Исследование скорости и механизма твёрдофазного термического превращения L-α-аминокислот с карбоксильными, серу- и азотсодержащими заместителями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат наук Васина, Янина Александровна

• Васина, Янина Александровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Васина, Янина Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ТЕРМИНОВ, УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ,

СОКРАЩЕНИЙ

Введение

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Природные аминокислоты. Строение

1.2 Некоторые термодинамические характеристики, структура и конформации аминокислот

1.3 Твердофазные термические превращения аминокислот

1.4 Получение и применение аминокислот

1.5 Биодеградируемые полимеры аминокислот

1.6 Моноаминодикарбоновые кислоты и их амиды

1.6.1 Аспарагиновая кислота

1.6.2 Аспарагин

1.6.3 Глутаминовая кислота

1.6.4 Глутамин

1.7 Диаминомонокарбоновые кислоты

1.7.1 Аргинин

1.7.2 Лизин

1.8 Серусодержащие аминокислоты

1.8.1 Метионин

1.8.2 Цистеин

1.8.3 Цистин

1.8.4 Обмен серусодержащих аминокислот в организме

1.9 а-Аминокислоты, содержащие гетероциклический фрагмент

1.9.1 Триптофан

1.9.2 Гистидин

1.9.3 Пролин

ГЛАВА 2. ОСНОВНЫЕ ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯМ

2.1 Основные объекты исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Статическая установка для разложения аминокислот

2.2.2 Методика определения констант скорости термического превращения аминокислот

2.2.3 Хромато-масс-спектрометрический анализ газообразных и жидких продуктов реакции

2.2.4 ИК-спектроскопия и времяпролетная МАЫЛ МБ для определения твердых продуктов термопревращения аминокислот

ГЛАВА 3. ИССЛЕДОВАНИЕ СКОРОСТИ И МЕХАНИЗМА ТВЕРДОФАЗНОГО ТЕРМИЧЕСКОГО ПРЕВРАЩЕНИЯ АМИНОКИСЛОТ

3.1 Исследование скорости и механизма твердофазного термического превращения моноаминодикарбоновых кислот

3.1.1. Аспарагиновая кислота

3.1.2 Глутаминовая кислота

3.2 Исследование реакционной способности амидов моноаминдикарбоновых кислот

3.3 Исследование реакционной способности серу со держащих аминокислот

3.4 Исследование твердофазного термического превращения аминокислот с гетероциклическим радикалом

3.5 Твердофазное термическое превращение диаминокарбоновых кислот

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

ВЫВОДЫ

СПИСОК ТЕРМИНОВ, УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ, СОКРАЩЕНИЙ

Asp - аспарагиновая кислота Asn - аспарагин Glu - глутаминовая кислота Gin - глутамин Cys - цистеин Cys2~ цистин Met - метионин Тгр -триптофан His - гистидин Pro - пролин Arg - аргинин Lys - лизин

PAsp - полиаспарагиновая кислота

PSI - полисукцинимид

PAsn - полиаспарагин

PGlu - полиглутаминовая кислота

PGln - полиглутамин

к — эффективная константа скорости реакции Еа — энергия активации In ко— предэкспонента ИК - инфракрасная спектроскопия

M ALDI MS - Матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация M - молярная масса

Тгаз. ~~ температура газовыделения летучих продуктов Тпл - температура плавления Да - дальтон

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование скорости и механизма твёрдофазного термического превращения L-α-аминокислот с карбоксильными, серу- и азотсодержащими заместителями»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы Работа посвящена изучению кинетики твердофазного термического превращения аминокислот К(КН2)СНСООН с радикалом Я, в состав которого входят карбоксильные, серу- и азотсодержащие группы.

Аминокислоты участвуют в метаболических процессах животных и растительных организмов [1-3], являются строительным материалом в синтезе полипептидных цепей белков. Общее число синтетических или включенных в природные соединения аминокислот исчисляется несколькими сотнями [4-6], и число их все время растет. Одним из направлений исследования аминокислот является синтез биосовместимых и биодеградируемых олигомеров и сополимеров на основе аминокислот.

Известно, что стабильность и высокие потребительские качества широко используемых полимеров в быту и в промышленном производстве изделий из высокомолекулярных соединений имеет свою оборотную сторону. Они экологически опасны - не поддаются быстрому разрушению, оказавшись выброшенными в окружающую среду. В указанных обстоятельствах предпочтительными являются биополимеры, способные подвергаться эффективной биодеградации на безвредные для живой природы компоненты. Не меньшую ценность представляют биосовместимые сополимеры, полученные на основе аминокислот. Такие олигомеры и сополимеры могут использоваться в качестве средств доставки генных конструкций в клетки живого организма, изготовления биосовместимой керамики и во многих других областях практического применения.

Для осуществления синтеза олигомеров и сополимеров актуальным является исследование кинетических характеристик превращения аминокислот, сведения о которых практически отсутствуют [7, 8], особенно в тех случаях, когда осуществляется твердофазное превращение аминокислот

при высокой температуре [9-10]. Указанное обстоятельство позволило нам сосредоточить внимание на исследовании кинетики твердофазного термического превращения Ь-а-аминокислот, изучить состав продуктов реакции методами хромато-масс-спектрометрии, времяпролетной МАЬБ1 МБ, ИК-спектроскопии с целью выяснения вероятного механизма реакции.

Цель работы состояла в исследовании кинетики твердофазного термического превращения двенадцати Ь-а-аминокислот, а также в изучении возможности протекания в исследованных температурных областях реакций поликонденсации Ь-а-аминокислот с образованием полимерных продуктов. Для реализации указанной цели необходимо было решить следующие задачи:

• исследовать скорость термического превращения моноаминдикарбоновых кислот и их амидов, серусодержащих и гетероциклических аминокислот, диаминокарбоновых кислот;

• качественно оценить влияние радикалов Я, входящих в состав КН2СН(К)СООН на реакционную способность аминокислот;

• масс-спектрометрическим, ИК-спектроскопическим и времяпролетной МАЬ01 МБ методами определить состав продуктов реакции;

• на основании кинетических параметров и анализа продуктов реакции обосновать вероятный механизм твердофазного термического превращения аминокислот.

Объекты исследования В качестве объектов исследования выбраны Ь-а-аминокислоты, содержащие в составе Я радикала СООН - группу (аспарагиновая, глутаминовая кислота), ТМН2СО - группу (аспарагин, глутамин), аминогруппу (лизин, аргинин), серу (метионин, цистеин, цистин), и азотсодержащие гетероциклы (пролин, гистидин, триптофан).

Методы исследования Кинетические измерения проводились компенсационным методом в вакуумированной системе в статических условиях. Хромато-масс-спектрометрические измерения применяли для определения состава продуктов термопревращения. Для обнаружения

характеристических частот валентных колебаний твердых продуктов поликонденсации применяли ИК-спектроскопию. Анализ полимеров проводили методом времяпролетной MALDI MS.

Научная новизна и практическая значимость

1. Впервые оценена скорость твердофазного термического превращения аминокислот NH2CH(R)COOH с радикалом R, в состав которого входят карбоксильные, серу- и азотсодержащие группы. Доказано, что по своей реакционной способности в твердофазном термическом превращении исследованные аминокислоты располагаются в ряд:

Trp < His < Met < Asn < Cys2 < Asp < Lys < Arg < Pro < Су s < Gin < Glu.

2. Получены прямые доказательства твердофазных превращений аминокислот до низкомолекулярных олигомеров с помощью методов: ИК-спектроскопии, хромато-масс-спектрометрии и метода M ALDI MS.

3. Предложен вероятный механизм твердофазной термической поликонденсации аспарагиновой кислоты. Установлено два температурных интервала превращения аспарагиновой кислоты в вакуумированной системе постоянного объёма. При 190 - 207 °С реакция завершается образованием низкомолекулярной полиаспарагиновой кислоты и воды. В зоне температур 210 -230 °С лимитирующим является процесс образования полисукцинимида в последовательном превращении аспарагиновая кислота -полиаспарагиновая кислота - полисукцинимид с выделением 2 моль воды на моль исходной аминокислоты.

4. Впервые предложен механизм твердофазной термической поликонденсации глутаминовой в полиглутаминовую кислоту в вакуумированной системе постоянного объема, непосредственно связанный со стадией образования лактама глутаминовой кислоты - 2-пирролидон-5-карбоновой кислоты.

Положения, выносимые на защиту

1. Доказано, что твердофазное термическое превращение исследованных аминокислот до низкомолекулярных олигомеров подчиняется уравнению реакции первого порядка. Определены активационные параметры. Наличие компенсационного эффекта указывает на однотипный механизм (гетеролитическая поликонденсация) в лимитирующей стадии.

2. Доказано, что полиаспарагиновая кислота может быть синтезирована из аспарагиновой кислоты, минуя стадию получения полисукцинимида. Установлен механизм твёрдофазной поликонденсации аспарагиновой и глутаминовой кислот.

3. Обоснован вероятный механизм превращения L-a-аминокислот NH2CH(R)COOH с серу- и азотсодержащими радикалами на основании кинетических параметров и состава продуктов реакции.

Область применения результатов Результаты диссертационной работы могут быть использованы в областях науки и практики, связанных с разработкой методов синтеза полиаминокислот, используемых для получения биодеградируемых и биосовместимых сополимеров. Для оценки вероятности появления токсичных продуктов при термической переработке пищевых продуктов. Для специалистов, занимающихся проблемами экологии. В учебном процессе для студентов, специализирующихся в области «Техносферной безопасности», «Экологии и природопользования».

Публикации автора:

1. Яблоков, В.А. Кинетика термического разложения серусодержащих аминокислот / В.А. Яблоков, Я.А. Васина, И.А. Зеляев, C.B. Митрофанова // Журнал общей химии. - 2009. - Т. 79, №.6. - С. 969 - 973.

2. Яблоков, В. А. Кинетика твердофазной термической поликонденсации аспарагиновой кислоты в вакуумированной системе / В.А. Яблоков, Я.А. Васина, И.Д. Гришин // Журнал общей химии. - 2013 - Т. 83, №11.-С. 1850-1854.

3. Яблоков, В.А. Исследование реакционной способности метионина и его комплекса с хлоридом ртути / В.А. Яблоков, Я.А. Васина, И.А. Зеляев, C.B. Митрофанова // Приволжский научный журнал. Изд. Н. Новгород: ННГАСУ. -2008 - № 1 _ с. 110 - 114.

4. В.А. Яблоков Сравнительная кинетика термического разложения глутатиона, цистеина и глицина / В.А. Яблоков, Я.А. Васина // Приволжский научный журнал. Изд. Н. Новгород: ННГАСУ. - 2012 - №4 - С. 169 - 171.

5. Васина, Я.А. Исследование реакционной способности метионина и его комплекса с хлоридом ртути / Я.А. Васина // Труды заочной научно-практической конференции «Естественные науки: актуальные вопросы и тенденции развития». Новосибирск. - 30 ноября 2011г. - С. 107.

6. Васина, Я.А. Кинетика термораспада аминокислот / Я.А. Васина // Труды IX Международной дистанционной научно-практической конференции «Современные проблемы гуманитарных и естественных наук». Москва. - 30 декабря 2011г. - С.ЗЗ.

7. Васина, Я.А. Кинетика термораспада аминокислот / Я.А. Васина // Труды V Междунар. дистанционной научно-практической конференции «Современное состояние естественных и технических наук». Москва. - 20 января 2012г.-С.34.

8. Васина, Я.А. / Я.А. Васина // Кинетика термораспада некоторых природных соединений. Труды II Всероссийской (с международным участием) научной конференцц «Успехи синтеза и комплексообразования». Москва. - 23-27 апреля 2012 г. - С. 126.

9. Васина, Я.А. / Я.А. Васина, В.А. Яблоков // Сравнительная кинетика термического разложения глутатиона, цистеина и глицина. Материалы XIII Международной научно-практической конференции «Инновации в науке». 17.10.2012. Новосибирск. - Россия. Часть 1. - С. 34.

10. Яблоков, В.А. / В.А. Яблоков, Я.А. Васина // Кинетика твердофазной термической поликонденсации аспарагиновой кислоты в

вакуумированной системе. Материалы XI Международной конференции «Физикохимия олигомеров». 09-14.09.2013. Ярославль. - Россия. Часть 2. -С. 108 .

Степень достоверности полученных результатов Достоверность полученных результатов исследований подтверждена апробацией работы, а также использованием современных физико - химических методов исследования.

Апробация работы Результаты работы представлены на: заочной научно-практической конференции «Естественные науки: актуальные вопросы и тенденции развития» (30 ноября 2011. Новосибирск. Россия); IX Международной дистационной научно-практической конференции «Современные проблемы гуманитарных и естественных наук» (30 декабря 2011. Москва. Россия); V Международной научно-практической конференции «Современное состояние естественных и технических наук» (20.01.2012. Москва. Россия); II Конференции с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (23-27 апреля 2012. Москва. Россия); Международной заочной научно-практической конференции по биологии, химии, физике (8.06. 2012. Новосибирск. Россия); XIII Международной научно-практической конференции «Инновации в науке». (17.10.2012. Новосибирск. Россия); XI Международной конференции «Физикохимия олигомеров» (09-14.09.2013. Ярославль, Россия). Названия и фамилии авторов докладов приведены в списке публикаций.

Работа выполнена на кафедре химии Нижегородского государственного архитектурно-строительного университета в соответствии с планом научно-исследовательских работ по теме: «Синтез, исследование и применение органических и элементоорганических соединений».

Соответствие диссертации паспорту специальности Диссертация по своим целям, задачам, содержанию, научной новизне и методам исследования соответствует п. 7 «Макрокинетика, механизмы сложных

химических процессов» и п. 10 «Связь реакционной способности реагентов с их строением и условиями осуществления химической реакции» паспорта специальности 02.00.04 - физическая химия.

Личный вклад автора Экспериментальные исследования выполнены автором диссертационной работы самостоятельно на кафедре химии Нижегородского архитектурно-строительного университета. Постановка задач, интерпретация полученных результатов, формулировка основных выводов осуществлялась совместно с научным руководителем и другими соавторами публикаций.

Структура и объём диссертации Диссертация изложена на 129 страницах, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и списка литературы, включающей 134 наименований. Диссертация иллюстрирована 79 рисунками и 11 таблицами.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Микроорганизмы, растительный и животный мир на планете своим бесконечным разнообразием обязан уникальным молекулам белка. Белки выступают в качестве опорного структурообразующего полимера, построенного из 20 L-a-аминокислот. Это природные высокомолекулярные соединения обеспечивают все жизненные процессы любого организма. Белковых молекул в живой клетке во много раз больше, чем всех других (исключая воду). У большинства организмов белки составляют более половины их сухой массы. Разнообразие видов белков очень велико. Например, в клетке бактерии Escherichia coli содержится более трех тысяч различных белков.

Функции белков в природе разнообразны и универсальны. Среди них различают: регуляторные (гормоны, ферменты), структурные (кератин, фиброин, коллаген), транспортные (гемоглобин, миоглобин), двигательные (актин, миозин), защитные (иммуноглобулины), запасные (казеин, яичный альбумин) белки [1]. Белковая молекула может содержать от 50 до нескольких сотен и даже тысяч аминокислотных остатков. Обычно молекулы, содержащие менее 50 аминокислотных остатков, условно относят к пептидам, а пептиды, содержащие менее 10 аминокислотных остатков, принято называть олигопептидами. Начиная с середины XX века, когда было расшифровано строение, а затем синтезирован первый пептидный гормон -окситоцин, относящейся к группе пептидов головного мозга, химия пептидов приобрела самостоятельное значение.

В настоящее время достигнуты большие успехи в изучении соотнесения структуры и функций белков, механизма их участия в важнейших процессах жизнедеятельности организма, понимании молекулярных основ патогенеза многих болезней [1-6,11]. Детальным обзорам аминокислот, пептидов и белков посвящено ряд обзоров Королевского химического общества [12—14].

1.1 Природные аминокислоты. Строение

Растения синтезируют все необходимые аминокислоты из простых веществ в отличие от животных, которые часть аминокислот получают с пищей. Из 20 наиболее важных L-a-аминокислот организм человека способен синтезировать только 12. Остальные не могут быть получены с помощью биосинтеза и должны поступать в организм в виде пищевых белков. Отсутствие их ведет к задержке роста, отрицательному азотному балансу, расстройству биосинтеза и т. п. Розе еще в 1958 г. назвал их «незаменимыми аминокислотами» (НАК). В табл. 1.1 приведены аминокислоты, кинетические закономерности превращения которых в твердой фазе изучены в данной работе.

L-a-Аминокислоты - гетерофункциональные соединения, молекулы которых содержат одновременно амино- и карбоксильную группу у одного и того же a-углеродного атома.

СООН

I

r-c-h

I

nh2

Это бесцветные кристаллы, растворимые в воде, некоторые из них слегка растворимы в этаноле, метаноле, ацетоне и нерастворимы в большинстве других растворителей.

Все a-аминокислоты, за исключением глицина, проявляют оптическую активность, благодаря наличию хирального атома углерода. Такие молекулы несовместимы со своим зеркальным отражением любой комбинацией вращений и перемещений в трёхмерном пространстве [4,6].

Хиральные молекулы существуют в виде пар энантиомеров, различающихся только знаком оптического вращения, которое связано с их

1.1 Природные аминокислоты. Строение

Растения синтезируют все необходимые аминокислоты из простых веществ в отличие от животных, которые часть аминокислот получают с пищей. Из 20 наиболее важных L-a-аминокислот организм человека способен синтезировать только 12. Остальные не могут быть получены с помощью биосинтеза и должны поступать в организм в виде пищевых белков. Отсутствие их ведет к задержке роста, отрицательному азотному балансу, расстройству биосинтеза и т. п. Розе еще в 1958 г. назвал их «незаменимыми аминокислотами» (HAK). В табл. 1.1 приведены аминокислоты, кинетические закономерности превращения которых в твердой фазе изучены в данной работе.

L-a-Аминокислоты - гетерофункциональные соединения, молекулы которых содержат одновременно амино- и карбоксильную группу у одного и того же a-углеродного атома.

СООН

I

R-C-H

I

nh2

Это бесцветные кристаллы, растворимые в воде, некоторые из них слегка растворимы в этаноле, метаноле, ацетоне и нерастворимы в большинстве других растворителей.

Все a-аминокислоты, за исключением глицина, проявляют оптическую активность, благодаря наличию хирального атома углерода. Такие молекулы несовместимы со своим зеркальным отражением любой комбинацией вращений и перемещений в трёхмерном пространстве [4,6].

Хиральные молекулы существуют в виде пар энантиомеров, различающихся только знаком оптического вращения, которое связано с их

конфигурацией. Они принадлежат либо к Ь-ряду (левовращающие), либо к Э-ряду (правовращающие).

Таблица 1.1 Ь-а-аминокислоты, изученные в данной работе

Аминокислота Температура плавления, °С Растворимость в воде, г/100мл Строение Я 1

25 °С 100 °С

Моноаминодикарбоновые кислоты

Аспарагиновая АБР 270 0.5 6.9 НООС-СН2-

Глутаминовая вы 247- 249 0.86 14.0 НООС-СН2-СН2-

Амиды моноаминодикарбоновых кислот

Аспарагин А&п 220 2.98 55.1 1ЧН2СО-СН2-

Глутамин 01п 184 3.6 - №12СО-СН2-СН2-

Диамнокарбоновые кислоты

Лизин* Ьу8 224 - - МН2-(СН2)з-СН2-

Аргинин Arg 244 Г^Н2-С-ГЧН-(СН2)2-СН2-1ЧН

Серусодержащие аминокислоты

Цистеин СуБ 240 - - НБ-СНг-

Цистин СУ82 260 0.01 0.11 Э-СНг-¡В-СН2-

Метионин* Ме1 281 3.5 17.6 СН3-8-СН2-СН2-

Гетероциклические аминокислоты

Триптофан* Тгр 293 - 295 1.14 4.99 СН2~ оо> н

Гистидин 287- 288 0.43 N-4 < >~СНг- н

Пролин Рго 220 - 222 16.23 23.9 Т>~соон хгчг н

* Незаменимые а- аминокислоты

D-форма L-форма

Все важнейшие для живых организмов а-аминокислоты относятся к L-ряду с абсолютной стереохимией у а-углеродного атома.

В состав некоторых пептидов входят D-аминокислоты, образующиеся при посттрансляционной модификации. Например, D-метионин и D-аланин входят в состав опиоидных гептапептидов кожи южноамериканских амфибий филломедуз. Наличие D-аминокислот определяет высокую биологическую активность этих пептидов как анальгетиков [6].

В некоторых живых тканях левые L-оптические изомеры медленно превращаются в D-правые. По содержанию D-формы в соответствующей ткани организма можно определять возраст этой ткани, как у живых организмов, так и у ископаемых останков животных.

Молекулы аминокислот и пептидов в кристаллическом состоянии и в растворе находятся в цвиттер-ионной форме [14-16]:

соо

I

R-C-H

I

+NH3

В твердом состоянии цвиттер-ионы аминокислоты образуют молекулярный кристалл с сильными водородными связями [17]. Это объясняет довольно большие дипольные моменты аминокислот и

дипептидов [18], их растворимость в воде, высокие температуры плавления. Цвиттер-ионная структура аминокислот подтверждается также полосой поглощения 1610-1550 см"1 в ИК-спектре твердой аминокислоты или ее раствора. Структура кристаллических аминокислот и природа водородных связей в них обусловлена электронным строением их молекул, которые имеют значительные по величине эффективные заряды на группах СОО" и +NH3.

1ЧН2-СН^)СООН ^ К+Н3-СН(Я)СОО"

I II

Незаряженная форма (I) легко переходит в цвиттер-ион (II), что связано с выигрышем свободной энергии в 44.8 - 51.5 кДж/моль [6]. Известно, что в вышеуказанном равновесии практически существует только цвиттер-ион (II). Например, для аланина соотношение (Н):(1) = 260 ООО. Форма I существует в незначительном количестве в водных растворах. Помимо того, она присутствует в парах при сублимации аминокислот при высоких температурах. Например, в случае глицина соединение I было выделено вымораживанием на аргоновой матрице при 20К [6].

Растворы аминокислот в воде проявляют буферные свойства в результате существования равновесия:

Н Н Н

I I I

R— С— СООН + -ОН ^ R— С— СОО" + Н20 ^ R— С— СОО" + н3о+

4Н J 1

NIL NH?

1.2 Некоторые термодинамические характеристики, структура и конформации аминокислот

Изучение термодинамических характеристик соединений необходимо для оценки энергетических изменений аминокислот в химических реакциях, а также для определения термодинамически разрешенных процессов. Одни из первых работ в этом направлении была опубликованы в начале 60-х годов [19, 20]. В них авторы в широком температурном интервале от 11 до 305 К калориметрически определили теплоемкости, энтальпии образования, энтропии и свободные энергии 5 аминокислот: глицина (Gly), аланина (Ala), валина (Val), изолейцина (Ile) и лейцина (Leu). Изменение функции Гиббса для этих аминокислот уменьшается в очень узком интервале от 90.3 до 85.4ккал/моль от Gly до Leu, что говорит о том, что появление алифатического заместителя в молекуле слегка дестабилизирует ее.

Для получения термодинамических параметров аминокислот использовались квановохимические методы расчета. В этом направлении важные исследования проведены Баделиным с сотр. [21-23] по определению стандартных энтальпии образования, выявлению связи структуры аминокислот и дипептидов с их основными термодинамическими свойствами. Ими проведены исследования энтальпий сублимации (энтальпия перехода вещества из кристаллического состояния в газообразное состояние) 17 a-аминокислот, содержащих различные функциональные группы в боковой цепи и 9 дипептидов. В работе [21] методами ДТА и термогравометрии авторами показано, что процессы плавления и термического разложения глицина (Gly) происходит при 473 - 53ЗК, в то время как при нагревании дипептида аланилглицина (Ala-Gly) стадия плавления отсутствует - происходит разложение дипептида, начиная с 481К (208 °С). Масс-спектроскопические измерения показали, что в насыщенном паре Gly самым интенсивным ионом является ион CH2NH+2. Обработка

температурной зависимости ионного тока привела к определению значения энтальпии сублимации в1у, равной 131 кДж/моль.

Квантовохимические расчеты распределения зарядов на атомах в молекулах аминокислот и малых пептидов, а также экспериментальные исследования их кристаллов методом рентгенографии и нейтронной дифракции, проведенные в работах [24-26], указывают на то, что электронная структура аминокислотных фрагментов остается довольно устойчивой и сохраняется в ряду аминокислот. На основании этих измерений сделан вывод о возможности групповой аддитивности термодинамических характеристик для простейших дипептидов. На основе квантовохимических расчетов авторам работ [21-23] удалось оценить величины энтальпии сублимации, сравнить их с экспериментально полученными параметрами и установить взаимосвязь энтальпии сублимации, теплоемкости и суммы длин связей в молекулах 17 а-аминокислот и 9 дипептидов.

В работе [27] Сагдеевым с сотрудниками проведен анализ соответствия экспериментально определенных и теоретически рассчитанных термохимических данных (энтальпий образования и сублимации) для 20 основных и 25 нестандартных Ь-а-аминокислот и пептидов. Для расчета энтальпий сублимации аминокислот и их производных они использовали термохимическое уравнение, ранее применявшееся при вычислении АН°субл органических соединений различных классов [28]:

АН°субл = ДН°обр(г) - АН°обР(кр.).

Оказалось, что в большинстве случаев наблюдается хорошее соответствие между экспериментальными и расчетными энтальпиями сублимации соединений.

В работе [18] на базе полуэмпирических квантовохимических расчетов анализируется организация структуры нейтральных аминокислот, их цвиттер-ионов и коротких пептидов в изолированном состоянии и в водном окружении. Установлена связь структурных и термодинамических факторов

в определении предпочтительных изомерных форм аминокислот. Полученные авторами данные [18] по некоторым термодинамическим величинам хорошо согласуются с ранее выполненными исследованиями Селлерса и Шефера [29]. Показано, что нейтральные аминокислоты характеризуются высокой лабильностью в газовой фазе. Цвиттер-ионы в вакууме характеризуются пониженной термодинамической стабильностью и меньшим числом структурных изомеров. Так для аргинина [R = NH2C(=NH)NH(CH2)3-] и лизина [R = NH2(CH2)4-], имеющих в структуре длинные алифатические цепи значения абсолютной энтропии S0 = 128.3 кал/(моль-К) и 113 кал/(моль-К) или 537.2 и 473.1 Дж/(моль-К) соответственно. Для малых молекул аминокислот, таких как Gly и Ala, S° понижена и составляет всего 80 кал/(моль-К). Появление в структуре бокового радикала аминокислоты кислых или основных боковых групп приводит к резкому повышению энтальпий образования и резко меняет стабильность молекулы в целом.

Из всего многообразия изомерных форм аминокислоты авторы [18] выделяют 2 конформера. Структура первого отвечает минимуму потенциальной энергии, но геометрически далека от параметров a-спирали, в которую выстраиваются аминокислоты при образовании пептидов. Второй конформер отличается от первого по энергии на 1-2 ккал/моль, но хорошо согласуется с геометрией остатка данной аминокислоты в а-спирали. Структура цвиттер-ионных форм аминокислот оказывается весьма близкой к структуре аминокислотных остатков, формирующих а-спираль.

В настоящее время распространены представления о том, что полипептидные цепи большинства белков могут самопроизвольно сворачиваться с образованием «правильных» конформаций. Выяснение этого требует установления корреляции между свойствами вторичной структуры молекулы белка и конформационными возможностями ее аминокислотных остатков [30]. По оценкам авторов [18], изучивших такие конформационные

возможности, энергетическое преимущество образования а-спиральной формы олигопептида, над его линейной формой, требует накопления значительного количества мономерных звеньев в составе цепи. Одиночная а-спираль в газовой фазе существует при наличии в цепи не менее 40 аминокислотных звеньев. Присутствие воды облегчает организацию уже 30 аминокислотных остатков в структуру а-спирали пептида.

Энтальпия образования пептидных связей при взаимодействии аминокислот детально исследована в работах Бонецкой и Скуратова [31,32].

1.3 Твердофазные термические превращения аминокислот

Аминокислоты как би- или полифункциональные соединения (мономеры) способны участвовать в реакциях поликонденсации. Например, взаимодействие трех различных аминокислот можно представить следующим образом:

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Васина, Янина Александровна, 2013 год

ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

[1] Тюкавкина, Н.А. Биоорганическая химия / Тюкавкина Н.А., Бауков Ю.А. - М.: Дрофа, 2010. - 544с.

[2] Биологически активные вещества в растворах: структура, термодинамика, реакционная способность / Под ред. Кутепова A.M. - М.: Наука, 2001.

[3] Ленинджер, А. Основы биохимии Т. 1 / Ленинджер А. - М.: Мир, 1985.- 353 с.

[4] Sober, Н.А. Handbook of Biochemistry; Selected Data for Molecular Biology Chemical Rubber Co / H.A. Sober. - Cleveland. Ohio, 1970. section B.

[5] Общая органическая химия Т. 4 / Под ред. Н.К. Кочеткова, Э.Е. Нифантьева и М.А. Членова. - М.: Химия, 1983. - 728 с.

[6] Якубке, X. Д. Аминокислоты. Пептиды. Белки: монография / X. Д Якубке., X. М. Ешкайт. - М: Мир, 1985. - 455 с.

[7] Гольберг, В.М. Регулирование твердофазной поликонденсации аспарагиновой кислоты / Гольберг В.М., Ломакин С.М., Тодинова А.В., Щеголихин А.Н., Варфоломеев С.Д. // Докл. Акад. Наук, 2009. - Т.429. №5.

- С.627-630.

[8] Гольберг, В.М. Кинетический анализ твердофазной поликонденсации L-аспарагиновой кислоты / Гольберг В.М., Ломакин С.М., Тодинова А.В., Щеголихин А.Н., Варфоломеев С.Д. // Докл. Акад. Наук. 2008. - Т.423. №5. _ с. 423-427.

[9] Thombre, S.M. Synthesis and biodegradability of poliaspartic acid: a critical review / Thombre S.M., Sarwade B.D. // J. Macromol. Sci. A. - 2005. -V.42. №9. - P. 1299-1315.

[10] Chiriac, A.P. Poly(ethylent glycol) functionalized by polycondensation procedure with poly(succinimide) / Chiriac A.P., Nita L.E., Neamtu I. // Polimery

- 2010.-V. 55. №9.-P. 641.

[11] Беспалов, В.Г. Питание и рак / Беспалов В.Г. Диетическая профилактика онкологических заболеваний. М.: 2008. - 176 с.

[12] Zarondi, М. Amino acids. Peptides. Proteins / Zarondi M. // The Royal Soc. Chem. - 2007- Vol.36. - P.19-81.

[13] Tryfona, T. Process Biochemistry / Tryfona T., Bastard M.F. 2005. -V.40. - P.499 - 550.

[14] Barrett, G.C. Amino acids. Peptides. Proteins / Barrett G.C. // The Royal Soc. Chem. - 2001- V.32. - P.l -106.

[15] Destro, R. Electrostatic properties of L-alanine from X-ray diffraction at 23 К and ab initio calculations / Destro R., Bianchi R., Morosi G. // J.Phys.Chem. - 1989 - P. 4447.

[16] Kvick, A. Deformation electron density of glycylglycine at 82 K. The neutron diffraction stydy / Kvick A., Al-Karaaghouli A., Koetzel T. // Acta Crystallogr. - 1977 - В 33. - P. 3796.

[17] Молекулярные взаимодействия. / Под ред. Ратайчаг Г., Орвил-Томаса.-М.: Мир, 1984.-С. 184.

[18] Кондратьев, М. С. Некоторые аспекты структуры и конформационной лабильности природных L-аминокислот и модельных олигопептидов / Кондратьев М. С., Самченко А. А., Комаров В. М. и др. // Сб. трудов XII межд. конф. Математика. Компьютер. Образование. Ижевск. 2005. - Т. 3. — С.899 - 916.

[19] Hutchens, J.O. Heat capacities from 11 to 3050K and entropies of L-alanine and ¿-glycine / Hutchens J.O., Cole A.G., Stout J.W. 11 J. Am. Chem.Soc. - 1960. - V. 82. - P.4813 - 4815.

[20] Hutchens, J'.O. Heat capacities from 11 to 305 K, entropies, and free energies of formation of L-valine, L-isoleucine and L-leucine / Hutchens J.O., Cole A.G., Stout J.W. // J. Phys. Chem. - 1963 -V. 67. - P. 1128 - 1130.

[21] Баделин, В.Г. Взаимосвязь между строением молекул аминокислот и дипептидов и тепловым эффектом их сублимации / Баделин В .Г.,Тюнина Е.Ю., Гиричев Г.В. и др. // Журн. струк. хим. - 2007. - Т.48. № 4. - С.698.

[22] Тюнина, Е.Ю. Энтальпийные характеристики сублимации линейных и разветвленных аминокислот / Тюнина Е.Ю., Баделин В.Г. // Журн. физ. хим.-2007.-Т.81.№ 10.-С. 1908.

[23] Баделин, В.Г. Оценка энтальпий сублимации аминокислот из молекулярных дескрипторов их структуры / Баделин В.Г.Дюнина Е.Ю., Левочкина Г.Н. // Изв. высш. уч. зав. Хим. и хим. технол. - 2008. Т.51(3). -С.114.

[24] Китайгородский, А.И. Строение органического вещества. Данные структурных исследований / Китайгородский А.И., Зоркий П.М., Вельский

B.К. -М.: Наука, 1980.

[25] Flaig, R. CCD experiments for experimental charge density determination / Flaig R., Koritsanszky Т., Zobel D., Luger P. // J. Amer.Chem Soc. - 1998. - V. 120 - P. 2227.

[26] Souhassou, M. Electron Densities and Electrostatic Properties of Materials from High Resolution X-Ray Diffraction / Souhassou M., Lecomte C., Ghermani N.E. at al. // J. Amer.Chem Soc. - 1992. - V. 114 - P. 2371.

[27] Сагадеев, E.B. Энтальпии образования и сублимации аминокислот и пептидов / Сагадеев Е.В., Гимадеев А.А., Барабанов В.П. // Журн. физ. хим. - 2010 - Т. 84. №2 - С. 260.

[28] Лебедев, Ю.А. Термохимия парообразования органических веществ / Лебедев Ю.А., Мирошниченко Е.А. - М.: Наука, 1981. - 215 с.

[29] Sellers, H.L. Investigation concerning the apparent contradiction between the microwale structure and the ab initio calculations of glycine / Sellers H.L., Schafer L. // J. Am. Chem. Soc. - 1978. - V.78. - P. - 7728 - 7729.

[30] Попов, E.M. Проблема белка. Т.З. Структурная организация белка / Попов E.M. - М.: Наука, 1997. - 604 с.

[31] Скуратов, С.М. Энтальпия образования амидной связи / Скуратов

C.М., Бонецкая А.К. // Высокомол. Соед. - 1966. Т.8. - №9. С. 1591 - 1593.

[32] Бонецкая, А.К. Энтальпия образования амидной связи / Бонецкая А.К., Скуратов С.М. // Высокомол. Соед. - 1969. Т. 11. - №3. С. 532-537.

[33] Кулинский, В.И. Биологическая роль глутатиона / Кулинский В.И., Колесниченко Л.С. // Усп. совр. биол. - 1990. - Т. 110, № 1(4). - С.20 - 32.

[34] Harada, К. The thermal condensation of glutamic acid and glycine to linear peptides / Harada K., Fox S.W. // J. Am. Chem. Soc. - 1958. - V. 80. - P. 2694 - 2697.

[35] Fox, S. W. The thermal copolymerization of amino acids common to protein / Fox S. W., Harada K. // J. Amer. Chem. Soc. - 1960. V. 83 - P. 3745 -3751.

[36] Nakato, T. Relationship between structure and properties of poly(aspartic acid)s / Nakato T., Yoshitake M., Matsubara K. at al. // Macromolecules. - 1998. V.31. - P. 2107-2113.

[37] Гринштейн, Дж. Химия аминокислот и пептидов / Гринштейн Дж., Винниц М., под ред. Шемякина М.М. - М.: Мир, 1965. - 821 с.

[38] Коршак, В.В. Равновесная поликонденсация / Коршак В.В., Виноградова C.B. - М.: Наука , 1968. - 442с.

[39] Jiang, H.L. Synthesis of biodegradable amphoteric poly(aspartic acid)-co-lysine by thermal polycondensation / Jiang H.L., Tang G.P., Zhu K.J. // Macromol. Biosci. 2001 - V.l - P. 266-269.

[40] Tang, G. Biodegradation of poly(L-aspartic acid co-valine) and its derivatives / Tang G., He B. // J. Appl. Polym. Sei. 2006 - Vol. 102 - P. 46 - 51.

[41] Birr, C. Aspects of the Merryfield peptide synthesis / Birr C. Berlin: Springer Verlag. 1978. - P.102.

[42] Vouyiouka, S.N. Catalyzed solid-state polyamidation / Vouyiouka S.N., PapaspyridesC.D., Pfaendner R. // Macrom. Mat. Eng. 2006. - V. 291. №12. -P.1503 -1512.

[43] Варфоломеев, С.Д. Проблемы зарождения и эволюции биосферы / Варфоломеев С.Д., Демина О.В., Ходонов A.A. и др. М.: Кн. Дом «Либроком», 2008. С. 58-78.

[44] Wang, Y. Study on the polymerization of aspartic acid catalyzed by phosphoric acid / Wang Y., Hou Y., Ruan G. at al. // J. Macromol. Sei. 2003. - V. A40. №3. - P. 293-307.

[45] Wang, Y. TG study on the kinetics of the polymerization of aspartic acid catalyzed by sodium bisulfate / Wang Y., Zhang J., Hou Y at al. // J. Therm. Anal, and Calorim. 2003. - V. 73. - P. 923 - 929.

[46] Fischer, P.M. Diketopiperazines in peptide and combinatorial chemistry / Fischer P.M. // J. Peptide Sei. - 2003. - V. 9. - P. 9-35

[47] Anteunis, V.J.O. The cyclic dipeptides / Anteunis V.J.O. // Bull. Soc. Chim. Belg. -1978. - V.87. - P. 627 - 650.

[48] Contreras-Torres, F.F. Imidazo[l,2-a-]pyrazine-3,6-diones derived from a-aminoacids: a theoretical mechanistic study of their formation via pyrolysis

and silica-catalyzed process / Contreras-Torres F.F., Basiuk V.A. // J. Phys. Chem. A. - 2006. - V. 110(23). - P. 7431 - 40.

[49] Li, X. Absolute configuration of a cyclic dipeptide reflected in vibrational optical activity: Ab initio and experimental investigation / Li X., Hopmann K.H. et al // J. Phys. Chem. - A 2012. - V. 116 - P. 2554 - 2563.

[50] Niidome, K. Abstracts of Papers / Niidome, K.; Migihashi, C.; Morie, Т.; Sato, F. // 225th National Meeting of the American Chemical Society, New Orleans, LA, Mar 23 - 27, 2003; American Chemical Society: Washington, DC, 2003; MEDI 287.

[51] Акасов, P. Душа вкуса / Акасов P. // Химия и жизнь - XXI век. -2010 - № 11 - С.22 - 25.

[52] Кудрявцев, Г.И. Полиамидные волокна / Кудрявцев Г.И., Носов М.П., Волохина А.В. М: Химия, -1976 - 264 с.

[53] Yoshimura, Y. Synthesis and properties of hydrogels based on polyaspartamides with various pendants / Yoshimura Y., Ochi Y., Fujioka R. // Polymer Bull. - 2005. - V. 55 - P. 377 - 387.

[54] Yu-Ting, W. C. Effect on chelation chemistry of sodium poly aspartate on the dissolution of calcite / Yu-Ting W. C., Grant C. // Langmuir - 2002 - Vol. 18-P. 6813.

[55] Silverman, D.C. Effect of pH on corrosion ingibition of steel in polyaspartic acid / Silverman D.C., Kalota D.J., Stover F.S. // Corrosion - 1995 -V.51-P. 818.

[56] Katritzky, A.R. Preparation and physical properties of N-defunctionalized derivatives of poly(aspartic acid) / Katritzky A.R., Yao J., Qi M., Qui G., Bao W. et al // J. App. Polym. Sci. -2001 - Vol.81 - P. 85.

[57] Reisch, M.S. Butting heads in polyaspartic acids / Reisch M.S. // Chem. Eng. News 2002 - Vol. 80 - №8 - P.23.

[58] Koskan, L.P. Production of high-molecular weight polysuccinimide and high-molecular weight poly(aspartic acid) from maleic anhydride and ammonia / Koskan L.P. Meah A.R.Y. US patent № 5219952. - 15.06. 1993.

[59] Swift, G. Design and development of biodegradable polymeric poly(carboxylic acid) as co-builder for detergent / Swift G., Freeman M.B., Paik

Y.H., Simon E., WolkK., Yokom KM // Macromol. Symp. 1997 - V. 123 - P. -195-207.

[60] Groth Т., Process of preparing polysuccinimide and polyaspartic acid / Groth Т., Winfried J., Muller N., Liesenfelder U. US patent № 5610255. 11.03. 1997.

[61] Klein, T. An innovative product family for household and technical applications// Proc. 5th Green Chemistry Conf., Barcelona, 2003, Spain.

[62] Nathan, A. Copolymers of lysine and polyethyleneglycol, a new family of functionalized drug carriers / Nathan A., Zalipsky S., Ertel S., Agathos S.N., Yarmuch M.L. et al // Bioconj. Chem. - 1993 - V. 4 P. 54.

[63] Sharma, R.K. On the role of peptides in the pyrolysis of amino acids / Sharma R.K., Chan W.G., Wang G. at al. // J. Anal. Appl. Pyrol. - 2004 - Vol. 72 -P. 153-163.

[64] Власов, Г. Биодеградируемые коньюгаты биологически активных веществ / Власов Г. - 2012. 172 с. - https//www palmarium-publishing/ru.

[65] Дэвид, Дж.Х. Способ и состав для сохранения срезанных цветов / Дэвид Дж.Х. (US); Рахман А., Мих И. (US). - Патент РФ №2126206. -Патентообладатель Донлар Корпорейшн (US), - 1999.

[66] Эль Матни, Нада Сшитые сополимеры на основе карбоксильных полимеров, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие сшитые сополимеры / Эль Матни Нада (FR); Лабарр Д. (FR); Фесси A.(FR). - Патент РФ №2194055. - Патентообладатель(и): Сосьете де Консей де Решерш и Д'аппликасьон Сьентифик (С.К.Р.А.С.) (FR), - 2002.

[67] Бийпост, Э. А. Композиция мочевины, имеющая пониженную уплотняемость, сжимаемость и пылеобразование, и способ её получения / Бийпост Э. A. (NL), Ван дер Хевен Джон (NL), Ван Бельцен Рууд (NL), Ванмарке Л. A. (BE). - Патент РФ №2367635.- Патентообладатель(и): Яра Интернейшнл АСА (NO), - 2006.

[68] Китагава, Масаюки Высокомолекулярный конъюгат подофиллотоксинов / Китагава Масаюки (JP), Исикава Кейзоу (JP), Ямамото Кейитироу(1Р), Такасио Казутоси(1Р), Сибата Macao (JP). - Патент РФ №2447095. - Патентообладатель(и): Ниппон Каяку Кабусики Кайся (JP), -2007.

[69] Марквичева, Е. А. Сорбент для удаления антител из цельной крови и способ его получения / Марквичева Е. А., Селина О. Е., Бовин Н.В. Патент РФ №2360707, - 2008.

[70] Bahn, P. R. Protocell-like microspheres from thermal polyaspartic acid / Bahn P. R., Pappelis A., Bozolla J. // Orig. Life Evol. Biosph. 2006 - V. 36 - P. 617-619.

[71] Власов, Г.П. Биодеградируемые полимеры на основе полипептидов и белков / Власов Г.П // Экология и промышленность России - 2010 - №5 -С. 67-71.

[72] Власов, Г.П. Сверхразветвленные полилизины: изучение механизма образования / Власов Г.П.,Тарасенко И.И. и др. // Высокомолекулярные соед. Сер. А и Б - 2009. Т.51. №8. - С. 1559-1566.

[73] Власов, Г.П. Дендримеры на основе а-амнокислот: синтез и гидродинамические характеристики / Власов Г.П., Павлов Г.М. и др. // Докл. Акад. Наук - 2004 - Т. 399 , №3. - С. 366 - 368.

[74] Штырков, А.А. Молекулярно-массовые характеристики, гидродинамические и конформационные свойства сверхразветвленных поли-L-лизинов / Штырков А.А. и др // Высокомолекулярные соед. Сер. А и Б — 2009. Т.51. №3. - С. 1551-1557.

[75] Химическая энциклопедия в 5-ти томах / Под ред. Кнунянца И.Л. М.: Советская энциклопедия, 1988. - Т. 1. - 623 с.

[76] Химический состав продуктов. Кн. 2. / Справочные таблицы содержания аминокислот, жирных кислот, витаминов, макро- и микроэлементов, углеводов. - М.: Агропром, 1987. - 360 с.

[77] Derissen J.L. The crystal and molecular structure of L-aspartic acid / Derissen J.L., Endeman H.J., Peederman A.F. // Acta Cryst. В 1968 - V.24 - P. 1349 -1354.

[78] Navarette, J. T. IR and Raman spectra of L-aspartic acid and isotopic derivatives / Navarette J. Т., Hernandes V, Ramires F.J. // Biopolym. 1994 - V. 34 - P.1065 - 1067.

[79] Cox, J.D. Thermochemistry of Organic and Organometallic Compounds / Cox J.D., Pilcher G. Academic Press, New York, 1970. - 636 p.

[80] Hutchens, J.O. Heat capacities from 11 to 305 K, entropies, and free energies of formation of L-aspartic acid, L-glutaminic acid and L-glutamine / Hutchens J.O., Cole A.G., Stout J.W., et al. // J. Biol. Chem. - 1963. - V.267. - P. 2407 - 2412.

[81]. Matsubara, K. H and C NMR characterization of poly(succinimide) prepared by thermal condensation of L-aspartic acid / Matsubara K., Nakato T., Tomida M. // Macromolecules 1997 - V. 30 - P. 2305 - 2312.

[82] Yuan, Q. Preparation and investigation of thermolysis of L-aspartic acid-intercalated layered double hydroxide / Yuan Q., Wei M., Evans D.G., Duan X // J. Phys. Chem. B - 2004 - Vol. 108 - P. 12381 - 12387.

[83] Pikova, H. NMR study of poly(aspartic acid) prepared by thermal polycondensation / Pikova H., Saudek V, Drobnik J., Vlasak J. // Biopolym. 1981 -V. 20 -P. 1605 - 1614.

[84] Tomida, M. Convinient synthesis of high molecular weight poly(sussinimide) by acid-catalyzed polycondensation of L-aspartic acid / Tomida M, Nakato T., Matsunami S., Kakushi T. // Polymer 1997 - Vol. 38 - № 18 - P. 4733 - 4736.

[85] Mosig, J. Kinetic and thermal characterization of the hydrolysis of polysuccinimide / Mosig J., Gooding C.H., Wheeler A.P // Ind. Eng. Chem. Res. -1997-T. l.-V. 36-P. 2163.

[86] Nathan, A. Polyethyleneglycol-lysince copolymers, new biocompatible polymers for biomedical applications / Nathan A., Zalipsky S., Kohn J. // Am. Chem. Soc., Polym. Prepr. -1990. - V. 31 - P. 213.

[87] Kovacs, J. Chemical studies of polyaspartic acids / Kovacs J., Kovasc H.N., Konyves I., Csaszar J., Vajda T., Mix H // J. Org. Chem. 1961 - V. 26 - P. 1084-1091.

[88] Barrera, D.A. Copolymerization and degradation of poly(lactic acid-co-lysine) / Barrera D.A., Zylstra E.P, Lansbury T., Langer R // Macromol. 1995 - V. 28-P. 425.

[89] Won, C.Y. Synthesis and characterization of biodegradable poIy(L-aspartic acid-co-PEG) / Won C.Y., Chu C.C., Lee J.D. //J. Polym. Sci. P. A Polym. Chem. -1998 - Vol. 36. - P. 2949.

[90] Jones, C.M. Gas-phase acidity of the 20 protein amino acids / Jones C.M., Bernier M., et al. // Int. J. Mass Spectrom. - 2007. - 267. - P. 54 - 62.

[91] O'Hair, R.J. Gas-phase acidity of the a- amino acids / O'Hair R.J., Bowie J.H., et al. // Int. Mass Spectrum. Ion Proc. - 1992. - V.117 - P. 23.

[92] Тодинова, A.B. Кинетика и механизм реакции поликонденсации аминокислот / Тодинова А.В. // Диссертация канд. хим. наук. - 2009. -. Москва, - 123с.

[93] Sabbah, R. Thermodinamique de substences soufrees. II. Etude thermodinamique de la /-cysteine at de la /-methionine / Sabbah R., Minadakis C. // Thermochim. Acta. - 1981. - V. 43. P. 269 - 277.

[94] Tian, Z.X. Gas-phase acidity, H/D exchange experiments and computations on cysteine and its conjugate bace / Tian Z.X., Pawlow F., et al. // J.Am.Chem.Soc. - 2007. - V.129. - P. 5403 - 5407.

[95] Миньков, B.C. Исследование влияния температуры на ИК-спектры кристаллов аминокислот, дипептидов и полиаминокислот. IV. L-цистеин и Б,Ь-цистеин / Миньков B.C., Чесалов Ю.А., Болдырева Е.В. // Журн. структ. хим. - 2008. - Т. 49. № 6. - С. 1062 - 1074.

[96] Minkov, V.C. Low temperature / High pressure polymorphism in D,L-cystein / Minkov V.C., Tumanov N.A., Boldyreva E.V. // Cryst.Eng.Comm. -2010. - Vol. 12. - P. 2551 - 2560.

[97] Vasilev, V.P. Standard enthalpies of formation of L-histidine and L-proline / Vasilev V.P., Borodin V.A., et al. // Russ. J. Phys. Chem. - 1989. - V. 63. -P. 891-892.

[98] Wilson, S.R. Enthalpies of formation of solid uracil / Wilson S.R., Watson L.D., et al. // J. Chem. Thermodyn. - 1979. - V.ll. - P. 911 - 912.

[99] Sabbath, R. Enthalpies of formation of solid L-proline / Sabbath R., Laffitte M. // J. Chem. Thermodyn. - 1978. - V.10. - P. 101 - 102.

[100] David, R. Lide. Handbook of Chemictry and Physics / David R. Lide. Edition, 2003 - 2004. - P. 2475.

[101] Яблоков, В. А. Кинетика твердофазной термической поликонденсации аспарагиновой кислоты в вакуумированной системе / Яблоков В.А., Васина Я.А. Гришин И.Д. // Журнал общей химии, - 2013 - Т. 83-№11.-С. 1850-1854.-№11.-С. 1850-1854.

[102] Hiraishi, Т. Poly(aspartate) hydrolases: biochemical properties and applications / Hiraishi Т., Maeda M. // Appl. Microbiol. Biotechnol. 2011. V. 91. P. 895.

[103] Hiraishi, T. Microbial and enzymatic hydrolysis of poly(aspartic acid / Hiraishi Т., Tabata K., Doi Y. // RIKEN Review. - 2001. №42. - P. 81-84.

[104] Гольдберг, В.М. Сравнение кинетических параметров твердофазной поликонденсации аспарагиновой кислоты по данным термогравиметрии и дифференциальной сканирующей калориметрии / Гольдберг В.М., Тодинова А.В., Щеголихин А.Н., Ворфоломеев С.Д. // Высокомолек. соед. 2011. - Сер. Б. - Т. 53 № 1. - С 105-110.

[105] Goldberg, М. Solid- phase polycondensation of aspartic acid / Goldberg M., Lomakin S.M. at al. // Russian Chem. Bull. Intern. Edition. 2010 -V. 50 -№ 4. - P. 806-811.

[106] Kim, S.II. Characterizations of Novel Poly(aspartic acid) Derivatives Conjugated with y-Amino Butyric Acid (GABA) as the Bioactive Molecule / Kim S.II., Son C.M., Jeon Y.S., Kim J // Bull. Korean Chem. Soc. - 2009. - V. 30. № 12;-P. 3025.

[107] Nita, L.E. Possibilities for poly (aspartic acid) preparation as biodegradable compound / Nita L.E., Chiriac A.P., Popescu C.M., Neamtu I., Alecu L. // J. optoelectronics and advanced materials. - 2006. - V. 8. № 2. - P. 663.

[108] Coppola, G. M. Asymmetric synthesis. Construction of chiral moleculs using amino acids, A / Coppola G. M., Schuster H. F., Wiley-Interscience Publication, New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore, 1987

[109] Panday, S. K. Pyroglutamic acid: a unique chiral synthon / Panday S. K., Prasad J., Dikshit D. K. // Tetrahedron: Asymmetry. 2009. V. 20. P. 1581—1632.

[110] Guan-Huei, Ho y-Polyglutamic acid producted by bacillus sabtilis: structural Characteristics, chemical hrihtrties and biological functionalities / Guan-Huei Ho, Tong-Ing Ho at al. // J. Chinese Chem. Soc. - 2006. - V. 53. - P.1363-1384.

[111] Sengurta, P.K. Vibrational analysis of peptides, polypeptides and proteins. XXXII. a-L-Polyglutamic acid / Sengurta P.K., Krimm S. // Biopolymers - 1985. - V. 24. - P.1479-1491.

[112] Яблоков, В. А. Кинетика термического разложения серусодержащих аминокислот / Яблоков В.А., Васина Я.А., Зеляев И.А., Митрофанова С.В // Ж. общ. хим. - 2009. - Т.79. Вып.6. - С.969-971.

[113] Яблоков, В. А. Исследование реакционной способности метионина и его комплекса с хлоридом ртути / Яблоков В.А., Васина Я.А., Зеляев И.А., Митрофанова С.В. //Приволжский научн. ж. 2008. № 1. С. 110112.

[114] Яблоков, В.А. Сравнительная кинетика термического разложения глутатиона, цистеина и глицина / Яблоков В.А., Васина Я.А. // Приволжский науч. жур. Изд. Н. Новгород: ННГАСУ, - 2012 - №4 - С. 169 - 171.

[115] Овчинников, Ю. А. Биоорганическая химия / Овчинников Ю. А. М: Просвещение, 1987. — 815 с.

[116] Торгинский, Ю.М. Сера в белках / Торгинский Ю.М. М.: Наука, 1977. - 302 с.

[117] Мазо, В. К. Глутатион как компонент антиоксидантной системы жедудочно-кишечного тракта / Мазо В. К. //Журнал гастроэнтерологии, гепатологии. 1998. №1. С.47.

[118] Vicol, О. Some complex combinations of Pd(II) with methionine / Vicol O., Hurduc N., Schneider I.A. // J. Inorg. nucl. chem. 1979. Vol. 41. P. 309.

[119] Общая органическая химия / Под ред. Кочеткова Н.К. и Нифантьева. Э.Е. - Т. 5. - М: Химия, - 1983. С.130-163

[120] Семчиков, Ю.Д. Высокомолекулярные соединения / Семчиков Ю.Д. «Академия». -1983. - 368 с.

[121] Coppens, Р.Н. Experimental charge densities and intermolecular interactions: electrostatic and topological analysis of DL-histidine / Coppens P.H., Abramov Yu., Carducci M. et al // J. Am. Chem. Soc. - 1999. - V. 121. - P. -2585-2589.

[122] Попова, Г.В. Химическая модификация амино- и полиаминокислот гетероциклами / Попова Г.В. Диссертация докт хим. наук. Иваново, 2008. - 294с.

[123] Способ лечения задержки психоречевого развития при нервно-психических заболеваниях. - Патент РФ № 2305537, - А61Н 39/00. -10.09.2007 г.

[124] Петрухин, А.С. Неврология детского возраста / Петрухин А.С. М.: Медицина, - 2004. - с.690-691.

[125] Суркина, И.Д. Некоторые аспекты аминокислотного обмена при нервных и психических заболеваниях (метаболизм триптофана) / И.Д.Суркина, К.Г.Гуревич // Журнал неврологии и психиатрии. М.: Медиасфера, 2001. - № 8. - с.65-69.

[126] Lucietto, F.R. The biological activity of the histidine-contaning diketopiperazines cyclo(His-Ala) and cyclo(His-Gly) / Lucietto F.R., Milne P.J. at al. // Peptides. - 2006. - V.27 - P. 2706-2714.

[127] Солдатенков, А. Т. Основы органической химии лекарственных веществ / Солдатенков А. Т., Колядина H. М., Шендрик И. В. Москва. Химия, 2001 г. - 210 с.

[128] Ginz, M. Identification of proline - based diketopiperazines in roasted coffee / Ginz M., Engelhardt U.H. // J. agric. food chem.2000. - V. 48. - P. 35283532.

[129] Picart, C. Buildup mechanism for poly(L-lysine)/hyaluronic acid films onto a solid surface / Picart C., Lavalle Ph., Hubert., Cuisinier F. J. G., Decher G., Schaaf ., Voegel J.-C. //Langmuir: The ACS Journal of Surfaces and Colloids. -2001. -V.17. - № 23. - P. 7414-7424.

[130] Маслюк, А. Ф. Иммобилизация L-лизина на пространственно-сшитый гранулированный сополимер (матрицу) аффинного сорбента/Маслюк А. Ф., Березницкий Г. К., Сопина И. М., Керча С. Ф., Шахнин Д. П., Кудинов С. А. //Доп. Нац. АН Укршни. -2004. -№ 8. -С. 146152.

[131] Власов, Г.П. Гиперразветвленный полилизин, модифицированный по концевым группам лизина остатками гистидина: синтез и структура / Власов Г.П. // Высокомолекулярные соед. Сер. А и Б -2008. Т.50- №4 - С. 589-598.

[132] Власов, Г.П. Биодеградируемые полимеры на основе полипептидов и белков / Власов Г.П. // Экология и промышленность России - 2010 - №5 -С. 67-71.

[133] Lübbert, Anke L-Lysine dendronized polystyrene / Lübbert Anke, Nguyen Tuan Q., Sun Frank, Sheiko Segei S., Klok Harm-Anton // Macromolecules. - 2005. - 38, № 6. - P. 2064-2071.

[134] Беллами JT.. ИК-спектры молекул / Беллами Л. Д.. М. : Ин. литры. - 1957. - 35D -

выводы

1. Впервые определены константы скорости и активационные параметры твердофазного термического превращения L-a-аминокислот NH2CH(R)COOH с карбоксильными, серу- и азотсодержащими радикалами R в интервале температур 160 - 280 °С. Методами ИК-спектроскопии и масс-спектрометрии доказана поликонденсация аминокислот до низкомолекулярных олигомеров.

2. Установлено два температурных интервала превращения аспарагиновой кислоты в вакуумированной системе постоянного объема. При 190 - 207 °С реакция завершается образованием полиаспарагиновой кислоты и воды. При 210 - 250 °С лимитирующим является процесс образования полисукцинимида. Полиаспарагиновая кислота может быть синтезирована из аспарагиновой кислоты в одностадийном процессе, минуя стадию получения полисукцинимида. *

3. Доказан механизм превращения глутаминовой кислоты в полиглутаминовую при участии равновесной стадии образования пироглутаминовой кислоты.

4. Наличие компенсационного эффекта в твердофазном термическом превращении исследованных аминокислот, различающихся структурой заместителя R в составе цвиттер-иона +H3NCH(R)COO , указывает на однотипный механизм (гетеролитическая поликонденсация) в лимитирующей стадии процесса.