Исследование электромеханических явлений в миокарде при помощи математических моделей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, доктор физико-математических наук Соловьева, Ольга Эдуардовна

• Соловьева, Ольга Эдуардовна
• доктор физико-математических наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор физико-математических наук Соловьева, Ольга Эдуардовна

Обозначения и сокращения

Введение

1 Обзор литературы

1.1 Проблема электромеханического сопряжения и механо-электрической

• обратной связи в миокарде.

1.1.1 Схема электромеханического сопряжения в сердечной клетке.

1.1.2 Механо-электрическая обратная связь в миокарде.

1.1.3 Математические модели как инструмент исследования механических и электрических явлений в миокарде.

1.2 Проблема неоднородности миокарда.

1.2.1 Функциональная неоднородность кардиомиоцитов.

1.2.2 Мышечные дуплеты как фундаментальная экспериментально-теоретическая модель неоднородного миокарда

2 Модель электрической и механической активности изолированной сердечной мышцы

2.1 Описание механического блока модели.

2.1.1 Основные постулаты модели.

2.1.2 Описание механической функции саркомера.

2.1.3 Описание механической функции сердечной мышцы.

2.1.4 Кинетика силогенерирующих поперечных мостиков.

2.2 Моделирование динамики кальция в кардиомиоцитах.

2.3 Объединенная модель электромеханического сопряжения в клетках сердечной мышцы.

2.3.1 Описание электрической активности кардиомиоцитов

2.3.2 Сопряжение электрического и механического блоков объединенной модели.

2.4 Методы исследования модели.

2.4.1 Вычислительный эксперимент как основной способ исследования модели.

2.4.2 Расчет интегралов от разности токов - метод анализа механизмов модуляции потенциала действия в ответ на механическое воздействие

3 Электрические и механические явления в однородной сердечной мышце. Анализ механизмов механо-электрической обратной связи

3.1 Стационарная кальций-механическая связь.

3.2 Изометрические сокращения виртуальной мышцы. Влияние длины мышцы на электромеханическое сопряжение.

3.2.1 Зависимость характеристик изометрического сокращения мышцы от длины. Связь длина—сила

3.2.2 Влияние длины виртуальной мышцы на потенциал действия в изометрических сокращениях.

3.3 Изотонические сокращения виртуальной мышцы. Влияние механической нагрузки на электромеханическое сопряжение

3.3.1 Механо-механическое сопряжение в постнагрузочных сокращениях

3.3.2 Отличия кинетики кальция в изометрических и постнагрузочных сокращениях.

3.3.3 Длительность потенциала действия в постнагрузочных сокращениях

3.4 Влияние механических возмущений во время сокращения мышцы на потенциал действия.

3.4.1 Влияние высвобождения мышцы на потенциал действия.

3.4.2 Влияние кратковременного растяжения мышцы на потенциал действия

3.5 Деформация как аритмогенный фактор.

3.6 Медленные изменения электромеханической активности сердечной мышцы

3.7 Механизмы механо-электрической обратной связи, их взаимное влияние и роль в регуляции электромеханического сопряжения в миокарде.

4 Метод мышечных дуплетов

4.1 Мышечный дуплет - простейшая модель неоднородного миокарда.

4.1.1 Определение и типы мышечных дуплетов.

4.1.2 Условия связи между элементами мышечных дуплетов.

4.2 Биологические дуплеты.

4.3 Виртуальные дуплеты.

4.3.1 Виртуальный дуплет - математическая модель мышечного дуплета

4.3.2 Моделирование мышечных сегментов с неоднородными механическими и электрическими индивидуальными свойствами

4.4 Гибридные дуплеты.

4.4.1 Алгоритмы нахождения приближения для состояния гибридного дуплета.

4.4.2 Рекуррентная процедура обмена сигналами между элементами последовательного дуплета.

4.4.3 Аппаратный блок метода гибридного дуплета.

4.4.4 Пакет программ для управления экспериментальной установкой для гибридного дуплета и обработки данных.

4.4.5 Протокол экспериментов с гибридным дуплетом

4.4.6 Оценка влияния различных факторов на качество управления гибридным дуплетом.

Электрические и механические явления в неоднородном миокарде

5.1 Влияние механической неоднородности дуплета на его сократительную функцию.

5.1.1 Последовательные виртуальные дуплеты.

5.1.2 Параллельные виртуальные дуплеты.

5.2 Влияние механической активности неоднородного дуплета на кинетику свободного кальция и потенциал действия в его элементах.

5.2.1 Влияние механического взаимодействия виртуальных мышц на генерацию потенциалов действия.

5.2.2 Влияние задержки стимуляции на электрическую активность последовательного дуплета.

5.3 Механизмы координации функции кардиомиоцитов в неоднородном миокарде259 5.3.1 Влияние механического взаимодействия на уровень кальция в СР.

Медленные ответы.

1D модели неоднородной сердечной ткани

6.1 Цепочка мышечных сегментов как расширение модели мышечного дуплета

6.2 Влияние последовательности активации одномерной сердечной ткани на ее электромеханическую функцию.

6.2.1 Ответ однородной ткани на временные задержки активации.

6.2.2 Ответ функционально неоднородной миокардиальной ткани на различные последовательности активации.

6.2.3 Предсказания модели и физиологический эксперимент.

6.2.4 Последовательность активации как пространственно-временной фактор оптимизации функции сердечной мышцы.

6.3 Ограничения моделей.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование электромеханических явлений в миокарде при помощи математических моделей»

Математическое моделирование электромеханических процессов в сердечной мышце стало возможным благодаря ряду обстоятельств. Во-первых, многочисленные электронно-микроскопические исследования позволили идентифицировать внутриклеточные структуры, ответственные за контрактильные процессы в кардиомиоцитах. Удалось также установить морфологический субстрат сопряжения возбуждения с сокращением. Важным моментом также явилось определение пространственных отношений между элементами аппарата сопряжения возбуждения с сокращением и количественных соотношений между этими элементами. Специальные физиологические эксперименты позволили определить характер физиологических процессов и их локализацию в сократительных белках и аппарате электромеханического сопряжения, а также закономерности их протекания во времени. В итоге все это позволило кристаллизовать гибкую схему физико-химических процессов, протекающую в пространстве и во времени и регулирующую контрактильный акт кардиомиоцитов.

Во-вторых, тщательные высокоточные исследования на изолированных внутриклеточных структурах (регуляторных белках актиновых нитей, рианодиновых каналах терминальных цистерн саркоплазматического ретикулума и кальциевых насосах продольного ретикулума, одиночных ионных каналах сарколеммы) позволили определить ряд важных констант, характеризующих кинетические процессы в этих структурах. Первое и второе обстоятельства обеспечивали описание физико-химических процессов, регулирующих контрактильный акт, на языке дифференциальных уравнений.

И, наконец, третье обстоятельство, позволившее моделировать физиологические процессы в сердечной мышце, — это, конечно, создание мощной вычислительной техники.

Обычно первое и притом не самое сильное требование, которое предъявляют математической модели, состоит в ее способности при заданном наборе констант правильно описывать некоторое экспериментальное наблюдение. Более сильное требование заключается в том, чтобы при данном наборе констант модель описывала не одно, а широкий класс явлений. В идеале весь класс явлений (например, многочисленные экспериментальные факты, установленные при биомеханических исследованиях изолированной сердечной мышцы). Однако существует еще более сильное требование, предъявляемое математической модели: она должна предсказывать новые, не известные ранее явления, которые могут быть проверены экспериментально. Другими словами, модель должна быть источником гипотез, притом конкретных, экспериментально верифицируемых гипотез. В принципе эвристический потенциал модели может быть обнаружен двумя путями. Во-первых, при численных экспериментах, направленных для описания данного класса явлений, может выясниться, что при определенных условиях возникает неожиданный или контринтуитивный результат. Во-вторых, модель заведомо может быть поставлена в условия, физиологически значимые, но для описания которых она не была исходно предназначена. В этих условиях в рамках модели может быть установлен новый, не известный ранее класс эффектов, которые далее должны быть проверены экспериментально. Экспериментальное подтверждение результатов численного моделирования в этом случае является мощным источником верификации исходной модели. В данной работе мы продемонстрирует эвристический потенциал нашей модели.

Основная цель настоящей работы - показать, что корпус фундаментальных электромеханических процессов в клетках сердечной мышцы может быть эффективно описан на математическом языке. Мы хотели проиллюстрировать, как много полезного может дать математическое моделирование для выяснения возможных молекулярных механизмов регуляции сократительной функции сердечной мышцы. Более того, мы хотели показать, что математическое моделирование является уникальным инструментом для установления нового класса явлений в сердечной мышце и выяснения молекулярно-клеточных механизмов этих явлений. Такой класс явлений был нами обнаружен и проанализирован при исследовании феномена неоднородности в сердечной мышце.

Актуальность исследования. Выяснение молекулярно-клеточных механизмов возбуждения и сокращения сердечной мышцы является основой для понимания ее функционирования в норме и патологии, а также для диагностики, прогноза и рациональной терапии заболеваний сердца. Современные экспериментальные данные свидетельствуют о влиянии механических условий сокращения сердечной мышцы на процесс ее возбуждения. В отличие от достаточно хорошо изученной природы сопряжения возбуждения с сокращением молекулярно-клеточные механизмы механо-электрической обратной связи и ее физиологическая и патофизиологическая роль до сих пор окончательно не поняты. Поскольку миокард - сложная биологическая система, в которой многочисленные внутриклеточные процессы тесно связаны и взаимно влияют друг на друга, построение интегративных моделей электромеханической активности миокарда, верифицированных по отношению к широкому кругу известных экспериментальных данных и предназначенных для выяснения причинноследственных связей между механическими и электрическими явлениями в кардиомиоци-тах и, тем более, количественного анализа чувствительности миокардиальной системы к возможной вариации (нормальной или патологической) параметров внутренних процессов или внешних условий ее функционирования является актуальной задачей, решаемой в рамках данной работы.

Классическая биомеханика сердечной мышцы основывалась на постулате об однородности миокарда. Однако к настоящему времени накоплен обширный экспериментальный материал, свидетельствующий о структурной и функциональной неоднородности миокарда даже в рамках отдельных камер сердца, где неоднородность миокарда проявляется на всех уровнях функциональной интеграции: от молекулярного, клеточного, до тканевого. В патофизиологии сердца описаны изменения региональной функции камер сердца на фоне сердечной недостаточности и при аритмиях различного вида. В то же время физиологическая и патофизиологическая значимость феномена неоднородности практически не изучена. Так, до сих пор не были сформулированы базовые принципы и механизмы координации функции неоднородных кардиомиоцитов при условии их динамического электрического и механического взаимодействия, не было рассмотрено взаимное влияние последовательности активации и процесса сокращения неоднородного миокарда. Поэтому исследование неоднородности миокардиальной системы как самостоятельного фактора регуляции ее электромеханической функции является актуальной задачей в физиологии сердца, и использование математических моделей для изучения этого существенно более сложного по сравнению с однородным объекта приобретает принципиальное значение для решения этой задачи.

Цели и задачи. Целью работы являлось создание математических моделей для исследования электрической и механической функций однородного и неоднородного миокарда и выявление при помощи этих моделей возможных молекулярно-клеточных механизмов взаимодействия между механическими и электрическими процессами, а также физиологической и патофизиологической значимости механо-электрической обратной связи и механической неоднородности миокарда.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи-.

• разработать математическую модель электромеханического сопряжения в кардиомиоци-тах, адекватно описывающую электрическую и механическую функцию однородной сердечной мышцы;

• в рамках модели выявить молекулярно-клеточные механизмы взаимодействия между электрическими, химическими и механическими процессами в кардиомиоцитах;

• построить простейшие математические модели неоднородного миокарда - виртуальные мышечные дуплеты в последовательной и параллельной конфигурации и 1D модели миокарда (мышечные цепочки);

• разработать метод гибридного дуплета, объединяющего биологический препарат сердечной мышцы и виртуальную мышцу (компьютерную модель), сформулировать и обосновать алгоритмы обмена сигналами между элементами дуплета в реальном времени, имитирующие взаимодействие между двумя мышцами;

• в рамках построенных математических моделей выяснить основные закономерности и механизмы взаимодействия между механически неоднородными виртуальными мышцами при различных задержках стимуляции мышц, имитирующих последовательность проведения возбуждения;

• сравнить предсказания моделей с результатами экспериментов на биологических и гибридных дуплетах. ■

Структура работы. Работа состоит из введения, 6 глав и заключения. В главе 1 дан обзор литературы, посвященной проблемам механо-электрического сопряжения в сердечной мышце и неоднородности миокарда, а также математическим моделям, используемым для исследований в этой области. Глава 2 посвящена описанию построенной математической модели электрических и механических явлений в миокарде. В главе 3 представлены результаты численных экспериментов на объединенной модели и проведен их анализ. В главе 4 представлен метод дуплетов как наиболее простой и вместе с тем эффективный метод исследования феномена влияния неоднородности миокарда на его электромеханическую функцию. В главе 5 представлены результаты численных экспериментов на виртуальных дуплетах и дан анализ внутриклеточных процессов, лежащих в основе электромеханических эффектов, обнаруженных при механическом взаимодействии виртуальных мышц. В главе 6 представлена модель одномерной полоски миокардиальной ткани (1D модель), т.е. цепочка последовательно соединенных однородных или неоднородных мышечных элементов, и описаны результаты численных экспериментов на 1D моделях. В заключении обсуждается роль математического моделирования как инструмента исследований в физиологии миокарда, а также физиологическая и патофизиологическая значимость феноменов механо-элекгрической обратной связи и неоднородности миокарда в регуляции электрической и механической функции сердечной мышцы.

Благодарности. Автор считает приятным долгом поблагодарить своего научного консультанта члена-корреспондента РАН B.C. Мархасина; коллег: Л.Б. Кацнельсона, профессора А.С. Москвина, Ю.Л. Проценко; аспирантов: Н.А. Викулову, В.Ю. Гурьева, П.В.

Коновалова, М.П. Филипьева за совместную работу по теме диссертации, профессора Д. Нобла (D. Noble) и П. Коля (P. Kohl) из Оксфордского Университета (Oxford University) за плодотворное сотрудничество, а также профессора Г.Н. Милыптейна за полезные обсуждения работы.

1 Обзор литературы

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Соловьева, Ольга Эдуардовна

В заключение сформулируем ВЫВОДЫ, к которым позволяет прийти представленная работа:

1. В численных экспериментах на разработанной и тщательно верифицированной интегра-тивной модели электромеханических процессов в кардиомиоцитах показано, что механо-электрическая обратная связь является важным фактором регуляции электрической и механической функции сердечной мышцы и ее адаптации к внешним механическим условиям сокращения.

2. В численных экспериментах на разработанных математических моделях неоднородного миокарда и физиологических экспериментах на гибридных дуплетах обнаружено, что механическое взаимодействие между элементами неоднородной миокардиальной системы приводит к существенному изменению их биомеханических и электрофизиологических свойств по сравнению с изоляцией. Эти результаты представляют собой новый, ранее неизвестный класс явлений тонкой подстройки локальной функции кардиомиоцитов в неоднородной миокардиальной системе.

3. Показано, что неоднородность миокарда вместе с определенной последовательностью его активации (от более медленных элементов к более быстрым) являются необходимым атрибутом нормальной миокардиальной системы, обеспечивающим согласованную локальную активность элементов и оптимизацию и устойчивость глобальной электрической и сократительной функции системы в целом.

4. На основе собственных и многочисленных литературных данных сформулирована гипотеза о том, что последовательность активации кардиомиоцитов может быть важным мор-фогенетическим фактором их пространственно-временной организации в стенках камер сердца. р 5. В рамках математических моделей однородного и неоднородного миокарда установлено, что универсальным механизмом, лежащим в основе механо-механического, механо-химического и механо-электрическош сопряжения в кардиомиоцитах и координации их локальной функции в миокардиальной системе, является механочувствительное кооперативное связывание кальция с тропонином С.

6. Найдены условия, при которых механо-электрическая обратная связь может быть источником аритмогенеза, что позволяет объяснить клинические феномены Commotio Cordis и возникновение экстрасистолии при коллапсе.

7. Обнаружено, что нарушения последовательности активации неоднородного миокарда ^ (например, от быстрых к медленным элементам), а также аномальная механическая неоднородность миокарда могут приводить к нарушениям его сократительной функции и также быть источником аритмогенеза. Обнаруженные механизмы этих явлений могут лежать в основе таких клинических проявлений, как явление сердечной памяти (cardiac memory), терапевтический эффект ресинхронизации сердца вследствие восстановления нормальной последовательности его активации, или отсутствие улучшения качества жизни больных при искусственном ритмовождении из-за нарушений правильной последовательности активации сердечной мышцы.

В итоге детально описаны механизмы механо-электрической обратной связи в однородном и неоднородном миокарде, определена ее физиологическая и патофизиологическая значимость, описан круг новых биомеханических и электрофизиологических явлений, присущих только неоднородному миокарду, позволяющий расширить парадигму сократительной и электрической функции сердечной мышцы путем включения в нее закономерностей, обусловленных взаимодействием неоднородных кардиомиоцитов.

Список литературы диссертационного исследования доктор физико-математических наук Соловьева, Ольга Эдуардовна, 2006 год

1. Бахвалов Н. Численные методы / Н. Бахвалов, Н. Жидков, Г. Кобельков. М.: Лаборатория Базовых Знаний, 2001. - 396—408 с.

2. Бендолл Дж. Мышцы, молекулы, и движение. Очерк по мышечному сокращению: пер. с англ. / Дж. Бендолл. М.: Мир, 1970. - 256 с.

3. Биомеханика неоднородного миокарда / B.C. Мархасин, Л.Б. Кацнельсон, Л.В. Никитина, Л.Ю. Проценко, С.М. Руткевич, О.Э. Соловьева и др. Екатеринбург: УрО РАН, 1999. - 254 с.

4. Бэгшоу К. Мышечное сокращение: пер. с англ. / К. Бэгшоу М.: Мир, 1985. - 128 с.

5. Бляхман Ф.А. Эксперименталная модель механической гетерогенности миокарда / Ф.А. Блях-ман, Х.М. Нафиков, B.C. Мархасин // Физиол. журн. СССР, 1988. Т. 74, №8. - С. 1191—1195.

6. Викулова Н.А. Математическая модель сопряжения электрических и механических явлений в клетках сердечной мышцы: дисс. . канд. физ.-мат. наук / Викулова Наталья Алексеевна. -Москва, 2005. 175 с.

7. Вклад сегментарной кинетики левого желудочка в регуляцию насосной и сократительной функции сердца / B.C. Мархасин и др. // Рос. физиол. журн., 1994. Т. 18, №4. - С. 72— 79.

8. Влияние асинхронизма сокращения миокарда на его механическую функцию / Ф.А. Бляхман, B.C. Мархасин, Х.М. Нафиков, В.Я. Изаков // Физиол. журн. СССР, 1989. Т. 75, №7. - с. 923—930.

9. Влияние неоднородности сердечной мышцы на ее механическую функцию / B.C. Мархасин, Х.М. Нафиков, В.Я. Изаков, Ф.А. Бляхман // Физиол. журн. СССР, 1990. Т. 36, №3. - С. 76—80.

10. Гурьев В.Ю. Математическое моделирование биомеханических процессов в неоднородном миокарде: дисс. . канд. физ.-мат. наук / Гурьев Вячеслав Юрьевич. Екатеринбург, 2004. - 147 с.

11. Дещеревский В .И. Математические модели мышечного сокращения / В.И. Дещеревский. М.: Наука, 1977. - 160 с.

12. Изаков В.Я. Биомеханика сердечной мышцы / В.Я. Изаков, Г.П. Иткин, B.C. Мархасин. М.: Наука, 1981.-326 с.

13. Камкин А.Г. Механоэлекгрическая обратная связь в сердце / А.Г. Камкин, В.Н. Ярыгин, И.С. Киселева. М.: Натюрморт, 2003. - 352 с.

14. Кацнельсон JI.Б. Математическое моделирование активации и деактивации механического уик-ла сокращение-расслабление в однородном и неоднородном миокарде: дисс. канд. физ.-мат. наук / Кацнельсон Леонид Борисович. Пущино, 1994. - 153 с.

15. Мархасин B.C. Физиологические основы нарушения сократительной функции миокарда / B.C. Мархасин, В.Я. Изаков, В.И. Шумаков. Спб.: Наука, 1994. - 245 с.

16. Математическая модель обобщенного кальциевого буфера в клетках сердечной мышцы / О.Э. Соловьева, B.C. Мархасин, Т. Романченко, Л.Б. Кацнельсон // Биофизика, 1999. Т. 44, №1. -С. 91—101.

17. Математическое моделирование в физиологии и патофизиологии сердца / B.C. Мархасин, Н.А. Викулова, В.Ю. Гурьев, Л.Б. Кацнельсон, П.В. Коновалов, О.Э. Соловьева, Т.Б. Сульман // Вестник уральской медицинской академической науки, 2004. Т. 3. - С. 31—37.

18. Милыптейн Г.Н. Построение фильтров в нелинейных детерми-нированных системах / Г.Н. Милыптейн, О.Э. Соловьева // ПММ, 1994. Т. 58, №6. - С. 30—41.

19. Милыптейн Г.Н. Рекуррентное оценивание и идентификация параметров в нелинейных детерминированных системах / Г.Н. Милыптейн, О.Э. Соловьева // ПММ, 1991. Т. 55, №1. - С. 39—47.

20. Никитина Л.В. Инотропные, лузитропные и эрготропные эффекты механической неоднородности миокарда: дисс. канд. биол. наук / Никитина Лариса Валерьевна. Сыктывкар, 1998. - 183 с.

21. Одномерная математическая модель электромеханической активности рабочего миокарда / М.В. Федотова, Л.Б. Кацнельсон, О.Э. Соловьева, B.C. Мархасин // Науч. тр. I Съезда физиологов СНГ. М: Медицина-Здоровье, 2005. - Т. 1. - С. 82.

22. Процента) Ю.Л. Влияние неоднородности и нелинейности механических характеристик миокарда на его сократимость: дисс. док. биол. наук / Проценко Юрий Леонидович. Сыктывкар, 2005. -114 с.

23. Рубин А.Б. Биофизика клеточных процессов / А.Б. Рубин. М.: Высш. шк. 1987. - 303 с.

24. Соловьева О.Э. Роль неспецифического тропонина в кинетике внутриклеточного кальция в кардиомиоцитах / О.Э. Соловьева, B.C. Мархасин, Л.Б. Кацнельсон // Биофизика, 1996. Т. 42, №2. -С. 431—438.

25. Фундаментальная и клиническая физиология: учебник для студ. высш. учеб. заведений / под ред. А.Г. Камкина и А.А. Каменского. М.: Издательский центр "Академия 2004. - 1072 с.27.