Математическое моделирование трансмуральных особенностей электрической и механической функции миокарда желудочка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат наук Васильева Анастасия Дмитриевна

• Васильева Анастасия Дмитриевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Васильева Анастасия Дмитриевна

2.1.2 Ионные токи в модели

2.1.3 Блок кальциевой регуляции

2.1.4 Блок механической активности

2.1.5 Режимы механического нагружения клетки

2.2 Математическая модель волокна сердечной мышцы

2.2.1 Механический блок модели

2.2.2 Электрический блок модели

2.3 Методы исследования модели

2.4 Математические методы оценки влияния внутриклеточных механизмов на изменение конфигурации потенциала действия

2.4.1 Метод «ведущего потенциала»

2.4.2 Метод интегралов разности токов

3 Математические модели трансмуральной неоднородности миокарда

3.1 Описание моделей ЭНДО и ЭПИ кардиомиоцитов

3.1.1 Модификация ионных токов электрофизиологического блока ЕО-модели

3.1.2 Модификация блока кальциевой кинетики

3.1.3 Модификация механического блока

3.2 Сравнение моделей с экспериментальными данными

3.3 Континуальная 1D модель неоднородного миокарда

4 Моделирование трансмуральных особенностей функции миокарда

желудочка в патологических условиях

4.1 Моделирование сокращений ЭПИ и ЭНДО кардиомиоцитов

желудочка при острой ишемии

4.1.1 Моделирование влияния ишемии на функцию ЭНДО и ЭПИ клеток

4.1.2 Изменение электрической и механической активности кардиомиоцитов при ишемии

4.2 Влияние острой ишемии на функцию полоски неоднородного

миокарда

4.3 Моделирование электромеханического поведения ЭПИ и ЭНДО кардиомиоцитов при действии аритмогенного фактора

4.3.1 Нарушения ритма в изометрическом режиме сокращения кардиомиоцитов

4.3.2 Внутриклеточные механизмы нарушения ритма в изометрическом режиме сокращения кардиомиоцитов

4.3.3 Нарушения ритма кардиомиоцитов желудочка в изотоническом режиме сокращения при различных постнагрузках

4.3.4 Внутриклеточные механизмы нарушения ритма кардио-миоцитов в изотоническом режиме сокращения

Заключение

Список литературы

A Приложение

Список используемых сокращений

ЛЖ - левый желудочек

СР - саркоплазматический ретикулум

ПР - продольный ретикулум

ТЦ - терминальные цистерны

ДП - диадическое пространство

ПД - потенциал действия

ДР - дисперсия реполяризации

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Математическое моделирование трансмуральных особенностей электрической и механической функции миокарда желудочка»

Актуальность проблемы

Миокардиальная гетерогенная система скоординирована в пространстве и во времени, обеспечивая сложную кинематику стенок камер сердца. Начиная с середины 20 века и до настоящего времени проводятся интенсивные исследования о неоднородности миокарда от органного до молекулярного уровнях организации. В настоящее время неоднородность электрофизиологических свойств сердца на клеточном уровне достаточно подробно изучена на изолированных клетках и на молекулярно-генетическом уровне [25], а макроскопическое влияние этой неоднородности на функцию интактного сердца исследуется и экспериментально, благодаря развитию электрофизиологических методов оптического картирования [90], и методами математического моделирования [13,35,111]. В отличие от широкого круга работ, описывающих неоднородность электрофизиологических свойств кардиомиоцитов, значительно меньше информации получено относительно неоднородности параметров электромеханического сопряжения и механических свойств кардио-миоцитов. Особое значение в исследованиях по неоднородности миокардиаль-ной ткани придается влиянию патологических условий на изменение транс-мурального градиента электрофизиологических и механических свойств кар-диомиоцитов в стенке камер сердца, особенно при действии аритмогенных факторов [95,114]. При таких локальных изменениях свойств сердечной ткани патологически усиливается механическая и электрическая неоднородность всей сердечной ткани, вследствие чего возникают условия, которые могут способствовать появлению аритмии и аномальному изменению кинетики сегментов камер сердца [2].

Особое значение для выяснения возможных физиологических следствий молекулярно-клеточной неоднородности миокарда в норме и патологии имеют математические модели. И если в литературе описаны интегративные модели, учитывающие электрическую активность клеток из различных регионов стенки желудочка, то до настоящего времени не существовало детальных математических моделей, учитывающих трансмуральные особенности механических свойств субэндокардиальных и субэпикардиалных клеток.

Цель и задачи исследования

Цель данной работы - разработать математические модели электромеханического сопряжения в кардиомиоцитах из субэндокардиального (ЭНДО) и субэпикардиального (ЭПИ) слоев стенки левого желудочка (ЛЖ), позволяющие воспроизвести и объяснить феномены, наблюдаемые в физиологических экспериментах, а также предсказать в рамках модели неоднородной миокар-диальной ткани возможные следствия функциональной неоднородности кар-диомиоцитов в нормальных и патологических условиях. Исходя из поставленной цели, были сформулированы следующие задачи:

1. На основе экспериментальных данных разработать математические модели электромеханической активности ЭНДО и ЭПИ кардиомиоцитов, количественно описывающие особенности поведения кардиомиоцитов в различных механических условиях сокращения в норме.

2. Исследовать в рамках математической модели Ш волокна особенности электромеханического поведения неоднородной сердечной ткани, включающей ЭНДО и ЭПИ кардиомиоциты.

3. Изучить при помощи разработанных моделей влияние ишемических последствий на электрическую функцию и сократительный ответ сердечных клеток из различных регионов стенки желудочка.

4. Выяснить молекулярно-клеточные механизмы возникновения нарушений ритма и ослабления механической активности кардиомиоцитов и изучить роль механических условий сокращения клеток в нарушении ритма при аномальном усилении функции натриевых каналов в ЭНДО и ЭПИ моделях.

Научная новизна работы

Впервые разработаны детальные математические модели, учитывающие особенности электромеханического сопряжения и механического поведения клеток из различных регионов стенки левого желудочка. Показано, что механизмы и прямой электромеханической, и обратной механоэлектрической связей важны в формировании трансмурального градиента характеристик возбуждения и сокращения - расслабления кардиомиоцитов в стенке ЛЖ. Впервые в рамках электромеханических ЭНДО и ЭПИ моделей проанализированы механизмы влияния ишемии. Впервые в рамках континуальной матема-

тической модели Ш волокна, состоящей из ЭНДО и ЭПИ кардиомиоцитов, показано, что при острой ишемии механическое взаимодействие кардиомио-цитов в ткани может приводить к компенсационному эффекту, при котором механическая функция ткани нарушается менее по сравнению с функцией кардиомиоцитов. В рамках математических моделей впервые проведен анализ молекулярно-клеточных процессов в кардиомиоцитах при действии арит-могенного фактора. Установлены механизмы, отвечающих за различие в уязвимости субэпикардиальных и субэндокардиальных виртуальных кардиомио-цитов к аномальному усилению натриевого тока, вызывающего нарушение ритма. В рамках ЭПИ и ЭНДО моделей впервые установлена ключевая роль механических условий сокращения клеток в возникновении нарушения ритма при аномальном усилении функции натриевых каналов. Практическая значимость

Использование математического моделирования в данной работе демонстрирует, что модели могут служить самостоятельным источником новых знаний и важным инструментом исследования физиологических явлений. Модели воспроизводят широкий круг явлений из области электрофизиологии и биомеханики миокарда. Важным для патофизиологии приложением работы является моделирование последствий острой ишемии и последствий одной из важных сторон развития острой сердечной недостаточности - внезапного падения силы сокращений и нарушения ритма. Также практически значимым является анализ различных методов восстановления электрической и механической функции сердечной мышцы в этих условиях. Модели были использованы для выявления и анализа механизмов, лежащих в основе нарушений ритма при аномальном усилении натриевого тока. Полученные результаты важны для понимания молекулярно-клеточных механизмов возникновения аритмий и возможных способов их коррекции. Также основные выводы и результаты работы могут быть использованы в учебном процессе при разработке соответствующих спецкурсов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработанные математические модели воспроизводят не только нормальное поведение кардиомиоцитов из субэндокардиального и субэпи-кардиального регионов стенки левого желудочка сердца в различных ме-

ханических условиях, но и нарушение их электрической и механической функции при действии ряда патологических факторов.

2. Направление волны возбуждения от ЭНДО к ЭПИ сегменту неоднородного волокна, а также динамическое изменение функции клеток благодаря их механическому и электрическому взаимодействию обеспечивают синхронизацию реполяризации миоцитов стенки желудочка и эффективность их сократительного ответа.

3. Ишемия приводит к увеличению градиента электрических и механических свойств кардиомиоцитов в стенке желудочка, что соответствует экспериментальным данным [86].

4. Механическое взаимодействие кардиомиоцитов в ткани может приводить к меньшему нарушению механической функции ткани по сравнению с изолированными клетками при острой ишемии.

5. Субэндокардиальные виртуальные кардиомиоциты более уязвимы к аномальному усилению функции натриевых каналов, приводящее к нарушению ритма, по сравнению с субэпикардиальными кардиомиоцитами.

6. Субэпикардиальные виртуальные кардиомиоциты более уязвимы к изменению механической нагрузки при усилении функции натриевых каналов по сравнению с виртуальными субэндокардиальными кардиомио-цитами.

Апробация работы

Основные результаты и положения диссертации были представлены и обсуждены на конференциях: Всероссийской научной конференции студентов-физиков ВНКСФ -17 (Екатеринбург, 2011), Международной конференции «Современные проблемы математики, информатики и биоинформатики», посвященная 100-летию со дня рождения члена-корреспондента АН СССР А.А. Ляпунова (Новосибирск, 2011), Biological Motility: Fundamental and Applied Science (Пущино, 2012), VIII Всероссийской школе-семинаре (Дивноморское, 2013), 58 съезде Биофизического общества «Biophysical Society» (Сан-Франциско, США, 2014), Biological Motility: New Facts and hypotheses (Пущино, 2014), Computing in Cardiology (Краков, Польша, 2012;

Кэмбридж, США, 2014), European Muscle Conference (Амстердам, Нидерланды, 2013; Зальцбург, Австрия, 2014).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 5 публикаций в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК, 1 учебного пособия и 10 тезисов докладов в материалах конференций.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения и списка цитируемой литературы, который включает в себя 125 источников (8 отечественных и 117 зарубежных). Диссертация изложена на 147 страницах, содержит 38 рисунков, 10 таблиц и приложение.

Во введении отражена актуальность темы исследования, поставлены цели и сформулированы задачи, дан краткий обзор содержания диссертации.

В главе 1 дан аналитический обзор литературы, рассмотрены имеющиеся экспериментальные и клинико-физиологические данные, показывающие, что миокард существенно неоднороден по механическим, электрическим и биохимическим свойствам на всех уровнях организации: от молекулярного до тканевого. Приведены литературные данные, показывающие, что неоднородность миокарда существенно изменяется при патологии. Также представлен краткий обзор существующих математических моделей для исследования функциональной неоднородности миокарда.

В главе 2 описаны объекты и методы исследования. В основе ЭН-ДО и ЭПИ моделей кардиомиоцитов из различных слоев стенки желудочка лежит математическая модель электрической и механической активности сердечной мышцы, известная под названием «Екатеринбург-Оксфорд» (ЕО-модель), разработанная в лаборатории математической физиологии Института иммунологии и физиологии УрО РАН совместно с Оксфордским университетом [100,106]. Поведение неоднородной полоски мышечной ткани ЛЖ сердца описывается математической моделью, в которой кардиомиоциты рассматриваются как точки одномерной (1D) сплошной среды, взаимодействующие между собой как электрически, так и механически [62]. Также в главе 2 представлены специальные математические методы количественной оценки влияния различных клеточных механизмов на генерацию потенциала действия, вызванного изменением внешних или внутренних параметров функциониро-

вания системы [31,101]. Далее в работе данные методы будут использоваться для оценки влияния клеточных механизмов на генерацию потенциала действия при действии аритмогенного фактора в различных механических условий сокращения виртуальных кардиомиоцитов.

В главе 3 на основе литературных данных приведена модификация модели «Екатеринбург-Оксфорд» для описания ЭПИ и ЭНДО моделей электромеханического сопряжения в кардиомиоцитах из различных слоев стенки желудочка. Представлены результаты численных экспериментов на моделях и их сравнение с экспериментальными данными. Также в рамках математической модели неоднородного Ш волокна получены результаты о влиянии направления волны возбуждения на реполяризацию миоцитов стенки желудочка и эффективность их сократительного ответа.

В главе 4 приведены результаты численных экспериментов на ЭПИ и ЭНДО моделях в патологических условиях и проведена оценка роли меха-

V-* V-/ ТЛ

нических условий сокращения клеток в возникновении нарушений ритма. В рамках моделей одиночных клеток при помощи методов количественного анализа моделей установлены механизмы, отвечающих за различие в уязвимости субэпикардиальных и субэндокардиальных виртуальных кардиомиоцитов к аритмогенному фактору. В рамках математической модели неоднородного волокна проанализировано влияние взаимодействия кардиомиоцитов в волокне на изменение трансмурального градиента функции ЭНДО и ЭПИ клеток при острой ишемии.

В заключении обобщены результаты исследования и сформулированы выводы.

Исследования, проводимые во время подготовки диссертации, были поддержаны грантами РФФИ, программами фундаментальных исследований Президиума РАН, программой повышения конкурентоспособности ведущих университетов РФ и грантом Российского научного фонда.

Благодарности

Автор с большим удовольствием благодарит своего научного руководителя д.ф.-м.н. О.Э. Соловьеву и сотрудников лаборатории математической физиологии ИИФ УрО РАН: Н.А. Викулову, Л.Б. Кацнельсона, П.В. Коновалова, А.Г. Курсанова и В.С. Мархасина.

ГЛАВА 1 Обзор литературы

В настоящие время накоплены многочисленные данные, свидетельствующие о неоднородности пространственно-временной организации и региональной функции миокарда в нормальном сердце на различных уровнях организации от органного до молекулярного. Однако потребовалось значительное время для понимания, что электрическая и механическая неоднородность -это неотъемлемое свойство миокардиальной ткани и проявляется на молекулярном, клеточном, тканевом и органном уровнях. Впервые обратил внимание на региональные особенности сокращения стенки левого желудочка американский физиолог К. Уиггерс (C. Wiggers). Анализируя экспериментальные данные в 1927 году он сделал предположение, что в течение изоволюмической фазы (при постоянном объеме) сокращения желудочка не все регионы стенки камер сердца развивают механическую активность одновременно, а имеется определенная последовательность их активации. Он отметил, что верхушечные участки начинают сокращаться раньше базальных, растягивая последние. Такое предварительное растяжение сегментов миокарда, которые активируются позднее, К. Виггерс назвал «вступительной фазой» (entrant phase). Он предположил, что эта «вступительная фаза» увеличивает эффективность сокращения желудочка в целом [2].

Также К. Уиггерс совместно с Л. Тенантом, исследуя сердечную мышцы желудочков в патологических условиях, заметили, что окклюзия коронарной артерии вызывает региональное нарушения механической функции левого желудочка. Авторы осуществили первую (и до сих пор используемую) классификацию локальных дисфункций стенок желудочков. На основе рентгенологических наблюдений они выделили акинезию как отсутствие сокращений того или иного регионов желудочка; гипокинезию как снижение механической функции сердечной мышцы; асинергию или диссенергию как асинхронное сокращение того или иного региона; и наконец, гиперкинезию как гиперфункцию региона. Только спустя сорок лет в продолжении исследований по вкладу «вступительной фазы» в функцию миокарда в 1968 году Тайберг (J. Tyberg), У. Пармли (W. Parmley) и Э. Зонненблик (Е. Sonnenblick) в специальных экспериментах на простейшей модели неоднородной миокардиальной системы, ко-

торая представляла собой последовательно соединенные папиллярные мышцы (тандем), подтвердили значимый вклад «вступительной фазы» сокращения регионов желудочка в механическую функцию его стенки. Тем неменее эти немногочисленные работы в то время были еще не способны изменить представление о неоднородности электрической и механической функции сердца. В конце 20 века в 1987 году классик биомеханики миокарда Д. Брутсэрт (D. Brutsaert) включил неоднородность в число важнейших факторов, контролирующих цикл сокращение-расслабление сердечной мышцы [1].

Почти одновременно с Д. Брутсэртом А. Кац (A. Katz) и П. Кац (P. Katz) в работе «Однородность из неоднородности» (Homogeneity out of heterogeneity) пришли к аналогичному заключению. Главные положения, выдвигаемые в их работе, были следующими [2]:

1. кардиомиоциты неоднородны, потому что их биомеханические свойства адаптированы к локальным механическим напряжениям в различных регионах камер сердца;

2. локальная адаптация происходит за счет различных изоформ белков, контролирующих сократительный акт;

3. локальная гетерогенность кардиомиоцитов обеспечивает глобальную однородность механической функции миокарда, оптимизируя его функцию. Эти положения получают подтверждение в свете новейших данных.

Далее будет представлен обзор современных литературных данных о неоднородности электрической и механической функции различных слоев миокарда желудочка на молекулярно-клеточном и тканевом уровнях в нормальном и патологическом сердце.

1.1 Региональная неоднородность миокарда левого желудочка на молекулярно-клеточном уровне

Электрофизиологические различия

В настоящее время неоднородность электрофизиологических свойств кардиомиоцитов достаточно подробно изучена на изолированных клетках и

на молекулярно-генетическом уровне [25, 78], а макроскопическое влияние этой неоднородности на функцию интактного сердца исследуется и экспериментально, благодаря развитию электрофизиологических методов оптического картирования [90], и методами математического моделирования [13,35]. В экспериментах на изолированных клетках показано, что кардиомиоциты глубокого субэндокардиального, поверхностного субэпикардиального, а также срединных (мидмио-) слоев миокарда правого и левого желудочков отличаются по своим электрофизиологическим характеристикам, реакцией на частоту сердцебиений и фармакологической чувствительностью [11,25]. Длительность потенциала действия (ПД) в субэндокардиальном слое миокарда больше чем в субэпикардиальном и мидмиокардиальном слое у крыс [34], морских свинок [22], кошек [44], собак [37], человека [49] и др (рис. 1.1).

Рисунок 1.1: Трансмуральные различия в морфологии ПД клеток левого желудочка собаки из субэндокардиального и субэпикардиального слоев, а также М-клеток (адаптировано из [96])

Ряд экспериментальных работ посвящен описанию уникальной популяции М-клеток (Masonic Midmyocardial Moe cell), которая была обнаружена в начале 90-х годов 20 века и названа в память американского физиолога Г.К. Моэ (G. K. Moe) [10]. М-клетки были найдены в глубоких слоях миокарда желудочка между субэпикардиальным и мидмиокардиальными слоями боковой стенки (lateral wall) и между субэндокардиальными и мидмиокардиальными слоями передней стенки (anterior wall) желудочка. Также есть данные, что M-клетки присутствуют в глубоких слоях папиллярных мышц, трабекул и межжелудочковой перегородки [97]. Отличительной чертой М-клеток явля-

ется то, что длительность ПД в них значительно больше чем в других видах клеток при низких частотах стимуляции (рис. 1.1). Популяция М-клеток была обнаружена в сердце человека [42], собаки [98], свиньи [102]. Однако в глубоких слоях миокарда морских свинок и крыс M-клетки не были обнаружены [22,85]. Недавно авторы Лоу (Lou) и др. показали, что М-клетки в сердце человека располагаются в форме изолированных островков, а не залегают слоями в желудочке [73]. Стоит также отметить, что трансмуральные различия в морфологии ПД кардиомиоцитов желудочка также зависят от вида исследуемых животных. Так, в субэпикардиальных клетках собаки, кролика, свиньи и человека переход от фазы быстрой реполяризации к фазе плато образует глубокую выемку (notch), которая возникает вследствии того, что фаза плато имеет характерную форму купола (рис. 1.1). Такая конфигурация получила название «spike-and-dome» (spike - всплеск, dome-купол). В M-клетках такая конфигурация ПД менее выражена, чем в субэндокардиальных. Скорость деполяризации в фазу быстрой деполяризации ПД в М-клетках выше, чем в субэпи- и субэндокардиальных клетках и сравнима со скоростью деполяризации в клетках Пуркинье. Потенциал действия в клетках субэндокардиаль-ного слоя не имеет указанной выше выемки, а фаза быстрой реполяризации плавно переходит в фазу плато. Кроме различий в форме ПД, изолированные клетки из разных трансмуральных слоев, как уже упоминалось, значимо отличаются по длительности ПД. При низких частотах стимуляции изолированные М-клетки демонстрируют наибольшую длительность ПД (интервал между стимуляциями 2000-5000 мс). Однако при физиологических частотах возбуждения (2-3 Гц) длительности потенциалов действия в трех типах клеток выравниваются. Это происходит потому, что зависимость длительности ПД в М-клетках от частоты стимуляции намного круче, чем в субэндокар-диальных и субэпикардиальных клетках. В М-клетках с увеличением частоты стимуляции длительность ПД уменьшается [78].

Имеется многочисленные экспериментальные данные, демонстрирующие, что различия в морфологии ПД обусловлены экспрессией различных изоформ и различной плотностью мембранных белков, отвечающих за транспорт ионов. Так, ряд экспериментальных работ показывает, что нормальные отличия в длительности ПД в клетках из различных слоев миокарда отражают дифференциальную экспрессию потенциал-зависимых (voltage-gated)

калиевых каналов [79, 104]. В частности, найдены значительные отличия в кратковременном калиевом токе из клетки в интерстициальную жидкость Ito (transient outward current) в субэпикардиальных, субэндокардиальных и мид-миокардиальных клетках у ряда животных [79]. Например, Ito наиболее выражен в субэпикардиальных клетках собаки, обеспечивая в них spike-and-dome морфологию и более короткую длительность ПД при физиологических частотах сердцебиений, а в субэндокардиальных клетках этот ток практически отсутствует. В М-клетках обнаружена низкая плотность медленно активируемого задержанного выпрямленного тока iks (slow delayed rectifier current). Этот ток может определять наибольшую длительность ПД в М-клетках при низких частотах стимуляции и высокую чувствительность длительности ПД этих клеток к частоте стимуляции. У морской свинки ток Ito в кардиомиоци-тах отсутствует [22,113] и отличия в длительности ПД в субэпикардиальных и субэндокардиальных клетках в основном определяются различиями в плотности быстрой и медленной компонент задержанного калиевого тока 1кг и iks (rapid and slow delayed rectifier current), наибольшая плотность которого зарегистрирована в субэпикардиальных клетках [22]. В ряде работ говорится о дифференциальной экспрессии а и f3 субъединиц калиевых каналов и различиях в Kv регуляторных молекулах в различных регионах сердца. Известно, что экспрессия Kv4.2 мРНК выше в субэпикардиальных клетках, чем в субэндокардиальных, что приводит к тому, что амплитуда Ito выше в первых кардиомиоцитах [104].

Также было показано, что повышенная экспрессия Nav1.5 натриевых каналов в субэндокардиальных клетках морской свинки [83], мыши [89], крысы [91], человека [45] может влиять на трансмуральные различия в длительности ПД в клетках из различных регионов стенки желудочка. Трансмуральные различия были зарегистрированы и в вольт-амперных характеристиках пер-систирующего натриевого тока (persistent sodium current) в субэндокар-диальных, мидмиокардиальных и субэпикардиальных кардиомиоцитах морской свинки [92]. Исследовалась также связь между специфической морфологией ПД клеток из различных слоев миокарда собаки и кальциевым током через каналы L-типа IcaL, непосредственно связанным с процессом сопряжения возбуждения с сокращением в кардиомиоцитах [12]. Было найдено, что в субэпикардиальных клетках 1са,ь имел двухфазный характер: вслед за первым

пиком следовал второй пик, соответствующий куполу ПД. Напротив, в суб-эндокардиальных клетках Ica,L спадал монотонно. Однако методом фиксации напряжения было показано, что IcaL не отличался в обоих типах клеток. Это указывало на то, что различия в IcaL могут быть обусловлены исключительно различием в морфологии ПД в этих клетках, которая может определить специфику процессов сопряжения возбуждения с сокращением в этих клетках. Аналогичные результаты были получены и другими авторами на изолированных клетках из различных регионов левого желудочка морской свинки [21] и мыши [41]. Однако при анализе экспрессии изоформы DHP al кальциевых каналов авторы Ван (Wan) и др. [114] показали, что экспрессия DHPal наибольшая в субэндокардиальных клетках желудочка морской свинки. На клетках сердца собаки Ванг (Wang) и др. получили соответствие результатам Ван, показав методом фиксации напряжения, что амплитуда IcaL выше в суб-эндокардиальных клетках [115], а ток через каналы T-типа 1сат наибольший в субэндокардиальных клетках и практически отсутствует в субэпикардиальных кардиомиоцитах.

Литературные данные по региональной гетерогенности важнейшего об-менника ионов в кардиомиоцитах млекопитающих - натрий-кальциевого обменного механизма крайне противоречивы. Лаурита (Laurita) и соавторы [69] не нашли значимых различий в экспрессии доминантной изоформы натрий-кальциевого обменного механизма NCX1 в стенке левого желудочка собаки, однако Зигмунт (Zygmunt) и др. [125] обнаружили, что iNaCa в сердце собаки наименьший в субэндокардиальных клетках и наибольший в мидмиокардиаль-ных клетках. Позднее показано, что в кардиомиоцитах левого желудочка мышей экспрессия NCX1, мРНК белка натрий-кальциевого обменного механизма и, соответственно, амплитуда натрий-кальциевого обменного тока iNaCa выше в субэпикардиальных клетках чем в субэндокардиальных [41,122]. В сердце кролика Квин (Quinn) и соавторы напротив нашли, что амплитуда iNaCa наибольшая в субэндокардиальных клетках [87]. Ван (Wan) и др. также показали, что экспрессия NCX1 выше в субэндокардиальных кардиомиоцитах в левом желудочке сердца морской свинки [114]. Авторы группы Р. Мэтьюса (Mathias) считают, что трансмуральный градиент NCX создается опосредованно, за счет трансмурального градиента экспрессии Na/K насоса от субэпикардиальных к субэндокардиальным клеткам [46]. Авторы не нашли значимых различий в

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Васильева Анастасия Дмитриевна, 2015 год

Список использованных источников

1. Мархасин, В.С. Биомеханика неоднородного миокарда / В.С. Мархасин, Л.Б. Кацнельсон, Л.В. Никитина и др. // Екатеринбург: УрО РАН. — 1999. - Т. 254.

2. Мархасин, В.С. Электромеханическая неоднородность миокарда /

B.С. Мархасин, А.А. Балакин, В.Ю. Гурьев и др. // Российский физиологический журнал им. ИМ Сеченова. — 2004. — Т. 90, № 8. — С. 1060— 1077.

3. Кацнельсон, Л.Б. Моделирование механоэлектрического сопряжения в кардиоцитах в норме и при патологии / Л.Б. Кацнельсон, О.Э. Соловьева, Т.Б. Сульман и др. // Биофизика. — 2006. — Т. 51, № 6. — С. 1044-1054.

4. Соловьева, О.Э. Исследование электромеханического и механоэлектрического сопряжения в миокарде при помощи математических моделей / О.Э. Соловьева, П.В. Коновалов, Н.А. Викулова и др. // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. — 2007. — Т. 93, № 9. — С. 945-968.

5. Мархасин, В.С. Проблема неоднородности миокарда / В.С. Мархасин, О.Э. Соловьева, Т.В. Чумарная, С.В. Сухарева // Российский физиологический журнал им. ИМ Сеченова. — 2009. — Т. 95, № 9.

6. Рубин, А.Б. Лекции по биофизике / А.Б. Рубин // Учеб. пособие. М. — 1994.

7. Капелько, В.И. Ишемическая дисфункция миокарда. / В.И. Капелько // Кардиология. — 2005. — Т. 45. — С. 55-61.

8. Соловьева, О.Э. Исследование электромеханических явлений в миокарде при помощи математических моделей / О.Э. Соловьева // дисс., д.ф.-м.н., Пущино. — 2006.

9. Antzelevitch, C. Heterogeneity and cardiac arrhythmias: an overview /

C. Antzelevitch // Heart Rhythm. — 2007. — Vol. 4, no. 7. — Pp. 964-972.

10. Antzelevitch, C. M cells in the human heart / C. Antzelevitch // Circulation research. — 2010. — Vol. 106, no. 5. — Pp. 815-817.

11. Antzelevitch, C. Electrical heterogeneity within the ventricular wall /

C. Antzelevitch, J. Fish // Basic research in cardiology. — 2001. — Vol. 96, no. 6. — Pp. 517-527.

12. Bânyâsz, T. Endocardial versus epicardial differences in L-type calcium current in canine ventricular myocytes studied by action potential voltage clamp / T. Banyasz, L. Fiilop, J. Magyar et al. // Cardiovascular research. — 2003. — Vol. 58, no. 1. — Pp. 66-75.

13. Benson, A.P. The canine virtual ventricular wall: a platform for dissecting pharmacological effects on propagation and arrhythmogenesis / A.P. Benson, O.V. Aslanidi, H. Zhang, A.V. Holden // Progress in biophysics and molecular biology. — 2008. — Vol. 96, no. 1. — Pp. 187-208.

14. Bers, D.M. Excitation - Contraction Coupling & Cardiac Contractile Force /

D.M. Bers. — Second Edition edition. — Dordrecht Boston London: Kluwer Academic Publishers, 2001. — P. 427.

15. Bezzina, C. A single Na+ channel mutation causing both long-QT and Bru-gada syndromes / C. Bezzina, M.W. Veldkamp, M.P. van den Berg et al. // Circulation Research. — 1999. — Vol. 85, no. 12. — Pp. 1206-1213.

16. Bogaert, J. Regional nonuniformity of normal adult human left ventricle / J. Bogaert, F.E. Rademakers // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. — 2001. — Vol. 280, no. 2. — Pp. H610-H620.

17. Bollensdorff, C. Assessment of contractility in intact ventricular cardiomy-ocytes using the dimensionless 'Frank-Starling Gain'index / C. Bollensdorff, O. Lookin, P. Kohl // Pflugers Archiv-European Journal of Physiology. — 2011. — Vol. 462, no. 1. — Pp. 39-48.

18. Bondarenko, V.E. Transmural heterogeneity of repolarization and Ca2+ handling in a model of mouse ventricular tissue / V.E. Bondarenko, R.L. Rasmus-son // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. — 2010. — Vol. 299, no. 2. — Pp. H454-H469.

19. Bondarenko, V.E. Computer model of action potential of mouse ventricular myocytes / V.E. Bondarenko, G.P. Szigeti, G.CL. Bett et al. // American Jour-

nal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. — 2004. — Vol. 287, no. 3. — Pp. H1378-H1403.

20. Bryant, S.M. The effects of [K+] o on regional differences in electrical characteristics of ventricular myocytes in guinea-pig / S.M. Bryant, G. Hart // Experimental Physiology. — 2000. — Vol. 85, no. 06. — Pp. 769-774.

21. Bryant, S.M. Regional differences in electrical and mechanical properties of myocytes from guinea-pig hearts with mild left ventricular hypertrophy / S.M Bryant, S.J. Shipsey, G. Hart // Cardiovascular research. — 1997. — Vol. 35, no. 2. — Pp. 315-323.

22. Bryant, S.M. Regional differences in the delayed rectifier current (IKr and IKs) contribute to the differences in action potential duration in basal left ventricular myocytes in guinea-pig / S.M Bryant, X. Wan, S.J. Shipsey, G. Hart // Cardiovascular research. — 1998. — Vol. 40, no. 2. — Pp. 322-331.

23. Campbell, S.G. Mechanisms of transmurally varying myocyte electrome-chanics in an integrated computational model / S.G. Campbell, S.N. Flaim, C.H. Leem, A.D. McCulloch // Philosophical Transactions of the Royal Society A: Mathematical, Physical and Engineering Sciences. — 2008. — Vol. 366, no. 1879. — Pp. 3361-3380.

24. Campbell, S.G. Effect of transmurally heterogeneous myocyte excitation-contraction coupling on canine left ventricular electromechanics / S.G. Campbell, E. Howard, J. Aguado-Sierra et al. // Experimental physiology. — 2009.

— Vol. 94, no. 5. — Pp. 541-552.

25. Carmeliet, E. Cardiac cellular electrophysiology / E. Carmeliet, J. Vereecke.

— Springer, 2002. — Vol. 9.

26. Cazorla, O. Differential expression of cardiac titin isoforms and modulation of cellular stiffness / O. Cazorla, A. Freiburg, M. Helmes et al. // Circulation Research. — 2000. — Vol. 86, no. 1. — Pp. 59-67.

27. Cazorla, O. Length-tension relationships of sub-epicardial and sub-endocardial single ventricular myocytes from rat and ferret hearts / O. Cazorla,

J-Y. Le Guennec, E. White // Journal of molecular and cellular cardiology.

— 2000. — Vol. 32, no. 5. — Pp. 735-744.

28. Cazorla, O. Effects of high-altitude exercise training on contractile function of rat skinned cardiomyocyte / O. Cazorla, Y. Mou, L. Goret et al. // Cardiovascular research. — 2006. — Vol. 71, no. 4. — Pp. 652-660.

29. Cazorla, O. Resting tension participates in the modulation of active tension in isolated guinea pig ventricular myocytes / O. Cazorla, C. Pascarel, D. Garnier, J-Y. Le Guennec // Journal of molecular and cellular cardiology. — 1997. — Vol. 29, no. 6. — Pp. 1629-1637.

30. Cazorla, O. Transmural stretch-dependent regulation of contractile properties in rat heart and its alteration after myocardial infarction / O. Cazorla, S. Szi-lagyi, J-Y. Le Guennec et al. // The FASEB journal. — 2005. — Vol. 19, no. 1.

— Pp. 88-90.

31. Cha, C.Y. A novel method to quantify contribution of channels and transporters to membrane potential dynamics / C.Y. Cha, Yu. Himeno, T. Shi-mayoshi et al. // Biophysical journal. — 2009. — Vol. 97, no. 12. — Pp. 30863094.

32. Choi, H.F. Left-ventricular shape determines intramyocardial mechanical heterogeneity / H.F. Choi, F.E. Rademakers, P. Claus // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. — 2011. — Vol. 301, no. 6. — Pp. H2351-H2361.

33. Chung, C.S. Temperature and transmural region influence functional measurements in unloaded left ventricular cardiomyocytes / C.S. Chung, K.S. Campbell // Physiological reports. — 2013. — Vol. 1, no. 6.

34. Clark, R.B. Heterogeneity of action potential waveforms and potassium currents in rat ventricle / R.B. Clark, R.A. Bouchard, E. Salinas-Stefanon et al. // Cardiovascular research. — 1993. — Vol. 27, no. 10. — Pp. 1795-1799.

35. Colli Franzone, P. Modeling ventricular repolarization: effects of transmural and apex-to-base heterogeneities in action potential durations / P. Colli Fran-

zone, L.F. Pavarino, S. Scacchi, B. Taccardi // Mathematical biosciences. — 2008. — Vol. 214, no. 1. — Pp. 140-152.

36. Colonna, P. Effects of Acute Myocardial Ischemia on Intramyocardial Contraction Heterogeneity A Study Performed with Ultrasound Integrated Backscatter During Transesophageal Atrial Pacing / P. Colonna, R. Montisci, L. Galiuto et al. // Circulation. — 1999. — Vol. 100, no. 17. — Pp. 1770-1776.

37. Cordeiro, J.M. Transmural heterogeneity of calcium activity and mechanical function in the canine left ventricle / J.M. Cordeiro, L. Greene, C. Heilmann et al. // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. — 2004. — Vol. 286, no. 4. — Pp. H1471-H1479.

38. Cordeiro, J.M. Cellular and subcellular alternans in the canine left ventricle / J.M. Cordeiro, J.E. Malone, J.M. Diego et al. // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. — 2007. — Vol. 293, no. 6. — Pp. H3506-H3516.

39. Cutler, M.J. Cardiac electrical remodeling in health and disease / M.J. Cutler, D. Jeyaraj, D.S. Rosenbaum // Trends in pharmacological sciences. — 2011. — Vol. 32, no. 3. — Pp. 174-180.

40. Demir, S.S. A mathematical model of a rabbit sinoatrial node cell / S.S. Demir, J.W. Clark, C.R. Murphey, W.R. Giles // American Journal of Physiology-Cell Physiology. — 1994. — Vol. 35, no. 3. — P. C832.

41. Dilly, K.W. Mechanisms underlying variations in excitation-contraction coupling across the mouse left ventricular free wall / K.W. Dilly, C.F. Rossow, V.S. Votaw et al. // The Journal of physiology. — 2006. — Vol. 572, no. 1. — Pp. 227-241.

42. Drouin, E. Electrophysiologic characteristics of cells spanning the left ventricular wall of human heart: evidence for presence of M cells / E. Drouin, F. Charpentier, C. Gauthier et al. // Journal of the American College of Cardiology. — 1995. — Vol. 26, no. 1. — Pp. 185-192.

43. Furukawa, T. Role of cardiac ATP-regulated potassium channels in differential responses of endocardial and epicardial cells to ischemia. / T. Furukawa,

S. Kimura, N. Furukawa et al. // Circulation research. — 1991. — Vol. 68, no. 6. — Pp. 1693-1702.

44. Furukawa, T. Differences in transient outward currents of feline endocardial and epicardial myocytes. / T. Furukawa, R.J. Myerburg, N. Furukawa et al. // Circulation research. — 1990. — Vol. 67, no. 5. — Pp. 1287-1291.

45. Gaborit, ^.Regional and tissue specific transcript signatures of ion channel genes in the non-diseased human heart / N. Gaborit, S. Le Bouter, V. Szuts et al. // The Journal of physiology. — 2007. — Vol. 582, no. 2. — Pp. 675-693.

46. Gao, J.Transmural Gradients in Na/K Pump Activity and [Na+] i in Canine Ventricle / J. Gao, W. Wang, I.S. Cohen, R.T. Mathias // Biophysical journal.

— 2005. — Vol. 89, no. 3. — Pp. 1700-1709.

47. Garny, A. Cellular Open Resource (COR): current status and future directions / A. Garny, D. Noble, P.J. Hunter, P. Kohl // Philosophical Transactions of the Royal Society A: Mathematical, Physical and Engineering Sciences. — 2009. — Vol. 367, no. 1895. — Pp. 1885-1905.

48. Gilmour, R.F. Different electrophysiological responses of canine endocardium and epicardium to combined hyperkalemia, hypoxia, and acidosis. / R.F. Gilmour, D.P. Zipes // Circulation Research. — 1980. — Vol. 46, no. 6.

— Pp. 814-825.

49. Glukhov, A.V. Transmural dispersion of repolarization in failing and nonfailing human ventricle / A.V. Glukhov, V.V. Fedorov, Q. Lou et al. // Circulation research. — 2010. — Vol. 106, no. 5. — Pp. 981-991.

50. Graf, I.M. Influence of electrophysiological heterogeneity on electrical stimulation in healthy and failing human hearts / I.M. Graf, G. Seemann, D. L. Weiß, O. Dössel // Medical and Biological Engineering and Computing.

— 2005. — Vol. 43, no. 6. — Pp. 783-792.

51. Granzier, H.L. Passive tension in cardiac muscle: contribution of collagen, titin, microtubules, and intermediate filaments / H.L. Granzier, T.C. Irving // Biophysical Journal. — 1995. — Vol. 68, no. 3. — Pp. 1027-1044.

52. Guennec, J-Y. Differential contribution of cardiac sarcomeric proteins in the myofibrillar force response to stretch / J-Y. Guennec, E. Mosca, P. Tombe et al. // PflUgers Archiv. — 2008. - Vol. 457, no. 1. - Pp. 25-36.

53. Hirano, Yu. Direct measurement of L-type Ca2+ window current in heart cells. / Yu. Hirano, A. Moscucci, C.T. January // Circulation research. — 1992. — Vol. 70, no. 3. — Pp. 445-455.

54. Hodgkin, A.L. A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve / A.L. Hodgkin, A.F. Huxley // The Journal of physiology. — 1952. — Vol. 117, no. 4. — P. 500.

55. Hund, TJ.Rate dependence and regulation of action potential and calcium transient in a canine cardiac ventricular cell model / T.J. Hund, Y. Rudy // Circulation. — 2004. — Vol. 110, no. 20. — Pp. 3168-3174.

56. Iribe, G. Force-length relations in isolated intact cardiomyocytes subjected to dynamic changes in mechanical load / G. Iribe, M. Helmes, P. Kohl // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. — 2007. — Vol. 292, no. 3. — Pp. H1487-H1497.

57. Jahnke, T. Error bounds for exponential operator splittings / T. Jahnke, C. Lu-bich // BIT Numerical Mathematics. — 2000. — Vol. 40, no. 4. — Pp. 735-744.

58. January, C.T. Early afterdepolarizations: mechanism of induction and block. A role for L-type Ca2+ current. / C.T. January, J.M. Riddle // Circulation research. — 1989. — Vol. 64, no. 5. — Pp. 977-990.

59. Jeyaraj, D. Mechanoelectrical feedback as novel mechanism of cardiac electrical remodeling / D. Jeyaraj, L.D. Wilson, J. Zhong et al. // Circulation. — 2007. — Vol. 115, no. 25. — Pp. 3145-3155.

60. Katsnelson, L.B. Influence of viscosity on myocardium mechanical activity: a mathematical model / L.B. Katsnelson, L.V. Nikitina, D. Chemla et al. // Journal of theoretical biology. — 2004. — Vol. 230, no. 3. — Pp. 385-405.

61. Katsnelson, L.B. Contribution of mechanical factors to arrhythmogenesis in calcium overloaded cardiomyocytes: model predictions and experiments /

L.B. Katsnelson, O. Solovyova, A. Balakin et al. // Progress in biophysics and molecular biology. — 2011. — Vol. 107, no. 1. — Pp. 81-89.

62. Katsnelson, L.B. Electro-Mechanical Coupling in a One-Dimensional Model of Heart Muscle fiber / L.B. Katsnelson, N.A. Vikulova, A.G. Kursanov et al. // Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modelling.

— 2014. — Vol. 29, no. 5. — Pp. 275-284.

63. Keldermann, R.H. Modeling cardiac mechano-electrical feedback using reaction-diffusion-mechanics systems / R.H. Keldermann, M.P. Nash, A.V. Panfilov // Physica D: Nonlinear Phenomena. — 2009. — Vol. 238, no. 11. — Pp. 1000-1007.

64. Kihara, Ya. Intracellular calcium and ventricular fibrillation. Studies in the aequorin-loaded isovolumic ferret heart. / Ya. Kihara, J.P. Morgan // Circulation research. — 1991. — Vol. 68, no. 5. — Pp. 1378-1389.

65. Kimura, S. Electrophysiological properties and responses to simulated ischemia in cat ventricular myocytes of endocardial and epicardial origin. / S. Kimura, A. L. Bassett, T. Furukawa et al. // Circulation research. — 1990.

— Vol. 66, no. 2. — Pp. 469-477.

66. Kleber, A.G . Changes in conduction velocity during acute ischemia in ventricular myocardium of the isolated porcine heart. / A.G . Kleber, M.J. Janse, F.J. Wilms-Schopmann et al. // Circulation. — 1986. — Vol. 73, no. 1. — Pp. 189-198.

67. Kohl, P. Cellular mechanisms of cardiac mechano-electric feedback in a mathematical model / P. Kohl, K. Day, D. Noble // Can J Cardiol. — 1998. — Vol. 14, no. 1. — Pp. 111-9.

68. Kohl, P. Sudden cardiac death by Commotio cordis: role of mechano—electric feedback / P. Kohl, A.D. Nesbitt, P. J. Cooper, M. Lei // Cardiovascular research. — 2001. — Vol. 50, no. 2. — Pp. 280-289.

69. Laurita, K.R. Transmural heterogeneity of calcium handling in canine / K.R. Laurita, R. Katra, B. Wible et al. // Circulation research. — 2003. — Vol. 92, no. 6. — Pp. 668-675.

70. Li, Z. Mathematical model of the electrical activity of ventricular cell: Regional differences and propagation / Z. Li, H. Zhang, A. Holden, C. Orchard.

71. Link, M.S. Mechanically induced sudden death in chest wall impact (commotio cordis) / M.S. Link // Progress in biophysics and molecular biology. — 2003. — Vol. 82, no. 1. — Pp. 175-186.

72. Litten, R.Z. Heterogeneity of myosin isozyme content of rabbit heart. / R.Z. Litten, B.J. Martin, R.H. Buchthal et al. // Circulation research. — 1985.

— Vol. 57, no. 3. — Pp. 406-414.

73. Lou, Q. Transmural Heterogeneity and Remodeling of Ventricular Excitation-Contraction Coupling in Human Heart FailureClinical Perspective / Q. Lou, V.V. Fedorov, A.V. Glukhov et al. // Circulation. — 2011. — Vol. 123, no. 17.

— Pp. 1881-1890.

74. Luo, C-H. A dynamic model of the cardiac ventricular action potential. II. Af-terdepolarizations, triggered activity, and potentiation. / C-H. Luo, Y. Rudy // Circulation Research. — 1994. — Vol. 74, no. 6. — Pp. 1097-1113.

75. Mcintosh, M.A. Heterogeneous changes in action potential and intracellular Ca2+ in left ventricular myocyte sub-types from rabbits with heart failure / M.A. McIntosh, S.M. Cobbe, G.L. Smith // Cardiovascular research. — 2000.

— Vol. 45, no. 2. — Pp. 397-409.

76. Michailova, A. Modeling transmural heterogeneity of KATP current in rabbit ventricular myocytes / A. Michailova, W. Lorentz, A. McCulloch // American Journal of Physiology-Cell Physiology. — 2007. — Vol. 293, no. 2. — Pp. C542-C557.

77. Moreno, J.D. Pathophysiology of the cardiac late Na current and its potential as a drug target / J.D. Moreno, C.E. Clancy // Journal of molecular and cellular cardiology. — 2012. — Vol. 52, no. 3. — Pp. 608-619.

78. Naccarelli, G.V. The Brugada syndrome: clinical, genetic, cellular, and molecular abnormalities / G.V. Naccarelli, C. Antzelevitch // The American journal of medicine. — 2001. — Vol. 110, no. 7. — Pp. 573-581.

79. Nerbonne, J.M. Heterogeneous Expression of Voltage-Gated Potassium Channels in the Heart: Roles in Normal Excitation and Arrhythmias / J.M. Ner-bonne, W. Guo // Journal of cardiovascular electrophysiology. — 2002. — Vol. 13, no. 4. — Pp. 406-409.

80. Nichols C.G., Ripoll C. ATP-sensitive potassium channel modulation of the guinea pig ventricular action potential and contraction / Ripoll C. Nichols C.G., Lederer W.J. // Circulation Research. — 1991. V. 68 - pp. 280-287.

81. Noble, D. Modelling the heart: insights, failures and progress / D. Noble // Bioessays. — 2002. — Vol. 24, no. 12. — Pp. 1155-1163.

82. Noble, D. Improved guinea-pig ventricular cell model incorporating a diadic space, IKr and IKs, and length-and tension-dependent processes. / D. Noble, A. Varghese, P. Kohl, P. Noble // The Canadian journal of cardiology. — 1998.

— Vol. 14, no. 1. — P. 123.

83. Osadchii, O.E. Na+ channel distribution and electrophysiological heterogeneities in guinea pig ventricular wall / O.E. Osadchii, E. Soltysinska, S.P. Olesen // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. — 2011. — Vol. 300, no. 3. — Pp. H989-H1002.

84. Page, S.G. Measurement of structural parameters in cardiac muscle / S.G. Page // The Physiological Basis for Starling's Law of the Heart. — 1974.

— Vol. 13. — P. 25.

85. Pandit, S.V. A mathematical model of action potential heterogeneity in adult rat left ventricular myocytes / S.V. Pandit, R.B. Clark, S.S. Giles, W.R.and Demir // Biophysical journal. — 2001. — Vol. 81, no. 6. — Pp. 30293051.

86. QI, X-Y. A study on the electrophysiological heterogeneity of rabbit ventricular myocytesthe effect of ischemia on action potentials and potassium currents / X-Y. QI, W-B. Shi, H-H. Wang et al. // Acta Physiologica Sinica. — 2000. — Vol. 52, no. 5. — Pp. 360-364.

87. Quinn, F.R. Myocardial infarction causes increased expression but decreased activity of the myocardial Na+—Ca2+ exchanger in the rabbit / F.R. Quinn, S. Currie, A.M. Duncan et al. // The Journal of physiology. — 2003. — Vol. 553, no. 1. — Pp. 229-242.

88. Ravens, U. Role of potassium currents in cardiac arrhythmias / U. Ravens, E. Cerbai // Europace. — 2008. — Vol. 10, no. 10. — Pp. 1133-1137.

89. Remme, C.A. The cardiac sodium channel displays differential distribution in the conduction system and transmural heterogeneity in the murine ventricular myocardium / C.A. Remme, A.O. Verkerk, W.M.H. Hoogaars et al. // Basic research in cardiology. — 2009. — Vol. 104, no. 5. — Pp. 511-522.

90. Ripplinger, C.M. Panoramic imaging reveals basic mechanisms of induction and termination of ventricular tachycardia in rabbit heart with chronic infarction: implications for low-voltage cardioversion / C.M. Ripplinger, Q. Lou, W. Li et al. // Heart Rhythm. — 2009. — Vol. 6, no. 1. — Pp. 87-97.

91. Rosati, B. Regional variation in mRNA transcript abundance within the ventricular wall / B. Rosati, F. Grau, D. McKinnon // Journal of molecular and cellular cardiology. — 2006. — Vol. 40, no. 2. — Pp. 295-302.

92. Sakmann, B. Distribution of a persistent sodium current across the ventricular wall in guinea pigs / B. Sakmann, A.J. Spindler, S.M. Bryant et al. // Circulation research. — 2000. — Vol. 87, no. 10. — Pp. 910-914.

93. Schmidt, A. Infarct tissue heterogeneity by magnetic resonance imaging identifies enhanced cardiac arrhythmia susceptibility in patients with left ventricular dysfunction / A. Schmidt, C.F. Azevedo, A. Cheng et al. // Circulation. — 2007. — Vol. 115, no. 15. — Pp. 2006-2014.

94. Shaw R.M., Rudy Y. Electrophysiologic effects of acute myocardial ischemia: a theoretical study of altered cell excitability and action potential duration / Rudy Y. Shaw R.M. // Cardiovascular Research. — 1997. - V. 35 - pp. 256-272.

95. Shimizu, W. Cellular and ionic basis for T-wave alternans under long-QT conditions / W. Shimizu, C. Antzelevitch // Circulation. — 1999. — Vol. 99, no. 11. — Pp. 1499-1507.

96. Shryock, J.C. The Arrhythmogenic Consequences of Increasing Late INa in the Cardiomyocyte / J.C. Shryock, Y. Song, S. Rajamani et al. // Cardiovascular research. — 2013.

97. Sicouri S.and Fish, /.Distribution of M cells in the canine ventricle / J. Sicouri, S.and Fish, C. Antzelevitch // Journal of cardiovascular electro-physiology. — 1994. — Vol. 5, no. 10. — Pp. 824-837.

98. Sicouri, S. A subpopulation of cells with unique electrophysiological properties in the deep subepicardium of the canine ventricle. The M cell. / S. Sicouri, C. Antzelevitch// Circulation research. — 1991. — Vol. 68, no. 6. — Pp. 17291741.

99. Solovyova, O. Activation sequence as a key factor in spatio-temporal optimization of myocardial function / O. Solovyova, L.B. Katsnelson, P. Kono-valov et al. // Philosophical Transactions of the Royal Society A: Mathematical, Physical and Engineering Sciences. — 2006. — Vol. 364, no. 1843. — Pp. 1367-1383.

100. Solovyova, O. Mechanical interaction of heterogeneous cardiac muscle segments in silico: effects on Ca2+ handling and action potential / O. Solovyova, N. Vikulova, L.B. Katsnelson et al. // International Journal of Bifurcation and Chaos. — 2003. — Vol. 13, no. 12. — Pp. 3757-3782.

101. Solovyova, O. A novel method for quantifying the contribution of different intracellular mechanisms to mechanically induced changes in action potential characteristics / O. Solovyova, N. Vikulova, V.S. Markhasin, P. Kohl // Functional Imaging and Modeling of the Heart. — Springer, 2003. — Pp. 8-17.

102. Stankovicova, T. M cells and transmural heterogeneity of action potential configuration in myocytes from the left ventricular wall of the pig heart / T. Stankovicova, M. Szilard, I. De Scheerder, K.R. Sipido // Cardiovascular research. — 2000. — Vol. 45, no. 4. — Pp. 952-960.

103. Stelzer, J.E. Transmural variation in myosin heavy chain isoform expression modulates the timing of myocardial force generation in porcine left ventricle / J.E. Stelzer, H.S. Norman, P.P. Chen et al. // The Journal of Physiology. — 2008. — Vol. 586, no. 21. — Pp. 5203-5214.

104. Stones, R. Inhomogeneity in the response to mechanical stimulation: Cardiac muscle function and gene expression / R. Stones, S.H. Gilbert, D. Benoist, E. White // Progress in biophysics and molecular biology. — 2008. — Vol. 97, no. 2. — Pp. 268-281.

105. Streeter, J. Stress distribution in the canine left ventricle during diastole and systole / J. Streeter, D. Daniel, R.N. Vaishnav et al. // Biophysical journal. — 1970. — Vol. 10, no. 4. — Pp. 345-363.

106. Sulman, T. Mathematical Modeling of Mechanically Modulated Rhythm Disturbances in Homogeneous and Heterogeneous Myocardium with Attenuated Activity of Na+-K+ Pump / T. Sulman, L.B. Katsnelson, O. Solovyova, V.S. Markhasin // Bulletin of mathematical biology. — 2008. — Vol. 70, no. 3. — Pp. 910-949.

107. Taggart, P. Mechano-electric feedback in the human heart / P. Taggart // Cardiovascular research. — 1996. — Vol. 32, no. 1. — Pp. 38-43.

108. Taggart, P. Electrotonic cancellation of transmural electrical gradients in the left ventricle in man / P. Taggart, P. Sutton, T. Opthof et al. // Progress in biophysics and molecular biology. — 2003. — Vol. 82, no. 1. — Pp. 243-254.

109. Tan, H. L. A sodium-channel mutation causes isolated cardiac conduction disease / H. L. Tan, M.T.E. Bink-Boelkens, C.R. Bezzina et al. // Nature. — 2001. — Vol. 409, no. 6823. — Pp. 1043-1047.

110. Ten Tusscher, K.H.W.J.Organization of ventricular fibrillation in the human heart: experiments and models / K.H.W.J. Ten Tusscher, A. Mourad, M.P. Nash et al. // Experimental Physiology. — 2009. — Vol. 94, no. 5. — Pp. 553-562.

111. Trayanova, N.A. Cardiac electromechanical models: from cell to organ / N.A. Trayanova, J.J. Rice // Frontiers in physiology. — 2011. — Vol. 2.

112. Viswanathan, P.C. Effects of IKr and IKs heterogeneity on action potential duration and its rate dependence a simulation study /P.C. Viswanathan, R.M. Shaw, Y. Rudy // Circulation. — 1999. - Vol. 99, no. 18. - Pp. 24662474.

113. Wan, X. A topographical study of mechanical and electrical properties of single myocytes isolated from normal guinea-pig ventricular muscle / X. Wan, S.M. Bryant, G. Hart // Journal of anatomy. — 2003. — Vol. 202, no. 6. — Pp. 525-536.

114. Wan, X. Molecular correlates of repolarization alternans in cardiac myocytes / X. Wan, K.R. Laurita, E.J. Pruvot, D.S. Rosenbaum // Journal of molecular and cellular cardiology. — 2005. — Vol. 39, no. 3. — Pp. 419-428.

115. Wang, H-S. Calcium channel heterogeneity in canine left ventricular myocytes / H-S. Wang, I.S. Cohen // The Journal of physiology. — 2003. — Vol. 547, no. 3. — Pp. 825-833.

116. Wang, W. A Transmural Gradient in the Cardiac Na/K Pump Generates a Transmural Gradient in Na/Ca Exchange / W. Wang, J. Gao, E. Entcheva et al. // Journal of Membrane Biology. — 2010. — Vol. 233, no. 1-3. — Pp. 51-62.

117. Watson, R.M. Transmural pH gradient in canine myocardial ischemia / R.M. Watson, D.R. Markle, Y.M. Ro et al. // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. — 1984. — Vol. 246, no. 2. — Pp. H232-H238.

118. Weiss, D.L. Modeling of cardiac ischemia in human myocytes and tissue including spatiotemporal electrophysiological variations/Modellierung kardialer Ischamie in menschlichen Myozyten und Gewebe / D.L. Weiss, M. Ifland, F.B. Sachse et al. // Biomedizinische Technik/Biomedical Engineering. — 2009. — Vol. 54, no. 3. — Pp. 107-125.

119. Weiss, J.N. ATP-sensitive K+ channels and cellular K+ loss in hypoxic and ischaemic mammalian ventricle. / J.N. Weiss, N. Venkatesh, S. Lamp // The Journal of physiology. — 1992. — Vol. 447, no. 1. — Pp. 649-673.

120. Weiss J.N., Deutsch N. Activation of cardiac ATP-sensitive K+ current during hypoxia: correlation with tissue ATP levels / Deutsch N. Weiss J.N. // American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology. — 1991. - V. 261 - pp. 671-676.

121. Weyman, A.E. Importance of temporal heterogeneity in assessing the contraction abnormalities associated with acute myocardial ischemia. / A.E. Weyman, T.D. Franklin, R.D. Hogan et al. // Circulation. — 1984. — Vol. 70, no. 1. — Pp. 102-112.

122. Xu, L. Analysis of Na+/Ca2+ exchanger (NCX) function and current in murine cardiac myocytes during heart failure / L. Xu, J. Chen, X-Y. Li et al. // Molecular biology reports. — 2012. — Vol. 39, no. 4. — Pp. 3847-3852.

123. Zeng, J.Early afterdepolarizations in cardiac myocytes: mechanism and rate dependence / J. Zeng, Y. Rudy // Biophysical journal. — 1995. — Vol. 68, no. 3. — Pp. 949-964.

124. Zhang, H. Effects of electrical heterogeneity on transmural reentry during acute global ischemia. / H. Zhang, Y-B. Jin, Z-X. Zhang et al. // General physiology and biophysics. — 2010. — Vol. 29, no. 1. — Pp. 12-22.

125. Zygmunt, A.C. I NaCa contributes to electrical heterogeneity within the canine ventricle / A.C. Zygmunt, R.J. Goodrow, C. Antzelevitch // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. — 2000. — Vol. 278, no. 5. — Pp. H1671-H1678.

ПРИЛОЖЕНИЕ А Приложение

1. Параметры моделей

Общие параметры ЭНДО и ЭПИ клеток

Параметр Значение Параметр Значение Параметр Значение

T[K] 310 V -к -preplen-radius2 ^асу^ (в долях от Vi) 0.1

F [Кл/моль] 96485.341 У0 (в долях от V) 0.4 [Са2+]0 [ммоль] 2

R [мДж/(моль*К)] 8314.472 VI (в долях от V) 0.49 [Ыа+]0 [ммоль] 140

preplen [мм] 0.074 Vтc (в долях от V) 0.003 [К+]ь [ммоль] 4

radius [мм] 0.012 VLR (в долях от V) 0.03

Электрический блок моделей

Общие параметры электрического блока

Параметр Значение Параметр Значение Параметр Значение

gKi [мкСм] 0.5 1 0.37 FractLcyt 1

gto [мкСм] 0.0045 FraeNaCacyi 0.001 Esurf [мВ] 50

gbNa [мкСм] 0.0006 k-NaCa [нА] 0.00017 Eshift [мВ] 5

Кт,к1 [ммоль] 10 nNaCa 3 RateDSInact [1/с] 20

gNa [мкСм] 2.5 nNaK 1.5 Km,DSInact [ммОЛЬ] 0.001

Lref [мкм] 2.0 Кт,к [ммОЛЬ] 1 Km,Na [ммоль] 30

PKNa 0.03 ?Na 0.01 Pk 0.002

Ниже приведены уравнения ЭНДО и ЭПИ моделей для калиевых токов гкг и ъкз, отличные от уравнений базовой ЕО-модели, приведенных в тексте. Ток

г Кг ■

9кг • • (Ут — Екя) г Кг =-

Ут, У г,

оКг

1 + g ккг

— [\К]о 9кг = 9KrV -5-4,

dxKr

dt

^XKr (аХКг + Рхкг ) ' ^Кг 1

10 - Vm-20

axKr = " Vm-10 1 Рхкг = ^Кг ■ 6 k1Kr .

1 + е 370

Ток %Кв\

ъкз = дкзХ2 • (Ут - Екз)-,

9кз

9кз =

лДкТо'

(1хКз

<И

= ахкз (ЯхКа + @хКз) • 1

= 14 о = - ^

ахКь = ут- 68, РхКв = е 88 .

1 + АКз • е вк*

Различные параметры электрического блока ЭНДО и ЭПИ моделей

Параметр ЭНДО ЭПИ Параметр ЭНДО ЭПИ

Ст [мкФ] 12.1Е-5 12.0Е-5 дкг [мкСм] 0.00157 0.00182

Уокг [мВ] -17 -20 ккг [мВ] 84.2 83

А-окг [с 1] 0.008 0.004 к1кг [мВ] 7 7.2

дка [мкСм] 0.0048 0.0073 1.09 1

ВКз [мВ] 24 28 9рИа [мкСм] 0.00054 0.00060

ЕрМа [мВ] 51.0795 51.5397 УорИа [мВ] -56.51 -58.01

крМа [мВ] 6.62 7.03 Рва [нА • ммоль] 0.16 0.1

дьса [мкСм] 0.00027 0.00025 Ъртах [нА] 0.8 0.7

Начальные данные электрического блока ЭПИ и ЭНДО моделей

Фазовая перемен- Начальное Начальное Фазовая перемен- Начальное Начальное

ная значение значение ная значение значение

ЭНДО ЭПИ ЭНДО ЭПИ

хг 5.210Е-5 1.664Е-5 хь 0.0522 0.0538

т 0.001 0.002 И 0.995 0.994

0.953 0.968 0.999 0.999

[№+]» [ммоль] 4.681 4.934 [К+]0 [ммоль] 3.997 4.004

г 1.839Е-8 1.892Е-8 f 0.999 0

0.996 0.997 Ут [мВ] -93.057 -92.916

[К+]г [ммоль] 136.882 136.555 8.389Е-5 8.554Е-5

Блок динамики кальция

Общие параметры кальциевого блока

Параметр Значение Параметр Значение Параметр Значение

КтЯе1 [1/С] 10000 КгпН [ммоль] 4 [А] ьог [ммоль] 0.07

ЬеакЯае [1/с] 0.05 а.и [1/с] 15 коп [1/( ммоль •с)] 70000

а.в2 [1/(ммоль^с)] 1500 СаБм [ммоль] 40 ко}} [1/с] 200

Кт,СаОЗ [ммоль] 0.01 асав 50000 к ^ЖСЙ 0.4

[1/(ммоль-с)]

КПедВт(1 500 ЗсаЗ [1/С] 32500 ав1 [1/(ммоль^с)] 1.5Е5

Кс1озе 0.6 Вш( [ммоль] 0.08 ксуса [ммоль] 0.00015

¡Зир [ммоль/с] 0.03 Зв1 [1/С] 182 кСуса [ммоль] 0.00015

кэгса [ммоль] 0.5 В2Ю1 [ммоль] 0.1 к4есау [1/с] 10

ЗВ2 [1/С] 3

Различные параметры кальциевого блока ЭНДО и ЭПИ моделей

Параметр ЭНДО ЭПИ Параметр ЭНДО ЭПИ

Кт,СаСуЬ [ммоль] 0.004 0.0005 аир [ммоль/с] 0.8 1

кл 37 35

Начальные данные кальциевого блока ЭПИ и ЭНДО моделей

Фазовая перемен- Начальное Начальное Фазовая перемен- Начальное Начальное

ная значение значение ная значение значение

ЭНДО ЭПИ ЭНДО ЭПИ

0.00032 0.00231 [Са2+]Ьд [ммоль] 0.889 1.184

[Са2 + ]г [ммоль] 7.820Е-6 8.649Е-6 0.194 0.316

[Са2+]тс [ммоль] 0.895 1.194 [Са2+] [ммоль] 4.944-5 3.287Е-5

[А][ммоль] 0.000192 0.000212 [Сад1 ][ммоль] 0.00034 0.00038

[Са_в2 ][ммоль] 0.00070 0.00058

Механический блок моделей

Общие параметры механического блока

Параметр Значение Параметр Значение Параметр Значение

а1[1/мкм] 14.6 X 30 16

[мкм] 1.14 Зч [мкм/с] 5 81 0.6

а2[1/мкм] 14.6 ад 1 ач 10

З1[мН/мм2] 0.084 Зч [мкм/с] 0.2 Зур [1/с] 0.0015

д1 [1/с] 17.3 д2 [1/с] 259 дз [1/с] 17.3

0.7576 Х0 0.7858 Х1 0.0785

Различные параметры механического блока ЭНДО и ЭПИ моделей

Параметр ЭНДО ЭПИ Параметр ЭНДО ЭПИ

Ъта,х [мкм/с] 4 7 82 [1/мкм] 0.4 0.52

Хо 3 4 ¡32 [мН/мм2] 0.089 0.029

3 3.3 д4 [1/с] 8 15

Начальные данные механического блока ЭПИ и ЭНДО моделей

Фазовая перемен- Начальное Начальное Фазовая перемен- Начальное Начальное

ная значение значение ная значение значение

ЭНДО ЭПИ ЭНДО ЭПИ

11 [мкм] 0.350 0.369 12 [мкм] 0.350 0.369

N 1.150Е-7 3.988Е-8 13 [мкм] 0.079 0.060

V [мкм/с] 0 0 w [мкм/с] 0 0

2. Параметры моделей для моделирования влияния ишемии на функцию клеток

Общие параметры моделей

Параметр Значение

Шк{АТР) [мкСм] 0.0048

Различные параметры ЭНДО и ЭПИ моделей

Параметр ЭНДО ЭПИ Параметр ЭНДО ЭПИ

И 2.09 1.59 ко.5 [мкмоль] 23.58 97.60