Изучение когнитивных функций и механизмов их восстановления после повреждения гиппокампа каиновой кислотой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Лебедев, Денис Сергеевич

• Лебедев, Денис Сергеевич
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Лебедев, Денис Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Основные представления о структуре и связях гиппокампа.

1.2. Функции гиппокампа.

1.3. Каиновая кислота.

1.4. Энергетические процессы в мозге.

1.4. Экспрессия генов в мозге.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Животные и их содержание.

2.2. Введение каиновой кислоты.

2.3. Методы изучения процессов обучения и памяти.

2.4. Исследование дыхания митохондрий в структурах мозга.

2.5. Исследование экспрессии генов в структурах мозга.

2.6. Статистическая обработка данных.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Исследование обучения и памяти животных.

3.2. Исследование функционального состояния митохондрий в структурах мозга.

3.3. Изучение транскрипции белков, участвующих в регуляции синаптических процессов и митохондриальных функциях.

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

5. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение когнитивных функций и механизмов их восстановления после повреждения гиппокампа каиновой кислотой»

Функции гиппокампа, выполняемые в процессах обработки и передачи информации, представляют собой предмет оживленных дискуссий, несмотря на многолетние интенсивные исследования этой области мозга. Клинические и экспериментальные данные говорят о том, что при повреждении гиппокампа, как правило, не происходит изменений сенсорного анализа, моторных навыков, интеллекта, эмоциональной сферы и личности. Объем непосредственного запоминания и долговременная память может сохраняться, но процесс перехода из кратковременной в долговременную память нарушается [Milner et al., 1998]. Признается, что гиппокамп вовлечен в обработку информации о пространстве и времени, о взаимоотношениях стимулов окружающей среды, но его конкретная роль в этих процессах требует уточнения. Один из подходов, нацеленных для понимания этих функций, состоит в изучении последствий экспериментального повреждения структуры мозга. Способ повреждения гиппокампа в большой степени определяет паттерн наблюдаемых нарушений в поведении животных, что является одной из причин разногласий в определении функций гиппокампа. Например, показано, что эффекты разрушения различны в случае повреждения ткани электролитически или нейротоксинами [Maren et al., 1997]. Электролитическое разрушение или аспирация ткани приводит к существенным нарушениям структуры, затрагивающим не только непосредственно клетки гиппокампа, но и проходящие волокна. Локальное повреждение (таких же объемов ткани) с помощью нейротоксинов повреждает гиппокамп в меньшей степени и более селективно, что дает возможность изучать градуальные изменения нарушений функций гиппокампа [Shigemoto et al. , 1997]. Один из таких нейротоксинов, каиновая» кислота (КК) - является селективным агонистом каинатных рецепторов, подтипом рецепторов глутамата, основного возбуждающего нейромедиатора мозга. Высокая плотность каинатных рецепторов в мозге обнаружена в областях, САЗ и СА1гиппокампа; Локализованы эти рецепторы как на> пре-, так и постсинаптических мембранах; они экспрессируются также и глиальными клетками [Ben-Ari, Cossart, 2000]. Нейротоксин нашел широкое ■ применение в экспериментальной нейробиологии в качестве эпилептогенного и проапоптотического агента, однако, влияние субконвульсивных доз КК на мозг также используется для понимания пусковых механизмов : нейротоксичности, специфичной роли каинатного подтипа глутаматных рецепторов в клетке. Известно, что действие КК характеризуется высокой избирательностью по отношению к гиппокампу даже при системном введении вещества.

В настоящей работе: применяли; микроинъекции1 КК в дорсальную? область гиппокампа, крыс, чтобы достичь локального, повреждения: этой структуры. Предполагая уточнить функции, гиппокампа в когнитивной деятельности, в работе изучали поведение животных и некоторые показатели? функционального состояния митохондрий, и экспрессии генов, характеризующие мозговые структуры в целом. Результаты^ полученные при таком подходе, представляют также интерес при- анализе нарушений; и восстановления функций гиппокампа после* ишемических повреждений этой области мозга, при травмах, нейродегенеративныхзаболеваниях, нормальном старении. До настоящего времени? остаются неясными вопросы, связанные с нейрохимическими и молекулярно-клеточными механизмами таких нарушений, а также возможности компенсации и восстановления поврежденных функций, что является актуальной задачей:, решение которой может дать новые подходы для: профилактики и лечения нейрологических заболеваний^ а также для улучшения качества жизни и успешного старения.

Цель и задачи исследования.

Цель работы - изучение функций гиппокампа в механизмах обучения и памяти, условий нарушения и восстановления этих функций после повреждения дорсальной области гиппокампа нейротоксином.

Конкретные задачи работы:

1. Найти дозу КК, при введении которой в дорсальный гиппокамп происходит лишь локальное нарушение ткани, не приводящее к эпилептогенезу, но вызывающую долговременные изменения в поведении животных.

2. Выявить паттерн нарушений процессов памяти и обучения после повреждения дорсальной области гиппокампа нейротоксином, описать динамику восстановления гиппокампальных функций.

3. Охарактеризовать функциональное состояние митохондрий неокортекса и гиппокампа после повреждения дорсальной области гиппокампа каиновой кислотой.

4. При таком же воздействии на гиппокамп оценить изменения транскрипции некоторых генов, связанных с митохондриальными функциями.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Лебедев, Денис Сергеевич

5. ВЫВОДЫ.

1. Локальное повреждение гиппокампа каиновой кислотой в дозе

0,2 мкг избирательно нарушает процессы формирования и воспроизведения декларативной формы (зависимой от селективного внимания) долговременной памяти у крыс.

2. Повреждение дорсальной области гиппокампа каиновой кислотой в субконвульсивной дозе (0,2 мкг) приводит к активации функций митохондрий в гиппокампе, а также в префронтальной коре.

3. Локальное повреждение гиппокампа каиновой кислотой вызывает длительные изменения экспрессии генов, направленные на нейропротекцию и пластические перестройки, как в гиппокампе, так и префронтальной коре.

4. Восстановление функций гиппокампа после его повреждения происходит благодаря нескольким механизмам, среди которых: активация митохондриального дыхания; изменение транскрипции генов, участвующих в нейропротекции и перестройке нейрональных сетей; вовлечение префронтальной коры в процессы компенсации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Лебедев, Денис Сергеевич, 2009 год

1. Архипов В.И. Воспроизведение следов долговременной памяти, зависимой от внимания. Журн. Высш. Нервн. Деят., 1998, 48 (5): 836-845.

2. Архипов В.И., Сочивко Д.Г., Годухин О.В. Механизмы нарушения памяти в экспериментальных моделях эпилептогенеза. Успехи соврем, биол., 2001; 121(2): 211-222.

3. Архипов! В.И., Шевченко Н.А. Экспериментальное угашение навыка, как тест когнитивных нарушений, вызванных каиновой кислотой. Бюл. Эксп. Биол. Мед. 2002. том 133, №6, с. 640-642.

4. Архипов В.И., Шевченко Н.А. Изучение воспроизведения долговременной памяти при действии каиновой кислоты. Российский- физиологический журнал им. И.М, Сеченова, 2004, т. 90, №7, с. 849-856.

5. Виноградова О.С. Гиппокамп и память. Москва, Наука 1975.

6. Владимиров Ю.А. Нарушение барьерных свойств внутренней и наружной мембран митохондрий, некроз и апоптоз, Биологические мембраны, 2002, т. 19, №5, с. 356-377.

7. Ещенко Н.Д. Энергетический обмен головного-мозга В книге Нейрохимия г. Москва, Издательство института биомедицинской химии, 1996; стр. 145-190.

8. Зейгарник Б.В. Патопсихология, 1986. М.: Московский унив.

9. Кудряшова И.В., Ноздрачева Л.В. Длительные изменения энергетического метаболизма клеток гиппокампа в результате обучения. Нейрохимия, 1999, т. 16, №3,204-210.

10. Кондрашова М.Н. Руководство по изучению биологического окисления полярографическим методом, Москва, Наука, 1973, стр. 106-121.

11. Кондрашова М.Н., Сирота Т.В., Темнов А.В., Белоусова Ж.В., Петруняка В.В. Обратимая организация митохондрий в ассоциаты как фактор регуляции дыхания митохондрий. Биохимия. 1997. Т. 62. № 2. С. 154-163.

12. Мошарова И.В., Сапецкий А.О., Косицин Н.С. Общие физиологические механизмы воздействия глутамата на центральную нервную систему. Успехи физиол. наук 2004. Том 35, №1, с. 20-42.

13. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. М.: Мир, 1984.

14. Отмахов Н.А. Нейрональная сеть гиппокампа: морфологический анализ. Успехи физиол. наук, 1993, т.23, 79-101.

15. Погодаев К.И. Эпилептология и патохимия мозга. Москва, Медицина, 1986.

16. Семенова Т.П. Универсальная камера для обучения крыс. Информ.лист, Пущино, ОНТИНЦБИ, 1978.

17. Соколов Е.Н., Незлина Н.И., Полянский В.Б., Евтихин Д.В., Ориентировочный рефлекс: «реакция прицеливания» и «прожектор-внимания». Журн. Высш. Нервн. Деят., 2001, №4, 421-437

18. Сытинский И.А., Туровский B.C. Каиновая (Кислота средство, исследования головного мозга. Успехи соврем, биол., 1982; 93 (2): 253-269.

19. Хамильтон Л.У. Основы анатомии лимбичечкой системы. М.: Изд. Моск. Унив. 1984

20. Хансон К.П. Апоптоз: современное состояние проблемы. Известия ан. Серия биологическая 1998; №2б<с. 134-141.

21. Akaike К., Tanaka S., Tojo Н., Fukumoto S., Imamura S., Takigawa M. Kainic acid-induced dorsal and ventral hippocampal seizures in rats. Brain. Res., 2001, v. 900, 65-71.

22. Ames III A. CNS energy metabolism as related to function. Brain Res. Rev., 2000, V. 34, 42-68:

23. Andersen P., Bliss, T.V.P & Skrede, K.K. Lamellar organization of hippocampal excitatory pathways. Exp. Brain. Res., 1971, 13, 222-238.

24. Andersen P., Soleng A. F., Raastad M. The hippocampal lamella hypothesis revisited; Brain research, 2000, v.886, 165-171.

25. Arkhipov V.I. Delayed impairment of response extinction after single seizures induced by picrotoxin. Behav. Brain Res. 2002. 128(1): 109-111

26. Arthur C.P., Stowell M.H. Structure of synaptophysin: a hexameric MARVEL-domain channel protein. Structure, 2007, V.15(6), P. 707-714.

27. Bast Т., Wilson A.I., Witter P.M., Morris R.G.M. From rapid place learning to behavioral performance: a key role for the intermediate hippocampus. PLoS Biol 7(4): el000089. doi: 10.1371/journal.pbio.l000089.

28. Bardgett M.E., Jacobs P.S., Jackson J.L., Csernansky J.G. Kainic acid lesions enhance locomotor responses to novelty, saline, amphetamine, and MK-801. Behav. Brain Res., 1997, V. 84, 47-53.

29. Bennett M.R., Hacker P.M.S. Perception and memory in neuroscience: a conceptual analysis. Progress in Neurobiology, 2001, v.65, 499-543.

30. Benkovic S.A., O'Callaghan J.P., Miller D.B. Sensitive indicators of injury reveal hippocampal damage in C57BL/6J mice treated with kainic acid in the absence of tonic-clonic seiures. Brain Res., 2004, v. 1024, Issues 1-2, 59-76.

31. Ben-Ari Y. Limbic seizure and brain damage produced by kainic acid: mechanisms and relevance to human temporal lobe epilepsy. Neuroscience, 1985; 14(2): 375-402.

32. Ben-Ari Y., Cossart R. Kainat, a double agent that generates seizures: two decades of progress. TINS, 2000, V. 23, No 11, 580-587.

33. Bindokas V.P., Lee C.C., Colmers W.F., Miller R.J. Changes in mitochondrial function resulting from synaptic activity in the rat hippocampal slice. J Neurosci. 1998 Jun 15; 18(12): 4570-87.

34. Bird C.M., Burgess N., The hippocampus and memory: insights from spatial processing. Nature reviews neuroscience, 2008, v.9, No 3, 182-194.

35. Bolanos A.R., Sarkisian M., Yang Y., Hori A., Helmers S.L., Mikati M., Tandon P., Stafstrom C.E., Holmes G.L. Comparison of valproate and phenobarbital treatment after status epilepticus in rats. Neurology, 1998, Vol 51, Issue 1, 41-48.

36. Brown-Croyts L.M., Caton P.W., Radecki D.T., McPherson S.L. Phenobarbital pre-treatment prevents kainic acid-induced impairments in acquisition learning. Life Sc.i, 2000; 67(6): 643-650.

37. Bradley J., Finkbeiner S. An evaluation of specificity in activity-dependent gene expression in neurons. Progress in Neurobiology, 2002, 67, 469-477

38. Buhot M.-Ch., Naili S. Changes in exploratory activity following stimulation of hippocampal 5-HT1A and 5-HT1B receptors in the rat. Hippocampus, 1995, V. 5, NO 3, PG 198-208

39. Buzsaki G. Theta rhythm of Navigation: Link between path integration and landmark navigation, episodic and semantic memory, hippocampus 15: 827-840, 2005

40. Burgess N., Maguire E.A., O'Keefe J. The human hippocampus and spatial and episodic memory. Neuron, 2002, V.35, 625-641

41. Caspi A., Moffitt Т.Е. Gene-environment interactions in psychiatry: joining forces with neuroscience. Nature Rev Neurosci., 2006, V. 7, No 7, 583-590.

42. Cerqueira J.J., Mailliet F., Almeida O.F., Jay T.M., Sousa N. The prefrontal cortex as a key target of the maladaptive response to stress. J Neurosci., 2007, 27(11), 2781-7278,

43. Chomczynski P., Sacchi N. Single-stepo metthod of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction. Anal. Biochem., 1987, V. 162, p.156-159.

44. Clavel S., Paradis E., Ricquier D., Richard D. Kainic acid upregulates uncoupling protein-2 mRNA expression in the mouse brain. Neuroreport. 2003 Nov 14; 14(16):2015-7.

45. Cohen N., Squire L. Preserved learning and retention of pattern analysing skill in amnesia dissatiation of knowing how and knowing that. Science, 1980; 210: 207209.

46. Conejo N.M., Gonzalez-Pardo H., Vallejo- G., Arias J.L. Changes in brain oxidative metabolism induced by water maze training. Neuroscience. 2007, 145(2), 403-412.

47. Derksen M.J., Ward N.L., Hartle K.D., Ivanco T.L. MAP2 and synaptophysin protein expression following motor learning suggests dynamic regulation and distinct alterations coinciding with synaptogenesis. Neurobiol. Learn. Mem., 2007, 87(3), P. 404-415.

48. Dietrich M.O., Andrews Z.B., Horvath T.L. Exercise-induced synaptogenesis in the hippocampus is dependent on UCP2-regulated mitochondrial adaptation. J. Neurosci., 2008, 28(42), P. 10766-10771.

49. Duchen M.R. Contributions of mitochondria to animal physiology: from homeostatic sensor to calcium signaling and cell death. J. Physiology, 1999, V. 516, No 1, 1-17.

50. Eckner R. p300 and СВР as transcriptional regulators and targets of oncogenic events. Biol Chem. 1996 Nov; 377(11): 685-8.

51. Elliott Robert C., Lowenstein Daniel H. Gene Expression Profiling of Seizure Disorders*. Neurochemical Research, Vol. 29, No. 6, June 2004, pp. 1083-1092

52. Eichenbaum H., Dudchenko P., Wood E., Shapiro M., Tanila H. The hippocampus, memory, and place cells: is it spatial memory or a memory space? Neuron, 1999; 23: 209-226.

53. Eichenbaum HI A cortical-hippocampal system for declarative memory. Nature Reviews Neuroscience, 2000, V.l. 41-50г

54. Erecihska M., Cherian S., Silver Г.А. Energy metabolism in mammalian brain during development. Progress in neurobiology, 2004; 73, 397-445.

55. Ergorul C., Eichenbaum H. The hippocampus and memory for "what;" "where," and "when". Learn Mem. 2004 Jul-Aug; 11(4):397-405. Epub 2004 Jul 14.

56. Farooqui A.A., Ong W.Y., Lu X-R., Halliwell B';, Horrocks L.A. Neurochemical consequences of kainat-indused toxicity in brain: involvement of arachidonic acid and prevention of toxicity by phospholipase A2 inhibitors. Brain Res. Rev., 2001; 38: 61-78

57. Fernandez G.,.Effem A., Grunwald Т., Pezer N., Lehnertz K., Dumpelmann Mi, Van Roost' D:v Elger C.E. Real-time tracking of memory formation in the human rhinal cortex and'hippocampus. ,Science, .1999; 285: 1582- 1585.

58. Fleury/C., Neverova M;,.Gollins S., Rai'mbault S;, Ghampigny Or, Levi-Meyrueis G., Bouillaud F., DeldimME., Surwit R.S;, Ricquier Di, WardemG.H:.Uncoupling^ protein-2: a novel gene linked to obesity and hyperinsulinemia. Nat Genet, 1997,. 15: 269-272.

59. Fletcher P C., Dolan R.J;, Frith C.D. The functional anatomy of memory. Experientia, 1995; 51(12): 1197-207.

60. Forman; H;J:, Torres M; Redox signaling in macrophages.// Mol. Aspects Med. 2001, V. 22. pp. 189-216

61. Frank B.Mi, Brown E.N., Wilson M. Trajectoiy encoding in the hippocampus and entorhinal cortex., Neuron, 2000, v. 27, 169-178

62. Filipkowski R.K., Hetman M., Kaminska, В., Kaczmarek L. DNA fragmentation in rat brain after intraperitoneal administration of kainate. Neuroreport., 1994 Jul 21;5(12):1538-40.

63. Jarrard L.E. Use of excitotoxins to lesion the hippocampus: update. Hippocampus. 2002; 12(3): 405-14

64. Jesse C.R., Savegnago L., Rocha J.B., Nogueira C.W. Neuroprotective effect-caused by MPEP, an antagonist of metabotropic glutamate receptor mGluR5, on seizures induced by pilocarpine in 21-day-old rats. Brain;: Res. 2008 Mar 10; 1198:197-203.

65. Jezek P., Zackova M., Ruzicka M., Skobisova E., Jaburek M. Mitochondrial uncoupling proteins—facts and fantasies. Physiol Res. 2004; 53 Suppl 1:S 199-211.

66. Hauser M.D. Perseveration, inhibition and the prefrontal cortex: a new look. Curr Opin Neurobiol. 1999 Apr; 9(2): 214-22.

67. Harris L.K., Black R.T., Golden K.M., Reeves T.M., Povlishock J.T., Phillips L.L. Traumatic brain injury-induced changes in gene expression and functional activity of mitochondrial cytochrome С oxidase. J Neurotrauma, 2001, 18(10), 993-1009.

68. Head E., Corrada M.M., Kahle-Wrobleski K., Kim R.C., Sarsoza F., Goodus M., Kawas C.H. Synaptic proteins, neuropathology and cognitive status in the oldest-old. Neurobiol Aging. 2007 Nov 12

69. Hunsberger J:G., Bennett Alica H., Selvanayagam E., Duman R.S., Newton S.S. Gene profiling the' response to kainic acid induced seizures, Molecular Brain Research, 2005, 141: 95 112

70. Gayoso M.J., Primo C., al-Majdalawi A., Fernandez J.M., Garrosa-M., Iniguez C. Brain lesions and water-maze learning deficits after systemic administration of kainic acid4o adult rats. Brain Res., 1994; 653(1-2): 92-100.

71. GerlaiiR. Behavioral tests of hippocampal function: simple paradigms complex problems. Behav. Brain Res., 2001, V. 125, 269-277.

72. Gilbert P.E., Kesner R.P. Memory for objects and their locations: the role of the hippocampus in retention of object-place- associations. Neurobiol Learn Mem. 2004 Jan; 81(1): 39-45.

73. Graindorge N., Jozet-Alves C., Chichery R., Dickel L., Bellanger C. Does kainic acid induce partial brain lesion in an invertebrate model: Sepia officinalis? Comparison^with electrolytic lesion. Brain Res., 2008, V. 1238, 44-52

74. Guldin; W.O., Markowitsch H.J. Epidural kainite, but not ibotenate, produces lesions in local and distant regions of the brain. A comparison of the intracerebral actions of kainic acid'and ibotenic acid. J.Neurosc. Methods., 1982, V.5, 83-93

75. Kaczmarek L., Siedlecki, J.A., Danysz, W. Proto-oncogene c-fos induction in rat hippocampus. 1988. Brain Res. 427, 183-186.

76. Kaminska В., Filipkowski R.K., Biedermann I.W., Konopka D., Nowicka D., Hetman M., Dabrowski M., Gorecki D.C., Lukasiuk K., Szklarczyk A. Kainat-evoked modulation of gene expression in rat brain. Acta Biochimica Polonica, 1997; 44(4): 781-790.

77. Kaori Takehara-Nishiuchi, Bruce L. McNaughton, Spontaneous Changes of Neocortical Code for Associative Memory During Consolidation. Science, 2008 Nov 7;322 (5903): 960-3.

78. Klingenberg M. Uncoupling protein a usefull energy dissipater. J. Bioenerg. Biomembr. 1999. V.31, N.5. P. 419-430.

79. Kryukov V.I. The role of the hippocampus in long-term memory: is it memory store or comparator? Journal of Integrative Neuroscience, 2008, Vol. 7, No. 1, 117184.

80. Kondrashova M.N., Fedotcheva N.I., Saakyan I.R., Sirota T.V., Lyamzaev K.G., Kulikova M.V., Temnov A.V. Preservation of native properties of mitochondria in rat lliver homogenate, Mitochondrion, 2001; 1,249-267.

81. Kubik S., Miyashita Т., Guzowski J.F. Using immediate-early genes to map hippocampal subregional functions. Learn Mem. 2007. Nov 14; 14(11):758-70.

82. Kudin A.P., Malinska D., Kunz W.S. Sites of generation of reactive oxygen species in homogenates of brain tissue determined with the use of respiratory substrates and inhibitors. Biochim Biophys Acta., 2008, 1777(7-8), 689-695.

83. Kunz W.S., Goussakov I.V., Beck Y., Elger C. Altered mitochondrial oxidative phosphorilation in hippocampal slices of kainite-treated rats. Brain research, 1999; May 1 :836 (2) : 236-242.

84. Kunz W.S. The role of mitochondria in epileptogenesis, 2002 Apr; 15(2): 179-84

85. Kunz W.S. Different metabolic properties of mitochondrial oxidative phosphorylation in different cell types — important implications for mitochondrial cytopathies, Exp Physiology, 2003, 88, 149-154.

86. Z., Okamoto K.-I., Hayashi Y., Sheng M.The importance of dendritic mitochondria in the morphogenesis and plasticity of spines and synapses. Cell, 2004, V. 119, 873-887.

87. Maesawa S., Kondziolka D., Dixon C.E., Balzer J., Fellows W., Lunsford L.D. Subnecrotic stereotactic radiosurgery controlling epilepsy produced by kainic acid injection in rats. J Neurosurg. 2000 Dec;93(6): 1033-40.

88. Maren S., Aharonov G., Fanselow M.S. Neurotoxic leions of the dorsal hippocampus and Pavlovian fear conditioning in rats. Behav. Brain Res., 1997, v. 88, P. 261-274

89. Medina J.Hi, Bekinschtein P., Cammarota M., Izquierdo I. Do memories consolidate to persist or do they persist to consolidate? Behav Brain Res. 2008 Sep l;192(l):61-9.

90. Mikati M.A., Tarif S., Lteif L., Jawad M.A. Time sequence and types of memory deficits after experimental'status epilepticus. Epilepsy Res., 2001, V.42, 97-101.

91. Mikulecka A., Krsek P., Mares P. Nonconvulsive kainic acid-induced seizures elicit age-dependent impairment of memory for the elevated plus-maze. Epilepsy Behav, 2000; 1(6): 418-426.

92. Milner В., Squire L.R., Kandel E.R. Cognitive neuroscience and the study of memory. Neuron. 1998. 20: 445-468

93. Morgane P.J., Galler J.R., Mokler D J. A review of systems and networks of the limbic forebrain/limbic midbrain. Prog Neurobiol. 2005 Feb;75(2): 143-60.

94. Mogensen J., Moustgaard A., Khan U., Wortwein G., Nielsen K.S. Egocentric spatial orientation in a water maze by rats subjected to transection of the fimbria-fornix and/or ablation of the prefrontal cortex. Brain Res. Bull., 2005, 65(1), 41-58.

95. Morris R.G., Garrud P., Rawlins J.N., O'Keefe J. Place navigation impaired in rats with hippocampal lesions. Nature, 1982, 297:681-683.

96. Moser E., Moser M.B., Andersen P. Spatial learning impairment parallels the magnitude of dorsal hippocampal lesions, but is hardly present following ventral lesions. J Neurosci., 1993, 13(9), 3916-3925.

97. Moser M.B., Moser E.I., Forrest E., Andersen P., Morris R.G. Spatial learning with a minislab in the dorsal hippocampus. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 1995, 92(21), 9697-9701

98. Nadel L., Moscovitch M. The hippocampal complex and long-term memory revisited. TICS, 2001, v. 5, No 6, 228-230.

99. Nadel L., Bohbot. Consolidation of memory. Hippocampus. 2001; 11 (1): 56-60.

100. Negre-Salvayre A., Plirtz C., Carrera G., Cacenave R., Troly M., Salvayre R., Penicaud L., Casteilla L. A role for uncoupling protein-2 as a regulator of mitochondrial hydrogen peroxide generation// FASEB J. 1997. V.l 1. P.809-815.

101. Nadler J.V., Perry B.W., Cotman C.W. Intraventricular kainic acid preferentially destroys hppocampal pyramidal calls. Nature, 1978, v.271, N.5646, 676-677).

102. Nadler J.V., Perry В., Gentry C., Cotman C.W. Degeneration of hippocampal CA3 pyramidal cells induced by intraventricular kainic acid. J. Сотр. Neurol. 1980. 192, 333-359.

103. Nair A., Vaidya V.A. Cyclic AMP response element binding protein and brain-derived neurotrophic factor: molecules that modulate our mood? J Biosci. 2006 Sep;31(3):423-34.

104. Nakase Т., Yoshida Y., Nagata K. Amplified expression of uncoupling proteins in human brain ischemic lesions. Neuropathology. 2007 Oct;27(5):442-7.

105. Nedergaard J., Cannon B. The 'novel' 'uncoupling' proteins UCP2 and UCP3: what do they really do? Pros and cons for suggested functions. Exp Physiol. 2003 Jan; 88(1): 65-84.

106. Nair A., Vaidya V.A. Cyclic AMP response element binding protein and brain-derived neurotrophic factor: molecules that modulate our mood? J Biosci. 2006, Sep; 31(3): 423-34.

107. O'Keefe J., Dostrovsky J. Hippocampus and the spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rats. Brain Res., 1971; 5(6): 228-230.

108. O'Keefe J., Nadel L. "The Hippocampus as a Cognitive Map". Oxford University Press, 1978.

109. Olney J.W., Rhee V., Ho O.L. Kainic acid: a powerful neurotoxic analogue of glutamate. Brain Res., 1974; 77(3): 507.

110. Olney J.W. Excitatory transmitter neurotoxicity. Neurobiol Aging. 1994 Mar-Apr; 15(2): 259-60.

111. Paxinos G., Watson C., The rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press: Sydney, 1998.

112. Pin J.P., Duvoisin R. The metabotropic glutamate receptors: structure and functions. Neuropharmacology. 1995, Jan; 34(1): 1-26.

113. Racine R.J. Modification of seizure activity by electrical stimulation. II. Motor seizure. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol., 1972, 32(3): 281-94.

114. Ryan J.C., Morey J.S., Ramsdell J.S., Van Dolah F.M. Acute phase gene expression in mice exposed to the marine neurotoxin domoic acid. Neuroscience. 2005; 136(4): 1121-32.

115. Sakata J.T., Crews D., Gonzalez-Lima F. Behavioral correlates of differences in neural metabolic capacity. Brain Res. Rev., 2005, v.48, p. 1-15.

116. Sarkisian M.R., Tandon P., Liu Z., Yang Y., Hori A., Holmes G.L., and Stafstrom C.E. Multiple kainic acid seizures in the immature and adult brain: ictal manifestations and long-term effects on learning and memory. Epilepsia, 1997; 38 (11): 1157-66.

117. Schauwecker P.E., Differences in ionotropic glutamate receptor subunit expression are not responsible for strain-dependent susceptibility to excitotoxin-induced injury. Brain Res Mol Brain Res. 2003 Apr 10; 112(l-2):70-81.

118. Schwob J.E., Fuller Т., Price J.L., Olney J.W. Widespread patterns of neuronal damage following systemic or intracerebral injections of kainic acid: a histological study. Neuroscience. 1980; 5(6): 991-1014.

119. Schuchmann S., Buchheim K., Meierkord H., Heinemann U. A relative energy failure is associated with low-Mg2+ but not with 4-aminopyridine induced seizurelike events in entorhinal cortex. J Neurophysiol., 1999, Jan;81(l):399-403.

120. Sperk G., Lassmann H., Baran H., Kish S.J., Seitelberger F., Hornykiewicz O. Kainic acid induced seizures: neurochemical and histopathological changes. Neuroscience. 1983, Dec; 10(4): 1301-15.

121. Sperk G. Kainic acid seizures in the rat. Prog Neurobiol. 1994, Jan; 42(1): 1-32.

122. Squire L.R. Memory and hippocampus: a synthesis from finding with rats, monkeys, and humans. Psychol. Rev. 1992; 99: 195-231

123. Stubley-Weatherly L., Harding J.W., Wrightht J.W. Effects of discerete kainic acid-induced hippocampal lesions on spatial and contextual learning and memory in rats. Brain. Res., 1996, V. 716, №1-2, 29-38

124. Takahama S., Ichitani Y. Deficits of Morris water maze learning in rats with striatal kainic acid lesions. Shinrigaku Kenkyu. 2000 Feb;70(6):469-76

125. Tang Y., Zucker R.S. Mitochondrial involvement in post-tetanic potentiation-of synaptic transmission. Neuron. 1997, Mar; 18(3): 483-91.

126. Thierry A.M., Gioanni Y., Degenetais E., Glowinski J. Hippocampo-Prefrontal cortex pathway: anatomical and electrophysiological characteristics. Hippocampus, 2000, 10:411-419.

127. Tierney P.L., Degenetais E., Thierry A.M., Glowinski J., Gioanni Y. Influence of the hippocampus on interneurons of the rat prefrontal cortex. Eur. J. Neurosci., 2004, 20 (2): 514-524.

128. Tulving E. Episodic memory: from mind to brain. Annu Rev Psychol. 2002;53:1-25.van Strien, Cappaert N.L., Witter M.P. The anatomy of memory: an interactive overview of the parahippocampal-hippocampal network. Nat Rev Neurosci. 2009 Apr; 10 (4): 272-82.

129. Valtorta F., Pennuto M., Bonanomi D., Benfenati F. Synaptophysin: leading actor or walk-on role in synaptic vesicle exocytosis? Bioessays. 2004 Apr; 26(4): 44553.

130. Vorobyov N.A., Brown M.W. The topography of activity transmission between lateral entorhinal cortex and subfield CA1 of the hippocampus. Eur J Neurosci. 2008 Jun; 27(12): 3257-72.

131. Vinogradova O.S. Hippocampus as comporator: role of the two input and two output systems of the hippocampus in selection and registration of information. Hippocampus, 2001; 45: 523-583.

132. Wang G.W., Cai J.X. Disconnection of the hippocampal-prefrontal cortical circuits impairs spatial working memory performance in rats. Behav. Brain Res. 2006. 175(2): 329-336.

133. Wang Q., Yu S., Simonyi A., Sun G.Y., Sun A.Y. Kainic acid-mediatedb excitotoxicity as a model for neurodegeneration. Mol Neurobiol. 2005;31(l-3):3-16.

134. Wiedenmann В., Franke W.W. Identification and localization of synaptophysin, an integral membrane glycoprotein of Mr 38,000 characteristic of presynaptic vesicles. Cell'. 1985, Jul;41(3):1017-28.

135. Wright J.W., Murphy E.S., Elijah I.E., Holtfreter K.L., Davis C.J., Olson M.L., Muhunthan K., Harding J.W. Influence of hippocampectomy on habituation, exploratory behavior, and spatial memory in rats. Brain Res. 2004: Oct 8; 1023 (1): 1-14.

136. Williams J.M., Thompson V.L., Mason-Parker S.E., Abraham W.C., Tate W.P. Synaptic activity-dependent modulation of mitochondrial gene expression in the rat hippocampus. Brain Res Mol Brain Res. 1998: Sep. 18; 60(1): 50-6.

137. Wingender E. Classification of eukaryotic transcription factors, Mol Biol (Mosk). 1997: Jul-Aug; 31(4): 584-600.

138. Wong R.K.S., Bianchi R., Chuang S-C., Merlin L.R. Group I mGluR-induced Epileptogenesis: Distinct and Overlapping Roles of mGluRl and mGluR5 and Implications for Antiepileptic Drug Design. Epilepsy Currents, 2005, V. 5, No 2, 63-68

139. Wood E.R., Dudchenko P.A., Eichenbaum H. The global record of memory in hippocampal neuronal activity. Nature, 1999; 397 (6720): 613-616.

140. Wood E.R., Dudchenko P.A., Robitsek R.J., Eichenbaum H. Hippocampal neurons encode information about different types of memory episodes occurring in the same location. Neuron. 2000 Sep; 27(3): 623-33.

141. Wood E.R., Dudchenko P. A., Eichenbaum H. Cellular correlates of behavior. Int. Rev. Neurobiol., 2001, v.45, 293-311.

142. Yamaguchi S., Nakanishi S. Regional Expression and Regulation of Alternative Forms of mRNAs Derived from Two Distinct Transcription Initiation Sites of the Rat mGluR5 Gene. J. Neurochemistry, 1998, V. 71, 60-68

143. Yokoyama O., Kumashiro M., Iriki A., Ishibashi H. Tactile stimulation-induced rapid elevation of the synaptophysin mRNA expression level in rat somatosensory cortex. Mol Cell Biochem. 2006, Dec; 293 (1-2): 47-52.

144. Yin H., Bardgett M.E., Csernansky J.G. Kainic acid lesions disrupt fear-mediated memory processing. Neurobiol. Learn. Mem., 2002; 77(3): 389-401.

145. Zagulska-Szymczak S., Filipkowski R.K., Kaczmarek L. Kainate-induced genes in the hippocampus: lessons from expression patterns. Neurochemistry International 2001, 38: 485-501