Исследование математических моделей многостадийного синтеза вещества тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 05.13.18, кандидат наук Штокало, Дмитрий Николаевич

• Штокало, Дмитрий Николаевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Штокало, Дмитрий Николаевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. МОДЕЛИ МНОГОСТАДИЙНОГО СИНТЕЗА ВЕЩЕСТВА

1.1. Построение моделей синтеза

1.1.1. Базовая модель синтеза

1.1.2. Полная модель синтеза

1.2. Обзор существующих результатов

1.2.1. Гипотеза Лихошвая В.А. о предельном переходе

1.2.2. Свойства базовой модели

1.2.3. О предельных свойствах базовой модели с ненулевыми начальными данными

1.2.4. О предельных свойствах дифференциальных уравнений большой размерности из некоторого класса

1.2.5. О предельных свойствах базовой модели с учётом стоков

1.2.6. О предельных свойствах «возмущённой» базовой модели

1.2.7. О предельных свойствах модели двухэтапного многостадийного синтеза

1.3. Обобщения базовой модели синтеза

1.3.1. Почти линейная модель с учетом обратимости и стоков

1.3.2. Многоэтапный многостадийный синтез

1.3.3. Нелинейная модель синтеза с учетом обратимости и стоков

1.3.4. Существование и единственность решения задачи Коши многостадийного синтеза вещества

Глава 2. ПОЧТИ ЛИНЕЙНЫЕ МОДЕЛИ СИНТЕЗА С ОБРАТИМОСТЬЮ И СТОКАМИ

2.1. Предварительные рассуждения о предельном переходе

2.1.1. Определение параметра запаздывания при учёте обратимости процесса синтеза

2.1.2. Численная иллюстрация существования предельного перехода к уравнению с запаздывающим аргументом

2.2. Обоснование предельного перехода

2.2.1. Теорема 1 о равномерной сходимости

2.2.2. Лемма 1 о сходимости характеристического полинома к экспоненте

2.2.3. Теорема 2 о равномерной сходимости

2.2.4. Замечания к теореме 1 и теореме 2

2.3. Почти линейная модель многоэтапного многостадийного синтеза

2.3.1. Теорема 3 о равномерной сходимости

2.3.2. Приближенное определение продукта многоэтапного многостадийного синтеза в виде решения уравнения с запаздывающим аргументом

2.4. Исследование стационарных решений

2.4.1. Стационарные решения в зависимости от параметров

2.4.2. Численные примеры

2.4.3. Об устойчивости стационарных решений почти линейной модели синтеза

2.4.4. Об устойчивости стационарных решений в зависимости от соотношения прямого и обратного процессов синтеза

Гл^за 3. ЧИСЛЕННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ НЕЛИНЕЙНОЙ МОДЕЛИ СИНТЕЗА

3.1. Неявная разностная схема интегрирования уравнений почти линейной модели синтеза

3.1.1. Система уравнений неявной разностной схемы

3.1.2. Применение метода прогонки при решении системы уравнений разностной схемы

3.1.3. Свойства разностной схемы

3.1.4. Численный метод определения стационарных решений почти линейной модели синтеза с использованием прогонки

3.2. Полунеявная разностная схема интегрирования уравнений нелинейной модели синтеза

3.2.1. Применение метода прогонки при решении системы уравнений полунеявной разностной схемы

3.2.2. Об устойчивости полунеявной разностной схемы

3.3. Численное исследование нелинейной модели синтеза в зависимости от параметра а

3.3.1. Приближенная связь между решениями нелинейной и почти линейной моделями синтеза в зависимости от параметра а

3.3.2. Организация численного эксперимента по исследованию автоколебаний в нелинейной и почти линейной моделей синтеза с одинаковыми периодами

3.3.3. Приближенное определение распределения продуктов синтеза, задаваемое нелинейной моделью, решением уравнения с запаздывающим аргументом

3.3.4. О предельных свойствах нелинейной модели синтеза

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование математических моделей многостадийного синтеза вещества»

ВВЕДЕНИЕ

В составе тех или иных математических моделей в физике, химии, биологии, социологии встречаются многостадийные процессы синтеза, результатом которых является некое вещество или продукт. Наличие, отсутствие или количественная характеристика продукта синтеза к определенному моменту времени является предметом изучения и качественной характеристикой изучаемого процесса. Законы, по которым осуществляется регуляция процессов синтеза, могут быть изучены не в полной мере. Для облегчения работы с моделью могут намеренно допускаться упрощения. В этих случаях возникает проблема доверия к результатам математического моделирования.

Рассмотрим формальный процесс синтеза молекулы-полимера 5, состоящей из большого числа молекул-мономеров 5,, ¿ = 1,2,...,«, выстроенных в линейную цепочку. Процесс синтеза полимера начинается со стадии инициации, в результате которой формируется мономер (обозначим совокупность таких молекул через X,). Процесс элонгации представляет последовательность стадий ] = 1,2,...,п-1, каждая из которых наращивает полимер на одно звено, путем присоединения к нему

мономера, доставляемого к месту синтеза из окружающей среды. На выходе /-й стадии получается полимер длиной ;+ 1 мономеров (обозначим

совокупность таких молекул через X ). В результате последовательного протекания п-1 стадий элонгации образуется полимер 5'15'2...5'п_15п конечной длины п мономеров. После этого он высвобождается в среду в результате протекания стадии терминации. Данную форму полимера обозначим через 5, она является конечным продуктом синтеза и целевой функциональной молекулой. Обозначим совокупность молекул 5,52...£„_,.!?„ и 5 через Хп. В биологических системах молекулы 5 во многих случаях функционируют

лишь некоторое конечное время, после чего утилизируются. Будем также считать, что инициация процесса синтеза новой молекулы зависит от находящихся в среде молекул готового продукта 5. Схема формального процесса синтеза представлена на рисунке 1.

авторегуляция

элонгация терминация

Рисунок 1 - Стадии инициации, элонгации, терминации в процессе синтеза

Описанная выше формальная схема, в общих деталях достаточно универсальна и пригодна для описания многих последовательно протекающих процессов, в том числе процессов матричного синтеза нерегулярных полимеров - белков, РНК, ДНК [1-2].

Данная работа рассматривает процесс синтеза именно в биологическом контексте. На каждой промежуточной стадии происходит элонгация молекулы - присоединение мономера (аминокислоты в случае синтеза белка и мононуклеотида в случае синтеза ДНК, РНК). В нашем случае наличие в клетке готовых молекул репрессирует инициацию синтеза новых молекул.

В живых системах процессы матричного синтеза непосредственно обеспечивают экспрессию генов, которые входят в состав генных сетей [3-4]. На рисунке 2 изображен схематический пример гена А, функционирующего в составе более общей молекулярно-генетической системы эукариотической клетки. В силу ограниченности объёма диссертации, на рисунке 2 опущены многие детали молекулярных процессов транскрипции и трансляции, с которыми более подробно можно познакомиться по монографии [5].

Приведенный условный ген А кодирует условный белок рА. Ген является ориентированным участком хромосомы и представляет собой линейную

последовательность комплементарных цепей ДНК (на рисунке 2 цепь 5'-----3'

комплементарна цепи 3'-----5'). Обе цепи построены из четырех типов

молекул-дезоксирибонуклеотидов (дезоксирибоаденин dA,

дезоксирибоцитозин dC, дезоксирибогуанин dG, тимин Т) и объединены в спиральную структуру по правилу комплементарности dA-T, dG-dC. Перед геном А на хромосоме (на рисунке 2 слева от гена) расположен промотор и элементы регуляции его активности. РНК-полимераза - молекулярная «машина», которая осуществляет процесс транскрипции, предсуществует в среде функционирования генной сети. РНК-полимераза при участии специальных белков — транскрипционных факторов - связывается с промотором и инициирует синтез (транскрипцию) пре-мРНК -предшественника матричной РНК. Начало синтеза отмечено на рисунке 2 стрелкой. При этом РНК-полимераза «считывает» только одну цепь ДНК,

которая на рисунке 2 обозначена 3'-----5' и расположена под цепью 5'-----3'.

Считывание гена заключается в последовательном понуклеотидном перемещении РНК-полимеразы вдоль гена слева направо и построении молекулы пре-мРНК de novo, которая комплементарна нижней цепи гена по правилу A-dT, U-dA, C-dG, G-dC (А-рибоаденин, С-рибоцитозин, G-рибогуанин, U-урацил). Синтез молекулы пре-мРНК заканчивается при достижении РНК-полимеразой специального района на ДНК, который называется терминатором транскрипции. Данный участок отмечен на рисунке 2 звездочкой. В этом месте транскрипция останавливается и происходит процесс разборки транскрипционного комплекса. В результате в среду ядра клетки выделяется вновь синтезированная молекула пре-мРНК. РНК-полимераза также отделяется от гена и в дальнейшем может повторно участвовать в транскрипции этого же или другого гена. Синтезированная молекула пре-мРНК подлежит дальнейшему созреванию и транспортировке.

Процесс созревания состоит в редактировании, формировании на ее 5'-конце специальной кэп-структуры, построении на ее 3'-конце полиА-хвоста и сплайсинге. Сплайсинг заключается в удалении из пре-мРНК одного или нескольких участков (интронов) и сшивании оставшихся участков (экзонов) по соседним стыкам в единую линейную молекулу, которая становится зрелой формой мРНК, локализованной в ядре. После этого мРНК транспортируется из ядра в цитоплазму, где осуществляется второй этап экспрессии гена - трансляция мРНК (трансляция некоторых видов мРНК может осуществляться в ядре). Процесс трансляции осуществляется рибосомами. В результате трансляции синтезируется белок. Принцип матричного синтеза белка по мРНК сходен с принципами, по которым осуществляется процесс транскрипции. Однако в данном случае матрицей выступает определенный участок на мРНК. Этот участок представляет рамку считывания, которая начинается с инициаторного кодона 5'-AUG, и заканчивается терминаторным кодоном 5'-UAG, или 5'-UGA, или 5'-UAA (см. рисунок 2). Движение рибосомы по мРНК осуществляется в направлении 5'—>3'. За один такт рибосома считывает 1 ко дон (3 нуклеотида) и, в соответствии с таблицей генетического кода, присоединяет к растущему полипептиду один из двадцати видов аминокислотных остатков. Так как всего существует 43 = 64 нуклеотидных триплета, то генетический код вырожден. После достижения терминирующего кодона, происходит высвобождение из рибосомы синтезированного белка, который приобретает пространственную структуру (фолдинг белка) и после этого может участвовать в различных процессах в соответствии с его функциональностью. На рисунке 2 представлен вариант, в котором синтезированный белок формирует комплексы с другими белками, являющимися продуктами экспрессии других генов. Один из таких комплексов является транскрипционным фактором, который способен проникать в ядро и влиять на активность промотора гена А. В этом случае

устанавливается обратная регуляторная связь между количеством синтезированного белка и активностью его синтеза.

/

/ранскрипшюнные

/ факторы

-1 старт сипгеы

/ ?

пре-м1'1 IK

5'. У

район промотора V_y~ с peí улятирным» Pl IK-сайтачи полимерата

термянаюр ipanckpHtimm »ре-мРНК „dA.dCdGjiI___í____У

i__

5'

'iIGliÜclA транскрипция

Л/\Л> ACGU ЛаДА

нре-мРНК У

созревание

с т

5 мРНК J

/

ЦИТОПЛАЗМА

транспорт

А t

'Vn/VV

мРНК 3

бедок

формирование активных

комплексов белков и других молекул

белки синтезированные

другими генами генной сети

Рисунок 2 - Процессы синтеза РНК, белка в составе молекулярно-генетической системы

Транскрипционный фактор (ТФ) может увеличивать или уменьшать скорость собственного синтеза при увеличении концентрации транскрипционного фактора в среде. В первом случае ТФ называется активатором, во втором - ингибитором. Возможны также и смешанные случаи: при малых количествах ТФ в клетке происходит активация его синтеза, а при больших - репрессия.

Своевременное включение и выключение экспрессии генов является ключевым этапом регуляции согласованной работы генов в составе молекулярно-генетических систем. Сами белки находятся в непрерывном взаимодействии друг с другом и тем самым реализуют передачу сигналов и активацию/репрессию синтеза ДНК, РНК, белков. Символически, совокупность генов, РНК, белков и других молекул и биохимических соединений и связей между ними образуют граф или генную сеть [6-7].

Количественное описание процессов синтеза в составе генных сетей представляет интерес для биологии и медицины, поскольку рождение, жизнь, поведение, смерть биологической клетки определяется внутренней концентрацией белков, РНК, ДНК, которые синтезируются самой клеткой либо поступают извне [8]. Запрограммированная в генетическом коде регуляция синтеза, в конечном счете, определяет вид и свойства тканей и органов, состоящих из клеток, фенотипические особенности организма и даже популяции организмов. Сбой в генетическом коде, диссонанс работы клеток организма, либо же токсическое воздействие внешних факторов приводят к заболеваниям. Например, неправильный синтез белка р53 является причиной 50% раковых заболеваний [9]. Мутации в промоторе гена, кодирующего гормон инсулин, приводят к затруднению активации этого гена и, как следствие, к диабету 1-го рода [10]. Специфическое созревание (сплайсинг) мРНК гена АБШВ приводит к недостаточной выработке соответствующего белка алкогольдегидрогеназы, являющегося ферментом, расщепляющим спирт, и, как следствие, к неустойчивости к алкоголю у

народов Восточной Азии [11]. Неправильный фолдинг белка ведет, как правило, к тяжелым заболеваниям [12].

Благодаря современному уровню развития молекулярной биологии и методов исследования, ученые и инженеры вплотную приблизились к точному описанию функционирования генных сетей и процессов синтеза в их составе [13-14]. Знания о регуляции синтеза, времени синтеза, динамики синтеза и устойчивости к изменению микро и макро параметров позволят отыскать первопричину нежелательного режима работы клетки, как системы, разработать эффективные новейшие лекарства, создать популяции клеток с заданными полезными свойствами.

При построении моделей генных сетей возникают проблемы поиска взаимосвязей между действующими элементами (гены, белки, РНК и пр.) генной сети, а именно:

• поиск всех значимых объектов - участников генной сети [15-16];

• выявление белок-белковых, РНК-белковых, ДНК-белковых и др. взаимодействий [17-19];

• поиск участков связывания транскрипционных факторов в промоторах генов [20-23];

• выявление механизмов пост-транскрипционной регуляции, в т. ч. редактирование, альтернативный сплайсинг, РНК-РНКовые взаимодействия [24-26];

• выявление механизмов передачи сигнала [27-28];

• количественное описание взаимодействий [1,28-30].

Список не претендует на полноту. Каждая из перечисленных проблем является очень трудоёмкой. Конечный ответ получают экспериментаторы. На эксперименты в мире ежегодно тратятся миллиарды долларов, причем не всегда результаты эксперимента приводят к получению новых знаний.

На рисунке 3 в качестве примера графа внутриклеточных взаимодействий изображена генная сеть [31], реализующая апоптоз - запрограммированную

смерть клетки. Сбой в работе отдельных элементов этой генной сети приводит к раковым заболеваниям [32].

Знание о взаимосвязи элементов - это только первый шаг при построении генной сети, которого, впрочем, уже может быть достаточно для разработки того или иного лекарства.

Рисунок 3 - Генная сеть, регулирующая апоптоз [31]

На основе знаний о взаимосвязи действующих элементов строится математическая модель генной сети. Выделяются три вида моделей: непрерывные [33], дискретные [34-35] и пороговые [36-37], когда фазовое пространство разбивается на области, внутри которых поведение системы описывается линейными дифференциальными уравнениями, а условия перехода между областями - булевыми функциями. Мы будем рассматривать непрерывные модели.

Исследование непрерывной модели генной сети, состоящей более чем из трёх действующих элементов, уже может представлять математическую проблему [38]. На рисунке 3, например, действующих элементов больше сотни. Иногда логика моделирования требует описания событий,

происходящих на уровне элементарных подсистем, какими являются, например, процессы репликации, транскрипции, трансляции. Учёт элементарных событий на микроуровне приводит к сверхбольшим системам, в которых потоки веществ и энергии выражаются в синтезе многих десятков и сотен тысяч промежуточных форм ДНК, РНК и белков [7,39]. Это же замечание относится к моделированию синтеза одного вещества с учётом всех промежуточных стадий. Отсюда возникает необходимость в развитии теоретических и численных методов сокращения размерности моделей генных сетей без потери их адекватности [7,39].

Существенный шаг к решению этой проблемы был сделан в 2004 г. в работе [39], содержащей формулировку гипотезы Лихошвая В.А, о предельных переходах в моделях синтеза вещества от системы дифференциальных уравнений большой размерности к уравнению с запаздывающим аргументом. В этой же работе приведено строгое обоснование гипотезы в частном базовом случае, принадлежащее Демиденко Г.В. Тем самым в [39] была математически доказана взаимосвязь микро и макроуровней биологических систем, обосновывающая возможность сокращения размерности моделей генных сетей при сохранении их адекватности. Ранее в работах Репина Ю.М., Красовского H.H., Салуквадзе М.Е. [40-42] были доказаны другие теоремы о взаимосвязи систем обыкновенных дифференциальных уравнений и уравнения с запаздывающим аргументом.

Работа [39] явилась основой при написании данной диссертации, а её авторы — источником задач и идей. Опишем основной результат этой работы. Сравним модель синтеза одного вещества без учёта промежуточных стадий с моделью, учитывающей промежуточные стадии. Рассмотрим в динамике схему синтеза, соответствующую рисунку 1. Обозначим через y(t) концентрацию продукта синтеза Хп в зависимости от времени. Будем предполагать, что время преодоления всех промежуточных стадий, т. е.

время перехода от начальной стадии Хх к стадии готового продукта Хп есть постоянная величина г > 0. Продукт синтеза влияет на скорость инициации синтеза по закону /(у(1)), где /(у) - достаточно гладкая положительно определенная при у>0 функция, а скорость утилизации продукта есть ву(О, где 6>>0. Тогда закон изменения концентрации продукта синтеза можно записать в дифференциальной форме в виде уравнения с запаздывающим аргументом:

В работах [43-46] представлены биологические модели с использованием уравнений с запаздывающим аргументом.

Теперь выпишем систему дифференциальных уравнений, описывающую тот же процесс синтеза с учётом концентрации веществ на всех промежуточных стадиях [39]. Будем предполагать, что процесс синтеза на промежуточных стадиях линеен, г/(я-1) - константа времени перехода на следующую стадию - одинакова для всех стадий. Тогда обратная величина (л-1)/г — константа скорости перехода на следующую стадию. При этом

- среднее время преодоления всех промежуточных стадий.

Обозначим через концентрацию вещества на стадии X, в

зависимости от времени, х„(г) - концентрация готового продукта синтеза, подлежащего утилизации. В результате автономная система уравнений, описывающая процесс синтеза при нулевых начальных данных, имеет вид:

(0.1)

<1х п-1

-=-(х. , ~х.) , 1 = 2,3,...,и —1,

(0.2)

Х1 (0)=д:2 (0) =... = хп (0)=0.

В дальнейшем будем называть задачу Коши (0.2) «базовой моделью». Характерной особенностью базовой модели является необходимость рассмотрения системы (0.2) большой размерности. Если, например, моделируется синтез РНК длиной порядка 100000 нуклеотидов, то и система (0.2) будет иметь число уравнений порядка 100000. Как видно из (0.2), все уравнения базовой модели являются линейными за исключением первого уравнения, которое является нелинейным за счет функции управления /(*„)' поэтому такого рода системы мы будем называть «почти линейными».

Зачастую исследователя интересует только концентрация продукта синтеза, распределение которого описывается компонентой х„(0 системы (0.2). Согласно гипотезе Лихошвая В.А., с ростом числа промежуточных стадий п компонента хп (*) вектора решения системы (0.2) должна сходиться к решению у(0 уравнения с запаздывающим аргументом (0.1). Демиденко Г.В. была доказана теорема о равномерной сходимости.

Теорема (Демиденко Г.В., 2004). Пусть f{x) - ограниченная функция (|/Сх)|<(7<со), удовлетворяющая условию Липшица с константой Липшица Ь. Тогда на любом отрезке [0,Г], Т>т при и-» «з последовательность функций {х„(г)}, являющихся последней компонентой вектора решений задачи Коши (0.2), равномерно сходится к функции у(1), являющейся решением начальной задачи для уравнения с запаздывающим аргументом (0.1):

'у(0 = 0, 0 < г < г,

■ МО (0.3)

„ ш

При этом

шах I хп (0 - у(() I = г(Т, т, в, в, Ь, п), г(Т, т, в, в, Ь, п)=0(и-1/4), п-> оо.

Позже в 2011 г. в работах Мельник И.А. под руководством Демиденко Г.В. оценка равномерной скорости сходимости была уточнена до 0(п_1/2).

При моделировании процессов синтеза ДНК, РНК, белка в качестве функции инициации используется положительно определённая при х > О функция

\ + {кг

где а>0, /3>0, у>\ - параметры. Положительное решение системы (0.2) с учётом (0.4) существует и единственно при г>0, если начальные данные неотрицательны.

Кроме доказательства предельной теоремы, в [39] было проведено исследование свойств решений системы (0.2) и уравнения с запаздывающим аргументом (0.1) в зависимости от параметров моделей. Исследования показали, что любой совокупности значений параметров соответствует единственное стационарное решение. При этом решение системы (0.2) при г либо сходится к асимптотически устойчивому по первому

приближению стационарному решению, либо описывает автоколебания. Для каждого конечного п в пространстве параметров были найдены линии нейтральности - границы, отделяющие область с локально устойчивым стационарным решением от области с локально неустойчивым стационарным решением. Точки линий нейтральности характеризуются зарождением автоколебаний (бифуркация Андронова - Хопфа). В силу существования предельного перехода с ростом п линии нейтральности для стационарного решения системы (0.2) переходят в линии нейтральности для стационарного решения уравнения с запаздывающим аргументом (0.1).

Перечисленные результаты показывают, что при большом числе стадий вклад каждой стадии в динамику продукта синтеза пренебрежимо мал, и что знания о деталях протекания процесса, моделируемого на микроуровне системой (0.2), не важны для описания на макроуровне динамики продукта синтеза. На макроуровне модель представлена уравнением с запаздывающим аргументом (0.1) с интегральной характеристикой процесса в виде общего времени синтеза.

В качестве примера равномерной сходимости на рисунке 4 приведено сопоставление графиков последней компоненты хп (0 вектора решения задачи Коши (0.2) различной размерности п = 10, 50,100,1000 с решением у(0 начальной задачи для уравнения с запаздывающим аргументом (0.3), где /О) определена в (0.4), а=2, /3=1, у = 5, 0=1, г = 2. Как следует из рисунка 4, с ростом п график хп (О всё более приближается к графику у(г). При и = 1000 графики функций хп(г) и уЦ) практически неразличимы. Их близость свидетельствует о возможности описания экспериментальных данных по синтезу как автономной системой (0.2), так и уравнением с запаздывающим

п = 10,50,100,1000, с решением у(0 начальной задачи для уравнения с запаздывающим аргументом (0.3), а=2, р=\, / = 5, в=\, г = 2. При «=1000 графики хп(г) и у(г) практически не различимы

Отметим [39], что задача Коши (0.2) преобразуется к задаче Коши для дифференциального уравнения «-го порядка относительно компоненты х„(0

с нулевыми начальными данными, что позволяет последнюю представить в виде нелинейного интегрального уравнения

(0.5)

где

-вт

^ {п)к

п — 1

г.т Н

гс/ ¡с=о Г

л-1

Численно не сложно показать, что с ростом п функция у/п (г) стремится к определённому пределу (см. рисунок 5):

[0, Г < г, [е 1 \ ? > т.

Строгое математическое доказательство см. в теоремах 1, 2 работы [39]. 1

(0.6)

о

t

о ю

Рисунок 5 - Пример сходимости к предельной функции (//-(г) с ростом п. Здесь г=2, (9 = .2, и=3, 6,12, 24, 48, 96,192, 384, 768,1536. Из примера следует, что при достаточно больших п распределение продукта синтеза (0.2) описывается решением уравнения с запаздывающим аргументом (0.3)

Не сложно проверить, что после замены в (0.5) у/п(г) на , функция хп{г) будет решением начальной задачи для уравнения с запаздывающим аргументом (0.3). Таким образом, результаты, представленные на рисунках 45, численно подтверждают гипотезу Лихошвая В. А. и являются иллюстрацией теоремы Демиденко Г.В.

Работа [39] установила строгую математическую связь между базовой моделью и уравнением с запаздывающим аргументом, а также инициировала постановку проблемы описания классов систем обыкновенных дифференциальных уравнений, моделирующих биологические процессы, обладающих тем же свойством [47-59]. В [60-63] описаны дополнительные классы систем обыкновенных дифференциальных уравнений, имеющие тесную связь с уравнениями с запаздывающим аргументом.

Актуальным с точки зрения моделирования биологических процессов является следующий вопрос - имеет ли место предельный переход в моделях многостадийного синтеза вещества в постановке более общей, чем задача Коши (0.2). Следствием более детального рассмотрения процесса является

включение в модель синтеза прямого процесса со скоростью (X), г =1,2,..„л-1, обратного процесса со скоростью /„.С*«), г = 2,3,...,п-1,

свойство спонтанного завершения синтеза ^п,,-(Д-), = 1,2,...,п-1 (стоки).

Функции скоростей перехода между стадиями, вообще говоря, различны и нелинейны, поскольку описывают интегрально совокупность биохимических реакций. Динамика концентрации промежуточных веществ тогда будет подчиняться закону Их

=с, <*м> - /; <*> - /; ад+с, А).

В связи с этим, как и для системы (0.2), встаёт вопрос о степени влияния деталей протекания процессов на микроуровне на характеристики моделей макроуровня. Другими словами, важно понять, насколько существенен учет влияния обратимости, стоков и нелинейности на качество моделирования процесса синтеза уравнением с запаздывающим аргументом.

Целью данной работы является изучение свойств моделей синтеза вещества, учитывающих обратимость, стоки и нелинейность на

промежуточных стадиях синтеза. В качестве нелинейных функций, описывающих скорости перехода между стадиями и регуляторные связи, были взяты функции, принадлежащие классу функций Хилла [29]. Основное внимание здесь уделяется поиску условий, при которых имеет место предельный переход к уравнению с запаздывающим аргументом.

В случае нелинейной модели изучение её свойств аналитическими методами становится затруднительным. В этих условиях основным инструментом исследования становится численный эксперимент. Не претендуя на строгую доказательность, численный эксперимент позволяет получить достаточно полное представление о свойствах изучаемой математической модели, что в дальнейшем может служить ориентиром для доказательства теорем.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи.

• Исследовать свойства автономной системы уравнений, представляющей модель синтеза с нелинейной управляющей функцией и линейным описанием процессов на промежуточных стадиях с учётом стоков и обратимости реакций (почти линейная модель). Система имеет вид:

сЬс. г( \ п — 1 и -1

^7 = У(хп)---*1 +-

ш т1 т2

сЬс, и-ч п-1

- Х1)--(*,. - хм) - сох1, г = 2,3,2, (0.7)

Ж г, г2

(1хп_х _п-1 п-1

^ , \Хп-2 — Хп-\) Хп-\ ~ ® Хп-\'

Ш Г, т2

---Хп_х-ихп,

ш тх

где г, > 0 - среднее время прямого процесса, т2 > 0 - среднее время обратного процесса, со > 0 - сток.

• Обосновать предельный переход в уравнениях почти линейной модели многостадийного синтеза (0.7) к уравнению с запаздывающим аргументом, описывающему распределение продукта синтеза

= г>т, (0.8)

Л Тг~т\

• Рассмотреть проблему обобщения предельного перехода на случай многоэтапного многостадийного синтеза, в котором на каждом из этапов скорости прямого, обратного процессов и стоков одинаковы, а между этапами могут различаться.

• Разработать методы численного исследования свойств модели с нелинейной управляющей функцией и нелинейным описанием процессов на промежуточных стадиях с учётом стоков и обратимости реакций (нелинейная модель). Система имеет вид:

_ -р( \ п ~ 1 Х1 п — 1 х2

■ Нх )-

_1^ ^ \ п / 1 и 1 , а

аХ тх 1 + р х1 тг 1 + рх2

■сох,

1 9

_ п-1 _ X.

бх г, 1 + рх°1 1 + рх? (0-9)

---I =2,3,...,п-2

т2 1 + рх? 1 + рХ°

1+1

¿¿V, _п-\ хп_2 хп_, п-1 х

71-1

(-"=А---»=!_)---»^^-ах

йг т} 1+Р<_2 1 + рхая_х т2 1 +

—-=---——хп , -вхп

¿1 г,

где р > 0, сг > 0 - параметры нелинейности.

Основные результаты, полученные в диссертации: 1) Для почти линейной модели синтеза с учётом обратимости и стоков (0.7) численно установлен предельный переход к решению уравнения с запаздывающим аргументом, описывающему распределение продукта синтеза, если скорость прямого процесса выше скорости обратного [64-69].

Найден соответствующий вид уравнения с запаздывающим аргументом (0.8) и формула для самого запаздывания

Г1Г2

т = ———, г2 > г,. т2 -тх

Строгое доказательство равномерной сходимости дано в [70].

2) Исследованы свойства стационарных решений уравнений почти линейной модели синтеза (0.7) с учётом (0.4). В рамках численного эксперимента определены области параметров, в которых решение выходит на стационарное решение и области параметров, в которых возникают автоколебания. При этом существенную роль при определении областей играют стоки [64].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Штокало, Дмитрий Николаевич, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Likhoshvai, V. A. A generalized chemical kinetic method for simulating complex biological systems. A computer model of lambda phage ontogenesis / V. A. Likhoshvai, Yu. G. Matushkin, Yu. N. Vatolin, S. I. Bazhan // Computational technologies. - 2000. - V. 5. - No. 2. - P. 87-99.

2. Bazhan, S. I. Theoretical analysis of the regulation of interferon expression during priming and blocking / S. I. Bazhan, V. A. Likhoshvay, О. E. Belova // J. theor. biol. - 1995. - V. 175. - No. 2. - P. 149-160.

3. Ратнер, В. А. Молекулярно-генетические системы управления /

B. А. Ратнер. - Новосибирск: Наука, 1975. - 287 с.

4. Kaujfman, S. A. Gene regulation networks: A theory for their global structure and behaviors / S. A. Kauffman // Current topics in developmental biology. -N. Y.: Academic press, 1977. - V. 6. - P. 145-182.

5. Альберте, Б. Молекулярная биология клетки : в 3-х т. / Б. Альберте, Д. Брей, Дж. Льюис и др. - М.: Мир, 1994.

6. Колчанов, Н. А. Генные сети / Н. А. Колчанов, Е. А. Ананько, Ф. А. Колпаков и др. // Молекулярная биология. - 2000. - Т. 34. - № 4. -

C. 449^160.

7. Лихошвай, В. А. Задачи теории функционирования генных сетей / В. А. Лихошвай, Ю. Г. Матушкин, С. И. Фадеев // Сиб. журн. индустр. матем. - 2003. - Т. 6. - № 2 (14). - С. 64-80.

8. Kolchanov, N. A. Transcriptional regulation of eukaryotic genes: data bases and computer analysis / N. A. Kolchanov // Mol. biol. (Mosk). - 1997. - No. 4. -P. 581-583.

9. Danziger, S. A. Predicting positive p53 cancer rescue regions using most informative positive (MIP) active learning / S. A. Danziger, R. Baronio, L. Ho et al. // PLoS. comput. biol. - 2009. - No. 5 (9). Режим доступа: el000498. doi:10.1371/journal.pcbi.l000498. Дата обращения: 31.03.2011.

10. Ye, D. Z. MafA expression and insulin promoter activity are induced by nicotinamide and related compounds in INS-1 pancreatic {beta}-cells / D. Z. Ye, M.-H. Tai, K. D. Linning et al. // Diabetes. - 2006. - No. 55 (3). - P. 742-750.

11. Birley, A. J. ADH single nucleotide polymorphism associations with alcohol metabolism in vivo / A. J. Birley, M. R. James, P. A. Dickson et al. // Hum. mol. genet. - 2009. - V. 18. - No. 8. - P. 1533-1542.

12. Chiti, F. Protein misfolding, functional amyloid, and human disease / F. Chiti, C. Dobson // Annual review of biochemistry. - 2006. - No. 75. - P. 333366.

13. Демиденко, Г. В. Математическое моделирование регулярных контуров генных сетей / Г. В. Демиденко, Н. А. Колчанов, В. А. Лихошвай и др. // Журн. вычисл. математики и матем. физики. - 2004. - Т. 44. - № 10. -С. 1921-1940.

14. Davidson, Е. Н. The regulatory genome. Gene regulatory Networks in development and evolution / E. H. Davidson. - San Diego: Academic press, 2006. - 289 p.

15. St.Laurent, G. VlincRNAs controlled by retroviral elements are a hallmark of pluripotency and cancer / G. St.Laurent, D. Shtokalo, B. Dong et al. // Genome Biology - 2013. - 14(7):R73.

16. St.Laurent, G. Intronic RNAs constitute the major fraction of the non-coding RNA in mammalian cells / G. St.Laurent, D. Shtokalo, M. Tackett et al. // BMC Genomics. - 2012. - No. 13:504.

17. Sanchez, C. Grasping at molecular interactions and genetic networks in Drosophila melanogaster using FlyNets, an Internet database / C. Sanchez, C. Lachaize, F. Janody et al. // Nucleic acids research. - 1999. - V. 27. - No. 1. -P. 89-94.

18. Палъянов, А. Структурный анализ состава РНК последовательностей, связывающихся с белком HuR / А. Пальянов, Е. Черемушкин, Д. Штокало и др. // Программные продукты и системы. - 2010. - № 3. - С. 144-146.

19. St.Laurent, G 3rd. Insights from the HuR-interacting transcriptome: ncRNAs, ubiquitin pathways, and patterns of secondary structure dependent RNA interactions / G. St.Laurent 3rd, D. Shtokalo, M. Heydarian et al. // Molecular Genetics and Genomics. - 2012. V. 287. No. 11-12. - P. 867-879.

20. Waleev, T. Composite module analyst: identification of transcription factor binding site combinations using genetic algorythm / T. Waleev, D. Shtokalo, T. Konovalova et al. // Nucleic acids research. - 2006. - V. 34 (Web server issue). -P. 541-545.

21. Kolchanov, N. A. Transcription regulatory regions database (TRRD): its status in 2002 / N. A. Kolchanov, E. V. Ignatieva, E. A. Ananko et al. // Nucleic acids research. - 2002. - V. 30. - No. 1. - P. 312-317.

22. Kel, A. E. MATCH: A tool for searching transcription factor binding sites in DNA sequences / A. E. Kel, E. Gossling, I. Reuter et al. // Nucleic acids research. -2003.-V31.-No. 13.-P. 3576-3579.

23. Shtokalo, D. Construction of the program complex «Regulatory Sequences Analyzer» for recognition of cis-elements in the DNA sequence. Tools and techniques of program construction and optimization / D. Shtokalo, E. Cheremushkin. - Novosibirsk, 2005. - P. 253-264.

24. Mattick, J. S. The evolution of controlled multitasked gene networks: The role of introns and other noncoding RNAs in the development of complex organisms / J. S. Mattick, M. J. Gagen // Molecular biology and evolution. - 2001. -No. 18.-P. 1611-1630.

25. Нечкин, С. Разработка объединенной среды для анализа и поиска микроРНК / С. Нечкин, А. Пальянов, Е. Черемушкин, Д. Штокало и др. // Программные продукты и системы. - 2008. - № 4. - С. 151-153.

26. St.Laurent, G. Genome-wide analysis of A-to-I RNA editing by single-molecule sequencing in Drosophila / G. St.Laurent, M. Tackett, S. Nechkin, D. Shtokalo et al. // Nature Structural and Molecular Biology. - 2013. - No.20(ll). -P. 1333-1339.

27. Черёмушкин, Е. С. ExPlain: программная система по анализу микрочипов и поиску ключевых молекул / Е. С. Черёмушкин, Т. Ф. Валеев, Т. Г. Коновалова, Д.Н. Штокало и др. // Тез. докл. Шестой междунар. конф. «Перспективы систем информатики», рабочий семинар «Наукоёмкое программное обеспечение». Новосибирск, 2006. - С. 106-110.

2В. Potera, С. It's all in the interaction: Quantitating gene networks / C. Potera // Environ, health perspect. - 2004. - No. 112(12). - P. A687.

29. Likhoshvai, V. Generalized Hill function method for modeling molecular processes / V. Likhoshvai, A. Ratushny // J. of bioinformatics and computational biol. - 2007. - V. 5. - No. 2(b). - P. 521-531.

30. Covert, M. W. Constraints-based models: regulation of gene expression reduces the steady-state solution space / M. W. Covert, В. O. Palsson // J. theor. biol. - 2003. - V. 221. - No. 3. - P. 309-325.

31. Режим доступа: http://wsyachina.narod.ru/biology/life_evolution_3.html. Дата обращения: 20.01.2014.

32. Huang, Т. С. An apoptosis-related gene network induced by novel compound-cRGD in human breast cancer cells / Т. C. Huang, H. C. Huang, С. C. Chang et al. // FEBS Letters. - 2007. - V. 581. - No. 18. - P. 3517-3522.

33. Simon, Z. Multi-steady-state model for cell differentiation / Z. Simon I I J. theor. biol. - 1965. - V. 8. - No. 2. - P. 258-263.

34. Sugita, M. Functional analysis of chemical systems in vivo using a logical circuit equivalent / M. Sugita // J. theor. biol. - 1961. - V. 1. - P. 415-430.

35. Glass, L. The logical analysis of continuous, non-linear biochemical control networks / L. Glass, S. A. Kauffman // J. theor. biol. - 1973. - V. 39. - No. 1. - P. 103-129.

36. Чураев, P. H. Моделирование динамики системы управления развитием Л,-фага / Р. Н. Чураев, В. А. Ратнер // Исследования по теоретической генетике. - Новосибирск: ИЦиГ СО АН СССР, 1975. - С. 566.

37. Churaev, R. N. Modeling real eukaryotic control gene subnetworks based on generalized threshold models / R. N. Churaev, A. V. Galimzyanov // Mol. boil. (Mosk). - 2001. - V. 35. - P. 1088-1094.

38. Edwards, R. Combinatorial explosion in model gene networks / R. Edwards, L. Glass // CHAOS. - 2000. - No. 10. - P. 691-704.

39. Лихошвай, В. А. Моделирование уравнением с запаздывающим аргументом многостадийного синтеза без ветвления / В. А. Лихошвай, С. И. Фадеев, Г. В. Демиденко, Ю. Г. Матушкин // Сиб. журн. индустр. матем. - 2004. - Т. 7. - № 1(17). - С. 73-94.

40. Репин, Ю. М. О приближенной замене систем с запаздыванием обыкновенными динамическими системами / Ю. М. Репин // Прикл. матем. и механика. - 1965. - Т. 29. - № 2. - С. 226-235.

41. Красовский, Я. Н. Об аппроксимации одной задачи аналитического конструирования регуляторов в системе с запаздыванием / Н.Н. Красовский // Прикл. матем. и механика. - 1964. - Т. 28. - № 4. - С. 716-724.

42. Салуквадзе, М. Е. К задаче синтеза оптимального регулятора в линейных системах с запаздыванием, подверженных постоянно действующим возмущениям / М. Е. Салуквадзе // Автоматика и телемеханика. - 1962. - Т. 23. - № 12. - С. 1595-1601.

43. Landahl, Н. D. Some conditions for sustained oscillations in biochemical chaines / H. D. Landahl // Bull. math, biophys. - 1969. - V. 31. - P. 775-787.

44. MacDonald, N. Biological delay systems: linear stability theory / N. MacDonald. - Cambridge: Cambr. univ. press, 1989. - 235 p.

45. Gyory, I. Compartmental systems with pipes / I. Gyory, J. Eller I I Math bioscience. - 1981. - V. 53. - No 3-4. - P.223-247.

46. Gyori, I. Two approximation techniques for functional differential equations /1. Gyori I I Сотр. Math. Appl. - 1988. - V. 16. - No. 3. - P. 195-214.

47. Демиденко, Г. В. Об одном классе систем дифференциальных уравнений и об уравнениях с запаздывающим аргументом / Г. В. Демиденко,

B. А. Лихошвай, Т. В. Котова, Ю. Е. Хропова // Сиб. матем. журн. - 2006. -Т. 47. - № 1.-С. 58-68.

48. Демиденко, Г. В. Уравнения с запаздывающим аргументом в задачах многостадийного синтеза вещества : препр. № 233 / Г. В. Демиденко, И. А. Мельник, Ю. Е. Хропова. - Новосибирск: Ин-т матем. им.

C. Л. Соболева, 2009. - 26 с.

49. Demidenko, G. V. On properties of solutions to equations of multistage substance synthesis / G. V. Demidenko, V. A. Likhoshvai, I. A. Melnik // J. of analysis and applications. - 2010. - V. 8. - No. 1. - P. 47-61.

50. Котова, Т. В. О свойствах решений одной нелинейной системы дифференциальных уравнений с параметрами : препр. № 253 / Т. В. Котова, И. А. Мельник. - Новосибирск: Ин-т матем. им. С. Л. Соболева, 2010. - 18 с.

51. Likhoshvai, V. A. Modeling of gene expression by the delay equation / V. A. Likhoshvai, G. V. Demidenko, S. I. Fadeev // Bioinformatics of genome regulation and structure II / Eds. N. Kolchanov, R. Hofestaedt. - New York: Springer Science + Business Media, Inc., 2006. - P. 421-431.

52. Котова, Т. В. О свойствах решения одной системы, моделирующей процесс многостадийного синтеза / Т. В. Котова // Студент и научно-технический прогресс : материалы XLIII Междунар. науч.-студ. конф. -Новосибирск: НГУ, 2005. - С. 97-98.

53. Сорокина, А. М. Об одной задаче моделирования синтеза вещества без ветвления уравнениями с запаздывающим аргументом / А. М. Сорокина // Студент и научно-технический прогресс : материалы XLIII Междунар. науч.-студ. конф. - Новосибирск: НГУ, 2005. - С. 104-105.

54. Демиденко, Г.В. Об одном способе аппроксимации решений дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом / Г.В. Демиденко, И.А. Мельник // Сиб. матем. журн. - 2010. - Т. 51. - № 3. - С. 528-546.

55. Мельник, И.А. Об одной нелинейной системе дифференциальных уравнений, моделирующей многостадийный синтез вещества / И.А. Мельник // Вестник ТГУ. - Сер.: Естественные и технические науки. - 2011. - Т. 16. -№5.-С. 1254-1259.

56. Матвеева, И.И. О свойствах решений одного класса нелинейных систем дифференциальных уравнений большой размерности / И.И. Матвеева, И.А. Мельник // Сиб. матем. журн. - 2012. - Т. 53. - № 2. - С. 312-324.

57. Демиденко, Г.В. Системы дифференциальных уравнений высокой размерности и уравнения с запаздывающим аргументом / Г.В. Демиденко // Сиб. матем. журн. - 2012. - Т. 53. -№ 6 (316). - С. 1274-1282.

58. Демиденко, Г.В. О классах систем дифференциальных уравнений высокой размерности и уравнениях с запаздывающим аргументом / Г.В. Демиденко // Итоги науки. Юг России. - Сер.: Матем. форум. - Владикавказ: ЮМИ ВНЦ РАН и РСО-А, 2011. - Т. 5. - С. 45-56.

59. Уварова, И.А. Системы обыкновенных дифференциальных уравнений высокой размерности и уравнения с запаздывающим аргументом / И.А. Уварова // Автореф. дисс. канд. физ.-мат. наук. - Новосибирск, 2012. - 21 с.

60. Мудрое, А. В. О связи систем обыкновенных дифференциальных уравнений и уравнений с запаздывающим аргументом / А. В. Мудров // Вестник НГУ. - Сер.: Матем., мех., информ. - 2007. - Т. 7. - № 1. - С. 57-69.

61. Демиденко, Г. В. О дифференциальных уравнениях с запаздывающим аргументом / Г. В. Демиденко, В. А. Лихошвай // Сиб. матем. журн. - 2005. -Т. 46. -№ 3. - С. 538-552.

62. Демиденко, Г. В. О связи между решениями дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом и бесконечномерных систем дифференциальных уравнений / Г. В. Демиденко, В. А. Лихошвай, А. В. Мудров // Дифф. уравн. - 2009. - Т. 45. - № 1. - С. 57-69.

63. Матвеева, И. И. О свойствах решений одной системы, возникающей при моделировании многостадийного синтеза вещества / И. И. Матвеева,

A. M. Попов // Вестник НГУ. - Сер.: Матем., мех., информ. - 2009. - Т. 9. -№ 3. - С. 86-94.

64. Фадеев, С. И. Исследование модели синтеза линейных биомолекул с учётом обратимости процессов / С. И. Фадеев, В. А. Лихошвай, Д. Н. Штокало // Сиб. журн. индустр. матем. - 2005. - Т. 8. - № 3(23). -С. 149-162; перевод на английский язык: J. Appl. Indust. Math. - 2007. - V. 1(2). - P. 178-189; см. также: "Письмо в редакцию" // Сиб. журн. индустр. матем.-2011.-№ 14:1 - С. 150-150.

65. Shtokalo, D. N. Matrix process modeling: Study of a model of synthesis of linear biomolecules with regard to reversibility of processes / D. Shtokalo, S. Fadeev, V. Likhoshvai // Proc. int. conf. bioinformatics of genome regulation and structure (BGRS). - Novosibirsk, 2006. - V. 2. - P. 121-124.

66. Shtokalo, D. Conditions of correctness of modelling of non-linear and reversible matrix processes by the delay eqation / D. Shtokalo, S. Fadeev, V. Likhoshvai // Proc. int. conf. bioinformatics of genome regulation and structure (BGRS). - Novosibirsk, 2008. - P. 227.

67. Likhoshvai, V. A. Gene networks modelling. Limiting transitions in processes of synthesis / V. A. Likhoshvai, D. N. Shtokalo, S. I. Fadeev // Proc. int. conf. bioinformatics of genome regulation and structure (BGRS). - Novosibirsk, 2010.-P. 268.

68. Лихошвай, В. А. Об исследовании нелинейных моделей многостадийного синтеза вещества / В. А. Лихошвай, С. И. Фадеев, Д. Н. Штокало // III Междунар. конф. «Математическая биология и биоинформатика»: доклады. - Пущино, 2010. - С. 30-31.

69. Демиденко, Г. В. Исследование предельных переходов в моделях матричного синтеза линейных полимеров / Г. В. Демиденко, В. А. Лихошвай, С. И. Фадеев, Д. Н. Штокало // Всеросс. конф. «Математика в приложениях». -Новосибирск, 2009. - С. 90-91.

70. Штокало, Д. Н. О предельном переходе к уравнению с запаздывающим аргументом в модели синтеза вещества с учетом обратимости и стоков / Д. Н. Штокало // Сиб. журн. индустр. матем. - 2009. -Т. 12. - № 2. - С. 143-156.

71. Лихошвай, В. А. Об исследовании нелинейных моделей многостадийного синтеза вещества : препр. № 246 / В. А. Лихошвай, С. И. Фадеев, Д. Н. Штокало. - Новосибирск: Ин-т матем. им. С.Л. Соболева, 2010.-37 с.

72. Штокало, Д. К О предельном переходе в модели многостадийного многоэтапного синтеза вещества / Д.Н. Штокало // Сиб. журн. индустр. матем. - 2012. - Т. 15. - № 4. - С. 135-146.

73. Фадеев, С. И. Об исследовании математических моделей матричного синтеза нерегулярных полимеров ДНК, РНК и белков / С. И. Фадеев,

B. А. Лихошвай, Д. Н. Штокало, В. К. Королев // Сиб. электронные матем. изв. - 2010. - Т. 7. - С. 467-475.

74. Фадеев, С. И. Об исследовании математических моделей многостадийного синтеза вещества / С. И. Фадеев, В. А. Лихошвай, Д. Н. Штокало, В. К. Королёв. // Росс. конф. «Методы сплайн-функций». -Новосибирск, 2011. - С. 90-91.

75. Фадеев, С.И. Эффективный метод численного исследования автономных систем в моделях матричного синтеза / С.И. Фадеев, В.А. Лихошвай, В.К. Королёв, Д.Н. Штокало // Междунар. конф. «Дифференциальные уравнения. Функциональные пространства. Теория приближений». - Новосибирск, 2013. - С. 425.

76. Колмогоров, А. Н. Теория вероятностей и математическая статистика / А. Н. Колмогоров. - М.: Наука, 1986. - 534 с.

77. Иванов, В. В. Разрешимость задачи Коши с начальными условиями на границе / В. В. Иванов // Сиб. электронные матем. изв. - 2010. - Т. 7. -

C. 487-490.

78. Демиденко, Г. В. Введение в теорию соболевских пространств : учебное пособие / Г. В. Демиденко. - Новосибирск: НГУ, 1995. - 111 с.

79. Годунов, С.К. Гарантированная точность решения систем линейных уравнений в евклидовых пространствах / С.К. Годунов, А.Г. Антонов, О.П. Кирилюк, В.И. Костин. - Новосибрск: Наука. Сиб. отд-ние, 1988. - 456 с.

80. Годунов, С. К. Обыкновенные дифференциальные уравнения с постоянными коэффициентами : учебное пособие : в 2 т. / С. К. Годунов. -Новосибирск: НГУ, 1994. - Т. 1: Краевые задачи. - 264 с.

81. Красовский, Н. Н. Некоторые задачи теории устойчивости движения / Н. Н. Красовский. -М.: Физматгиз, 1959. -211 с.

82. Элъсголъц, JI. Э. Введение в теорию дифференциальных уравнений с отклоняющимся аргументом / JI. Э. Эльсгольц, С. Б. Норкин. - М.: Наука, 1971.-296 с.

83. Демиденко, Г. В. Асимптотические свойства решений дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом / Г. В. Демиденко, И.И.Матвеева // Вестник НГУ - Сер.: Матем., мех., информ. - 2005. - Т. 5. - № 3. - С. 20-28.

84. Ващенко, Г. В. Параллельная реализация явного метода Эйлера с контролем точности вычислений / Г. В. Ващенко, Е. А. Новиков // Журн. СФУ - Сер.: Матем. и физ. - 2011. - Т.4. - № 1. - С. 70-76.

85. Завьялов, Ю. С. Методы сплайн-функций / Ю. С. Завьялов, Б. И. Квасов, В. Л. Мирошниченко. - М.: Наука, 1980. - 362 с.

86. Годунов, С. К. Разностные схемы / С. К. Годунов, В. С. Рябенький. -М.: Наука, 1973.-400 с.