, P. L. (2002). Toward the engineering of minimal living cells. The Anatomical Record: An Official Publication of the American Association of Anatomists, 268(3), 208-214.

52.Tu, Y., Peng, F., Adawy, A., Men, Y., Abdelmohsen, L. K., & Wilson, D. A. (2016). Mimicking the cell: bio-inspired functions of supramolecular assemblies. Chemical reviews, 116(4), 2023-2078.

53.Bleul, R., Thiermann, R., & Maskos, M. (2015). Techniques to control polymersome size. Macromolecules, 48(20), 7396-7409.

54.Boal, D., & Boal, D. H. (2012). Mechanics of the Cell. Cambridge University Press.

55.Luisi, P. L. (2016). The emergence of life: from chemical origins to synthetic biology. Cambridge University Press.

56.Luisi, P. L., & Stano, P. (Eds.). (2010). The minimal cell: the biophysics of cell compartment and the origin of cell functionality. Springer Science & Business Media.

57.Caetano, W., Haddad, P. S., Itri, R., Severino, D., Vieira, V. C., Baptista, M. S., Schröder, A.P., & Marques, C. M. (2007). Photo-induced destruction of giant vesicles in methylene blue solutions. Langmuir, 23(3), 1307-1314.

58.Palivan, C. G., Goers, R., Najer, A., Zhang, X., Car, A., & Meier, W. (2016). Bioinspired polymer vesicles and membranes for biological and medical applications. Chemical society reviews, 45(2), 377-411.

59.Bermudez, H., Brannan, A. K., Hammer, D. A., Bates, F. S., & Discher, D. E. (2002). Molecular weight dependence of polymersome membrane structure, elasticity, and stability. Macromolecules, 35(21), 8203-8208.

60.Bermudez, H., Hammer, D. A., & Discher, D. E. (2004). Effect of bilayer thickness on membrane bending rigidity. Langmuir, 20(3), 540-543.

61.Discher, B. M., Won, Y. Y., Ege, D. S., Lee, J. C., Bates, F. S., Discher, D. E., & Hammer, D. A. (1999). Polymersomes: tough vesicles made from diblock copolymers. Science, 284(5417), 1143-1146.

62.Itel, F., Najer, A., Palivan, C. G., & Meier, W. (2015). Dynamics of membrane proteins within synthetic polymer membranes with large hydrophobic mismatch. Nano letters, 15(6), 3871-3878.

63.Percec, V., Wilson, D. A., Leowanawat, P., Wilson, C. J., Hughes, A. D.,

Kaucher, M. S., Hammer, D. A., Levine, D. H., Kim, A. J., Bates, F. S.,

Davis, K. P., Lodge, T. P., Klein, M. L., DeVane, R. H., Aqad, E., Rosen, B.

M., Argintaru, A O., Sienkowska, M. J., Rissanen, K., Nummelin, S., &

101

Ropponen, J. (2010). Self-assembly of Janus dendrimers into uniform dendrimersomes and other complex architectures. Science, 328(5981), 1009-1014.

64.Buzzacchera, I., Xiao, Q., Han, H., Rahimi, K., Li, S., Kostina, N. Y., Toebes, J. B., Wilner, S. E., Möller, M., Rodriguez-Emmenegger, C., Baumgart, T., Wilson, D.A., Wilson, C.J., Klein, M.L., & Percec, V. (2018). Screening libraries of amphiphilic Janus dendrimers based on natural phenolic acids to discover monodisperse unilamellar dendrimersomes. Biomacromolecules, 20(2), 712-727.

65.Müller, M. (2013). Polyelectrolyte complexes in the dispersed and solid state II (Vol. 256). Springer, Berlin.

66.Zhou, S., & Chu, B. (2000). Assembled materials: polyelectrolyte-surfactant complexes. Advanced Materials, 12(8), 545-556.

67.Thünemann, A. F. (2002). Polyelectrolyte-surfactant complexes (synthesis, structure and materials aspects). Progress in Polymer Science, 27(8), 1473-1572.

68.Gradzielski, M., & Hoffmann, I. (2018). Polyelectrolyte-surfactant complexes (PESCs) composed of oppositely charged components. Current Opinion in Colloid & Interface Science, 35, 124-141.

69.Kabanov, A. V., Bronich, T. K., Kabanov, V. A., Yu, K., & Eisenberg, A. (1998). Spontaneous formation of vesicles from complexes of block ionomers and surfactants. Journal of the American Chemical Society, 120(38), 9941-9942.

70.Sahoo, S., Dey, D., & Dhara, D. (2018). Water-soluble nanoparticles from PEGylated linear cationic block copolymers and anionic surfactants. Colloid and Polymer Science, 296(1), 183-193.

71.Cuomo, F., Lopez, F., Miguel, M. G., & Lindman, B. (2010). Vesicle-templated layer-by-layer assembly for the production of nanocapsules. Langmuir, 26(13), 10555-10560.

72.Chiappisi, L., Prévost, S., Grillo, I., & Gradzielski, M. (2014). From crab shells to smart systems: chitosan-alkylethoxy carboxylate complexes. Langmuir, 30(35), 10608-10616.

73.Ram-On, M., Cohen, Y., & Talmon, Y. (2016). Effect of polyelectrolyte stiffness and solution pH on the nanostructure of complexes formed by cationic amphiphiles and negatively charged polyelectrolytes. The Journal of Physical Chemistry B, 120(26), 5907-5915.

74.Hervé, P., Destarac, M., Berret, J. F., Lal, J., Oberdisse, J., & Grillo, I. (2002). Novel core-shell structure for colloids made of neutral/polyelectrolyte diblock copolymers and oppositely charged surfactants. EPL (EurophysicsLetters), 58(6), 912.

75.Uchman, M., Gradzielski, M., Angelov, B., Tosner, Z., Oh, J., Chang, T., Stepanek, M., & Prochazka, K. (2013). Thermodynamic and kinetic aspects of coassembly of PEO-PMAA block copolymer and DPCl surfactants into ordered nanoparticles in aqueous solutions studied by ITC, NMR, and time-resolved SAXS techniques. Macromolecules, 46(6), 2172-2181.

76.Janiak, J., Bayati, S., Galantini, L., Pavel, N. V., & Schillén, K. (2012). Nanoparticles with a bicontinuous cubic internal structure formed by cationic and non-ionic surfactants and an anionic polyelectrolyte. Langmuir, 28(48), 16536-16546.

77.Ferreira, G. A., Piculell, L., & Loh, W. (2016). Addition of n-alcohols induces a variety of liquid-crystalline structures in surfactant-rich cores of dispersed block copolymer/surfactant nanoparticles. ACS omega, 1(6), 1104-1113.

78.Uchman, M., Stepanek, M., Prévost, S., Angelov, B., Bednar, J., Appavou, M. S., Gradzielski, M., & Prochazka, K. (2012). Coassembly of poly (ethylene oxide)-block-poly (methacrylic acid) and N-dodecylpyridinium chloride in aqueous solutions leading to ordered micellar assemblies within copolymer aggregates. Macromolecules, 45(16), 6471-6480.

79.Tangso, K. J., Patel, H., Lindberg, S., Hartley, P. G., Knott, R., Spicer, P. T., & Boyd, B. J. (2015). Controlling the mesostructure formation within the shell of novel cubic/hexagonal phase cetyltrimethylammonium bromide-poly (acrylamide-acrylic acid) capsules for pH stimulated release. ACS applied materials & interfaces, 7(44), 24501-24509.

80.Chiappisi, L., Prévost, S., Grillo, I., & Gradzielski, M. (2014). Chitosan/alkylethoxy carboxylates: a surprising variety of structures. Langmuir, 30(7), 1778-1787.

81.Chiappisi, L., & Gradzielski, M. (2015). Co-assembly in chitosan-surfactant mixtures: thermodynamics, structures, interfacial properties and applications. Advances in colloid and interface science, 220, 92-107.

82.Di Gregorio, M. C., Gubitosi, M., Travaglini, L., Pavel, N. V., Jover, A., Meijide, F., Tato, J.V., Sennato, Schillen, K., Tranchini, F., De Santis, S., Masci, G., & Galantini, L. (2017). Supramolecular assembly of a thermoresponsive steroidal surfactant with an oppositely charged thermoresponsive block copolymer. Physical Chemistry Chemical Physics, 19(2), 1504-1515.

83.Gradzielski, M. (2004). Investigations of the dynamics of morphological transitions in amphiphilic systems. Current opinion in colloid & interface science, 9(3-4), 256-263.

84.Gavrilov, A. A., Chertovich, A. V., & Kramarenko, E. Y. (2016). Dissipative particle dynamics for systems with high density of charges: Implementation of electrostatic interactions. The Journal of chemical physics, 145(17), 174101.

85.Rudyak, V. Y., Gavrilov, A. A., Guseva, D. V., Tung, S. H., & Komarov, P. V. (2020). Accounting for n-n stacking interactions in the mesoscopic models of conjugated polymers. Molecular Systems Design & Engineering, 5(6), 1137-1146.

86.Goswami, M., Borreguero, J. M., Pincus, P. A., & Sumpter, B. G. (2015). Surfactant-mediated polyelectrolyte self-assembly in a polyelectrolyte-surfactant complex. Macromolecules, 48(24), 9050-9059.

87.Borreguero, J. M., Pincus, P. A., Sumpter, B. G., & Goswami, M. (2017). Unraveling the agglomeration mechanism in charged block copolymer and surfactant complexes. Macromolecules, 50(3), 1193-1205.

88.Liu, Z. H., Lv, W. J., Zhao, S. L., Shang, Y. Z., Peng, C. J., Wang, H. L., & Liu, H. L. (2015). Effects of the hydrophilicity or hydrophobicity of the neutral block on the structural formation of a block polyelectrolyte/surfactant complex: A molecular dynamics simulation study. Computational Condensed Matter, 2, 16-24.

89.Park, S., Zhu, X., & Yethiraj, A. (2012). Atomistic simulations of dilute polyelectrolyte solutions. The Journal of Physical Chemistry B, 116(14), 4319-4327.

90.Qiao, B., Cerda, J. J., & Holm, C. (2010). Poly (styrenesulfonate)- Poly (diallyldimethylammonium) Mixtures: Toward the Understanding of Polyelectrolyte Complexes and Multilayers via Atomistic Simulations. Macromolecules, 43(18), 7828-7838.

91.Li, N. K., Quiroz, F. G., Hall, C. K., Chilkoti, A., & Yingling, Y. G. (2014). Molecular description of the LCST behavior of an elastin-like polypeptide. Biomacromolecules, 15(10), 3522-3530.

92.Muddana, H. S., Gullapalli, R. R., Manias, E., & Butler, P. J. (2011). Atomistic simulation of lipid and Dil dynamics in membrane bilayers under tension. Physical Chemistry Chemical Physics, 13(4), 1368-1378.

93.Pandit, S. A., Vasudevan, S., Chiu, S. W., Mashl, R. J., Jakobsson, E., & Scott, H. L. (2004). Sphingomyelin-cholesterol domains in phospholipid membranes: atomistic simulation. Biophysical journal, 87(2), 1092-1100.

94.Lecot, S., Chevolot, Y., Phaner-Goutorbe, M., & Yeromonahos, C. (2020).

Impact of silane monolayers on the adsorption of streptavidin on silica and

its subsequent interactions with biotin: molecular dynamics and steered

105

molecular dynamics simulations. The Journal of Physical Chemistry B, 124(31), 6786-6796.

95.Robertson, M. J., Tirado-Rives, J., & Jorgensen, W. L. (2015). Improved peptide and protein torsional energetics with the OPLS-AA force field. Journal of chemical theory and computation, 11(7), 3499-3509.

96.Abraham, M. J., Murtola, T., Schulz, R., Pall, S., Smith, J. C., Hess, B., & Lindahl, E. (2015). SoftwareX, 1, 19-25.

97.Jorgensen, W. L., & Tirado-Rives, J. (1988). The OPLS [optimized potentials for liquid simulations] potential functions for proteins, energy minimizations for crystals of cyclic peptides and crambin. Journal of the American Chemical Society, 110(6), 1657-1666.

98.Neria, E., Fischer, S., & Karplus, M. (1996). Simulation of activation free energies in molecular systems. The Journal of chemical physics, 105(5), 1902-1921.

99.Berendsen, H. J., Postma, J. P., van Gunsteren, W. F., & Hermans, J. (1981). Interaction models for water in relation to protein hydration. In Intermolecularforces (pp. 331-342). Springer, Dordrecht.

100. Dodda, L. S., Cabeza de Vaca, I., Tirado-Rives, J., & Jorgensen, W. L. (2017). LigParGen web server: an automatic OPLS-AA parameter generator for organic ligands. Nucleic acids research, 45(W1), W331-W336.