Изучение процессов долговременной памяти при каинатной модели эпилептогенеза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Кулесская, Наталья Алексеевна

• Кулесская, Наталья Алексеевна
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Кулесская, Наталья Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Виды памяти и их функционально-анатомические основы.

2. Экспериментальные модели эпилепсии и нарушения памяти у животных, вызванные судорожной активностью мозга.

3. Роль липидов и липидных мессенджеров в нормальном и патологическом функционировании мозга.

Постановка цели и задач исследования.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Животные и их содержание. Контроль веса.

2. Поведенческие тесты изучения процессов памяти.

2.1 Выработка пищедобывательного навыка в экспериментальной камере

2.2 Воспроизведения навыка

2.3 Экспериментальное угашениия ранее выученного навыка

2.4 Обучение аналогичному навыку

3. Эпилептогенное воздействие.

3.1 Внутрибрюшинное введение каиновой кислоты

3.2 Внутримозговые инъекции каиновой кислоты

3.3 Определение силы вызванных судорожных событий

4. Фармакологические воздействия.

4.1 Применение противосудорожного препарата вальпроата натрия

4.2 Применение нестероидного противовоспалительного препарата индометацина

5. Определение липидного состава.

5.1 Экстракция липидов

5.2 Хроматографическое разделение липидов

5.3 Определение количества нейтральных липидов

5.4 Определение липидного фосфора

5.5 Определение белка и перерасчет содержания липидов на содержание белка

6. Статистическая обработка результатов.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

ИЗУЧЕНИЕ ДИНАМИКИ И ХАРАКТЕРА НАРУШЕНИЙ ПАМЯТИ, ВЫЗВАННЫХ КАИНОВОЙ КИСЛОТОЙ.

1. Влияние субконвульсивной дозы (8 мг/кг) каиновой кислоты при системном введении

1.1 Оценка тяжести вызванных судорог.

1.2 Воспроизведению выработанного навыка в разные сроки после введения каиновой кислоты.

1.3 Экспериментальное угашение навыка в разные сроки после введения каиновой кислоты.

1.4 Повторное обучение пищедобывательному навыку.

2. Влияние конвульсивной дозы (10 мг/кг) каиновой кислоты при системном введении

2.1 Оценка тяжести вызванных судорог.

2.2 Воспроизведение выработанного навыка.

2.3 Повторное обучение пищедобывательному навыку.

3. Эффекты каиновой кислоты при интрагиппокампальном введении

3.1 Оценка тяжести вызванных судорог.

3.2 Воспроизведение выработанного навыка.

3.3 Экспериментальное угашение навыка.

3.4 Повторное обучение пищедобывательному навыку.

4. Сравнение паттерна когнитивных нарушений при разных способах и дозах введения каиновой кислоты.

ИЗУЧЕНИЕ ВОЗМОЖНОСТИ КОМПЕНСАЦИИ ОТСТАВЛЕННЫХ НАРУШЕНИЙ ПАМЯТИ, ВЫЗВАННЫХ КАИНОВОЙ КИСЛОТОЙ

1. Влияние противосудорожного агента вальпроата натрия на вызванные нарушения памяти

1.1 Воспроизведению выработанного навыка после совместного применения каиновой кислоты и вальпроата натрия.

1.2 Экспериментальное угашение навыка после совместного применения каиновой кислоты и вальпроата натрия.

1.3 Повторное обучение пищедобывательному навыку.

3. Влияние нестероидного противовоспалительного препарата индометацина f на вызванные нарушения памяти

2.1 Воспроизведению выработанного навыка после совместного применения каиновой кислоты и индометацина.

2.2 Угашение навыка после совместного применения каиновой кислоты и индометацина.

2.3 Повторная обучение пищедобывательному навыку.

3. Влияние нембуталового наркоза на вызванные нарушения памяти

3.1 Оценка тяжести вызванных судорог.

3.1 Воспроизведение выработанного навыка после интрагиппокампального введения каиновой кислоты на фоне нембуталового наркоза и без него.

3.2 Экспериментальное угашение навыка после и нтрагиппокампального введения каиновой кислоты на фоне v нембуталового наркоза и без него.

ИЗУЧЕНИЕ ЛИПИДНОГО СОСТАВА МОЗГА ПРИ ДЕЙСТВИИ КАИНОВОЙ КИСЛОТЫ

1. Содержание нейтральных липидов и фосфолипидов в гомогенате неокортекса и гиппокампа головного мозга контрольных крыс.

2. Содержание нейтральных липидов и фосфолипидов в гомогенате неокортекса и гиппокампа головного мозга крыс после применения каиновой кислоты.

3. Обсуждение результатов изучения липидного состава мозга при действии каиновой кислоты.

ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНОЕ ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение процессов долговременной памяти при каинатной модели эпилептогенеза»

Эпилепсия представляет собой хроническое заболевание головного мозга, характеризующееся повторными непровоцируемыми приступами нарушений двигательных, чувствительных, вегетативных, мыслительных или психических функций, возникающих вследствие чрезмерной активности нейронов. Эпилепсия является одним из наиболее распространенных нервно-психических заболеваний, поражающим, по различным данным, 0.3-1.2% общей популяции. Среди прочих форм, которых насчитывают более сорока, особое место занимает эпилепсия с локализацией очага в височной доле больших полушарий, наиболее часто встречающаяся среди взрослого населения [Fisher R.S., 1989]. Височная эпилепсия с патологическим очагом возбуждения, расположенным в височной коре и лимбических структурах мозга, нередко характеризуется злокачественным течением с полиморфными припадками, устойчивыми к действию антиконвульсантов, быстро прогрессирующими нарушениями интеллектуально-мнестических функций и развитием эпилептических психозов [Калинин В.В., 2004]. Развивающиеся психические нарушения существенно затрудняют социальную адаптацию больных и снижают качество их жизни. Существенные нарушения когнитивных функций обычно выявляются на поздних этапах эпилепсии, когда имеют место значительные и необратимые морфо-функциональные дефекты структур мозга. Однако, принимая во внимание интегративный характер процессов памяти и внимания, можно предположить, что их нарушения могут быть выявлены и в более ранние сроки эпилептогенеза.

Согласно общепринятой классификации существуют две формы памяти: долговременная и кратковременная. Кроме того, в рамках долговременной памяти различают две системы: эксплицитная (декларативная) - память на факты, события и понятия, а также имплицитная (недекларативная) - память, обеспечивающая реализацию навыков, привычных действий. Эти системы памяти у человека определяют способности мозга запоминать и воспроизводить информацию, в основном, двумя различными способами: через осознание (т.е. с привлечением внимания) и без него [Squire L., 1992, Архипов, 1998]. Наиболее частым последствием височной эпилепсии у людей является нарушение декларативной памяти. При этом наибольшему воздействию подвергается память на события (эпизодическая), а также сложная языковая деятельность, требующая запоминания организованной вербальной информации и воспроизведения связных текстов.

Среди возможных причин нарушения памяти при эпилепсии называют влияние хронически применяемых противосудорожных препаратов [Pandhi Р., Balakrishnan S., 1999; Vaquerizo J. et al, 1995], нарушения в эмоциональной сфере, клеточную гибель в височных структурах мозга [Gayoso M.J. et al, 1994], гиперсинхронную активность интернейронов из-за нарушений электротонических связей [Carlen P.L. et al, 2000]. Такое разнообразие предполагаемых причин свидетельствует о недостаточной изученности проблемы, один из главных вопросов - непосредственные физиологические и клеточно-молекулярные механизмы нарушений памяти при эпилепсии - остается неразрешенным. Проблема выяснения причин нарушений когнитивных процессов при эпилепсии, поиски путей их компенсации - одна из важных и актуальных задач нейробиологии. Кроме того, тесты не всегда выявляют ухудшение памяти у эпилептиков [Giovagnoli A.R. and Avanzini G., 1997], и поэтому причины нестабильности результатов являются предметом дальнейших экспериментальных исследований на животных.

В основе когнитивных нарушений в моделях височной эпилепсии могут лежать структурные и функциональные изменения в лимбических структурах мозга. Дисфункция этих областей мозга представляет особый интерес для изучения механизмов памяти ввиду их несомненно важной, но все еще не совсем понятной роли в когнитивной деятельности. Исследователи рассматривают медиальные части височных долей, включающих гиппокампальную формацию, энторинальную и парагиппокампальную кору и структуры таламуса, расположенные по срединной линии, в качестве мозгового субстрата декларативной памяти. Предполагается, что гиппокамп является ключевым звеном на начальных этапах обработки информации, которая осуществляется с привлечением функции внимания [Giovagnoli A.R. and Avanzini G., 1999; Jokeit H. Et al, 2001; Архипов В.И., 1998, 2004]. Кроме того, гиппокамп является наиболее уязвимой системой при использовании некоторых эпилептогенных воздействий, а также патогенным очагом активности при височной форме эпилепсии у людей.

В настоящее время в лабораторных условиях разработан целый ряд экспериментальных моделей эпилептогенеза, позволяющих изучать эпилептический процесс, его механизмы и последствия на самых разнообразных уровнях организации. Безусловно, эти модели не могут в полной мере отразить все характерны свойства заболеваний, являющихся их прототипами, а также не могут учесть всего разнообразия их происхождения, и тем не менее, проведение подобных экспериментальных работ имеет бесспорное значение при изучении механизмов эпилептогенеза и разработки новых терапевтических стратегий [White H.S., 2002]. Введение каиновой кислоты является одной из распространенных моделей височной эпилепсии. Каиновая кислота является аналогом глутамата, мощным возбуждающим агентом, наибольшей чувствительностью к которому обладает гиппокамп. Действие каиновой кислоты не ограничивается несколькими часами после введения, а имеет также отсроченный компонент [Ben -Ari, 1985; Архипов В.И. и др., 2001], что позволяет изучать постепенное нарастание патологии функционирования мозга с привлечением поведенческих, физиологических, биохимических и молекулярных методов исследования. Выявлены некоторые ключевые шаги в каскаде, ведущем от временных эпизодов судорожной активности к долговременным, устойчивым модификациям организации нейрональных цепей, следствием которых может быть изменение когнитивных свойств. Эти шаги включают активацию генов раннего реагирования, активацию генов ростового фактора, изменение синаптической нейротрансмиссии, глиальная гипертрофия, изменения цитоскелетных белков [Веп-Ari Y., 2001; Farooqui А.А. et al, 2001]. Действие агониста возбуждающих рецепторов приводит к активации фосфолипаз и высвобождению свободных жирных кислот, липидных мессенджеров, а также активации сигнальных циклов, таких как фосфоинозитольный и сфингомиелиновый, и в результате оказывает влияние на механизмы синаптической пластичности мозга, что имеет непосредственное отношение и к нормальному и к патологическому функционированию мозга [Farooqui A. et al., 2001; Bazan N., 2003]. Кроме того ряд воспалительных медиаторов (простагландины, фактор активации тромбоцитов), чье повышенное содержание в ткани мозга коррелирует с развитием нейродегенерации, также обладают липидной природой и тесно взаимосвязаны с общим липидным метаболизмом. В связи с этим, представляет интерес изучение модификации липидного состава мозга при эпилептогенезе и установление возможной взаимосвязи этих изменений с последующими когнитивными нарушениями.

Таким образом, всестороннее описание возникающих при эпилептогенезе нарушений функций памяти, изучение их физиологических и клеточно-молекулярных механизмов, а также поиск способов их предотвращения может внести значительный вклад как в понимание природы и механизмов нейродегенеративных заболеваний, так и в исследования физиологических основ памяти. Кроме того, выявление механизмов развития нарушений памяти на ранних этапах заболевания может дать прогностическую ценность, обеспечивая дополнительные возможности его эффективного лечения.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Физиология», Кулесская, Наталья Алексеевна

выводы.

1. Каиновая кислота приводит к возникновению прогрессирующего эпилептогенеза, сопровождающегося последовательным рядом нарушений памяти у крыс.

2. Экспериментальное угашение навыка является наиболее чувствительным тестом, в котором выявляются нарушения когнитивных функций при каинатной модели эпилептогенеза.

3. Сходство паттернов нарушений памяти при локальном и системном введении каиновой кислоты свидетельствует о том, что в основе наблюдаемых нарушений памяти лежит дисфункция гиппокампа. При этом существует определенная автономность механизмов эпилептогенеза и возникновения когнитивных нарушений, несмотря на то, что и те и другие развиваются в височных структурах мозга.

4. Применение противосудорожного препарата вальпроата натрия и нестероидного противовоспалительного препарата индометацина способно предотвратить развитие когнититивных нарушений на ранних стадиях каинатного эпилептогенеза.

5. Ранние нарушения памяти, вызванные применением субконвульсивной дозы каиновой кислоты, не сопровождаются значительными изменениями липидного состава коры и гиппокампа мозга крыс.

6. Исследование когнитивных функций является эффективным методом выявления развивающейся патологии на ранних этапах экспериментального эпилептогенеза с очагом возбудимости в височной области.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Кулесская, Наталья Алексеевна, 2004 год

1. Алесенко А.В. Функциональная роль сфингозина в индукции пролиферациии гибели клеток. Биохимия, 1998, 63 (1): 75-82.

2. Архипов В.И. Воспроизведение следов долговременной памяти, зависимой от внимания. Журн. Высш. Нервн. Деят., 1998, 48 (5): 836-845.

3. Архипов В.И. Дискуссионные вопросы в современных исследованиях механизмов памяти. Журн. высш. нерв, деят., 2004, 54 (1): 5-10.

4. Архипов В.И., Кулагина Т.П. Изучение процессов памяти при экспериментальной эпилепсии. В сб. От современной фундаментальной биологии к новым наукоемким технологиям. Труды конференции. Пущино, 2001, с. 39.

5. Архипов В.И., Сочивко Д.Г. Нарушения процессов памяти после неполного фармакологического киндлинга. Бюлл. эксперим. биол. мед., 1999; 28(7): 32.

6. Архипов В.И., Сочивко Д.Г., Годухин О.В. Механизмы нарушения памяти в экспериментальных моделях эпилептогенеза. Успехи соврем, биол., 2001; 121(2): 211222.

7. Бехтерева Н. П. В кн. Физиологические методы в клинической практике. Л., 1966: с.293.

8. Брагин А.Г., Виноградова О.С. Явление хронической потенциации в кортикальном афферентном входе пирамид поля САЗ гиппокампа. Физиологические механизмы памяти; Пущино-на-Оке, 1973: 8-24.

9. Виноградова О.С. «Гиппокамп и память». М., Наука., 1975; 333с.

10. Виноградова О.С. Ориентировочный рефлекс и его нейрофизиологические механизмы. М., Изд-во АПН РСФСР, 1961; 208 с.

11. Герасимова И.А., Флеров М.А., Вайдо А.И., Ширяева Н.В. Фосфолипидный состав синаптосом коры головного мозга крыс, различающихся по порогу возбудимости нервной ткани. Нейрохимия, 2001; 18 (4): 273-278.

12. Гусельников В. И. Электрофизиология головного мозга. М., 1976; 423 стр.

13. Дуринян Р.А., Гланц B.JL, Рабин А.Г. Нейрофизиологические механизмы действия барбитуратов на проекционные системы мозга. ЖВНД, 1971; 21(6): 1256-1259.

14. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. Изд. ГЭОТАР-медицина, 2003; 160 с.

15. Калинин В.В. Изменение личности и мнестико-интеллектуальный дефект у больных эпилепсией. Журн. Неврол. Психиатр., 2004; 104: 64-73.

16. Крушинский JI.B. Поведение животных в норме и патологии. М., Изд-во МГУ, 1960; 264 с.

17. Котляр Б.И., Зубова О.Б., Тимофеева Н.О. Электрофизиологические корреляты поведенческих реакций. Биологические науки, 1996; 11: 38.

18. Мартиросян М.А., Овсепян JI.M., Саркисян JI.B. и др. Качественные и количественные изменения спектра фосфолипидов головного мозга крыс при коразоловых судорогах. Бюл. эксперим. биологии и медицины, 1991; 111(1): 7-9.

19. Прохорова М.И., Тупикова З.Н. Большой практикум по углеводному и липидному обмену. Л. Изд. ЛГУ, 1965; 181-188.

20. Семенова Т.П. Универсальная камера для обучения крыс. Информационный лист. Пущино, 1978.

21. Сытинский И.А., Туровский B.C. Каиновая кислота средство исследования головного мозга. Успехи соврем, биол., 1982; 93 (2): 253-269.

22. Таранова Н.П. Липиды центральной нервной системы при повреждающихвоздействиях.1. Л., Наука, 1988, 158 с.

23. Туманова С.Ю. Липиды центральной нервной системы и структура клеточных мембран.

24. В кн. Нейрохимия. Ред. И.П. Ашмарин, П.В. Стукалов М. Изд-во института Биомедицинской химии РАМН, 1996: 96-144.

25. Шандра А.А., Годлевский Л.С., Мазарати A.M. Киндлинг как модель формирования нарушений поведения. Успехи физиол. наук, 1990; 21(4): 50-68.

26. Харкевич Д.А. Фармакология. М., Изд., ГэотарМед, 2001.

27. Яхно Н.Н., Захаров В.В. Нарушение памяти в неврологической практике. Невролог, журн., 1997, 4: 4-9

28. Alessenko A.V. The role of sphyngomyelin cycle metabolites in transduction of signals of cell proliferation, differentiation and death. Membr.Cell Biol., 2000; 13(2): 303-320.

29. Alessio A., Damasceno B.P., Camargo C.H., Kobayashi E., Guerreiro C.A., Cendes F.

30. Differences in memory performance and other clinical characteristics in patients with mesial temporal lobe epilepsy with and without hippocampal atrophy. Epilepsy Behav, 2004; 5(1): 22-7.

31. Arai Т., Jones C.R., Rapoport S.I., Weiss S.R. Evidence for membrane remodeling in ipsilateral thalamus and amygdala following left amygdala-kindled seizures in awake rats. Brain Res, 1996; 743 (1-2): 131-40.

32. Arkhipov V.I. Delayed impairment of response extinction after single seizures induced by picrotoxin. Behav Brain Res. 2002; 128: 109-111.

33. Baik E.J., Kim E.J., Lee S.H., Moon C. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors aggravate kainic acid induced seizure and neuronal cell death in the hippocampus. Brain Res, 1999; 843(1-2): 118-29.

34. Balsinde J., Winstead M.V., Dennis E.A. Phospholipase A2 regulation of arachidonic acid mobilization. FEBS Letters, 2002; 531: 2-6.

35. Bazan N.G., Birkle D.L., Tang W., Reddy T.S. The accumulation of free arachidonic acid, diacylglycerols, prostaglandins, and lipoxygenase reaction products in the brain during experimental epilepsy. Adv. Neurology, 1986; 44: 879-902.

36. Bazan N.G., Colangelo V., Lukiw W.J. Prostaglandins and other lipid mediators in Alzheimer's disease. Prostaglandins Other Lipid Mediat, 2002; 68-69: 197-210.

37. Bazan N.G. The neuromessenger platelet-activating factor in plasticity andneurodegenerati о n.

38. Prog Brain Res, 1998;118:281-91.

39. Bazan N.G. Synaptic lipid signaling: significance of polyunsaturated fatty acids and platelet-activating factor. J. Lipid Res., 2003; 44(12): 2221-33.

40. Becker A., Tiedge A., Grecksch G. Diazepam—its effects on the development of pentylenetetrazol kindling, related learning impairments, and neuronal cell loss. Pharmacol. Res., 1997; 35(1): 27-32.

41. Ben-Ari Y. Limbic seizure and brain damage produced by kainic acid: mechanisms and relevance to human temporal lobe epilepsy. Neuroscience, 1985; 14(2): 375-402.

42. Ben-Ari Y. Cell death and synaptic reorganizations produced by seizure. Epilepsia, 2001; 42(3): 5-7.

43. Bennett M.R., Hacker P,M.S. Perception and memory in neuroscience: a conceptual analysis. Prog. Neurobiol., 2001; 65: 499-543.

44. Berman D.E., Dudai Y. Memory extinction, learning anew, and learning the new: dissociations in the molecular machinery of learning in cortex. Science, 2001; 291: 24172419.

45. Bertram E.H. and Lothman E.W. Morphometric effects of intermittent kindled seizures and limbic status epilepticus in the dentate gyrus of the rat. Brain Res., 1993; 603(1): 25-31.

46. Birkle D.L. Regional and temporal variations in the accumulation of unesterified fatty acids and diacylglycerols in the rat brain during kainic acid induced limbic seizures. Brain Res. 1993; 613(1): 115-122.

47. Blake R.V., Wroe S.J., Breen E.K., McCarthy R.A. Accelerating forgetting in patients with epilepsy. Evidence for an impairment in memory consolidation. Brain, 2000; 123: 472-483.

48. Bolanos A.R., Sarkisian M., Yang Y., Hori A., Helmers S.L., Mikati M., Tandon P., Stafstrom C.E., Holmes G.L. Comparison of valproate and phenobarbital treatment after status epilepticus in rats.Neurology, 1998; 51 (1): 41-48.

49. Bosetti F., Weerasinghe G.R., Rosenberger T.A., Rapoport S. Valproic acid down-regulates the conversion of arachodonic acid to eicosanoids via cyclooxygenase-1 and -2 in rat brain. J.Neurochem, 2003, 85(3): 690-6.

50. Bough K.J., Eagles D.A. Comparison of the anticonvulsant efficacies and neurotoxic effects of valproic acid, pbenytoin, and the ketogenic diet. Epilepsia 2001; 42(10) :1345-53.

51. Bowie D. and Mayer M.L. Inward rectification of both AMPA and kainate subtype glutamate receptors generated by polyamine-mediated ion channel block. Neuron, 1995; 15(2): 453-62.

52. Brown T.S., Kauft'mannn P.G., Marco L.A. The hippocampus and respons perseveration in the cat. Brain Res., 1969; 12 (1): 86-98.

53. Brown-Croyts L.M., Caton P.W., Radecki D.T., McPherson S.L. Phenobarbital pre-treatment prevents kainic acid-induced impairments in acquisition learning. Life Sci, 2000; 67(6): 643-50.

54. Cabanyes J. Neuropsychology of Korsakoff s syndrome. Neurologia, 2004; 19(4): 183-92.

55. Cahil L., Babinsky R., Markowitsch H.J., McGaugh J.L. The amygdala and emotion memory

56. Nature, 1995, 377: 295-296.

57. Cain D.P. Kindling by repeated intraperitoneal or intracerebral injection of picrotoxin transfers to electrical kindling. Exp Neurol, 1987; 97(2): 243-54.

58. Carlen P.L., Skinner F., Zhang L., Naus C., Kushnir M., Perez Velazquez J.L. The role of gap junctions in seizures. Brain Res. Rev., 2000; 32: 235-241.

59. Chang M.C.J., Contreras M.A., Rosenberger T.A. et al. Chronic valproate treatment decreases the in vivo turnover of arachidonic acid in brain phospholipids: a possible common effect of mood stabilizers. J. Neurochem, 2001; 77 (3): 796-803.

60. Chen С., Bazan N.G. Platelet-activating factor inhibits ionotropic GABA receptor activity in cultured hippocampal neurons. Neuroreport, 1999; 10(18): 3831-5.

61. Chen C., Magee J., Bazan N. Cyclooxygenase-2 regulates prostaglandin E2 signaling in hippocampal long-term synaptic plasticity. J. Neurophysiol, 2002; 87: 2851-2857.

62. Chiang L.W., Grenier J.M., Ettwiller L., Jenkins L.P., Ficenec D., Martin J., Jin F., DiStefano P.S., Wood A. An orchestrated gene expression component of neuronal programmed cell death revealed by cDNA array analysis. PNAS, 2001; 98 (5): 2814-2819.

63. Ciceri P., Zhang Y., Shaffer A.F., Leahy K.M., Woerner M.B., Smith W.G., Seibert K. Isakson P.C. Pharmacology of celecoxib in rat brain after kainate administration. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002; 302: 846 852.

64. Cohen N., Squire L. Preserved learning and retention of pattern analysing skill in amnesia dissatiation of knowing how and knowing that. Science, 1980; 210: 207-209.

65. Coleman J.R. and Lindsley D.B. Hippocampal electrical correlates of free behavior and bihavior induced by stimulation of two hypothalamic-hippocampal systems in the cat. Exp. Neurol, 1975,49: 506-28.

66. Contractor A., Swanson G., Heinemann S.F. Kainate receptors are involved in short- and long-term plasticity at mossy fiber synapses in the hippocampus. Neuron, 2001; 29(1): 20916.

67. Crespel A., Coubes Ph., Rousset M.-C., Brana C., Rougier A., Rondouin G., Bockaert J., Baldy-Moulinier M., Lerner-Natoli M. Inflammatory reactions in human medial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis. Brain Res., 2002; 952: 159-169.

68. DeHoz L., Martin S.J., Morris R.G.M. Fogetting, reminding, and remembering: the retrival of lost spatial memory. PLoS Biol., 2004; 2(8): e225.

69. Deweer В., Pillon В., Pochon J.B., Dubois B. Is the HM story only a "remote memory"? Some facts about hippocampus and memory in humans. Beh Brain Res 2001; 127: 209-224.

70. De Wilde M.C., Farcas E., Gerrits M., Kiliaan A.J., Luiten P.G.M. The effect of n-3 polyunsaturated fatty acid-rich diets on cognitive and cerebrovascular peremeters in chronic cerebral hypoperfusion. Brain Res, 2002; 947: 166-173.

71. Eichenbaum H., Dudchenko P., Wood E., Shapiro M., Tanila H. The hippocampus, memory, and place cells: is it spatial memory or a memory space? Neuron, 1999; 23: 209226.

72. Farooqui A.A., Horrocks L.A., Farooqui T. Glycerophospholipids in brain: their metabolism, incorporation into membranes, functions, and invovement in neurological disoders. Chemistry and Physics of Lipids, 2000; 106: 1-29.

73. Farooqui A.A., Ong W.Y., Lu X-R., Halliwell В., Horrocks L.A. Neurochemical consequences of kainat-indused toxicity in brain: involvement of arachidonic acid and prevention of toxicity by phospholipase A2 inhibitors. Brain Res. Rev., 2001; 38: 61-78.

74. Fernandez G., Effern A., Grunwald Т., Pezer N., Lehnertz K., Dumpelmann M., Van Roost D., Elger C.E. Real-time tracking of memory formation in the human rhinal cortex and hippocampus. Science, 1999; 285: 1582- 1585.

75. Fisher R.S. Animal models of the epilepsies. Brain Res Rev, 1989; 14(3): 245-78.

76. Fletcher P.C., Dolan R.J., Frith C.D. The functional anatomy of memory. Experientia, 1995; 51(12): 1197-207.

77. Folch I., Less M., Sloane-Stanley J.H. A simple method for the isolation and purification of the total lipids from animal tissues. J. Biol. Chem., 1957; 226: 497-509.

78. Frerking M. and Nicoll R.A. Synaptic kainite receptors. Cur. Opinion in Neurobiol., 2000; 10: 342-351.

79. Furtinger S., Bettler В., and Sperk G. Altered expression of GABAB receptors in the hippocampus after kainic-acid-induced seizures in rats. Brain Res Mol Brain Res, 2003; 113(1-2): 107-15.

80. Gagne J., Giguere C., Tocco G., Ohayon M., Thompson R.F., Baudry M., Massicotte G.

81. Effect of phosophatidylserine on the binding properties of glutamate receptors in brain sections from adult and neonatal rats. Brain Res, 1996; 740: 337-345.

82. Garcia-Cairasco N., Doretto M.C., Ramalho M.J., Antunes-Rodrigues J., Nonaka K.O.

83. Audiogenic and audiogenic-like seizures: locus of induction and seizure severity determine postictal prolactin patterns. Pharmacol Biochem Behav, 1996; 53(3): 503-10.

84. Gayoso M.J., Primo C., al-Majdalawi A., Fernandez J.M., Garrosa M., Iniguez C. Brain lesions and water-maze learning deficits after systemic administration of kainic acid to adult rats. Brain Res., 1994; 653(1-2): 92-100.

85. Genkova-Parazova M.G., Lazarova-Bakarova M.B. Piracetam and fipexide prevent PTZ-kindling-provoked amnesia in rats. Europ. Neuropharmacol., 1996; 6(4): 285-290.

86. Gerlach J., Deuticke B, Eine einfache metode zur microbestimmung den fhosphate in der papir chromatographic. Biochem. Zeitsch, 1963; 337: 477-482.

87. Giovagnoli A.R. and Avanzini G. Learning and memory impairment in patients with temporal lobe epilepsy: relation to the presence, type, and location of brain lesion. Epilepsia, 1999; 40(7): 904-11.

88. Greiner R.S., Moriguchi Т., Hutton A., Slotnick B.M., Salem Jr.N. Rats with low levels of brain docosahexaenoic acid show impaired performance in olfactory-based and spatial learning tasks. Lipids, 1999; 34: S239-43.

89. Goddard G.V. Development of epileptic seizures through brain stimulation at low intensity. Nature, 1967; 214(92): 1020-1.

90. Goddard G.V., Mclntyre D.C., and Leech C.K. A permanent change in brain function resulting from daily electrical stimulation. Exp Neurol, 1969; 25(3): 295-330.

91. Gordon К., Bawden H., Camfield P., Mann S., Orlik P. Valproic acid treatment of learning disorder and severely epileptiform EEG without clinical seizures. J Child Neurol, 1996; 11(1) :41-3.

92. Guerrero A.L., Dorado-Martinez C., Rodriguez A., Pedroza-Rios K., Borgonio-Perez G., Rivas-Arancibia S. Effects of vitamin E on ozone-induced memory deficits and lipid peroxidation in rats. Neuroreport, 1999; 10(8): 1689-92.

93. Hannesson D.K., Corcoran M.E. The mnemonic effects of kindling. Neurosci Biobehav Rev., 2000; 24(7): 725-751.

94. Hebb D.O. The organization of behavior. NY, Wilney, 1949.

95. Helmstaedter C. Effects of chronic epilepsy on declarative memory systems. Prog Brain Res 2002; 135:439-53.

96. Hering H., Lin Ch.-Ch., Sheng M. Lipid rafts in the maintenance of synapses, dendritic spines, and surface AMP A receptor stability. J Neurosci, 2003; 161(2): 621-30.

97. Holscher C. Prostaglandins play a role in memory consolidation in the chick. Eur J Pharmacol, 1995; 294(1): 253-259.

98. Hori A., Tandon P., Holmes G.L., Stafstrom C.E. Ketogenic diet: effects on expression of kindled seizures and behavior in adult rats. Epilepsia, 1997; 38(7): 750-8.

99. Hort J., Broek G., Mares P., Langmeier M., and Котбгек V. Cognitive functions after pilocarpine-induced status epilepticus: changes during silent period precede appearance of spontaneous recurrent seizures. Epilepsia, 1999; 40(9): 1177-83.

100. Huwiler A., Kolter Т., Pfeilschifter J., Sandhoff K. Physiology and pathophysiology of sphingolipid metabolism and signaling. Biochim. Biophys. Acta, 2000, 1485: 63-99.

101. Jain N.K., Patil C.S., Kulkarni S.K., and Singh A. Modulatory role of cyclooxygenase inhibitors in aging- and scopolamine or lipopolysaccharide-induced cognitive dysfunction in mice. Behav Brain Res, 2002; 133(2): 369-76.

102. Jokeit H., Okujava M., Woermann F.G. Memory fMRI lateralizes temporal lobe epilepsy. Neurology, 2001; 57(10): 1786-93.1.o M. The cerebellum, a gateway to modern neuroscience. Brain Res Bull, 1999; 50(5-6): 331.

103. Kaminska В., Filipkowski R.K., Biedermann I.W., Konopka D., Nowicka D., Hetman M., Dabrowski M., Gorecki D.C., Lukasiuk K., Szklarczyk A. Kainat-evoked modulationof gene expression in rat brain. Acta Biochimica Polonica, 1997; 44(4): 781-790.

104. Kato K., Katoh-Semba R., Takeuchi 1.К., Ito H., Kamei K. Responses of heat shock protein hsp 27, aB-crystallin and hsp70 in rat brain after kainic acid indused seizure activity. J. of Neurochemistry, 1999; 73: 229-236.

105. Kondo F., Kondo Y., Gomez-Vargas M., Ogawa N. Indometacin inhibits delayed DHA fragmentation of hippokampal CA1 pyramidal neurons after transient forebrain ischemia in gerbils. Brain Res, 1998; 79: 352-356.

106. Kopelman M.D. Disorders of memory. Brain, 2002; 125: 2152-2190.

107. Majak К. and Pitkanen A. Do seizures cause irreversible cognitive damage? Evidence from animal studies. Epilepsy Behav, 2004; 5(Suppl 1): S35-44.

108. Majkowski J., Dlawichowska E., and Sobieszek A. Carbamazepine effects on afterdischarge, memory retrieval, and conditioned avoidance response latency in hippocampally kindled cats. Epilepsia, 1994; 35(1): 209-15.

109. Manzoli F.A., Muchmore J.H., Bonora B, Capitani S., Bartoli S. Biochim. Biophys. Acta, 1974; 340, 1-15.

110. Marsh J.B., Weinstein D.B. Simple charring method for determination of lipids. Lipid Res., 1966; 7: 574-576.

111. Matsuoka Y., Okazaki M., Kitamura Y., Takata K., Tooyama I., Kimura H., Taniguchi

112. T. Kainic acid-induced inducible cyclooxygenase and c-Jun phosphorylation in the rat hippocampal formation. Brain Res., 1999; 836: 213-217.

113. Mauk M.D., Medina J.F., Nores W.L., Ohyama T. Cerebellar function: coordination, learning or timing? Curr. Biol., 2000; 10: R522-R525.

114. McGaugh J.L. Memory a century of consolidation. Science, 2000; 287(14): 248-251.

115. McGaugh J.L., Cahil L., Roozendaal B. Involvement of the amigdala in memory storage: interaction with over brain systems. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93: 13508-13514

116. McNamara J.O. Emerging insights into the genesis of epilepsy. Nature, 1999; 399: A15-A22.

117. Mikulecka A., Krsek P., Mares P. Nonconvulsive kainic acid-induced seizures elicit age-dependent impairment of memory for the elevated plus-maze. Epilepsy Behav, 2000; 1(6): 418-426.

118. Milner В., Squir L.R., Kandel E.R. Cognitive neuroscience and the study of memory. Neuron, 1998; 20: 445-468.

119. Moore P.M. and Baker G.A. Validation of the Wechsler Memory Scale-Revised in a sample of people with intractable temporal lobe epilepsy. Epilepsia, 1996; 37(12): 1215-20.

120. Mori K., Togashi H., Ueno K.I., Matsumoto M., Yoshioka M. Aminoguanidine prevented the impairment of learning behavior and hippocampal long-term potentiation following transient cerebral ischemia. Behav. Brain Res., 2001; 120(2): 159-168.

121. Mott D.D., Lewis D.V. Facilitation of the induction of long-term potentiation by GABAB receptors. Science, 1991; 252: 1718-1720.

122. Murakami M., Kudo I. Recent advances in molecular biology and physiology of the prostaglandin E2-biosynthetic pathway. Progress in Lipid Research, 2004; 43: 3-35.

123. Myhrer T. Neurotransmitter systems involved in learning and memory in the rat: a metaanalysis based on studies of four behavioral tasks. Brain Res. Rev., 2003; 41: 268-287.

124. Nadel L., Moscovitch M. The hippocampal complex and long-term memory revisited. Trends in Cognitive Sci., 2001; 5(6): 228-230.

125. O'Keefe J., Dostrovsky J. Hippocampus and the spatial map. Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rats. Brain Res., 1971; 5 (6): 228-230.

126. Olney J.W., Rhee V., Ho O.L. Kainic acid: a powerful neurotoxic analogue of glutamate. Brain Res., 1974; 77(3): 507.

127. Owens M.J., Nemeroff C.B. Pharmacology of valproate. Psycyopharmacology Bulletin, 2003; 37(2): 17-24.

128. Pandhi P., Balakrishnan S. Cognitive dysfunction induced by phenytoin and valproate in rats: effect of nitric oxide. Indian J Physiol Pharmacol 1999; 43(3): 378-82.

129. Pettegrew J.W., Klunk W.E., Kanal E., Panchalingam K., McClure R.J. Changes in brain membrane phospholipid and high-energy phosphate metabolism precede dementia. Neurobiol Aging, 1995; 16(6): 973-5.

130. Pettegrew J.W., Panchalingam K., Hamilton R.L., McClure R.J. Brain membrane phospholipid alterations in Alzheimer's disease. Neurochem Res, 2001; 26(7): 771-82.

131. Poldrack R.A., Clark J., Pare-Blagoev E.J., Shohamy D., Creso Moyano J., Myers C., Gluck M.A. Interactive memory systems in the human brain. Nature, 2001; 414: 546-550.

132. Racine R.J. Modification of seizure activity by electrical stimulation. I. After-discharge threshold. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 1972; 32(3): 269-79.

133. Racine R.J. Modification of seizure activity by electrical stimulation. II. Motor seizure. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 1972; 32(3): 281-94.

134. Raff M. Cell suicide for beginners. Nature, 1998; 396 (6707): 119-22.

135. Rao S.K., Andrade C., Reddy K., Madappa K.N., Thyagarajan S., and Chandra S.

136. Memory protective effect of indomethacin against electroconvulsive shock-induced retrograde amnesia in rats. Biol Psychiatry, 2002; 51(9): 770-3.

137. Reid I.C., Stewart C.A. Seizures, memory and synaptic plasticity. Seizure, 1997; 6(5): 351359.

138. Ridley R.M. The psychology of perserverative and stereotyped behaviour. Prog. Neurobiol. 1994, 44(2):221-231.

139. Rocha L., Ondarza-Rovira R. Characterization of benzodiazepine receptor binding following kainic acid administration: an autoradiography study in rats. Neurosci Lett., 1999; 262(3): 211-4.

140. Rodriquez-Moreno A., Herreras O, Lerma J. Kainat receptors presynaptically downregulate GABAergic inhibition in the rat hippocampus. Neuron, 1997; 19: 893-901.

141. Ronen G.M., Richards J.E., Cunningham C., Secord M., Rosenbloom D. Can sodium valproate improve learning in children with epileptiform bursts but without clinical seizures? Dev Med Child Neurol, 2000; 42(11): 751-5.

142. Roozendaal В., de Quervaine D. J.-F., Ferry В., Setlow В., McGaugh J.L. Basolateral amigdala nucleus accumbens interactions in mediating glucocorticoid enhancement of memory consolidation. J. Neurosci., 2001; 21(7): 2518-2525.

143. Sara S.J. Retrieval and reconsolidation: toward a neurobiology of remembering. Learning and Memory, 2000; 7: 73-84.

144. Sarkisian M.R., Tandon P., Liu Z., Yang Y., Hori A., Holmes G.L., and Stafstrom C.E.

145. Squ«gij^L.R., Zola-Morgan S. Structure and function of declarative and nondeclarative memory systems. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93: 13515-13522.

146. Stafstrom C.E. Animal models of the ketogenic diets: what have we learned, wat can we learn? Epilepsy Res, 1999; 37: 241-259.

147. Stewart C., Jeffery K., Reid I. LTP-like synaptic efficacy changes following electroconvulsive stimulation. Neuroreport, 1994; 5 (9): 1041-1044.

148. Stores G., Williams P.L., Styles E., Zaiwalla Z. Psychological effects of sodium valproate and carbamazepine in epilepsy. Arch Dis Child, 1992; 67(11): 1330-7.

149. Teather L.A., Packard M.G., Bazan N.G. Post-Training cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibition impairs memory consolidation. Learn Mem, 2002; 9(1): 41-7.

150. Tu В., Bazan N.G. Hippocampal kindling epileptogenesis upregulates neuronal cyclooxygenase-2 expression in neocortex. Exp Neurol, 2003; 179(2): 167-75.

151. Vajragupta O., Monthakantirat O., Wongkrajang Y., Watanabe H., Peungvicha P.

152. Chroman amide 12P inhibition of lipid peroxidation and protection against learning andmemory impairment.1.fe Sci, 2000; 67(14): 1725-34.

153. Vaquerizo J., Gomez M. H., Gonzalez I. E., Cardesa J.J. Reversible neuropsychological deterioration associated with valproate. Rev Neurol, 1995; 23(119): 148-50.

154. Vartianen N., Huang Ch.-Y., Salminen A., Goldsteins G., Chan P.H., Koistinaho J.

155. Piroxicam and NS-398 rescue neurons from hypoxia/reoxigenation damage by a mechanim independent of cyclo-oxygenase inhibition. J. Neurochem., 2001; 76: 480-489.

156. Vianna M.R., Igaz L.M., Coitinho A.S., Medina J.H., and Izquierdo I. Memory extinction requires gene expression in rat hippocampus. Neurobiol Learn Mem, 2003; 79(3): 199-203.

157. Vinogradova O.S. Hippocampus as comporator: role of the two input and two output systems of the hippocampus in selection and registration of information. Hippocampus, 2001; 45: 523583.

158. Vitiello F., Zanetta J.-P. Thin-layer chromatography of phospholipids. J. Chromot., 1978; 166: 637-640.

159. Wainwright P.E., Xing H.-C., Ward G.R., Huang Y.-S., Bobik E., Auestad N., Montalto M.

160. Water maze performance is unaffected in artificially reared rats fed diets supplemented with arachidonic acid and docosahexaenoic acid. Journal of Nutrition, 1999; 129: 1079-1089.

161. White N.M. Mnemonic functions of the basal ganglia. Curr. Opin. Neurobiol., 1997; 7: 164169.

162. White S.H. Animal models of epileptogenesis. Neurology, 2002; 59: S7-S14.

163. Whishaw I.Q., Tomie J.A. Perseveration on place reversals in spatial swimming pool tasks: further evidence for place learning in hippocampal rats. Hippocampus. 1997; 7(4): 361-370.

164. Wittenberg G.M., Tsien J.Z. An emerging molecular and cellular framework for memory processing by the hippocampus.TINS, 2002; 25, 10: 501-505.

165. Yehuda S. Nutrients, brain biochemistry, and behaviour: a possible role for the neuronal membrane. Int J Neurosci, 1987; 35(1-2): 21-36.

166. Yin H., Bardgett M.E., Csernansky J.G. Kainic acid lesions disrupt fear-mediated memory processing. Neurobiol. Learn. Mem., 2002; 77(3): 389-401.

167. Youdim K.A., Martin A., Joseph J.A. Essential fatty acids and the brain: possible health implication. Int. J. Devi Neuroscience, 2000; 18: 383-399.

168. Zhao Q., Stafstrom C.E., Fu D.D., Hu Y., Holmes G.L. Detrimental effects of the ketogenic diet on cognitive function in rats. Pediatric Research, 2004; 55: 498-506.

169. Zhang X., Boulton A. A., and Yu P.H. Expression of heat shock protein-70 and limbic seizure-induced neuronal death in the rat brain. Eur J Neurosci, 1996; 8(7): 1432-40.1. БЛАГОДАРНОСТИ