Иммунотропные эффекты комплексного препарата на основе антител к ИФН-гамма, CD4-рецептору и гистамину при респираторных инфекциях, вызываемых РНК-содержащими вирусами (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Емельянова Александра Геннадиевна

• Емельянова Александра Геннадиевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Емельянова Александра Геннадиевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 РНК-содержащие вирусы: эпидемиология и патогенез

1.1.1 Острые респираторные вирусные инфекции

1.2 Современные принципы противовирусной терапии

1.2.1 Лечение вирусных заболеваний

1.2.2 Профилактика вирусных инфекций

1.3 Система иммунного ответа как мишень для терапевтического воздействия

1.3.1 Система ИФН

1.3.2 Система Т-клеточного иммунного ответа

1.4 Гистамин и его рецепторы как комплексная система иммунорегуляции

1.5 Препараты на основе антител

1.5.1 Препараты на основе сверхвысоких разведений антител

1.6 Заключение

Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Экспериментальные животные

2.2 Группа доноров

2.3 Препараты

2.4 Метод исследования влияния СВР АТ к ИФН-гамма на ИФН-гамма

2.5 Метод исследования влияния СВР АТ к СЭ4-рецептору на передачу активационного сигнала в CD4+ Т-лимфоцитах

2.6 Метод исследования влияния СВР АТ к гистамину на рецептор гистамина

2.7 Исследование противовирусной активности комплекса СВР АТ к ИФН-

гамма, CD4-рецептору и гистамину на экспериментальных моделях in vivo

2.7.1 Оценка противовирусной активности комплекса СВР АТ к ИФН-гамма, CD4-рецептору и гистамину на модели гриппа А (H3N2) у мышей

2.7.2 Оценка противовирусной активности комплекса СВР АТ к ИФН-гамма, СВ4-рецептору и гистамину на модели РСВ-инфекции у мышей

2.8 Метод исследования влияния комплекса СВР АТ к ИФН-гамма, CD4-рецептору и гистамину на течение воспалительных респираторных заболеваний на модели риновирус-индуцированных осложнений бронхиальной астмы у трансгенных мышей

2.9 Статистическая обработка результатов

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Исследование влияния СВР АТ к ИФН-гамма на ИФН-гамма

3.2 Изучение влияния СВР АТ к CD4-рецептору на передачу сигнала в CD4+ Т-лимфоцитах

3.3 Исследование влияния СВР АТ к гистамину на рецептор гистамина

3.4 Изучение противовирусной активности комплекса СВР АТ к ИФН-гамма, CD4-рецептору и гистамину на экспериментальных моделях in vivo

3.4.1 Оценка противовирусной активности комплекса СВР АТ к ИФН-гамма, CD4-рецептору и гистамину на модели гриппа А (H3N2) у мышей

3.4.2 Изучение противовирусной активности комплекса СВР АТ к ИФН-гамма, CD4-рецептору и гистамину на модели РСВ-инфекции у мышей

3.4.3 Исследование влияния комплекса СВР АТ к ИФН-гамма, CD4-рецептору и гистамину на течение воспалительных респираторных заболеваний на модели риновирус-индуцированных осложнений бронхиальной астмы у трансгенных

мышей

Глава 4 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунотропные эффекты комплексного препарата на основе антител к ИФН-гамма, CD4-рецептору и гистамину при респираторных инфекциях, вызываемых РНК-содержащими вирусами (экспериментальное исследование)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. На сегодняшний день вирусные инфекции являются ведущей причиной заболеваемости во всем мире. Несмотря на существующую разветвленную систему глобального здравоохранения, мир продолжает сталкиваться с угрозой инфекционных заболеваний, и вспышки эпидемий, вызванных вирусами гриппа, Эбола, Зика, лихорадки денге (Bloom D.E., Ca-darette D., 2019), а также пандемия COVID-19, являются тому подтверждением. Первые десятилетия XXI века характеризуются более, чем 10 вспышками вирусных эпидемий и пандемий в человеческой популяции (Meganck R.M., Baric R.S., 2021), и роль инфекций в структуре общей заболеваемости будет только возрастать в связи с изменениями экологии, урбанизацией и высокой скоростью распространению инфекций в условиях глобализации (Bedford J. et al., 2019). Если вирус гриппа, вызвавший пандемию «Испанки» в 1918 г., распространился по территории США, Европы и Азии в течение 6 месяцев, то COVID-19 в конце 2019-начале 2020 гг. попал на территорию более, чем 28 стран, за срок меньший, чем 2 месяца (Stein R.A., 2020).

Среди ДНК- и РНК-содержащих вирусов последние являются наиболее опасными, обладая самой высокой способностью к мутациям и активной репликации. Комбинация этих двух качеств даёт возможность РНК-вирусам накапливать и передавать вирусному потомству огромное количество различных мутаций, что позволяет ему быстро изменяться в окружающей среде, развивать резистентность к этиотропным лекарственным препаратам и становиться трудно-доступной мишенью для иммунной системы (Moya A., Holmes E.C., Gonzalez-Candelas F., 2004; Barr J.N., Fearns R., 2016).

По статистике ВОЗ, респираторные инфекции нижних дыхательных путей входят в десятку ведущих причин смерти в мире (10 ведущих причин смерти в мире. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death). Одной из распространенных причин таких инфекций являются РНК-

содержащие респираторные вирусы (например, грипп, респираторно-синцитиальный вирус (РСВ)), которые могут становиться причиной госпитализации как здоровых пациентов, так и пациентов с сопутствующими неинфекционными заболеваниями, и которые совместно с бактериальными патогенами способны вызывать угрожающие жизни состояния (вирусно-бактериальные и бактериальные пневмонии) (Tang J.W. et al., 2017; Ciotti M. et al., 2020). Пандемия COVID-19, вызванная в 2019-2021 гг. РНК-содержащим коронавирусом SARS-CoV-2, также показала чрезвычайную актуальность борьбы с вирусными инфекциями, способными существенно повлиять не только на здоровье населения, но и на экономическую и политическую ситуацию в странах мира (Barlow P. et al., 2021).

Приоритет в терапии вирусных инфекций принадлежит этиотропным препаратам, действие которых направлено непосредственно на возбудителя инфекции; также используют и патогенетические, симптоматические лекарственные средства и иммуномодулирующие препараты. В качестве профилактики вирусных инфекций наиболее перспективным представляется использование вакцин, однако, как в отношении вируса гриппа (Leroux-Roels G., 2010; Vaccine Design -Methods and Protocols, 2016; Influenza (Seasonal). URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal)), так и других возбудителей ОРВИ (Pulendran B., Ahmed R., 2011; Thibaut H.J., De Palma A.M., Neyts J., 2012; Кеши-шян Е.С., 2013) их применение ограничено возрастом пациентов, большим разнообразием серотипов вируса, осведомленностью ВОЗ о циркулирующем в конкретном сезоне штамме и др. Проблема эффективной профилактики и лечения вирусных инфекций далека от окончательного решения в связи с многообразием вирусов-возбудителей, изменчивостью их антигенных свойств, часто смешанным характером инфекции, быстро развивающейся резистентностью к препаратам, развитием вторичных иммунодефицитов, строгой специфичностью ряда противовирусных препаратов (Заплатников А.Л., 2009; Кешишян Е.С., 2013; Saraya T. et al., 2014; Ленева И.А., 2017; Цветков В.В., Голобоков Г.С., 2017).

В связи с этим целесообразной является разработка новых подходов воздействия на защитно-приспособительные механизмы организма, и в первую очередь - на иммунную систему с последующей разработкой иммунокорригирующих препаратов. Это снизит риски развития вирусной резистентности, а также позволит применять такие препараты для терапии широкого спектра инфекций. При подобной разработке необходимо учитывать мультифункциональный каскад иммунных реакций, запускаемых вирусом и направленных на его элиминацию. При контакте с патогеном или зараженными им клетками происходит их поглощение фагоцитами и антигенпрезентирующими клетками (АПК), в результате чего инициируются внутриклеточные сигнальные каскады, приводящие к синтезу провос-палительных цитокинов. Это вызывает активацию врожденного иммунитета и развитие воспаления (Черешнев В.А., Черешнева М.В., 2011). Ключевую роль в процессе воспаления играет гистамин, который повышает проницаемость сосудов, приводя к покраснению кожи, зуду и локальному повышению температуры. Множество клеток, участвующих в воспалении, экспрессируют Н1, Н2 и Н4 рецепторы гистамина, за счет чего он может реализовывать большое количество эффектов. Так, действуя через Н4 рецепторы, он активирует хемотаксис тучных клеток, базофилов, эозинофилов, дендритных клеток (ДК) и Т-лимфоцитов и усиливает эффекты хемоаттрактантов (Thurmond R.L., Gelfand E.W., Dunford P.J., 2008). Одновременно с активацией врожденного иммунитета происходит расщепление и процессирование антигена (АГ) и презентация его на поверхности АПК для распознавания Т-лимфоцитами, что приводит к началу специфического иммунного ответа и реализации эффекторных механизмов (Черешнев В.А., Черешнева М.В., 2011). Наивные Т-хелперы (Th) дифференцируются в субпопуляции зрелых Т-клеток после распознавания Т-клеточным рецептором АГ в комплексе с молекулами MHC II типа при участии CD4-корецептора. Трансдукцию сигнала от рецептора обеспечивает лимфоцит-специфическая киназа - Lck, связанная с ци-топлазматическим доменом CD4+ Т-клеток. Активная Lck запускает каскад внутриклеточных реакций фосфорилирования, которые приводят к активации других белков и сигнальных молекул, что в конечном итоге обеспечивает пролиферацию

и дифференцировку Т-клеток в эффекторные Т-клетки (Gorentla B.K., Zhong X.P., 2012); после активации внутриклеточного каскада происходит деградация Lck в протеасомах. Фенотип эффекторных CD4+ Т-клеток определяется условиями стимуляции (природой патогена, составом цитокинового микроокружения, наличием иммунологически активных гормонов, количеством антигена, «силой» сигнала и типом АПК), в результате которой образуются несколько типов клеток: Thl, Th2, Th17, Treg и Tfh (Allie S.R., Randall T.D., 2017). Как правило, в ответ на респираторную вирусную инфекцию Т-клетки дифференцируются в Thl, которые экс-прессируют ИФН-гамма, ФНО и ИЛ-2. ИФН-гамма участвует в поляризации Thl, активирует макрофаги и способствуют экспрессии противовирусных генов (Annunziata F., Romagnani S., 2009). ТЫ активируют альвеолярные макрофаги и способствуют экспрессии антивирусных генов за счет продукции ИФН-гамма, ре-крутингу воспалительных клеток за счет экспрессии хемокинов и активации CD8+ Т-клеток за счет продукции ИФН-гамма и ИЛ-2 (Allie S.R., Randall T.D., 2017). Несмотря на то, что Thl являются основными эффекторными клетками в отношении респираторных вирусов, некоторые из них также запускают TM-ответ, однако это не приводит к контролю вирусной репликации, а, наоборот, вызывает легочное воспаление (Graham B.S., Anderson L.J., 2013; Knudson C.J. et al., 2014; Nussing S. et al., 2017). Воздействуя на Н4-рецепторы на ДК, гистамин также способствует дифференцировке Т-хелперных лимфоцитов в ^2, за счет ингибирова-ния синтеза ИЛ-12, и стимуляции ИЛ-10 и ИЛ-6 (Thurmond R.L., Gelfand E.W., Dunford P.J., 2008; Shahid M. et al., 2009; Knudson C.J. et al., 2014; Nussing S. et al., 2017).

С учетом важной роли ИФН-гамма в реализации противовирусных иммунных ответов, роли молекулы CD4 в активации, пролиферации и дифференцировке Т^ а также гистамина как медиатора воспаления, представляется интересным использовать их в качестве мишеней, одновременно затрагиваемых в результате терапевтического воздействия комплексного препарата.

Степень разработанности. Одним из подходов к таргетному воздействию на мишени является использование антител (АТ), в том числе, в виде сверхвысо-

ких разведений (СВР), которые в настоящее время применяются для лечения инфекционных, воспалительных, психических, метаболических и других заболеваний (Эпштейн О.И., 2008; Геппе Н.А. и др., 2014; Жавберт Е.С., Дугина Ю.Л., Эпштейн О.И., 2014; Акопов А.Л. и др., 2015; Rafalsky V. et al., 2016; Mkrtumyan A. et al., 2018; Pushkar D. et al., 2018; Ivashkin V.T. et al., 2020; Parfenov V.A. et al., 2020). Исходной субстанцией для получения данных лекарственных средств являются кроличьи поликлональные аффинно-очищенные АТ. Активным ингредиентом являются АТ, подвергнутые технологической обработке путем многократного последовательного разведения и интенсивного вибрационного воздействия (United States patent 8,535,664). Полученные таким образом СВР АТ не связываются со своей мишенью, а специфически изменяют её физико-химические характеристики, что ведёт к изменению её биологических свойств, а, следовательно, и всех дальнейших каскадов реакций, в которых участвует данная молекула-мишень (Epstein O., 2018).

В данной работе было решено изучить влияние СВР АТ к ИФН-гамма, рецептору CD4 и гистамину на усиление механизмов иммунной защиты и коррекцию воспаления. Для отдельных СВР АТ достаточно хорошо были изучены их противовирусные, иммуномодулирующие и противовоспалительные эффекты (Шишкина Л.Н. и др., 2011; Жавберт Е.С., Дугина Ю.Л., Эпштейн О.И., 2014; Don E.S. et al., 2017; Емельянова А.Г. и др., 2018), в то время как противовирусные эффекты комплексного препарата СВР АТ к ИФН-гамма, CD4-рецептору и гистамину были изучены в исследованиях in vitro в отношении только нескольких вирусов (Шиловский И.П., Корнилаева Г.В., Хаитов М.Р., 2012 (a); Шиловский И.П., Корнилаева Г.В., Хаитов М.Р., 2012 (b)). Что касается исследований особенностей реализации эффектов СВР АТ, то для СВР АТ к рецептору CD4 он описан не был, а механизм действия СВР АТ к ИФН-гамма и гистамину был описан частично (Тарасов С.А. и др., 2010; Тарасов С.А., 2012; Жавберт Е.С., Дугина Ю.Л., Эпштейн О.И., 2013; Жавберт Е.С., Дугина Ю.Л., Эпштейн О.И., 2014). В данной работе сделана попытка дополнить представления о механизме действия СВР АТ к гистамину и к ИФН-гамма на субклеточном (молекулярном) уровне и впервые

изучить механизм действия СВР АТ к CD4-рецептору. Кроме того, проведены доклинические исследования по расширению представлений о противовирусных эффектах комплексного препарата на основе СВР АТ, что требуется при обосновании проведения новых клинических исследований для увеличения спектра показаний к его применению.

Цель исследования: изучить иммунотропные эффекты сверхвысоких разведений антител к ИФН-гамма, рецептору CD4 и гистамину при респираторных инфекциях, вызываемых РНК-содержащими вирусами.

Задачи исследования:

1. Исследовать механизмы влияния сверхвысоких разведений антител к ИФН-гамма на молекулу ИФН-гамма.

2. Изучить механизмы действия сверхвысоких разведений антител к рецептору CD4 на передачу сигнала в Т-лимфоцитах.

3. Исследовать влияние сверхвысоких разведений антител к гистамину на взаимодействие гистамина со своим рецептором.

4. Изучить эффекты сверхвысоких разведений антител к ИФН-гамма, рецептору CD4 и гистамину на моделях инфекций, вызванных респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом гриппа и риновирусом in vivo.

Научная новизна. Впервые показано, что СВР АТ к ИФН-гамма вызывают конформационные перестройки в димере ИФН-гамма; при этом изменения затрагивают конформацию С-концевого участка молекулы ИФН-гамма, а также области контакта двух мономеров.

Впервые показано, что СВР АТ к CD4-рецептору непосредственно воздействуют на цитоплазматический домен рецептора CD4: снижают количество активного белка Lck, что может свидетельствовать о способности препарата усиливать внутриклеточное сопряжение Lck и Т-клеточного рецептора, приводя к активации Т-лимфоцитов. Впервые показано антагонистическое влияние СВР АТ к гистамину на рецептор гистамина Н4. Учитывая, что Н4-рецепторы гистамина вовлечены в реализацию воспалительных реакций в организме, выявленные антаго-

нистические эффекты могут лежать в основе противовоспалительного действия данного компонента.

Впервые экспериментально доказано, что СВР АТ к ИФН-гамма, рецептору CD4 и гистамину в комплексе повышают противовирусную резистентность организма, значимо снижая гибель экспериментальных животных, инфицированных штаммом вируса гриппа A/Aichi/2/68 (H3N2), а также титр вируса в легких зараженных мышей, не уступая в эффективности осельтамивиру, препарату, рекомендованному ВОЗ для лечения гриппа (Kmietowicz Z., 2017; World Health Organization Model List of Essential Medicines, 21st List, 2019). Впервые показано, что изучаемый комплекс СВР АТ увеличивает экспрессию генов ИФН-бета, ИФН-гамма и ИФН-лямбда при риновирусной инфекции, что также обеспечивает усиление противовирусной иммунной защиты.

Противовоспалительный эффект СВР АТ к ИФН-гамма, рецептору CD4 и к гистамину был впервые подтверждён снижением уровня лимфоцитов в брон-хоальвеолярной жидкости животных с индуцированной бронхиальной астмой, инфицированных риновирусом (РВ), а также снижением общей и макрофагальной инфильтрации в дыхательные пути животных, зараженных РСВ.

Теоретическая и практическая значимость работы. В результате проведенной работы получены экспериментальные данные о механизме действия СВР АТ к ИФН-гамма, рецептору CD4 и гистамину на свои мишени; а также об их биологической активности в комплексе в отношении вируса гриппа, РСВ и на модели бронхиальной астмы с осложнениями, вызванными РВ. Данные, полученные в результате экспериментального изучения эффектов СВР АТ к ИФН-гамма, рецептору CD4 и гистамину, позволяют включать данный комплекс СВР АТ в дальнейшие клинические исследования в качестве иммунотропного средства для терапии респираторных вирусных инфекций, вызванных изученным штаммом вируса гриппа, профилактики РСВ-инфекций и облегчения симптомов осложнений бронхиальной астмы, вызываемых ОРВИ.

Методология и методы исследования. Согласно поставленным задачам выбраны современные методологические подходы для их решения. В качестве

объектов исследования использовались: меченый изотопом 15N ИФН-гамма, мо-нонуклеарные клетки крови человека, мембраны клеток CHO-K1, экспрессирую-щие рекомбинантный Н4-рецептор гистамина, мыши линии Balb/c, а также мыши линии Balb/c, трансгенные по huICAM-1 рецептору. Основные методы исследования: спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР), иммуноферментные методы (определение уровней Lck, цитокинов и хемокинов); радиолигандный анализ; in vivo моделирование инфекций, вызванных вирусом гриппа, РСВ, РВ, с определением: выживаемости, средней продолжительности жизни, титра вируса в органах животных (грипп); изменения относительной гиперреактивности бронхов и клеточного состава бронхо-альвеолярного лаважа (БАЛ) (инфекция, вызванная РСВ); экспрессии генов ИФН I, II и III типов, клеточного состава БАЛ, уровня цитокинов и хемокинов в БАЛ (инфекция, вызванная РВ).

Положения, выносимые на защиту:

1. Сверхвысокие разведения антител к ИФН-гамма реализуют свой механизм действия путем изменения конформации молекулы ИФН-гамма.

2. Сверхвысокие разведения антител к рецептору CD4 влияют на систему передачи внутриклеточного активационного сигнала в Т-лимфоцитах.

3. Сверхвысокие разведения антител к гистамину угнетают взаимодействие гистамина с рецепторами гистамина H4.

4. Сверхвысокие разведения антител к ИФН-гамма, рецептору CD4 и ги-стамину в комбинации оказывают комплексное фармакотерапевтическое воздействие при острых респираторных инфекциях, вызываемых РНК-содержащими вирусами.

Степень достоверности и апробация результатов. Высокая степень достоверности полученных результатов подтверждается достаточным количеством экспериментального материала, применением современных высокоинформативных методик, корректностью статистической обработки полученных результатов.

Основные положения диссертационной работы представлялись и обсуждались на конгрессе Европейской академии аллергии и клинической иммунологии

(European Academy of Allergy and Clinical Immunology annual congress) (Барселона, Испания, 2015); XXIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2016); Всероссийском ежегодном конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург, 2016); 12 Европейском Биотехнологическом конгрессе (12th Euro Biotechnology congress) (Аликанте, Испания, 2016); 8 Европейской Иммунологической конференции (8th European Immunology conference) (Мадрид, Испания, 2017).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 4 в ведущих научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК Министерства науки и высшего образования РФ для опубликования основных научных результатов диссертаций, в том числе 2 статьи - в журналах, входящих в международные реферативные базы данных и системы цитирования Web of Science и Scopus.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, списка используемой литературы. Работа иллюстрирована 25 рисунками и 12 таблицами. Библиографический указатель включает 305 источников, из них 48 отечественных, 257 иностранных.

Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие в планировании экспериментов, их выполнении, статистической обработке результатов, интерпретации и обобщении полученных результатов, формулировке выводов.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 РНК-содержащие вирусы: эпидемиология и патогенез

Инфекционные заболевания являются причиной миллионов смертей по всему миру ежегодно. Согласно данным ВОЗ, инфекции нижних дыхательных путей - третья наиболее частая причина смертей во всем мире после ишемической болезни, инсульта, опережающая на десятые доли процентов количество случаев гибели от хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ), относящихся к неинфекционным хроническим заболеваниям. Таким образом, респираторные инфекции - наиболее частая причина смертей от инфекций в мире (Tang J.W. et al., 2017). Этиология респираторных инфекций преимущественно вирусная (Lambkin-Williams R. et al., 2018). Кроме того, респираторные вирусные инфекции, являясь и самой частой инфекционной патологией (Сергиенко Е.Н., Германенко И.Г., 2010; Свистушкин В.М., Мустафаев Д.М., 2014), у пациентов с неинфекционными хроническими заболеваниями вызывают угрожающие жизни осложнения (Vaccine Design - Methods and Protocols, 2016; Tang J.W. et al., 2017). Основную проблему создаёт растущее число возбудителей с резистентностью к большинству противоинфекционных препаратов, вызывающие, в том числе, и внутрибольничные инфекции (Mandell G., Bennett J., Dolin R., 2009). Большую опасность вызывают и ассоциированные с путешествиями инфекционные и паразитарные заболевания, и биотерроризм (Mandell G., Bennett J., Dolin R., 2009; Pybus O.G., Tatem A.J., Lemey P., 2015)

На сегодняшний день существует более 500 патогенных для человека вирусов, как РНК-содержащих, так и ДНК-содержащих, более 200 из которых - возбудители острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) (Свистушкин В.М., Мустафаев Д.М., 2014). Среди ДНК- и РНК-содержащих вирусов последние являются наиболее опасными, обладая более высоким мутационным потенциалом, чем ДНК вирусы: примерно 1 мутация на 1 репликативный цикл генома (Moya A.,

Holmes E.C., Gonzalez-Candelas F., 2004; Sanjuan R. et al., 2010; Barr J.N., Fearns R., 2016). РНК-вирусы также обычно имеют большие размеры популяции: так, количество частиц вируса в результате интенсивной репликации в отдельном организме может достигать 1012: одна инфекционная частица способна реплицироваться до 100 000 копий в течение 10 часов (Moya A., Holmes E.C., Gonzalez-Candelas F., 2004). Комбинация этих двух качеств позволяет РНК-вирусам существовать в качестве «роя» различных мутантных копий самих себя, в форме так называемого квазивида, в котором множество генетически близкородственных последовательностей могут дополнять друг друга и функционировать совместно (Barr J.N., Fearns R., 2016).

Наиболее распространенной и опасной причиной респираторных инфекций являются РНК-содержащие респираторные вирусы (Tang J.W. et al., 2017), что подтверждает и пандемия COVID-19, вызванная в 2019-2021 гг. РНК-содержащим коронавирусом SARS-CoV-2, которая показала чрезвычайную актуальность вирусных инфекций, способных существенно повлиять не только на здоровье населения, но и на мировую торговлю, экономическую и политическую ситуацию в странах (Barlow P. et al., 2021). Острые респираторные вирусные инфекции составляют наибольшую экономическую значимость для РФ, поскольку для них показатель величины экономического ущерба в период с 2009 по 2019 гг. достиг максимальных значений (Михеева М.А., Михеева И.В., 2020).

1.1.1 Острые респираторные вирусные инфекции

В РФ ежегодно гриппом и ОРВИ болеют около 30 млн. человек (Сергиенко Е.Н., Германенко И.Г., 2010; Денисова А.Р., Максимов М.Л., 2018). ОРВИ вызывает гетерогенная группа РНК-содержащих вирусов, из которых, согласно данным за период 1990-2014 гг., РСВ, грипп, парагрипп, метапневмовирус и РВ наиболее часто встречаются у пациентов детского возраста (Shi T. et al., 2015), а у

взрослых пациентов пожилого возраста, по оценкам за период 1996-2017 - перечисленные выше вирусы и коронавирус (Shi T. et al. 2020).

Заражение происходит воздушно-капельным или контактным путём при попадании вируса на слизистые оболочки носа, рта, глаз. Инкубационный период ОРВИ составляет 1-3 суток, при гриппе - 2-7 суток (Покровский В.И. и др., 2014; Свистушкин В.М., Мустафаев Д.М., 2014; Influenza (Seasonal). URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal)). Независимо от этиологии, грипп и ОРВИ имеют много общего в патогенезе и клинической симптоматике (Заплатников А.Л., 2009; Сергиенко Е.Н., Германенко И.Г., 2010): вялость, недомогание, головная боль, лихорадка, катаральные симптомы (ринит, ринорея, кашель, чихание, гиперемия слизистых небных миндали и глотки) (Заплатников А.Л., 2009).

Далее рассмотрим одни из наиболее социально-значимых вирусов: РВ и РСВ, а также грипп, вызывающие, соответственно, осложнения сопутствующих заболеваний и высокую заболеваемость и смертность.

Риновирус

РВ - наиболее частая причина «обычной простуды», а также острых осложнений атопических заболеваний, таких как бронхиальная астма (БА) (до 50% осложнений БА у взрослых и до 80% - у детей) и ХОБЛ. РВ инфекция - значительная причина смертности в группах риска (у детей, пожилых и пациентов с иммунодефицитами); кроме того, она может вызывать синусит, средний отит, бронхит и первичную пневмонию (Kumar A., Grayson M.H., 2009; Kieninger E. et al., 2013; Castillo J.R., Peters S.P., Busse W.W., 2017; Jartti T., Gern J.E., 2017).

Возбудителями РВ инфекции являются вирусы рода Rhinovirus семейства Picornaviridae. РВ содержит одноцепочечную РНК(+) в качестве генетического материала, вирусный капсид состоит из четырех вирусных белков, собранных в 60 протомеров, образующих небольшие икосаэдры диаметром около 30 нм (Saraya T. et al., 2014). Генетически, существует 3 вида РВ - А, В и С, для которых известно более 150 генотипов. Доминирующие типы РВ - А и С, тогда как РВ вида В

встречается редко. Для проникновения в клетки эпителия дыхательных путей РВ 84 основных серотипов А и В используют внутриклеточную молекулу адгезии 1 типа (ICAM-1), а ряд редко встречающихся серотипов РВ - рецептор липопротеи-нов низкой плотности; рецептор для РВ серотипа С до сих пор не известен (Saraya T. et al., 2014).

Вирус гриппа

Вирус гриппа может вызывать высокую заболеваемость и смертность, особенно у пожилых пациентов, пациентов с иммунодефицитами и сопутствующими заболеваниями (Lambkin-Williams R. et al., 2018). Ежегодные эпидемии гриппа вызывают от 3 до 5 млн. случаев тяжелой инфекции и от 290 до 650 тысяч смертей по всему миру Influenza (Seasonal). URL: https: //www. who .int/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal)). Повышение смертности обычно характерно для эпидемий гриппа, а большое количество смертей связано с осложнениями на сердечно-сосудистую систему, а также ухудшением течения хронических заболеваний (Vaccine Design - Methods and Protocols, 2016).

В России ежегодно регистрируют от 30 до 40 млн. случаев заболеваемости гриппом и другими ОРВИ (Сергиенко Е.Н., Германенко И.Г., 2010). По статистическим данным, заболеваемость гриппом в эпидемиологический сезон 2019-2020 гг. составила 0,31 на 10 000 населения; число летальных исходов от лабораторно подтвержденного гриппа составило 29 случаев, самую большую долю умерших составила возрастная группа 65 лет и старше (Карпова Л.С., Столярова Т.П., Поповцева Н.М., 2020).

Возбудителем гриппа является оболочечный вирус рода Influenzavirus, семейства Othomyxoviridae. В качестве генетического материала вирус гриппа содержит одноцепочечную фрагментированную РНК(-), состоящую из 7-8 фрагментов, кодирующих как структурные, так и неструктурные белки. Человека поражают типы вируса гриппа А, В и С, при этом вирус гриппа А является наиболее опасным, поскольку точечные мутации (антигенный дрейф) в генах его вирусных белков гемагглютинина (HA) и нейраминидазы (NA) приводят к появлению но-

вых сероваров вируса, что вызывает ежегодные вспышки и эпидемии гриппа (Покровский В.И. и др., 2014). В результате реассортации генов также может произойти и полная смена НА и/или NA (антигенный шифт), приводя, в связи с отсутствием к такому варианту вируса специфического иммунитета, к быстрому распространению инфекции по всему миру (пандемия) с большим количеством тяжелых форм заболевания и летальных исходов (Клинические рекомендации: Грипп у взрослых. URL: http://nnoi.ru/uploads/files/Gripp2017.pdf). Источником таких вирусов чаще являются зараженные животные и птицы, примером могут служить «птичий» грипп А H5N1 и H9N2 и «свиной» грипп А(Н1Ш) и А(Н3№) (Influenza (Avian and other zoonotic). URL:https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(avian-and-other-zoonotic)).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Емельянова Александра Геннадиевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. 3-я Всероссийская конференция «Физика водных растворов». URL: http: //physwatsol. ru (дата обращения: 01.02.2021). - Текст: электронный

2. 10 ведущих причин смерти в мире / Всемирная организация здравоохранения: инф. бюл. 2016. 14 фев. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/the-top- 10-causes-of-death (дата обращения: 31.03.2018). -Текст: электронный.

3. Авалуева, Е.Б. Эффективность и безопасность применения Колофорта при синдроме раздраженного кишечника: итоги многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования. / Е.Б. Авалуева, Т.В. Адашева, А.Р. Бабаева и др. // Гастроэнтерология - 2014. - №. 1. -С. 36-43.

4. Акопов, А.Л. Ренгалин - новый эффективный и безопасный препарат в лечении кашля. Результаты многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования у больных с острыми респираторными инфекциями. / А.Л. Акопов, Е.Б. Александрова, М.М. Илькович и др. // Антибиотики и химиотерапия - 2015. - Т. 60. - С. 19-26.

5. Геппе, Н.А. Жидкая лекарственная форма Эргоферона - эффективное и безопасное средство лечения острых респираторных инфекций у детей. промежуточные итоги многоцентрового двойного слепого плацебо -контролируцемого рандомизированного клинического исследования. / Н.А. Геппе, Е.Г. Кондюрина, А.Н. Галустян и др. // Антибиотики и химиотерапия -2014. - Т. 59. - С. 5-6.

6. Геппе, Н.А. Релиз-активный противовирусный препарат Эргоферон в лечении острых респираторных инфекций у детей. Эффективность жидкой лекарственной формы Эргоферона: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования / Н.А. Геппе, Е.Г. Кондюрина, И.М. Мельникова и др. // Педиатрия. - 2019. - Т.98. - №1. - С.87-94.

7. Геппе, Н.А. Профилактика острых респираторных вирусных инфекций, включая грипп, у детей в период подъема сезонной заболеваемости: результаты международного двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования. / Н.А. Геппе, А.В. Горелов, О.В. Шамшева, и др. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2020. -Т.65. - №.3. - С.109-120.

8. Григорян, С. Амиксин: индукция интерферонов-а, -в, -у и -X в сыворотке крови и легочной ткани. / С. Григорян, Е. Исаева, В. Бакалов и др. // Фармакология - 2015. - Т. 3. - С. 28-34.

9. Денисова, А.Р., Острые респираторные вирусные инфекции: этиология, диагностика, современный взгляд на лечение. / А.Р. Денисова, М.Л. Максимов // Издание для практикующих врачей «Русский медицинский журнал» - 2018. - Т. 2. - №. 1. - С. 99-103.

10. Емельянова, А.Г. Результаты исследования влияния анаферона детского на жизненный цикл вируса гриппа A/H1N1 in vitro / А.Г. Емельянова, М.В. Никифорова, Е.С. Дон и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия - 2018. - Т. 62. - №. 3. - С. 87-94.

11. Жавберт, Е.С. Иммунотропные свойства Анаферона и Анаферона детского. / Е.С. Жавберт, Ю.Л. Дугина, О.И. Эпштейн // Антибиотики и химиотерапия -2013. - Т. 58. - С. 5-6.

12. Жавберт, Е.С. Противовоспалительные и противоаллергические свойства антител к гистамину в релиз-активной форме: обзор экспериментальных и клинических исследований / Е.С. Жавберт, Ю.Л. Дугина, О.И. Эпштейн // Детские инфекции - 2014. - Т. 13. - С. 40-43.

13. Закс, Л. Статистическое оценивание / Л. Закс. - М.: Статистика, 1976. - 598 с.

14. Заплатников, А.Л. Современные подходы к терапии ОРВИ и гриппа у детей // Медицинский совет - 2009. - №. 3. - С. 37-43.

15. Калюжин, О.В. Острые респираторные вирусные инфекции: современные вызовы, новый взгляд на место индукторов интерферонов в профилактике и терапии // Лечащий врач - 2013. - Т. 9.

16. Карпова, Г.В. Доклинические исследования общетоксических свойств препаратов сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам. / Г.В. Карпова, Т.И. Фомина, Т.В. Ветошкина и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - №. 8. - С. 184-186.

17. Карпова, Л.С. Параметры эпидемии гриппа в России в сезон 2019-2020. / Л.С. Карпова, Т.П. Столярова, Н.М. Поповцева // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика - 2020. - Т. 19. - №6. - С. 8-17.

18. Кешишян, Е.С. Иммунопрофилактика респираторно-синцитиальной вирусной инфекции: 15 лет мирового опыта // Педиатрическая фармакология -2013. - Т. 10. - №. 4. - С. 6-14.

19. Кешишян, Е.С. Терапия последствий перинатального поражения центральной нервной системы: результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования жидкой лекарственной формы препарата Тенотен детский / Е.С. Кешишян, О.В. Быкова, М.Н. Борисова., и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2019. - Т.119. - №.7. - С.33-39.

20. Клинические рекомендации: Грипп у взрослых [Электронный ресурс]. / ред. совет: Г. П. Арутюнов [и др.]. - 2017. - 72 с. - URL: http://nnoi.ru/uploads/files/Gripp2017.pdf (дата обращения: 12.08.2018) - Текст: электронный.

21. Клинические рекомендации: Острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ) у детей [Электронный ресурс]. / ред. совет: А. А. Баранов [и др.]. - 2018. -33 с. - URL: http://www.pediatr-russia.ru/sites/default/files/file/kr orvi2018.pdf (дата обращения: 12.08.2018). - Текст: электронный.

22. Костинов, М.П. Лечение острой респираторной инфекции у взрослых: результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-

контролируемого клинического исследования / М.П. Костинов, Р.Ф. Хамитов, А.П. Бабкин., и др. // Лечащий врач. - 2019. - №10. - С.72-78

23. Ленева, И.А. Вирусспецифическая терапия гриппа, история и современное развитие / И.А. Ленева // Медицинский совет. - 2017. - №. 18. - С. 116-119.

24. Михеева, М.А. Динамика рейтинга экономического ущерба от инфекционных болезней как крите-рий эффективности эпидемиологического контроля / М.А. Михеева, И.В. Михеева // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии - 2020. - Т. 97. - №2. - С. 174-181.

25. Муртазина, Л.И. Водные и солевые растворы хинина низких концентраций: самоорганизация, физико-химические свойства и действие на электрические характеристики нейронов / Л.И. Муртазина, И.С. Рыжкина, О.А. Мишина и др. // Биофизика. - 2014. - Т.59. - №4. - С.717-722.

26. Новикова, И.А. Современные аспекты клинического применения иммуномодуляторов // Медицинские новости - 2015. - №. 5. - С. 23-26.

27. Першин, С.М. Корреляция оптической активности и светорассеяния высокоразбавленных водных растворов фенозана калия. / С.М. Першин, А.Ф. Бункин, М.Я. Гришин, и др. // Доклады Академии наук. - 2015. - Т. 461. - №. 2. -С. 160-163.

28. Петров, С.И. Потенцированные растворы: влияние на сигнал ртути (II) в инверсионной вольтамперометрии / С.И. Петров, О.И. Эпштейн // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2003. - Прил.1. - С.6-9.

29. Рафальский, В.В. Лечение острых респираторных вирусных инфекций: результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования / В.В. Рафальский, Р.Ф. Хамитов, Т.И. Мартыненко, и др. // Инфекционные болезни. - 2020. - Т.18. - №3. - С.178-189.

30. Романцов, М.Г. Иммуномодуляторы с противовирусной активностью / М.Г. Романцов, О.Г. Шульдякова, А.Л. Коваленко // Фундаментальные исследования -2004. - №. 1. - С. 29-33.

31. Рыжкина, И.С. Самоорганизация и физико-химические свойства водных растворов антител к интерферону-гамма в сверхвысоком разведении / И.С. Рыжкина, Л.И. Муртазина, Ю.В. Киселева, и др. // Доклады Академии наук. -2015. - Т.462. - №2. - С.185-189.

32. Свистушкин, В.М. Острые респираторные вирусные инфекции: принципы рациональной терапии. / В.М. Свистушкин, Д.М. Мустафаев // Регулярные выпуски «РМЖ» - 2014. - Т. 26. - С. 1897.

33. Селькова, Е.П. Лечение острых респираторных вирусных инфекций у взрослых: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования. / Е.П. Селькова, М.П. Костинов, Б.Я. Барт, и др. // Пульмонология. - 2019. - Т.29. - №. 3. - С.302-310.

34. Сергиенко, Е.Н. Современный взгляд на респираторно-синцитиальную вирусную инфекцию у детей. // Клинический обзор - 2013. - №. 1. - С. 18-22.

35. Сергиенко, Е.Н. Острые респираторные вирусные инфекции у детей. / Е.Н. Сергиенко, И.Г. Германенко // Медицинский журнал. - 2010. - № 2. - С. 22-27.

36. Тарасов, С.А. Экспериментальная фармакология Анаферона детского: спектр противовирусной активности и механизмы дейтвия : дис. ... канд. мед. наук : 14.03.06. / Тарасов Сергей Александрович. - Томск, 2012. - 141 с.

37. Тарасов, С.А. Анаферон — эффективное средство для лечения и профилактики широкого спектра инфекционных заболеваний. / С.А. Тарасов, М.В. Качанова, Е.А. Горбунов и др. // Вестник Международной Академии Наук, Русская секция - 2010. - Т. 1. - С. 23-27.

38. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с острой респираторной вирусной инфекцией (острый назофарингит) [Электронный ресурс]. / ред. совет: А. А. Баранов [и др.]. - 2015. -12 с. - URL: http://www.pediatr-russia.ru/sites/default/files/file/kr onaz.pdf (дата обращения: 10.08.2018). - Текст: электронный.

39. Хаитов, Р.М. Современные иммуномодуляторы. Классификация. Механизм действия / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин // М.: ФАРМАРУС ПРИНТ, 2005. - 28 с.

40. Цветков, В.В. Ингибиторы нейраминидазы - золотой стандарт противовирусной терапии гриппа А. / В.В. Цветков, Г.С. Голобоков // Медицинский совет - 2017. - №. 4. - С. 25-30.

41. Черешнев, В.А. Иммунологические механизмы локального воспаления. /

B.А. Черешнев, М.В. Черешнева // Медицинская иммунология - 2011. - Т. 13. -№6. - С. 557-568.

42. Шиловский И.П. (а) Новые возможности в терапии респираторно-синцитиальной вирусной инфекции: данные доклинического исследования препарата «Эргоферон» / И.П. Шиловский, Г.В. Корнилаева, М.Р. Хаитов // Иммунология. - 2012. - Т.33. - №3. - С.144-148.

43. Шиловский И.П. (b) In vitro исследование противовирусной активности эргоферона. / И.П. Шиловский, Г.В. Корнилаева, М.Р. Хаитов // XIX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - М. - 23-27 апреля, 2012. -

C.438-439.

44. Шишкина, Л.Н. Разработка простого метода прямой оценки наличия инфекционного процесса у мышей и крыс, аэрогенно инфицированных вирусом гриппа. / Л.Н. Шишкина, О.В. Пьянков, А.Н. Сергеев, и др. // Вопросы Вирусологии - 2002. - №. 4. - C.44-46.

45. Шишкина, Л.Н. Изменение устойчивости мышей к вирусу гриппа (АМ.юЫ/2/68) под влиянием глюкокортикоидного иммунодепрессанта кеналога. / Л.Н. Шишкина, А.Н. Сергеев, О.Г. Пьянкова // Вопросы Вирусологии - 1999. - №. 44. - C.272-275.

46. Шишкина, Л.Н. Изучение эффективности анаферона, детского у мышей, инфицированных пандемическим вирусом гриппа А(ШШ/09). / Л.Н. Шишкина, М.О. Скарнович, А.С. Кабанов и др. // Журнал Микробиологии Эпидемиологии и Иммунобиологии - 2011. - №. 1. - С. 83-86.

47. Эпштейн, О.И. Сверхмалые дозы (история одного исследования) / О.И. Эпштейн. - М.: Издательство РАМН, 2008. - 336 с.

48. Эпштейн, О.И. Дозозависимость эффектов и специфичность действия сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам. / О.И. Эпштейн, Е.Ю.

Шерстобоев, А.В. Мартюшев-Поклад и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины - 2004. - Т. 137. - №. 5. - С. 527-529.

49. Abbott, W.M. Current approaches to fine mapping of antigen-antibody interactions. / W.M. Abbott, M.M. Damschroder, D.C. Lowe // Immunology - 2014. -Vol. 142. - №. 4. - P. 526-535.

50. Aebi, M. cDNA structures and regulation of two interferon-induced human Mx proteins. / M. Aebi, J. Fah, N. Hurt, et al. // Mol Cell Biol - 1989. - Vol. 9. - №. 11. -P. 5062-5072.

51. Allie, S.R. Pulmonary immunity to viruses. / S.R. Allie, T.D. Randall // Clin Sci (Lond) - 2017. - Vol. 131 - №. 14. - P. 1737-1762.

52. Anderson, S.L. Interferon-induced guanylate binding protein-1 (GBP-1) mediates an antiviral effect against vesicular stomatitis virus and encephalomyocarditis virus. / S.L. Anderson, J.M. Carton, J. Lou, et al. // Virology - 1999. - Vol. 256. - №. 1. - P. 8-14.

53. Annunziato, F. Heterogeneity of human effector CD4+ T cells. / F. Annunziato, S. Romagnani // Arthritis Res Ther - 2009. - Vol. 11. - №. 6. - P. 257.

54. Antibody therapeutics approved or in regulatory review in the EU or US / The Antibody Society. - URL: https://www.antibodysociety.org/resources/approved-antibodies (дата обращения: 25.12.2020). - Текст: электронный

55. Artyomov, M.N. CD4 and CD8 binding to MHC molecules primarily acts to enhance Lck delivery. / M.N. Artyomov, M. Lis, S. Devadas, et al. // Proc Natl Acad Sci U S A - 2010. - Vol. 107. - №. 39. - P. 16916-16921.

56. Baenziger, N.L. Regulation of histamine-mediated prostacyclin synthesis in cultured human vascular endothelial cells. / N.L. Baenziger, F.J. Fogerty, L.F. Mertz, et al. // Cell - 1981. - Vol. 24. - №. 3. - P. 915-923.

57. Banik, S. D. Effect of Water Clustering on the Activity of Candida antarctica Lipase B in Organic Medium. / S. D. Banik, M. Nordblad, J. M. Woodley, et al. // Catalysts. - 2017. - Vol.7. - №.8. - P. 1-18.

58. Bari, M.L. Repeated quick hot-and-chilling treatments for the inactivation of Escherichia coli O157:H7 in mung bean and radish seeds. / M.L. Bari, J. Sugiyama, S. Kawamoto // Foodborne Pathog Dis. - 2009 - Vol.6. - № 1. - P. 137-143.

59. Barlow, P. COVID-19 and the collapse of global trade: build-ing an effective public health response. / P. Barlow, M.C. van Schalkwyk, M. McKee, et al. // Lancet Planet Health. - 2021 - Vol.5. - № 2. - P. 102-107.

60. Barr, J.N., Fearns, R. Genetic instability of RNA-viruses // Genome Stability: From Virus to Human application / Kovalchuk I., Kovalchuk O. - Canada: Elsevier, 2016 - P. 21-35.

61. Bartlett, N.W. Mouse models of rhinovirus-induced disease and exacerbation of allergic airway inflammation. / N.W. Bartlett, R.P. Walton, M.R. Edwards, et al. // Nat Med - 2008. - Vol. 14. - №. 2. - P. 199-204.

62. Bates, A. David vs. Goliath: The Structure, Function, and Clinical Prospects of Antibody Fragments. / A. Bates, C.A. Power // Antibodies (Basel) - 2019. - Vol.8. -№2. - P. 28.

63. Bedford, J. A new twenty-first century science for effective epidemic re-sponse. / J. Bedford, J. Farrar, C. Ihekweazu, et al. // Nature - 2019. - Vol.575 - P. 130-136.

64. Behzadi, M.A. Overview of Current Therapeutics and Novel Candidates Against Influenza, Respiratory Syncytial Virus, and Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Infections. / M.A. Behzadi, V.H. Leyva-Grado // Front Microbiol - 2019. - Vol. 10. - P. 1327.

65. Bem, R.A. Animal models of human respiratory syncytial virus disease. / R.A. Bem, J.B. Domachowske, H.F. Rosenberg // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol -2011. - Vol. 301. - №. 2. - P. L148-156.

66. Bergauer, A. IFN-alpha/IFN-lambda responses to respiratory viruses in paediatric asthma. / A. Bergauer, N. Sopel, B. Kross, et al. // Eur Respir J - 2017. - Vol. 49. - №. 3. - P. 1602489

67. Bhatti, Z. Adult systemic cat scratch disease associated with therapy for hepatitis C. / Z. Bhatti, C.S. Berenson // BMC Infect Dis - 2007. - Vol. 7. - P. 8.

68. Blech, M. One target-two different binding modes: structural insights into gevokizumab and canakinumab interactions to interleukin-1ß. / M. Blech, D. Peter, P. Fischer et al. // J Mol Biol - 2013. - Vol.425 - №. 1. - P. 94-111.

69. Bloom, D.E. Infectious Disease Threats in the Twenty-First Century: Strengthening the Global Re-sponse. / D.E. Bloom, D. Cadarette // Front Immunol. -2019. - Vol.10 - P. 549.

70. Bobrovnik, S.A. Advanced approach to activity evaluation for released-active forms of antibodies to interferon-gamma by enzyme-linked immunoassay. / S.A. Bobrovnik, G. Sherriff, A.A. Myslivets, et al. // Journal of Immunoassay and Immunochemistry - 2019. - Vol. 40. - №. 3. - P. 250-268.

71. Bochkov, Y.A. Budesonide and formoterol effects on rhinovirus replication and epithelial cell cytokine responses. / Y.A. Bochkov, W.W. Busse, R.A. BrockmanSchneider, et al. // Respir Res - 2013. - Vol. 14. - P. 98.

72. Boloursaz, M.R. Epidemiology of Lower Respiratory Tract Infections in Children. / M.R. Boloursaz, F. Lotfian, F. Aghahosseini, et al. // Journal of Comprehensive Pediatrics - 2013. - Vol. 4. - №. 2. - P. 93-98.

73. Brini, E. How Water's Properties Are Encoded in Its Molecular Structure and Energies. / E. Brini, C.J. Fennell, M. Fernandez-Serra, et al. // Chem Rev. - 2017. -Vol. 117. - №. 19. - P. 12385-12414.

74. Bunkin, N. F. Study of the submicron heterogeneity of aqueous solutions of hydrogen-bond acceptor molecules by laser diagnostics methods. / N.F. Bunkin, G.A. Lyakhov, A.V. Shkirin, et al. // Physics of Wave Phenomena. - 2015. - Vol.23. - №.4. - P. 241-254.

75. Bunkin, N.F. The physical nature of mesoscopic inhomogeneities in highly diluted aqueous suspensions of protein particles / N.F. Bunkin, A.V. Shkirin, N.V. Penkov et al. // Physics of Wave Phenomena. - 2019. - Vol.27. - №2. - P.102-112.

76. Bunkin, N.F. Shaking-induced aggregation and flotation in immunoglobulin dispersions: Differences between water and water-ethanol mixture / N.F. Bunkin, A.V. Shkirin, B. Ninham, et al. // ACS Omega. - 2020. - №5. - P. 14689-14701.

77. Capobianchi, M.R. Type I IFN family members: similarity, differences and interaction. / M.R. Capobianchi, E. Uleri, C. Caglioti, et al. // Cytokine Growth Factor Rev - 2015. - Vol. 26. - №. 2. - P. 103-111.

78. Castagne, V. Antibodies to S100 proteins have anxiolytic-like activity at ultra-low doses in the adult rat. / V. Castagne, M. Lemaire, I. Kheyfets, et al. // J Pharm Pharmacol - 2008. - Vol. 60. - №. 3. - P. 309-316.

79. Castillo, J.R. Asthma Exacerbations: Pathogenesis, Prevention, and Treatment. / J.R. Castillo, S.P. Peters, W.W. Busse // J Allergy Clin Immunol Pract - 2017. - Vol. 5. - №. 4. - P. 918-927.

80. Cataldi, M. Histamine receptors and antihistamines: from discovery to clinical applications. / M. Cataldi, F. Borriello, F. Granata, et al. // Chem Immunol Allergy -2014. - Vol. 100. - P. 214-226.

81. Chames, P. Therapeutic antibodies: successes, limitations and hopes for the future. / P. Chames, M. van Regenmortel, E. Weiss, et al. // Br J Pharmacol - 2009. -Vol. 157. - №. 2. - P. 220-233.

82. Chen, K. T cell-mediated host immune defenses in the lung. / K. Chen, J.K. Kolls // Annu Rev Immunol - 2013. - Vol. 31. - P. 605-633.

83. Chibowski, E. Magnetic water treatment-A review of the latest approaches. / E. Chibowski, A. Szczes // Chemosphere - 2018. - Vol. 203. - P.54-67.

84. Chikramane, P.S. Why extreme dilutions reach non-zero asymptotes: a nanoparticulate hypothesis based on froth flotation / P.S. Chikramane, D. Kalita, A. K. Suresh, et al. // Langmuir - 2012. - Vol.45. - №. 28. - P. 15 864-15 875.

85. Chikramane, P.S. Extreme homeopathic dilutions retain starting materials: A nanoparticulate perspective /P.S. Chikramane, A.K. Suresh, J.R. Bellare, et al. // Homeopathy - 2010. - Vol. 4. - №. 99. - P. 231-242.

86. Chu, W.M. JNK2 and IKKbeta are required for activating the innate response to viral infection. / W.M. Chu, D. Ostertag, Z.W. Li, et al. // Immunity - 1999. - Vol. 11. -№. 6. - P. 721-731.

87. Chu, X. Sexual incentive motivation in old male rats: the effects of sildenafil and a compound (Impaza) stimulating endothelial NO synthase. / X. Chu, A. Agmo // Pharmacol Biochem Behav - 2008. - Vol. 89. - №. 2. - P. 209-217.

88. Chu, X. Sildenafil and a compound stimulating endothelial NO synthase modify sexual incentive motivation and copulatory behavior in male Wistar and Fisher 344 rats. / X. Chu, E.S. Zhavbert, J.L. Dugina, et al. // J Sex Med - 2008. - Vol. 5. - №. 9. - P. 2085-2099.

89. Chu, X. Retraction Note: Effects of chronic treatment with the eNOS stimulator Impaza on penis length and sexual behaviors in rats with a high baseline of sexual activity. / X. Chu, E.S. Zhavbert, J.L. Dugina, et al. // Int J Impot Res - 2020.

90. Ciotti, M. Viruses of Respiratory Tract: an Observational Retrospective Study on Hospitalized Patients in Rome, Italy. / M. Ciotti, M. Maurici, V. Santoro, et al. // Microorganisms. - 2020. - Vol. 8. - №.4. - P. 501.

91. Cisneros, G.A. Modeling Molecular Interactions in Water: From Pairwise to Many-Body Potential Energy Functions. / G.A. Cisneros, K.T. Wikfeldt, L. Ojamäe, et al. // Chem Rev. - 2016. - Vol. 116. - №. 13. - P. 7501-28.

92. Cooper, D. Transendothelial migration of neutrophils involves integrin-associated protein (CD47). / D. Cooper, F.P. Lindberg, J.R. Gamble et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1995. - Vol. 92. - №. 9. - P. 3978-3982.

93. Courtney, A.H. A phosphosite within the SH2 domain of lck regulates its activation by CD45. / A.H. Courtney, J.F. Amacher, T.A. Kadlecek, et al. // Mol Cell -2017. - Vol. 67. - №. 3. - P. 498-511 e496.

94. De Backer, M.D. Genomic cloning, heterologous expression and pharmacological characterization of a human histamine H1 receptor. / M.D. De Backer, W. Gommeren, H. Moereels, et al. // Biochem Biophys Res Commun - 1993. - Vol. 197. - №. 3. - P. 1601-1608.

95. De Veer, M.J. Functional classification of interferon-stimulated genes identified using microarrays. / M.J. De Veer, M. Holko, M. Frevel, et al. // J Leukoc Biol - 2001. - Vol. 69. - №. 6. - P. 912-920.

96. Del Valle, J. Novel insights into histamine H2 receptor biology. / J. Del Valle, I. Gantz // Am J Physiol - 1997. - Vol. 273. - №. 5 Pt 1. - P. G987-996.

97. DeLapp, N.W., Gough, W.H., Kahl, S.D., Porter, A.C., Wiernicki, T.R. GTPyS Binding Assays, 2012 / Assay Guidance Manual [Internet] / Sittampalam G.S., Coussens N.P., Brimacombe K. et al., - Bethesda (MD): Eli Lilly & Company and the National Center for Advancing Translational Sciences - 2004.

98. Denesyuk, A.I. Modelling of interhelical contacts in interferons-beta, -gamma, and dimeric interleukin-5. / A.I. Denesyuk, V.P. Zav'yalov, T. Korpela // Biochem Biophys Res Commun - 1994. - Vol. 201. - №. 3. - P. 1401-1405.

99. Demangeat, J. L. NMR water proton relaxation in unheated and heated ultrahigh aqueous dilutions of histamine: evidence for an air-dependent supramolecular organization of water // Journal of molecular liquids. - 2009. - Vol.144. - №1-2. -P.32-39.

100. Don, E.S. Dose-dependent antiviral activity of released-active form of antibodies to interferon-gamma against influenza A/California/07/09(H1N1) in murine model. / E.S. Don, A.G. Emelyanova, N.N. Yakovleva, et al. // J Med Virol - 2017. - Vol. 89. -№. 5. - P. 759-766.

101. Don, E. Use of piezoelectric immunosensors for detection of interferon-gamma interaction with specific antibodies in the presence of released-active forms of antibodies to interferon-gamma / E. Don, O. Farafonova, S. Pokhil, et al. // Sensors. -2016. - Vol.16. - №.1. - P. E96.

102. Dong, B. Deciphering nanoconfinement effects on molecular orientation and reaction intermediate by single molecule imaging / B. Dong, Y. Pei, N. Mansour, et al. // Nature Communications. - 2019. - Vol.10. - P. 1-6.

103. Donze, O. Regulatable expression of the interferon-induced double-stranded RNA dependent protein kinase PKR induces apoptosis and fas receptor expression. / O. Donze, J. Dostie, N. Sonenberg // Virology - 1999. - Vol. 256. - №. 2. - P. 322-329.

104. Dugan, J.W. Nucleotide oligomerization domain-2 interacts with 2'-5'-oligoadenylate synthetase type 2 and enhances RNase-L function in THP-1 cells. / J.W.

Dugan, A. Albor, L. David, et al. // Mol Immunol - 2009. - Vol. 47. - №. 2-3. - P. 560566.

105. Ealick, S.E. Three-dimensional structure of recombinant human interferon-gamma. / S.E. Ealick, W.J. Cook, S. Vijay-Kumar, et al. // Science - 1991. - Vol. 252.

- №. 5006. - P. 698-702.

106. Elia, V. New physico-chemical properties of extremely diluted aqueous solutions / V. Elia, M. Niccoli // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. - 2004. -Vol.75 -№3. - P. 815-836.

107. Elia, V. Experimental evidence of stable water nanostructures in extremely dilute solutions, at standard pressure and temperature / V. Elia, G. Ausanio, F. Gentile, et al. // Homeopathy. -2014. - Vol. 103. - №.1. - P. 44-50.

108. Elsaesser, T. Ultrafast memory loss and relaxation processes in hydrogen-bonded systems. // Biol Chem. - 2009. - Vol. 390. - №. 11. P. 1125-1132.

109. Epstein, O. The Spatial Homeostasis Hypothesis. // Symmetry - 2018. - Vol. 10.

- №. 4. - P. 103.

110. Epshtein, O. I., M. B. Shtark, and T. M. Kolyadko, inventors; O. I. Epshtein, assignee. Method of treating a pathological syndrome and a pharmaceutical agent. United States patent 8,535,664. 2013 Sep 17.

111. Fecko, C.J. Ultrafast hydrogen-bond dynamics in the infrared spectroscopy of water. / C.J. Fecko, J.D. Eaves, J.J. Loparo, et al. // Science - 2003. - Vol. 301. -№.5640. - P. 1698-702.

112. Feng, L. Role of chemokines in inflammation and immunoregulation. // Immunol Res - 2000. - Vol. 21. - №. 2-3. - P. 203-210.

113. Fensterl, V. Interferons and viral infections. / V. Fensterl, G.C. Sen // Biofactors -2009. - Vol. 35. - №. 1. - P. 14-20.

114. Finter, N.B. The use of interferon-alpha in virus infections. / N.B. Finter, S. Chapman, P. Dowd, et al. // Drugs - 1991. - Vol. 42. - №. 5. - P. 749-765.

115. Folkerts, G. Virus-induced airway hyperresponsiveness in the guinea-pig: possible involvement of histamine and inflammatory cells. / G. Folkerts, F. De Clerck, I. Reijnart, et al. // Br J Pharmacol - 1993. - Vol. 108. - №. 4. - P. 1083-1093.

116. Fulton, R.B. Foxp3+ CD4 regulatory T cells limit pulmonary immunopathology by modulating the CD8 T cell response during respiratory syncytial virus infection. / R.B. Fulton, D.K. Meyerholz, S.M. Varga, // J Immunol. - 2010. - Vol.185 - №. 4. - P. 2382-2392.

117. Gallin, J.I. Interferon-gamma in the management of infectious diseases. / J.I. Gallin, J.M. Farber, S.M. Holland, et al. // Ann Intern Med - 1995. - Vol. 123. - №. 3.

- P. 216-224.

118. Galvin, C. J. Total Capture, Convection-Limited Nanofluidic Immunoassays Exhibiting Nanoconfinement Effects / C. J. Galvin, K. Shirai, A. Rahmani, et al. // Anal Chem. -2018. - Vol. 90. - №.5. - P. 3211-3219.

119. Geng, S. Potential role of store-operated Ca2+ entry in Th2 response induced by histamine in human monocyte-derived dendritic cells. / S. Geng, Y.D. Gao, J. Yang, et al. // Int Immunopharmacol - 2012. - Vol. 12. - №. 2. - P. 358-367.

120. Gern, J.E. Virus/Allergen Interaction in Asthma Exacerbation. // Ann Am Thorac Soc - 2015. - Vol. 12. - №. Suppl 2. - P. S137-143.

121. Ghoneim, H.E. Depletion of alveolar macrophages during influenza infection facilitates bacterial superinfections. / H.E. Ghoneim, P.G. Thomas, J.A. McCullers // J Immunol - 2013. - Vol. 191. - №. 3. - P. 1250-1259.

122. Glatzova, D. Dual Role of CD4 in Peripheral T Lymphocytes. / D. Glatzova, M. Cebecauer // Front Immunol. - 2019. - Vol.10. - P. 618.

123. Goddard, T.D., Kneller, D.G. SPARKY 3.

124. Goodbourn, S. Interferons: cell signalling, immune modulation, antiviral response and virus countermeasures. / S. Goodbourn, L. Didcock, R.E. Randall // J Gen Virol -2000. - Vol. 81. - №. Pt 10. - P. 2341-2364.

125. Gorbunov, E.A. In vitro screening of major neurotransmitter systems possibly involved in the mechanism of action of antibodies to S100 protein in released-active form. / E.A. Gorbunov, I.A. Ertuzun, E.V. Kachaeva, et al. // Neuropsychiatr Dis Treat

- 2015. - Vol. 11. - P. 2837-2846.

126. Gorbunov, E.A. Subetta increases phosphorylation of insulin receptor ß-subunit alone and in the presence of insulin. / E.A. Gorbunov, J. Nicoll, E.V. Kachaeva, et al. // Nutrition & Diabetes. - 2015. - Vol.5 - №.7. - P.e169.

127. Gorentla, B.K. T cell Receptor Signal Transduction in T lymphocytes. / B.K. Gorentla, X.P. Zhong // J Clin Cell Immunol - Vol. 2012. - Sup. 12. - P. 005-16.

128. Graham, B.S. Challenges and opportunities for respiratory syncytial virus vaccines. / B.S. Graham, L.J. Anderson // Curr Top Microbiol Immunol - 2013. - Vol. 372. - P. 391-404.

129. Green, D.S. Current prospects of type II interferon y signaling and autoimmunity. / D.S. Green, A.H. Young, J.C. Valencia // J Biol Chem - 2017. - Vol. 292. - №. 34 -P. 13925-13933.

130. Griggs, N.D. The N-terminus and C-terminus of IFN-gamma are binding domains for cloned soluble IFN-gamma receptor. / Griggs, N.D., Jarpe, M.A., Pace, J.L., et al. // J Immunol - 1992. - Vol. 149. - №. 2. - P. 517-520.

131. Grzesiek, S. 1H, 13C, and 15N NMR backbone assignments and secondary structure of human interferon-gamma. / S. Grzesiek, H. Dobeli, R. Gentz, et al. // Biochemistry - 1992. - Vol. 31. - №. 35. - P. 8180-8190.

132. Gschwandtner, M. Histamine down-regulates IL-27 production in antigen-presenting cells. / M. Gschwandtner, H. Bunk, B. Kother, et al. // J Leukoc Biol - 2012. - Vol. 92. - №. 1. - P. 21-29.

133. Gudkov, S. V. Influence of Mechanical Effects on the Hydrogen Peroxide Concentration in Aqueous Solutions / S.V. Gudkov, G.A. Lyakhov, V. I. Pustovoy, et al. // Physics of Wave Phenomena. - 2019. - Vol.27. - №2. - P. 141-144.

134. Gudkov, S.V. Effect of mechanical shaking on the physicochemical properties of aqueous solutions. / S.V. Gudkov, N.V. Penkov, I.V. Baimler, et al. // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol.21. - №21. - P. 8033.

135. Gudkov, S.V. Vibration-Vortex Mechanism of Radical-Reaction Activation in an Aqueous Solution: Physical Analogies. / S.V. Gudkov, G.A. Lyakhov, V.I. Pustovoy, et al. // Physics of Wave Phenomena. - 2021 (Accepted for publication).

136. Gutzmer, R. Histamine H4 receptor stimulation suppresses IL-12p70 production and mediates Chemotaxis in human monocyte-derived dendritic cells. / R. Gutzmer, C. Diestel, S. Mommert, et al. // J Immunol - 2005. - Vol. 174. - №. 9. - P. 5224-5232.

137. Gutzmer, R. The histamine H4 receptor is functionally expressed on T(H)2 cells. / R. Gutzmer, S. Mommert, M. Gschwandtner, et al. // J Allergy Clin Immunol - 2009. - Vol. 123. - №. 3. - P. 619-625.

138. H4 Human Histamine GPCR GTPgammaS Antagonist Assay. / Eurofins. - URL: https://www.eurofinsdiscoveryservices.com/catalogmanagement/viewitem/H4%20Hum an%20Histamine%20GPCR%20GTPgammaS%20Antagonist%20Assay,%20Panlabs-331410-1/331410-1#referenceCompoundData (дата обращения: 01.02.2021). - Текст: электронный

139. Haider, K. Enthalpic Breakdown of Water Structure on Protein Active-Site Surfaces. / K. Haider, L. Wickstrom, S. Ramsey, et al. // J Phys Chem B. -2016. - Vol. 120. - №. 34. - P. 8743-8756.

140. Hein, P., Michel, M.C., Leineweber, K., Wieland, T., Wettschureck, N., Offer-manns, S. Receptor and Binding Studies. / Dhein S., Mohr F.W., Delmar M. (eds) Practical Methods in Cardiovascular Research. - Springer, Berlin, Heidelberg, 2005.

141. Hirsch, C. In Vitro Research Reproducibility: Keeping Up High Standards. / C. Hirsch, S. Schildknecht // Front Pharmacol. - 2019. - Vol. 10. - P. 1484.

142. Histamine H4 GTPyS. / Euroscreen FAST. - URL: https://euroscreenfast.com/assays/histamine-h4-gtp%CE%B3s-fast-0173g. (дата обращения: 01.02.2021). - Текст: электронный

143. Hosoda, M. Effects of rhinovirus infection on histamine and cytokine production by cell lines from human mast cells and basophils. / M. Hosoda, M. Yamaya, T. Suzuki, et al. // J Immunol - 2002. - Vol. 169. - №. 3. - P. 1482-1491.

144. Hsu, H. TRADD-TRAF2 and TRADD-FADD interactions define two distinct TNF receptor 1 signal transduction pathways. / H. Hsu, H.B. Shu, M.G. Pan, et al. // Cell - 1996. - Vol. 84. - №. 2. - P. 299-308.

145. Immunisation against respiratory diseases / European Respiratory Society: European Lung White book, 2019 - URL:

https://www.erswhitebook.org/chapters/immunisation-against-respiratory-diseases/#default (дата обращения: 26.02.2019). - Текст: электронный.

146. Influenza (Avian and other zoonotic) / World Health Organization: Fact sheets. 2018. 13 November. - URL: https: //www.who. int/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(avian-and-other-zoonotic) (дата обращения: 15.11.2018). -Текст: электронный.

147. Influenza (Seasonal) / World Health Organization: Fact sheets. 2018. 6 November. - URL: https://www. who. int/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal) (дата обращения: 15.11.2018). - Текст: электронный.

148. Ivashkiv, L.B. Regulation of type I interferon responses. / L.B. Ivashkiv, L.T. Donlin // Nat Rev Immunol - 2014. - Vol. 14. - №. 1. - P. 36-49.

149. Ivashkin, V.T. Pathogenetic approach to the treatment of functional disorders of the gastrointestinal tract and their intersection: results of the Russian observation retrospective program COMFORT. / V.T. Ivashkin, E.A. Poluektova, A.B. Glazunov, et al. // BMC Gastroenterol. - 2020. - Vol.20. - №. 1. - P. 2.

150. Iwai, Y. An IFN-gamma-IL-18 signaling loop accelerates memory CD8+ T cell proliferation. / Y. Iwai, H. Hemmi, O. Mizenina, et al. // PLoS One - 2008. - Vol. 3. -№. 6. - P. e2404.

151. Jafri, H.S. Respiratory syncytial virus induces pneumonia, cytokine response, airway obstruction, and chronic inflammatory infiltrates associated with long-term airway hyperresponsiveness in mice. / H.S. Jafri, S. Chavez-Bueno, A. Mejias, et al. // J Infect Dis - 2004. - Vol. 189. - №. 10. - P. 1856-1865.

152. Jartti, T. Role of viral infections in the development and exacerbation of asthma in children. / T. Jartti, J.E. Gern // J Allergy Clin Immunol - 2017. - Vol. 140. - №. 4. -P. 895-906.

153. Jefferson, T. Oseltamivir for influenza in adults and children: systematic review of clinical study reports and summary of regulatory comments. / Jefferson T, Jones M, Doshi P, et al. // BMJ - 2014. - Vol. 357. - P. g2545.

154. Johnson, B.A. Using NMR View to Visualize and Analyze the NMR Spectra of Macromolecules. // Protein NMR Techniques - 2004. - Vol. 278. - №. - P. 313-352.

155. Jorge, B., Herrera, L. Antiviral Therapy for Hepatitis // GI/Liver Secrets / Peter R. McNally (Ed.), (4 ed.) - USA: Saunders, 2010 - 800 p.

156. Jutel, M. Histamine receptors in immune regulation and allergen-specific immunotherapy. / M. Jutel, K. Blaser, C.A. Akdis // Immunol Allergy Clin North Am -2006. - Vol. 26. - №. 2. - P. 245-259.

157. Kardash, E.V. Dose-Response Effect of Antibodies to S100 Protein and Cannabinoid Receptor Type 1 in Released-Active Form in the Light-Dark Test in Mice. / E.V. Kardash, I.A. Ertuzun, G.R. Khakimova, et al. // Dose Response - 2018. - Vol. 16. - №. 2. - P. 1559325818779752.

158. Khaitov, M.R. Small interfering RNAs targeted to interleukin-4 and respiratory syncytial virus reduce airway inflammation in a mouse model of virus-induced asthma exacerbation. / M.R. Khaitov, I.P. Shilovskiy, A.A. Nikonova, et al. // Hum Gene Ther

- 2014. - Vol. 25. - №. 7. - P. 642-650.

159. Kieninger, E. High Rhinovirus Burden in Lower Airways of Children With Cystic Fibrosis. / E. Kieninger, F. Singer, C. Tapparel, et al. // Chest - 2013. - Vol. 143.

- №. 3. - P. 782-790.

160. Kmietowicz, Z. WHO downgrades oseltamivir on drugs list after reviewing evidence. // BMJ - 2017. - Vol. 357. - P. j2841

161. Knierbein, M. Thermodynamic properties of aqueous osmolyte solutions at high-pressure conditions / M. Knierbein, M. Venhuis, C. Held, et al. // Biophysical Chemistry. - 2019. - Vol. 253. - P. 106211

162. Knudson, C.J. The Pulmonary Localization of Virus-Specific T Lymphocytes Is Governed by the Tissue Tropism of Infection. / C.J. Knudson, K.A. Weiss, S.M. Hartwig, et al. // Journal of Virology - 2014. - Vol. 88. - №. 16. - P. 9010-9016.

163. Kochs, G. GTP-bound human MxA protein interacts with the nucleocapsids of Thogoto virus (Orthomyxoviridae). / G. Kochs, O. Haller // J Biol Chem - 1999a. -Vol. 274. - №. 7. - P. 4370-4376.

164. Kochs, G. Interferon-induced human MxA GTPase blocks nuclear import of Thogoto virus nucleocapsids. / G. Kochs, O. Haller // Proc Natl Acad Sci U S A -1999b. - Vol. 96. - №. 5. - P. 2082-2086.

165. Kohlmeier, J.E. Immunity to Respiratory Viruses. / J.E. Kohlmeier, D.L. Woodland // Annual Review of Immunology - 2009. - Vol. 27. - P. 61-82.

166. M.O. Kokornaczyk, S. Würtenberger, S. Baumgartner Impact of succussion on pharmaceutical preparations analyzed by means of patterns from evaporated droplets. / M.O. Kokornaczyk, S. Würtenberger, S. Baumgartner // Sci Rep - 2020 - № 10. - P. 570.

167. Konovalov, A.I. Formation of nanoassociates as a key to understanding of physicochemical and biological properties of highly dilute aqueous solutions. / A.I. Konovalov, I.S. Ryzhkina // Russian Chemical Bulletin - 2014. - Vol. 1. - №. 63. - P. 1-14.

168. Krause, C.D. Preassembly and ligand-induced restructuring of the chains of the IFN-gamma receptor complex: the roles of Jak kinases, Stat1 and the receptor chains. / C.D. Krause, N. Lavnikova, J. Xie, et al. // Cell Res - 2006. - Vol. 16 - №. 1. - P. 5569.

169. Krause, C.D. Seeing the light: preassembly and ligand-induced changes of the interferon gamma receptor complex in cells. / C.D. Krause, E. Mei, J. Xie, et al. // Mol Cell Proteomics - 2002. - Vol. 1. - №. 10. - P. 805-815.

170. Kumar, A. The role of viruses in the development and exacerbation of atopic disease. / A. Kumar, M.H. Grayson // Ann Allergy Asthma Immunol - 2009. - Vol. 103. - №. 3. - P. 181-186.

171. Kurata, K. Development of a compact microbubble generator and its usefulness for three-dimensional osteoblastic cell culture. / K. Kurata, T. Taniguchi, T. Fukunaga, et al. // ColloidsSurf. A. - 2008. - № 2. - P.166-177.

172. Lambkin-Williams, R. The human viral challenge model: accelerating the evaluation of respiratory antivirals, vaccines and novel diagnostics. / R. Lambkin-Williams, N. Noulin, A. Mann, et al. // Respir Res - 2018. - Vol. 19. - №. 1. - P. 123.

173. Law, Y.M. Human CD4 restores normal T cell development and function in mice deficient in murine CD4. / Y.M. Law, R.S. Yeung, C. Mamalaki, et al. // J Exp Med -1994 - Vol. 179. - №. 4. - P. 1233-42.

174. Lazareno, S. Pharmacological characterization of acetylcholine-stimulated [35S]-GTP gamma S binding mediated by human muscarinic m1-m4 receptors: antagonist studies. / S. Lazareno, N.J. Birdsall // Br J Pharmacol - 1993. - Vol. 109. - №. 4. - P. 1120-1127.

175. Leroux-Roels, G. Unmet needs in modern vaccinology: adjuvants to improve the immune response. // Vaccine - 2010. - Vol. 28 Suppl 3. - P. C25-36.

176. Lin, F. Interferons: Success in anti-viral immunotherapy / F. Lin, H.A. Young // Cytokine Growth Factor Rev - 2014. - Vol. 25 .- №. 4. - P. 369-376.

177. Liu, S. Effects of nanobubbles on the physicochemical properties of water: The basis for peculiar properties of water containing nanobubbles / S. Liu, Y. Kawagoe, Y. Makino, et al. // Chemical Engineering Science. - 2013. - Vol. 93. - P. 250-256.

178. Lobyshev, V.I. Computer modular design of parametric structures of water. / V.I. Lobyshev, A. B. Solovei, N.A. Bulienkov // Biophysics. - 2003. - Vol.48. - №. 6. - P. 932-941.

179. Lobyshev, V.I. Dielectric characteristics of highly diluted aqueous diclofenac solutions in the frequency range of 20 Hz to 10MHz / V.I. Lobyshev // Physics of Wave Phenomena. . - 2019. - Vol.27. - №2. - P. 119-127.

180. Lock, J. Temperature dependence of vibrational relaxation in liquid H2O. / J. Lock, H. J. Bakker // Journal of Chemical Physics. - 2002. - № 117. - P. 1708-1713

181. Lusso, P. Chemokines and viruses: the dearest enemies. // Virology - 2000. -Vol. 273 - №. 2. - P. 228-240.

182. Maheshwary, S. Structure and Stability of Water Clusters (H2O)n, n = 8-20: An Ab Initio Investigation. / S. Maheshwary, N. Patel, N. Sathyamurthy, et al. // J. Phys. Chem. A. - 2001. - №. 105. - P. 10525-10537.

183. Malathi, K. Small self-RNA generated by RNase L amplifies antiviral innate immunity. / K. Malathi, B. Dong, M. Gale Jr., et al. // Nature - 2007. - Vol. 448. - №. 7155. - P. 816-819.

184. Malmgaard, L. Induction and regulation of IFNs during viral infections / L. Malmgaard // J. Interferon Cytokine Res. - 2004. - Vol. 24. - №. 8. - P. 439-454.

185. Mammas, I.N. Update on current views and advances on RSV infection (Review). / I.N. Mammas, S.B. Drysdale, B. Rath, et al. // International journal of molecular medicine - 2020. - Vol.46. - №2. - P.509-520.

186. Mandell, G., Bennett, J., Dolin, R. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases (8th ed.), Livingstone: Elsevier, 2009 - 3904 p.

187. Meganck, R.M. Developing therapeutic approaches for twenty-first-century emerging infectious viral diseases. / R.M. Meganck, R.S. Baric // Nat Med - 2021. -Vol. 27. - P.401-410.

188. Melero, I. Immunostimulatory monoclonal antibodies for cancer therapy. / I. Melero, S. Hervas-Stubbs, M. Glennie, et al. // Nat Rev Cancer - 2007. - Vol. 7. - №. 2. - P. 95-106.

189. Message, S.D., Laza-Stanca, V., Mallia, P., Parker, H.L., Zhu, J., Kebadze, T., Contoli, M., Sanderson, G., Kon, O.M., Papi, A., Jeffery, P.K., Stanciu, L.A., Johnston, S.L. Rhinovirus-induced lower respiratory illness is increased in asthma and related to virus load and Th1/2 cytokine and IL-10 production. / S.D. Message, V. Laza-Stanca, P. Mallia, et al. // Proc Natl Acad Sci U S A - 2008. - Vol. 105. - №. 36. - P. 1356213567.

190. Meurs, E. Molecular cloning and characterization of the human double-stranded RNA-activated protein kinase induced by interferon. / E. Meurs, K. Chong, J. Galabru, et al. // Cell - 1990. - Vol. 62. - №. 2. - P. 379-390.

191. Mhamdi, Z. Effects of Different Drug Combinations in Immunodeficient Mice Infected with an Influenza A/H3N2 Virus. / Z. Mhamdi, H. Fausther-Bovendo, O. Uyar et al. // Microorganisms - 2020. - Vol. 8. - №. 12. - P.1968.

192. Micallef, S. Polymorphisms and genetic linkage of histamine receptors. / S. Micallef, H. Stark, A. Sasse // Life Sci - 2013. - Vol. 93. - №. 15. - P. 487-494.

193. Mikami, T. In vitro and in vivo pharmacological characterization of PF-01354082, a novel partial agonist selective for the 5-HT(4) receptor. / T. Mikami, T. Komada, H. Sugimoto, et al. // Eur J Pharmacol. - 2009. - Vol.609. - №. 1-3. - P. 5-12.

194. Mkrtumyan, A. Efficacy and safety of Subetta add-on therapy in type 1 diabetes mellitus: The results of a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized

clinical trial. / A. Mkrtumyan, T. Romantsova, S. Vorobiev, et al. // Diabetes Res Clin Pract - 2018. - Vol. 142. - P. 1-9.

195. Morgan, M.J. Reactive oxygen species in TNFalpha-induced signaling and cell death. / M.J. Morgan, Z.G. Liu // Mol Cells - 2010. - Vol. 30. - №. 1. - P. 1-12.

196. Morgan, R.K. Histamine 4 receptor activation induces recruitment of FoxP3+ T cells and inhibits allergic asthma in a murine model. / R.K. Morgan, B. McAllister, L. Cross, et al. // J Immunol - 2007. - Vol. 178. - №. 12. - P. 8081-8089.

197. Morozova, M.A. Slow quasikinetic changes in water-lactose complexes during storage. / M.A. Morozova, A.M. Koldina, T.V. Maksimova, et al. // International Journal of Applied Pharmaceutics. - 2021. - Vol.13. - №. 1. - P. 227-232.

198. Morris, D.R. Selective Blockade of TNFR1 Improves Clinical Disease and Bronchoconstriction in Experimental RSV Infection. / D.R. Morris, M. Ansar, T. Ivanciuc, et al. // Viruses. - 2020. - Vol. 12. - №. 10. - P. 1176.

199. Mousnier, A. Fragment-derived inhibitors of human N -myristoyltransferase block capsid assembly and replication of the common cold virus. / A. Mousnier, A.S. Bell, D.P. Swieboda, et al. // Nature Chemistry - 2018. - Vol. 10. - №. 6. - P. 599.

200. Moya, A. The population genetics and evolutionary epidemiology of RNA viruses. / A. Moya, E.C. Holmes, F. Gonzalez-Candelas // Nat Rev Microbiol - 2004. -Vol. 2. - №. 4. - P. 279-288.

201. Müller, P. Sub-nanosecond tryptophan radical deprotonation mediated by a protein-bound water cluster in class II DNA photolyases. / P. Müller, E. Ignatz, S. Kiontke, et al. // Chem Sci. - 2017. - Vol.9. - №.5. - P.1200-1212.

202. Mureddu, L. Simple high-resolution NMR spectroscopy as a tool in molecular biology. / L. Mureddu, G.W. Vuister // FEBS J. - 2019. - Vol. 286. - №.11. - P. 20352042.

203. Nakamura, K. Involvement of CD4 D3-D4 membrane proximal extracellular domain for the inhibitory effect of oxidative stress on activation-induced CD4 down-regulation and its possible role for T cell activation. / K. Nakamura, K. Yube, A. Miyatake, et al. // Mol Immunol - 2003. - Vol. 39. - №. 15. - P. 909-921.

204. Natoli, G. Tumor necrosis factor (TNF) receptor 1 signaling downstream of TNF receptor-associated factor 2. Nuclear factor kappaB (NFkappaB)-inducing kinase requirement for activation of activating protein 1 and NFkappaB but not of c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase. / G. Natoli, A. Costanzo, F. Moretti, et al. // J Biol Chem - 1997. - Vol. 272. - №. 42. - P. 26079-26082.

205. Neumann, D. Analysis of histamine receptor knockout mice in models of inflammation. / D. Neumann, E.H. Schneider, R. Seifert // J Pharmacol Exp Ther -2014. - Vol. 348. - №. 1. - P. 2-11.

206. Nguyen, T.H. TNF-a and Macrophages Are Critical for Respiratory Syncytial Virus-Induced Exacerbations in a Mouse Model of Allergic Airways Disease. / T.H. Nguyen, S. Maltby, J.L. Simpson, et al. // J Immunol. - 2016. - Vol. 196. - №. 9. - P. 3547-58.

207. Nicoll, J. Subetta treatment increases adiponectin secretion by mature human adipocytes in vitro. / J. Nicoll, E.A. Gorbunov, S.A. Tarasov, et al. // Int J Endocrinol -2013. - Vol. 2013. - P. 925874.

208. Nika, K. Constitutively active Lck kinase in T cells drives antigen receptor signal transduction. / K. Nika, C. Soldani, M. Salek, et al. // Immunity - 2010. - Vol. 32. - №. 6. - P. 766-777.

209. Nirmalkar, N. Bulk Nanobubbles from Acoustically Cavitated Aqueous Organic Solvent Mixtures. / N. Nirmalkar, A.W. Pacek, M. Barigou // Langmuir. - 2019. -Vol.35. - №. 6. - P. 2188-2195.

210. Novikov, V.V. The role of water in the effect of weak combined magnetic fields on production of reactive oxygen species (ROS) by neutrophils. / V.V. Novikov, E.V. Yablokova, E.E. Fesenko // Applied Sciences. - 2020. - Vol.10. - №. 9. - P. 3326.

211. Nussing, S. Innate and adaptive T cells in influenza disease. / S. Nussing, S. Sant, M. Koutsakos, et al. // Front Med - 2017. - Vol. 12. - №. 1. - P. 34-47.

212. Nyakeriga, A.M. Engagement of the CD4 Receptor Affects the Redistribution of Lck to the Immunological Synapse in Primary T Cells: Implications for T-Cell Activation during Human Immunodeficiency Virus Type 1 Infection. / A.M. Nyakeriga, C.J. Fichtenbaum, J. Goebel, et al. // J Virol - 2009. - Vol. 83. - №. 3. - P. 1193-1200.

213. Oka, K. Long-lived water clusters in hydrophobic solvents investigated by standard NMR techniques. / K. Oka, T. Shibue, N. Sugimura, et al. // Sci Rep. - 2019. -Vol. 9. - №. 1. - P. 223.

214. Okuom, M.O. Intermolecular Interactions between Eosin Y and Caffeine Using 1H-NMR Spectroscopy. / M.O. Okuom, M.V. Wilson, A. Jackson, et al. // International Journal of Spectroscopy. - 2013. - Vol. 2013. - P. 245376.

215. Parfenov, V.A. Treatment of cognitive impairment and the role of demographic factors in disease progression: the final results of the russian observational program "DIAMANT". / V.A. Parfenov, S.A. Zhivolupov, I.E. Poverennova, et al. // European Neurology. - 2020. - Vol.83, №6. - P.591-601. doi: 10.1159/000508184

216. Park, I.H. Histamine Promotes the Release of Interleukin-6 via the H1R/p38 and NF-kappaB Pathways in Nasal Fibroblasts. / I.H. Park, J.Y. Um, J.S. Cho, et al. // Allergy Asthma Immunol Res - 2014. - Vol. 6. - №. 6. - P. 567-572.

217. Parkos, C.A. Molecular events in neutrophil transepithelial migration. // Bioessays - 1997. - Vol. 19. - №. 10. - P. 865-873.

218. Pelegrin, M. Antiviral Monoclonal Antibodies: Can They Be More Than Simple Neutralizing Agents? / M. Pelegrin, M. Naranjo-Gomez, M. Piechaczyk // Trends Microbiol - 2015. - Vol. 23. - №. 10. - P. 653-665.

219. Penkov, N.V. Peculiarities of the perturbation of water structure by ions with various hydration in concentrated solutions of CaCl2, CsCl, KBr, and KI // Physics of Wave Phenomena. - 2019. - Vol.27. - №.2. - P. 128-134.

220. Penkov, N. Analysis of emission infrared spectra of protein solutions in low concentrations. / N. Penkov, N. Penkova // Frontiers in Physics. - 2020. - Vol.8. - P. 624779.

221. Petrova, N.V. Retraction notice to «Efficacy of novel antibody-based drugs against rhinovirus infection: In vitro and in vivo results» [Antiviral Research 142 (2017) 185-192]. / N.V. Petrova, A.G. Emelyanova, E.A. Gorbunov, et al. // Antiviral Res. -2019. - Vol.164. - P. 176.

222. Petty, K.J. Metall Chelate Affinity Chromatography / K.J. Petty // Current Protocols in Molecular Biology - 1996. - Vol. 36. - №. 1. - P. 10.11.10-10.11.24.

223. Physician Assistant: A Guide to Clinical Practice (4 ed.) / Ballweg, R., Sullivan, E., Brown, D., Vetrosky, D. - Canada: Elsevier Saunders, 2008 - 285 p.

224. Platanias, L.C. Mechanisms of type-I- and type-II-interferon-mediated signalling. // Nat Rev Immunol - 2005. - Vol. 5. - №. 5. - P. 375-386.

225. PLOS ONE Editors. Retraction: Novel Approach to Activity Evaluation for Release-Active Forms of Anti-Interferon-Gamma Antibodies Based on Enzyme-Linked Immunoassay. // PLoS One - 2018. - Vol. 13. - №. 5. - P. e0197086.

226. Plumridge, T. H. Water structure theory and some implications for drug design. / T.H. Plumridge, R.D. Waigh // J. Pharm. and Pharmacol. - 2002 - Vol.54. - №.9. - P. 1155-1179.

227. Pschenitza, M. Application of a heterogeneous immunoassay for the quality control testing of release-active forms of diclofenac. / M. Pschenitza, E.S. Gavrilova, S.A. Tarasov et al. // Int. Immunopharmacol. - 2014. - Vol. 21. - №. 1. - P. 225-230.

228. Pulendran, B. Immunological mechanisms of vaccination. / B. Pulendran, R. Ahmed // Nat. Immunol. - 2011. - Vol. 12. - №. 6. - P. 509-517.

229. Pushkar, D. Efficacy and safety of Afalaza in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia at risk of progression: a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. / D. Pushkar, A. Vinarov, L. Spivak et al. // Central European Journal of Urology. - 2018. - Vol. 71. - P. 427-435.

230. Pybus, O.G. Virus evolution and transmission in an ever more connected world. / O.G. Pybus, A.J. Tatem, P. Lemey // Proc. Biol. Sci. - 2015. - Vol. 282. - №. 1821. -P. 20142878.

231. Rafalsky, V. Efficacy and safety of Ergoferon versus oseltamivir in adult outpatients with seasonal influenza virus infection: a multicenter, open-label, randomized trial. / V. Rafalsky, A. Averyanov, B. Bart, et al. // Int. J. Infect. Dis. -2016. - Vol. 51. - P. 47-55.

232. Raniga, K. Interferons: Reprogramming the Metabolic Network against Viral Infection. / K. Raniga, C. Liang // Viruses. - 2018. - Vol. 10. - №.1. - P. 36-57.

233. Rangasamy, S.B. RNS60, a physically-modified saline, inhibits glial activation, suppresses neuronal apoptosis and protects memory in a mouse model of traumatic

brain injury. / S.B. Rangasamy, S. Ghosh, K. Pahan // Exp. Neurol. - 2020. - № .328. -P. 113279.

234. Rao, N. Negative regulation of Lck by Cbl ubiquitin ligase. / N. Rao, S. Miyake, A.L. Reddi et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 99. - №. 6. - P. 37943799.

235. Raschke, T.M. Water structure and interactions with protein surfaces / T.M. Raschke // Current Opinion in Structural Biology. - 2006. - Vol.16. - №.2. - P. 152159.

236. Razonable, R.R. Antiviral drugs for viruses other than human immunodeficiency virus. // Mayo Clin. Proc. - 2011. - Vol. 86. - №. 10. - P. 1009-1026.

237. Resink, T.J. Histamine-induced phosphoinositide metabolism in cultured human umbilical vein endothelial cells. Association with thromboxane and prostacyclin release. / T.J. Resink, G. Grigorian, A.K. Moldabaeva, et al. // Biochem. Biophys. Res.Commun. - 1987. - Vol. 144. - №. 1. - P. 438-446.

238. Rimmelzwaan, G.F. Comparison of RNA hybridization, hemagglutination assay, titration of infectious virus and immunofluorescence as methods for monitoring influenza virus replication in vitro. / G.F. Rimmelzwaan, M. Baars, E.C. Claas et al. // J. Virol. Methods. - 1998. - Vol. 74. - №. 1. - P. 57-66.

239. Ritchie, A.I. Pathogenesis of Viral Infection in Exacerbations of Airway Disease. / A.I. Ritchie, H.A. Farne, A. Singanayagam, et al. // Ann. Am. Thorac. Soc. - 2015. -Vol. 12 Suppl 2. - P. S115-132.

240. Roguin, L.P. Monoclonal antibodies inducing conformational changes on the antigen molecule. / L.P. Roguin, L.A. Retegui // Scand. J. Immunol. - 2003. - Vol. 58. - P. 387-394.

241. Rohde, G. CXC chemokines and antimicrobial peptides in rhinovirus-induced experimental asthma exacerbations. / G. Rohde, S.D. Message, J.J. Haas, et al. // Clin. Exp. Allergy. - 2014. - Vol. 44. - №. 7. - P. 930-939.

242. Sakat, S.S. Retraction Note: Release-Active Dilutions of Diclofenac Enhance Anti-inflammatory Effect of Diclofenac in Carrageenan-Induced Rat Paw Edema

Model. / S.S. Sakat, K. Mani, Y.O. Demidchenko. et al. // Inflammation. - 2021. - Vol. 44. - №. 2. - P. 810.

243. Samuel, C.E. Antiviral actions of interferons. // Clin. Microbiol. Rev. - 2001. -Vol. 14. - №. 4. - P. 778-809.

244. Sanjuan, R. Viral Mutation Rates. / R. Sanjuan, M.R. Nebot, N. Chirico et al. // J. Virol. - 2010. - Vol. 84. - №. 19. - P. 9733-48

245. Sanceau, J. Intracellular human gamma-interferon triggers an antiviral state in transformed murine L cells. / J. Sanceau, P. Sondermeyer, F. Beranger et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1987. - Vol.84. - №. 9. - P. 2906-10.

246. Saraya, T. Epidemiology of virus-induced asthma exacerbations: with special reference to the role of human rhinovirus. / T. Saraya, D. Kurai, H. Ishii, et al. // Front Microbiol - 2014. - Vol. 5. - P. 226.

247. Savan, R. Structural conservation of interferon gamma among vertebrates. / R. Savan, S. Ravichandran, J.R. Collins, et al. // Cytokine Growth Factor Rev - 2009. -Vol. 20. - №. 2. - P. 115-124.

248. Schmeisser, H. New Function of Type I IFN: Induction of Autophagy. / H. Schmeisser, J. Bekisz, K.C. Zoon // Journal of Interferon&Cytokine Research - 2014. -Vol. 34. - №. 2. - P. 71-78.

249. Seifert, R. Functional selectivity of G-protein-coupled receptors: from recombinant systems to native human cells. // Biochem Pharmacol - 2013. - Vol. 86 -№. 7. - P. 853-861.

250. Shahid, M. Histamine, Histamine Receptors, and their Role in Immunomodulation: An Updated Systematic Review. / M. Shahid, T. Tripathi, F. Sobia, et al. // The Open Immunology Journal - 2009. - Vol. 2. - №. 1. - P. 9-41.

251. Shcherbakov, I.A. Specific Features of the Concentration Dependences of Impurities in Condensed Media. // Phys. Wave Phen. - 2020. - Vol. 28. - P. 83-87

252. Shcherbakov, I.A. Influence of External Impacts on the Properties of Aqueous Solutions. // Phys. Wave Phen. - 2021 (Accepted for publication).

253. Shepard, H.M. Developments in therapy with monoclonal antibodies and related proteins. / H.M. Shepard, G.L. Phillips, C.D. Thanos, et al. // Clin Med (Lond) - 2017. - Vol. 17. - №. 3. - P. 220-232.

254. Shi, T. Aetiological role of common respiratory viruses in acute lower respiratory infections in children under five years: A systematic review and meta-analysis. / T. Shi, K. McLean, H. Campbell, et al. // J Glob Health - 2015. - Vol. 5. - №. 1. - P. 010408.

255. Shi, H. Baicalin from Scutellaria baicalensis blocks respiratory syncytial virus (RSV) infection and reduces inflammatory cell infiltration and lung injury in mice. / H. Shi, K. Ren, B. Lv, et al. // Sci Rep - 2016. - Vol. 6. - P. 35851.

256. Shi, T. The Etiological Role of Common Respiratory Viruses in Acute Respiratory Infections in Older Adults: A Systematic Review and Meta-analysis. / T. Shi, A. Arnott, I. Semogas, et al. // The Journal of Infectious Diseases - 2020. - Vol. 222. - №. 7. - P. S563-S569.

257. Shim, J.M. Influenza Virus Infection, Interferon Response, Viral Counter-Response, and Apoptosis. / J.M. Shim, J. Kim, T. Tenson, et al. // Viruses - 2017. -Vol. 9. - №. 8. - P. 223-235.

258. Shishkina, L.N. Study of efficiency of therapeutic and preventive anaferon (pediatric formulation) in mice with influenza infection. / L.N. Shishkina, A.N. Sergeev, A.S. Kabanov, et al. // Bull Exp Biol Med - 2008. - Vol. 146. - №. 12. - P. 671-673.

259. Sidwell, R.W. Influence of virus strain, challenge dose, and time of therapy initiation on the in vivo influenza inhibitory effects of RWJ-270201. / R.W. Sidwell, D.F. Smee, J.H. Huffman, et al. // Antiviral Res - 2001. - Vol. 51. - №. 3. - P. 179-187.

260. Skarnovich, M.A. Retraction: Activity of ergoferon against lethal influenza A (H3N2) virus infection in mice. / M.A. Skarnovich, A.G. Emelyanova, N.V. Petrova, et al. // Antivir Ther. - 2019. - Vol.24. - №. 3. - P. 235.

261. Smeets, R.L. Molecular pathway profiling of T lymphocyte signal transduction pathways; Th1 and Th2 genomic fingerprints are defined by TCR and CD28-mediated signaling. / R.L. Smeets, W.W. Fleuren, X. He, et al. // BMC Immunol - 2012. - Vol. 13. - P. 12.

262. Smrcka, A.V. Regulation of polyphosphoinositide-specific phospholipase C activity by purified Gq. / A.V. Smrcka, J.R. Hepler, K.O. Brown, et al. // Science -1991. - Vol. 251. - №. 4995. - P. 804-807.

263. Smuda, C. New Developments in the Use of Histamine and Histamine Receptors. / C. Smuda, P.J. Bryce // Curr Allergy Asthma Rep - 2011. - Vol. 11. - №. 2. - P. 94100.

264. Sparrow, E. Therapeutic antibodies for infectious diseases. / E. Sparrow, M. Friede, M. Sheikh, et al. // Bull World Health Organ - 2017. - Vol. 95. - №. 3. - P. 235-237.

265. Spellberg, B. Type 1/Type 2 immunity in infectious diseases. / B. Spellberg, J.E. Edwards Jr // Clin Infect Dis - 2001. - Vol. 32. - №. 1. - P. 76-102.

266. Sronsri, C. Analyses of vibrational spectroscopy, thermal property and salt solubility of magnetized water. / C. Sronsri, K. U-yen, W. Sittipol // Journal of Molecular Liquids - 2020. - Vol.323. - P. 114613.

267. Steffel, J. Histamine differentially interacts with tumor necrosis factor-alpha and thrombin in endothelial tissue factor induction: the role of c-Jun NH2-terminal kinase. / J. Steffel, C. Arnet, A. Akhmedov, et al. // J Thromb Haemost - 2006. - Vol. 4. - №. 11. - P. 2452-2460.

268. Stein, R.A. The 2019 coronavirus: Learning curves, lessons, and the weakest link. // Int J Clin Pract. - 2020. - Vol. 74. - №. 4. - P. e13488.

269. Strange, P.G. Use of the GTPyS ([35S]GTPyS and Eu-GTPyS) binding assay for analysis of ligand potency and efficacy at G protein-coupled receptors. // Br J Pharmacol - 2010. - Vol. 161. - №. 6. - P. 1238-1249.

270. Subramaniam, P.S. The COOH-terminal nuclear localization sequence of interferon gamma regulates STAT1 alpha nuclear translocation at an intracellular site. / P.S. Subramaniam, J. Larkin 3rd, M.G. Mujtaba, et al. // J Cell Sci - 2000. - Vol. 113. ( Pt 15) - P. 2771-2781.

271. Szeberenyi, J.B. Inhibition of effects of endogenously synthesized histamine disturbs in vitro human dendritic cell differentiation. / J.B. Szeberenyi, E. Pallinger, M. Zsinko, et al. // Immunol Lett - 2001. - Vol. 76. - №. 3. - P. 175-182.

272. Szente, B.E. Binding of IFN gamma and its C-terminal peptide to a cytoplasmic domain of its receptor that is essential for function. / B.E. Szente, H.M. Johnson // Biochem Biophys Res Commun - 1994. - Vol. 201. - №. 1. - P. 215-221.

273. Takagaki, K. Cytokine responses of intraepithelial lymphocytes are regulated by histamine H(2) receptor. / K. Takagaki, S. Osawa, Y. Horio, et al. // J Gastroenterol -2009. - Vol. 44. - №. 4. - P. 285-296.

274. Tang, J.W. Global epidemiology of non-influenza RNA respiratory viruses: data gaps and a growing need for surveillance. / J.W. Tang, T.T. Lam, H. Zaraket, et al. // Lancet Infect Dis - 2017. - Vol. 17. - №. 10. - P. e320-e326.

275. Temgire, M.K. Establishing the interfacial nano-structure and elemental composition of homeopathic medicines based on inorganic salts: a scientific approach. / M.K. Temgire, A.K. Suresh, S.G. Kane, et al. // Homeopathy - 2016. - Vol. 2. - № 105. - P. 160-172

276. Thibaut, H.J. Combating enterovirus replication: state-of-the-art on antiviral research. / H.J. Thibaut, A.M. De Palma, J. Neyts // Biochem Pharmacol - 2012. - Vol. 83. - №. 2. - P. 185-192.

277. Thiel, D.J. Observation of an unexpected third receptor molecule in the crystal structure of human interferon-gamma receptor complex. / D.J. Thiel, M.H. le Du, R.L. Walter, et al. // Structure - 2000. - Vol. 8. - №. 9. - P. 927-936.

278. Thompson, W.W. Mortality associated with influenza and respiratory syncytial virus in the United States. / W.W. Thompson, D.K. Shay, E. Weintraub, et al. // Jama -2003. - Vol. 289. - №. 2. - P. 179-186.

279. Thurmond, R.L. The role of histamine H1 and H4 receptors in allergic inflammation: the search for new antihistamines. / R.L. Thurmond, E.W. Gelfand, P.J. Dunford // Nat Rev Drug Discov - 2008. - Vol. 7. - №. 1. - P. 41-53.

280. Tomoda, T. Prevention of influenza by the intranasal administration of cold-recombinant, live-attenuated influenza virus vaccine: importance of interferon-gamma production and local IgA response. / T. Tomoda, H. Morita, T. Kurashige, et al. // Vaccine - 1995. - Vol. 13. - №. 2. - P. 185-190.

281. Traub, S. An anti-human ICAM-1 antibody inhibits rhinovirus-induced exacerbations of lung inflammation. / S. Traub, A. Nikonova, A. Carruthers, et al. // PLoS Pathog - 2013. - Vol. 9. - №. 8. - P. e1003520.

282. Tumpey, T.M. Depletion of lymphocytes and diminished cytokine production in mice infected with a highly virulent influenza A (H5N1) virus isolated from humans. / T.M. Tumpey, X. Lu, T. Morken, et al. // J Virol - 2000. - Vol. 74. - №. 13. - P. 61056116.

283. Turner, R.B. The Common cold // Goldman's Cecil Medicine / ed. Goldman, L., Schafer, A. - New York: Saunders, 2012 - P. 2089-2091.

284. Ueba, O. Respiratory syncytial virus. I. Concentration and purification of the infectious virus. // Acta Med Okayama - 1978. - Vol. 32 - №. 4. - P. 265-272.

285. Uetani, K. Central role of double-stranded RNA-activated protein kinase in microbial induction of nitric oxide synthase. / K. Uetani, S.D. Der, M. Zamanian-Daryoush, et al. // J Immunol - 2000. - Vol. 165. - №. 2. - P. 988-996.

286. Upadhyay, R. The Possible Mechanism of Memory through Nanoparticles and Exclusion Zones // Water. - 2017. - Vol. 7. - P. 158-176

287. Urban, J.D. Functional selectivity and classical concepts of quantitative pharmacology. / J.D. Urban, W.P. Clarke, M. von Zastrow, et al. // J Pharmacol Exp Ther - 2007. - Vol. 320. - №. 1. - P. 1-13.

288. Ushikubo, F. Y. Evidence of the existence and the stability of nano-bubbles in water. / F.Y. Ushikubo, T. Furukawa, R. Nakagawa, et al. // Colloids Surf. A: Physico-chem. Eng. Aspects. - 2010. - Vol. 361. - №. 1-3. - P. 31-37.

289. Vaccine Design - Methods and Protocols: Volume 1: Vaccines for Human Diseases / Sunil Thomas (Ed.) - USA: Humana Press, 2016 - 873 p.

290. Vagnell, M. Effect of Vortex-processed Water on Tomato (Solanum lycopersicum) Plants // Swedich University of Agrocultural Sciences. - 2012 - Vol. 1. -P. 21.

291. Van Schaik, S.M. Respiratory syncytial virus affects pulmonary function in BALB/c mice. / S.M. Van Schaik, G. Enhorning, I. Vargas, et al. // J Infect Dis - 1998. - Vol. 177. - №. 2. - P. 269-276.

292. Vanhaverbeke, C. NMR characterization of the interaction between the C-terminal domain of interferon-gamma and heparin-derived oligosaccharides. / C. Vanhaverbeke, J.P. Simorre, R. Sadir, et al. // Biochem J - 2004. - Vol. 384. - №. Pt 1.

- P. 93-99.

293. Vannier, E. Histamine enhances interleukin (IL)-1-induced IL-1 gene expression and protein synthesis via H2 receptors in peripheral blood mononuclear cells. Comparison with IL-1 receptor antagonist. / E. Vannier, C.A. Dinarello // J Clin Invest

- 1993. - Vol. 92. - №. 1. - P. 281-287.

294. Von Hoegen, P. Equivalence of human and mouse CD4 in enhancing antigen responses by a mouse class II-restricted T cell hybridoma. / P. von Hoegen, M.C. Miceli, B. Tourvieille, et al. // J Exp Med - 1989. - Vol.170. - №. 6. - P. 1879-86.

295. Wang, L.P. Systematic Improvement of a Classical Molecular Model of Water. / L.P. Wang, T. Head-Gordon, J.W. Ponder, et al. // The Journal of Physical Chemistry B.

- 2013. - Vol. 117. - №. 34. - P. 9956-9972.

296. Wang, H. ZAP-70: An Essential Kinase in T-cell Signaling. / H. Wang, T.A. Kadlecek, B.B. Au-Yeung, et al. // Cold Spring Harb Perspect Biol - 2010. - Vol. 2. -№. 5. - P. a002279.

297. Wang, W. Transcriptional Regulation of Antiviral Interferon-Stimulated Genes. / W. Wang, L. Xu, J. Su, et al. // Trends Microbiol - 2017. - Vol. 25. - №. 7. - P. 573584.

298. Ward, P. Oseltamivir (Tamiflu) and its potential for use in the event of an influenza pandemic. / P. Ward, I. Small, J. Smith, // J Antimicrob Chemother. - 2005. -Vol. 55. - Suppl. 1. - P. i5-i21.

299. Wei, Q. Lck bound to coreceptor is less active than free Lck. / Q. Wei, J. Brzostek, S. Sankaran, et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2020. - Vol. 117. - №. 27.

- P. 15809-15817.

300. Chemical Shift Perturbation / M.P. Williamson // In: Webb G. (eds) Modern Magnetic Resonance. Springer, 2018. Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-319-28388-3 76.

301. Wishart, D. NMR spectroscopy and protein structure determination: applications to drug discovery and development. // Curr Pharm Biotechnol. - 2005. - Vol. 6. - P. 105-120.

302. World Health Organization Model List of Essential Medicines, 21st List, 2019. Geneva: World Health Organization; 2019. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

303. Xu, Z. The B56alpha regulatory subunit of protein phosphatase 2A is a target for regulation by double-stranded RNA-dependent protein kinase PKR. / Z. Xu, B.R. Williams // Mol Cell Biol - 2000. - Vol. 20. - №. 14. - P. 5285-5299.

304. Yusof, N.S.M. Physical and chemical effects of acoustic cavitation in selected ultrasonic cleaning applications. / N.S.M. Yusof, B. Babgi, Y. Alghamdi et al. // Ultrasonics Sonochemistry. - 2016. - Vol. 29. - P. 568-576.

305. Zhang, W. Unexpected stable stoichiometries of sodium chlorides. / W. Zhang, A.R. Oganov, A.F. Goncharov, et al. // Science - 2013. - Vol. 342. - №6165. - P. 1502-1505.