Изучение роли активных форм кислорода в патогенезе ишемии-реперфузии и паркинсоноподобного состояния, вызванного введением протоксина МФТП, на животных моделях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Павшинцев, Всеволод Вячеславович

• Павшинцев, Всеволод Вячеславович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Павшинцев, Всеволод Вячеславович

Оглавление

Список сокращений

1. ВВЕДЕНИЕ

1.1 Актуальность проблемы

1.2 Цели и задачи

1.3 Практическая и теоретическая значимость

1.4 Апробация работы

1.5 Публикации по теме диссертации

1.6 Структура диссертации

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1 Активные формы кислорода и оксидативный стресс

2.2 Патологические процессы при ишемии-реперфузии

2.3 Патогенез болезни Паркинсона

2.4 Глиальный нейротрофический фактор (GDNF)

2.5 Моделирование симптомов БП на лабораторных рыбах Бгаскуёато гепо (Zebrafish)

2.6 Моделирование симптомов болезни Паркинсона на мышах

2.7 Методы терапии болезни Паркинсона

2.8 Применение антиоксидантов для терапии повреждений, вызванных АФК

2.9 Митохондриально-направленные антиоксиданты

2.10 Применение митохондриальнонаправленных антиоксидантов при терапии нейродегенеративных заболеваний

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Экспериментальные животные

3.2 Регламент экспериментов и содержание лабораторных животных

3.4 Методика экспериментов

3.4.1 Моделирование симптомов паркинсоподобного состояния на рыбах Бга^уёато гепо. Изучение введения на параметры поведения в данной модели

3.4.2 Описание поведенческих тестов (рыбы)

3.4.3 Изучение влияние введения SkQ1 на фоне развития модели болезни Паркинсона (мыши линии C57BL/6)

3.4.4 Изучение влияния курсового введения SkQ1 на сформированные симптомы модели болезни Паркинсона (мыши линии С57В1/6)

3.4.5 Описание тестов для экспериментов на мышах

3.4.6 Моделирование симптомов ишемии-реперфузии путем кратковременной остановки сердца у крыс. Изучение влияния введения SkQ1 на развитие симптомов патологического состояния

2

3.4.7 Описание тестов, проводившихся на крысах

3.5 Статистическая обработка данных

4. РЕЗУЛЬТАТЫ

4.1 Влияние введения SkQ1 на поведенческое и морфологические параметры рыб Brachydanio rerio с симптомами паркинсоноподобного состояния, вызванного в/б введением МФТП

4.2 Влияние введения SkQ1 на фоне развития модели болезни Паркинсона (мыши линии С57В1/6)

4.2.1 Эффективность моделирования БП

4.2.2 Результаты поведенческих тестов

4.2.3 Результаты биохимических тестов

4.3 Влияние введения SkQ1 на сформированные признаки болезни Паркинсона (мыши линии С57В1/6)

4.3.1 Результаты поведенческих тестов

4.3.2 Результаты биохимических тестов

4.3.3 Результаты иммуногистохимического исследования

4.4 Моделирование симптомов ишемии-реперфузии путем кратковременной остановки сердца у крыс. Изучение влияния введения SkQ1 на развитие симптомов патологического состояния

4.4.1 Результаты поведенческих тестов

4.4.2 Результаты гистологического исследования

4.4.3 Результаты иммуногистохимического исследования на содержание GDNF

4.5 Обсуждение результатов

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

6. ВЫВОДЫ

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

8. СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

Список сокращений

АТФ - аденозинтрифосфат АФК - активные формы кислорода БП - болезнь Паркинсона

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография ГВК - гомованилиновая кислота ГЭБ - гематоэнцефалический барьер ДА - дофамин

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДОФУК - 3,4-дигидроксифенилуксусная кислота

И/Р - ишемия-реперфузия

КОМТ - катехол-О-метилтрансфераза

МАО-В - моноаминооксидаза-В

МТХ - митохондрия

МФДП+ - 1-метил-4-фенил-2,3-дигидропиридин-ион МФП+ - 1-метил-4-фенил-пиридин МФТП - 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин ОП - тест «Открытое поле»

ПКЛ - тест «Приподнятый крестообразный лабиринт» Порсольт - тест «Неизбегаемое плавание по Порсольт» Т-обр. - тест «Т-образный лабиринт» ЦНС - центральная нервная система ЭТЦ - электрон-транспортная цепь BW - «Beam Walking» (тест «Сужающаяся дорожка») GDNF - глиальный нейротрофический фактор HO-1 - Гемоксигеназа-1

SkQ1 (ПДТФ) - пластохинонилдецилтрифенилфосфоний

ТН+ - Нейроны, содержащие тирозингидроксилазу (маркер дофаминергических нейронов)

VTA - вентральная область покрышки среднего мозга

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение роли активных форм кислорода в патогенезе ишемии-реперфузии и паркинсоноподобного состояния, вызванного введением протоксина МФТП, на животных моделях»

1. ВВЕДЕНИЕ

1.1 Актуальность проблемы

Нейродегенеративные заболевания - группа медленно протекающих

патологий, приводящих к комплексным нарушениям в организме. Существующие методы консервативного и оперативного лечения обычно проводятся на поздних сроках, оказываются недостаточно эффективными и позволяют лишь на некоторое время улучшить качество жизни больных. Выяснение молекулярных механизмов, лежащих в основе патогенеза подобных состояний, представляет собой фундаментальную основу для развития новых подходов терапии.

Болезнь Паркинсона (БП) является вторым наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием (после болезни Альцгеймера), которым страдает около 2% населения старше 60 лет. Согласно одной из теорий, развитие симптомов БП (Kumar et al., 2012), связано со спецификой биохимических превращений дофамина, происходящих на мембране митохондрий, при участии фермента моноаминоксидазы (МАО). В качестве продуктов данной реакции показано образование активных форм кислорода (АФК), что, при недостаточности работы эндогенной антиоксидантной системы, приводит к повреждению самих митохондрий. Такие нарушения приводят к гибели части дофаминергических нейронов, вызывая характерные симптомы заболевания. Особый интерес вызывает схожесть данного механизма повреждений с патологическими процессами, происходящими при выраженной ишемии тканей головного мозга. В этом случае гибель нейронов также связывается с митохондриальной дисфункцией, следствием которой является образование АФК, повреждающих мембраны органелл клетки и приводящих к апоптозу нейронов.

В рамках настоящей работы предполагается использование

принципиально нового подхода нейропротекции оксидативного стресса.

Исследуемый метод основан на непосредственном воздействии на мембраны

6

митохондрий в зоне поражения. Для этой цели был использован возобновляемый высокоэффективный антиоксидант SkQ1, способный накапливаться в мембране митохондрий и акцептировать избыток АФК, тем самым повышая устойчивость клеток к повреждающим воздействиям.

1.2 Цели и задачи

Изучение влияния введения митохондриального антиоксиданта SkQ1 на поведение и биохимические параметры лабораторных рыб Brachydanio гепо и мышей линии С57ВL/6 на фоне развития паркинсоноподобного состояния, индуцированного введением протоксина МФТП, а также оценка влияния курсового введения SkQ1 на поведение и выраженность повреждений мозга после ишемии-реперфузии, вызванной сублетальной механической остановки кровотока, у крыс стока Wistar.

Были поставлены следующие задачи:

1. Произвести моделирование симптомов паркинсоноподобного состояния у взрослых рыб Brachydanio гепо и мышей линии С57ВL/6 путем внутрибрюшинного введения протоксина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП). Оценить адекватность данной модели по поведенческим, биохимическим и морфологическим параметрам.

2. Оценить влияние митохондриально направленного антиоксиданта пластохинонилдецилтрифенилфосфония бромида (SkQ1) на поведенческие параметры у взрослых рыб в данной модели.

3. Изучить эффекты введения SkQ1 мышам в двух режимах (в «профилактическом» - до и на фоне введение МФТП, а также в «терапевтическом» - на фоне развития симптомов БП) на параметры поведения, морфологические и биохимические показатели.

4. Произвести моделирование симптомов ишемии-реперфузии у крыс Wistar методом механической остановки кровотока в течение 7 минут, с последующей реанимацией.

5. Оценить влияние введения SkQ1 на развитие симптомов ишемии-реперфузии по параметрам поведения и строения тканей головного мозга.

1.3 Практическая и теоретическая значимость.

В настоящее время большое внимание уделяется роли активных форм кислорода в развитии различных нейродегенеративных заболеваний. Согласно литературным данным, одним из общих звеньев патогенеза болезни Паркинсона и дегенерации нервных клеток при тяжелой обширной ишемии тканей головного мозга является повреждение органелл клетки, вызванное митохондриальной дисфункцией.

В рамках настоящей работы для терапии состояний, вызванных митохондриально индуцированным оксидативным стрессом, предполагается использование принципиально нового метода: адресации антиоксиданта непосредственно в мембрану митохонодрий. Для данной цели был использован возобновляемый антиоксидант SkQ1, молекулярное строение которого позволяет высокоточно встраиваться во внутреннюю мембрану митохондрии (за счет градиента заряда) и утилизировать избыток АФК, возвращая часть электронов обратно в электрон-транспортную сеть.

Таким образом, изучение эффективности подобного митохондриально направленного антиоксиданта на развитие симптомов как паркинсоноподобного состояния, так и повреждений нейронов головного мозга при ишемии, представляет большой интерес. Полученные данные позволят сформировать ряд гипотез, необходимых для понимания патогенетических основ формирования данных патологии и принципиальной схожести отдельных этапов их патогенеза.

Важным практическим результатом исследования является объяснение нейропротекторной активности аниоксиданта SkQ1 на уже сформированных моделях нейродегенерации.

Полученные результаты также позволят разработать комплексную терапию вышеописанных заболеваний, включающую применение митохондриально направленных антиоксидантов.

1.4 Апробация работы.

Результаты диссертационной работы были доложены на XIX

Международная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов» (Москва, 2012), XXI Международная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов» (Москва, 2014), Международной конференция IV съезд физиологов СНГ (Сочи 2014), 16-й Всероссийской конференции с международным участием «Жизнеобеспечение при критических состояниях» (Москва, 2014), Международной конференция «IV international congress of dual disorders: Addictions and other Mental Disorders» (Испания, 2015), 2-й Международной конференции «Homo sapiens liberatus», (Москва, 2015), 30-ом Конгрессе Европейского Колледжа по нейропсихофармакологии (30th ECNP Congress, Paris, France, 2017).

1.5 Публикации по теме диссертации.

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 4 статьи в периодических изданиях, соответствующих Перечню ВАК и Web of Science, а также 5 докладов и сообщений в сборниках докладов научных конференций.

1.6 Структура диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, выводов и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 149 страницах, иллюстрирована 52 рисунками, 3 таблицами. Список цитируемой литературы включает 1 93 наименования.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1 Активные формы кислорода и оксидативный стресс

Активные формы кислорода (АФК) - производные кислорода с одним или более неспаренными электронами на внешнем энергетическом подуровне. Чаще всего они образуются в клетках в ходе метаболических процессов. В норме, процессы свободно-радикального окисления принимают участие в реакциях воспаления, регуляции сосудистого тонуса, клеточного роста, в механизмах памяти и нейропластичности, секреции нейромедиаторов (Logan et al., 2017; Gonzalez-Vicente et al., 2017; Manoharan et al., 2016).

К группе АФК относятся: супероксид-анион (Ю2-), гидроксильный радикал (•ОН-), а также нерадикальных производные O2 - перекись водорода (H2O2). В результате ряда последовательных химических реакций АФК могут привести к генерации и накоплению других токсичных соединений (Simon, 2000).

Клетки имеют собственные антиоксидантные механизмы детоксикации АФК, активирующиеся при физиологических и патологических состояниях. Прежде всего, это ферменты - супероксиддисмутаза, каталаза и глутатион, а также низкомолекулярные неферментные антиоксиданты (витамины А, С, D, E, K, F, убихиноны, триптофан, фенилаланин, флавоноиды, каротины, липоевая кислота, цистеин, метионин). Восстановленный глутатион является наиболее важным антиоксидантом в клетке: из-за его высокой цитозольной концентрации он может непосредственно взаимодействовать с Ю2- , •OH- и •NO. Перекись водорода превращается в воду при помощи глутатионпероксидазы и каталазы за счет NADPH. Другие антиоксидантные молекулы (такие как аскорбиновая кислота или витамин Е) и ферменты (например, из группы пероксиредоксинов) также являются основными элементами защиты от окислительного стресса (De Farias et al., 2017).

Добавление одного электрона к молекулярному кислороду приводит к образованию радикала супероксид-аниона. Синтез супероксид-радикалов происходит главным образом в митохондриях. В процессе передачи энергии по электрон-транспортной цепи митохондрий небольшое количество Ю2-постоянно переходит через мембрану, минуя цепь, формируя АФК. Супероксид формируется как на комплексе I, так и на комплексе III, при этом его небольшая часть способна проходить через внутреннюю мембрану митохондрии (Peterman et al., 2015).

Гидроксильный радикал является другой разновидностью АФК. Это нейтральная форма гидроксил-иона. Он имеет высокую реакционную способность, являясь радикалом с очень коротким периодом полураспада (около 10-9 секунды). Радикал образуется из перекиси водорода в результате взаимодействия с железо-серным кластером, расположенным на внутренней поверхности митохондрий и входящим в состав комплекса III (Skulachev et al., 1996):

Fe2+ + H2O2 ^ Fe3+ + •OH + OH-

Еще один характерный для живых систем радикал - пероксил-радикал (ROO*). Простейший пероксил-радикал - это НОО*, являющийся протонированной формой супероксид-аниона (О2-). При физиологическом значении рН живой клетки, только 0,3% супероксид-радикала представлено в своей протонированной форме. Показано, что этот радикал инициирует пероксидирование жирных кислот (Aikens and Dix, 1991).

Отрицательные эффекты АФК проявляются, в первую очередь, в виде окислительного стресса, который возникает, если собственные детоксикационные и антиоксиданты системы не справляются со своей функцией. Это происходит в том случае, когда клетка продуцирует слишком много АФК и/или когда наблюдается дефицит антиоксидантных ферментов

(Супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, каталазы и др.) и иных антиоксидантов. Излишек АФК может повреждать клеточную мембрану, белки и ДНК, влияя на их нормальное функционирование (Holzerova and Prokisch, 2015).

При различных патологиях может нарушаться взаимодействие про - и антиоксидантных систем. Наиболее подвержены данным нарушениям и, как следствие, окислительному стрессу клетки головного мозга (Катунина, 2010).

Причинами такой уязвимости мозга являются: высокое содержание в тканях мозга липидов (около 50% сухого вещества), интенсивность потребления кислорода тканями (до 50%), малое содержание витамина А, глутатионпероксидазы, каталазы, а также высокая концентрацией ионов двухвалентного железа - важнейшего катализатора окислительных процессов (Ariza et al., 2017)

В ходе последовательных реакций окислительного стресса фосфолипидный бислой нейрональных мембран разрушается, что приводит к повышению ионной проницаемости и сопровождается массивным входом ионов кальция в клетку. Результатом является перегрузка митохондрий с разобщением окислительного фосфорилирования и усиление катаболических процессов. Ионы кальция также вызывают активацию внутриклеточных ферментов: фосфолипаз, протеинкиназ, эндонуклеаз. Каскад ферментативных реакций приводит к множественному повреждению клеточных структур и гибели клетки в т.ч. путем апоптоза (Катунина, 2010).

2.2 Патологические процессы при ишемии-реперфузии

Ишемия и реперфузия (И/Р) представляет собой тяжелое патологическое состояние, связанное с нарушение оксигенации тканей организма. Уровень смертности при данной патологии составляет от 60 до 80% случаев (Bolekova

et al., 2011; Ozban et al., 2015). Наиболее чувствительной к действию И/Р является нервная ткань. (Taoufik et al., 2008)

Восстановления кровотока (реперфузия) после периода снижения кровотока (ишемия) приводит к тяжелым комплексным повреждением, механизм которых связан с образованием активных форм кислорода (АФК) и азота, а также деятельностью провоспалительных цитокинов, вызывающих повреждение как непосредственно в очаге ишемии, так и в остальных органах и тканях организма (Takizawa et al., 2011; He et al., 2005).

Немаловажный вклад в развитие патологического состояния при И/Р вносит избыточное производство оксида азота из L-аргинина под действием фермента NO-синтазы. Три изоформы данного фермента: нейронная (nNOS), эндотелиальная (eNOS) и индуцибельная (iNOS) экспрессируются в ответ на воспалительные медиаторы, что способствует воспалению ряда тканей (в т.ч. нервной) и органов (Bolekova et al., 2011; He et al., 2015).

Накопление АФК может приводить к окислению белков, перекисному окислению липидов и повреждению ДНК (He et al., 2015). Оксидативный стресс при И/Р нарушает также работу эндоплазматического ретикулума (ЭПР) (Doroudgar et al., 2009), который очень чувствителен к дисбалансу в клеточном гомеостазе, вызванному различными типами эндогенного или экзогенного стресса, такими как ишемия, химическое повреждение, недостаток питательных веществ, воспаление. Подобные факторы приводят к активации внутриклеточного сигнального пути, известного как ответ на нарушение сворачивания белков (unfolded protein response, UPR). Ряд исследователей показывают, что именно UPR принимает активное участие в формировании патологического состояния на ранних этапах при И/Р (Kaser et al., 2011; Khan et al., 2015).

Митохондрии генерируют основное количество АФК: от 0,2 до 2% общего количества кислорода, потребляемого клетками. В норме данные молекулы утилизируются при помощи ряда защитных систем митохондрий, например, фермента супероксиддисмутазы (SOD), катализирующего превращение супероксидов в O2 и перекись водорода (Ashrafi et al., 2013). Однако при развивающемся остром оксидативном стрессе функциональная активность данной защитной системы нарушается, что приводит к лавинообразному накоплению АФК (Anderson et al., 2009). При данном процессе наблюдается повреждение ДНК, белков и липидов митохондриальных мембран, что приводит к нарушению функции митохондрий и, в конечном итоге, способствует высвобождению проапоптотических белков и апоптозу клетки (Murphy, 2006).

2.3 Патогенез болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) - часто встречающееся заболевание, которым страдают от 1 до 2% людей старше 60 лет является вторым наиболее распространенным нейродегенеративным заболеванием после болезни Альцгеймера. Число больных значительно увеличивается среди представителей старшей возрастной группы. (Diamond et al. 1987). Удельная доля людей с БП в возрастной группе старше 60 лет составляет 1 % (Samii et al., 2004), а старше 85 лет — от 2,6 % (Яхно и Штульман, 2001) до 4 % (de Lau and Breteler, 2006). Чаще всего первые симптомы заболевания появляются в 55—60 лет. Однако в ряде случаев болезнь может развиться и в возрасте до 40 (БП с ранним началом) или до 20 лет (ювенильная форма заболевания). Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины. Существенных расовых различий в структуре заболеваемости не выявлено (Яхно и Штульман, 2001).

Болезнь быстро прогрессирует и приводит резкому ухудшению физического состояния, широкой дегенерации дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции (Lotharius et al., 2002) и других

подкорковых ядрах, отвечающих за моторные функции (Sveinbjornsdotti, 2016). Недостаточная выработка дофамина ведет к активирующему влиянию базальных ганглиев на кору головного мозга. Основными симптомами заболевания являются: мышечная ригидность, гипокинезия, тремор, постуральная неустойчивость (Gomez-Tortosa et al., 1999). В симптоматике также выделяют ряд симптомов, не связанных с моторной функцией: вегетативные и психоневрологические нарушения, проблемы со сном, потеря обоняния, вызванная деградацией нейронов обонятельной луковицы (Kalia et al., 2015).

Содержание дофамина в суточной моче коррелирует с тяжестью симптомов заболевания и является наиболее распространенным биохимическим маркером развития БП (Diamond et al., 1987). Предшественником дофамина является L-тирозин (он синтезируется из фенилаланина), который гидрокслириуется ферментом тирозингидроксилазой с образованием L-диоксифенилаланина (L-ДОФА), которая, в свою очередь, декарбоксилируется с помощью фермента L-ДОФА-декарбоксилазы и превращается в дофамин:

L-фенилаланин ^ L-тирозин ^ L-ДОФА ^ дофамин (Garrett et al., 1998, González et al., 2011)

Дофамин распадается на неактивные метаболиты с помощью трех основных ферментов: МАО, альдегиддегидрогеназы (ALDH) и КОМТ, а также при помощи дофамин-Р-гидроксилазы (образование норадреналина и адреналина преимущественно в надпочечниках). При катаболизме дофамина образуются следующие метаболиты (Yavich et al., 2007):

1. DOPAL (3,4-дигидроксифенилацетальдегид);

2. DOPAC (3,4-дигидроксифенилуксусная кислота) (ДОФУК);

3. DOPET (3,4-дигидроксифенилэтанол);

4. MOPET (3-метокси-4-гидроксифенилэтанол);

5. 3-MT (3-метокситирамин);

6. HVA (гомованилиновая кислота) (ГВК)

Кроме общего содержания дофамина и метаболитов, информативными являются отношения:

1. ДОФУК/ДА, отражающее величину оборота ДА,

2. ГВК/ДОФУК, отражающее величину оборота ДОФУК,

3. ГВК/ДА, отражающее общую скорость метаболизма ДА.

При увеличении коэффициента ДОФУК/ДА в стриатуме происходит уменьшение количества дофамина, при уменьшении - синтез дофамина возрастает. Данные значения важны для биохимического анализа тяжести нарушений при БП, а также при моделировании паркинсоноподобного состояния у мышей (De Benedetto et al., 2014).

Помимо дофаминэргических нейронов, дегенерации подвергаются также нейроны голубого пятна, являющиеся основным источником норадреналина в мозге, что проявляется в снижении концентрации этого биогенного амина (Delaville et al., 2011). Уменьшается при БП и выделение серотонина, что сопровождается нарушениями в работе использующих его нейронов, хотя, из-за большого разнообразия серотониновых рецепторов, четкие корреляции между выраженностью симптомов и концентрациями серотонина пока не выявлены (Fox et al., 2009).

Хотя точная причина БП до сих пор неизвестна, многочисленные данные

свидетельствуют о многофакторной этиологии с участием как генетических,

так и экологических факторов. Точные патогенетические метаболические

пути, приводящие к гибели клеток при БП, также до конца не понятны.

Известен ряд факторов, включающих митохондриальную дисфункцию,

17

окислительный стресс, эксайтотоксичность, дисфункцию убиквитин-протеасомного пути, апоптоз и др. Среди генетических предикторов БП выделяют мутации генов, кодирующих соответствующие белки - ген PARK1 (кодирует белок а-синуклеин), PARK2 (белок паркин), PARK6 (белок PINKI), PARK7 (белок DJ-I), PARK8 (LRRK2) и ген GBA (кодирует глюкоцереброзидазу) (Lesage and Brice, 2009). БП также можно отнести к шаперонопатиям («конформационным» болезням), связанным с мисфолдингом (неправильным сворачиванием) белковых молекул (Carrell and Lomas, 1997).

В патогенезе БП выявлены изменения структуры а-синуклеина, его накопление в нейронах и агрегация с образованием телец Леви, относительный избыток ацетилхолина и глутамата (Garrido et al., 2017). У лиц с БП выявляются повышенные уровни 8-оксо-2'-дезоксигуанозина - маркера окислительного повреждения ДНК (Dorszewska et al., 2007). Показано, что за повышенные концентрации активных форм кислорода, и, следовательно, дополнительное окисление ДНК, ответственна НАДФ-оксидаза I из гибнущих дофаминэргических нейронов (Choi et al., 2012). То есть, обнаружена прямая связь между развитием болезни и окислительным стрессом. При этом, наиболее распространенный препарат для снятия симптомов и замедления течения болезни Паркинсона, L-DOPA, не способен снизить содержание 8-оксо-2-дезоксигуанозина в ДНК больных (Sato et al., 2005), что может указывать на вторичность дефицита дофамина в патогенезе данного заболевания.

Ряд исследований указывает на то, что воздействие некоторых сельскохозяйственных химикатов, пестицидов, и/или гербицидов может вносить вклад в развитие данного расстройства (Uversky, 2004). Важно отметить, что проникновение токсичных агентов из внешней среды в центральную нервную систему (ЦНС), в данном случае, происходит в

основном через систему обоняния. Исследования показали, что интраназальное введение ряда вирусов, некоторых токсинов, неполярных растворителей, а также мелкодисперсного кадмия, алюминия, марганца (Henriksson et al., 1999) приводило к тяжелым повреждениям ЦНС и развитию симптомов, сходных с БП.

Особый интерес вызывает связь между окислительным стрессом и развитием симптомов БП. При попадании в организм некоторых пестицидов, гербицидов и т.п. в клетках происходит индукция (АФК), как побочных продуктов детоксикации, а также изменения в митохондриальном метаболизме и нарушение окислительных процессов (Richardson et al., 2011).

На внешней мембране митохондрий большинства клеток, в том числе и нервных, располагается интегральный белок моноаминооксидаза (МАО). Этот фермент выполняет важную функцию регулирования содержания катехоламинов в нервных окончаниях. МАО - это оксидредуктаза, которая дезаминирует моноамины, О-метоксилированные производные подвергаются дальнейшей модификации путем образования конъюгатов с глюкуроновой или серной кислотой. МАО играет центральную роль в регуляции метаболизма биогенных аминов, выполняющих нейромедиаторные функции в живых организмах.

Кинетический механизм процесса описывается двумя полуреакциями (Holzerova and Prokisch, 2015):

1) Окисление амина ведет к образованию альдегида, восстановленной формы фермента и имина, который затем реагирует с водой с образованием аммиака и альдегида;

2) Восстановленный фермент затем окисляется с образованием перекиси водорода. Важно отметить, что при работе других оксидаз образуется вода.

В качестве побочных продуктов возможно возникновение избыточного количества АФК, которые собственные детоксикационные и антиоксидантные системы перерабатывать не успевают. Возникающий при этом окислительный стресс приводит к гибели, в частности, части дофаминергических нейронов, что вызывает дефицит дофамина в стриатуме и, как следствие, приводит к увеличению метаболизма дофамина в оставшихся нигростриатных дофаминергических нейронах. Вследствие этого в оставшихся нейронах, локально, образуется еще большее количество АФК, что приводит к дальнейшему поражению нейронов и развитию симптомов БП (РгееёЬогБИ е! а1., 2001).

2.4 Глиальный нейротрофический фактор ^БШ1)

- один из эндогенных нейротрофических факторов, действие которого локализовано преимущественно в центральной нервной системе (Ка^Ыюп е! а1., 2006; М1гопоу е! а1., 2014). Наличие данного белка необходимо для нормального развития мозга в процессе эмбриогенеза, он способствует выживанию и дифференцировке различных популяций нейронов, играет важную нейропротекторную роль при нейродегенеративных заболеваниях, патологиях центральной нервной системы. Многие работы указывают на его терапевтическое действие при болезни Паркинсона (М1ск1е^шс7 е! а1., 2011), ишемии головного мозга (Виаг!е е! а1., 2012; А11еп е! а1., 2013), болезни Альцгеймера (Youdim, 2013), повреждении спинного мозга и периферических нервов (Хи et а1., 2013), а также при психических заболеваниях (Kotyuk et а1., 2013). Также показано, что GDNF способствует увеличению уровня антиоксидантных ферментов в ганглиозных клетках кишечника, что предохраняет их от гибели при старении (Когеак et а1., 2012; Thrasivou1ou е1 а1., 2006). Также показано участие GDNF в развитии синапсов и в синаптической пластичности: данный фактор способен стимулировать высвобождение медиатора в дофаминергических нейронах среднего мозга и

нервномышечных синапсах и, таким образом, регулировать образование и функциональные свойства синаптических окончаний (Bourque et al., 2000; Nguyen et al., 1998). Схема сигнальных путей действия GDNF показана на рис 1.

/ Ret GFRo GDNFS

Рис 1. Схема сигнальных путей GDNF через GFRa/Ret-рецепторный комплекс. Akt — протеинкиназа в; BAD — проапоптотический белок; c-fos — белок-регулятор транскрипции ряда индуцибельных генов; c-myc — ген, кодирующий белок — фактор транскрипции;

CREB — цАМФ-зависимый транскрипционный фактор; Elk-1 — ETS-домен-содержащий белок, активатор транскрипции; GAB — адапторный белок,

активатор PI3K; GDNF — глиальный нейротрофический фактор; GFRa — специфический корецептор для GDNF; Grb2 — адапторный белок; m-TOR — протеинкиназа серин-треониновой специфичности; МАРК — митоген-активирующаяся протеинкиназа; МЕК — киназа МАРК; NFkB — транскрипционный ядерный фактор каппа В; p53 — транскрипционный фактор, регулирующий клеточный цикл; PDK1 — фосфоинозитид-зависимая протеинкиназа; PI3K — фосфоинозитол-3-киназа; Raf — серин-треониновая протеинкиназа; Ras — малый ГТФ-связывающий белок; Ret — рецептор с тирозинкиназной активностью; RSK — p90 киназа рибосомального белка S6; Sapla — фактор транскрипции; Shc — адапторный белок; SOS — фактор обмена гуаниновых нуклеотидов (Shishkina et. al., 2015).

GDNF участвует в формировании дофаминергических путей в эмбриогенезе и регулирует апоптоз дофаминэргических клеток в послеродовом периоде. Показано, что при недостатке данного белка у новорожденных крыс снижалось развитие дофаминергических нейронов в области вентральной покрышки (VTA) и прилежащем ядре (Kesby et al., 2009).

Особый интерес вызывает связь активности экспрессии GDNF при

болезни Паркинсона. Показано, что при развитии симптомов данной

патологии снижается активность GDNF и наблюдается дегенерация

дофаминергических нейронов черной субстанции (Cao et al., 2013; Li F et al.,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Павшинцев, Всеволод Вячеславович, 2017 год

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Аврущенко М.Ш, Острова И.В., Заржецкий Ю.В., Мороз В.В., Гудашева Т.А., Середенин С.Б. Влияние миметика фактора роста нервов ГК-2 на постреанимационную экспрессию нейротрофических факторов // Патол. физиол. и эксперим. терапия. - 2015 - 59 (2): 13-18.

2. Аврущенко М.Ш., Острова И.В., ВолковА.В. Постреанимационные изменения экспрессии глиального нейротрофического фактора (GDNF): взаимосвязь с повреждением клеток Пуркинье мозжечка (экспериментальное исследование // Общая реаниматология - 2014 - 10 (5): 59-68.

3. Аврущенко М.Ш., Острова И.В., Заржецкий Ю.В., Волков А.В. Индивидуально-типологические особенности постреанимационных изменений мозга: роль белков теплового шока HSP70 // Общая реаниматология - 2008 - 4 (6): 34-39.

4.Антоненко Ю.Н. Производство пластохинона, адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу страрения. Катионные производные пластохинона: синтез и исследование in vitro // Биохимия - 2008 - Т. 73. вып. 12. C. 1589 - 1606.

5.Беляева Н.Ф., Каширцева В.Н., Медведева Н.В. Худоклинова Ю.Ю, Ипатова О.М., Арчаков А.И. Зебрафиш как модель в биомедицинских исследованиях // Биомедицинская химия 2010 - 56, 120-131.

6. Заржецкий Ю.В., Аврущенко М.Ш., Волков А.В. Нейрофизиологические механизмы постреанимационного повреждения мозга // Общая реаниматология - 2006; 2 (5-6): 101-110.

7.Катунина, Е. А. Антиоксидантная терапия в комплексном лечении болезни Паркинсона // Русский медицинский журнал - 2010 - С. 468-471.

8.Ковальзон, В.М. Угрюмов М.В., Пронина Т.С., Дорохов В.Б. Манолов А.И., Долгих В.В, Украинцева Ю.В., Моисеенко Л.С., Полуэктов М.Г., Калинкин А.Л. Ранние стадии болезни Паркинсона: сравнительная характеристика цикла бодрствование-сон у пациентов и у модельных животных // Физиология человека - 2015 - 41. 114-118.

9. Корпачев В.Г., Лысенков С.П., Тель Л.З. Моделирование клинической смерти и постреанимационной болезни у крыс // Патол. физиол. и эксперим. Терапия - 1982 - 3: 78-80.

10.Машковский М. Д. Противопаркинсонические дофаминергические препараты // Лекарственные средства. — 14-е изд., перераб., испр. и доп.

— М.: ООО "Издательство Новая Волна", - 2002. — Т. 1. — С. 140-144.

— 540 с.

11. Острова И.В., Аврущенко М.Ш. Экспрессия мозгового нейротрофического фактора (GDNF) повышает устойчивость нейронов к гибели в постреанимационном периоде // Общая реаниматология -2015; 11 (3): 45-53.

12.Острова И.В., Аврущенко М.Ш., Волков А.В. Взаимосвязь уровня экспрессии белка GRP78 с выраженностью постишемического повреждения гиппокампа у крыс разного пола // Общая реаниматология - 2011; 7 (6): 28-33.

13.Сенин И., Еричев В., Скулачев В. Митоинженерия в офтальмологии // Наука в России - 2011 - 2, 4-9.

14.Скулачев В.П., Богачев А.В., Каспаринский Ф.О. Мембранная биоэнергетика // Изд-во Московского университета - 2010 - с. 269 - 321.

15. Скулачев, М. В. Новый класс митохондриально-адресованных антиоксидантов // Vetpharma - 2011 - С. 2-4.

16.Угрюмов М.В. Новые представление о патогенезе, диагностике и лечении нейродегенеративных заболеваний // Вестник РАМН - 2010 - 8. С. 6-19.

17.Яхно Н. Н., Штульман Д. Р. Болезни нервной системы. — М.: Медицина, 2001. — Т. 2. — С. 76-95. — 744 с.

18.Aguiar A.SJr., Stragier E., da Luz Scheffer D., Remor A.P., Oliveira P.A., Prediger R.D., Latini A., Raisman-Vozari R., Mongeau R., Lanfumey L. Effects of exercise on mitochondrial function, neuroplasticity and anxio-depressive behavior of mice // Neuroscience - 2014 - 271: 56-63.

19.Aguiar AS Jr, Lopes SC, Tristao FS, Rial D, de Oliveira G, da Cunha C, Raisman-Vozari R, Prediger RD. Exercise Improves Cognitive Impairment and Dopamine Metabolism in MPTP-Treated Mice // Neurotox Res. - 2016 -3:112-123.

20.Aikens, John, and Thomas a. Dix. Perhydroxyl Radical Initiated Lipid Peroxidation: The Role of Fatty Acid Hydroperoxides // Journal of Biological Chemistry - 1991 - 266 (23): 15091-98.

21.Allen S.J., Watson J.J., Shoemark D.K., Barua N.U., Patel N.K. GDNF, NGF and BDNF as therapeutic options for neurodegeneration // Pharmacol. Ther.

— 2013 - 138(2): 155-175.

22.Anderson E. J., Kypson A. P., Rodriguez E., Anderson C. A., Lehr E. J., Neufer P. D. substrate-specific derangements in mitochondrial metabolism

and redox balance in the atrium of the type 2 diabetic human heart // Journal of the American College of Cardiology - 2009 - 54(20):1891-1898.

23.Anichtchik OV, Kaslin J, Peitsaro N, Scheinin M, Panula P. Neurochemical and behavioural changes in zebrafish Danio rerio after systemic administration of 6-hydroxydopamine and 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine // Neurochem - 2004 - 88(2):443-53.

24. Anisimov V.N., Bakeeva L.E., Egormin P.A., Filenko O.F., Isakova E.F., Manskikh V.N., Mikhelson V.M., Panteleeva A.A., Pasyukova E.G., Pilipenko D.I., Piskunova T.S., Popovich I.G., Roshchina N.V., Rybina O.Y., Saprunova V.B., Samoylova TA., Semenchenko A.V., Skulachev M.V., Spivak I.M., Tsybul'ko E.A., Tyndyk M.L., Vyssokikh M.Y., Yurova M.N., Zabezhinsky MA., Skulachev V.P. Mitochondria-targeted plastoquinone derivatives as tools to interrupt execution of the aging program. SkQ1 prolongs lifespan and prevents development of traits of senescence // Biochemistry (Mosc.) - 2008 - 73 (12): 1329-1342.

25. Antonenko Y.N., Avetisyan A.V., Bakeeva L.E., Chernyak B.V., Chertkov VA., Domnina L.V., Ivanova O.Y., Izyumov D.S., Khailova L.S., Klishin, S.S., Korshunova G.A., Lyamzaev K.G., Muntyan M.S., Nepryakhina O.K., Pashkovskaya AA., Pletjushkina O.Y., Pustovidko A.V., Roginsky V.A., Rokitskaya T.I., Ruuge E.K., Saprunova V.B., Severina 1.1., Simonyan R.A., Skulachev I.V., Skulachev M.V., Sumbatyan N.V., Sviryaeva I.V., Tashlitsky V.N., Vassiliev J.M., Vyssokikh M.Y., Yaguzhinsky L.S., Zamyatnin A.AJr., Skulachev V.P. Mitochondria-targeted plastoquinone derivatives as tools to interrupt execution of the aging program. Cationic plastoquinone derivatives: synthesis and in vitro studies // Biochemistry (Mosc.) - 2008 - 73 (12): 12731287.

26.Antonenko, Y. N., Roginsky, V. A., Pashkovskaya, A. A.,Rokitskaya, T. I., Kotova, E. A., Zaspa, A. A., Chernyak, B. V., and Skulachev, V. P. Plastoquinone derivative interrupts aging program // Membr. Biol. - 2008 -222, 141-149.

27.Ariza J, Rogers H, Hartvigsen A, Snell M, Dill M, Judd D, Hagerman P, Martínez-Cerdeño V. Iron accumulation and dysregulation in the putamen in fragile X-associated tremor/ataxia syndrome // Mov Disord - 2017.

28.Ashrafi G., Schwarz T. L. The pathways of mitophagy for quality control and clearance of mitochondria // Cell Death & Differentiation - 2013 - 20(1):31-42.

29.Ayton S, George JL, Adlard PA, Bush AI, Cherny RA, Finkelstein DI. The effect of dopamine on MPTP-induced rotarod disability // Neurosci Lett. -2013 - 543:105-9.

30. Bakeeva L.E., Barskov I.V., Egorov M.V., Isaev N.K., Kapelko V.I., Kazachenko A.V., Kirpatovsky V.I., Kozlovsky S.V., Lakomkin V.L., Levina S.B., Pisarenko O.I., Plotnikov E.Y., Saprunova V.B., Serebryakova L.I., Skulachev M.V., Stelmashook E.V., Studneva I.M., Tskitishvili O.V., Vasilyeva A.K., Victorov I.V., Zorov D.B., Skulachev V.P. Mitochondria-targeted plastoquinone derivatives as tools to interrupt execution of the aging program. Treatment of some ROS- and age- related diseases (heart arrhythmia, heart infarctions, kidney ischemia, and stroke) // Biochemistry (Mosc.) - 2008 - 73 (12): 1288-1299.

31.Bakeeva, L. E., L. L. Grinius, A. A. Jasaitis, V. V. Kuliene, D. O. Levitsky, E. A. Liberman, I. I. Severina, and V. P. Skulachev. Conversion of Biomembrane-Produced Energy into Electric Form // Biochim Biophys Acta - 1970.

32.Baker, D.G. Natural Pathogens of Laboratory Animals: Their effects on research // ASM Press - 2003 - 385.

33.Bolekova A, Spakovska T, Kluchova D, Toth S, Vesela J NADPH-diaphorase expression in the rat jejunum after intestinal ischemia/reperfusion // Eur J Histochem - 2011 - 55:e23.

34.Bolton J. L., Trush M. A., Penning T. M., Dryhurst G., Monks T. J. Role of quinones in toxicology // Chem. Res. Toxicol. - 2000 - 13, 135-160.

35.Bourque M.J., Trudeau L.E. GDNF enhances the synaptic efficacy of dopaminergic neurons in culture // Eur. J. Neurosci. - 2000 - 12(9):3172-3180,

36.Bretaud, Sandrine, Susie Lee, and Su Guo. Sensitivity of Zebrafish to Environmental Toxins Implicated in Parkinson's Disease // Neurotoxicology and Teratology - 2004 - 26:857-64. doi:10.1016/j.ntt.2004.06.014.

37.Burns R.S., Chiueh CC, Markey SP. A primate model of parkinsonism: selective destruction of dopaminergic neurons in the pars compacta of the substantia nigra by Nmethyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine // Proc Natl Acad Sci USA - 1983 - 80: 4546-4550.

38. Cao J., Niu H., Wang H., Huang X., Gao D. NFAB p65/p52 plays a role in GDNF up-regulating Bcl-2 and Bcl-w expression in 6-OHDA- induced apoptosis of MN9D cell // Neurosci. - 2013 - 123 (10): 705-710.

39.Carrell R.W., Lomas D.A. Conformational Disease // Lancet 350 - 1997 -(9071): 134-38.

40.Champagnea Danielle L., Hoefnagelsa Carlijn C.M. , de Kloet Ronald E., Richardson Michael K.Translating rodent behavioral repertoire to zebrafish (Danio rerio): Relevance for stress research // Behavioural Brain Research -2010 - 214, 332-342.

41.Chen K., Gunter K., Maines M. D. Neurons overexpressing heme oxygenase-1 resist oxidative stress-mediated cell death // J. Neurochem. - 2000 - 75:304313

42.Chiranjib Chakraborty, Chi Hsin Hsu, Zhi Hong Wen, Chang Shing Lin, Govindasamy Agoramoorthy. Zebrafish: A Complete Animal Model for In Vivo Drug Discovery and Development // Current Drug Metabolism - 2009 -10, 116-124.

43.Choi Dong-Hee, Cristovao A. C., Guhathakurta S., Lee J, Joh T.H, Beal M. F., Yoon-Seong Kim. NADPH Oxidase 1-Mediated Oxidative Stress Leads to Dopamine Neuron Death in Parkinson's Disease // Antioxidants & Redox Signaling - 2012.

44.Clark J. E., Foresti R., Green C. J., Motterlini R. Dynamics of haem oxygenase-1 expression and bilirubin production in cellular protection against oxidative stress // J. Biochem. - 2000 - 348 (Pt 3):615-619

45.Cohen-Kerem R., Koren G. Antioxidants and fetal protection against ethanol teratogenicity. I. Review of the experimental data and implications to humans // Neurotoxicology and Teratology - 2003 - 25, 1-9.

46.Dahm R, Geisler R. Learning from small fry: the zebrafish as a genetic model organism for aquaculture fish species // Mar Biotechnol (NY) - 2006 - 8, 329345.

47.Dauer W., Przedborski S. Parkinson's disease: mechanisms and models // Neuron - 2003 - 39: 889-909.

48.De Benedetto GE, Fico D, Pennetta A, Malitesta C, Nicolardi G, Lofrumento DD, De Nuccio F, La Pesa V. A rapid and simple method for the determination of 3,4-dihydroxyphenylacetic acid, norepinephrine, dopamine, and serotonin in mouse brain homogenate by HPLC with fluorimetric detection // Pharm Biomed Anal. - 2014.

49.De Farias CC, Maes M, Bonifacio KL, Matsumoto AK, Bortolasci CC, Nogueira AS, Brinholi FF, Morimoto HK, de Melo LB, Moreira EG, Barbosa DS. Parkinson's disease is Accompanied by Intertwined Alterations in Iron

Metabolism and Activated Immune-Inflammatory and Oxidative Stress Pathways // CNS Neurol Disord Drug Targets. - 2017.

50.De Lau, Lonneke M L, and Monique M B Breteler. Epidemiology of Parkinson's Disease // The Lancet. Neurology - 2006 - 525-35

51.Deacon M J, Rawlins P.N. T-Maze Alternation in the Rodent // Nature Protocols - 2006 - 1 (1): 7-12.

52.Delaville, Claire, Philippe De Deurwaerdere, and Abdelhamid Benazzouz. Noradrenaline and Parkinson's Disease // Frontiers in Systems Neuroscience 2011 - 31.

53. Deng G, Yonchek J.C., Quillinan N., Strnad F.A., Exo J., Herson P.S., Traystman R.J. A novel mouse model of pediatric cardiac arrest and car-diopulmonary resuscitation reveals age-dependent neuronal sensitivities to ischemic injury. // Neurosci. Methods - 2014 - 222: 34-41.

54.Diamond, Shirley G, Charles H Markham, Margaret M Hoehn, Fletcher H Mcdowell, and Manfred D Muenter. With Early versus Later Dopa Treatment. // Annals of Neurology -1987 - 8-12.

55.Doroudgar S, Thuerauf DJ, Marcinko MC, Belmont PJ, Glembotski CC. Ischemia activates the ATF6 branch of the endoplasmic reticulum stress response // Biol Chem. - 2009 - 284:29735-29745

56.Dorszewska, Jolanta, Jolanta Florczak, Agata Rozycka, Bartosz Kempisty, Joanna Jaroszewska-Kolecka, Katarzyna Chojnacka, Wieslaw H. Trzeciak, and Wojciech Kozubski. Oxidative DNA Damage and Level of Thiols as Related to Polymorphisms of MTHFR, MTR, MTHFD1 in Alzheimer's and Parkinson's Diseases // Acta Neurobiologiae Experimentalis - 2007 - 67 (2): 113-29.

57.Doughan A. K., Dikalov S. I. Mitochondrial redox cycling of mitoquinone leads to superoxide production and cellular apoptosis // Antioxid. Redox Signal -2007 - 9:1825-1836.

58.Duarte E.P., Curcio M., Canzoniero L.M., Duarte C.B. Neuroprotection by GDNF in the ischemic brain // Growth Factors - 2012 - 30(4): 242-257.

59.Elke R., Wullimann M.F. The Teleostean (zebrafish) Dopaminergic System Ascending to the Subpallium (striatum) Is Located in the Basal Diencephalon (posterior Tuberculum) // Brain Research - 2001 - 889 (1-2): 316-30.

60.Evans J. P., Niemevz F., Buldain G., de Montellano P.O. Isoporphyrin intermediate in heme oxygenase catalysis. Oxidation of alpha-meso-phenylheme // J. Biol. Chem. - 2008 - 283 (28): 19530-9

61.Fan J., Ding L., Xia D., Chen D., Jiang P., Ge W., Zhao R., Guo J., Fan X., Xue F., Wang Y., Mao S., Hu L., Gong Y. Amelioration of apelin-13 in chronic normobaric hypoxia-induced anxiety-like behavior is associated with an inhibition of NF-kB in the hippocampus // Brain Res Bull. - 2017 - 130:6774.

62.Feng G, Zhang Z, Bao Q, Zhang Z, Zhou L, Jiang J, Li S. Protective effect of chinonin in MPTP-induced C57BL/6 mouse model of Parkinson's disease // Biol Pharm Bull. - 2014 - 37(8):1301-7.

63.Fett, Mareike E., Anna Pilsl, Dominik Paquet, Frauke van Bebber, Christian Haass, JöRg Tatzelt, Bettina Schmid, and Konstanze F. Winklhofer. Parkin Is Protective against Proteotoxic Stress in a Transgenic Zebrafish Model // PLoS ONE - 2010 - 5 (7).

64.File, S E, and a G Wardill.The Reliability of the Hole-Board Apparatus // Psychopharmacologia - 1975 - 44 (1): 47-51.

65.Fox, Susan H., Rasalinda Chuang, and Jonathan M. Brotchie. Serotonin and Parkinson's Disease: On Movement, Mood, and Madness // Movement Disorders - 2009 - 24 (9): 1255-66.

66.Garrett MC, Rosas MJ, Simoes F, et al. Does timing and dosage of levodopa modify drug-induced dyskinesias andmotor fluctuations? A retrospective analysis // Parkinsonism Relat Disord - 1998 - 4:99-102.

67.Garrido A, Aldecoa I, Gelpi E, Tolosa E. Aggregation of a-Synuclein in the Gonadal Tissue of 2 Patients With Parkinson Disease // JAMA Neurol. -2017.

68.Gash DM, Zhang Z, Ovadia A, Cass WA, Yi A, Simmerman L, Russell D, Martin D, Lapchak PA, Collins F, Hoffer BJ, Gerhardt GA. Functional recovery in parkinsonian monkeys treated with GDNF // Nature - 1996 - 380 (6571): 252-5.

69. Geocadin R.G., Koenig M.A., Jia X., Stevens R.D., Peberdy M.A. Management of brain injury after resuscitation from cardiac arrest // Neurol. Clin. - 2008 - 26 (2): 487-506.

70. Ginsberg M.D. Neuroprotection for ischemic stroke: past, present and future // Neuropharmacology - 2008 - 55 (3): 363-389.

71.Gobe G.C. Oxygen, free radicals, and renal function // Systems Biology of Free Radicals and Antioxidants - 2014 - 2581-2603.

72. González RR, Fernández RF, Vidal JLM, et al. Development and validation of an ultra-high performance liquid chromatogra-phytandem mass-spectrometry (UHPLC-MS/MS) method for the simultaneous determination

of neurotransmitters in rat brain samples // Neurosci Methods - 2011 -198:187-94

73.Gonzalez-Vicente A, Garvin JL. Effects of Reactive Oxygen Species on Tubular Transport along the Nephron // Antioxidants (Basel) - 2017 - 23;6(2)

74.Grunwald S. Headwaters of the Zebrafish-Emergence of Anew Model Vertebrate // Nature Genetics - 2002 -3 (9): 711-17.

75.He XH, Li QW, Wang YL, Zhang ZZ, Ke JJ, Yan XT, Chen K. Transduced PEP-1-Heme oxygenase-1 fusion protein reduces remote organ injury induced by intestinal ischemia/reperfusion // Med Sci Monit. - 2015 - 21:1057-1065.

76.Henriksson, J, J Tallkvist, and H Tjalve. Transport of Manganese via the Olfactory Pathway in Rats: Dosage Dependency of the Uptake and Subcellular Distribution of the Metal in the Olfactory Epithelium and the Brain // Toxicology and Applied Pharmacology - 1999 - 156 (2): 119-28.

77.Hill Adrian J., Hiroki Teraoka, Warren Heideman, Richard E. Peterson. Zebrafish as a Model Vertebrate for Investigating Chemical Toxicity // Toxocological Sciences - 2005 - 86(1), 6-19.

78.Hirayama, K., K. Itoh, E. Takahashi, and T. Mitsuoka. Comparison of Composition of Faecal Microbiota and Metabolism of Faecal Bacteria among 'Human-Flora-Associated' Mice Inoculated with Faeces from Six Different Human Donors // Microbial Ecology in Health and Disease - 1995 - 8 (5): 199-211.

79.Holzerova, Eliska, and Holger Prokisch. Mitochondria: Much Ado about Nothing? How Dangerous Is Reactive Oxygen Species Production? // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology - 2015 - 63: 16-20.

80. Iadecola C., Anrather J. The immunology of stroke: from mechanisms to translation // Nat. Med. - 2011 - 17 (7): 796-808.

81. Ikeda T., Xia X.Y., Xia YX., Ikenoue T., Han B., Choi B.H. Glial cell line-derived neurotrophic factor protects against ischemia/hypoxia-induced brain injury in neonatal rats // Acta Neuropathol - 2000 - 100 (2): 161-167.

82.Irwin I., Finnegan K.T., Delanney L.E., Monte D. Di, Langston J.W. The relationships between aging, monoamine oxidase, striatal dopamine and the effects of MPTP in C57BL/6 mice: a critical reassessment // Brain. Res. -1992 - 572 224-31.

83. Ishibashi N, Iwata Y, Okamura T., Zurakowski D., Lidov H.G., Jonas R.A. Differential neuronal vulnerability varies according to specific cardiopulmonary bypass insult in a porcine survival model // Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2010 - 140 (6): 1408-1415.

84.Jackson-Lewis V., Przedborski S. Protocol for the MPTP Mouse Model of Parkinson's Disease // Nature Protocols - 2007 - 2 (1): 141-51.

85.Jenner P. Oxidative stress and Parkinson's disease // Handb Clin Neurol. -2007 - 83:507-20.

86.Jenner P. Treatment of the Later Stages of Parkinson's Disease // Pharmacological Approaches Now and in the Future - 2015 - 1-9.

87.Kalia, LV; Lang, AE.Parkinson's disease // Lancet (London, England) - 2015 - 386 (9996): 896-912.

88. Kapay NA., Popova O.V., Isaev N.K., Stelmashook E.V., Kondratenko R.V., Zorov D.B., Skrebitsky V.G., Skulachev V.P. Mitochondria-targeted plastoquinone antioxidant SkQ1 prevents amyloid-induced impairment of long-term potentiation in rat hippocampal slices // Alzheimers Dis. - 2013 -36 (2): 377-383.

89.Kaser A, Tomczak M, Blumberg RS. ER stress: Paneth cells and ischemia-reperfusion injury of the small intestine // Gastroenterology - 2011 - 140:393396.

90.Keane PC, Kurzawa M, Blain P G, Morris C M. Mitochondrial Dysfunction in Parkinson's Disease // Parkinson's Disease - 2011 - 716-871.

91.Kelso G.F., Porteous C.M., Coulter C.V., Hughes G., Porteous W. K., Ledgerwood E. C., Smith R. A. J., Murphy M. P. Selective targeting of a redox-active ubiquinone to mitochondria within cells // Biol. Chem. - 2001 -276, 4588-4596.

92.Kesby J.P., Cui X., Ko P., McGrath J.J., Burne T.H., Eyles D.W. Developmental vitamin D deficiency alters dopamine turnover in neonatal rat forebrain // Neurosci Lett - 2009 - 461, 155-158.

93.Khan MM, Yang WL, Wang P. Endoplasmic reticulum stress in sepsis // Shock - 2015 - 44:294-304.

94.Klemann C.J., Martens G.J., Poelmans G., Visser J.E. Validity of the MPTP-Treated Mouse as a Model for Parkinson's Disease // Mol Neurobiol - 2016 -53(3):1625-1636

95.Kofler J., Hattori K., Sawada M., DeVries A.C., Martin L.J., Hum P.D., Traystman RJ. Histopathological and behavioral characterization of a novel model of cardiac arrest and cardiopulmonary resuscitation in mice // Neurosci. Methods - 2004 - 136 (1): 33-44.

96. Korsak K., Dolatshad N.F., Silva A.T., Saffrey M.J. Ageing of enteric neurons: oxidative stress, neurotrophic factors and antioxidant enzymes // Chem. Cent. - 2012 - 2; 6 (1): 80.

97. Kosaka Y, Quillinan N, Bond C., Traystman R., Hum P., Herson P. GPER1/GPR30 activation improves neuronal survival following global cerebral ischemia induced by cardiac arrest in mice // Transl. Stroke Res. -2012 - 3 (4): 500-507.

98. Kotyuk E., Nemeth N., Halmai Z., Faludi G., Sasvari-Szekely M., Szekely A. Association between mood characteristics and polymorphisms of glial cell line-derived neurotrophic factor (GNDF) in patients with depression // Neuropsychopharmacol. Hung. - 2013 - 15 (2): 63-72.

99.Kumar H, Lim HW, More SV. The role of free radicals in the aging brain and Parkinson's disease: Convergence and parallelism // Int J Mol Sci. - 2012 -13:10478-504.

100.Kumar, H., Lim, H. W., More, S. V., Kim, B. W., Koppula, S., Kim, I. S., Choi, D. K.The role of free radicals in the aging brain and Parkinson's disease: convergence and parallelism // International Journal of Molecular Sciences -2012 - 13(8), 10478-10504.

101. Lakomkin V.L., Kapelko V.I. Protective effect of mitochondrial antioxidant SkQ1 at cardiac ischemia and reperfusion // Kardiologiya - 2009 - 49 (10): 55-60.

102.Langston, J.William. Parkinson's Disease: Current and Future Challenges // NeuroToxicology - 2002 - 23 (4-5): 443-50.

103.Lau Y.S., Patki G, Das-Panja K., Le W.D., Ahmad S.O. Neuroprotective effects and mechanisms of exercise in a chronic mouse model of Parkinson's disease with moderate neurodegeneration // Eur.J. Neurosci. - 2011 - 33 (7): 1264-1274.

104.Lesage, Suzanne, and Alexis Brice. Parkinson's Disease: From Monogenic Forms to Genetic Susceptibility Factors // Human Molecular Genetics - 2009 - 18 (R1): 48-59.

105.Levitsky, D. O., and V. P. Skulachev. Carnitine: The Carrier Transporting Fatty Acyls into Mitochondria by Means of an Electrochemical Gradient of H+ // Biochim Biophys Acta - 1972.

106.Lewis R.P. Symptomatic Pharmacological Therapy in Parkinson's Disease // The National Collaborating Centre for Chronic Conditions - 2006 - 59-100.

107. Li F, Wang M, Zhu S., Li L., Xiong Y., Gao D. The potential neuroprotection mechanism of GDNF in the 6-OHDA-induced cellular models of Parkinson's Disease // Cell Mol. Neurobiol. - 2013 - 33 (7): 907919.

108. Li L, Chen H, Chen F., Li F., Wang M., Wang L., Li Y., Gao D. Effects of glia cell line-derived neurotrophic factor on microRNA expression in a 6-hydroxydopamine-injered dopaminergic cell line // Neural. Transm. (Vienna) - 2013 - 120 (11): 1511-1523.

109.Liberman E.A., Topali V.P., Tsofina L.M., Jasaitis A.A., Skulachev V.P., Mechanism of coupling of oxidative phosphorylation and the membrane potential of mitochondria // Nature - 1969 - 222, 1076-1078.

110.Lin L.C. Wang T.T., Luby-Phelps K., German D. C. Mitochondria Mass Is Low in Mouse Substantia Nigra Dopamine Neurons: Implications for Parkinson's Disease // Experimental Neurology - 2007 - 203 (2): 370-80.

111.Lin M.T., Beal M.F. Mitochondrial Dysfunction and Oxidative Stress in Neurodegenerative Diseases // Nature - 2006 - 443 (7113): 787-95.

112.Liu K, Shi N, Sun Y, Zhang T, Sun X. Therapeutic effects of rapamycin on MPTP-induced Parkinsonism in mice // Neurochem Res - 2013 - 8: 201-207.

113.Logan A, Murphy MP. Using chemical biology to assess and modulate mitochondria: progress and challenges // Interface Focus - 2017 -7(2):20160151.

114.Luchtman D. W., Shao D., Song C. Behavior, neurotransmitters and inflammation in three regimens of the MPTP mouse model of Parkinson's disease // Physiol Behav. - 2009 - 98:130-138

115. Lukashev A.N., Skulachev M.V., Ostapenko V., Savchenko A.Y., Pavshintsev V.V., Skulachev V.P. Advances in development of rechargeable mitochondrial antioxidants // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. - 2014 - 127: 251265.

116.Ma J, Shaw VE, Mitrofanis J. Dose melatonin help save dopaminergic cells in MPTP-treated mice? // Parkinsonism Relat Disord - 2008 - 13:1-8

117.Manoharan S, Guillemin GJ, Abiramasundari RS, Essa MM, Akbar M, Akbar MD. The Role of Reactive Oxygen Species in the Pathogenesis of Alzheimer's Disease, Parkinson's Disease, and Huntington's Disease: A Mini Review // Oxid Med Cell Longev - 2016 - 578 - 590.

118.Manskikh, V. N., O. S. Gancharova, A. I. Nikiforova, Krasilshchikova M. S. Age-Associated Murine Cardiac Lesions Are Attenuated by the Mitochondria-Targeted Antioxidant SkQ1 // Histol Histopathol. - 2015 - 35360.

119.Mathur, Priya, Su Guo. Use of Zebrafish as a Model to Understand Mechanisms of Addiction and Complex Neurobehavioral Phenotypes // Neurobiology of Disease - 2010 - 40 (1).

120.Matsui H., Takahashi R. Parkinson's disease pathogenesis from the viewpoint of small fish models // J Neural Transm (Vienna) - 2017

121.Meredith G. E., Rademacher D. J. MPTP mouse models of Parkinson's disease: an Update // J Parkinsons Dis. - 2011 - 1(1): 19-33.

122.Mickiewicz A.L., Kordower J.H. GDNF family ligands: a potential future for Parkinson's disease therapy // CNS Neurol. Disord. Drug. Targets - 2011

- 10(6): 703-711

123.Mironov V.I., Romanov A.S., Simonov A.Y., Vedunova M.V., Kazantsev V.B. Oscillations in a neurite growth model with extracellular feedback // Neurosci Lett. - 2014 - 570: 1620

124.Miville-Godbout E, Bourque M, Morissette M, Al-Sweidi S, Smith T, Mochizuki A, Senanayake V, Jayasinghe D, Wang L, Goodenowe D, Di Paolo T. Plasmalogen Augmentation Reverses Striatal Dopamine Loss in MPTP Mice // PLoS One - 2016 - 11(3):e0151020.

125.Murphy M. P. Induction of mitochondrial ROS production by electrophilic lipids: a new pathway of redox signaling? // American Journal of Physiology

- Heart and Circulatory Physiology - 2006 - 290(5):H1754-H1755.

126.Murphy M. P., Smith R. A. Targeting antioxidants to mitochondria by conjugation to lipophilic cations // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2007 -47, 629-656.

127. Myazaki H., Nagashima K., Okuma Y., Nomura Y. Expression of glial cell line-derived neurotrophic factor induced by transient forebrain ischemia in rats // Brain Res. - 2001 - 922 (2): 165-172.

128.Nagarajan S, Chellappan DR, Chinnaswamy P, Thulasingam S. Ferulic acid pretreatment mitigates MPTP-induced motor impairment and histopathological alterations in C57BL/6 mice // Pharm Biol. - 2015 -53(11): 1591-601.

129.Naughton C.K., Jain S., Strickland A.M., Gupta A., Milbrandt J. Glial cellline derived neurotrophic factor-mediated RET signaling regulates spermatogonial stem cell fate // Biol. Reprod. - 2006 - 74(2):314-321

130.Nguyen Q.T., Parsadanian A.Sh., Snider W.D., Lichtman J.W. Hyperinnervation of neuromuscular junctions caused by GDNF overexpressionin muscle // Science - 1998 - 279: 1725-1729,

131. Nikonenko A.G., Radenovic L., Andjus P.R., Skibo G.G. Structural features of ischemic damage in the hippocampus // Anat. Rec. (Hoboken) - 2009 - 292 (12): 1914-1921.

132.Oppenheim RW, Houenou LJ, Johnson JE, Lin LF, Li L, Lo AC, Newsome AL, Prevette DM, Wang S. Developing motor neurons rescued from programmed and axotomy-induced cell death by GDNF // Nature - 1995 - . 373 (6512): 344-6.

133.Ozban M, Aydin C, Cevahir N, Yenisey C, Birsen O, Gumrukcu G, Aydin B, Berber I. The effect of melatonin on bacterial translocation following ischemia/reperfusion injury in a rat model of superior mesenteric artery occlusion // BMC Surg. - 2015 - 15:8

134.Paul R, Choudhury A, Kumar S, Giri A, Sandhir R, Borah A. Cholesterol contributes to dopamine-neuronal loss in MPTP mouse model of Parkinson's disease: Involvement of mitochondrial dysfunctions and oxidative stress // PLoS One. - 2017 - 12(2):e0171285

135.Pellow S., Chopin P., File S.E., Briley M. Validation of open: closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in the rat // Neurosci. Methods. - 1985 - 14 (3): 149-167.

136.Peterman, E. M., C. Sullivan, M. F. Goody, I. Rodriguez-Nunez, J. a. Yoder, and C. H. Kim. Neutralization of Mitochondrial Superoxide by Superoxide Dismutase 2 Promotes Bacterial Clearance and Regulates Phagocyte Numbers in Zebrafish // Infection and Immunity - 2015 - 83 (1): 430-40.

137.Phani S., Loike J.D., Przedborski S. Neurodegeneration and inflammation in Parkinson's disease // Park. Relat. Disord. - 2012 - 1:S207-S209

138.Pisarenko O.I., Roginsky VA., Ruuge E.K., Senin I.I., Severina I.I., Skulachev M.V., Spivak I.M., Tashlitsky V.N., Tkachuk VA., Vyssokikh M.Y., YaguzhinskyL.S., Zorov D.B. An attempt to prevent senescence: a mitochondrial approach // Biochim. Biophys. Acta. - 2009 - 1787 (5): 437461.

139. Plotnikov E.Y., Chupyrkina AA., Jankauskas S.S., Pevzner I.B., Silachev D.N., Skulachev V.P., Zorov D.B. Mechanisms of nephroprotective effect of mitochondria-targeted antioxidants under rhabdomyolysis and ischemia/reperfusion // Biochim. Biophys. Acta. - 2011 - 1812 (1): 77-86.

140.Probert S.J., Saubermann L.J., Balk S., Blumberg R.S. Repertoire of the Alpha Beta T-Cell Receptor in the Intestine // Immunological Reviews - 2007 - 215-25.

141.Przedborski S., Naini Ali B., Akram M. The Parkinson Toxin 1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydopyridine (MPTP): A Technical Review of Its Utility and Safety // Journal of Neurochemistry - 2001 - 1265-74.

142. Quillinan N., Grewal H., Deng G., Shimizu K., Yonchek J.C., Strnad F., Traystman RJ, Herson P.S. Region-specific role for GluN2B-containing NMDA receptors in injury to Purkinje cells and CA1 neurons following global cerebral ischemia // Neuroscience - 2015 - 284: 555-565.

143.Richardson J.R., Ananya R., Shalat S.L., Buckley B., Winnik B., Gearing M., Levey A.I., O'Suilleabhain P., German D.C. Hexachlorocyclohexane Levels in Serum and Risk of Parkinson's Disease // NeuroToxicology - 2011 - 32 (5).

144.Rokitskaya T.I., Klishin S.S., Severina I.I., Skulachev V.P., Antonenko Y.N. Kinetic analysis of permeation of mitochondria-targeted antioxidants across bilayer lipid membranes // Membr Biol. - 2008 - 224(1-3),9-19.

145.Rokitskaya T.I., Sumbatyan N.V., Tashlitsky V.N., Korshunova G.A., Antonenko Y.N., Skulachev V.P. Mitochondria-targeted penetrating cations as carriers of hydrophobic anions through lipid membranes //Biochim Biophys Acta. - 2010 - 1798(9), 1698-706.

146. Ross D.A., Glick S.D. Lateralized effects of bilateral frontal cortex lesions in rats // Brain Res. - 1981 - 210 (1-2): 379-382.

147.Sagi Y., Mandel S., Amit T., Youdim M.B. Activation of tyrosine kinase receptor signaling pathway by rasagiline facilitates neurorescue and restoration of nigrostriatal dopamine neurons in post-MPTP-induced parkinsonism // Neurobiol Dis. - 2007 - 25:35-44.

148.Samii A., John G.N., Ransom B.R. Parkinson's Disease // Lancet - 2004

149.Sanches E.F., Arteni N.S., Scherer E.B., Kolling J., Nicola F., Willborn S., Wyse A.T., Netto CA. Are the consequences of neonatal hypoxia-ischemia dependent on animals' sex and brain lateralization? // Brain Res. - 2013 -1507: 105-114.

150.Satpute R, Lomash V, Kaushal M, Bhattacharya R. Neuroprotective effects of a-ketoglutarate and ethyl pyruvate against motor dysfunction and oxidative changes caused by repeated 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6 tetrahydropyridine exposure in mice // Hum Exp Toxicol. - 2013 - 32(7):747-58.

151. Schallert T., Cenci M.A., Whishaw I.Q. Animal models of neurological deficits: how relevant is the rat? // Nat. Rev. Neurosci. - 2002 - 3 (7): 574579.

152.Schober A. Classic toxin-induced animal models of Parkinson's disease: 6-OHDA and MPTP // Cell Tissue Res. - 2004 - 318: 215-224.

153.Scholz S. Zebrafish embryos as an alternative model for screening of drug-induced organ toxicity // Arch Toxicol. - 2013.

154.Sedlak, T. W.; Snyder, S. H. Bilirubin benefits: cellular protection by a biliverdin reductase antioxidant cycle // Pediatrics - 2004 - 113:1776-1782

155.Severin F.F, Severina I.I., Antonenko Y.N., Rokitskaya T.I., Cherepanov D.A., Mokhova E.N., Vyssokikh M.Yu. Penetrating Cation/fatty Acid Anion Pair as a Mitochondria-Targeted Protonophore // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - 2010 - 107 (2): 66368.

156.Shigeto S., Mizuno Y., Hattori N. Urinary 8-Hydroxydeoxyguanosine Levels as a Biomarker for Progression of Parkinson Disease // Neurology -2005 - 64 (6): 1081-83.

157.Shin K.S., Zhao T.T., Choi H.S., Hwang B.Y., Lee C.K., Lee M.K. Effects of gypenosides on anxiety disorders in MPTP-lesioned mouse model of Parkinson's disease // Brain Res - 2014 - 1567:57-65.

158.Shishkina T.V., Vedunova M.V., Mishchenko T.A., Mukhina I.V. The Role of Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor in the Functioning of the Nervous System (Review). Sovremennye tehnologii v medicine 2015; 7(4): 211-220

159.Simon, H. Role of Reactive Oxygen Species (ROS) in Apoptosis Induction // Apoptosis - 2000 - 415-18.

160.Skulachev M.V., Antonenko Y.N., Anisimov V.N., Chernyak B.V., Cherepanov D.A., Chistyakov V.A., Egorov M.V., Kolosova N.G., Korshunova G.A., Lyamzaev K.G., Plotnikov E.Y., Roginsky V.A., Savchenko A.Y., Severina I.I., Severin F.F., Shkurat T.P., Tashlitsky V.N., Shidlovsky K.M., Vyssokikh M.Y., Zamyatnin A.A. Jr, Zorov D.B., Skulachev V.P. Mitochondrial-targeted plastoquinone derivatives. Effect on senescence and acute age-related pathologies // Curr. Drug Targets - 2011 -3:131-139

161.Skulachev V.P. An attempt to prevent senescence: A mitochondrial approach // Biochimica et Biophysica Acta - 2009 - 1787, 437-461.

162. Skulachev V.P. Mitochondria-targeted antioxidants as promising drugs for treatment of age-related brain diseases // Alzheimers Disease - 2012 - 283289.

163.Skulachev V.P., Anisimov V.N., Antonenko Y.N., Bakeeva L.E., Chernyak B.V., Erichev V.P., Filenko O.F., Kalinina N.I., Kapelko V.I., Kolosova N.G., Kopnin B.P., Korshunova G.A., Lichinitser M.R., Obukhova L.A. Oxygen in Cells: Good and Evil. // Sor. Edu. J. 3 - 1996.

164.Smeyne R.J., Breckenridge C.B., Beck M., Jiao Y., Butt M.T., Wolf J.C., Zadory D., Minnema D.J., Sturgess N..C, Travis K.Z., Cook A.R., Smith L.L., Botham P.A. Assessment of the Effects of MPTP and Paraquat on Dopaminergic Neurons and Microglia in the Substantia Nigra Pars Compacta of C57BL/6 Mice // PLoS One - 2016 - 11(10).

165.Smith R.A.J., Porteous C.M., Coulter C.V., Murphy M P. Targeting an antioxidant to mitochondria // Eur. J. Biochem. - 1999 - 263, 709-716.

166.Stefanova N.A., Fursova A.Zh., Kolosova N.G. Behavioral effects induced by mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 in Wistar and senescence-accelerated OXYS rats //Alzheimers Dis., - 2010 - 21, 479-91.

i67.Stefanova N.A., Muraleva N.A., Skulachev V.P., KolosovaN.G. Alzheimer's Disease-Like Pathology in Senescence-Accelerated OXYS Rats can be Partially Retarded with Mitochondria-Targeted Antioxidant SkQ1 // Alzheimers dis. - 2014 - 2:223-231.

168.Stewart, A.M., Siddharth G., Kyzar E., Kalueff A.V. Understanding SpatioTemporal Strategies of Adult Zebrafish Exploration in the Open Field Test // Brain Research - 2012 - 44-52.

169.Stocchi F., Vacca L., Radicati F.G. How to Optimize the Treatment of Early Stage Parkinson s Disease // Transl Neurodegener - 2015 - 1-7.

170.Stowe R., Ives N., Ce C., Van Hilten, Ferreira J., Hawker Rj., Shah L., Wheatley K., Gray R. "Dopamine Agonist Therapy in Early Parkinson's Disease ( Review ) // Cochrane Database Syst Rev - 2008 - 2.

171.Suttner D. M., Dennery P. A. Reversal of HO-1 related cytoprotec-tion with increased expression is due to reactive iron // FASEB - 1999 - J.13:1800-1809

172.Sveinbjornsdottir, S. The clinical symptoms of Parkinson's disease // Journal of Neurochemistry - 2016 - 139: 318-324

173.Takizawa Y., Kitazato T., Ishizaka H., Kamiya N., Tomita M., Hayashi M. Effect of aminoguanidine on ischemia/reperfusion injury in rat small intestine // Biol Pharm Bull - 2011 - 34:1737-1743

174.Taoufik E., Probert L. Ischemic neuronal damage // Curr Pharm Des. - 2008

- 14(33):3565-73.

175.Tassigny X. D., Pascual A., Lopez-Barneo J. GDNF-based therapies, GDNF-producing interneurons, and trophic support of the dopaminergic nigrostriatal pathway. Implications for Parkinson's disease // Front Neuroanat

- 2015 - 9:10.

176. Thrasivoulou C., Soubeyre V., Ridha H., Giuliani D., Giaroni C., Michael G.J., Saffrey MJ., Cowen T. Reactive oxygen species, dietary restriction and neurotrophic factors in age-related loss of myenteric neurons // Aging Cell. -2006 - 5 (3):247-257.

177.Ukraintseva Yu.S., Shchegolevskii N.V., Korshunov V.A., Kucheryanu V.G., Ugryumov M.V., Bazya A.S. Modeling of the Presymptomatic Stage of Parkinsonism in Mice: Analysis of Dopamine Release in the Striatum // Neurochemical Journal - 2010 - 4 (2): 142-47.

178.Uversky V.N. Neurotoxicant-Induced Animal Models of Parkinson's Disease: Understanding the Role of Rotenone, Maneb and Paraquat in Neurodegeneration // Cell and Tissue Research - 2004.

179.Vastag B. Biotechnology: Crossing the barrier // Nature - 2010- 466 (7309): 916-8.

180.Viana S.D., Fernandes R.C., Canas P.M., Silva A.M., Carvalho F., Ali S.F. Presymptomatic MPTP mice show neurotrophic S100B/mRAGE striatal levels // CNS Neurosci Ther. - 2016 - 22: 396-403.

181.Wang J., Chen G., Lu B., Wu C.P. GDNF acutely potentiates Ca2+ channels and excitatory synaptic transmission in midbrain dopaminergic neurons // Neurosignals - 2003 12(2): 78-88.

182.Wang L., Deng Q., Wu X., Yu J., Yang X., Zhong Y. Upregulation of glu-tamate-aspartate transporter by glial cell line-derived neurotrophic factor ameliorates cell apoptosis in neural retina in streptozotocin- induced diabetic rats // CNS Neurosci. Ther. - 2013 - 945-953.

183.Wang M., Zhu J., Pan Y., Dong J., Zhang L., Zhang X., Zhang L. Hydrogen sulfide functions as a neuromodulator to regulate striatal neurotransmission in a mouse model of Parkinson's disease // Neurosci Res. - 2015 - 93(3):487-94.

184.Weiss J.L., Burgoyne R.D. Sense and sensibility in the regulation of voltage-gated Ca2+ channels // Trends Neurosci - 2002 - 25(10): 489-491.

185.Wu D.C., Jackson-Lewis V., Vila M., Tieu K., Teismann P., Vadseth C., Choi D.K., Ischiropoulos H., Przedborski S. Blockade of microglial activation is neuroprotective in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine mouse model of Parkinson disease // Neurosci. - 2002 - 22(5): 1763-71.

186.Xi Y., Noble S., Ekker M. Modeling Neurodegeneration in Zebrafish // Current Neurology and Neuroscience Reports - 2011.

187. Xu S., Bi C., Choi R., Zhu K., Miernisha A., Dong T., Tsim K. Flavonoids induce the synthesis and secretion of neurotrophic factors in cultured rat

astrocytes: a signaling response mediated by estrogen receptor // Evid. Based Complement. Alternat. Med. - 2013 - 127075.

188.Yang W., Chen Y.H., Liu H., Qu H.D. Neuroprotective effects of piperine on the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced Parkinson's disease mouse model // Int J Mol Med. - 2015 - 36(5): 1369-76.

189.Yavich L., Forsberg M.M., Karayiorgou M., Gogos J.A., Männistö P.T. Site-Specific Role of Catechol-O-Methyltransferase in Dopamine Overflow within Prefrontal Cortex and Dorsal Striatum // The Journal of Neuroscience : The Official Journal of the Society for Neuroscience - 2007 - 10196-209.

190. Youdim M. Multi target neuroprotective and neurorestorative antiParkinson and anti-Alzheimer drugs ladostigil and m30 derived from rasagiline // Exp. Neurobiol.- 2013 - 22 (1): 1-10.

191.Zhang W., He H., Song H.., Zhao J, Li T., Wu L., Zhang X., Chen J. Neuroprotective Effects of Salidroside in the MPTP Mouse Model of Parkinson's Disease: Involvement of the PI3K/Akt/GSK3ß Pathway // Parkinsons Dis. - 2016 -:9450137.

192.Zhao T.T., Shin K.S., Kim K.S., Park H.J., Kim H.J., Lee K.E., Lee M.K. Effects of (-)-sesamin on motor and memory deficits in an MPTP-lesioned mouse model of Parkinson's disease treated with l-DOPA // Neuroscience -2016 - 339:644-654.

193.Zhu Y., Zhang J., Zeng Y. Overview of tyrosine hydroxylase in Parkinson's disease // CNS Neurol Disord Drug Targets - 2012 - 11:350-8

8. СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

1. Lukashev A.N., Skulachev M.V., Ostapenko V., Savchenko A.Y., Pavshintsev V.V., Skulachev V.P. Advances in development of rechargeable mitochondrial antioxidants // Prog. Mol. Biol.Transl.Sci. -2014 - 127:251-65.

2. Ловать М. Л., Аврущенко М. Ш., Аверина О. А., Павшинцев В. В., Острова И. В., Заржецкий Ю. В., Мороз В. В., Егоров М. В. Действие антиоксиданта SkQ1 на структурно-функциональное состояние мозга в постреанимационном периоде // Общая реаниматология - 2016 - 12(2):6-19

3. Павшинцев В.В., Подшивалова Е.С., Фролова О.Ю., Белопольская М.В., Аверина О.А., Ловать М.Л. Изучение влияние митохондриального антиоксиданта SkQ1 на биохимические и поведенческие параметры на модели паркинсонизма у мышей // Биохимия - 2017 - 82(12):1891-1899

4. Pavshintsev V., Podshivalova L., Averina O., Egorov M., Lovat M. Mitochondria-targeted antioxidant SkQ1 increases motor activity and reduces the death of dopaminergic neurons in the model of Parkinson's disease in mice // European Neuropsychopharmacology - 2017 - Vol. 27.

1. Павшинцев В.В. Влияние митохондриально-направленного антиоксиданта SkQ-1 на развитие сенильной дисфункции у мышей с боковым амиотрофическим склерозом // XIX Международная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов» -2012, тезисы докладов, секция "Биология", с. 283-284.

2. Аверина О.А, Горелова А.А., Павшинцев В.В. Влияние митохондриально-направленного антиоксиданта SkQ1 на поведение

при острой алкогольной интоксикации у рыб Brachydaniorerio // XXI Международная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов» -2014, тезисы докладов, секция "Биология".

3. Павшинцев В.В., Ловать М.Л., Белопольская М.В., Фролова О.Ю., Манских В.Н., Зиновкин Р.А., Аверина О.А., Егоров М.В. Влияние митохондриально-направленного антиоксиданта SkQ1 на признаки острого панкреатита у крыс Wistar // Международная конференция IV съезд физиологов СНГ, Сочи 2014, тезисы докладов.

4. Ловать М.Л., Аверина О.А., Белопольская М.В., Ефимова Е.В., Павшинцев В.В., Скулачев М.В., Мороз В.В. Пероральное введение антиоксиданта SkQ1 предотвращает постреанимационные нарушения поведения // 16-я Всероссийская конференция с международным участием «Жизнеобеспечение при критических состояниях». Москва. 27-28 ноября 2014. Тезис доклада.

5. Ловать М.Л., Аверина О.А., Белопольская М.В., Павшинцев В.В., Ефимова Е.В., Горелова А.А. Влияние хронического потребления митохондриально-направленного антиоксиданта SkQ1 на старение самок крыс Sprague-Dawley // 2-ая Международная конференция «Homo sapiens liberatus», Москва, Факультет биоинженерии и биоинформатики МГУ имени М.В.Ломоносова, Россия, 2-4 марта 2015