Иммуногистохимические особенности экспрессии Ki-67, P53, NOTCH1 и NANOG в клетках аденокарциномы предстательной железы различных прогностических групп тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук Кудрявцев Георгий Юрьевич

• Кудрявцев Георгий Юрьевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Кудрявцев Георгий Юрьевич

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Характеристика рака предстательной железы

1.1.1. Место рака предстательной железы в структуре онкологических заболеваний

1.1.2. Анатомия и гистогенез предстательной железы

1.1.3. Основные теории канцерогенеза рака предстательной железы

1.1.4. Диагностика и классификация рака предстательной железы

1.2. Иммуногистохимическое исследование в диагностике рака предстательной железы

1.3. Маркер пролиферативной активности К1-67

1.4. Белок Р53

1.5. Белок КОТСИ1 и рецепторы к андрогенам

1.6. Белок ЫЛКОО

1.7. Лечение рака предстательной железы

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика материала

2.2. Этапы обработки операционного и биопсийного материала

2.3. Обработка медицинской документации

2.4. Иммуногистохимическое исследование

2.5. Оценка результатов ИГХ исследования

2.6. Описание методов статистического анализа

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Иммуногистохимическое исследование экспрессии Ki-67 в клетках рака предстательной железы пациентов различных прогностических групп

3.2. Иммуногистохимическое исследование экспрессии различных изоформ белка P53 в клетках рака предстательной железы пациентов различных прогностических групп

3.3. Иммуногистохимическое исследование экспрессии белка NOTCH 1 в клетках рака предстательной железы пациентов различных прогностических групп

3.4. Иммуногистохимическое исследование экспрессии белка NANOG в клетках рака предстательной железы пациентов различных прогностических групп

Глава 4. Обсуждение собственных результатов

Заключение

Практические рекомендации

Перспективы дальнейшей разработки темы

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуногистохимические особенности экспрессии Ki-67, P53, NOTCH1 и NANOG в клетках аденокарциномы предстательной железы различных прогностических групп»

Актуальность темы исследования

Ежегодно в мире диагностируется около 1,6 млн новых случаев рака предстательной железы, что делает данную форму онкологии одной из самых распространенных среди мужского населения [129]. Парадоксальным является факт, что несмотря на столь высокое распространение, смертность от РПЖ (рак предстательной железы) относительно невысока, а усредненные показатели 5-летней выживаемости в развитых странах достигают 98% [134]. Этот факт можно объяснить широким распространением ранней диагностики, позволяющей выявить заболевание на этапе локализованной формы, совершенствованием терапевтических подходов к лечению, а также применением радикального хирургического пособия в случаях подтвержденного диагноза. Однако немаловажную роль играет сама опухолевая гетерогенность: различные варианты РПЖ могут характеризоваться абсолютно разным прогнозом и ответом на лечение. Эти обстоятельства побуждают медицинское сообщество разрабатывать как можно более гибкие системы разделения пациентов на группы для выбора максимально эффективной и при этом наименее травматичной лечебной тактики.

Широко распространенные системы стратификации риска прогрессирования и, зачастую, рецидива, подтвержденные многоцелевыми рандомизированными исследованиями, основаны в первую очередь на оценке гистологического строения опухоли (оценка по Глисону), концентрации ПСА (простатспецифический антиген) и клинической стадии заболевания. В последнее время в качестве прогностических маркеров также были предложены такие параметры как процент биоптатов с наличием опухоли и наличие «положительного» края резекции при операции РПЭ (радикальной простатэктомии) [36].

Иммуногистохимическая техника занимает важную роль в морфологической диагностике рака предстательной железы, причем относительно широко применяются именно диагностические маркеры, такие как антитела к PSA, высокомолекулярным цитокератинам, AMACR, P63, позволяющие с высокой точностью определять опухолевые клетки при неоднозначных результатов гистологического исследования [2]. Несмотря на это, роль иммуногистохимического исследования в качестве прогностической модели остается весьма ограниченной. В связи с этим особый интерес представляют работы, направленные на исследование различных сигнальных путей в клетках рака предстательной железы с последующим клинико-морфологическим сопоставлением полученных данных и оценкой перспективы использования антител к отдельным белкам в качестве прогностических факторов неблагоприятного течения рака предстательной железы.

Степень разработанности темы исследования

Исследований, посвящённых изучению прогностической ценности различных белков и сигнальных путей в клетках рака предстательной железы относительно немного. Наиболее полно представлены данные об особенностях экспрессии Ki-67 в клетках рака предстательной железы. Многими авторами была показана прямая корреляция между степенью выраженности экспрессии данного белка и наличием периневральной инвазии, экстрапростатического распространения, поздней клинической стадией опухоли, а также возникновения рецидива [137, 162], что позволяет говорить о данном белке как о надежном индикаторе неблагоприятного течения.

Несмотря на долгую историю исследования белка P53 в механизмах канцерогенеза, данные о его роли до определенного времени оставались противоречивыми. Одним из ключевых моментов понимания его функционирования стало открытие «мутантных» изоформ белка P53: как правило, миссенс-мутации в гене TP53 приводят к появлению гомологичного

белка, функционирование которого, напротив, повышает пролиферативный потенциал раковых клеток, способствует инвазии, миграции, метастазированию и устойчивости к химиотерапии [104]. В большинстве работ посвященных исследованию P53 в клетках рака предстательной железы показана ассоциация высоких значений экспрессии данного белка с поздней стадией заболевания и в целом с неблагоприятным прогнозом [166, 171], однако большинство данных работ выполнены на клеточных линиях in vitro, и не акцентируют внимание на сопоставлении данных об экспрессии P53 «дикого» и «мутантного» типов.

Высоко консервативный и относительно просто организованный сигнальный путь NOTCH играет важную роль в физиологическом эмбриогенезе и гомеостазе, однако, несмотря на это, активность данного пути прослеживается и при некоторых заболеваниях в том числе онкологического профиля [31]. При изучении экспрессии различных компонентов данного сигнального пути в опухолевых клетках исследователями был показан функциональный полиморфизм этих молекул: в одних случаях обнаруживались признаки противоопухолевой защиты, в других работах, напротив, была показана прямая корреляция с неблагоприятным прогнозом. Аналогичного вида дуалистические представления встречаются в обзорах литературы, посвященных роли NOTCH1 в клетках рака предстательной железы [98].

Роль белка NANOG в качестве фактора, поддерживающего мультипотентный потенциал стволовых клеток на самых ранних этапах эмбриогенеза хорошо исследована [194], в тоже время ограниченное количество исследований посвящено изучению данного белка в процессах канцерогенеза. Большинство работ касательно экспрессии NANOG при раке предстательной железы характеризуют его в качестве неблагоприятного прогностического маркера, ассоциированного в том числе с процессами химиорезистентности [84]. Следует отметить, что многие работы выполнены на клеточных линиях рака предстательной железы и не содержат клинико-морфологических параллелей.

Таким образом в доступных источниках литературы нам не удалось обнаружить информации о комплексном иммуногистохимическом исследовании экспрессии Ki-67, P53, NOTCH1 и NANOG с последующим клинико-морфологическим сопоставлением и оценкой корреляционных взаимосвязей.

Цель исследования

На основании клинико-морфологических особенностей экспрессии белков Ki-67, P53, NOTCH1 и NANOG в клетках рака предстательной железы выделить формы с клинически неблагоприятным прогнозом.

Задачи исследования

1. Изучить особенности пролиферативной активности клеток рака предстательной железы с использованием маркера Ki-67 в различных прогностических группах.

2. Изучить особенности экспрессии антионкогенного белка P53, как в его дикой изоформе, так и в мутантной, применительно к клеткам рака предстательной железы в различных прогностических группах.

3. Изучить роль сигнального пути Notch в механизмах канцерогенеза рака предстательной железы.

4. Изучить иммунофенотипические особенности экспрессии эмбрионального маркера NANOG в канцерогенезе рака предстательной железы различных прогностических групп.

5. Оценить корреляции между пролиферацией, экспрессией различных вариантов антионкогенного белка P53, белка NOTCH1, NANOG и различными прогностическими группами рака предстательной железы, а также клинико-лабораторными данными.

6. Создать алгоритм для выявления прогностически неблагоприятных, «агрессивных» форм рака предстательной железы.

Научная новизна

Впервые показаны прямые статистически значимые корреляционные взаимосвязи между прогностической группой рака предстательной железы и уровнем пролиферации опухолевых клеток, а также экспрессией P53, в особенности его мутантной формы.

Выявлена обратная корреляционная связь между экспрессией NOTCH1 и прогностической группой, а также стадией заболевания что может свидетельствовать о роли данного белка в качестве фактора противоопухолевой защиты. Установлено, что, среди низкодифференцированных аденокарцином, из наиболее неблагоприятных прогностических групп, где выявлена экспрессия мутантной формы P53, активность сигнального пути Notch значительно снижается.

Впервые показана статистически значимая прямая корреляционная связь между выраженностью экспрессии Ki-67, NANOG и прогностической группой, а также между высокой степенью экспрессии NANOG и экстрапростатическим распространением опухоли.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Результаты данного исследования демонстрируют значимость ИГХ исследования образцов ткани рака предстательной железы с определением пролиферативной активности опухолевых клеток, а также определением уровня экспрессии P53, в частности его мутантной формы как неблагоприятных факторов прогноза заболевания. Высокие уровни экспрессии NOTCH1 свидетельствуют о сохранности противоопухолевого иммунитета, в том числе механизма апоптоза, что может быть интерпретировано в качестве благоприятного прогностического фактора, с другой стороны, может служить поводом к расширению показаний для консервативного лечения. Напротив, обнаружение в тканях рака предстательной железы белка NANOG

свидетельствует о неблагоприятном прогнозе, что делает целесообразным наиболее радикальное лечение.

Методология и методы исследования

В работе использовали методологию, основанную на системном подходе с применением общенаучных и специфических методов. Все исследования были проведены с учетом требований международных и российских законодательных актов о юридических и этических принципах медико-биологических исследований у человека. Исследование проведено на операционном и диагностическом материале урологических отделений двух клинических баз — ГБУЗ города Москвы «Городская клиническая больница №31 ДЗМ» и ГБУЗ города Москвы «Госпиталь для ветеранов войн №2 ДЗМ» — и охватывает период 2017—2020 гг. В работу включен материал, полученный от 98 пациентов, средний возраст которых — 71,3±6,8 года (от 47 до 94 лет). Образцы предстательной железы представлены как материалом после трансуретральной резекции (29 операций, 29,6%) и простатэктомии (35 операций, 35,7%), так и материалом тонкоигольных пункционных биопсий (34 случая, 34,7%). После гистологического исследования все наблюдения были классифицированы по системе Глисона, на основании которой были сформированы пять прогностических групп.

В работе были применены следующие методы исследования:

1. Анализ клинических данных (предоперационная концентрация ПСА (общего), объем органа, стадия заболевания).

2. Патоморфологическое исследование операционного и биопсийного материала.

3. Иммуногистохимическое исследование операционного и биопсийного материала с применением следующих антител: P53 (Clone D-07, Epitomics, США); P53 (Clone Y5, Epitomics, США); Ki-67 (Clone SP6, Cell Marque, США); Notchl (Clone EP1238Y, Abcam, США); Nanog (Clone EPR2027(2), Epitomics, США).

4. Клинико-морфологический анализ полученных данных.

5. Статистическая обработка данных с применением параметрических и непараметрических методов и определением уровня достоверности разности сравниваемых выборок. При сравнении нормально распределенных совокупностей использовался t-критерий Стьюдента, в случае анализа выборок с распределением, отличным от нормального, применялся U-критерий Манна-Уитни. Для проверки равенства медиан нескольких выборок использовался критерий Краскела — Уоллиса. Для сопоставления номинальных данных применялись произвольные таблицы с вычислением критерия %2 Пирсона. Связь между количественными данными оценивалась при помощи коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия показателей считались статистически значимыми при уровне значимости p<0,05.

Автор диссертационного исследования не принимал непосредственного участия в работе с пациентами; имеющиеся данные деперсонализированы и являются архивными.

Положения, выносимые на защиту

1. Установлено наличие положительной корреляционной связи между индексом пролиферативной активности и порядковым номером прогностической группы РПЖ, а также клинической стадией заболевания.

2. Выявлена положительная корреляционная связь между выраженностью экспрессии P53 и порядковым номером прогностической группы РПЖ, а также клинической стадией заболевания, причем показано что в наиболее высоких прогностических группах положительная экспрессия данного белка обусловлена появлением «мутантной» изоформы

3. Показана высокая активность экспрессии белка сигнального пути Notch в аденокарциномах первой прогностической и прогредиентное снижение данного показателя при нарастании анаплазии опухолевых клеток и увеличении экспрессии мутантной формы P53.

4. Показана положительная корреляционная связь между экспрессией белка NANOG в клетках рака предстательной железы и прогностической группой заболевания, а также уровнем пролиферативной активности и экспрессией Р53.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов подтверждается достаточным количеством исследованных наблюдений, применением статистических методов обработки полученных данных, использованием современных, адекватных поставленным задачам, современных методов исследования, критическим анализом собственных результатов и сопоставлением их с данными других авторов.

Материалы диссертации доложены на научной конференции с международным участием «Актуальные вопросы морфогенеза в норме и патологии» (Москва, 12-13 ноября 2020г.).

Личный вклад автора

Автором был проведён анализ литературы, написан обзор, осуществлены выборка и сбор операционного и биопсийного материала из архивов патологоанатомических отделений, проведены гистологические, иммуногистохимические исследования, а также систематизация и статистический анализ полученных результатов. Соискатель принимал непосредственное участие в разработке научных положений, выводов, подготовке статей по результатам исследования.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует паспорту научной специальности 14.03.02. -патологическая анатомия согласно пунктам 2,3,4.

Публикации по теме работы

По материалам диссертационной работы всего опубликовано 5 научных работ, в том числе 2 статьи в журналах МЦБ и 2 в журналах, входящих в Перечень РУДН рецензируемых научных изданий, где должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты диссертационной работы Г. Ю. Кудрявцева внедрены в практику патологоанатомического отделения ГБУЗ «Городская клиническая больница №31 ДЗМ» для расширенной патоморфологической диагностики рака предстательной железы. Полученные результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры патологической анатомии медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» и используются преподавателями кафедры на лабораторных занятиях при изучении студентами 3 курса дисциплин «Патологическая анатомия, клиническая патологическая анатомия».

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов исследования, обсуждения, а также выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы, включающего 197 источника, из них 10 отечественных и 187 зарубежных. Работа иллюстрирована 23 рисунками, данные представлены в 9 таблицах.

Глава 1. Обзор литературы 1.1. Характеристика рака предстательной железы

1.1.1. Место рака предстательной железы в структуре онкологических заболеваний

Глобальная смертность от злокачественных новообразований традиционно занимает второе место, уступая лишь заболеваниям сердечно-сосудистой системы. Количество впервые выявленных в мире случаев рака ежегодно растет, достигнув в 2020 г. показателя 19,3 млн. Вместе с этим показателем растет и количество умерших - за прошлый год количество летальных исходов от онкологических заболеваний превысило 10 млн человек [55].

Рост этих показателей во многом обусловлен увеличением количества населения, немаловажную роль играет и увеличение продолжительности жизни. Широкое введение скрининговых методов обследования, достижения современной медицины, а также изменения образа жизни приводят к экспоненциальному росту количества людей с онкологией в возрастной группе более 85 лет [87]. Около 70% новых случаев злокачественных новообразований регистрируются у людей старше 50 лет [142].

По результатам международного агентства по изучению рака (1АЯС) в 2020 г. рак молочной железы стал наиболее часто встречающимся видом онкологии во всем мире (11,7% от общего числа новых случаев), за ним следуют рак легких (11,4%), колоректальный рак (10,0%), рак простаты (7,3%) и рак желудка (5,6%). У мужчин наиболее часто встречался рак легких, рак простаты в 2020 г. занимает 2-ое место (1 414 259 впервые зарегистрированных случаев) [55].

Количество летальных исходов, связанных с раком предстательной железы, также ежегодно растет: с 208 тысяч смертей в 1990 до 416 тысяч в 2017 г. При этом стандартизованные по возрасту показатели смертности,

рассчитанные на 100000 населения за аналогичный период (1990-2018 гг.) практически не изменились и колеблются в пределах 5,50-5,95 на 100000 [134].

Среди мужчин в возрасте 85 лет и старше рак предстательной железы и рак легких являются наиболее распространенными причинами смерти от онкологии, суммарная доля летальных исходов от них доходит до 40% [49].

На территории РФ заболеваемость РПЖ остается на достаточно высоком уровне. По распространенности онкологических болезней среди мужского населения, РПЖ находится на втором месте, уступая только новообразованиям легких. За последнее десятилетие отмечался ежегодный прирост показателей заболеваемости: в 2009 году эта цифра составляла 29,35 на 100 тыс. населения, а к 2019 г. увеличилась почти вдвое (43,48 на 100 тыс.). Не менее драматичную динамику показывают показатели смертности от рака предстательной железы в РФ - ежегодный рост абсолютного количества летальных исходов от рака предстательной железы привел к тому, что в 2018 г. эта цифра перешагнула отметку в 13000 человек и в 2019 г. составила 13205 смертей [1].

Особое внимание стоит уделить бессимптомным формам РПЖ, так как согласно исследованию более 6000 аутопсий, среди возрастной категории старше 80 лет РПЖ как случайная находка обнаруживался в 47,8% вскрытий [81]. Данный факт подтверждает наличие значительного количества скрытых, вялотекущих форм РПЖ, с крайне медленным прогрессированием, что требует персонализированного подхода к выбору терапии.

1.1.2. Анатомия и гистогенез предстательной железы

Предстательная железа представляет собой непарный орган мужской мочеполовой системы, расположенный под мочевым пузырем, паренхима которого образована железистым компонентом, а строма - фиброзно-мышечной тканью. Средние размеры железы: длина - 4-4,5 см, ширина 2,5-3 см, толщина 1,2-2 см, объём органа находится в пределах 20-25 см, однако следует понимать,

что эти показатели в значительной степени вариабельны и зависят от многих факторов, в том числе конституции и возраста [58]. С клинической точки зрения крайне важной представляется информация о поверхности органа, а именно о наличие капсулы. Все больше авторов считает, что собственной оболочки у предстательной железы нет и корректнее будет говорить о наличие «псевдокапсулы», которая представлена фиброзно-мышечным слоем, отростки которого разделяют периферические отделы органа на септы. Именно в связи с этим полноценное «вылущивание» органа, по аналогии, например, с капсулой почки, представляется весьма затруднительным [78].

Анатомически у органа выделяют правую и левую доли, а также перешеек, ограниченный мочеиспускательным каналом с одной стороны и семявыносящими протоками с другой. Классификация, предложенная в 1981 г. Мс№а1 предполагает выделение периферической, центральной и переходной зон, а также переднего сегмента и зону сфинктера мочевого пузыря [108]. В урологической практике обычно пользуются упрощённой схемой, где выделяют центральную, периферическую и переходную зоны. Эти зоны имеют различное эмбриологическое происхождение и могут различаться по морфологической картине, биологическим функциям и вероятности развития той или иной патологии. Периферическая зона развивается из урогенитального синуса и именно в этой области возникает порядка 70-80% всех случаев рака предстательной железы. В отличие от периферической, центральная зона, как и семенные пузырьки, происходит из Вольфова протока, имеет очень низкую частоту возникновения рака предстательной железы (около 5%). Интересно, что, хотя переходная зона имеет сходное эмбриологическое происхождение с периферической, склонной к формированию рака, процент РПЖ, возникающий из переходной зоны, ниже (порядка 10-25%). Фиброзно-мышечная строма переходной зоны хорошо развита, и считается что доброкачественные гиперпластические процессы (ДГПЖ) начинают развиваться именно оттуда [14, 96, 191].

Паренхиматозный компонент предстательной железы (ПЖ) представлен железами ацинарного строения. Среди эпителия выстилки желез встречаются клетки трех основных типов: люминальные, базальные и нейроэндокринные [80]. Люминальные клетки составляют большую часть эпителия предстательной железы и выполняют секреторную функцию. Люминальные клетки формируют просвет железы и продуцируют секреторные белки, такие как человеческий PSA (простат-специфический антиген), экспрессируют низкомолекулярные цитокератины 8/18 (CK8) и рецептор андрогена (AR), и, как следствие, являются чувствительными к андрогенам [151].

Базальные клетки желез расположены на базальной мембране в виде непрерывного слоя с соотношением 1: 1 к секреторным люминальным клеткам [51]. Они экспрессируют высокомолекулярные цитокератины CK5 / 14, а также представителя суперсемейства P53 - белок P63 [153, 174].

Функционирование базальных клеток не зависит от концентрации андрогенных гормонов. Считается что именно в пуле базальных клеток располагаются стволовые клетки ацинарного эпителия с полипотентным пролиферативным потенциалом. Люминальные клетки напротив являются высокоспециализированными и их способность к трансформации в физиологических условиях в значительной степени ограничена [174, 195]

Среди пула базальных клеток встречаются стволовые клетки ацинарного эпителия ПЖ. Во время развития предстательной железы стволовые клетки подвергаются относительно высокой пролиферации, чтобы вырабатывать достаточно потомства для формирования железы. Однако железе взрослого человека стволовые клетки остаются в относительно спокойном состоянии благодаря как механизмам контроля роста, так и сигналам из микроокружения. Сигнальные пути, которые контролируют этот рост и решения о самообновлении, являются как автономными, происходящими из самих стволовых клеток, так и внешними, происходящими из стромальных клеток

окружения. Эти пути включают костный морфогенный пептид / трансформирующий фактор роста - в (BMP / TGF-в), бескрылый интегрированный (Wnt) / в-catenin, фактор роста фибробластов (FGF), пути Notch, Hedgehog и Ephrin [132].

Многие авторы придерживаются мнения о существовании промежуточных клеточных популяций, люминальных прогениторных, «транзит-амплифицирующих» клеток, которые представляют собой промежуточное звено в дифференцировке стволовых клеток от стволовых до люминальных. Было показано что в базальном слое истинных, плюрипотентных клеток относительно мало (около 1%), в значительно большем количестве встречаются клетки, сохранившие способность к амплификации в физиологических условиях, однако дифференцироваться эти клетки могут только в люминальные [23]. Ряд исследований подтверждает гипотезу что зрелые базальные клетки трансформируются в люминальные [26, 139].

1.1.3. Основные теории канцерогенеза рака предстательной железы

Ацинарная аденокарцинома ПЖ характеризуется бесконтрольным ростом атипичных клеток, подавляющее большинство которых имеет люминальный фенотип, а также характеризуются отсутствием клеток базального слоя и реактивными изменениями окружающей стромы, которые во многом способствуют опухолевой прогрессии [97, 151].

Такие изменения легли в основу стохастической модели канцерогенеза РПЖ. Пусковым моментом в данной модели служит активация онкогена, что приводит к появлению, после симметричного митоза, к появлению первой атипичной клетки. Фенотипическая гетерогенность опухоли объясняется дальнейших точечных мутаций, которые возникают при делении первоначальной атипичной клетки. Особенностью данной теории является, во-первых, тот факт, что потенциальным предшественником опухоли может стать

любая клетка ацинарного эпителия. Во-вторых, все опухолевые клетки имеют одинаковый пролиферативный потенциал и в результате деления получаются идентичные атипичные клетки [54, 71, 89].

Другая гипотеза получила название иерархической модели канцерогенеза и предполагает наличие раковой стволовой клетки (РСК), по своим свойствам идентичной эмбриональной стволовой клетки, т.е. имеющей признаки плюрипотентности. В опухолевом массиве, по аналогии с нормальной гистоархитектоникой органа, РСК клетки при ассиметричном делении создают основную массу «зрелых» атипичных клеток, а также могут быть вовлечены в процессы метастазирования, химиорезистентности и рецидивирования опухоли [19, 42, 168]

Нельзя исключить, что обе эти модели могут сосуществовать. Вполне вероятно, что РСК могут отвечать за ранние этапы канцерогенеза, в то время как на поздних стадиях или при агрессивном течении заболевания именно доминантный клон клеток, за счет повышенной пролиферативной активности, будет отвечать за прогрессию опухоли. При этом сохраняющийся пул РСК поддерживает генетическую гетерогенность опухолевой ткани, что обеспечивает фенотипический полиморфизм и селекцию наиболее приспособленных клональных линий [15].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кудрявцев Георгий Юрьевич, 2021 год

Список литературы

1. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. - Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. - 252 с.

2. Попов, С.В. Иммунологические аспекты диагностики рака предстательной железы / С.В. Попов, Р.Г. Гусейнов, И.Н. Орлов, В.В. Протощак, О.Н. Скрябин, П.А. Бабкин // Вестник урологии. - 2018. - Т. 6 - № 4 - С. 42-48.

3. Рыбко, В.А. Роль изменений активности белков Notch в онкогенезе: множественные механизмы и возможности прикладного использования / В.А. Рыбко, Б.П. Копнин, Н.В. Хромова, В.Л. Зорин, П.Б. Копнин // Клиническая онкогематология. - 2011. - Т. 4 - № 2 - С. 103-110.

4. Бакарев, М.А. Патоморфологические особенности первичной опухоли и экспрессия белка p53 как факторы прогноза местного рецидива аденокарциномы предстательной железы в условиях hifu-терапии / М.А. Бакарев, В.П. Левин, А.И. Неймарк, Е.Л. Лушникова // Современные проблемы науки и образования. - 2018. - Т. 6 - С. 56-65.

5. Ковылина, М.В. Прогностическое значение иммуногистохимических маркеров Ki-67 и р53 после радикальной простатэктомии / М.В. Ковылина, Е.А. Прилепская, И.П. Сергейко, Т.Н. Моисеенко, К.Б. Колонтарев, А.В. Говоров, Д.Ю. Пушкарь // Онкоурология. -2014. -Т. 1 - С. 49-52.

6. Кудрявцев, Г.Ю. Иммуногистохимическое исследование пролиферативной активности опухолевых клеток при различных градациях аденокарциномы предстательной железы / Г.Ю. Кудрявцев, Л.В. Кудрявцева, Л.М. Михалева, И.И. Бабиченко // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2019. -Т. 23 - № 4 - С. 364-372.

7. Кудрявцев, Г.Ю. Иммуногистохимическое исследование экспрессии

Ki-67, p53 и Notchl в аденокарциномах предстательной железы различной степени злокачественности / Г.Ю. Кудрявцев, Л.В. Кудрявцева, Л.М. Михалева, Н.А. Соловьева, И.И. Бабиченко // Архив патологии. -2020. -Т 82 - № 5 - С. 4249.

8. Кудрявцев, Г.Ю. Иммуногистохимическая экспрессия белка NANOG в клетках рака предстательной железы различных прогностических групп / Г.Ю. Кудрявцев, Л.В. Кудрявцева, Л.М. Михалева, Я.Ю. Кудрявцева, Н.А. Соловьева, В.А. Осипов, И.И. Бабиченко // Вестник РГМУ. - 2020. - Т. 5 -С. 24-30.

9. Кудрявцев, Г.Ю. Иммуногистохимическое исследование экспрессии белка P53 в аденокарциномах предстательной железы различной степени злокачественности / Г.Ю. Кудрявцев, Л.В. Кудрявцева, Л.М. Михалева, Я.Ю. Кудрявцева, Н.А. Соловьева, В.А. Осипов, И.И. Бабиченко // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2020. - Т. 24 -№ 2 - С. 145-155.

10. Пульбере, С.А. Применение иммуногистохимических методов исследования в диагностике рака предстательной железы / С.А. Пульбере, И.И. Бабиченко, С.В. Ктов, Р.И. Гуспанов // Вестник урологии. - 2017. -Т. 5 - № 3 -С. 30-38.

11. Ahmed, A.A. Driver mutations in TP53 are ubiquitous in high grade serous carcinoma of the ovary / A.A. Ahmed, D. Etemadmoghadam, J. Temple, A.G. Lynch, M. Riad, R. Sharma, C. Stewart, S. Fereday, C. Caldas, A. DeFazio, D. Bowtell, J.D. Brenton // Journal of Pathology. - 2010. - Vol. 221 - № 1 - P. 49-56.

12. Alldridge, L. Proteome Profiling of Breast Tumors by Gel Electrophoresis and Nanoscale Electrospray Ionization Mass Spectrometry / L. Alldridge, G. Metodieva, C. Greenwood, K. Al-Janabi, L. Thwaites, P. Sauven, M. Metodiev // Journal of Proteome Research. - 2008. - Vol. 7 - № 4 - P. 1458-1469.

13. Altomaa, S. Value of Ki-67 immunolabelling as a prognostic factor in

prostate cancer / S. Altomaa, P. Lipponen, S. Vesalainen, M. Ala-Opas, M. Eskelinen, K. Syrjanen // European Urology. - 1997. - Vol. 32 - № 4 - P. 410-415.

14. Alves, E.F. Histological and quantitative analyzes of the stromal and acinar components of normal human prostate zones / E.F. Alves, B.L.M. de Freitas Ribeiro, W.S. Costa, C.B.M. Gallo, F.J.B. Sampaio // The Prostate. - 2018. - Vol. 78 - № 4 - P. 289-293.

15. Anderson, K. Genetic variegation of clonal architecture and propagating cells in leukaemia / K. Anderson, C. Lutz, F.W. van Delft, C.M. Bateman, Y. Guo, S.M. Colman, H. Kempski, A. V. Moorman, I. Titley, J. Swansbury, L. Kearney, T. Enver, M. Greaves // Nature. - 2011. - Vol. 469 - № 7330 - P. 356-361.

16. Andersson, E.R. Therapeutic modulation of Notch signalling — are we there yet? / E.R. Andersson, U. Lendahl // Nature Reviews Drug Discovery. - 2014. -Vol. 13 - № 5 - P. 357-378.

17. Armenia, J. The long tail of oncogenic drivers in prostate cancer / J. Armenia, S.A.M. Wankowicz, D. Liu, J. Gao, R. Kundra, et al. // Nature Genetics. -2018. - Vol. 50 - № 5 - P. 645-651.

18. Atamey, T.A. Prostate Specific Antigen in the Diagnosis and Treatment of Adenocarcinoma of the Prostate. I. Untreated Patients / T.A. Atamey, J.N. Kabalin // Journal of Urology. - 1989. - Vol. 141 - № 5 - P. 1070-1075.

19. Barker, N. Crypt stem cells as the cells-of-origin of intestinal cancer / N. Barker, R.A. Ridgway, J.H. van Es, M. van de Wetering, H. Begthel, M. van den Born, E. Danenberg, A.R. Clarke, O.J. Sansom, H. Clevers // Nature. - 2009. - Vol. 457 -№ 7229 - P. 608-611.

20. Beach, R. P504S Immunohistochemical Detection in 405 Prostatic Specimens Including 376 18-Gauge Needle Biopsies / R. Beach, A.M. Gown, M.N. de Peralta-Venturina, A.L. Folpe, H. Yaziji, P.G. Salles, D.J. Grignon, G.R. Fanger, M.B. Amin // The American Journal of Surgical Pathology. - 2002. - Vol. 26 - № 12 -

P. 1588-1596.

21. Belandia, B. Hey1, a Mediator of Notch Signaling, Is an Androgen Receptor Corepressor / B. Belandia, S.M. Powell, J.M. García-Pedrero, M.M. Walker, C.L. Bevan, M.G. Parker // Molecular and Cellular Biology. - 2005. - Vol. 25 - № 4

- P. 1425-1436.

22. Beverly, L.J. Suppression of p53 by Notch in Lymphomagenesis: Implications for Initiation and Regression / L.J. Beverly, D.W. Felsher, A.J. Capobianco // Cancer Research. - 2005. - Vol. 65 - № 16 - P. 7159-7168.

23. Bhatt, R.I. Novel method for the isolation and characterisation of the putative prostatic stem cell / R.I. Bhatt, M.D. Brown, C.A. Hart, P. Gilmore, V.A.C. Ramani, N.J. George, N.W. Clarke // Cytometry. - 2003. - Vol. 54A - № 2 - P. 8999.

24. Bieging, K.T. Unravelling mechanisms of p53-mediated tumour suppression. / K.T. Bieging, S.S. Mello, L.D. Attardi // Nature reviews. Cancer. - 2014.

- Vol. 14 - № 5 - P. 359-70.

25. Blackard, C.E. The Veterans' Administration Cooperative Urological Research Group studies of carcinoma of the prostate: a review. / C.E. Blackard // Cancer chemotherapy reports. - 1975. - Vol. 59 - № 1 - P. 225-7.

26. Blackwood, J.K. In situ lineage tracking of human prostatic epithelial stem cell fate reveals a common clonal origin for basal and luminal cells / J.K. Blackwood, S.C. Williamson, L.C. Greaves, L. Wilson, A.C. Rigas, R. Sandher, R.S. Pickard, C.N. Robson, D.M. Turnbull, R.W. Taylor, R. Heer // The Journal of Pathology. - 2011. -Vol. 225 - № 2 - P. 181-188.

27. Blaumueller, C.M. Intracellular Cleavage of Notch Leads to a Heterodimeric Receptor on the Plasma Membrane / C.M. Blaumueller, H. Qi, P. Zagouras, S. Artavanis-Tsakonas // Cell. - 1997. - Vol. 90 - № 2 - P. 281-291.

28. Bostwick, D.G. The Pathology of Early Prostate Cancer / D.G. Bostwick

// CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 1989. - Vol. 39 - № 6 - P. 376-393.

29. Brawer, M.K. Screening for prostatic carcinoma with prostate specific antigen. / M.K. Brawer, M.P. Chetner, J. Beatie, D.M. Buchner, R.L. Vessella, P.H. Lange // The Journal of urology. - 1992. - Vol. 147 - № 3 Pt 2 - P. 841-5.

30. Bray, S.J. Notch signalling: a simple pathway becomes complex / S.J. Bray // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2006. - Vol. 7 - № 9 - P. 678-689.

31. Bray, S.J. Notch signalling in context / S.J. Bray // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2016. - Vol. 17 - № 11 - P. 722-735.

32. Bussolati, B. Identification of a tumor-initiating stem cell population in human renal carcinomas / B. Bussolati, S. Bruno, C. Grange, U. Ferrando, G. Camussi // The FASEB Journal. - 2008. - Vol. 22 - № 10 - P. 3696-3705.

33. Capaccione, K.M. The Notch signaling pathway as a mediator of tumor survival / K.M. Capaccione, S.R. Pine // Carcinogenesis. - 2013. - Vol. 34 - № 7 -P. 1420-1430.

34. Carter, H.B. Prostate-Specific Antigen (PSA) Screening for Prostate Cancer / H.B. Carter // JAMA. - 2018. - Vol. 319 - № 18 - P. 1866.

35. Catalona, W.J. Use of the Percentage of Free Prostate-Specific Antigen to Enhance Differentiation of Prostate Cancer From Benign Prostatic Disease / W.J. Catalona, A.W. Partin, K.M. Slawin, M.K. Brawer, R.C. Flanigan, et al. // JAMA. -1998. - Vol. 279 - № 19 - P. 1542.

36. Ceylan, C. Impact of positive surgical margin on biochemical recurrence following radical prostatectomy in locally advanced prostate cancer / C. Ceylan, S. Tonyali, I. Keles // The Kaohsiung Journal of Medical Sciences. - 2016. - Vol. 32 -№ 10 - P. 514-517.

37. Chambers, I. Functional Expression Cloning of Nanog, a Pluripotency Sustaining Factor in Embryonic Stem Cells / I. Chambers, D. Colby, M. Robertson, J. Nichols, S. Lee, S. Tweedie, A. Smith // Cell. - 2003. - Vol. 113 - № 5 - P. 643-655.

38. Chang, D.F. Molecular characterization of the human NANOG protein. / D.F. Chang, S.C. Tsai, X.C. Wang, P. Xia, D. Senadheera, C. Lutzko // Stem cells (Dayton, Ohio). - 2009. - Vol. 27 - № 4 - P. 812-21.

39. Chappell, W.H. p53 expression controls prostate cancer sensitivity to chemotherapy and the MDM2 inhibitor Nutlin-3 / W.H. Chappell, B.D. Lehmann, D.M. Terrian, S.L. Abrams, L.S. Steelman, J.A. McCubrey // Cell Cycle. - 2012. -Vol. 11 - № 24 - P. 4579-4588.

40. Cheutin, T. Three-dimensional Organization of pKi-67: A Comparative Fluorescence and Electron Tomography Study Using Fluoronanogold [Электронный ресурс] / T. Cheutin, M.F. O'Donohue, A. Beorchia, C. Klein, H. Kaplan, D. Ploton // Journal of Histochemistry and Cytochemistry. - 2003. - Vol. 51 - № 11 - P. 14111423.

41. Chiou, S.-H. Positive Correlations of Oct-4 and Nanog in Oral Cancer Stem-Like Cells and High-Grade Oral Squamous Cell Carcinoma / S.-H. Chiou, C.-C. Yu, C.-Y. Huang, S.-C. Lin, C.-J. Liu, T.-H. Tsai, S.-H. Chou, C.-S. Chien, H.-H. Ku, J.-F. Lo // Clinical Cancer Research. - 2008. - Vol. 14 - № 13 - P. 4085-4095.

42. Clevers, H. The cancer stem cell: premises, promises and challenges / H. Clevers // Nature Medicine. - 2011. - Vol. 17 - № 3 - P. 313-319.

43. Cooperberg, M.R. The CAPRA-S score / M.R. Cooperberg, J.F. Hilton, P.R. Carroll // Cancer. - 2011. - Vol. 117 - № 22 - P. 5039-5046.

44. Costa, Y. NANOG-dependent function of TET1 and TET2 in establishment of pluripotency / Y. Costa, J. Ding, T.W. Theunissen, F. Faiola, T.A. Hore, P. V. Shliaha, M. Fidalgo, A. Saunders, M. Lawrence, S. Dietmann, S. Das, D.N. Levasseur, Z. Li, M. Xu, W. Reik, J.C.R. Silva, J. Wang // Nature. - 2013. - Vol. 495 - № 7441 - P. 370-374.

45. Cuylen, S. Ki-67 acts as a biological surfactant to disperse mitotic chromosomes / S. Cuylen, C. Blaukopf, A.Z. Politi, T. Muller-Reichert, B. Neumann,

I. Poser, J. Ellenberg, A.A. Hyman, D.W. Gerlich // Nature. - 2016. - Vol. 535 -№ 7611 - P. 308-312.

46. D'Amico, A.V. Biochemical Outcome After Radical Prostatectomy, External Beam Radiation Therapy, or Interstitial Radiation Therapy for Clinically Localized Prostate Cancer / A.V. D'Amico, R. Whittington, S.B. Malkowicz, D. Schultz, K. Blank // JAMA. - 1998. - Vol. 280 - № 11 - P. 969.

47. D'Amico, A. V. Risk-Based Management of Prostate Cancer / A. V. D'Amico // New England Journal of Medicine. - 2011. - Vol. 365 - № 2 - P. 169171.

48. Delahunt, B. Gleason and Fuhrman no longer make the grade / B. Delahunt, L. Egevad, H. Samaratunga, G. Martignoni, J.N. Nacey, J.R. Srigley // Histopathology. - 2016. - Vol. 68 - № 4 - P. 475-481.

49. DeSantis, C.E. Cancer statistics for adults aged 85 years and older, 2019 / C.E. DeSantis, K.D. Miller, W. Dale, S.G. Mohile, H.J. Cohen, C.R. Leach, A. Goding Sauer, A. Jemal, R.L. Siegel // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2019. - Vol. 69

- № 6 - P. 452-467.

50. Eichler, K. Diagnostic Value of Systematic Biopsy Methods in the Investigation of Prostate Cancer: A Systematic Review / K. Eichler, S. Hempel, J. Wilby, L. Myers, L.M. Bachmann, J. Kleijnen // Journal of Urology. - 2006. - Vol. 175

- № 5 - P. 1605-1612.

51. El-Alfy, M. Unique features of the basal cells of human prostate epithelium. / M. El-Alfy, G. Pelletier, L.S. Hermo, F. Labrie // Microscopy research and technique. - 2000. - Vol. 51 - № 5 - P. 436-46.

52. Epstein, J.I. The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma / J.I. Epstein, W.C. Allsbrook, M.B. Amin, L.L. Egevad // American Journal of Surgical Pathology. - 2005. - Vol. 29 - № 9 - P. 1228-1242.

53. Epstein, J.I. The 2014 International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma / J.I. Epstein, L. Egevad, M.B. Amin, B. Delahunt, J.R. Srigley, P.A. Humphrey // American Journal of Surgical Pathology. - 2016. - Vol. 40 - № 2 - P. 244-252.

54. Fearon, E.R. A genetic model for colorectal tumorigenesis / E.R. Fearon, B. Vogelstein // Cell. - 1990. - Vol. 61 - № 5 - P. 759-767.

55. Ferlay, J. Global Cancer Observatory: Cancer Today [Электронный ресурс] / J. Ferlay, M. Ervik, F. Lam, M. ^lombet, L. Mery, M. Pineros, A. Znaor, I. Soerjomataram, F. Bray // Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. - 2020.

56. Fischer, A. Delta Notch and then? Protein interactions and proposed modes of repression by Hes and Hey bHLH factors / A. Fischer, M. Gessler // Nucleic Acids Research. - 2007. - Vol. 35 - № 14 - P. 4583-4596.

57. Fossati, N. The Benefits and Harms of Different Extents of Lymph Node Dissection During Radical Prostatectomy for Prostate Cancer: A Systematic Review / N. Fossati, P.-P.M. Willemse, T. Van den Broeck, R.C.N. van den Bergh, C.Y. Yuan, et al. // European Urology. - 2017. - Vol. 72 - № 1 - P. 84-109.

58. Fowke, J.H. The association between body size, prostate volume and prostate-specific antigen / J.H. Fowke, S.S. Motley, M.S. Cookson, R. Concepcion, S.S. Chang, M.L. Wills, J.A. Smith // Prostate Cancer and Prostatic Diseases. - 2007. - Vol. 10 - № 2 - P. 137-142.

5 9. Fraering, P.C. Purification and Characterization of the Human y- Secretase Complex / P.C. Fraering, W. Ye, J.-M. Strub, G. Dolios, M.J. LaVoie, B.L. Ostaszewski, A. van Dorsselaer, R. Wang, D.J. Selkoe, M.S. Wolfe // Biochemistry. -2004. - Vol. 43 - № 30 - P. 9774-9789.

60. Gabriele, D. Beyond D'Amico risk classes for predicting recurrence after external beam radiotherapy for prostate cancer: the Candiolo classifier / D. Gabriele,

B.A. Jereczek-Fossa, M. Krengli, E. Garibaldi, M. Tessa, G. Moro, G. Girelli, P. Gabriele // Radiation Oncology. - 2016. - Vol. 11 - № 1 - P. 23.

61. Gang, Z. Expression of P53, PTEN and S100A4 in invasive ductal breast cancer and the clinical significance / Z. Gang, L. Zhong, L. Xiao-meng, Z. Jun-hua, C. Yong, Z. Xing // Asian Journal of Medical Sciences. - 2015. - Vol. 6 - № 6 - P. 4347.

62. Gerdes, J. Cell cycle analysis of a cell proliferation-associated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67. / J. Gerdes, H. Lemke, H. Baisch, H.H. Wacker, U. Schwab, H. Stein // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 1984. - Vol. 133 - № 4 - P. 1710-5.

63. Gleason, D.F. Classification of prostatic carcinomas. / D.F. Gleason // Cancer chemotherapy reports. - 1966. - Vol. 50 - № 3 - P. 125-8.

64. Gleason, D.F. Prediction of Prognosis for Prostatic Adenocarcinoma by Combined Histological Grading and Clinical Staging / D.F. Gleason, G.T. Mellinger // Journal of Urology. - 1974. - Vol. 111 - № 1 - P. 58-64.

65. Gleason, D.F. Histologic grading of prostate cancer: A perspective / D.F. Gleason // Human Pathology. - 1992. - Vol. 23 - № 3 - P. 273-279.

66. Gong, S. Regulation of NANOG in cancer cells / S. Gong, Q. Li, C.R. Jeter, Q. Fan, D.G. Tang, B. Liu // Molecular Carcinogenesis. - 2015. - Vol. 54 - № 9 - P. 679-687.

67. Gown, A.M. Monoclonal antibodies to human intermediate filament proteins. II. Distribution of filament proteins in normal human tissues. / A.M. Gown, A.M. Vogel // The American journal of pathology. - 1984. - Vol. 114 - № 2 - P. 30921.

68. Guillonneau, B. Laparoscopic radical prostatectomy: the Montsouris technique. / B. Guillonneau, G. Vallancien // Journal of Urology. - 2000. - Vol. 163 -№ 6 - P. 1643-1649.

69. Guo, P. Decoding the Knots of Initiation of Oncogenic Epithelial-Mesenchymal Transition in Tumor Progression / P. Guo, A. Gao, G. Zhang, H. Han, Q. Zhou // Current Cancer Drug Targets. - 2013. - Vol. 13 - № 9 - P. 996-1011.

70. Hafeez, B. Bin Targeted Knockdown of Notch1 Inhibits Invasion of Human Prostate Cancer Cells Concomitant with Inhibition of Matrix Metalloproteinase-9 and Urokinase Plasminogen Activator / B. Bin Hafeez, V.M. Adhami, M. Asim, I.A. Siddiqui, K.M. Bhat, W. Zhong, M. Saleem, M. Din, V. Setaluri, H. Mukhtar // Clinical Cancer Research. - 2009. - Vol. 15 - № 2 - P. 452459.

71. Haffner, M.C. Tracking the clonal origin of lethal prostate cancer / M.C. Haffner, T. Mosbruger, D.M. Esopi, H. Fedor, C.M. Heaphy, D.A. Walker, N. Adejola, M. GA^rel, J. Hicks, A.K. Meeker, M.K. Halushka, J.W. Simons, W.B. Isaacs, A.M. De Marzo, W.G. Nelson, S. Yegnasubramanian // Journal of Clinical Investigation. -2013. - Vol. 123 - № 11 - P. 4918-4922.

72. Hainaut, P. p53 and Human Cancer: The First Ten Thousand Mutations / P. Hainaut, M. Hollstein. - 1999. - P. 81-137.

73. Hamilton, W. Clinical features of prostate cancer before diagnosis: a population-based, case-control study. / W. Hamilton, D.J. Sharp, T.J. Peters, A.P. Round // The British journal of general practice : the journal of the Royal College of General Practitioners. - 2006. - Vol. 56 - № 531 - P. 756-62.

74. Hart, A.H. Identification, cloning and expression analysis of the pluripotency promoting Nanog genes in mouse and human / A.H. Hart, L. Hartley, M. Ibrahim, L. Robb // Developmental Dynamics. - 2004. - Vol. 230 - № 1 - P. 187-198.

75. Hoei-Hansen, C.E. Application of stem cell markers in search for neoplastic germ cells in dysgenetic gonads, extragonadal tumours, and in semen of infertile men / C.E. Hoei-Hansen // Cancer Treatment Reviews. - 2008. - Vol. 34 -№ 4 - P. 348-367.

76. Huggins, C. Studies on Prostatic Cancer: I. The Effect of Castration, Of Estrogen and of Androgen Injection on Serum Phosphatases in Metastatic Carcinoma of the Prostate / C. Huggins, C. V. Hodges // CA: A Cancer Journal for Clinicians. -1972. - Vol. 22 - № 4 - P. 232-240.

77. Hyslop, L. Downregulation of NANOG Induces Differentiation of Human Embryonic Stem Cells to Extraembryonic Lineages / L. Hyslop, M. Stojkovic, L. Armstrong, T. Walter, P. Stojkovic, S. Przyborski, M. Herbert, A. Murdoch, T. Strachan, M. Lako // STEM CELLS. - 2005. - Vol. 23 - № 8 - P. 1035-1043.

78. Ishidoya, S. Novel Anatomical Findings of the Prostatic Gland and the Surrounding Capsular Structures in the Normal Prostate / S. Ishidoya, M. Endoh, H. Nakagawa, S. Saito, Y. Arai // The Tohoku Journal of Experimental Medicine. - 2007. - Vol. 212 - № 1 - P. 55-62.

79. Itahana, K. Regulation of cellular senescence by p53 / K. Itahana, G. Dimri, J. Campisi // European Journal of Biochemistry. - 2001. - Vol. 268 - № 10 -P. 2784-2791.

80. Ittmann, M. Anatomy and Histology of the Human and Murine Prostate / M. Ittmann // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. - 2018. - Vol. 8 - № 5 -P. a030346.

81. Jahn, J.L. The high prevalence of undiagnosed prostate cancer at autopsy: implications for epidemiology and treatment of prostate cancer in the Prostate-specific Antigen-era / J.L. Jahn, E.L. Giovannucci, M.J. Stampfer // International Journal of Cancer. - Wiley-Liss Inc., 2015. - Vol. 137 - № 12 - P. 2795-2802.

82. Jayadevappa, R. Comparative effectiveness of prostate cancer treatments for patient-centered outcomes / R. Jayadevappa, S. Chhatre, Y.-N. Wong, M.N. Wittink, R. Cook, K.H. Morales, N. Vapiwala, D.K. Newman, T. Guzzo, A.J. Wein, S.B. Malkowicz, D.I. Lee, J.S. Schwartz, J.J. Gallo // Medicine. - 2017. - Vol. 96 -№ 18 - P. e6790.

83. Jeter, C.R. Functional Evidence that the Self-Renewal Gene NANOG Regulates Human Tumor Development / C.R. Jeter, M. Badeaux, G. Choy, D. Chandra, L. Patrawala, C. Liu, T. Calhoun-Davis, H. Zaehres, G.Q. Daley, D.G. Tang // Stem Cells. - 2009. - Vol. 27 - № 5 - P. 993-1005.

84. Jeter, C.R. NANOG reprograms prostate cancer cells to castration resistance via dynamically repressing and engaging the AR/FOXA1 signaling axis / C.R. Jeter, B. Liu, Y. Lu, H.-P. Chao, D. Zhang, X. Liu, X. Chen, Q. Li, K. Rycaj, T. Calhoun-Davis, L. Yan, Q. Hu, J. Wang, J. Shen, S. Liu, D.G. Tang // Cell Discovery.

- 2016. - Vol. 2 - № 1 - P. 16041.

85. Jorissen, E. Gamma-secretase and the intramembrane proteolysis of Notch. / E. Jorissen, B. De Strooper // Current topics in developmental biology. - 2010.

- Vol. 92 - P. 201-30.

86. Kanyilmaz, G. Prognostic Importance of Ki-67 in Breast Cancer and Its Relationship with Other Prognostic Factors / G. Kanyilmaz, B. Benli Yavuz, M. Aktan, M. Karaagac, M. Uyar, S. Findik // European Journal of Breast Health. - 2019. -Vol. 15 - № 4 - P. 256-261.

87. Kontis, V. Future life expectancy in 35 industrialised countries: projections with a Bayesian model ensemble / V. Kontis, J.E. Bennett, C.D. Mathers, G. Li, K. Foreman, M. Ezzati // The Lancet. - 2017. - Vol. 389 - № 10076 - P. 13231335.

88. Kopan, R. The Canonical Notch Signaling Pathway: Unfolding the Activation Mechanism / R. Kopan, M.X.G. Ilagan // Cell. - 2009. - Vol. 137 - № 2 -P. 216-233.

89. Kreso, A. Evolution of the Cancer Stem Cell Model / A. Kreso, J.E. Dick // Cell Stem Cell. - 2014. - Vol. 14 - № 3 - P. 275-291.

90. Kress, M. Simian virus 40-transformed cells express new species of proteins precipitable by anti-simian virus 40 tumor serum. / M. Kress, E. May, R.

Cassingena, P. May // Journal of Virology. - 1979. - Vol. 31 - № 2 - P. 472-483.

91. Kumar, S. Neo-adjuvant and adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate cancer / S. Kumar, M. Shelley, C. Harrison, B. Coles, T.J. Wilt, M. Mason // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2006.

92. Kunath, F. Non-steroidal antiandrogen monotherapy compared with luteinising hormone-releasing hormone agonists or surgical castration monotherapy for advanced prostate cancer / F. Kunath, H.R. Grobe, G. Rucker, E. Motschall, G. Antes, P. Dahm, B. Wullich, J.J. Meerpohl // Cochrane Database of Systematic Reviews. -2014.

93. Kunath, F. Non-steroidal antiandrogen monotherapy compared with luteinising hormone-releasing hormone agonists or surgical castration monotherapy for advanced prostate cancer / F. Kunath, H.R. Grobe, G. Rucker, E. Motschall, G. Antes, P. Dahm, B. Wullich, J.J. Meerpohl // Cochrane Database of Systematic Reviews. -2014.

94. Kunju, L.P. Diagnostic Usefulness of Monoclonal Antibody P504S in the Workup of Atypical Prostatic Glandular Proliferations / L.P. Kunju, M.A. Rubin, A.M. Chinnaiyan, R.B. Shah // American Journal of Clinical Pathology. - 2003. - Vol. 120 - № 5 - P. 737-745.

95. Lee, F. Transrectal ultrasound in the diagnosis and staging of prostatic carcinoma. / F. Lee, S.T. Torp-Pedersen, D.B. Siders, P.J. Littrup, R.D. McLeary // Radiology. - 1989. - Vol. 170 - № 3 - P. 609-615.

96. Lee, C.H. Overview of Prostate Anatomy, Histology, and Pathology / C.H. Lee, O. Akin-Olugbade, A. Kirschenbaum // Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. - 2011. - Vol. 40 - № 3 - P. 565-575.

97. Lee, C. Role of the Adjacent Stroma Cells in Prostate Cancer Development and Progression: Synergy between TGF- p and IGF Signaling / C. Lee, Z. Jia, F. Rahmatpanah, Q. Zhang, X. Zi, M. McClelland, D. Mercola // BioMed

Research International. - 2014. - Vol. 2014 - P. 1-8.

98. Lefort, K. Dual tumor suppressing and promoting function of Notch1 signaling in human prostate cancer / K. Lefort, P. Ostano, M. Mello-Grand, V. Calpini, M. Scatolini, A. Farsetti, G.P. Dotto, G. Chiorino // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7 -№ 30 - P. 48011-48026.

99. Leite, K.R.M. The use of immunohistochemistry for diagnosis of prostate cancer / K.R.M. Leite, M. Srougi, A. Sanudo, M.F. Dall'Oglio, A. Nesrallah, A.A. Antunes, J. Cury, L.H. Camara-Lopes // International braz j urol. - 2010. - Vol. 36 -№ 5 - P. 583-590.

100. Lilja, H. Prostate-specific antigen in serum occurs predominantly in complex with alpha 1-antichymotrypsin. / H. Lilja, A. Christensson, U. Dahlen, M.T. Matikainen, O. Nilsson, K. Pettersson, T. Lovgren // Clinical chemistry. - 1991. -Vol. 37 - № 9 - P. 1618-25.

101. Lodding, P. Characteristics of screening detected prostate cancer in men 50 to 66 years old with 3 to 4 ng./ml. Prostate specific antigen. / P. Lodding, G. Aus, S. Bergdahl, R. Frosing, H. Lilja, C.G. Pihl, J. Hugosson // The Journal of urology. -1998. - Vol. 159 - № 3 - P. 899-903.

102. Luo, J. Alpha-methylacyl-CoA racemase: a new molecular marker for prostate cancer. / J. Luo, S. Zha, W.R. Gage, T.A. Dunn, J.L. Hicks, C.J. Bennett, C.M. Ewing, E.A. Platz, S. Ferdinandusse, R.J. Wanders, J.M. Trent, W.B. Isaacs, A.M. De Marzo // Cancer research. - 2002. - Vol. 62 - № 8 - P. 2220-6.

103. Mahran, A. Younger Men With Prostate Cancer Have Lower Risk of Upgrading While on Active Surveillance: A Meta-analysis and Systematic Review of the Literature / A. Mahran, A. Turk, C. Buzzy, M. Wang, J. Yang, M. Neudecker, I. Jaeger, L.E. Ponsky // Urology. - 2018. - Vol. 121 - P. 11-18.

104. Mantovani, F. Mutant p53 as a guardian of the cancer cell / F. Mantovani, L. Collavin, G. Del Sal // Cell Death & Differentiation. - 2019. - Vol. 26 - № 2 -

P. 199-212.

105. Marker, P.C. Hormonal, cellular, and molecular control of prostatic development / P.C. Marker, A.A. Donjacour, R. Dahiya, G.R. Cunha // Developmental Biology. - 2003. - Vol. 253 - № 2 - P. 165-174.

106. Mato Prado, M. Gene of the month: NANOG / M. Mato Prado, A.E. Frampton, J. Stebbing, J. Krell // Journal of Clinical Pathology. - 2015. - Vol. 68 -№ 10 - P. 763-765.

107. McCormack, R.T. Molecular forms of prostate-specific antigen and the human kallikrein gene family: A new era / R.T. McCormack, T.J. Wang, H.G. Rittenhouse, R.L. Wolfert, J.A. Finlay, H. Lilja, R.L. Okoloff, J.E. Oesterling // Urology. - 1995. - Vol. 45 - № 5 - P. 729-744.

108. McNeal, J.E. The zonal anatomy of the prostate / J.E. McNeal // The Prostate. - 1981. - Vol. 2 - № 1 - P. 35-49.

109. Meek, D.W. Regulation of the p53 response and its relationship to cancer / D.W. Meek // Biochemical Journal. - 2015. - Vol. 469 - № 3 - P. 325-346.

110. Mello, S.S. Deciphering p53 signaling in tumor suppression / S.S. Mello, L.D. Attardi // Current Opinion in Cell Biology. - 2018. - Vol. 51 - P. 65-72.

111. Merrick, G.S. Temporal resolution of urinary morbidity following prostate brachytherapy / G.S. Merrick, W.M. Butler, J.H. Lief, A.T. Dorsey // International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics. - 2000. - Vol. 47 - № 1 - P. 121128.

112. Mettlin, C. The American Cancer Society National Prostate Cancer Detection Project. Findings on the detection of early prostate cancer in 2425 men. / C. Mettlin, F. Lee, J. Drago, G.P. Murphy // Cancer. - 1991. - Vol. 67 - № 12 - P. 294958.

113. Miele, L. Notch signaling. / L. Miele // Clinical Cancer Research. - 2006. - Vol. 12 - № 4 - P. 1074-1079.

114. Millin, T. Retropubic prostatectomy a new extravesical technique. / T. Millin // The Lancet. - 1945. - Vol. 246 - № 6379 - P. 693-696.

115. Mitsui, K. The Homeoprotein Nanog Is Required for Maintenance of Pluripotency in Mouse Epiblast and ES Cells / K. Mitsui, Y. Tokuzawa, H. Itoh, K. Segawa, M. Murakami, K. Takahashi, M. Maruyama, M. Maeda, S. Yamanaka // Cell.

- 2003. - Vol. 113 - № 5 - P. 631-642.

116. Miyazawa, K. Immunohistochemical expression of four different stem cell markers in prostate cancer: High expression of NANOG in conjunction with hypoxia-inducible factor-1a expression is involved in prostate epithelial malignancy / K. Miyazawa, T. Tanaka, D. Nakai, N. Morita, K. Suzuki // Oncology Letters. -Spandidos Publications, 2014. - Vol. 8 - № 3 - P. 985-992.

117. Moch, H. The 2016 WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs—Part A: Renal, Penile, and Testicular Tumours / H. Moch, A.L. Cubilla, P.A. Humphrey, V.E. Reuter, T.M. Ulbright // European Urology.

- 2016. - Vol. 70 - № 1 - P. 93-105.

118. Molinié, V. Diagnostic utility of a p63/a-methyl-CoA-racemase (p504s) cocktail in atypical foci in the prostate / V. Molinié, G. Fromont, M. Sibony, A. Vieillefond, V. Vassiliu, B. Cochand-Priollet, J.M. Hervé, T. Lebret, A.C. Baglin // Modern Pathology. - 2004. - Vol. 17 - № 10 - P. 1180-1190.

119. Morgan, T.H. The Theory of the Gene / T.H. Morgan // The American Naturalist. - 1917. - Vol. 51 - № 609 - P. 513-544.

120. Mumm, J.S. Notch Signaling: From the Outside In / J.S. Mumm, R. Kopan // Developmental Biology. - 2000. - Vol. 228 - № 2 - P. 151-165.

121. Mungamuri, S.K. Survival Signaling by Notch1: Mammalian Target of Rapamycin (mTOR)-Dependent Inhibition of p53 / S.K. Mungamuri, X. Yang, A.D. Thor, K. Somasundaram // Cancer Research. - 2006. - Vol. 66 - № 9 - P. 4715-4724.

122. Nantermet, P. V. Identification of Genetic Pathways Activated by the

Androgen Receptor during the Induction of Proliferation in the Ventral Prostate Gland / P. V. Nantermet, J. Xu, Y. Yu, P. Hodor, D. Holder, S. Adamski, M.A. Gentile, D.B. Kimmel, S. Harada, D. Gerhold, L.P. Freedman, W.J. Ray // Journal of Biological Chemistry. - 2004. - Vol. 279 - № 2 - P. 1310-1322.

123. Navarro, P. OCT4/SOX2-independent Nanog autorepression modulates heterogeneous Nanog gene expression in mouse ES cells / P. Navarro, N. Festuccia, D. Colby, A. Gagliardi, N.P. Mullin, W. Zhang, V. Karwacki-Neisius, R. Osorno, D. Kelly, M. Robertson, I. Chambers // The EMBO Journal. - 2012. - Vol. 31 - № 24 -P. 4547-4562.

124. Niwa, H. Quantitative expression of Oct-3/4 defines differentiation, dedifferentiation or self-renewal of ES cells / H. Niwa, J. Miyazaki, A.G. Smith // Nature Genetics. - 2000. - Vol. 24 - № 4 - P. 372-376.

125. Osama, A. SIRT-1expression is associated with expression of NANOG in patients with colorectal adenocarcinoma / A. Osama, D. Sabry, S.M. Hassany, S.S. Abdelmoneim, A. Sabry // Cancer Biomarkers. - 2016. - Vol. 17 - № 2 - P. 155-163.

126. Pedersen, K. V Screening for carcinoma of the prostate by digital rectal examination in a randomly selected population. / K. V Pedersen, P. Carlsson, E. Varenhorst, O. Lofman, K. Berglund // BMJ. - 1990. - Vol. 300 - № 6731 - P. 10411044.

127. Pei, D. Regulation of pluripotency and reprogramming by transcription factors. / D. Pei // The Journal of biological chemistry. - 2009. - Vol. 284 - № 6 -P. 3365-9.

128. Peller, S. TP53 in hematological cancer: Low incidence of mutations with significant clinical relevance / S. Peller, V. Rotter // Human Mutation. - 2003. -Vol. 21 - № 3 - P. 277-284.

129. Pernar, C.H. The Epidemiology of Prostate Cancer / C.H. Pernar, E.M. Ebot, K.M. Wilson, L.A. Mucci // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. -

2018. - Vol. 8 - № 12 - P. a030361.

130. Petrescu, A. Immunohistochemical detection of p53 protein as a prognostic indicator in prostate carcinoma. / A. Petrescu, L. Marzan, O. Codreanu, L. Niculescu // Romanian journal of morphology and embryology = Revue roumaine de morphologie et embryologie. - 2006. - Vol. 47 - № 2 - P. 143-6.

131. Pinsky, P.F. Mortality and complications after prostate biopsy in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening (PLCO) trial. / P.F. Pinsky, H.L. Parnes, G. Andriole // BJU international. - 2014. - Vol. 113 - № 2 - P. 254-9.

132. Prins, G.S. Molecular signaling pathways that regulate prostate gland development / G.S. Prins, O. Putz // Differentiation. - 2008. - Vol. 76 - № 6 - P. 641659.

133. Rana, N.A. Fringe benefits: Functional and structural impacts of O-glycosylation on the extracellular domain of Notch receptors / N.A. Rana, R.S. Haltiwanger // Current Opinion in Structural Biology. - 2011. - Vol. 21 - № 5 -P. 583-589.

134. Rawla, P. Epidemiology of Prostate Cancer / P. Rawla // World Journal of Oncology. - 2019. - Vol. 10 - № 2 - P. 63-89.

135. Reddy, A. Risk Stratification Methods and Provision of Care Management Services in Comprehensive Primary Care Initiative Practices / A. Reddy, L. Sessums, R. Gupta, J. Jin, T. Day, B. Finke, A. Bitton // The Annals of Family Medicine. - 2017. - Vol. 15 - № 5 - P. 451-454.

136. Ren, D. Wild-type p53 suppresses the epithelial-mesenchymal transition and sternness in PC-3 prostate cancer cells by modulating miR-145 / D. Ren, M. Wang, W. Guo, X. Zhao, X. Tu, S. Huang, X. Zou, X. Peng // International Journal of Oncology. - 2013. - Vol. 42 - № 4 - P. 1473-1481.

137. Richardsen, E. Evaluation of the proliferation marker Ki-67 in a large prostatectomy cohort / E. Richardsen, S. Andersen, S. Al-Saad, M. Rakaee, Y. Nordby,

M.I. Pedersen, N. Ness, T. Grindstad, I. Movik, T. D0nnem, R. Bremnes, L.T. Busund // PLoS ONE. - 2017. - Vol. 12 - № 11.

138. Rivlin, N. Mutations in the p53 Tumor Suppressor Gene: Important Milestones at the Various Steps of Tumorigenesis / N. Rivlin, R. Brosh, M. Oren, V. Rotter // Genes & Cancer. - 2011. - Vol. 2 - № 4 - P. 466-474.

139. Robinson, E.J. Basal cells are progenitors of luminal cells in primary cultures of differentiating human prostatic epithelium / E.J. Robinson, D.E. Neal, A.T. Collins // The Prostate. - 1998. - Vol. 37 - № 3 - P. 149-160.

140. Rodrigo, J.P. A Novel Role For Nanog As An Early Cancer Risk Marker In Patients With Laryngeal Precancerous Lesions / J.P. Rodrigo, M.Á. Villaronga, S.T. Menéndez, F. Hermida-Prado, M. Quer, I. Vilaseca, E. Allonca, D. Pedregal Mallo, A. Astudillo, J.M. García-Pedrero // Scientific Reports. - 2017. - Vol. 7 - № 1 - P. 11110.

141. Rodrigues, G. Pre-treatment risk stratification of prostate cancer patients: A critical review / G. Rodrigues, P. Warde, T. Pickles, J. Crook, M. Brundage, L. Souhami, H. Lukka // Canadian Urological Association Journal. - 2012. - Vol. 6 - № 2 - P. 121-127.

142. Roth, G.A. Global, regional, and national age-sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories, 1980-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 / G.A. Roth, D. Abate, K.H. Abate, C.J.L. Murray // The Lancet. - 2018. - Vol. 392 - № 10159 - P. 1736-1788.

143. Rubin, M.A. a-Methylacyl Coenzyme A Racemase as a Tissue Biomarker for Prostate Cancer / M.A. Rubin // JAMA. - 2002. - Vol. 287 - № 13 - P. 1662.

144. Sasor, A. Ki-67 antigen and P53 protein expression in benign and malignant prostatic lesions. Immunohistochemical quantitative study. / A. Sasor, M. Wagrowska-Danilewicz, M. Danilewicz // Polish journal of pathology : official journal of the Polish Society of Pathologists. - 2000. - Vol. 51 - № 1 - P. 31-6.

145. Scholzen, T. The Ki-67 protein: from the known and the unknown. / T.

Scholzen, J. Gerdes // Journal of cellular physiology. - 2000. - Vol. 182 - № 3 -P. 311-22.

146. Schröder, F.H. Changes in alkaline phosphatase levels in patients with prostate cancer receiving degarelix or leuprolide: results from a 12-month, comparative, phase III study / F.H. Schröder, B. Tombal, K. Miller, L. Boccon-Gibod, N.D. Shore, E.D. Crawford, J. Moul, T.K. Olesen, B.-E. Persson // BJU International.

- 2009. - Vol. 106 - № 2 - P. 182-187.

147. Schuler, M. p53 Induces Apoptosis by Caspase Activation through Mitochondrial Cytochrome c Release / M. Schuler, E. Bossy-Wetzel, J.C. Goldstein, P. Fitzgerald, D.R. Green // Journal of Biological Chemistry. - 2000. - Vol. 275 -№ 10 - P. 7337-7342.

148. Schuler, M. Mechanisms of p53-dependent apoptosis / M. Schuler, D.R. Green // Biochemical Society Transactions. - 2001. - Vol. 29 - № 6 - P. 684.

149. Shah, R.B. Comparison of the Basal Cell-Specific Markers, 34ßE12 and p63, in the Diagnosis of Prostate Cancer / R.B. Shah, M. Zhou, M. LeBlanc, M. Snyder, M.A. Rubin // The American Journal of Surgical Pathology. - 2002. - Vol. 26 - № 9

- P. 1161-1168.

150. Shariat, S.F. Using biopsy to detect prostate cancer. / S.F. Shariat, C.G. Roehrborn // Reviews in urology. - 2008. - Vol. 10 - № 4 - P. 262-80.

151. Shen, M.M. Molecular genetics of prostate cancer: new prospects for old challenges / M.M. Shen, C. Abate-Shen // Genes and Development. - 2010. - Vol. 24

- № 18 - P. 1967-2000.

152. Shou, J. Dynamics of notch expression during murine prostate development and tumorigenesis. / J. Shou, S. Ross, H. Koeppen, F.J. de Sauvage, W.Q. Gao // Cancer research. - 2001. - Vol. 61 - № 19 - P. 7291-7.

153. Signoretti, S. p63 Is a Prostate Basal Cell Marker and Is Required for Prostate Development / S. Signoretti, D. Waltregny, J. Dilks, B. Isaac, D. Lin, L.

Garraway, A. Yang, R. Montironi, F. McKeon, M. Loda // The American Journal of Pathology. - 2000. - Vol. 157 - № 6 - P. 1769-1775.

154. Simpkin, A.J. Systematic Review and Meta-analysis of Factors Determining Change to Radical Treatment in Active Surveillance for Localized Prostate Cancer / A.J. Simpkin, K. Tilling, R.M. Martin, J.A. Lane, F.C. Hamdy, L. Holmberg, D.E. Neal, C. Metcalfe, J.L. Donovan // European Urology. - 2015. -Vol. 67 - № 6 - P. 993-1005.

155. Singh, R.D. p53 mutation spectrum and its role in prognosis of oral cancer patients: A study from Gujarat, West India / R.D. Singh, K.R. Patel, P.S. Patel // Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. - 2016.

- Vol. 783 - P. 15-26.

156. Smith, J.A. Transrectal ultrasound versus digital rectal examination for the staging of carcinoma of the prostate: results of a prospective, multi-institutional trial. / J.A. Smith, P.T. Scardino, M.I. Resnick, A.D. Hernandez, S.C. Rose, M.J. Egger // The Journal of urology. - 1997. - Vol. 157 - № 3 - P. 902-6.

157. Soussi, T. The history of p53. A perfect example of the drawbacks of scientific paradigms / T. Soussi // EMBO Reports. - 2010. - Vol. 11 - № 11 - P. 822826.

158. Starborg, M. The murine Ki-67 cell proliferation antigen accumulates in the nucleolar and heterochromatic regions of interphase cells and at the periphery of the mitotic chromosomes in a process essential for cell cycle progression. / M. Starborg, K. Gell, E. Brundell, C. Hoog // Journal of cell science. - 1996. - Vol. 109 -P. 143-53.

159. Sun, Z. The General Information of the Tumor Suppressor Gene p53 and the Protein p53 / Z. Sun // Journal of Cancer Prevention and Current Research. - 2015.

- Vol. 3 - № 1 - P. 1-13.

160. Talora, C. Specific down-modulation of Notch1 signaling in cervical

cancer cells is required for sustained HPV-E6/E7 expression and late steps of malignant transformation / C. Talora // Genes & Development. - 2002. - Vol. 16 - № 17 -P. 2252-2263.

161. Tanaka, K. Prospective evaluation of Ki-67 system in histological grading of soft tissue sarcomas in the Japan Clinical Oncology Group Study JCOG0304 / K. Tanaka, T. Hasegawa, T. Nojima, Y. Oda, J. Mizusawa, H. Fukuda, Y. Iwamoto // World Journal of Surgical Oncology. - 2016. - Vol. 14 - № 1 - P. 110.

162. Tretiakova, M.S. Prognostic value of Ki67 in localized prostate carcinoma: a multi-institutional study of more then 1000 prostatectomies / M.S. Tretiakova, W. Wei, H.D. Boyer, L.F. Newcomb, S. Hawley, et al. // Prostate Cancer and Prostatic Diseases. - 2016. - Vol. 19 - № 3 - P. 264-270.

163. Ung, J.O. Evolution of the presentation and pathologic and biochemical outcomes after radical prostatectomy for patients with clinically localized prostate cancer diagnosed during the PSA era / J.O. Ung, J.P. Richie, M.-H. Chen, A.A. Renshaw, A. V D'Amico // Urology. - 2002. - Vol. 60 - № 3 - P. 458-463.

164. Varma, M. Diagnostic utility of immunohistochemistry in morphologically difficult prostate cancer: review of current literature / M. Varma, B. Jasani // Histopathology. - 2005. - Vol. 47 - № 1 - P. 1-16.

165. Verheijen, R. Ki-67 detects a nuclear matrix-associated proliferation-related antigen. I. Intracellular localization during interphase. / R. Verheijen, H.J. Kuijpers, R.O. Schlingemann, A.L. Boehmer, R. van Driel, G.J. Brakenhoff, F.C. Ramaekers // Journal of cell science. - 1989. - Vol. 92 ( Pt 1) - P. 123-130.

166. Verma, R. Significance of p53 and ki-67 expression in prostate cancer. / R. Verma, V. Gupta, J. Singh, M. Verma, G. Gupta, S. Gupta, R. Sen, M. Ralli // Urology annals. - 2015. - Vol. 7 - № 4 - P. 488-93.

167. Vicente, J.C. de The Emerging Role of NANOG as an Early Cancer Risk Biomarker in Patients with Oral Potentially Malignant Disorders / J.C. de Vicente, T.

Rodríguez-Santamarta, J.P. Rodrigo, E. Allonca, A. Vallina, A. Singhania, P. Donate-Pérez del Molino, J.M. García-Pedrero // Journal of Clinical Medicine. - 2019. - Vol. 8

- № 9 - P. 1376.

168. Visvader, J.E. Cancer Stem Cells: Current Status and Evolving Complexities / J.E. Visvader, G.J. Lindeman // Cell Stem Cell. - 2012. - Vol. 10 - № 6

- P. 717-728.

169. Wallner, K. Low risk of urinary incontinence following prostate brachytherapy in patients with a prior transurethral prostate resection / K. Wallner, H. Lee, S. Wasserman, M. Dattoli // International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics. - 1997. - Vol. 37 - № 3 - P. 565-569.

170. Walsh, P.C. The Discovery of the Cavernous Nerves and Development of Nerve Sparing Radical Retropubic Prostatectomy / P.C. Walsh // Journal of Urology.

- 2007. - Vol. 177 - № 5 - P. 1632-1635.

171. Wan, J. Expression of p53 and its mechanism in prostate cancer / J. Wan, J. Zhang, J. Zhang // Oncology Letters. - 2018.

172. Wang, X.-D. Notch signaling is required for normal prostatic epithelial cell proliferation and differentiation / X.-D. Wang, C.C. Leow, J. Zha, Z. Tang, Z. Modrusan, F. Radtke, M. Aguet, F.J. de Sauvage, W.-Q. Gao // Developmental Biology. - 2006. - Vol. 290 - № 1 - P. 66-80.

173. Wang, W. Increased p53 immunoreactivity in proliferative inflammatory atrophy of prostate is related to focal acute inflammation / W. Wang, A. Bergh, J. Damber // APMIS. - 2009. - Vol. 117 - № 3 - P. 185-195.

174. Wang, Z.A. Lineage analysis of basal epithelial cells reveals their unexpected plasticity and supports a cell-of-origin model for prostate cancer heterogeneity / Z.A. Wang, A. Mitrofanova, S.K. Bergren, C. Abate-Shen, R.D. Cardiff, A. Califano, M.M. Shen // Nature Cell Biology. - 2013. - Vol. 15 - № 3 -P. 274-283.

175. Wei, D. Augmented expression of Ki-67 is correlated with clinicopathological characteristics and prognosis for lung cancer patients: an up-dated systematic review and meta-analysis with 108 studies and 14,732 patients / D. Wei, W. Chen, R. Meng, N. Zhao, X. Zhang, D. Liao, G. Chen // Respiratory Research. - 2018. - Vol. 19 - № 1 - P. 150.

176. Whelan, J.T. Notch-1 signaling is lost in prostate adenocarcinoma and promotes PTEN gene expression / J.T. Whelan, A. Kellogg, B.M. Shewchuk, K. Hewan-Lowe, F.E. Bertrand // Journal of Cellular Biochemistry. - 2009. - Vol. 107 -№ 5 - P. 992-1001.

177. White, J.W. The surgery of the hypertrophied prostate / J.W. White // Annals of Surgery. - Ovid Technologies (Wolters Kluwer Health), 1893. - Vol. 17 -P. 70-75.

178. Wilt, T.J. Follow-up of Prostatectomy versus Observation for Early Prostate Cancer / T.J. Wilt, K.M. Jones, M.J. Barry, G.L. Andriole, D. Culkin, T. Wheeler, W.J. Aronson, M.K. Brawer // New England Journal of Medicine. - 2017. -Vol. 377 - № 2 - P. 132-142.

179. Wojno, K.J. The Utility of Basal Cell—Specific Anti-Cytokeratin Antibody (34PE12) in the Diagnosis of Prostate Cancer / K.J. Wojno, J.I. Epstein // The American Journal of Surgical Pathology. - 1995. - Vol. 19 - № 3 - P. 251-260.

180. Xu, J. Identification of differentially expressed genes in human prostate cancer using subtraction and microarray. / J. Xu, J.A. Stolk, X. Zhang, S.J. Silva, R.L. Houghton, M. Matsumura, T.S. Vedvick, K.B. Leslie, R. Badaro, S.G. Reed // Cancer research. - 2000. - Vol. 60 - № 6 - P. 1677-82.

181. Ye, F. Stem-cell-abundant proteins Nanog, Nucleostemin and Musashi1 are highly expressed in malignant cervical epithelial cells / F. Ye, C. Zhou, Q. Cheng, J. Shen, H. Chen // BMC Cancer. - 2008. - Vol. 8 - № 1 - P. 108.

182. Yong, T. Down regulation of CSL activity inhibits cell proliferation in

prostate and breast cancer cells / T. Yong, A. Sun, M.D. Henry, S. Meyers, J.N. Davis // Journal of Cellular Biochemistry. - 2011. - Vol. 112 - № 9 - P. 2340-2351.

183. Yossepowitch, O. Radical Prostatectomy for Clinically Localized, High Risk Prostate Cancer: Critical Analysis of Risk Assessment Methods / O. Yossepowitch, S.E. Eggener, F.J. Bianco, B.S. Carver, A. Serio, P.T. Scardino, J.A. Eastham // Journal of Urology. - 2007. - Vol. 178 - № 2 - P. 493-499.

184. Young, H.H. The Early Diagnosis and Radical Cure of Carcinoma of the Prostate.: Being a Study of 40 Cases and Presentation of a Radical Operation which was Carried Out in Four Cases / H.H. Young // Journal of Urology. - 2002. - Vol. 168

- № 3 - P. 914-921.

185. Young, R.A. Control of the Embryonic Stem Cell State / R.A. Young // Cell. - 2011. - Vol. 144 - № 6 - P. 940-954.

186. Yu, Y. Androgen Receptor Promotes the Oncogenic Function of Overexpressed Jagged1 in Prostate Cancer by Enhancing Cyclin B1 Expression via Akt Phosphorylation / Y. Yu, Y. Zhang, W. Guan, T. Huang, J. Kang, X. Sheng, J. Qi // Molecular Cancer Research. - 2014. - Vol. 12 - № 6 - P. 830-842.

187. Yu, S.S. The molecular markers of cancer stem cells in head and neck tumors / S.S. Yu, N. Cirillo // Journal of Cellular Physiology. - 2020. - Vol. 235 - № 1

- P. 65-73.

188. Zadvornyi, T. V. NANOG as prognostic factor of prostate cancer course / T. V. Zadvornyi, N.Y. Lukianova, T. V. Borikun, Y. V. Vitruk, E.O. Stakhovsky, V.F. Chekhun // Experimental Oncology. - Morion LLC, 2020. - Vol. 42 - № 2 - P. 94100.

189. Zagars, G.K. Prostate-specific antigen as a prognostic factor for prostate cancer treated by external beam radiotherapy / G.K. Zagars // International Journal of Radiation Oncology,Biology,Physics. - 1992. - Vol. 23 - № 1 - P. 47-53.

190. Zernicka-Goetz, M. Making a firm decision: multifaceted regulation of

cell fate in the early mouse embryo / M. Zernicka-Goetz, S.A. Morris, A.W. Bruce // Nature Reviews Genetics. - 2009. - Vol. 10 - № 7 - P. 467-477.

191. Zhang, Y. Characteristics of normal stromal components and their correlation with cancer occurrence in human prostate / Y. Zhang, S. Nojima, H. Nakayama, Y. Jin, H. Enza // Oncology Reports. - 2003. Vol. 10 - № 1 - P. 207-11.

192. Zhang, S. Identification and Characterization of Ovarian Cancer-Initiating Cells from Primary Human Tumors / S. Zhang, C. Balch, M.W. Chan, H.-C. Lai, D. Matei, J.M. Schilder, P.S. Yan, T.H.-M. Huang, K.P. Nephew // Cancer Research. -2008. - Vol. 68 - № 11 - P. 4311-4320.

193. Zhang, J. The human pluripotency gene NANOG/NANOGP8 is expressed in gastric cancer and associated with tumor development / J. Zhang, X. Wang, B. Chen, Z. Xiao, W. Li, Y. Lu, J. Dai // Oncology Letters. - 2010. - Vol. 1 - № 3 - P. 457463.

194. Zhang, W. Insights into the Nanog gene: A propeller for sternness in primitive stem cells / W. Zhang, Y. Sui, J. Ni, T. Yang // International Journal of Biological Sciences. - 2016. - Vol. 12 - № 11 - P. 1372-1381.

195. Zhang, D. Stem cell and neurogenic gene-expression profiles link prostate basal cells to aggressive prostate cancer / D. Zhang, D. Park, Y. Zhong, Y. Lu, K. Rycaj, et al. // Nature Communications. - 2016. - Vol. 7 - № 1 - P. 10798.

196. Zhao, X. Integrative analysis of cancer driver genes in prostate adenocarcinoma / X. Zhao, Y. Lei, G. Li, Y. Cheng, H. Yang, L. Xie, H. Long, R. Jiang // Molecular Medicine Reports. - 2019. - Vol. 19 - № 4 - P. 2707-2715.

197. Zhou, M. Basal Cell Cocktail (34pE12 + p63) Improves the Detection of Prostate Basal Cells / M. Zhou, R. Shah, R. Shen, M.A. Rubin // The American Journal of Surgical Pathology. - 2003. - Vol. 27 - № 3 - P. 365-371.