Иммунопатогенетические аспекты витилиго и методы их коррекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук Симонова, Нина Имануиловна

• Симонова, Нина Имануиловна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Симонова, Нина Имануиловна

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................5

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..................................................10

1.1. Современные взгляды на этиологию и патогенез витилиго.............14

1.1.1. Генетические аспекты патогенеза витилиго...............................14

1.1.2. Роль иммунных нарушений в патогенезе витилиго.....................21

1.1.3.Взаимосвязь витилиго с другими заболеваниями........................27

1.2. Роль внешних факторов окружающей среды в развитии витилиго.....31

1.3. Методы лечения витилиго.......................................................36

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ...........................................41

2.1. Общая характеристика больных витилиго..................................41

2.2. Генетические методы исследования.........................................42

2.3. Морфологические исследования крови.....................................44

2.4. Иммунологическое обследование............................................44

2.4.1. Определения содержания естественных антител в

сыворотке крови пациентов с витилиго..................................44

2.4.2. Определение субпопуляций лимфоцитов................................53

2.4.3. Оценка функциональной активности Т- и В - лимфоцитов..........54

2.4.4. Определение активности натуральных киллеров (ЫК-клеток)......55

2.5. Методы лечения................................................................56

2.6. Статистическая обработка результатов исследования..................58

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.................................59

3.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов

с витилиго..........................................................................59

3.2. Результаты SNP-генотипирования..........................................62

3.3. Характеристика иммунного статуса пациентов с витилиго............64

3.3.1. Содержание естественных антител в сыворотке крови пациентов с витилиго........................................................64

3.3.2. Оценка гематологических показателей иммунокомпетентных клеток................................................66

3.3.3. Оценка субпопуляционного состава лимфоцитов.....................68

3.3.4. Анализ функциональной активности Т и В лимфоцитов.............70

3.3.5. Профиль цитолитической активности NK-клеток и

анализ цитолитических свойств лимфоцитов in vivo...................72

3.4. Влияние иммуномакса на клинико-иммунологическую

картину пациентов с витилиго................................................75

3.5. Результаты клинической эффективности и переносимости

0,1% мази такролимус у пациентов с витилиго............................79

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ...............83

ВЫВОДЫ...............................................................................101

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ...........................................103

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................104

Список сокращений

Ауто-АТ - аутологичные антитела

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ФГА — фетогемагглютинин

ФНО - фактор некроза опухоли

ИЛ - интерлейкин

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

МНС - молекула главного комплекса гистосовместимости

CD - маркеры мембранных антигенов клеток костномозгового

происхождения CD4+ - Т-хелперы CD8+ - Т-супрессоры CTL - цитотоксические Т - лимфоциты NK - натуральные киллеры TCR - рецепторы цитотоксических лимфоцитов VIDA (vitiligo disease activity) - индекс активности витилиго

Актуальность исследования. Внешне заболевание витилиго представляет собой нарушение окраски кожи в виде белых пятен, при гистологическом исследовании которых обнаруживается отсутствие, либо резкое снижение содержания меланина. В настоящее время отмечается рост заболеваемости витилиго среди всех этнических групп мира. Так, если раньше распространенность витилиго составляла 0,1 % [Бабаянц P.C., Лоншаков Ю.И., 1978], то в настоящее время этот показатель варьирует от 0,3 % в Великобритании, Италии, Турции [Агусап О. et al., 2008] , до 4% в Мексике и до 8,8% в Индии [Sehgal V.N., Srivastava G., 2007]. В популяциях с высокой частотой близкородственных браков количество случаев витилиго может превышать 20% [Ramaiah А., et al., 1988].

Патогенез витилиго достаточно сложен и затрагивает почти все основные системы организма, что обуславливает широкую вариабельность клинической картины заболевания и результатов проводимого лечения. В литературе накоплен достаточный фактический и теоретический материал по вопросам этиологии и патогенеза витилиго [Кошевенко Ю.Н., 2002; Корсунская И.М. и соавт., 2003; Westerhof W., d'Ischia М., 2007; Picardo М., Taieb А., 2010], тем не менее, прогресс в понимании причин и механизмов развития заболевания незначителен, а существующие методы терапии далеки от совершенства.

В настоящее время патогенез витилиго рассматривают, как результат комплексного воздействия внешних, генетических и иммунологических факторов, приводящих к аутоиммунному разрушению меланоцитов. С развитием иммунологии и появлением новых методов исследований, в изучении витилиго достигнуты определенные успехи. В настоящее время большинство исследователей отмечают наличие у пациентов с витилиго выраженных нарушений со стороны как клеточного, так и гуморального иммунитета [Дворянкова Е.В. и соавт., 2006; Данелян Э.Е. и соавт., 2007;

Kemp E.H. et al., 2001]. Но упомянутые выше исследования не охватывают всего спектра изменений, происходящих в иммунной системе больного, оценивают популяцию в целом, не учитывают стадии и формы заболевания, что не позволяет разработать четкую концепцию иммунотерапии этого заболевания.

В течение последних десятилетий в зарубежной литературе, благодаря технологическим и методологическим достижениям клинической генетики, накоплен значительный опыт в изучении полигенно наследуемых многофакторных заболеваний, что привело к попыткам картирования специфических генов, отвечающих за склонность к развитию витилиго и его патогенез [Spritz R.A., 2007]. Попытки выявления генов, участвующих в развитии витилиго, включали исследования экспрессии генов, изучение ассоциации аллелей генов-«кандидатов», а также анализ сцепления генов в пределах генома. В результате был достигнут значительный прогресс в выявлении генов, отвечающих за склонность к развитию витилиго, таких как: NALP1, CAT, FOXD3, PTPN22, VIT1, CTLA4, ESR1, AIS2, MYG1, NLRP1 и др. [Casp C.B., 2002; Blomhoff A. et al., 2005; Ying Jin M.D. et al., 2007; Abanmi A. et al., 2008]. Стоит отметить, что в России подобные работы не проводились. В связи изложенным выше, большое научно-практическое значение представляет дальнейшее выявление генов, обуславливающих склонность к развитию витилиго, которые впоследствии могут стать «мишенями» для новых подходов к лечению и профилактике этого заболевания.

Одним из актуальных вопросов патогенеза витилиго является его взаимосвязь с другими заболеваниями (аутоиммунные и др.) и рядом врожденных синдромов [Schallreuter K.W., 1994; Iacovelli P., 2005]. Тем не менее, ряд авторов считают, что прямой взаимосвязи витилиго с иными заболеваниями нет [Дворянкова Е.В., Ткаченко С.Б., 2006]. Этот вопрос нуждается в дальнейшем более глубоком изучении.

Цель исследования:

на основании новых методов обследования соматического статуса и оценки иммуногенетических особенностей патогенеза, разработать алгоритмы обследования и схему лечения пациентов, страдающих витилиго.

Задачи исследования:

1. На основании определения содержания естественных антител к различным органам и тканям организма в сыворотке крови пациентов с витилиго, провести оценку общего соматического статуса пациентов с витилиго.

2. Провести у пациентов с витилиго анализ генетической структуры и определение активности генов: ВОБ и ОЫВЗ, оценив их возможную роль в патогенезе заболевания.

3. Провести исследование субпопуляций лимфоцитов, натуральных киллеров (ЫК) и их функциональной активности у пациентов с витилиго.

4. Разработать и оценить клиническую эффективность схемы дифференцированной терапии витилиго с применением препарата иммуномакс и 0,1 % мази такролимус.

Научная новизна:

Впервые на основании определения содержания естественных антител к различным органам и тканям организма в сыворотке крови, проведен анализ общего соматического статуса у пациентов с витилиго.

Впервые проведен анализ генетической структуры и определение активности генов £>£>С и ОЫВЗ у пациентов с витилиго и оценка их возможной роли в патогенезе заболевания.

Впервые на основании изучения иммунного статуса пациентов витилиго разработана схема лечения с применением системного иммуномодулятора иммуномакс.

Впервые проведена комплексная оценка эффективности применения

0.1. мази такролимус у пациентов с различными формами витилиго. Теоретическая и практическая значимость:

На основании анализа генетических и иммунологических методов исследования разработаны критерии обследования и схемы рациональной терапии витилиго. Положения, выносимые на защиту:

1. Сочетание витилиго с патологией внутренних органов и систем, может провоцировать начало заболевания и обуславливать его дальнейшее течение, в том числе и на доклинической стадии развития сопутствующей патологии.

2. Анализируя активность некоторых генов у пациентов с витилиго, оценена их возможная роль в патогенезе заболевания.

3. При изучении иммунного статуса больных витилиго, отмечена важная роль активности Т-клеточного звена иммунитета при развитии аутоиммунного воспаления.

4. Разработанная нами схема дифференциальной терапии витилиго с применением системного иммуномодулятора и мази такролимус местно, привела к восстановлению исходно измененных показателей иммунитета, а также клиническому улучшению кожного процесса в виде стабилизации течения заболевания и репигментация очагов поражения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунопатогенетические аспекты витилиго и методы их коррекции»

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на 30-й научно-практической конференции по дерматовенерологии: «Рахмановские чтения: достижения и перспективы в дерматовенерологии», Москва, 2013 г.

Апробация диссертационной работы состоялась на научно-

практической конференции кафедры кожных и венерических болезней

8

имени В.А. Рахманова лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова 10 декабря 2013г. Внедрение в практику результатов исследования.

Методические подходы, алгоритм диагностики, схемы лечения больных созданные на основе диссертационной работы, внедрены в клиническую практику отделений клиники кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО Первого МГМУ имени И.М. Сеченова. Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 3 печатных работ в научных журналах, рекомендованных ВАК РФ. Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов, клинических примеров, выводов и практических рекомендаций. Иллюстрирована 9 рисунками, 4 фотографиями и 10 таблицами. Указатель литературы включает 37 отечественных и 171 иностранных работ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Витилиго (vitiligo от латинского vitium - порок, порча + суффикс —igo = «порочная болезнь») - идиопатическая дисхромия кожи, характеризующаяся появлением депигментированных пятен молочно-белого цвета различных размеров и очертаний, склонных к периферическому росту и слиянию вследствие отсутствия либо снижения содержания меланина в коже [Ломоносов К.М., 2010]. В последние годы было доказано, что депигментация при витилиго развивается не только в коже, но и в других органах (сетчатка, радужная и сосудистая оболочки глаза, оболочки мозга, внутреннее ухо) [Kodjikian L. et al., 2005]. На основании этих фактов можно говорить о витилиго как о системном заболевании [Gopal K.V., et al. 2007].

О существовании людей с белыми пятнами на коже было известно еще за много веков до нашей эры. Так, в древнеегипетском папирусе Эберса дано описание двух типов белых пятен: первый сопровождали опухоли и другие изменения; при втором типе имело место только изменение цвета кожи. В древней Руси витилиго называли «песь», «кожа петая».

Впервые витилиго как самостоятельное заболевание было выделено в 1842 году, когда Danielssen и Воеск научно доказали отличие проказы (лепры) от витилиго, а в 1899 году Kaposi М. впервые описал гистологические особенности этого заболевания [Hann S.K., Nordlund J.J., 2000].

По данным Всемирной организации здравоохранения число больных витилиго в мире составляет от 0,2 до 8% от численности всего населения, составляя в среднем около 30 млн. человек [Lotti Т. et al., 2008]. Заболевание может начаться в любом возрасте; 50% пациентов заболевает в возрасте до 25 лет, 70 - 80% до 30 лет - в 70-80%. Дети моложе 12 лет составляют 25% всех больных витилиго; в том числе болеют дети грудного возраста и даже новорожденные [Huggins R.H. et al., 2007]. Чаще всего заболевание появляется в весенне-летний период.

В последние годы отмечается увеличение числа больных, как среди взрослого, так и детского населения.

Возникшее однажды заболевание может длиться сколь угодно долго, вплоть до конца жизни, ибо самопроизвольное исчезновение витилиго встречается крайне редко.

Большинство исследователей отмечает, что среди больных витилиго примерно 2/3 составляют женщины; в то же время в среднеазиатских регионах к врачам по поводу витилиго значительно чаще обращаются мужчины.

Фенотипически витилиго характеризует появление депигментированных участков кожи без субъективных ощущений, что отличает его от ряда других заболеваний сопровождающихся, гипомеланозом. Заболевание начинается с появления одного или нескольких небольших округлых или овальных пятен с четко очерченной границей. В дальнейшем, по мере роста и слияния, очаги могут приобретать различные очертания. Иногда возможно резкое начало заболевания с потерей пигмента сразу на обширных участках кожного покрова. Слизистая оболочка полости рта, как правило, свободна от патологических изменений, за исключением лиц негроидной расы. Чаще очаги локализуются на коже лица (периорбитальная область), на тыльных поверхностях кистей и стоп, в области коленных и локтевых суставов, на коже голеней.

Общепринятой классификации витилиго не существует. Имеющиеся классификации основаны исключительно на визуальной картине расположения очагов витилиго на теле пациента, без учета каких-либо анамнестических и соматических параметров.

В наиболее общей классификации, часто используемой в западной литературе, выделяют две формы витилиго - несегментарную (ИБУ) (или симметричную) и сегментарную (8У) (или асимметричную) [Нъ^тэ Я.Н. е1 а1., 2005]. По сравнению с несегментарной формой, сегментарное витилиго

обычно проявляется в более раннем возрасте и встречается реже (-10% случаев).

Несегментарное витилиго характеризует появление билатерально симметрично расположенных участков депигментированной кожи, обычно увеличивающихся в размерах со временем.

Сегментарное витилиго выделяют на основании наличия несимметричного, часто унилатерального расположения депигментированных участков кожи. Для сегментарного витилиго характерно быстрое развитие и последующая стабилизация процесса, частая депигментация волос, отсутствие ассоциации с аутоиммунными заболеваниями, характерной для несегментарного витилиго, ограниченность пораженного участка определенным дерматомом. В 12% случаев несегментарного витилиго, существует возможная генетическая обусловленность этого заболевания. Сегментарное витилиго хорошо поддается лечению.

Некоторые авторы высказывают мнение, что сегментарный и несегментарный типы витилиго являются совершенно разными заболеваниями, имеющими различный патогенез и генетическую основу [Zhang X.J. et al., 2004].

В нашей стране используют несколько классификаций витилиго, но наиболее полная из них была предложена D.B. Mosher et al., (1999). Авторы различают локализованную и генерализованную формы витилиго. Локализованная, в свою очередь, представлена: фокальной формой (одно или несколько пятен в одной области); сегментарной (пятна расположены по ходу нерва или его сплетений); зостериформной (множество мелких сгруппированных пятен в одной области); слизистой (поражение только слизистых оболочек у темнокожих людей).

Группу генерализованного витилиго составляют: акрофацеальная форма (поражение кистей, стоп, лица); вульгарная или обыкновенная (множественные, беспорядочно разбросанные пятна); смешанная (сочетание

всех или многих перечисленных форм); универсальная (полная или почти полная депигментация кожного покрова).

Иногда витилиго сочетается с невусом Сеттона, и с другими разновидностями витилиго: ахромотрихией - раннее поседение прядей волос, розовым витилиго Миллиана, lip-tip синдромом - депигментация дистальных фаланг пальцев и губ, лейкотрихией - обесцвечиванием волос двух типов (попавших в зону депигментации кожи и произрастающих на коже, имеющей свойственную ей окраску), лейконихией - образованием на ногтях белых пятен.

Очаги депигментации могут в течение многих лет не меняться, но чаще рано или поздно процесс прогрессирует с увеличением в размерах старых очагов и появлением новых. Редко возможно спонтанное репигментирование очагов, даже при одновременном появлении новых. В связи с этим по течению патологического процесса обычно выделяют три стадии или типа витилиго: стабильное - появившееся белое пятно остается неизменным на протяжении многих лет; прогрессирующее - процесс депигментации постоянно прогрессирует (медленно или быстро); нестабильное - часть белых пятен увеличивается, тогда как другая их часть может регрессировать.

В процессе течения витилиго (на фоне лечения, а иногда и без него) часть пятен может в большей или меньшей степени восстанавливать свою исходную окраску, то есть репигментироваться. О репигментации свидетельствует появление резкой фестончатости краев (краевой тип репигментации), сглаживание очертания границ, а также появление вкраплений пигмента в очаге депигментации в виде мелких точек (перифолликулярный тип репигментации), которая обусловлена миграцией меланоцитов из волосяного фолликула. Смешанный типом называют одновременное появление краевой и перифолликулярной репигментации.

1.1. Современные взгляды на этиологию и патогенез витилиго.

В настоящее время существует множество теорий, объясняющих механизм развития витилиго, и каждая из них имеет свои положительные и отрицательные стороны.

Наиболее популярные и обоснованные теории: нейрогенная (нейроэндокринная), теория аутодеструкции (саморазрушения), генетическая, аутоиммунная (иммунная), теория биохимических нарушений (оксидативный стресс). Необходимо отметить, что разделение упомянутых выше теорий весьма условно, поскольку четко прослеживаются прямые или косвенные причинно-следственные связи между всеми без исключения предлагаемыми механизмами патогенеза витилиго [Ыатаг1 М.Я., 2007; 8с1ш11геШ:ег К.и. е1 а1., 2008]. Более того, все они — составные части комплекса биохимических реакций, которые нельзя рассматривать в отрыве друг от друга [0'8иШуап Я.Ь. е1 а1., 1998].

Генетическая теория патогенеза витилиго - одна из новейших.

1.1.1. Генетические аспекты патогенеза витилиго.

Случаи развития витилиго у близких родственников были отмечены давно, частота их, по данным разных исследователей, колеблется от 6,25% до 38% [Борисенко К.К., 1970]. В тоже время отдельные индийские и российские исследователи отмечают 70% и даже 78% семейных случаев витилиго [Суколин Г.И., 1985; Каг Р.К., 2001].

Крупномасштабные эпидемиологические исследования показали, что большинство случаев витилиго возникают спорадически; тем не менее, 15— 20% пациентов имеют одного или более родственников первой степени родства, пораженных этим заболеванием. Очень редко, в больших семьях во многих поколениях выявляют витилиго, наследуемое по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью [А1кЬа1ееЬ А. е1 а1., 2002]. Более типичным является семейное возникновение случаев витилиго, не

14

соответствующее наследованию по законам Менделя, что наводит на мысль о полигенном, многофакторном варианте наследования [Alkhateeb A. et al., 2003; Sun X. et al., 2006]. Тем не менее, у большинства пациентов с витилиго в семейном анамнезе отсутствуют случаи этого заболевания.

Вместе с тем, достижения клинической генетики последних лет, позволили по новому взглянуть на роль генов в патогенезе многих заболеваний человека, в частности витилиго.

Любое заболевание человека, будь то заболевание кожи или внутренних органов - есть совокупность определенных биохимических реакций. Любой биохимической реакцией управляет соответствующий фермент (энзим); структура и функция этого фермента зависит от того гена, который этот фермент кодирует. Следовательно, любой биохимической реакцией управляет ген, связанный с этой биохимической реакцией. Кроме всего прочего для любой биохимической реакции необходимы факторы внешней среды: субстраты, температура, кислород и др. Таким образом, любое заболевание человека есть функция генотипа организма во взаимодействии с факторами внешней среды [Ломоносов К.М., 2011]. В настоящее время наука позволяет определять генотип человека; на сегодня известна функция около 12 000 генов. Эти известные 12 000 генов образуют около 1 миллиона генетических вариантов, с которыми связано развитие нескольких тысяч заболеваний, включая и витилиго. Обычно причиной различий в генах являются точечные мутации - замена одного нуклеотида в молекуле ДНК на другой, что приводит к изменению свойств гена. Некоторые из мутаций неизбежно становятся причиной генных болезней, которые клинически часто проявляются уже с рождения: мышечная дистрофия, фенилкетонурия и др. Это так называемые моногенные болезни, связанные с мутацией в одном гене.

В других случаях замена одного нуклеотида на другой не приводит к

развитию болезней; подобные изменения встречаются в геномах людей

значительно чаще, в отличие от мутаций (генный полиморфизм). Их

15

называют генными полиморфизмами. Для ряда этих замен доказана связь с предрасположенностью к возникновению определенных заболеваний. Предрасположенность, в отличие от моногенных болезней, носит вероятный характер и не обязательно приводит к развитию патологических изменений. Полиморфизм генов можно рассматривать в качестве предикторов болезней только с учетом факторов внешней среды [Кондрашова Е.А., Островский А.Ю., 2009].

Определение генотипа называют генотипированием. Определив первичную структуру ДНК, можно сказать какой, вариант гена присутствует у пациента и, используя обширный научный и клинический материал, содержащийся в специализированных медицинских базах данных (OMIM, Medline), можно выявить специфические гены, отвечающие за склонность к витилиго и его патогенез. Значительный прогресс в выявлении генов, отвечающих за склонность к развитию витилиго, достигнутый в последнее время, может стать основанием для новых подходов к лечению и профилактике этого заболевания.

При проведении генетических исследований, имеющих своей целью выявить генетические детерминанты, влияющие на фенотипическое проявление, используют два принципиально отличающихся друг от друга подхода.

Первый из них - поиск генов-«кандидатов» - предполагает исследование особенностей генов, продукты которых могут, на основании имеющихся данных, участвовать в патогенезе витилиго. Этот поиск ограничен знаниями о сложности и взаимосвязи различных процессов в клетке и в организме, что не позволяет исследовать все потенциально оказывающие влияние на патогенез гены.

Второй подход - полногеномные исследования, предполагает проведение анализа всего генома, безотносительно от выдвинутой гипотезы об участии определенных генов, но возможность технического проведения анализа такого большого количества данных появилась сравнительно недавно.

Принимая во внимание существование аутоиммунной составляющей витилиго, большое внимание было уделено генам главного комплекса гистосовместимости (Major histocompatibility complex — МНС). В результате исследований была выявлена ассоциация витилиго с определенными HLA (Human leucocite antigene)-ramioTHnaMH во многих популяциях [Arcos-Burgos М. Et al., 2002; Liu J.B. et al., 2007]. Так, в смешанных семьях белой расы, обнаружен гаплотип МНС класса II HLA-DRB1A, который ассоциируется с повышенным риском развития вульгарного витилиго и относительно ранним началом заболевания [Fain P.R. et al., 2006]; у китайцев провинции Хан с этим заболеванием ассоциируется гаплотип МНС HLA-A25-Cw [Liu J.B. et al., 2007].

Генетическая связь развития витилиго с аллелями локусов МНС наиболее выражена у пациентов из семей, где есть больные с различными ассоциированными с витилиго аутоиммунными и аутовоспалительными нарушениями, по сравнению с пациентами, страдающими генерализованной формой заболевания [Zelissen Р.М. et al., 1995; Sharma V.K. et al., 1996]. Многие из этих заболеваний сами по себе ассоциированы с вариациями МНС, и остается неясным, являются ли эти выявленные ассоциации витилиго — МНС первичными, или же замещают реальную ассоциацию МНС с этими прочими заболеваниями.

Помимо генов комплекса гистосовместимости была выявлена ассоциация витилиго и с другими генами, вовлеченными в развитие аутоиммунных расстройств - CTLA4, PTPN22 и MBL2. При этом, как в случае с HLA-локусом, CTLA4, видимо, ассоциирован первично с аутоиммунными заболеваниями, а не с витилиго [Blomhoff A. et al., 2005], а вариации PTPN22, возможно, непосредственно связаны с развитием витилиго [Cantón I. et al., 2005]. Следует отметить, что ассоциацию наблюдали в европейской, а не в иорданской популяции.

Как и в других случаях, ассоциация MBL2 с развитием витилиго отмечена в

одной популяции и отсутствует в другой, что подчеркивает многообразие и

17

вариабельность сочетания различных генетических факторов предрасположенности к витилиго [Onay Н. et al., 2007].

На небольших выборках были также выявлены ассоциации витилиго с генами, кодирующими различные ферменты и рецепторы: GCH1 (ГТФ-циклогидролаза), CAT (каталаза), АСЕ (ангиотензин-конвертирующий фермент), ESR1 (рецептор эстрогена 1), СОМТ (катехол-О-метилтрансфераза), VDR (рецептор витамина D), GPX1 (глутатион пероксидаза).

Для генов GCH1 и CATъ выборке пациентов из Великобритании, ассоциация с витилиго не подтвердилась. Вместе с тем в китайской популяции наблюдали ассоциацию варианта полиморфизма промотора, приводящего к снижению экспрессии каталазы с развитием витилиго [Bandyopadhyay D. et al., 2000; Gavalas N.G. et al., 2006]. Аналогичная ситуация сложилась и с геном АСЕ: ассоциация была выявлена в южноиндийской [Tippisetty S. et al., 2011] и корейской популяциях [Jin S.Y. et al., 2004] и отсутствовала в турецкой [Pehlivan S. et al., 2009] и английской [Akhtar S. et al., 2005].

Как было отмечено ранее, генетические исследования семейных форм витилиго позволяют наиболее точно выявить генетические локусы, связанные с возникновением заболевания. Проведенные исследования 102 семей с витилиго позволили выявить ассоциацию с локусами хромосом 1, 7, 8 и 17 и предположить ассоциацию с локусами хромосом 9, 13, 19 и 22 [Spritz R.A. et al., 2004]. При этом локусы хромосом 1, 7 и 17 были характерны для семей с сопутствующими аутоиммунными заболеваниями, а локус хромосомы 8 - для семей, в которых эти заболевания не сопровождали кожных изменений. Более подробный анализ позволил сузить область совместной предрасположенности к витилиго и аутоиммунным заболеваниям на хромосомах 7 и 9. При этом была выявлена ассоциация не только с отдельными геномными локусами, но и с их комбинациями, что подчеркивает важность межгенного взаимодействия и многофакторности в

генетической предрасположенности к развитию витилиго [Jin Y. et al., 2010].

18

В другом исследовании передающегося по наследству витилиго была выявлена связь с локусом 6q27, с полиморфизмом в интроне гена SMOC2 [Birlea S.A. et al., 2010]. Также была выявлена связь с локусом 3р13 (ген FOXP1, кодирующий фактор транскрипции) и локусом 6q27 в районе гена CCR6 [Jin Y. et al., 2010].

Проведенные полногеномные исследования позволили подтвердить ряд ранее выявленных генетических ассоциаций и обнаружить ранее неизвестные. Так, были подтверждены ассоциации полиморфизмов в генах, кодирующих транскрипционные факторы, регулирующие экспрессию генов в клетках лимфоидных тканей ХВР1 и FX03, а также в гене TSLP [Birlea S.A. et al., 2011]. Было экспериментально показано, что ассоциированный с витилиго вариант гена TSLP, кодирующего цитокин, индуцирующий продукцию Th2 цитокинов клетками CD4+, приводит к сниженной экспрессии этого белка [Cheong К.А. et al., 2009], что, возможно, подтверждает функциональную связь с генезом витилиго, для которого характерен дисбаланс CD4/CD8 лимфоцитов в коже.

Кроме того, были выявлены ассоциации с такими генами, как LPP, ILR2A, UBASH3, C1QTNF6, RERE, и, возможно, GZMB, с ненаследуемым вариантом витилиго [Jin Y. et al., 2010]. В этом же исследовании была выявлена и ассоциация с доминирующим вариантом гена тирозиназы TYR, одним из основных аутоиммунных антигенов при витилиго.

Помимо вышеперечисленных, с витилиго был ассоциирован еще ряд

хромосомных локусов. Часть из них, как и в случае уже упомянутых выше,

находится в непосредственной близости от генов, продукты которых играют

роль в иммунных процессах, что косвенно подтверждает генетическую

предрасположенность к развитию витилиго, в основе которого лежит

аутоиммунный ответ. Это ген PR02268, кодирующий белок с неизвестной

функцией и находящийся в непосредственной близости от локуса генов,

кодирующих синтез интерферона и интерлейкинов 22 и 26 [Douroudis К. et

al., 2011], ген, кодирующий синтез CD4, играющий одну из ключевых ролей

19

в клеточном иммунитете [Zamani M. et al., 2010], гены, кодирующие синтез ИЛ-19 и рецептора IL-20 [Kingo К. et al., 2010], ген, кодирующий фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor - TNF), который также играет определенную роль в патогенезе витилиго [Namian A.M. et al., 2009], и ген FAS [Li M. Et al., 2008], взаимодействие белкового продукта которого со своим лигандом FASL может быть существенным фактором для деструкции меланоцитов клетками иммунной системы.

Ряд полиморфизмов, для которых была выявлена ассоциация с витилиго, находится в генах, имеющих отношение к поддержанию редокс-баланса, который нарушается при витилиго, тем самым предполагая возможный вклад генетической детерминированности в развитие оксидативного стресса, который по некоторым данным, также участвует в патогенезе витилиго. Это ген TXNDC5 [Jeong К.Н. et al., 2010], гены, кодирующие глутатион-S-трансферазу [Liu L. et al., 2009] и транскрипционный фактор Nfr2, регулирующий экспрессию генов антиоксидантной системы и системы детоксикации [Guan С.Р. et al., 2008].

Была также отмечена связь витилиго и с полиморфными вариантами генов, влияющих на продукцию функционально активных сигнальных молекул, обладающих меланогенной активностью - ген, кодирующий SCF [Lan С.С. et al., 2009], и ген, кодирующий ЦОГ-2 (циклооксигеназа-2), фермент, участвующий в процессе синтеза простагландина Е2 [Li M. et al., 2009].

Совсем недавно был обнаружен ген NALP1 на хромосоме 17р, что

открыло новые возможности в понимании патогенеза витилиго и новые

подходы к его лечению. На хромосоме 17р в семьях с витилиго был выявлен

ген NALP1, возможно отвечающий за склонность к развитию у пробандов

генерализованного витилиго и других аутоиммунных заболеваний,

ассоциированных с витилиго [Ying Jin M.D. et al., 2007]. Эта связь была в

последующем подтверждена исследованием независимой когорты пациентов

[Jin Y. et al., 2007]. Ген NALP1 кодирует ключевой регулятор системы

20

врожденного иммунитета, который стимулирует опосредуемые интерлейкином-1-бета воспалительные и апоптотические пути патогенеза в ответ на неизвестные бактериальные или вирусные триггеры. Эти данные позволяют сделать вывод, что препараты, которые модулируют этот путь патогенеза, могут открыть новые возможности в лечении витилиго.

Обнаруженные генетические детерминанты, ассоциированные с витилиго, в своей основной массе затрагивают функции иммунной системы, что согласуется с аутоиммунной теорией патогенеза витилиго и его частой ассоциацией с другими аутоиммунными заболеваниями. Помимо этого, генетическая предрасположенность может играть роль и в развитии оксидативного стресса, как одного из механизмов патогенеза витилиго. Генетические вариации также могут потенциально обуславливать модификации меланоцитарной «ниши» (а именно, сигнальных молекул с меланогенными свойствами), от параметров которой зависит жизнеспособность и функциональность меланоцитов.

Таким образом, к настоящему времени обнаружено множество фактов корреляции между неаллельными вариантами некоторых генов и вероятностью развития витилиго [Caps C.B. et al., 2002; Spritz R.A., 2007]. Выявлено около 860 генов, активность которых изменена у пациентов с витилиго, по сравнению с контрольными группами [Stromberg S. et al., 2008]. Полученные данные подтверждают справедливость сделанных ранее выводов о сопряженности различных патогенетических механизмов витилиго и перспективности дальнейших исследований по выявлению генетических аспектов заболевания.

1.1.2. Роль иммунных нарушений в патогенезе витилиго.

В настоящее время считается, что генетические изменения при витилиго затрагивают в первую очередь иммунную систему человека, запуская целый каскад патологических реакций клеточного и гуморального иммунитета.

Поэтому теория нарушения иммунных механизмов регуляции при витилиго на сегодняшний день является наиболее обоснованной и исследуемой [Naughton G.K. et al., 1983; Oyarbide-Valencia К. et al., 2006; Lambe T. et al., 2006].

Рассмотрение иммунологических аспектов витилиго подразумевает анализ, по крайней мере, трех кардинальных проблем: 1) оценка состояния иммунной системы у пациентов с различными формами и стадиями заболевания; 2) оценка роли иммунных нарушений в формировании и дальнейшем течении витилиго; 3) подбор и изучение эффективности различных методов иммунокоррекции выявленных нарушений.

Одну из ведущих ролей в патогенезе витилиго отводят клеточным иммунным механизмам [Wijngaard R.M. et al., 2000]. Исследования, посвященные клеточному иммунитету, в большинстве своем, осуществлены по общему принципу, согласно которому выделенные из периферической крови пациентов с витилиго популяции и субпопуляции лимфоидных, реже нелимфоидных клеток, анализировали с применением различных комплексов иммунологических методик.

В настоящее время нет единого мнения о состоянии клеточного звена

иммунитета при витилиго, данные, полученные разными исследователями

очень противоречивы. Так Арифов С.С. и соавт. (2004) при изучении

иммунного статуса больных витилиго с определением количества Т и В-

лимфоцитов, концентрации в сыворотке крови иммуноглобулинов,

циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), фагоцитарной активности

нейтрофилов, выявил иммунную недостаточность, проявляющуюся в

снижении общего числа Т-лимфоцитов, дисбаланс регуляторных популяций

Т-клеток в результате снижения количества Т-супрессоров, увеличение

количества В-лифоцитов на фоне снижения антителообразования,

неспецифической реактивности организма в результате снижения

функциональной активности нейтрофилов, фагоцитарного индекса и

фагоцитарного показателя. Концентрация ЦИК в сыворотке крови больных

22

витилиго была повышена. При этом снижение общего количества лимфоцитов и Т-супрессоров, а также повышение концентрации ЦИК находились в прямой зависимости от длительности заболевания. Исследования, проведенные JI.И. Де Фрейтас и Н.М. Мазиной (1991) также показали увеличенное содержание в периферической крови лимфоцитов и уменьшение общего объема Т-клеток. Но количество Т-хелперов и активированных Т-лимфоцитов было повышено, а содержание В-лимфоцитов снижено. Эти показатели также коррелировали с давностью заболевания и распространенностью патологических изменений. Е.В. Дворянкова (2006) в своей работе напротив, отмечает достоверное снижение абсолютного и относительного количества Т-хелперов у пациентов с витилиго, при неизмененных показателях иммунорегуляторного индекса (Т-хелперы/Т-супрессоры). По данным Д.С. Хасанова и соавт. (1998) у пациентов с витилиго имеет место достоверное снижение содержания Т-лимфоцитов и субпопуляции Т-хелперов, при достоверно повышенном содержании субпопуляции Т-супрессоров и B-лимфоцитов. Аналогичные противоречивые данные получены и при изучении факторов антиген-неспецифической защиты организма - натуральных киллеров (NK-клеток) [Henn S.K. et al., 1992; Bouloc А. et al., 2000; Kemp E.H. et al., 2007]. Несмотря на несогласованность и большой разброс результатов, объясняющийся различиями в методах и состоянии пациентов, на основании этих результатов можно предположить, что эти нарушения регуляции иммунной системы связаны с витилиго.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Симонова, Нина Имануиловна, 2014 год

Список литературы

1. Амелина П.О., Монахов К.Н. Опыт применения 1%-ного крема пимекролимуса при лечении ограниченных форм витилиго //IV Рос. науч.-практ. конф. «Санкт-Петербургские дерматологические чтения». -СПб., 2010.-С. 6-7.

2. Антоньев A.A., Завадский В.Н. Профессиональное витилиго: этиология, патогенез, клиника, дифференциальная диагностика, диспансерное наблюдение // Вестн. дерматол. - 1995. - № 4. - С. 14-18.

3. Арифов С.С. Значение силы центральной и тонуса вегетативной нервной системы в клиническом течение витилиго // Вестн. дерматол. — 1996.-№5. _с. 4-5.

4. Арифов С.С., Исмаилова Г.А., Хамидова Х.Р., Кочеткова И.Ю. Иммунологический статус у больных витилиго // Вестн. дерматол. -1994.- № 1. - С. 19-20.

5. Атауллаханов Р.И., Пичугин A.B., Шишкова Н.М. и др. Клеточные механизмы иммуномодулирующего действия препарата Иммуномакса // Иммунология. - 2005. - Том 26. - № 2. - С. 111-120.

6. Бабаянц P.C., Лоншаков Ю.И. Расстройства пигментации кожи / М:, «Медицина». - 1978. - 144 с.

7. Бакулев А.Л. Такролимус: 10 лет успешного применения в клинической практике // Вестн. дерматол. - 2010. - № 6. - С. 14-28.

8. Борисенко К.К. Некоторые вопросы патогенеза и лечения витилиго // Автореф. дис. ... канд. мед. наук. -М., 1970. - С. 26.

9. Даниелян Э.Е., Кцоян Л.А., Адилханян А.Ю. Иммунные и нейрогенные аспекты патогенеза витилиго // Вестн. дерматол. - 2007. - № 3. - С. 14-18.

Ю.Дворянкова Е.В. Патогенез, клиника, современная терапия витилиго — основные аспекты // Автореф. дис. ... д-ра. мед. наук. - М., 2006. - 39 с.

11.Дворянкова Е.В., Ткаченко С.Б., Корсунская И.М. Особенности иммунологического статуса у больных витилиго // Эксперимент, и клинич. дерматокосметол. - 2006. - № 2. - С. 9-11.

12.Де Фрейтас Л.И., Мазина Н.М. Иммунологический статус у больных витилиго в процессе фотохимиотерапии с наружным применением экстракта плаценты // Вестн. дерматол. - 1991. - № 6. - С. 39 - 42.

13.Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы патохимии. - СПб., 2001. - 688 с.

14.Инвитро диагностика. Лабораторная диагностика / Под ред.: Е.А.Кондрашевой, А.Ю.Островского. - М., Медиздат. - 2009. - 832 с.

15.Корсунская И.М. Витилиго. Генетические и метаболические особенности заболевания, стратегия лечения // Автореф. дис. ... д-ра. мед. наук. - М., 2004. - 43 с.

16.Корсунская И.М., Дворянкова Е.В., Ефремова Е.И. Механизмы развития витилиго: современный взгляд на проблему // Клин, дерматол. -2003.- №2.-С. 7- 10.

17.Корсунская И.М., Дворянкова Е.В., Ефремова Е.И. Опыт применения полиоксидония в терапии витилиго // Иммунология. - 2005. - № 4. - С. 236-239.

18.Кошевенко Ю.Н. Витилиго. М.: «Косметика и медицина». - 2002. -645 с.

19.Кубанова A.A., Кисина В.И. Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем // М.:, «Литтерра». - 2005.-881 с.

20.Кузьмина Т.С. Эффективность терапии витилиго эксимерным лазером с длиной волны 308 нм с учетом морфо-функционального состояния кожи // Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2006. - 37 с.

21.Кузьмина Т.С., Ткаченко С.Б., Потекаев H.H. Витилиго: патогенетическое обоснование использования лазера // Эксперимент, и клинич. дерматокосметол. - 2005. - № 4. - С. 14-17.

22.Ломоносов K.M. Возможности применения генотипирования в дерматологии // Рос. журн. кожн. и венерич. бол. — 2011. — № 5. - С. 6— 8.

23 .Ломоносов K.M. Иммунопатогенез и терапия витилиго иммунокорректором неовиром // Рос. журн. кожн. и венерич. болез. -2010.- №2.-С. 36-39.

24.Ломоносов K.M., Миронов А.Ю., Кузнецов О.В., Бабешко O.A. Роль вирусов в патогенезе витилиго // Рос. журн. кожн. и венерич. бол. -2012.- № 1.-е. 40^12.

25.Новиков А.Г., Логунова З.В., Потекаев H.H. Опыт применения иммуномодулятора «Иммуномакс» // Русский медицинский журнал. — 2004. - Том 12. - № 13. - С. 819-820.

26.Полетаев А.Б. Физиологическая иммунология (естественные аутоантитела и проблемы наномедицины). - М.: «МИКЛОШ». — 2010. -218 с.

27.Прошутинская Д.В. Состояние меланогенеза и иммунные процессы в коже больных витилиго, оценка эффективности терапии узкоспектральным ультрафиолетовым излучением диапазона 304—313 нм // Автореф. дис. ... д-ра. мед. наук. - М., 2009. - 32 с.

2 8. Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем / под ред. A.A. Кубановой., В.И. Кисиной // М.: «Литтерра». - 2005. - 881 с.

29.Руководство по клинической лабораторной диагностике / под ред. В.В. Меньшикова // М.: «Медицина». - 1982. - 546 с.

30.Суколин Г.И. Особенность распространения витилиго в популяции Узбекистана // Тез. докл. 8-го Всесоюз. съезда дерматовенерол. - М., 1985.-С. 220-221.

31.Тищенко А.Л., Сергеева Н.С., Крапин М.Ю. Иммуномакс в терапии рецидивирующей генитальной папилломавирусной инфекции // Лечащий врач. - 2003. - № 7. - С. 1526-1527.

32.Усовецкий И.А. Поэтапное лечение различных форм витилиго // Автореф. дис. ... д-ра. мед. наук. -М., 2012. - С. 44.

33.Усовецкий И.А., Шарапова Н.М., Залетаев Д.В. и соавт. Поиски генетических маркеров различных форм витилиго.// Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. - 2010. - № 2 (09). - С. 77-79.

34.Усовецкий И.А., Шарапова Н.М., Короткий Н.Г. Комплексный поэтапный метод лечения витилиго у детей и подростков // Педиатрия. - 2010. - Том 89. - № 4. _ с. 49-54.

35.Хасанов Д.С., Тен В.Н., Вайсов А.Ш., Рахматов А.Б. Дифференцированные методы лечения больных витилиго // Вестн. дерматол. - 1998. - № 5. - С. 48-50.

36.Штейн А.А. Дифференциальная диагностика заболеваний кожи. Киев, 1959.-252 с.

37.Яхонтов Б.В., Саттаров Н.Х., Зиеваддинов Б.Ш. К вопросу о витилиго и гельминтозах // Вестн. дерматол. - 1976. - № 10. - С. 65-68.

38.Abanmi A., Harthi F., Zouman A. et al. Association of Interleukin-10 gene promoter polymorphisms in Saudi patients with vitiligo // Dis. Markers. -2008. - Vol. 24, N 1. - P. 51-57.

39.Abdel-Naser M.B. Further evidence for involvement of both cell mediated and humoral immunity in generalized vitiligo // Pigment. Cell Res. - 1994. -N7.-P. 1-8.

40.Ahmed I., Nasreen S., Bhatti R. Alopecia Areata in Children // J. Coll Physicians Surg. Pak. - 2007. - Vol. 17. - P. 587-590.

41.Akhtar S., Gavalas N.G., Gawkrodger D.J. et al. An insertion/deletion polymorphism in the gene encoding angiotensin converting enzyme is not associated with generalised vitiligo in an English population // Arch. Dermatol. Res. - 2005. - Vol. 297. - N 2. - P. 94-98.

42.Alkhateeb A., Fain P.R., Thody A. et al. Epidemiology of vitiligo and associated autoimmune diseases in Caucasian probands and their relatives // Pigment. Cell Res. -2003. - Vol. 16. - P. 208-214.

43.Alkhateeb A., Stetler G.L., Old W. et al. Mapping of an autoimmunity susceptibility locus (AIS1) to chromosome Ip31.3-p32.2 // Hum. Mol. Genet. - 2.002. - Vol. 11. - P. 661-667.

44.Amerio P., Tracanna M., De Remigis P. et al. Vitiligo associated with other autoimmune diseases: polyglandular autoimmune syndrome types 3B = C and 4 // Clin. Exp. Dermatol. - 2006. - Vol. 31. - P. 746-749.

45.Anstey A., Marks R. C©localization of lichen planus and vitiligo // Brit. J. Dermatol. - 1993. - Vol. 128. - P. 103-104.

46.Antony F.C., Marsden R.A. Vitiligo in association with human immunodeficiency virus infection // J. Europ. Acad. Dermatol. Venereol. -2003.-Vol. 20.-P. 63-65.

47.Arcos-Burgos M., Parodi E., Salgar M. et al. Vitiligo: complex segregation and linkage disequilibrium analyses with respect to microsatellite loci spanning the HLA // Hum. Genet. - 2002. - Voll. 110. - P. 334-342.

48.Arycan O., Koc K., Ersoy L. Clinical characteristics in Turkish // Acta Dermatovenereol. Alp. Panonica Adriat. - 2008. - Vol. 17. - N 3. - P. 129132.

49.Atzeni F., Turiel M., Capsoni F. et al. Autoimmunity and anti-TNF-a agents // Ann. N.Y. Acad. Sci. -2005. - Vol. 105.-P. 1559-1569.

50.Bandyopadhyay D., Lawrence E., Majumder P., Ferell R. Vitiligo is not caused by mutations in GTP-cyclohydrolase I gene // Clin. Exper. Dermatol. -2000.-Vol. 25.-P. 152-153.

51.Barnadas M.A., Rodriguez-Arias J.M., Alomar A. Subcutaneous sarcoidosis associated with vitiligo, pernicious anemia and autoimmune thyroiditis // Clin. Exp. Dermatol. - 2000. - Vol. 25. - P. 55-56.

52.Bessou-Touya S., Picardo M., Maresca V. et al. Chimeric human epidermal reconstructs to study the role of melanocytes end keratinocytes in pigmentation and photoprotection // J. Invest. Dermatol. - 1998. - Vol. Ill, N6.-P. 1103-1108.

53.Betterle C., Zanchetta R. Update on autoimmune polyendocrine syndromes (APS) // Acta Bio Med. - 2003. - Vol. 74. - P. 9-33.

54.Bhatnagar A., Kanwar A.J., Parsad D. et al. Comparison of systemic PUVA and NB-UVB in the treatment of vitiligo: an open prospective study // J. Europ. Acad. Dermatol. Venereol. - 2007. - Vol. 21. - P. 638-642.

55.Birlea S.A., Fain P.R., Spritz R.A. A Romanian population isolate with high frequency of vitiligo and associated autoimmune diseases // Arch. Dermatol. -2008.-Vol. 144.-P. 310-316.

56.Birlea S.A., Gowan K., Fain P.R., Spritz R.A. Genome-wide association study of generalized vitiligo in an isolated European founder population identifies SMOC2, in close proximity to IDDM8 // J. Invest. Dermatol. -2010. - Vol. 130. N 3. - P. 798-803.

57.Birlea S.A., Jin Y., Bennett D.C. et al. Comprehensive association analysis of candidate genes for generalized vitiligo supports XBP1, FOXP3, and TSLPII J. Invest. Dermatol. - 2011. - Vol. 131.N2. -P. 371-381.

58.Blomhoff A., Kemp E.H., Gawkrodger D.J. et al. CTLA4 polymorphisms are associated with vitiligo, in patients with concomitant autoimmune diseases //Pigment Cell Res. - 2005. - Vol. 18. -N 1. - P. 55-58.

59.Bonifati G., Impara G., Morrone A. et al. Simultaneous occurrence of linear scleroderma and hormolateral segmental vitiligo // J. Europ. Acad. Dermatol Venereol. - 2006. - Vol. 20. - P. 63-65.

60.Bouloc A., Grange F., Delfau-Latue M.H. et al. Leucoderma associated with flares of erythrodermic cutaneous T-cell lymphomas // Brit. J. Dermatol. — 2000.-Vol. 143.-P. 832-836.

61.Brysk M.M., Newton R.C., Rajaraman S. et al. Repigmentation of vitiliginous skin by cultured cells // Pigment Cell Res. - 1989. - Vol. 2. - P. 202-207.

62.Bystryn J.C. Serum antibodies in vitiligo patients // Clin. Dermatol. - 1989. -N7.-P. 136-145.

63.Campanati A., Giuliodori K., Ganzetti G. A patient with psoriasis and vitiligo treated with etanercept // Amer. J. Clin. Dermatol. - 2010. - Vol. 11. - N. 1. - P. 46^18.

64.Canton I., Akhtar S., Gavalas N. et al. A single-nucleotide polymorphism in the gene encoding lymphoid protein tyrosine phosphatase (PTPN22) confers susceptibility to generalized vitiligo // Genes. Immun. - 2005. - Vol. 6. - P. 584-587.

65.Caps C.B., She J.X., McCormack W.T. Genetic association of catalase gene (CAT) with vitiligo susceptibility // Pigment. Cell Res. - 2002. - Vol. 15. -N l.-P. 62-66.

66.Cavallari V., Cannavo S.P., Ussia A.F. Vitiligo associated with metastatic malignant melanoma // Int. J. Dermatol. - 1996. - Vol. 35. - P. 738-740.

67.Cheong K.A., Chae S.C., Kim Y.S. et al. Association of thymic stromal lymphopoietin gene -847C > T polymorphism in generalized vitiligo // Exp. Dermatol. - 2009. - Vol. 18.-N. 12.-P. 1073-1075.

68.Chu C.Y., Liu Y.L., Chiu H.C., Jee S.H. Dopamine-induced apoptosis in human melanocytes involves generation of reactive oxygen species // Brit. J. Dermatol. -2006. - Vol. 154.-N6.-P. 1071-1079.

69.Chuan M.T., Tsai Y.J., Wu M.C. Effectiveness of psoralrn phatochemotherapy for vitiligo // J. Formos. Med. Assos. - 1999. - Vol. 98. N. 5.-P. 334-340.

70.Cucchi M.L., Frattini P., Santagostino G. et al. Catecholamines increase in the urine of non-segmental vitiligo especially during its active phase // Pigment. Cell Res. - 2003. - Vol. 16. - P. 111-116.

71.Cui J. Identification of pigment cell antigens defined by vitiligo antibodies // J. Invest. Dermatol. - 1992. - Vol. 98. - P. 162-165.

72.Daimon M., Sato H., Sasaki S. et al. Salt consumption-dependent association of the GNB3 gene polymorphism with type 2 DM // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2008. - Vol. 374. - P. 576-580.

73.Dawid M., Veensalu M., Grassberger M., Wolff K. Efficacy and safety of pimecrolimus cream 1% in adult patients with vitiligo: results of a randomized, doubleblind, vehicle-controlled study // J. Dtsch. Dermatol. Ges. - 2006. - Bd. 4. - S. 942-946.

74.Demirkok S.S., Arzuhal N., Devranoglu G. et al. Recurrent sarcoidosis on a scar associated with vitiligo // J. Dermatol. - 2007. - Vol. 34. - P. 829-833.

75.Douroudis K., Kingo K., Karelson M. et al. The PR02268 gene as a novel susceptibility locus for vitiligo // Acta Derm. Venereol. - 2011. - Vol. 91. N 2.-P. 189-191.

76. Duvic M., Rapini R., Hoots W.K. et al. Human immunodeficiency virus-associated vitiligo: expression of autoimmunity with immunodeficiency? // J. Amer. Acad. Dermatol. - 1987. - Vol. 17. - P. 656-662.

77.Erf G.F., Bersi T.K., Wang X. Herpesvirus connection in the expression of autoimmune vitiligo in Smyth line chickens // Pigment. Cell Res. - 2001. -Vol. 14.-P. 40-46.

78.Eves P.C., Beck A.J., Shard A.J. et al. A chemically defined surface for the co-culture of melanocytes and keratinocit.es // Biomaterials. - 2005. — Vol. 26.-P. 7068-7081.

79.Eves P.C., Bullett N.A., Haddow D. et al. Simplifying the delivery of melanocytes and keratinocytes for the treatment of vitiligo using a chemically defined carrier dressing // J. Invest. Dermatol. - 2008. - Vol. 128.-P. 1554-1564.

i ..1

80.Fain P.R., Babu S.R., Bennett D.C., Spritz R. HLA class II haplotype DRB1 contributes to risk of familial generalized vitiligo and early disease onset // Pigment. Cell Res. - 2006. - Vol. 19. - P. 51-57.

81.Forschner T., Buchholtz S., Stockfl E. Current state of vitiligo therapy-evidence-based analysis of the literature // J. Dtsch. Dermatol. - 2007. - Bd. 5.-S. 467-476.

82.Gavalas N.G., Akhtar S., Gawkrodger D.J. et al. Analysis of allelic variants in the catalase gene in patients with the skin depigmenting disorder vitiligo // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2006. - Vol. 14, N 345. - P. 15861591.

83.Gokhale B.B., Parakh A.P. Cyclophosphamide in vitiligo // Indian J. Dermatol. - 1983. - Vol. 28. - P. 7-10.

84.Gopal K.V., Rama Rao G.R., Kumar Y.H et al. Vitiligo: a part of a systemic autoimmune process // Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. - 2007. - Vol. 73, N3.-P. 162-165.

85.Goudie R.B., Spence J.C., Mackie R. Vitiligo patterns simulating autoimmune and rheumatic disease // Lancet. - 1979. - Vol. 8139, N 2. - P. 393-396.

86.Grimes P.E. Vitiligo. An overview of therapeutic approach // Dermatol. Clin.- 1993.-Vol. 11.-P. 325-338.

87.Grimes P.E., Morris R., Avaniss-Aghajani E. et al. Topical tacrolimus therapy for vitiligo: therapeutic responses and skin messenger RNA expression of proinflammatory cytokines // J. Amer. Acad. Dermatol. — 2004.-Vol. 51. N. - 1. - P. 52-61.

88.Grimes P. £., Sanders Seva J., Vojdani A. Cytomegalovirus DNA identified in skin biopsy specimens of patients with vitiligo // J. Amer. Acad. Dermatol. - 1996. - Vol. 35. - P. 21-26.

89.Guan C.P., Zhou M.N., Xu A.E. et al. The susceptibility to vitiligo is associated with NF-E2-related factor2 (Nrf2) gene polymorphisms: a study

Chinese Han population // Exp. Dermatol. - 2008. - Vol. 17. - N 12. - P. 1059-1062.

90.Gul U., Kilic A., Tulunay O. et al. Vitiligo associated with malignant melanoma and lupus erythematosus // J. Dermatol. - 2007. - Vol. 34. - P. 142-145.

91.Gupta A.K., Ellis C.N., Nickoloff B.J. et al. Oral cyclosporine in the treatment of inflammatory and noninflammatory dermatosis. A clinical and immunopathological analysis // Arch. Dermatol. - 1990. - Vol. 126. - P. 339-350.

92.Gupta S., Goel A., Kanwar A.J., Kumar B. Autologous melanocyte transfer via epidermal grafts for lip vitiligo // Int. J. Dermatol. - 2006. - Vol. 45. - P. 747-750.

93.Hann S.K., Nordlund J.J. Vitiligo. UK Blackwell Science; - 2000. - 306 P.

94.Hann S.K., Perk Y.K., Lee K.G. et al. Epidermal changes in active vitiligo // J. Dermatol. - 1992. - Vol. 19.-N4.-P. 17-22.

95.Hasegawa T., Suga Y., Ikejima A. et al. Suction blister grafting with CO(2) laser resurfacing of the graft recipient site for vitiligo // J. Dermatol. - 2003. - Vol. 34. - P. 490-492.

96.Hedstrand H., Ekwall O., Olsson M. et al. The transcription factors SOX9 and SOXIO are vitiligo autoantigens in Autoimmune Polyendocrine Syndrome Type 1 // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 256. - N. 38. - P. 3539035395.

97.Hegedus L. High frequency of thyroid dysfunction in patients with vitiligo // Acta Dermatol. Venereol. - 1994. - Vol. 74. - P. 120-123.

98.Hickey T., Chandy A., Norman R.J. The androgen receptor CAG repeat polymorphism and X-chromosome inactivation in Australian Caucasian women with infertility related to polycystic ovary syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87. - P. 161-165.

99. Hirobe T. Role of keratinocyte-derived factors involved in regulating the proliferation and differentiation of mammalian epidermal melanocytes // Pigment. Cell Res. -2005. - Vol. 18. - P. 2-12.

100. Huggins R.H., Janusz C.A., Schwartz R.A. Vitiligo: a sign of systemic disease // Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. - 2006. - Vol. 72. - P. 6871.

101. Huggins R.H., Schwartz R.A., Janniger C.K. Childhood vitiligo // Cutis. - 2007. - Vol. 79. - N 4. - P. 277-280.

102. Huggins R.H., Schwartz R.A., Janniger C.K. Vitiligo // Acta Dermatovenerol. Alp. Panonica Adriat. - 2005. - Vol. 14. - N 4. - P. 137142.

103. Iacovelli P., Sinagra J.L., Vidolin A.P. et al. Relevance of thyroiditis and of other autoimmune diseases in children with vitiligo // Dermatol. -2005. - Vol. 210. - N 1. - P. 26-30.

104. Issa C.M., Rheder J., Taube M.B. Melanocyte transplantation for the treatment of vitiligo: effects of different surgical techniques // Europ. J. Dermatol. - 2003. - Vol. 13. - P. 34-39.

105. Iverson M.V. Hypothesis: Vitiligo virus // Pigment. Cell Res. — 2000. -Vol. 13.-P. 281-282.

106. Jabbour S.A. Cutaneous manifestations of endocrine disorders // Amer. J. Clin. Dermatol. - 2003. - Vol. 4.-P. 315-331.

107. Jeong KJL, Shin M.K., Uhm Y.K. et al. Association of TXNDC5 gene polymorphisms and susceptibility to nonsegmental vitiligo in the Korean population // Br. J. Dermatol. - 2010. - Vol. 162. - N. 4. - P. 759-764.

108. Jin S.Y., Park H.H., Li G.Z. et al. Asociation of angiotensin converting enzyme gene I/D polymorphism of vitiligo in Korean population // Pigment. Cell Res. - 2004. - Vol. 17. -N 1. - P. 84-86.

109. Jin Y., Birlea S.A., Fain P.R., Spritz R.A. Genetic variations in NALP1 are associated with generalized vitiligo in a Romanian population // J. Invest. Dermatol. - 2007. - Vol. 127. - P. 2558-2562.

110. Jin Y., Birlea S.A., Fain P.R. et al. Common variants in FOXP1 are associated with generalized vitiligo // Nat. Genet. - 2010. - Vol. 42. - N 7. -P. 576-578.

111. Jin Y., Birlea S.A., Fain P.R. et al. Variant of TYR and autoimmunity susceptibility loci in generalized vitiligo // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 362.-N 18.-P. 1686-1697.

112. Jin Y., Riccardi S.L., Gowan K. et al. Fine-mapping of vitiligo susceptibility loci on chromosomes 7 and 9 and interactions with NLRP1 CNALP1) //J. Invest. Dermatol. - 2010. - Vol. 130. -N 3. - P. 774-783.

113. Kang H.Y., Choi Y.M. FK506 increases pigmentation and migration of human melanocytes // Brit. J. Dermatol. - 2006. - Vol. 155. - N 5. - P. 1037-1040.

114. Kanwar A.J., Dhar S., Dawn G. Oral minipulse therapy in vitiligo // Dermatol. - 1995. - Vol. 190. - P. 251-252.

115. Kanwar A.J., Dorga S., Parsad D. et al. Narrow band UVB for the treatment of vitiligo: an emerging effective and well-tolerated therapy // Int. J. Dermatol. - 2005. - Vol. 44. - P. 57-69.

116. Kar P.K. Vitiligo: a study of 120 cases // Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. - 2001. - Vol. 67. -N 6. - P. 302-304.

117. Kemp E.H., Gavalas N.G., Gawkrodger D.J., Weetman A.P. Autoantibody responses to melanocytes in the depigmenting skin disease vitiligo // Autoimmun. Rev. - 2007. - N 6. - P. 138-142.

118. Kemp E.H., Waterman E.A., Weetman A.P. Immunological pathomechanisms in vitiligo // Expert. Rev. Mol. Med. - 2001. - Vol. 3. -N. 20.-P. 1-22.

119. Kim H.U., Yun S.K. Suction device for epidermal grafting in vitiligo: employing a syringe and a manometer to provide an adequate negative pressure // Dermatol. Surg. - 2000. - Vol. 26. - P. 702-704.

120. Kingo K., Reimann E., Karelson M. et al. Association analysis of genes of the IL19 cluster and their receptors in vitiligo patients // Dermatol. -2010. - Vol. 221.- N3.-P. 261-266.

121. Kodjikian L., Seve P., Le Hoang P., Gerweg J. Atypical Vogt-Koyanagi-Harada disease or new uveomeningitic syndrome? // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2005. - Vol. 243. - N 3. - P. 263-265.

122. Kubota A., Komiyama A., Tanigawa A. et al. Frequency and clinical correlates of vitiligo in myasthenia gravis // J. Neurol. - 1997. - Vol. 244. — P. 388-401.

123. Kumaran M.S., Kaur I., Kumar B. Effect of topical calcipotriol, betamethasone dipropionate and their combination in the treatment of localized vitiligo // J. Europ. Acad. Dermatol. Venereol. - 2006. - Vol. 20. -P. 269-2.73.

124. Laberge G., Mailloux C.M., Gowan K. et al. Early disease onset and increased risk of other autoimmune diseases in familial generalized vitiligo //Pigment Cell Res. -2005. -Vol. 18.-P. 300-305.

125. Lambe T., Leung J.C., Bouriez-Jones T. et al. CD4 T cell-dependent autoimmunity against a melanocyte neoantigen induces spontaneous vitiligo and depends upon Fas-Fas ligand interactions // J. Immunol. - 2006. - Vol. 177.-N 5.-P. 3055-3062.

126. Lan C.C., Chen G.S., Chiou M.H. et al. FK506 promotes melanocyte and melanoblast growth and creates a favourable milieu for cell migration via keratinocytes: possible mechanisms of how tacrolimus ointment induces repigmentation in patients with vitiligo // Brit. J. Dermatol. - 2005. - Vol. 153.-N3.-P. 498-505.

127. Lan C.C., Ko Y^C., Tu H.P. et al. Association study between keratinocyte-derived growth factor gene polymorphisms and susceptibility to vitiligo vulgaris in a Taiwanese population: potential involvement of stem cell factor // Br. J. Dermatol. - 2009. - Vol. 160, N 6. - P. 1180-1187.

128. Lan C.C., Wu C.S., Chen G.S., Yu H.S. FK506 (tacrolimus) and endothelin combined treatment induces mobility of melanoblasts: new insights into follicular vitiligo repigmentation induced by topical tacrolimus on sun-exposed skin // Brit. J. Dermatol. - 2011. - Vol. 164. -N 3. - P. 490496.

129. Lang K.S., Caroli C.C., Muhm A. et al. HLA-A2 restricted, melanocyte-specific CD8(+) T lymphocytes detected in vitiligo patients are related to disease activity and are predominantly directed against MelanA/MARTl //J. Invest. Dermatol. - 2001. - Vol. 116. - P. 891-897.

130. Lee A.Y., Kim N.H., Choi W.I. et al. Less keratinocyte-derived factors related to more keratinocyte apoptosis in depigmented than normally pigmented suction-blistered epidermis may cause passive melanocyte death in vitiligo // J. Invest. Dermatol. - 2005. - Vol. 124. - P. 976-983.

131. Lee C.H., Yu H.S. Elevated serum antimelanocyte antibody level in cerebriform intradermal nevus with vitiligo // J. Dermatol. - 2004. - Vol. 31. - N7.-P. 540-545.

132. Le Poole I.C., Luiten R.M. Autoimmune etiology of generalized vitiligo /./ Curr. Dis. Autoimmun. - 2008. - Vol. 10. - P. 227-243.

133. Lerner A.B. Melanin pigmentation // Amer. J. Med. - 1955. - Vol. 19. -P. 902-924.

134. Li M., Gao Y., Li C. et al. Association of COX2 functional polymorphisms and the risk of vitiligo in Chinese populations // J. Dermatol. Sci. - 2009. - Vol. 53.-N3.-P. 176-181.

135. Li M., Sun D., Li C. et al. Functional polymorphisms of the FAS gene associated with risk of vitiligo in Chinese populations: a case-control analysis // J. Invest. Dermatol. - 2008. - Vol. 128. -N 12. - P. 2820-2824.

136. Li Y.L. IgG anti-melanocyte antibodies purified from patients with active vitiligo induce HLA-DR and intercellular adhesion molecule-1

expression and an increase in interleukin-8 release by melanocytes // J. Invest. Dermatol. - 2000. - Vol. 191. - P. 795-804.

137. Liu J.B., Li M., Chen H. et al. Association of vitiligo with HLA-A2: a meta-analysis // J. Europ. Acad. Dermatol. Venereol. - 2007. - Vol. 21. - P. 205-213.

138. Liu J.B., Li M., Yang S. et al. Clinical profiles of vitiligo in China: an analysis of 3742 patients // Clin. Exp. Dermatol. - 2005. - Vol. 30. - P. 327331.

139. Liu L., Li C., Gao J. et al. Genetic polymorphisms of glutathione S-transferase and risk of vitiligo in the Chinese population // J. Invest. Dermatol. - 2009. - Vol. 129. - N 11. - P. 2646-2652.

140. Lontz W., Olsson M.J., Moellmann G. et al. Pigment cell transplantation for treatment of vitiligo: a progress report // J. Amer. Acad. Dermatol. - 1994. - Vol. 30. - P. 591-597.

141. Lotti T., Gori A., Zanieri F. et al. Vitiligo: new and emerging treatments //Dermatol. Ther. -2008. - Vol. 21. - P. 110-117.

142. Mahmoud F.Decreased total numbers of peripheral blood lymphocytes with elevated percentages of CD4+CD45RO+ and CD4+CD25+ of T-helper cells in non-segmental vitiligo // J. Dermatol. - 2002. - Vol. 29. - P. 68-73.

143. Mandel A.S., Haberman H.F., Pawlowsky D., Goldstein E. Non PUVA non surgical therapies for vitiligo // Clin. Dermatol. - 1997. — Vol. 15.-P. 907-919.

144. Marzano A.V., Gasparini L.G., Cavicchini S. et al. Scar sarcoidosis associated with vitiligo, autoimmune thyroiditis and autoimmune chronic hepatitis H Clin. Exp. Dermatol. - 1996. - Vol. 21. - P. 466-467.

145. Morhenn V.B. Cell-mediated autoimmune disease of skin: Some hypotheses // Med. Hypotheses. - 1997. -N 3. - P. 241-245.

146. Mosher D.B., Fitzpatrick T.B., Ortonne J-P. Abnormalities of pigmentation. - In.: Dermatology in General Medicine. T.B.Fitzpatrick et al. Ed. McGraw-Hill Book Company, New-York. - 1979. - P. 582-629.

147. Namazi M.R. Neurogenic dysregulation, oxidative stress, autoimmunity, and melanocytorrhagy in vitiligo: can they be interconnected? // Pigment, cell Res. - 2007. - Vol. 20. - N. 5. - P. 360-363.

148. Namian A.M., Shahbaz S., Salmanpoor R. et al. Association of interferon-gamma and tumor necrosis factor alpha polymorphisms with susceptibility to vitiligo in Iranian patients // Arch. Dermatol. Res. - 2009. -Vol.301. - N 1.-P. 21-25.

149. Naughton G.K., Eisinger M., Bystryn J.K. Antibodies to normal human melanocytes in vitiligo // J. Exp. Med. - 1983. - Vol. 158. - P. 246251.

150. Njoo M.D., Westerhof W., Bos J.D., Bossuyt M.M. The development of guidelines for the treatment of vitiligo // Arch. Dermatol. - 1999. - Vol. 135.-P. 1514-21.

151. Nordlund J.J. Vitiligo: a review of some facts lesser known about depigmentation // Indian J. Dermatol. - 2011. - Vol. 56. - N 2. - P. 180189.

152. Nordlund J.J., Majumder P. Recent investigations on vitiligo vulgaris // Dermatol. Clin. - 1997. - Vol. 15. - P. 69-78.

153. Norris D.A., Horikawa T., Morelly J.G. Melanocyte destruction and repopulation in Vitiligo // Pigment. Cell Res. - 1994. - Vol. 7. - N 4. - P. 193-203.

154. Okamoto T. Anti-tyrosinase-related protein-2 immune response in vitiligo patients and melanoma patients receiving active-specific immunotherapy // J. Invest. Dermatol. - 1998. - Vol. 111. - P. 1034-1039.

155. Olsson M.J., What are the needs for transplantation treatment in vitiligo, and how good is it? // Arch. Dermatol. - 2004. - Vol. 140. - P. 1273-1274.

156. Olsson M.J., Juhlin L. Epidermal sheet grafts for repigmentation of vitiligo and piebaldism, with a review of surgical techniques // Acta Dermatol. Venereol. - 1997. - Vol. 77. - P. 463-466.

157. Onay H., Pehlivan M., Alper S. et al. Might there be a link between mannose binding lectin and vitiligo? // Europ. J. Dermatol. - 2007. - Vol. 17.-P. 146-148.

158. Ongenae K., Van Geel N., Naeyaert J.M. Evidence for an autoimmune pathogenesis of vitiligo // Pigment. Cell Res. - 2003. - Vol. 16. - N 2. - P. 90-100.

159. Ortonne J-P., Mosher D.B., Fitzpatrik T.B. Vitiligo and Other Hypomelanoses of Hair and Skin. - New York. Plenum medical book company. - 1983. - 397 P.

160. O'Sullivan R.L., Lipper G., Lerner E.A. The neuro-immuno-cutaneous-endocrine network: relationship of mind and skin // Arch. Dermatol. - 1998.-Vol. 134.-N 11.-P. 1431-1435.

161. Oyarbide-Valencia K., van den Boorn J.G., Denman C.J. et al. Therapeutic implications of autoimmune vitiligo T cells // Autoimmun. Rev. - 2006. - Vol. 5. - N 7. - P. 486-492.

162. Padula A., Ciancio G., La Civita L. et al. Association between vitiligo and spondylarthritis // J. Rheumatol. - 2001. - Vol. 28. - P. 313-314.

163. Park Y.K. Identification of autoantibody to melanocytes and characterization of vitiligo antigen in vitiligo patients // J. Dermatol. Sci. — 1998. - N. 11.-P. 81-85.

164. Pasricha J.S., Khera V. Effect of prolonged treatment with levamisole on vitiligo with limited and low-spreading disease // Int. J. Dermatol. -1994. - Vol. 33. - N 8. - P. 584-587.

165. Pehlivan S., Ozkinay F., Alper S. et al. Association between IL4 (590), ACE (I)/(D), CCR5 (Delta32), CTLA4 (+49) and IL1-RN (VNTR in intron 2) gene polymorphisms and vitiligo // Europ. J. Dermatol. — 2009. -Vol. 19.-N. 2.-P. 126-128.

166. Pe/civalle S., Piccino R., Caccialanza M. Concurrence of vitiligo and psoriasis: a simple coincidence? // Clin. Exp. Dermatol. — 2009. — Vol. 34. -N. l.-P. 90-91.

167. Picardo M., Taieb A. Vitiligo // Berlin, "Springen". - 2010. - 483 P.

168. Poletaev A.B., Abrosimova A.A., Sokolov M.A. et al. Dialectics and implications of natural neurotropic autoantibodies in neurological disease and rehabilitation // Clin. Dev. Immunol. - 2004. - Vol. 11. N. 2. - P. 151156.

169. Prcic S., Djuran V., Mikov A. Vitiligo in children // Pediat. Dermatol. -2007 - Vol. 24.-P. 666.

170. Prignano F., Betts C.M., Lotti T. Vogt-Koyanagi-Harada disease and vitiligo. Where does the illness begin? // J. Electron. Microsc. - 2008. - Vol. 57.-P. 25-31.

171. Quintana F.J., Getz G., Hed G. et al. Cluster analysis of human autoantibody reactivities in health and in type 1 diabetes mellitus: a bioinformatic approach to immune complexity // J. Autoimmun. - 2003. -Vol. 21. -N l.-P. 65-75.

172. Radakovic-Fijan S., Firnsinn-Friedl A.M., Honigsmann H. et al. Oral dexamethasone pulse treatment for vitiligo // J. Amer. Acad. Dermatol. -2001.-Vol. 44.-P. 814-817.

173. Rahman A., Isenberg D.A. Systemic lupus erythematosus // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 358. - P. 929-939.

174. Ramaiah A., Mojamdar M.V., Amarnath V.M. Vitiligo in the SSK community of Bangalore // Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. - 1988. -Vol. 54.-N2.-P. 251-254.

175. Rosenblum M.D., Gratz I.K., Paw J.S. et al. Response to self antigen imprints regulatory memory in tissues // Nature. - 2011. - Vol. 480. - N. 7378.-P. 538-542.

176. Sacher M.. Blumel P., Thaler H. et al. Chronic active hepatitis associated with vitiligo, nail dystrophy, alopecia and a new variant of LKM antibodies //J. Hepatol. - 1990. - Vol. 10. - P. 364-369.

177. Salafia A. Vitiligo, successful treatment with Dapsone // Chronica Dermatol. - 1995. - Vol. 2.-P. 171-188.

178. Sandhu K., Kaur I., Kumar B. Psoriasis and vitiligo // J. Amer. Acad. Dermatol. - 2004. - Vol. 51. - P. 149-150.

179. Schallreuter K., Krueger C., Wherfel B. et al. Childhood Vitiligo: What can we do? // J. Europ. Acad. Dermatol. Venereol. - 2007. - Vol. 31. -N. 2.-P. 38-41.

180. Schallreuter K.U., Bahadoran P., Picardo M. et al. Vitiligo pathogenesis: autoimmune disease, genetic defect, excessive reactive oxygen species, calcium imbalance, or what else? // Exp. Dermatol. — 2008. -Vol. 17, N2.-P. 139-160.

181. Schallreuter K.U., Lemke R., Brandt O. et al. Vitiligo and other diseases: coexistence or true association? Hamburg study on 321 patients // Dermatol. - 1994. - Vol. 188. - P. 269-275.

182. Schallreuter K.U., Levening C., Berger J. Vitiligo and cutaneous melanoma//Dermatol. - 1991. -Vol. 183.-P. 239-241.

183. Sehgal V.N., Srivastava G. Vitiligo: compendium of clinic-epidemiological features // Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. — 2007. -Vol. 73. N 3.-P. 149-156.

184. Sehgal V.N., Srivastava G. Vitiligo treatment options: an evolving scenario // J. Dermatol. Treat. - 2006. - Vol. 17. N. 5. - P. 262-275.

185. Sharina V.K., Dawn G., Kumar B. Profile of alopecia areata in Northen India // Int. J. Dermatol. - 1996. - Vol. 35. - P. 22-27.

186. Sharma V.K., Kumar V., Dawn G. A clinical study of childhood alopecia areata in Chandigarh India // Pediat. Dermatol. - 1996. - Vol. 13. -P. 372-377.

187. Simon J.A., Burgos-Vargas R. Vitiligo improvement in a patient with ankylosing spondylitis treated with infliximab // Dermatol. - 2008. - Vol. 216. N. 3.-P. 234-235.

188. Spritz R.A. The genetics of generalized vitiligo and associated autoimmune diseases // Pigment Cell Res. - 2007. - Vol. 20. N. 4. - P. 271278.

189. Spritz R.A., Gowan K., Bennett D.C., Fain P.R. Novel vitiligo susceptibility loci on chromosomes 7 (AIS2) and 8 (AIS3), confirmation of SLEV1 on chromosome 17, and their roles in an autoimmune diathesis // Amer. J. Hum. Genet. - 2004. - Vol. 74. N. 1. - P. 188-191.

190. Stromberg S., Bjorklund M.G., Asplund A. et al. Transcriptional profiling, of melanocytes from patients with vitiligo vulgaris // Pigment. Cell Melan. Res. - 2008. - Vol. 21. N. 2. - P. 161-171.

191. Sun X., Xu A., Wei X. et al. Genetic epidemiology of vitiligo: a study of 815 probands and their families from south China // Int. J. Dermatol. -2006.-Vol. 45.-P. 1176-1181.

192. Takechi Y. A melanosomal membrane protein is a cell surface target for melanoma therapy // Clin. Cancer Res. - 1996. -N. 2. - P. 1837-1842.

193. Terunuma A., Watabe A., Kato T. et al. Coexistence of vitiligo and sarcoidosis in a patient with circulating autoantibodies // Int. J. Dermatol. — 2000. - Vol. 39.-P. 551-553.

194. Tippisetty S., Ishaq M., Komaravalli P.L., Jahan P. Angiotensin converting enzyme (ACE) gene polymorphism in vitiligo: protective and predisposing effects of genotypes in disease susceptibility and progression // Europ. J. Dermatol. - 2011. - Vol. 21. N 2. - P. 173-177.

195. Tsuruta D., Hamada T., Teramae H. et al. Inflammatory vitiligo in Vogt-Koyanagi-Harada disease // J. Amer. Acad. Dermatol. - 2001. - Vol. 44.-P. 129-131.

196. Ujiie H., Sawamura D., Shimizu H. Development of lichen planus and psoriasis on lesions of vitiligo vulgaris // Clin. Exp. Dermatol. — 2006. -Vol.31 -375-377.

197. Van Geel N., Ongenae K., De Mil M. et al. Double-blind placebo-controlled study of autologous transplanted epidermal cell suspensions for repigmenting vitiligo // Arch. Dermatol. - 2004. - Vol. 140. - P. 1203-1208.

198. Westerhof W., d'Ischia M. Vitiligo puzzle: the pieces fall in place // Pigment Cell Res. - 2007. - Vol. 20. - P. 345-359.

199. Westerhof W., Nieuweboer-Krobotova L. Treatment of vitiligo with UV-B radiation vs topical psoralen plus UV-A // Arch. Dermatol. — 1997. -Vol. 133.-P. 1525-1528.

200. Wijngaard R. Local immune response in skin of generalized vitiligo patient?. Destruction of melanocytes is associated with the prominent presence of CLA+ T cells at the perilesional site // Lab. Invest. - 2000. -Vol. 80.-P. 1299-309.

201. Wijngaard R.M., Wankowicz-Kalinska A., Le Poole C. et al. ocal immune response in skin of generalized vitiligo patients. Distinction of melamocytes is associated with the prominent presence of CLA+ T cells at the perilesional site // Lab. Invest. - 2000. - Vol. 80. - P. 1299-1309.

202. Ying Jin M.D., Mailloux C.M., Gowan K. et al. NALP1 in vitiligo-associated multiple autoimmune disease // New Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 356. N. 12.-P. 1216-1225.

203. Zailaie M.Z. Aspirin reduces serum anti-melanocyte antibodies and soluble ?r?terleukin-2 receptors in vitiligo patients // Saudi Med. J. - 2005. -Vol. 26.-P. 1085-1091.

204. Z^mani M., Tabatabaiefar M.A., Mosayyebi S. et al. Possible association of the CD4 gene polymorphism with vitiligo in an Iranian population // Clin. Exp. Dermatol. - 2010. - Vol. 35. N. 5. - P. 521-524.

205. Zelissen P.M., Bast E.J., Croughs R.J. Associated autoimmunity in Addison's disease // J. Autoimmun. - 1995. - Vol. 8. - P. 121-130.

206. Zhang X.J., Liu J.B., Gui J.P. et al. Characteristics of genetic epidemiology and genetic models for vitiligo // J. Amer. Acad. Dermatol. -2004. - Vol. 51. N. 3. - P. 383-390.

207. Zelissen P.M., Bast E.J., Croughs R.J. Fssociated autoimmunity in Addison's disease // J Autoimmun. - 1995. - Vol. 8. - P. 121-130.

208. Zurawek M., Fichna M., Januszkiawicz-Lewandowska D. et al. A coding variant in NLRP1 is associated with autoimmune Addison's disease // Hum. Immunol. -2010. - Vol. 71. N 5. - P. 530-534.