Исследование влияния физико-химических параметров наноструктур на загрузку и удержание терапевтических радионуклидов 225Ас и 188Re для терапии меланомы B16-F10 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Карпов Тимофей Евгеньевич

• Карпов Тимофей Евгеньевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Карпов Тимофей Евгеньевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Природа и биологическое действие ионизирующего излучения

1.1.1 Радиоактивный распад

1.1.2 Взаимодействие ионизирующего излучения с биологическими тканями

1.2 Лучевая терапия, как один из основных подходов терапии онкологических заболеваний

1.3 Диагностические и терапевтические радионуклиды

1.3.1 Технеций-99м, как гамма-излучающий радионуклид для диагностики ЗНО

1.3.2 Рений-188, как бета-излучающий радионуклид для терапии ЗНО

1.3.3 Актиний-225, как альфа-излучающий радионуклид для терапии ЗНО

1.4 Обзор современных типов средств доставки радионуклидов

1.4.1 Липосомы

1.4.2 Моноклональные антитела

1.4.3 Производные антител

1.4.4 Дендримеры

1.4.5 НЧ из альбумина

1.4.6 Полимерные НЧ

1.4.7 Неорганические НЧ

1.4.8 Микросферы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Метод синтеза частиц

2.1.1 Синтез МЧ CaCOз

2.1.2 Синтез МЧ PLA

2.1.3 Синтез НЧ CaCOз

2.1.4 Синтез НЧ SiO2

2.1.5 Синтез НЧ Au

2.1.6 Синтез НЧ FeзO4

2.1.7 Синтез наносфер PLA

2.2 Методы физико-химической характеризации полученных МЧ и НЧ

2.2.1 Электронная микроскопия

2.2.2 Динамическое рассеяние света

2.2.3 Энергодисперсионный анализ рентгеновского излучения

2.2.4 Элементный анализ

2.2.5 Конфокальная лазерная микроскопия

2.3 Методы модификации НЧ

2.3.1 Флуоресцентное мечение

2.3.2 Модификация поверхности частиц CaCO3 ЧСА и ДК

2.3.2 Модификация поверхности металлической оболочкой на базе Ti(C4H9O)4

2.3.3 Модификация поверхности металлической оболочкой на базе

HAuCk

2.4 Методы in vitro исследований

2.4.1 In vitro стабильность

2.4.2 Гемолиз

2.4.3 Клеточный захват

2.4.4 Профиль токсичности

2.5 Методы радиомечения

2.5.1 Радиомечение ЧСА-ДОТА

2.5.2 Радиомечение 225Ас

2.5.3 Радиомечение 188Re

2.5.4 Измерение радиохимического выхода

2.5.5 Измерение радиохимической стабильности

2.5.6 Автоматизация процесса радиомечения

2.6 In vivo исследования

2.6.1 Животные

2.6.2 Биораспределение

2.6.3 Прямая радиометрия

2.6.4 Гистология

2.6.5 ОФЭКТ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Синтез и характеризация полученных частиц

3.1.1 Синтез и характеризация МЧ и НЧ СаСОз

3.1.2 Синтез и характеризация частиц SÍO2, модифицированных металлическими оболочками

3.1.3 Синтез и характеризация НЧ PLA, Au и Fe3O4

3.2 Оценка биобезопасности разработанных частиц

3.2.1 Оценка гемолитического уровня

3.2.2 Оценка цитотоксичности в in vitro исследованиях

3.2.3 Изучение агрегативной устойчивости

3.2.4 Математическая модель гемодинамики кровяного русла при введении НЧ

3.3 Влияние размера частиц на удержание 225Ас и дочерних изотопов (213Bi и 221Fr)

3.3.1 Радиомечение МЧ и НЧ СаСОз 225Ас

3.3.2 Анализ высвобождения изотопа 225Ас

3.3.3 Биораспределение 225Ас и его дочернего изотопа (213Bi) в экспериментах in vivo

3.3.4 Гистологическая оценка токсичности

3.4 Влияние металлических оболочек на степень удержания 225Ас и его дочерних изотопов

3.4.1 Моделирование толщины оболочек для эффективного удержания 225Ас и его дочерних изотопов

3.4.2 Модификация поверхности НЧ диоксида кремния металлическими оболочками на основе Ti(C4H9O)4 и HAuCU

3.4.3 Исследование удержание 225Ас в in vitro

3.4.4 Исследование удержания 225Ас в in vivo

3.4.5 Гистологический анализ

3.5 Влияние материала носителей на эффективность радиомечения 188Re

3.5.1 Оптимизация условий радиомечения НЧ и автоматизация процесса радиомечения

3.5.2 Изучение биораспределения НЧ с терапевтическим радионуклидом 188Re с помощью метода ОФЭКТ-КТ и прямого радиометрического анализа

3.5.3 Противоопухолевая эффективность радиоактивно меченых НЧ in vivo

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование влияния физико-химических параметров наноструктур на загрузку и удержание терапевтических радионуклидов 225Ас и 188Re для терапии меланомы B16-F10»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. На сегодняшний день одной из самых существенных и распространенных причин смертности во всем мире являются злокачественные новообразования (ЗНО). Согласно статистике, в 2022 году было зарегистрировано более 20 млн человек, страдающих от онкологических заболеваний по всему миру. Более того, количество летальных исходов у пациентов с ЗНО превысило отметку в 10 млн за год. В Российской Федерации по данным Росстата в 2022 году было зарегистрировано 3 940 529 пациентов с ЗНО. Ежегодно регистрируется более 600 000 новых случаев ЗНО и более 290 000 летальных исходов [1]. Общий («грубый») показатель заболеваемости (подсчитывается на отношении новых случаев заболевания к численности населения) в 2019 году составил 436,3 на 100 тысяч. Данный показатель от года к году растет: в 2000 году он составлял 307,7, в 2010-м — 363,0, в 2018-м — 425,5 на 100 тысяч (таким образом за 20 лет прирост составил 29,6%). Причиной увеличения количества пациентов с онкологическими заболеваниями является повышение удельного веса старшей возрастной группы в общей демографической картине в России [2]. Совокупный размер экономического ущерба от ЗНО в 2021 году составил 297 млрд. руб. [3] или 0,3% ВВП Российской Федерации. При этом прямые затраты занимали 71,7% всего ущерба, а потери ВВП вследствие преждевременной смертности и инвалидности составили 28,3%.

Современные подходы терапии онкологических заболеваний основаны на хирургическом вмешательстве, полихимиотерапии, а также использовании ионизирующего излучения (лучевая терапия) [4]. Явными преимуществами хирургического вмешательства являются тотальное удаление образования на ранних стадиях, возможность проведения дополнительных диагностических исследований на основе биопсии, а также снижения риска возникновения рецидива. Однако наряду с преимуществами существуют и недостатки, обусловленные возникновением осложнений во время инвазивных действий и после проведения операций, длительным периодом реабилитации, высокой

вероятностью повреждения тканей и органов организма, нередко приводящих к утрате функциональных способностей.

Химиотерапия, в отличие от хирургической резекции, воздействует на опухолевые очаги по всему организму, поэтому к ней часто прибегают в случаях возникновения метастаз. Но несмотря на то, что химиотерапия может быть эффективна для элиминации больших метастатических скоплений и дополнять иные терапевтические методы при комбинированном лечении, побочные эффекты, сопутствующие данному подходу терапии ЗНО, разрушительно влияют на организм и влекут за собой нарушение функциональности основных структур организма. Более того возникающая у раковых клеток химиоре-зистентность к препаратам снижает эффективность лечения и повышает концентрацию и частоту инжектируемых доз.

Невозможность раковых клеток приобрести устойчивость к ионизирующему излучению является одним из явных преимуществ лучевой терапии. Более того, лучевая терапия незаменима в случаях, когда опухоль неоперабельна из-за своей локализации, степени васкуляризации и сращивания с иными структурами организма. Универсальность воздействия ионизирующего излучения на злокачественные новообразования исключают фактор селективности, подбора определенного активного вещества для определенного типа опухоли. Решением вопроса минимизации воздействия ионизирующего излучения на нецелевые структуры может стать использование терапевтических радионуклидов, предварительно конъюгированных с направляющими пептидами или инкапсулированных в биологически совместимые носители (микрокапсулы, наночастицы, липосомы). В данном случае радиофармпрепарат на основе радиоактивного изотопа может быть введен локально, непосредственно в опухоль, или системно в кровяное русло через сосуды.

На сегодняшний день в мире ведутся исследования по созданию препарата, способного направленно воздействовать с помощью радионуклидов на пораженные клетки с минимальным негативным действием на здоровые ткани. Эффективность направленного действия обуславливается физико-

химическими характеристиками носителя, несущего в себе радиоактивную метку. Наиболее используемыми носителями сейчас являются пептиды и антитела [5,6]. Хелатирование данных носителей с альфа- и бета-радионуклидами, обладающими терапевтическим потенциалом, способно обеспечить целевую доставку изотопов непосредственно к опухолевым очагам, в том числе и метастазам, а малая проникающая способность таких радионуклидов позволяет уменьшить негативное воздействие на здоровые клетки организма. Однако количество энергии, выделяющейся при радиоактивном альфа-распаде или бета-распаде, достаточно для разрыва связей внутри конъюгата носитель-радионуклид. Это является существенным недостатком такого подхода терапии, так как свободные изотопы после разрыва связи с конъюгатом теряют свою специфичность, и дальнейший процесс распада оказывает негативные последствия на здоровые ткани.

С каждым годом увеличивается число исследований, направленных на создание новых подходов по доставке радионуклидов в необходимую область организма к раковым клеткам [7-9]. Можно выделить несколько основных критериев, которыми должна обладать система доставки радионуклидов: простая и воспроизводимая технология синтеза; высокая загружающая способность; тропность к радионуклидам; низкая токсичность и достаточная биосовместимость; отсутствие иммуногенности; эффективность адресной доставки как in vitro, так и in vivo; высокая специфичность к клеткам-мишеням; высокая степень удержания нежелательного радиоактивного эффекта дочерних изотопов; достаточную прочность композиционных связей между радиоактивным веществом и носителем; универсальность и комплементарность к клеткам мишеням.

В настоящий момент фармацевтическая промышленность не способна предоставить систему доставки, отвечающую большинству вышеперечисленных критериев. Все имеющиеся разработки имеют ряд недостатков, ограничивающих потенциальное применение перспективных радионуклидов, таких как актиний-225 (225Ac) и рения-188 (188Re), представляющих интерес ввиду

низкой проникающей способности излучения (до мм) и длительному периоду полураспада.

Степень разработанности темы. На сегодняшний день активно ведутся исследования по применению наночастиц (НЧ) в качестве систем доставки радионуклидов для лечения онкологических заболеваний. Особый интерес представляет использование альфа-излучающих радионуклидов 225Ас и 18^е, которые обладают высокой эффективностью в отношении раковых клеток при минимальном воздействии на здоровые ткани [10].

Разработаны различные типы органических НЧ на основе липосом [11], полимеров [12], белков [13], пептидов [13] для доставки 225Ас и Же к опухолевым клеткам. Показана возможность адресной доставки радионуклидов с использованием антител [14], фрагментов антител, аптамеров [15]. Исследуются НЧ с рН-чувствительными [16] и термочувствительными свойствами

[17].

Из неорганических НЧ наиболее перспективными являются НЧ золота

[18], оксида железа [19], диоксида кремния [20], квантовые точки [21]. Они обладают химической стабильностью, возможностью модификации поверхности для доставки радионуклидов.

Проводятся доклинические исследования биораспределения, фармакоки-нетики, токсичности НЧ с 225Ас и 18^е на животных моделях [22]. Показана возможность эффективного накопления радионуклидов в опухоли и подавление ее роста.

Однако существует ряд нерешенных проблем: недостаточная устойчивость некоторых наноконъюгатов в биологических средах [23], необходимость оптимизации фармакокинетики [24], потенциальная токсичность отдельных наноматериалов [25].

Таким образом, несмотря на определенные успехи в создании нанотранс-портеров для 225Ас и Же, требуются дальнейшие исследования для перехода к клиническим испытаниям и практическому применению данных радио-нуклидных препаратов [26]. Разработка оптимальных наноносителей является

актуальной и перспективной задачей для таргетной альфа-терапии онкологических заболеваний [25].

Цели и задачи работы. Целью данной работы является исследование влияния физико-химических параметров (физического размера, толщины оболочек, исходного материала) наноструктур на степень инкапсуляции и удержания терапевтических радионуклидов 225Ас и 188Re для лечения меланомы B16-F10. Для достижения данной цели были поставлены и реализованы следующие задачи:

1. Провести анализ влияния параметров синтеза органических и неорганических частиц на их морфологические размеры, изучить физико-химические свойства частиц с помощью современных аналитических методов.

2. Оценить влияние частиц на метаболическую активность и жизнеспособность клеток in vitro, изучить влияние биофизических параметров (температурный режим, кислотность среды) на степень агрегации частиц, оценить гемодинамику кровяного русла при введении частиц.

3. Исследовать силы взаимодействия между поверхностью наночастиц и терапевтическими радионуклидами 225Ас и 188Re, рассчитать математическую модель толщины полимерных и металлических оболочек, способных эффективно удерживать радионуклиды, исследовать динамику сорбции и десорбции терапевтических радионуклидов в зависимости от физико-химических параметров (морфологические размеры, наличие металлического покрытия, природа материала).

4. Провести анализ биораспределения терапевтических материнских радионуклидов и их дочерних изотопов по организму в in vivo исследованиях.

5. Оценить динамику роста морфологических размеров опухолей при взаимодействии с радиоактивно мечеными НЧ in vivo на экспериментальной модели онкологического заболевания (меланома B16-F10) у лабораторных животных.

Научная новизна работы. Впервые изучено влияния размера носителей на степень удержания терапевтического радионуклида 225Ас и его дочерних изотопов франция-221 (22^г) и висмута-213 (213Ш). Для исследования были получены карбоната кальция (СаСОз), покрытые полимерными оболочками человеческого сывороточного альбумина (ЧСА) и дубильной кислоты (ДК), МЧ и субмикрометрового размера. Уровень высвобождения радионуклидов были измерены с помощью доз-калибратора и гамма-спектрометра.

Впервые для повышения эффективности удержания альфа-радионуклида 225Ас и его дочерних изотопов (22^г и 213Ш) поверхность частиц диоксида кремния ^Ю2) была модифицирована металлическими оболочками на основе бутоксида титана (Т^С4ШО)4) и тетрахлороаурата водорода (НАиСк).

Разработана новая универсальная технология радиомечения органических и неорганических НЧ 18^е, не требующая хелатирующих агентов. Благодаря данной технологии появилась возможность радиометить НЧ различного происхождения и материала с одинаковой эффективностью.

Теоретическая значимость работы. Разработанные подходы упрощают и повышают эффективность существующих, а также могут положительно повлиять на развитие новых технологий в прикладных областях радиационной медицины и биологии.

Увеличена эффективность удержания материнского альфа-радионуклида 225Ас до 99,7% и дочерних изотопов 22^г и 213В до 85% и 94% соответственно за счет формирования цельной металлической оболочки на поверхности частиц диоксида кремния. У образцов, поверхность которых не была модифицирована металлическими оболочками, в степень удержания 225Ас, 22^г и 213В находится на уровне 80%, 42% и 54% соответственно.

Предложенная технология удержания радионуклида 225Ас и его дочерних изотопов (22^г и 213Ш) за счет модификации поверхности частиц металлической оболочкой на основе Т^С4ШО)4 позволяет существенно снизить радиационную нагрузку на почки, обусловленную свободной циркуляцией изотопов

в кровяном русле, до 0.7%, что примерно в 7 раз ниже, чем при использовании частиц без металлических оболочек.

Предложен новый безхелаторный метод радиомечения изотопом 188Re, который универсален для любого типа органических и неорганических НЧ. Уровень радиохимического выхода находится в диапазоне от 94% до 99%, а радиохимическая устойчивость комплексов 18^е-частица >95% в течение 10 периодов полураспада.

Проведены in vivo исследования по изучению противоопухолевого эффекта от частиц различного состава, радиомеченных терапевтическим радионуклидом 188Re с помощью разработанного безхелаторного метода, на модели меланомы B16-F10. Было продемонстрировано существенное ингибирование опухолевого роста (на 400% в течение 15 дней) и повышение уровня выживаемости (на 85% в течение 35 дней).

Практическая значимость работы. Разработанные методы имеют большой потенциал и могут лечь в основу новых инновационных подходов в терапии ЗНО. Благодаря полученным экспериментальным данным в будущем могут быть составлены рекомендации по применению методик лечения онкологических заболеваний с помощью разрабатываемых систем доставок терапевтических радионуклидов 225Ac и 188Re, а также рекомендации по оценке эффективности лечения онкологических заболеваний посредством разрабатываемых моделей радиофармпрепаратов. Следующим этапом работ в данном направлении может стать оценка терапевтической эффективности на модели опухолевого ксенотрансплантата, полученного из первичной опухоли пациентов, с целью подготовки разработанных технологий к доклиническим исследованиям. На основе научно-исследовательских подходов и технологий радиомечения в сотрудничестве с ФГБУ РНЦРХТ им ак. А.М. Гранова Минздрава РФ был разработан автоматизированный модуль радиомечения, позволяющий получать стабильный радиохимический выход и снижать радиационную нагрузку на медицинский персонал.

Методология и методы исследования. Синтез СаСОз частиц был выполнен с помощью метода соосаждения солей карбоната натрия (Na2CO3) и хлорида кальция (CaCh), синтез частиц SÍO2 был выполнен оптимизированным золь-гель методом, синтез золотых (Au) частиц был выполнен методом Бруста и Шифрина, для получения частиц оксида железа (Fe3O4) был использован метод соосаждения солей Fe2+ и Fe3+, органические полилактидные сферы (PLA) были получены методом эвопорирования с использованием дихлорметана, этанола, ацетона и полилактидной кислоты. Для модификации поверхности частиц полимерными оболочками была применена технология послойного нанесения полимеров. Для формирования металлических оболочек в качестве прекурсоров были использованы Ti(C4H9O)4 и HAuCU.

Для изучения физико-химических параметров частиц были применены методы сканирующей и просвечивающей электронной микроскопии (СЭМ и ТЭМ), энергодисперсионный анализ рентгеновского излучения (ЭДРС, EDX), динамическое рассеяние света (ДРС, DLS), элементный анализ. Визуализация взаимодействия частиц с клеточными культурами in vitro была реализована с помощью метода конфокальной лазерной сканирующей микроскопии (КЛСМ).

Для создания моделей опухолей были использованы методы подкожного и внутрибрюшинного введения суспензии опухолевых клеток лабораторным животным. Оценка роста опухоли проводилась визуально, а также с использованием методов гистологического и морфометрического анализа образцов ткани экспериментальных животных. Исследование характера распределения и накопления исследуемых образцов в сформированной опухоли, а также в остальных тканях и органах (легкие, печень, почки, сердце, селезенка), было проведено на модельных опухолях in vivo и ex vivo с использованием флуоресцентной визуализации, прямого радиометрического метода и методов однофо-тонной-эмиссионной компьютерной томографии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Эффективность процесса радиомечения 225Ас определяется большой удельной площадью поверхности частиц, их высокой поверхностной энергией и хемосорбцией.

2. Для эффективного подавления энергии отдачи, возникающей при радиоактивном распаде 225Ас (50-150 кэВ), минимальная толщина полимерной оболочки должна составлять не менее 100 нм. Применение металлических оболочек на основе Ti(C4H9O)4 и HAuCU позволяет значительно уменьшить толщину оболочки и улучшить эффективность удержания терапевтического радионуклида (221Fr и 213Bi).

3. Высокая потенциальная энергия взаимодействия между поверхностью наночастиц и терапевтическим радионуклидом 188Re, описываемая с помощью потенциала Леннарда-Джонса, играет ключевую роль в удержании радионуклида на поверхности НЧ Au, SÍO2, PLA и Fe3O4.

4. Воздействие ионизирующего излучения от терапевтического изотопа 188Re, помешенного в структуру НЧ Au, SÍO2, PLA и Fe3O4, позволяет эффективно ингибировать опухолевый рост меланомы B16-F10 при локальной терапии у мышей с ЗНО.

Личный вклад автора. Диссертационная работа является результатом многолетней работы автора в области разработки МЧ и наноматериалов для биологически активных веществ и радиационной биологии. Автор принимал непосредственное участие в формулировке идей, гипотез и задач, планировании и реализации большинства из описанных в диссертации экспериментов: разработка и оптимизация методов синтеза частиц, проведение исследований по физико-химической характеризации образцов, разработка и оптимизация методов радиомечения частиц, проведение исследований по изучение радиохимических показателей образцов, реализация in vitro и in vivo исследований. Автором был сделан ключевой вклад в написании научных публикаций по

результатам проведенных исследований вместе с научным руководителем и коллегами.

Степень достоверности научных результатов. Достоверность полученных результатов обеспечена использованием современных физико-химических методов исследований, высокотехнологичным современным оборудованием, корреляцией с имеющейся в литературных источниках информацией, воспроизводимостью результатов, а также мнением рецензентов ведущих научных международных журналов и учеными, ссылающимся на полученные результаты при проведении собственных исследований.

Апробация результатов. Результаты работы неоднократно были представлены соискателем в виде устных и постерных докладов на российских и международных конференциях и школах:

1. IV МЕЖДУНАРОДНАЯ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ «РАДИОФАРМА-2021», 2021, г. Переславль-Залесский.

2. Х Российская конференция РАДИОХИМИЯ-2022, 2022, Санкт-Петербург (26.09-30.09).

3. Вторая всероссийская научная очно-заочная конференция для студентов, аспирантов и молодых ученых «LifeSciencePolytech», 2022, Санкт-Петербург (17.11-19.11).

4. Саммит разработчиков лекарственных «Сириус.Биотех», 2023, Сириус (Сочи) (11.05-13.05).

Публикации. По теме диссертационного исследования было опубликовано 5 статей в зарубежных научных журналах, рецензируемых в базах данных РИНЦ, Web of science и Scopus, опубликовано 4 тезисов докладов в материалах российских и международных конференций, зарегистрировано 2 патента РФ. Всего соискатель является автором более 24 работы в международных рецензируемых научных изданиях согласно базе Scopus. Список публикаций автора, относящихся к теме диссертации, а также список патентов представлены в автореферате.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 201 странице и содержит 67 рисунков, 2 таблицы и 302 источника литературы. Структура работы включает введение, литературный обзор, материалы и методы, результаты и обсуждение, заключение, список литературы, список сокращений и условных обозначений.

Заключение диссертации по теме «Другие cпециальности», Карпов Тимофей Евгеньевич

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе реализации работы были разработаны и оптимизированы протоколы синтеза органических (PLA) и неорганических (СаСОз, SÍO2, Au, Fe3O4) частиц, методы модификации поверхности частиц полимерными (ЧСА/ДК) и металлическими (Ti(C4H9O)4/ HAuCl4) оболочками; были изучены физико-химические свойства частиц, оценена агрегативная устойчивость и биобезопасность частиц; рассчитаны математическая модель гемодинамики кровяного русла при введении НЧ, проведено моделирование толщины оболочек для эффективного удержания 225Ас и его дочерних изотопов; разработаны технологии радиомечения частиц терапевтическими радионуклидами 225Ас и 188Re, оптимизированы методы оценки высвобождения/удержания терапевтических радионуклидов внутри структур частиц, оценено физиологическое биораспределение частиц in vivo; изучено влияние морфологических размеров, наличия металлических оболочек на поверхности и исходного материала частиц на удержание радионуклидов; оценена противоопухолевая эффективность радиоактивно меченых наночастиц in vivo на модели онкологического заболевания - меланомы B16-F10, а также был разработан автоматизированный модуль процесса радиомечения частиц терапевтическим радионуклидом 188Re, который обеспечивает получение клинически значимых уровней радиоактивных выходов, снижение радиоактивной нагрузки на медицинский персонал и, в перспективе, достижение необходимых показателей выпуска радиофармпрепаратов .

По результатам проделанной работы были сформулированы следующие выводы:

1. Увеличению морфологических размеров частиц способствуют следующие параметры: высокая температура (>40 °C), низкая концентрация, низкая скорость перемешивания (< 300 об/мин), медленная скорость добавления реагентов (< 50 мкл/с). Ti(C4H9O)4 и HAuCl4 обеспечивают формирование оболочек на поверхности.

2. Частицы СаСОз, PLA, SiO2, Аи и FeзO4 не оказывают существенного влияния на метаболическую активность и жизнеспособность клеток, агрегативно устойчивы в биологических средах при различных температурных режимах и показателях кислотности среды, и, как следствие, не вносят изменений в гемодинамику кровяного русла.

3. Взаимодействие частиц и терапевтических радионуклидов 225Ас и 18^е обусловлено высокой поверхностной энергией частиц, электростатическим взаимодействием, образованием поверхностных комплексов, силами Ван-дер-Ва-альса и могут быть описаны с помощью уравнений энергии Гиббса, Кулона, Лэнгмюра, дисперсионных взаимодействий Брунауэра — Эммета — Теллера и потенциала Леннарда-Джонса. Большая удельная площадь поверхности частиц, физическая твердость и электронная плотность оболочек пропорционально влияют на эффективность инкапсуляции и удержания материнских и дочерних радионуклидов.

4. Морфологические размеры частиц влияют на биораспределение при внутривенном введении: частицы нанометровых размеров мигрируют в область печени и селезенки, микрометровые - задерживаются в легочных капиллярах. При локальном введении частиц, модифицированных радиоактивными изотопами, непосредственно в опухоль, более >95% ионизирующего излучения остается непосредственно в области раковых клеток.

5. НЧ PLA, SiO2, Аи и FeзO4, с инкапсулированным в их структуру 18^е эффективно замедляют динамику опухолевого роста.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Карпов Тимофей Евгеньевич, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ferlay J. et al. Cancer statistics for the year 2020: An overview // Int. J. Cancer. 2021. Vol. 149, № 4. P. 778-789.

2. Kit O.I. et al. The biobank of the National Medical Research Centre for Oncology as a resource for research in the field of personalized medicine: A review // J. Mod. Oncol. 2022. Vol. 24, № 1. P. 6-11.

3. Barchuk A. et al. Productivity losses associated with premature mortality due to cancer in Russia: A population-wide study covering 2001-2030 // Scand. J. Public Health. 2019. Vol. 47, № 5. P. 482-491.

4. Retif P. et al. Nanoparticles for Radiation Therapy Enhancement: the Key Parameters // Theranostics. 2015. Vol. 5, № 9. P. 1030-1044.

5. Jackson I.M., Scott P.J.H., Thompson S. Clinical Applications of Radiolabeled Peptides for PET // Semin. Nucl. Med. 2017. Vol. 47, № 5. P. 493-523.

6. Heskamp S. et al. Noninvasive Imaging of Tumor PD-L1 Expression Using Radiolabeled Anti-PD-L1 Antibodies // Cancer Res. 2015. Vol. 75, № 14. P. 2928-2936.

7. Gudkov S. et al. Targeted Radionuclide Therapy of Human Tumors // Int. J. Mol. Sci. 2015. Vol. 17, № 1. P. 33.

8. Peltek O.O. et al. Current outlook on radionuclide delivery systems: from design consideration to translation into clinics // J. Nanobiotechnology. 2019. Vol. 17, № 1. P. 90.

9. Bavelaar B.M. et al. Subcellular Targeting of Theranostic Radionuclides // Front. Pharmacol. 2018. Vol. 9.

10. Li H. et al. Radionuclide-Based Imaging of Breast Cancer: State of the Art // Cancers (Basel). 2021. Vol. 13, № 21. P. 5459.

11. Majkowska-Pilip A. et al. Nanoparticles in Targeted Alpha Therapy // Nanomaterials. 2020. Vol. 10, № 7. P. 1366.

12. Ali E.S. et al. Targeting cancer cells with nanotherapeutics and nanodiagnostics: Current status and future perspectives // Semin. Cancer Biol. 2021. Vol. 69. P. 52-68.

13. Yeh C.-Y. et al. Peptide-conjugated nanoparticles for targeted imaging and therapy of prostate cancer // Biomaterials. 2016. Vol. 99. P. 1-15.

14. Liatsou I. et al. Early Normal Tissue Effects and Bone Marrow Relative Biological Effectiveness for an Actinium 225-Labeled HER2/neu-Targeting Antibody // Int. J. Radiat. Oncol. 2023. Vol. 117, № 4. P. 1028-1037.

15. Reissig F. et al. Towards Targeted Alpha Therapy with Actinium-225: Chelators for Mild Condition Radiolabeling and Targeting PSMA—A Proof of Concept Study // Cancers (Basel). 2021. Vol. 13, № 8. P. 1974.

16. Deirram N. et al. pH-Responsive Polymer Nanoparticles for Drug Delivery // Macromol. Rapid Commun. 2019. Vol. 40, № 10.

17. Dararatana N. et al. Controlling release kinetics of pH-responsive polymer nanoparticles // Polym. Chem. 2020. Vol. 11, № 10. P. 1752-1762.

18. Daems N. et al. Gold nanoparticles meet medical radionuclides // Nucl. Med. Biol. 2021. Vol. 100-101. P. 61-90.

19. Swidan M.M. et al. Iron oxide nanoparticulate system as a cornerstone in the effective delivery of Tc-99 m radionuclide: a potential molecular imaging probe for tumor diagnosis // DARU J. Pharm. Sci. 2019. Vol. 27, № 1. P. 4958.

20. Viana R. da S. et al. 177 Lu-Labeled Eu-Doped Mesoporous SiO 2 Nanoparticles as a Theranostic Radiopharmaceutical for Colorectal Cancer // ACS Appl. Nano Mater. 2020. Vol. 3, № 9. P. 8691-8701.

21. Gharepapagh E. et al. Preparation, biodistribution and dosimetry study of Tc-99m labeled N-doped graphene quantum dot nanoparticles as a multimodular radiolabeling agent // New J. Chem. 2021. Vol. 45, № 8. P. 3909-3919.

22. McLaughlin M.F. et al. Gold-coated lanthanide phosphate nanoparticles for an 225 Ac in vivo alpha generator // ract. 2013. Vol. 101, № 9. P. 595-600.

23. Bertrand N. et al. Cancer nanotechnology: The impact of passive and active targeting in the era of modern cancer biology // Adv. Drug Deliv. Rev. 2014. Vol. 66. P. 2-25.

24. Danhier F., Feron O., Préat V. To exploit the tumor microenvironment: Passive

and active tumor targeting of nanocarriers for anti-cancer drug delivery // J. Control. Release. 2010. Vol. 148, № 2. P. 135-146.

25. Kunjachan S. et al. Multidrug resistance: Physiological principles and nanomedical solutions // Adv. Drug Deliv. Rev. 2013. Vol. 65, № 13-14. P. 1852-1865.

26. Hare J.I. et al. Challenges and strategies in anti-cancer nanomedicine development: An industry perspective // Adv. Drug Deliv. Rev. 2017. Vol. 108. P. 25-38.

27. Sitek A., Celler A.M. Limitations of Poisson statistics in describing radioactive decay // Phys. Medica. 2015. Vol. 31, № 8. P. 1105-1107.

28. Савельев И. В. Квантовая оптика. Атомная физика. Физика твердого тела. Физика атомного ядра и элементарных частиц: Учебное пособие. Санкт-Петербург: Издательство «Лань», 2011. Vol. 5. 384 p.

29. Сивухин Д.В. Общий курс физики. Учебное пособие: Для вузов. 2nd ed. МФТИ, 2002. Vol. 5. 784 p.

30. Beaton L.A. et al. Development and characterization of an in vitro alpha radiation exposure system // Phys. Med. Biol. 2011. Vol. 56, № 12. P. 36453658.

31. Algora A. et al. Beta-decay studies for applied and basic nuclear physics // Eur. Phys. J. A. 2021. Vol. 57, № 3. P. 85.

32. Бекман И.Н. Радиационная и ядерная медицина: физические и химические аспекты. // Учебное пособие. 2012. Vol. 7. 400 p.

33. Reisz J.A. et al. Effects of Ionizing Radiation on Biological Molecules— Mechanisms of Damage and Emerging Methods of Detection // Antioxid. Redox Signal. 2014. Vol. 21, № 2. P. 260-292.

34. Ю.Б. К. Радиационная биофизика (ионизирующее излучение). 2004. 448 p.

35. М.И. Балонов, В.Ю. Голиков, А.В. Водоватов, Л.А. Чипига, И.А. Звонова, С.А. Кальницкий, С.С. Сарычева И.Г.Ш. Научные основы радиационной защиты в современной медицине. Том1. Лучевая диагностика. 2019. 320

P.

36. Santivasi W.L., Xia F. Ionizing Radiation-Induced DNA Damage, Response, and Repair // Antioxid. Redox Signal. 2014. Vol. 21, № 2. P. 251-259.

37. Baskar R. et al. Biological response of cancer cells to radiation treatment // Front. Mol. Biosci. 2014. Vol. 1.

38. Tashima H., Yamaya T. Compton imaging for medical applications // Radiol. Phys. Technol. 2022. Vol. 15, № 3. P. 187-205.

39. Каприн А. Д., Старинский В. В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность). МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. 252 p.

40. Wild C.P., Weiderpass E, Stewart B.W. World Cancer Report: Cancer Research for Cancer Prevention. . International Agency for Research on Cancer, 2020.

41. Струков А. И., Серов В. В. Патологическая анатомия: учебник. . ГЭОТАР-Медиа, 2015. 880 p.

42. Черенков В.Г. Клиническая онкология: учебное пособие для системы последипломного образования врачей. 3rd ed. Медицинская книга, 2010. 434 p.

43. Wyld L., Audisio R.A., Poston G.J. The evolution of cancer surgery and future perspectives // Nat. Rev. Clin. Oncol. 2015. Vol. 12, № 2. P. 115-124.

44. Alieva M., van Rheenen J., Broekman M.L.D. Potential impact of invasive surgical procedures on primary tumor growth and metastasis // Clin. Exp. Metastasis. 2018. Vol. 35, № 4. P. 319-331.

45. Abbas A.E. Surgical Management of Lung Cancer: History, Evolution, and Modern Advances // Curr. Oncol. Rep. 2018. Vol. 20, № 12. P. 98.

46. O'Sullivan B., Brierley J. UICC manual of clinical oncology / editors, Brian O' Sullivan, editor in chief; James Brierley [and five others]. // UICC manual of clinical oncology. Ninth edition. Chichester, West Sussex, UK ; John Wiley and Sons, Ltd., 2015.

47. Abbas Z., Rehman S. An Overview of Cancer Treatment Modalities // Neoplasm. InTech, 2018.

48. Anand U. et al. Cancer chemotherapy and beyond: Current status, drug candidates, associated risks and progress in targeted therapeutics // Genes Dis. 2023. Vol. 10, № 4. P. 1367-1401.

49. Sioka C., Kyritsis A.P. Chemotherapy, hormonal therapy, and immunotherapy for recurrent meningiomas // J. Neurooncol. 2009. Vol. 92, № 1. P. 1-6.

50. Padma V.V. An overview of targeted cancer therapy // BioMedicine. 2015. Vol. 5, № 4. P. 19.

51. Wei G. et al. Recent progress in nanomedicine for enhanced cancer chemotherapy // Theranostics. 2021. Vol. 11, № 13. P. 6370-6392.

52. Housman G. et al. Drug Resistance in Cancer: An Overview // Cancers (Basel). 2014. Vol. 6, № 3. P. 1769-1792.

53. Haider T. et al. Drug resistance in cancer: mechanisms and tackling strategies // Pharmacol. Reports. 2020. Vol. 72, № 5. P. 1125-1151.

54. Nunez C. et al. An overview of the effective combination therapies for the treatment of breast cancer // Biomaterials. 2016. Vol. 97. P. 34-50.

55. Urruticoechea A. et al. Recent Advances in Cancer Therapy: An Overview // Curr. Pharm. Des. 2010. Vol. 16, № 1. P. 3-10.

56. Sauter E.R. Cancer prevention and treatment using combination therapy with natural compounds // Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2020. Vol. 13, № 3. P. 265-285.

57. Kennedy L.B., Salama A.K.S. A review of cancer immunotherapy toxicity // CA. Cancer J. Clin. 2020. Vol. 70, № 2. P. 86-104.

58. Chen D.S., Mellman I. Oncology Meets Immunology: The Cancer-Immunity Cycle // Immunity. 2013. Vol. 39, № 1. P. 1-10.

59. Gasparri M.L. et al. The Immunobiology of Cancer: From Tumor Escape to Cancer Immunoediting Towards Immunotherapy in Gynecologic Oncology // Molecular Oncology: Underlying Mechanisms and Translational Advancements. Cham: Springer International Publishing, 2017. P. 193-204.

60. Yang S., Zhang Z., Wang Q. Emerging therapies for small cell lung cancer // J. Hematol. Oncol. 2019. Vol. 12, № 1. P. 47.

61. Li K. et al. Advances in clinical immunotherapy for gastric cancer // Biochim. Biophys. Acta - Rev. Cancer. 2021. Vol. 1876, № 2. P. 188615.

62. Mortezaee K. et al. Synergic effects of nanoparticles-mediated hyperthermia in radiotherapy/chemotherapy of cancer // Life Sci. 2021. Vol. 269. P. 119020.

63. Bryant J.M. et al. Stereotactic Magnetic Resonance-Guided Adaptive and Non-Adaptive Radiotherapy on Combination MR-Linear Accelerators: Current Practice and Future Directions // Cancers (Basel). 2023. Vol. 15, № 7. P. 2081.

64. Lepareur N. et al. Clinical Advances and Perspectives in Targeted Radionuclide Therapy // Pharmaceutics. 2023. Vol. 15, № 6. P. 1733.

65. Van Nostrand D. The Benefits and Risks of I-131 Therapy in Patients with Well-Differentiated Thyroid Cancer // Thyroid. 2009. Vol. 19, № 12. P. 13811391.

66. Raj N. et al. Treatment Response and Clinical Outcomes of Well-Differentiated High-Grade Neuroendocrine Tumors to Lutetium-177-DOTATATE // Neuroendocrinology. 2022. Vol. 112, № 12. P. 1177-1186.

67. Morgenstern A., Apostolidis C., Bruchertseifer F. Supply and Clinical Application of Actinium-225 and Bismuth-213 // Semin. Nucl. Med. 2020. Vol. 50, № 2. P. 119-123.

68. Sun J. et al. Imaging-guided targeted radionuclide tumor therapy: From concept to clinical translation // Adv. Drug Deliv. Rev. 2022. Vol. 190. P. 114538.

69. van der Meulen N.P., Strobel K., Lima T.V.M. New Radionuclides and Technological Advances in SPECT and PET Scanners // Cancers (Basel). 2021. Vol. 13, № 24. P. 6183.

70. Barca C. et al. Expanding Theranostic Radiopharmaceuticals for Tumor Diagnosis and Therapy // Pharmaceuticals. 2021. Vol. 15, № 1. P. 13.

71. Salih S. et al. Radiopharmaceutical Treatments for Cancer Therapy,

Radionuclides Characteristics, Applications, and Challenges // Molecules. 2022. Vol. 27, № 16. P. 5231.

72. Bergers G., Fendt S.-M. The metabolism of cancer cells during metastasis // Nat. Rev. Cancer. 2021. Vol. 21, № 3. P. 162-180.

73. Loveless C.S. et al. Photonuclear production, chemistry, and in vitro evaluation of the theranostic radionuclide 47Sc // EJNMMI Res. 2019. Vol. 9, № 1. P. 42.

74. Ingallina C. et al. Polymeric glabrescione B nanocapsules for passive targeting of Hedgehog-dependent tumor therapy in vitro // Nanomedicine. 2017. Vol. 12, № 7. P. 711-728.

75. Lammers T. et al. Theranostic Nanomedicine // Acc. Chem. Res. 2011. Vol. 44, № 10. P. 1029-1038.

76. Asadian S. et al. Rhenium Perrhenate (188ReO4) Induced Apoptosis and Reduced Cancerous Phenotype in Liver Cancer Cells // Cells. 2022. Vol. 11, № 2. P. 305.

77. Aggarwal A. et al. Unraveling Interaction of Rhenium-188 Microspheres with Primary Hepatic Cancer Cell: A Breakthrough Study // Cancer Biother. Radiopharm. 2024. Vol. 39, № 3. P. 188-195.

78. McDevitt M.R. et al. Tumor Therapy with Targeted Atomic Nanogenerators // Science (80-. ). 2001. Vol. 294, № 5546. P. 1537-1540.

79. Allen B. Targeted alpha therapy: Evidence for potential efficacy of alpha-immunoconjugates in the management of micrometastatic cancer // Australas. Radiol. 1999. Vol. 43, № 4. P. 480-486.

80. Beyer G.-J. et al. Targeted alpha therapy in vivo: direct evidence for single cancer cell kill using 149Tb-rituximab // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2004. Vol. 31, № 4. P. 547-554.

81. Miederer M., Scheinberg D.A., McDevitt M.R. Realizing the potential of the Actinium-225 radionuclide generator in targeted alpha particle therapy applications // Adv. Drug Deliv. Rev. 2008. Vol. 60, № 12. P. 1371-1382.

82. T. V. Szabo, F. A. B. Neto, I. C. Moraes, CNPEM, Campinas B.B. de O.

FLUKA Simulations of 225 Ac Production Using Electron Accelerators: Validation Through Comparison with Published Experiments // Conference: IPAC2021 - 12th International Particle Accelerator Conference. 2021. P. 1226-1228.

83. Pelletier K. et al. CKD After 225Ac-PSMA617 Therapy in Patients With Metastatic Prostate Cancer // Kidney Int. Reports. 2021. Vol. 6, № 3. P. 853856.

84. Allen B.J. et al. Targeted Alpha Therapy Approach to the Management of Pancreatic Cancer // Cancers (Basel). 2011. Vol. 3, № 2. P. 1821-1843.

85. Thiele N.A., Wilson J.J. Actinium-225 for Targeted a Therapy: Coordination Chemistry and Current Chelation Approaches // Cancer Biother. Radiopharm. 2018. Vol. 33, № 8. P. 336-348.

86. Jurcic J.G. Clinical Studies with Bismuth-213 and Actinium-225 for Hematologic Malignancies // Curr. Radiopharm. 2018. Vol. 11, № 3. P. 192199.

87. Thiele N.A. et al. An Eighteen-Membered Macrocyclic Ligand for Actinium-225 Targeted Alpha Therapy // Angew. Chemie Int. Ed. 2017. Vol. 56, № 46. P.14712-14717.

88. Feuerecker B. et al. Activity and Adverse Events of Actinium-225-PSMA-617 in Advanced Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer After Failure of Lutetium- 177-PSMA // Eur. Urol. 2021. Vol. 79, № 3. P. 343-350.

89. Kratochwil C. et al. 213Bi-DOTATOC receptor-targeted alpha-radionuclide therapy induces remission in neuroendocrine tumours refractory to beta radiation: a first-in-human experience // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2014. Vol. 41, № 11. P. 2106-2119.

90. Чипига Л.А., Лаврешов Д.Д., Водоватов А.В., Парунова Е.Н., Звонова И.А., Петрякова А.В., Важенина Д.А., Одинцова М.В., Номоконова В.Б., Станжевский А.А. М.Д.Н. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ПОГЛОЩЕННЫХ ДОЗ В ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ОЧАГАХ ПРИ РАДИОНУКЛИДНОЙ ТЕРАПИИ С 225AC-PSMA-617 И 225AC-

DOTATATE // Медицинская физика. 2023. Vol. 4. P. 40-50.

91. Т.Е. К. Разработка наноносителей комплексного состава с целью включения терапевтического радионуклида актиния-225 и удержания его дочерних изотопов. Санкт-Петербург: Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого. Институт биомедицинских систем и биотехнологий., 2021. 81 p.

92. Tavano L., Muzzalupo R. Multi-functional vesicles for cancer therapy: The ultimate magic bullet // Colloids Surfaces B Biointerfaces. 2016. Vol. 147. P. 161-171.

93. Alavi M., Karimi N., Safaei M. Application of Various Types of Liposomes in Drug Delivery Systems // Adv. Pharm. Bull. 2017. Vol. 7, № 1. P. 3-9.

94. Eloy J.O. et al. Liposomes as carriers of hydrophilic small molecule drugs: Strategies to enhance encapsulation and delivery // Colloids Surfaces B Biointerfaces. 2014. Vol. 123. P. 345-363.

95. Guimaraes D., Cavaco-Paulo A., Nogueira E. Design of liposomes as drug delivery system for therapeutic applications // Int. J. Pharm. 2021. Vol. 601. P. 120571.

96. Spinks C. et al. Pharmaceutical characterization of novel tenofovir liposomal formulations for enhanced oral drug delivery: in vitro pharmaceutics and Caco-2 permeability investigations // Clin. Pharmacol. Adv. Appl. 2017. Vol. Volume 9. P. 29-38.

97. Lombardo D., Kiselev M.A. Methods of Liposomes Preparation: Formation and Control Factors of Versatile Nanocarriers for Biomedical and Nanomedicine Application // Pharmaceutics. 2022. Vol. 14, № 3. P. 543.

98. Goins B., Bao A., Phillips W.T. Techniques for Loading Technetium-99m and Rhenium-186/188 Radionuclides into Pre-formed Liposomes for Diagnostic Imaging and Radionuclide Therapy. 2010. P. 469-491.

99. Low H.Y. et al. Radiolabeled Liposomes for Nuclear Imaging Probes // Molecules. 2023. Vol. 28, № 9. P. 3798.

100. Wang S.X. et al. Intraoperative 186Re-Liposome Radionuclide Therapy in a

Head and Neck Squamous Cell Carcinoma Xenograft Positive Surgical Margin Model // Clin. Cancer Res. 2008. Vol. 14, № 12. P. 3975-3983.

101. Lin L.-T. et al. Evaluation of the Therapeutic and Diagnostic Effects of PEGylated Liposome-Embedded 188 Re on Human Non-Small Cell Lung Cancer Using an Orthotopic Small-Animal Model // J. Nucl. Med. 2014. Vol. 55, № 11. P. 1864-1870.

102. Phillips W.T. et al. Evaluation of [99mTc] liposomes as lymphoscintigraphy agents: comparison with [99mTc] sulfur colloid and [99mTc] human serum albumin // Nucl. Med. Biol. 2001. Vol. 28, № 4. P. 435-444.

103. Eychenne R. et al. Overview of the Most Promising Radionuclides for Targeted Alpha Therapy: The "Hopeful Eight" // Pharmaceutics. 2021. Vol. 13, № 6. P. 906.

104. Czerwinska M. et al. Targeted Radionuclide Therapy of Prostate Cancer— From Basic Research to Clinical Perspectives // Molecules. 2020. Vol. 25, № 7. P. 1743.

105. O'Donoghue J.A. et al. Pilot study of PET imaging of 124I-iodoazomycin galactopyranoside (IAZGP), a putative hypoxia imaging agent, in patients with colorectal cancer and head and neck cancer // EJNMMI Res. 2013. Vol. 3, № 1. P. 42.

106. Plomp R. et al. Hinge-Region O-Glycosylation of Human Immunoglobulin G3 (IgG3) // Mol. Cell. Proteomics. 2015. Vol. 14, № 5. P. 1373-1384.

107. Morais M., Ma M.T. Site-specific chelator-antibody conjugation for PET and SPECT imaging with radiometals // Drug Discov. Today Technol. 2018. Vol. 30. P. 91-104.

108. Knowles S.M., Wu A.M. Advances in Immuno-Positron Emission Tomography: Antibodies for Molecular Imaging in Oncology // J. Clin. Oncol. 2012. Vol. 30, № 31. P. 3884-3892.

109. Wei W. et al. Noninvasive PET Imaging of T cells // Trends in Cancer. 2018. Vol. 4, № 5. P. 359-373.

110. Tsai W.K., Wu A.M. Aligning physics and physiology: <scp>E</scp>

ngineering antibodies for radionuclide delivery // J. Label. Compd. Radiopharm. 2018. Vol. 61, № 9. P. 693-714.

111. Kodaira S. et al. Validating a-particle emission from 211At-labeled antibodies in single cells for cancer radioimmunotherapy using CR-39 plastic nuclear track detectors // PLoS One. 2017. Vol. 12, № 6. P. e0178472.

112. Kraeber-Bodéré F., Barbet J., Chatal J.-F. Radioimmunotherapy: From Current Clinical Success to Future Industrial Breakthrough? // J. Nucl. Med. 2016. Vol. 57, № 3. P. 329-331.

113. Larson S.M. et al. Radioimmunotherapy of human tumours // Nat. Rev. Cancer. 2015. Vol. 15, № 6. P. 347-360.

114. Rösch F., Herzog H., Qaim S. The Beginning and Development of the Theranostic Approach in Nuclear Medicine, as Exemplified by the Radionuclide Pair 86Y and 90Y // Pharmaceuticals. 2017. Vol. 10, № 4. P. 56.

115. Aluicio-Sarduy E. et al. PET radiometals for antibody labeling // J. Label. Compd. Radiopharm. 2018. Vol. 61, № 9. P. 636-651.

116. Yeh M.-C. et al. Targeted beta therapy of prostate cancer with 177Lu-labelled Miltuximab® antibody against glypican-1 (GPC-1) // EJNMMI Res. 2020. Vol. 10, № 1. P. 46.

117. Hu S. et al. Minibody: A novel engineered anti-carcinoembryonic antigen antibody fragment (single-chain Fv-CH3) which exhibits rapid, high-level targeting of xenografts. // Cancer Res. 1996. Vol. 56, № 13. P. 3055-3061.

118. Sundaresan G. et al. 124I-labeled engineered anti-CEA minibodies and diabodies allow high-contrast, antigen-specific small-animal PET imaging of xenografts in athymic mice. // J. Nucl. Med. 2003. Vol. 44, № 12. P. 19621969.

119. Tavaré R. et al. An Effective Immuno-PET Imaging Method to Monitor CD8-Dependent Responses to Immunotherapy // Cancer Res. 2016. Vol. 76, № 1. P. 73-82.

120. van Duijnhoven S.M.J. et al. Diabody Pretargeting with Click Chemistry In Vivo // J. Nucl. Med. 2015. Vol. 56, № 9. P. 1422-1428.

121. Freise A.C. et al. ImmunoPET Imaging of Murine CD4+ T Cells Using Anti-CD4 Cys-Diabody: Effects of Protein Dose on T Cell Function and Imaging // Mol. Imaging Biol. 2017. Vol. 19, № 4. P. 599-609.

122. Viola-Villegas N.T. et al. Noninvasive Imaging of PSMA in Prostate Tumors with 89 Zr-Labeled huJ591 Engineered Antibody Fragments: The Faster Alternatives // Mol. Pharm. 2014. Vol. 11, № 11. P. 3965-3973.

123. Debie P., Devoogdt N., Hernot S. Targeted Nanobody-Based Molecular Tracers for Nuclear Imaging and Image-Guided Surgery // Antibodies. 2019. Vol. 8, № 1. P. 12.

124. Muyldermans S. Nanobodies: Natural Single-Domain Antibodies // Annu. Rev. Biochem. 2013. Vol. 82, № 1. P. 775-797.

125. D'Huyvetter M. et al. Targeted Radionuclide Therapy with A 177 Lu-labeled Anti-HER2 Nanobody // Theranostics. 2014. Vol. 4, № 7. P. 708-720.

126. Strohl W.R. Fusion Proteins for Half-Life Extension of Biologics as a Strategy to Make Biobetters // BioDrugs. 2015. Vol. 29, № 4. P. 215-239.

127. Löfblom J. et al. Affibody molecules: Engineered proteins for therapeutic, diagnostic and biotechnological applications // FEBS Lett. 2010. Vol. 584, № 12. P. 2670-2680.

128. Frejd F.Y., Kim K.-T. Affibody molecules as engineered protein drugs // Exp. Mol. Med. 2017. Vol. 49, № 3. P. e306-e306.

129. Orlova A. et al. On the Selection of a Tracer for PET Imaging of HER2-Expressing Tumors: Direct Comparison of a 124 I-Labeled Affibody Molecule and Trastuzumab in a Murine Xenograft Model // J. Nucl. Med. 2009. Vol. 50, № 3. P. 417-425.

130. Altai M. et al. Feasibility of Affibody-Based Bioorthogonal Chemistry-Mediated Radionuclide Pretargeting // J. Nucl. Med. 2016. Vol. 57, № 3. P. 431-436.

131. Sedykh S. et al. Bispecific antibodies: design, therapy, perspectives // Drug Des. Devel. Ther. 2018. Vol. Volume 12. P. 195-208.

132. Brinkmann U., Kontermann R.E. The making of bispecific antibodies // MAbs.

2017. Vol. 9, № 2. P. 182-212.

133. Altai M. et al. Pretargeted Imaging and Therapy // J. Nucl. Med. 2017. Vol. 58, № 10. P. 1553-1559.

134. Tomalia D.A., Fréchet J.M.J. Discovery of dendrimers and dendritic polymers: A brief historical perspective* // J. Polym. Sci. Part A Polym. Chem. 2002. Vol. 40, № 16. P. 2719-2728.

135. Liko F., Hindré F., Fernandez-Megia E. Dendrimers as Innovative Radiopharmaceuticals in Cancer Radionanotherapy // Biomacromolecules. 2016. Vol. 17, № 10. P. 3103-3114.

136. Crampton H.L., Simanek E.E. Dendrimers as drug delivery vehicles: non-covalent interactions of bioactive compounds with dendrimers // Polym. Int. 2007. Vol. 56, № 4. P. 489-496.

137. Tomalia D.A., Reyna L.A., Svenson S. Dendrimers as multi-purpose nanodevices for oncology drug delivery and diagnostic imaging // Biochem. Soc. Trans. 2007. Vol. 35, № 1. P. 61-67.

138. Na M. et al. Dendrimers as potential drug carriers. Part II. Prolonged delivery of ketoprofen by in vitro and in vivo studies // Eur. J. Med. Chem. 2006. Vol. 41, № 5. P. 670-674.

139. Kannan R.M. et al. Emerging concepts in dendrimer-based nanomedicine: from design principles to clinical applications // J. Intern. Med. 2014. Vol. 276, № 6. P. 579-617.

140. Malik N. et al. Dendrimers: // J. Control. Release. 2000. Vol. 65, № 1-2. P. 133-148.

141. Jain K. et al. Dendrimer toxicity: Let's meet the challenge // Int. J. Pharm. 2010. Vol. 394, № 1-2. P. 122-142.

142. Laznickova A. et al. Mono(pyridine-N-oxide) DOTA analog and its G1/G4-PAMAM dendrimer conjugates labeled with 177Lu: Radiolabeling and biodistribution studies // Appl. Radiat. Isot. 2014. Vol. 84. P. 70-77.

143. Agashe H.B. et al. Investigations on biodistribution of technetium-99m-labeled carbohydrate-coated poly(propylene imine) dendrimers //

Nanomedicine Nanotechnology, Biol. Med. 2007. Vol. 3, № 2. P. 120-127.

144. Almutairi A. et al. Biodegradable dendritic positron-emitting nanoprobes for the noninvasive imaging of angiogenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. 2009. Vol. 106, № 3. P. 685-690.

145. Haider N. et al. Nanomedicines in Diagnosis and Treatment of Cancer: An Update // Curr. Pharm. Des. 2020. Vol. 26, № 11. P. 1216-1231.

146. Gibbens-Bandala B. et al. Dendrimers as Targeted Systems for Selective Gene and Drug Delivery. 2022. P. 361-397.

147. Xiao T. et al. PAMAM Dendrimer-Based Nanodevices for Nuclear Medicine Applications // Macromol. Biosci. 2020. Vol. 20, № 2.

148. White J.B. et al. ImmunoPET Imaging of avß6 Expression Using an Engineered Anti-avß6 Cys-diabody Site-Specifically Radiolabeled with Cu-64: Considerations for Optimal Imaging with Antibody Fragments // Mol. Imaging Biol. 2018. Vol. 20, № 1. P. 103-113.

149. Lo S.-T. et al. Dendrimer Nanoscaffolds for Potential Theranostics of Prostate Cancer with a Focus on Radiochemistry // Mol. Pharm. 2013. Vol. 10, № 3. P. 793-812.

150. Brandt M. et al. Mini-review: Targeted radiopharmaceuticals incorporating reversible, low molecular weight albumin binders // Nucl. Med. Biol. 2019. Vol. 70. P. 46-52.

151. Basuli F. et al. Synthesis of fluorine-18 radio-labeled serum albumins for PET blood pool imaging // Nucl. Med. Biol. 2015. Vol. 42, № 3. P. 219-225.

152. Chen D. et al. Preparation and biodistribution of 188Re-labeled folate conjugated human serum albumin magnetic cisplatin nanoparticles (188Re-folate-CDDP/HSA MNPs) in vivo // Int. J. Nanomedicine. 2011. P. 3077.

153. Yang Y., Ji S., Liu S. Impact of Multiple Negative Charges on Blood Clearance and Biodistribution Characteristics of 99m Tc-Labeled Dimeric Cyclic RGD Peptides // Bioconjug. Chem. 2014. Vol. 25, № 9. P. 1720-1729.

154. Abbasi Gharibkandi N., Conlon J.M., Hosseinimehr S.J. Strategies for improving stability and pharmacokinetic characteristics of radiolabeled

peptides for imaging and therapy // Peptides. 2020. Vol. 133. P. 170385.

155. Farzin L. et al. An overview of nanoscale radionuclides and radiolabeled nanomaterials commonly used for nuclear molecular imaging and therapeutic functions // J. Biomed. Mater. Res. Part A. 2019. Vol. 107, № 1. P. 251-285.

156. Tao Y. et al. Exploiting Albumin as a Versatile Carrier for Cancer Theranostics // Acc. Chem. Res. 2023. Vol. 56, № 18. P. 2403-2415.

157. Begines B. et al. Polymeric Nanoparticles for Drug Delivery: Recent Developments and Future Prospects // Nanomaterials. 2020. Vol. 10, № 7. P. 1403.

158. Ulbrich K. et al. Targeted Drug Delivery with Polymers and Magnetic Nanoparticles: Covalent and Noncovalent Approaches, Release Control, and Clinical Studies // Chem. Rev. 2016. Vol. 116, № 9. P. 5338-5431.

159. Price E.W., Orvig C. Matching chelators to radiometals for radiopharmaceuticals // Chem. Soc. Rev. 2014. Vol. 43, № 1. P. 260-290.

160. Wu S. et al. Radioactive polymeric nanoparticles for biomedical application // Drug Deliv. 2020. Vol. 27, № 1. P. 1544-1561.

161. Allmeroth M. et al. PEGylation of HPMA-based block copolymers enhances tumor accumulation in vivo : A quantitative study using radiolabeling and positron emission tomography // J. Control. Release. 2013. Vol. 172, № 1. P. 77-85.

162. Allmeroth M. et al. HPMA-LMA Copolymer Drug Carriers in Oncology: An in Vivo PET Study to Assess the Tumor Line-Specific Polymer Uptake and Body Distribution // Biomacromolecules. 2013. Vol. 14, № 9. P. 3091-3101.

163. Subramanian S. et al. Technetium-99m-Labeled Poly( <scp>dl</scp> -Lactide- co -Glycolide) Nanoparticles as an Alternative for Sentinel Lymph Node Imaging // Cancer Biother. Radiopharm. 2010. Vol. 25, № 6. P. 637644.

164. Karpov T. et al. Universal Chelator-Free Radiolabeling of Organic and Inorganic-Based Nanocarriers with Diagnostic and Therapeutic Isotopes for Internal Radiotherapy // Chem. Mater. 2022. Vol. 34, № 14. P. 6593-6605.

165. Ekinci M., Santos-Oliveira R., Ilem-Ozdemir D. Biodistribution of 99mTc-PLA/PVA/Atezolizumab nanoparticles for non-small cell lung cancer diagnosis // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2022. Vol. 176. P. 21-31.

166. Yadav K.S. et al. Long circulating nanoparticles of etoposide using PLGA-MPEG and PLGA-pluronic block copolymers: characterization, drug-release, blood-clearance, and biodistribution studies // Drug Dev. Res. 2010. Vol. 71, № 4. P. 228-239.

167. Sirianni R.W. et al. Radiolabeling of Poly(lactic- co -glycolic acid) (PLGA) Nanoparticles with Biotinylated F-18 Prosthetic Groups and Imaging of Their Delivery to the Brain with Positron Emission Tomography // Bioconjug. Chem. 2014. Vol. 25, № 12. P. 2157-2165.

168. Banerjee S.R. et al. 111 In- and IRDye800CW-Labeled PLA-PEG Nanoparticle for Imaging Prostate-Specific Membrane Antigen-Expressing Tissues // Biomacromolecules. 2017. Vol. 18, № 1. P. 201-209.

169. Pant K. et al. Radiolabelled Polymeric Materials for Imaging and Treatment of Cancer: Quo Vadis? // Adv. Healthc. Mater. 2017. Vol. 6, № 6.

170. Wallace A.M. et al. Sentinel lymph node mapping of breast cancer via intradermal administration of Lymphoseek // Nucl. Med. Biol. 2007. Vol. 34, № 7. P. 849-853.

171. Sant S.B. Nanoparticles: From Theory to Applications // Mater. Manuf. Process. 2012. Vol. 27, № 12. P. 1462-1463.

172. Yang M. et al. Affibody modified and radiolabeled gold-Iron oxide hetero-nanostructures for tumor PET, optical and MR imaging // Biomaterials. 2013. Vol. 34, № 11. P. 2796-2806.

173. Blanco E., Shen H., Ferrari M. Principles of nanoparticle design for overcoming biological barriers to drug delivery // Nat. Biotechnol. 2015. Vol. 33, № 9. P. 941-951.

174. Bobo D. et al. Nanoparticle-Based Medicines: A Review of FDA-Approved Materials and Clinical Trials to Date // Pharm. Res. 2016. Vol. 33, № 10. P. 2373-2387.

175. Shukla R. et al. Biocompatibility of Gold Nanoparticles and Their Endocytotic Fate Inside the Cellular Compartment: A Microscopic Overview // Langmuir. 2005. Vol. 21, № 23. P. 10644-10654.

176. Mallidi S. et al. Multiwavelength Photoacoustic Imaging and Plasmon Resonance Coupling of Gold Nanoparticles for Selective Detection of Cancer // Nano Lett. 2009. Vol. 9, № 8. P. 2825-2831.

177. Polte J. et al. Nucleation and Growth of Gold Nanoparticles Studied via in situ Small Angle X-ray Scattering at Millisecond Time Resolution // ACS Nano. 2010. Vol. 4, № 2. P. 1076-1082.

178. Hühn J. et al. Selected Standard Protocols for the Synthesis, Phase Transfer, and Characterization of Inorganic Colloidal Nanoparticles // Chem. Mater. 2017. Vol. 29, № 1. P. 399-461.

179. Su N. et al. Iodine-125-labeled cRGD-gold nanoparticles as tumor-targeted radiosensitizer and imaging agent // Nanoscale Res. Lett. 2015. Vol. 10, № 1. P. 160.

180. Yook S. et al. Radiation Nanomedicine for EGFR-Positive Breast Cancer: Panitumumab-Modified Gold Nanoparticles Complexed to the ß-Particle-Emitter, 177 Lu // Mol. Pharm. 2015. Vol. 12, № 11. P. 3963-3972.

181. McLaughlin M.F. et al. Gold Coated Lanthanide Phosphate Nanoparticles for Targeted Alpha Generator Radiotherapy // PLoS One / ed. Han Z. 2013. Vol. 8, № 1. P. e54531.

182. Katti K. V. et al. Prostate tumor therapy advances in nuclear medicine: green nanotechnology toward the design of tumor specific radioactive gold nanoparticles // J. Radioanal. Nucl. Chem. 2018. Vol. 318, № 3. P. 1737-1747.

183. Guardia P. et al. Magnetic Nanoparticles for Magnetic Hyperthermia and Controlled Drug Delivery // Bio- and Bioinspired Nanomaterials. Wiley, 2014. P.139-172.

184. Guardia P., Labarta A., Batlle X. Tuning the Size, the Shape, and the Magnetic Properties of Iron Oxide Nanoparticles // J. Phys. Chem. C. 2011. Vol. 115, № 2. P. 390-396.

185. Di Corato R. et al. Magnetic hyperthermia efficiency in the cellular environment for different nanoparticle designs // Biomaterials. 2014. Vol. 35, № 24. P.6400-6411.

186. Wang Y.-F. et al. Magnetically Directed Targeting Aggregation of Radiolabelled Ferrite Nanoparticles // J. Nanomater. 2011. Vol. 2011. P. 1-5.

187. Radovic M. et al. Preparation and in vivo evaluation of multifunctional 90 Y-labeled magnetic nanoparticles designed for cancer therapy // J. Biomed. Mater. Res. Part A. 2015. Vol. 103, № 1. P. 126-134.

188. Munaweera I. et al. Chemoradiotherapeutic Magnetic Nanoparticles for Targeted Treatment of Nonsmall Cell Lung Cancer // Mol. Pharm. 2015. Vol. 12, № 10. P. 3588-3596.

189. Zhu J. et al. Synthesis of heterodimer radionuclide nanoparticles for magnetic resonance and single-photon emission computed tomography dual-modality imaging // Nanoscale. 2015. Vol. 7, № 8. P. 3392-3395.

190. Trofimov A. et al. Porous Inorganic Carriers Based on Silica, Calcium Carbonate and Calcium Phosphate for Controlled/Modulated Drug Delivery: Fresh Outlook and Future Perspectives // Pharmaceutics. 2018. Vol. 10, № 4. P. 167.

191. Nooney R.I. et al. Synthesis of Nanoscale Mesoporous Silica Spheres with Controlled Particle Size // Chem. Mater. 2002. Vol. 14, № 11. P. 4721-4728.

192. Vivero-Escoto J.L., Huxford-Phillips R.C., Lin W. Silica-based nanoprobes for biomedical imaging and theranostic applications // Chem. Soc. Rev. 2012. Vol. 41, № 7. P. 2673.

193. Phillips E. et al. Clinical translation of an ultrasmall inorganic optical-PET imaging nanoparticle probe // Sci. Transl. Med. 2014. Vol. 6, № 260.

194. Chen F. et al. Ultrasmall targeted nanoparticles with engineered antibody fragments for imaging detection of HER2-overexpressing breast cancer // Nat. Commun. 2018. Vol. 9, № 1. P. 4141.

195. Di Pasqua A.J. et al. Tumor accumulation of neutron-activatable holmium-containing mesoporous silica nanoparticles in an orthotopic non-small cell

lung cancer mouse model // Inorganica Chim. Acta. 2012. Vol. 393. P. 334336.

196. Pascual L. et al. MUC1 aptamer-capped mesoporous silica nanoparticles for controlled drug delivery and radio-imaging applications // Nanomedicine Nanotechnology, Biol. Med. 2017. Vol. 13, № 8. P. 2495-2505.

197. Yamaguchi H. et al. Dual-Labeled Near-Infrared/99mTc Imaging Probes Using PAMAM-Coated Silica Nanoparticles for the Imaging of HER2-Expressing Cancer Cells // Int. J. Mol. Sci. 2016. Vol. 17, № 7. P. 1086.

198. Kamkaew A. et al. Cerenkov Radiation Induced Photodynamic Therapy Using Chlorin e6-Loaded Hollow Mesoporous Silica Nanoparticles // ACS Appl. Mater. Interfaces. 2016. Vol. 8, № 40. P. 26630-26637.

199. Chen D. et al. Theranostic applications of carbon nanomaterials in cancer: Focus on imaging and cargo delivery // J. Control. Release. 2015. Vol. 210. P. 230-245.

200. Mundra R. V et al. Nanotubes in biological applications // Curr. Opin. Biotechnol. 2014. Vol. 28. P. 25-32.

201. Yan L. et al. Low-toxic and safe nanomaterials by surface-chemical design, carbon nanotubes, fullerenes, metallofullerenes, and graphenes // Nanoscale. 2011. Vol. 3, № 2. P. 362-382.

202. Singh S. et al. Functionalized carbon nanotubes: biomedical applications // Int. J. Nanomedicine. 2012. P. 5361.

203. McDevitt M.R. et al. Tumor Targeting with Antibody-Functionalized, Radiolabeled Carbon Nanotubes // J. Nucl. Med. 2007. Vol. 48, № 7. P. 11801189.

204. McDevitt M. et al. Imaging and treating tumor vasculature with targeted radiolabeled carbon nanotubes // Int. J. Nanomedicine. 2010. P. 783.

205. Duch M.C. et al. Minimizing Oxidation and Stable Nanoscale Dispersion Improves the Biocompatibility of Graphene in the Lung // Nano Lett. 2011. Vol. 11, № 12. P. 5201-5207.

206. Zhang S. et al. In vitro and in vivo behaviors of dextran functionalized

graphene // Carbon N. Y. 2011. Vol. 49, № 12. P. 4040-4049.

207. Chen L. et al. Radionuclide 131I labeled reduced graphene oxide for nuclear imaging guided combined radio- and photothermal therapy of cancer // Biomaterials. 2015. Vol. 66. P. 21-28.

208. Kim J., Jay M. Neutron-activatable radionuclide cancer therapy using graphene oxide nanoplatelets // Nucl. Med. Biol. 2017. Vol. 52. P. 42-48.

209. Zhao Z. et al. Surface functionalization graphene oxide by polydopamine for high affinity of radionuclides // Colloids Surfaces A Physicochem. Eng. Asp. 2015. Vol. 482. P. 258-266.

210. Schrand A.M. et al. Are Diamond Nanoparticles Cytotoxic? // J. Phys. Chem. B. 2007. Vol. 111, № 1. P. 2-7.

211. Rojas S. et al. Biodistribution of Amino-Functionalized Diamond Nanoparticles. In Vivo Studies Based on 18 F Radionuclide Emission // ACS Nano. 2011. Vol. 5, № 7. P. 5552-5559.

212. Garashchenko B.L. et al. Sorption of 223Ra and 211Pb on modified nanodiamonds for potential application in radiotherapy // J. Radioanal. Nucl. Chem. 2018. Vol. 318, № 3. P. 2415-2423.

213. Liu S. Bifunctional coupling agents for radiolabeling of biomolecules and target-specific delivery of metallic radionuclides // Adv. Drug Deliv. Rev. 2008. Vol. 60, № 12. P. 1347-1370.

214. Goel S. et al. Intrinsically Radiolabeled Nanoparticles: An Emerging Paradigm // Small. 2014. Vol. 10, № 19. P. 3825-3830.

215. Goel S. et al. Positron emission tomography and nanotechnology: A dynamic duo for cancer theranostics // Adv. Drug Deliv. Rev. 2017. Vol. 113. P. 157176.

216. Zhao Y. et al. Copper-64-Alloyed Gold Nanoparticles for Cancer Imaging: Improved Radiolabel Stability and Diagnostic Accuracy // Angew. Chemie Int. Ed. 2014. Vol. 53, № 1. P. 156-159.

217. Chen F. et al. In Vivo Integrity and Biological Fate of Chelator-Free Zirconium-89-Labeled Mesoporous Silica Nanoparticles // ACS Nano. 2015.

Vol. 9, № 8. P. 7950-7959.

218. Shaffer T.M. et al. Silica Nanoparticles as Substrates for Chelator-free Labeling of Oxophilic Radioisotopes // Nano Lett. 2015. Vol. 15, № 2. P. 864868.

219. Shaffer T.M. et al. Stable Radiolabeling of Sulfur-Functionalized Silica Nanoparticles with Copper-64 // Nano Lett. 2016. Vol. 16, № 9. P. 5601-5604.

220. Reinders M.T.M. et al. Holmium-166 Microsphere Radioembolization of Hepatic Malignancies // Semin. Nucl. Med. 2019. Vol. 49, № 3. P. 237-243.

221. Lewandowski R., Salem R. Yttrium-90 Radioembolization of Hepatocellular Carcinoma and Metastatic Disease to the Liver // Semin. Intervent. Radiol. 2006. Vol. 23, № 1. P. 064-072.

222. Kulik L.M. et al. Yttrium-90 microspheres (TheraSphere®) treatment of unresectable hepatocellular carcinoma: Downstaging to resection, RFA and bridge to transplantation // J. Surg. Oncol. 2006. Vol. 94, № 7. P. 572-586.

223. Vega J.C.D. La et al. Radioembolization of Hepatocellular Carcinoma with Built-In Dosimetry: First in vivo Results with Uniformly-Sized, Biodegradable Microspheres Labeled with 188 Re // Theranostics. 2019. Vol. 9, № 3. P. 868883.

224. Radosa C.G. et al. Holmium-166 Radioembolization in Hepatocellular Carcinoma: Feasibility and Safety of a New Treatment Option in Clinical Practice // Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2019. Vol. 42, № 3. P. 405-412.

225. Zielhuis S.W. et al. Holmium-Loaded Poly( <scp>l</scp> -lactic Acid) Microspheres: In Vitro Degradation Study // Biomacromolecules. 2006. Vol. 7, № 7. P. 2217-2223.

226. Zyuzin M. V. et al. Radiolabeling Strategies of Micron- and Submicron-Sized Core-Shell Carriers for In Vivo Studies // ACS Appl. Mater. Interfaces. 2020. Vol. 12, № 28. P. 31137-31147.

227. Ruan G., Feng S.-S. Preparation and characterization of poly(lactic acid)-poly(ethylene glycol)-poly(lactic acid) (PLA-PEG-PLA) microspheres for controlled release of paclitaxel // Biomaterials. 2003. Vol. 24, № 27. P. 5037-

5044.

228. Zyuzin M. V. et al. Confining Iron Oxide Nanocubes inside Submicrometric Cavities as a Key Strategy To Preserve Magnetic Heat Losses in an Intracellular Environment // ACS Appl. Mater. Interfaces. 2019. Vol. 11, № 45. P. 41957-41971.

229. Karpov T.E. et al. Impact of metallic coating on the retention of 225Ac and its daugthers within core-shell nanocarriers // J. Colloid Interface Sci. 2022. Vol. 608. P. 2571-2583.

230. Ye X. et al. Using Binary Surfactant Mixtures To Simultaneously Improve the Dimensional Tunability and Monodispersity in the Seeded Growth of Gold Nanorods // Nano Lett. 2013. Vol. 13, № 2. P. 765-771.

231. Pershina A. et al. 3-Aminopropylsilane-modified iron oxide nanoparticles for contrast-enhanced magnetic resonance imaging of liver lesions induced by <em>Opisthorchis felineus</em> // Int. J. Nanomedicine. 2016. Vol. Volume

11. P. 4451-4463.

232. Chorny M. et al. Lipophilic drug loaded nanospheres prepared by nanoprecipitation: effect of formulation variables on size, drug recovery and release kinetics // J. Control. Release. 2002. Vol. 83, № 3. P. 389-400.

233. Catarino A.I., Frutos A., Henry T.B. Use of fluorescent-labelled nanoplastics (NPs) to demonstrate NP absorption is inconclusive without adequate controls // Sci. Total Environ. 2019. Vol. 670. P. 915-920.

234. Gao H. et al. Bifunctional ultraviolet/ultrasound responsive composite TiO 2 /polyelectrolyte microcapsules // Nanoscale. 2016. Vol. 8, № 9. P. 5170-5180.

235. Zyuzin M. V. et al. Influence of Temperature on the Colloidal Stability of Polymer-Coated Gold Nanoparticles in Cell Culture Media // Small. 2016. Vol.

12, № 13. P. 1723-1731.

236. Fleddermann J. et al. <p>Distribution of SiO2&nbsp;nanoparticles&nbsp;in 3D liver microtissues</p> // Int. J. Nanomedicine. 2019. Vol. Volume 14. P. 1411-1431.

237. Arshad A. et al. Graphene/SiO2 nanocomposites: The enhancement of

photocatalytic and biomedical activity of SiO2 nanoparticles by graphene // J. Appl. Phys. 2017. Vol. 121, № 24.

238. Vasilyeva S. V. et al. SiO2 nanoparticles as platform for delivery of 3'-triazole analogues of AZT-triphosphate into cells // Bioorg. Med. Chem. 2015. Vol. 23, № 9. P. 2168-2175.

239. Dubey R.S., Rajesh Y.B.R.D., More M.A. Synthesis and Characterization of SiO2 Nanoparticles via Sol-gel Method for Industrial Applications // Mater. Today Proc. 2015. Vol. 2, № 4-5. P. 3575-3579.

240. Timin A.S. et al. Triple-responsive inorganic-organic hybrid microcapsules as a biocompatible smart platform for the delivery of small molecules // J. Mater. Chem. B. 2016. Vol. 4, № 45. P. 7270-7282.

241. Rancan F. et al. Investigation of Polylactic Acid (PLA) Nanoparticles as Drug Delivery Systems for Local Dermatotherapy // Pharm. Res. 2009. Vol. 26, № 8. P. 2027-2036.

242. Gerasimova E.N. et al. Real-Time Temperature Monitoring of Photoinduced Cargo Release inside Living Cells Using Hybrid Capsules Decorated with Gold Nanoparticles and Fluorescent Nanodiamonds // ACS Appl. Mater. Interfaces. 2021. Vol. 13, № 31. P. 36737-36746.

243. Demin A.M. et al. PMIDA-Modified Fe 3 O 4 Magnetic Nanoparticles: Synthesis and Application for Liver MRI // Langmuir. 2018. Vol. 34, № 11. P. 3449-3458.

244. Yu S. et al. Green light-driven enhanced ammonia sensing at room temperature based on seed-mediated growth of gold-ferrosoferric oxide dumbbell-like heteronanostructures // Nanoscale. 2020. Vol. 12, № 36. P. 18815-18825.

245. Shen L., Li B., Qiao Y. Fe3O4 Nanoparticles in Targeted Drug/Gene Delivery Systems // Materials (Basel). 2018. Vol. 11, № 2. P. 324.

246. Chen C. et al. Manipulation of pH-Sensitive interactions between podophyllotoxin-chitosan for enhanced controlled drug release // Int. J. Biol. Macromol. 2017. Vol. 95. P. 451-461.

247. Singh N., Sahoo S.K., Kumar R. Hemolysis tendency of anticancer

nanoparticles changes with type of blood group antigen: An insight into blood nanoparticle interactions // Mater. Sci. Eng. C. 2020. Vol. 109. P. 110645.

248. Toro-González M. et al. Multifunctional GdVO 4 :Eu core-shell nanoparticles containing 225 Ac for targeted alpha therapy and molecular imaging // J. Mater. Chem. B. 2018. Vol. 6, № 47. P. 7985-7997.

249. Wu C., Giaccia A.J., Rankin E.B. Osteoblasts: a Novel Source of Erythropoietin // Curr. Osteoporos. Rep. Springer US, 2014. Vol. 12, № 4. P. 428-432.

250. Vikulina A.S. et al. The mechanism of catalase loading into porous vaterite CaCO 3 crystals by co-synthesis // Phys. Chem. Chem. Phys. 2018. Vol. 20, № 13. P. 8822-8831.

251. Yi J.-C., Wu Z.-J., You S.-L. Rh-Catalyzed Aminative Dearomatization of Naphthols with Hydroxylamine- O -Sulfonic Acid (HOSA) // European J. Org. Chem. 2019. Vol. 2019, № 33. P. 5736-5739.

252. Sofou S. et al. Engineered Liposomes for Potential a-Particle Therapy of Metastatic Cancer // J. Nucl. Med. 2004. Vol. 45, № 2. P. 253.

253. Wang G. et al. Retention studies of recoiling daughter nuclides of 225Ac in polymer vesicles // Appl. Radiat. Isot. 2014. Vol. 85. P. 45-53.

254. Woodward J. et al. LaPO 4 Nanoparticles Doped with Actinium-225 that Partially Sequester Daughter Radionuclides // Bioconjug. Chem. 2011. Vol. 22, № 4. P. 766-776.

255. de Kruijff R.M. et al. Improved 225 Ac daughter retention in InPO 4 containing polymersomes // Appl. Radiat. Isot. 2017. Vol. 128. P. 183-189.

256. Toro-González M. et al. Gadolinium vanadate nanocrystals as carriers of aemitters ( 225 Ac, 227 Th) and contrast agents // J. Appl. Phys. 2019. Vol. 125, № 21. P. 214901.

257. Peng C., Zhao Q., Gao C. Sustained delivery of doxorubicin by porous CaCO3 and chitosan/alginate multilayers-coated CaCO3 microparticles // Colloids Surfaces A Physicochem. Eng. Asp. 2010. Vol. 353, № 2-3. P. 132-139.

258. Maleki Dizaj S. et al. Calcium carbonate nanoparticles as cancer drug delivery

system // Expert Opin. Drug Deliv. 2015. Vol. 12, № 10. P. 1649-1660.

259. Miederer M. et al. Preclinical Evaluation of the -Particle Generator Nuclide 225Ac for Somatostatin Receptor Radiotherapy of Neuroendocrine Tumors // Clin. Cancer Res. 2008. Vol. 14, № 11. P. 3555-3561.

260. Xiong Y. et al. Hemoglobin-Based Oxygen Carrier Microparticles: Synthesis, Properties, and In Vitro and In Vivo Investigations // Biomacromolecules. 2012. Vol. 13, № 10. P. 3292-3300.

261. Zhong Q. et al. Degradation pattern of porous CaCO 3 and hydroxyapatite microspheres in vitro and in vivo for potential application in bone tissue engineering // Colloids Surfaces B Biointerfaces. 2016. Vol. 143. P. 56-63.

262. Zanette B. et al. Detection of regional radiation-induced lung injury using hyperpolarized 129 Xe chemical shift imaging in a rat model involving partial lung irradiation: Proof-of-concept demonstration // Adv. Radiat. Oncol. 2017. Vol. 2, № 3. P. 475-484.

263. Elmore S.A. Enhanced Histopathology of the Spleen // Toxicol. Pathol. 2006. Vol. 34, № 5. P. 648-655.

264. Kolesnikova T.A. et al. Protein A Functionalized Polyelectrolyte Microcapsules as a Universal Platform for Enhanced Targeting of Cell Surface Receptors // ACS Appl. Mater. Interfaces. 2017. Vol. 9, № 13. P. 1150611517.

265. Delcea M., Mohwald H., Skirtach A.G. Stimuli-responsive LbL capsules and nanoshells for drug delivery // Adv. Drug Deliv. Rev. 2011. Vol. 63, № 9. P. 730-747.

266. Shirsath S.R. et al. Continuous precipitation of calcium carbonate using sonochemical reactor // Ultrason. Sonochem. 2015. Vol. 24. P. 132-139.

267. Schwartz J. et al. Renal uptake of bismuth-213 and its contribution to kidney radiation dose following administration of actinium-225-labeled antibody // Phys. Med. Biol. 2011. Vol. 56, № 3. P. 721-733.

268. Rizvi S.M.A. et al. In vivo studies of pharmacokinetics and efficacy of bismuth-213 labeled antimelanoma monoclonal antibody 9.2.27 // Cancer

Biol. Ther. 2005. Vol. 4, № 7. P. 763-768.

269. Salvanou E.-A. et al. A Proof-of-Concept Study on the Therapeutic Potential of Au Nanoparticles Radiolabeled with the Alpha-Emitter Actinium-225 // Pharmaceutics. 2020. Vol. 12, № 2. P. 188.

270. Muslimov A.R. et al. An investigation of calcium carbonate core-shell particles for incorporation of 225Ac and sequester of daughter radionuclides: in vitro and in vivo studies // J. Control. Release. 2021. Vol. 330. P. 726-737.

271. Chang C.-M. et al. 188Re-Liposome Can Induce Mitochondrial Autophagy and Reverse Drug Resistance for Ovarian Cancer: From Bench Evidence to Preliminary Clinical Proof-of-Concept // Int. J. Mol. Sci. 2017. Vol. 18, № 5. P.903.

272. Liang S. et al. Surface modified superparamagnetic iron oxide nanoparticles: as a new carrier for bio-magnetically targeted therapy // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2007. Vol. 18, № 12. P. 2297-2302.

273. Jamre M. et al. Preparation and evaluation of 188 Re sulfide colloidal nanoparticles loaded biodegradable poly (L-lactic acid) microspheres for radioembolization therapy // J. Label. Compd. Radiopharm. 2018. Vol. 61, № 8. P. 586-594.

274. Apostolopoulou A. et al. Synthesis and In Vitro Evaluation of Gold Nanoparticles Functionalized with Thiol Ligands for Robust Radiolabeling with 99mTc // Nanomaterials. 2021. Vol. 11, № 9. P. 2406.

275. Kamal R., Chadha V.D., Dhawan D.K. Physiological uptake and retention of radiolabeled resveratrol loaded gold nanoparticles (99mTc-Res-AuNP) in colon cancer tissue // Nanomedicine Nanotechnology, Biol. Med. 2018. Vol. 14, № 3. P. 1059-1071.

276. Boschi A., Martini P., Uccelli L. 188Re(V) Nitrido Radiopharmaceuticals for Radionuclide Therapy // Pharmaceuticals. 2017. Vol. 10, № 4. P. 12.

277. Petersen G.W., Corey R.B. A Modified Chang and Jackson Procedure for Routine Fractionation of Inorganic Soil Phosphates // Soil Sci. Soc. Am. J. 1966. Vol. 30, № 5. P. 563-565.

278. Shukla J. et al. Characterization of Re-188-Sn microparticles used for synovitis treatment // Int. J. Pharm. 2007. Vol. 338, № 1-2. P. 43-47.

279. Prihatiningsih M.C. et al. The adsorption isotherm and thermodynamic studies of rhenium onto mesoporous silica nanoparticles // J. Phys. Conf. Ser. 2020. Vol. 1436. P. 012124.

280. Zhang M. et al. Graphene oxide coated popcorn-like Ag nanoparticles for reliable sensitive surface-enhanced Raman scattering detection of drug residues // J. Mater. Res. 2019. Vol. 34, № 17. P. 2935-2943.

281. Halder K.K. et al. Chloramphenicol-incorporated poly lactide- co -glycolide (PLGA) nanoparticles: Formulation, characterization, technetium-99m labeling and biodistribution studies // J. Drug Target. 2008. Vol. 16, № 4. P. 311-320.

282. Dadachova E. et al. Pre-clinical evaluation and efficacy studies of a melanin-binding IgM antibody labeled with 188Re against experimental human metastatic melanoma in nude mice // Cancer Biol. Ther. 2008. Vol. 7, № 7. P. 1116-1127.

283. Kim E.-M. et al. Intratumoral Injection of 188 Re labeled Cationic Polyethylenimine Conjugates: A Preliminary Report // J. Korean Med. Sci. 2004. Vol. 19, № 5. P. 647.

284. Shukla J., Bandopadhyaya G.P., Varma I.K. 188Rhenium(V)-dimercaptosuccinic acid loaded poly(lactic-co-glycolic)acid microspheres for targeted radiotherapy: production and effectivity. // Pharmazie. 2005. Vol. 60, № 8. P. 583-587.

285. Tian L. et al. Calcium Bisphosphonate Nanoparticles with Chelator-Free Radiolabeling to Deplete Tumor-Associated Macrophages for Enhanced Cancer Radioisotope Therapy // ACS Nano. 2018. Vol. 12, № 11. P. 1154111551.

286. Boros E. et al. Chelate-free metal ion binding and heat-induced radiolabeling of iron oxide nanoparticles // Chem. Sci. 2015. Vol. 6, № 1. P. 225-236.

287. Boschi S. et al. Development of a modular system for the synthesis of PET

[11C]labelled radiopharmaceuticals // Appl. Radiat. Isot. 2009. Vol. 67, №№ 10. P. 1869-1873.

288. Liu D., Mori A., Huang L. Role of liposome size and RES blockade in controlling biodistribution and tumor uptake of GM1-containing liposomes // Biochim. Biophys. Acta - Biomembr. 1992. Vol. 1104, № 1. P. 95-101.

289. Popovic Z. et al. A Nanoparticle Size Series for In Vivo Fluorescence Imaging // Angew. Chemie. 2010. Vol. 122, № 46. P. 8831-8834.

290. Nakamura M., Ono D., Sugita S. Mechanophenotyping of B16 Melanoma Cell Variants for the Assessment of the Efficacy of (-)-Epigallocatechin Gallate Treatment Using a Tapered Microfluidic Device // Micromachines. 2019. Vol. 10, № 3. P. 207.

291. Shah S. et al. Modeling Particle Shape-Dependent Dynamics in Nanomedicine // J. Nanosci. Nanotechnol. 2011. Vol. 11, № 2. P. 919-928.

292. Smith B.R. et al. Shape Matters: Intravital Microscopy Reveals Surprising Geometrical Dependence for Nanoparticles in Tumor Models of Extravasation // Nano Lett. 2012. Vol. 12, № 7. P. 3369-3377.

293. Ma X. et al. Colloidal Gold Nanoparticles Induce Changes in Cellular and Subcellular Morphology // ACS Nano. 2017. Vol. 11, № 8. P. 7807-7820.

294. Sudha P.N. et al. Nanomaterials history, classification, unique properties, production and market // Emerging Applications of Nanoparticles and Architecture Nanostructures. Elsevier, 2018. P. 341-384.

295. Lartigue L. et al. Biodegradation of Iron Oxide Nanocubes: High-Resolution In Situ Monitoring // ACS Nano. 2013. Vol. 7, № 5. P. 3939-3952.

296. Muslimov A.R. et al. Calcium Carbonate Core-Shell Particles for Incorporation of 225Ac and Their Application in Local a-Radionuclide Therapy // ACS Appl. Mater. Interfaces. 2021. Vol. 13, № 22. P. 2559925610.

297. French J.T. et al. Interventional Therapy of Head and Neck Cancer with Lipid Nanoparticle-carried Rhenium 186 Radionuclide // J. Vasc. Interv. Radiol. 2010. Vol. 21, № 8. P. 1271-1279.

298. Morozov K. V. et al. Radiosensitization by Gold Nanoparticles: Impact of the Size, Dose Rate, and Photon Energy // Nanomaterials. 2020. Vol. 10, № 5. P. 952.

299. Ge J. et al. Anchoring Group-Mediated Radiolabeling of Inorganic Nanoparticles—A Universal Method for Constructing Nuclear Medicine Imaging Nanoprobes // ACS Appl. Mater. Interfaces. 2022. Vol. 14, № 7. P. 8838-8846.

300. Li H. et al. Progress in magnetic Fe 3 O 4 nanomaterials in magnetic resonance imaging // Nanotechnol. Rev. 2020. Vol. 9, № 1. P. 1265-1283.

301. Guthier C. V. et al. Development and clinical implementation of semi-automated treatment planning including 3D printable applicator holders in complex skin brachytherapy // Med. Phys. 2020. Vol. 47, № 3. P. 869-879.

302. Swiontek S., Sroda M. The effect of SiO2 on the thermal stability and thermoluminescence properties of barium-cerium borate glass and glass-ceramics // J. Non. Cryst. Solids. 2021. Vol. 559. P. 120708.