Иммунобиологическая характеристика бесклеточной коклюшной вакцины тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.07, кандидат биологических наук Устюгов, Яков Юрьевич

• Устюгов, Яков Юрьевич
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Устюгов, Яков Юрьевич

Список основных сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ВОЗБУДИТЕЛЯ И

ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА КОКЛЮША (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Глава 3. ИССЛЕДОВАНИЕ СОСТАВА, ТОКСИЧНОСТИ И АЛЛЕРГИЗИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ БЕСКЛЕТОЧНОГО

КОКЛЮШНОГО ПРЕПАРАТА

3.1 Исследование состава бесклеточного коклюшного препарата

3.1.1 Биохимическая характеристика бесклеточного коклюшного препарата

3.1.2 Гельхроматография

3.1.3 Электрофорез

3.1.4 Иммунохимическая характеристика бесклеточного коклюшного препарата

3.2 Исследование токсичности бесклеточного коклюшного 59 препарата

3.2.1 Оценка острой токсичности бесклеточного коклюшного 59 препарата

3.2.2 Оценка хронической токсичности бесклеточного коклюшного препарата

3.2.3 Оценка токсичности в тесте изменения массы мышей

3.2.4 Оценка гистаминсенсибилизирующей активности

3.2.5 Оценка лейкоцитозстимулирующей активности

3.3 Оценка аллергизирующих свойств бесклеточного 65 коклюшного препарата

Глава 4. ИССЛЕДОВАНИЕ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ 67 БЕСКЛЕТОЧНОГО КОКЛЮШНОГО ПРЕПАРАТА

4.1. Исследование протективной активности

4.1.1 Оценка протективной активности по проценту выживаемости мышей

4. 1.2 Исследование возможности адоптивного переноса иммунитета в эксперименте с сингенной трансплантацией спленоцитов

4.2 Сравнительная оценка способности корпускулярного и 69 бесклеточного коклюшных препаратов к индукции гуморального иммунного ответа

4.3 Оценка активности кроличьих коклюшных сывороток

4.4 Получение аффинноочищенных коклюшных антител и 72 использование их для конструирования коагглютинационных реагентов

4.5 Исследование коклюшных сывороток в тестах пассивной 75 защиты и реакции нейтрализации на мышах

4.6 Определение аффинности коклюшных антител

4.7 Исследование возможности переноса клеток памяти на 80 мышах линии BALB/c

4.8 Сравнительная оценка иммуномодулирующей активности 81 коклюшных препаратов в реакции бласттрансформации лимфоцитов с Т-клеточным митогеном

4.9 Сравнительная оценка активности коклюшных препаратов в 82 реакции бласттрансформации лимфоцитов с клетками В. pertussis

4.10 Сравнительная оценка интенсивности воспаления при 83 реакции гиперчувствительности у животных, иммунизированных бесклеточным и корпускулярным коклюшными препаратами

ГЛАВА 5. ИССЛЕДОВАНИЕ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКОЙ

АКТИВНОСТИ КОМБИНИРОВАННЫХ ВАКЦИН С КОРПУСКУЛЯРНЫМ И БЕСКЛЕТОЧНЫМ КОКЛЮШНЫМ КОМПОНЕНТАМИ ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунобиологическая характеристика бесклеточной коклюшной вакцины»

Актуальность проблемы. Несмотря на несомненные успехи вакцинопрофилактики, проводимой на протяжении более 40 лет, коклюш остается серьезной проблемой здравоохранения не только России, но и мирового сообщества в целом [16, 60, 65, 119]. В мире ежегодно заболевает коклюшем около 60" млн. человек, а умирает около 1 млн. [27].

Многолетняя практика применения АКДС-вакцины, показала эффективность ее использования для специфической профилактики коклюша, дифтерии и столбняка. Тем не менее, немаловажной проблемой при применении этого препарата является его высокая реактогенность. По данным Н.В. Медуницына [15, 16, 29], в 1990-1997 гг именно на АКДС-вакцину приходилось свыше 60% всех неврологических поствакцинальных осложнений. Реактогенность комбинированного препарата в основном опосредована именно коклюшным компонентом, представленным суспензией клеток возбудителя коклюша Bordetella pertussis.

Успехи в области изучения структуры возбудителя, физиологической^ активности микробных продуцентов, выделения и фракционирования бактериальных антигенов, определяют перспективы создания новых более совершенных вакцинных препаратов. В этой связи важной проблемой в области специфической профилактики коклюша является поиск пути повышения эффективности и снижения реактогенности современных вакцин. Решением данной проблемы может стать разработка^ и внедрение в отечественную медицинскую практику вакцин на основе изолированных антигенов коклюшных бактерий (бесклеточных коклюшных вакцин).

Зарубежная практика применения бесклеточных коклюшных вакцин показывает значительное меньшую их реактогенность в сравнении, с корпускулярными [38, 56, 66, 87, 108, 139]. Это обстоятельство определяет высокую привлекательность для использования именно бесклеточных коклюшных вакцин, что позволит избежать таких побочных явлений как геморрагия, дегенеративные изменения в тканях печени, селезенки, почек, сопровождающих вакцинацию корпускулярной вакцинрй [62, 105]. Низкая реактогенность бесклеточных вакцин позволяет использовать их для бустерной вакцинации у подростков и взрослых [3, 98]. Последнее является немаловажным достоинством бесклеточных вакцин, в связи с тем, что в эпидемический процесс в современных условиях все чаще вовлекаются подростки и взрослые, среди которых заболевание протекает тяжело, нередко приводя к формированию осложнений (пневмонии, стойкие неврологические нарушения) и летальных исходов [20, 120, 145].

Существуют как монокомпонентные бесклеточные коклюшные вакцины, включающие в себя только коклюшный токсин, так и вакцины, содержащие до пяти компонентов: коклюшный токсин, филаментозный гемагглютинин, пертактин и фимбриальные гемагглютинины [122]. Недостаточная степень изученности влияния различных по своему составу бесклеточных коклюшных препаратов на уровень клинической защиты и различающиеся данные отдельных клинических исследований, не. представляющихся полностью сопоставимыми, вызывают дискуссию о том, какой из компонентов способен обеспечить иммунный* ответ, необходимый-для защиты. В связи с тем, что бесклеточные коклюшные вакцины весьма различаются по своему составу, оценка их протективной активности,. иммуногенности, безвредности представляется крайне важной.

Целью настоящей работы явилось проведение лабораторно-экспериментального (доклинического) исследования иммунобиологических свойств разработанного бесклеточного коклюшного препарата.

Основные задачи исследования

1. Оценить токсичность и аллергизирующее действие бесклеточного коклюшного препарата.

2. Изучить иммуногенность бесклеточного коклюшного препарата на экспериментальных животных.

3. Сконструировать комбинированную вакцину для профилактики дифтерии, столбняка и коклюша с использованием бесклеточного коклюшного компонента и оценить ее иммуногенность на экспериментальных животных.

Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка токсичности и иммуногенной активности отечественного бесклеточного . коклюшного препарата в сравнении с используемой цельноклеточной вакциной. В экспериментах показано отсутствие у бесклеточной коклюшной вакцины токсичности, аллергизирующей, гистаминсенсибилизирующей и лейкоцитозстимулирующей активностей. Новая бесклеточная коклюшная вакцина подобно цельноклеточной защищает мышей от интрацеребрального заражения вирулентным штаммом В. pertussis 18323, вызывает образование специфических антител, повышает пролиферативный ответ лимфоцитов в культурах с коклюшной суспензией, обеспечивает протективную активность в тесте сингенного переноса спленоцитов. Протективная активность и аффинность антител, образующихся в ответ на иммунизацию бесклеточным и цельноклеточным препаратами, оказались сходными. Пролиферативный ответ лимфоцитов in vitro на фитогемагглютинин после иммунизации'* бесклеточной коклюшной вакциной выше, чем после иммунизации цельноклеточной. Патоморфологические исследования показали значительно»1 меньшую степень выраженности вторичной альтерации в тесте гиперчувствительности при введении бесклеточного препарата.

Теоретическое и практическое значение работы;

Полученные результаты уточняют представления о природе приобретённой противококлюшной резистентности. Принципиально важно, что новая бесклеточная коклюшная вакцина обладает сходной с традиционной цельноклеточной вакциной протективной активностью и иммуногенностью при меньшей токсичности.

Проведенные исследования - существенная часть доклинических испытаний новых вакцин на пути их продвижения- в практику, в частности, для представления в Государственный Институт стандартизации и контроля им. Л.И. Тарасевича. Результаты исследований используются в лекционных курсах "Иммунология", "Экспериментальная иммунопатология и иммунотерапия" кафедры микробиологии и иммунологии ГОУ ВПО "Пермский государственный университет"

614600, г. Пермь, ул. Букирева, 15). В лекционном курсе «Биотехнология» кафедры- промышленной технологии лекарств* с курсом биотехнологии ГОУ ВПО "Пермская государственная фармацевтическая академия" (614990, г. Пермь, ул. Ленина, 48).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Бесклеточный коклюшный препарат обладает более низкой токсичностью и аллергизирующей активностью в сравнении с цельноклеточной вакциной.

2. Новая бесклеточная-коклюшная вакцина подобно цельноклеточной защищает мышей от интрацеребрального заражения вирулентным штаммом В. pertussis 18323 и формирует клетки иммунологической памяти; которые функционируют при сингенном переносе протективного иммунитета.

3. Бесклеточная и традиционная цельноклеточная коклюшные вакцины обладают сопоставимой способностью' к индукции иммунного^ ответа. Стимулирующее влияние бесклеточного препарата на пролиферацию> Т-лимфоцитов В/ культурах с фитогемагглютинином более выражено, а проявления вторичной альтерации при реакции гиперчувствительности менее значительны.

4. Замена в вакцине АКДС цельноклеточного коклюшного компонента на новый бесклеточный создает новую комбинированную вакцину, которая не уступает традиционной по иммуногенной активности.

Апробация работы и публикации. Основные положения работы доложены, на Межрегиональной« конференции* молодых ученых «Современные проблемы, экологии, микробиологии и» иммунологии», Пермь, 2002; Международной конференции молодых ученых «Биология - наука XXI века», Пущино, 2004; Международной научной конференции «Студент и научно-технический прогресс», Новосибирск, 2005; Объединенном иммунологическом форуме, Санкт-Петербург, 2008. По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ. Диссертационная работа апробирована на расширенном заседании научных проблемных комиссий по микробиологии, аллергологии и иммунологии Института экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН (Пермь, 2007) и рекомендована к защите.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 118 стр. машинописного текста, содержит 28 таблиц и 10 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, трех глав экспериментальных исследований, обсуждения, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 149 источников литературы, из них 37 отечественных и 112 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Микробиология», Устюгов, Яков Юрьевич

ВЫВОДЫ

1. В экспериментах на животных установлено, что бесклеточная коклюшная вакцина нетоксична и не обладает сенсибилизирующими свойствами.

2. Показано, что новая бесклеточная коклюшная вакцина подобно цельноклеточной защищает мышей от интрацеребрального заражения вирулентным штаммом В. pertussis 18323, а также способна формировать клетки иммунологической памяти, которые функционируют при сингенном переносе протективного иммунитета на модели внутримозговой коклюшной инфекции у мышей.

3. Установлено, что новая бесклеточная коклюшная вакцина не уступает цельноклеточной по способности стимулировать образование специфичных антител. Показано, что аффинность антител, формирующихся в ответ на вакцинацию бесклеточным и цельноклеточным препаратами, не отличается.

4. Показано, что уровень пролиферации лимфоцитов в культурах с коклюшной суспензией у животных, иммунизированных бесклеточным и цельноклеточным препаратами, повышается в одинаковой степени в сравнении с контролем. Выраженность пролиферативного ответа лимфоцитов в культурах с оптимальной концентрацией фитогемагглютинина при иммунизации бесклеточной коклюшной вакциной выше, чем при введении цельноклеточного коклюшного препарата.

5. Установлено, что разрешающее введение цельноклеточной коклюшной вакцины при сенсибилизации коклюшной суспензией или АКДС-вакциной в тесте гиперчувствительности вызывает более выраженные проявления вторичной альтерации в сравнении с бесклеточным препаратом.

6. Замена в вакцине АКДС цельноклеточного коклюшного компонента на новый бесклеточный создает новую комбинированную вакцину, которая не уступает традиционной по иммуногенной активности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Устюгов, Яков Юрьевич, 2008 год

1. Брагинская, В.П. Характеристика коклюша периода последних лет / В.П. Брагинская. Педиатрия. - 1962. - №5. - 80 с.

2. Бурков, А.Н. Методология конструирования коммерческих тест-систем для диагностики инфекционных заболеваний / А.Н. Бурков // Автореф. Дис. докт. мед. наук. М., 2004. - 37 с.

3. Воробьев, A.A. Современные направления в разработке новых иммунобиологических препаратов / A.A. Воробьев. Микробиология. — 1999.5. — С. 16-21.

4. Галазка, А. Иммунологические основы вакцинации / А. Галазка //. Вып.

5. Коклюш. Женева: ВОЗ, 1993. - 34 с.

6. Гордон, А. Вакцины, вакцинация и иммунный ответ / А. Гордон, Р. Алистер. -М.: Медицина, 2002. 160 с.

7. Данилевич, М.Г. Вопросы коклюша/ М.Г. Данилнвич. — JL: Медицина, 1936.- 159 с.

8. Захарова, М.С. Влияние вакцинации на мировое распространение коклюша / М.С. Захарова // Материалы Всесоюзного симпозиума по иммунологии и эпидемиологии. Минск, 1977. - С. 3-5.

9. Захарова, М.С. Влияние вакцинации на эпидемиологию коклюша в СССР / М.С. Захарова // Эпидемиология и иммунопрофилактика коклюша в СССР, ВНР, НРБ, и ЧССР (сборник статей). М: ИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи АМН СССР, 1985. - С. 3-36.

10. Захарова, Н.С. Протективная активность АК(б)ДС-вакцины с бесклеточным компонентом и полиоксидонием / Н.С. Захарова., М.В. Брицина, М.Н. Озерецковская, И.Г. Бажанова, Н.У. Мерцалова, A.B. Поддубиков, Е.М. Зайцев, Е.В. Ермолова // ЖМЭИ. 2006. - С. 46-49.

11. Иоффе, В.И Коклюш / В.И. Иоффе, П.В. Осипова. М: Медицина, 1964.- 283с.

12. Коза, Н.М. Эффективность многолетней вакцинопрофилактики коклюша и некоторые пути ее усовершенствования / Н.М. Коза // Автореф. дис. . д-ра мед. наук М., 1979. - 430 с.

13. Кузнецова, JI.C. Эпидемиология современного коклюша и вопросы рационализации его профилактики / JI.C. Кузнецова // Автореф. .дис. . д-ра. мед. наук. М., 1979. - 25 с.

14. Курова, H.H. Вакцинопрофилактика коклюша и поствакцинальный иммунитет / H.H. Курова, Г.Я. Ценева // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2006. — № 3. - С. 12-18.

15. Медуницын, Н.В. Вакцинология / Н.В. Медуницын. М.: Триада-Х, 1999.-272 с.

16. Медуницын, Н.В. Вакцинология / Н.В. Медуницын. М.: Триада-Х, 2004. - 448 с.

17. Нго, Т. Иммуноферментный анализ / Т. Нго, Г. Ленхофф. М.: Мир, 1988.-446 с.

18. Носов, С.Д. Учение о коклюше / С.Д. Носов, В.Д. Соболева. М.: Медгиз, 1962.-376 с.

19. Озерецковский, H.A. Вакцинопрофилактика коклюша- итоги и перспективы / H.A. Озерецковский, Р.П. Чупринина // Вакцинация. 2004. -№ 5(35). - С. 6-7.

20. Онищенко, Г.Г. Заболеваемость инфекциями, управляемыми средствами специфической профилактики, в Российской Федерации и задачи по их снижению и ликвидации / Г.Г. Онищенко // ЖМЭИ. 2003. - № 2. - С. 16-28.

21. Окиншевич, Е.А. Распространение коклюша в очагах среди детей с различными сроками после ревакцинации / Е.А. Окиншевич, Л.С.Кузнецова, Л. А. Сигаева // Материалы Всесоюзного симпозиума по иммунологии и эпидемиологии. — Минск, 1977. — С. 17-18.

22. Петрова, М.С. Коклюш: клинико-морфологические параллели / М.С. Петрова, О.П. Попова, И.Н. Лыткина // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2003. - № 4. - С. 38-42.

23. Покровский, В.И. Вакцинопрофилактика. Итоги XX века и перспективы следующего столетия / В.И. Покровский, Б.Ф.Семенов // Журн. микробиол. 1999. - № 5. - С. 6-8.

24. Поливода, З.М. Эпидемиология коклюша в БССР / З.М. Поливода, А.Ф. Бабин, А.Д. Соколовская // Материалы Всесоюзного симпозиума по иммунологии и эпидемиологии. Минск, 1977. - С. 25-26.

25. Райхер, Л.И. Экспериментальные материалы к проблеме специфической вакцинопрофилактики и серодиагностики коклюша / Л.И. Райхер // Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Пермь, 1970. - 38 с.

26. Селезнева, Т.Н. Влияние вакцинопрофилактики на эпидемический процесс управляемых инфекций в РФ / Т.Н. Селезнева, Н.С. Титова, А.И. Загарьянц // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. - № 2. - С. 810.

27. Сухинин, М.В. Коклюш. Требуется новая диагностика и вакциннопрофилактика / М.В. Сухинин // Эпидимиология и вакцинопрофилактика. 2005. - №6. - С. 17-21.

28. Учайкин, В.Ф. Вакцинопрофилактика в России: состояние и перспективы / В.Ф. Учайкин, О.В. Шамшева // Педиатрия. 2000. - № 2. — С. 4-8.

29. Учайкин, В.Ф. О.В. Вакцинопрофилактика: настоящее и будущее / В.Ф. Учайкин, О.В. Шамшева. М.: Гэотар-Мед. - 2001. - 400 с.

30. Хаитов, P.M. Экспериментальное изучение иммунотропной активности фармакологических препаратов / P.M. Хаитов, И.С. Гущин, Б.В. Пинегин, А.И. Зебрев // Ведомости Фармакологического Комитета. 1999. — N 1. - С. 31-36.

31. Харрисон, Т.Р. Внутренние болезни / Т.Р. Харрисон. М.: Медицина, 1993.-Т.3.-347 с.

32. Ценева, Г.Я. Микробиологическая характеристика коклюша и лабораторная диагностика коклюша / Г.Я.Ценева, Н.Н. Курова // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2003. - № 4. -С. 329-341.

33. Чупринина, Р.П. Профилактика коклюша: разработка и применение бесклеточной коклюшной вакцины / Р.П. Чупринина, И.А. Алексеева, Р.А. Озерецковский // ЖМЭИ. 2006. - № 1. - С. 99-105.

34. Шафеев, М.Ш. Организация и содержание эпидемиологического надзора при коклюше / М.Ш. Шафеев, Ф.Ф. Садеков, JI.M. Зорина. Казань: КГМУ, 1997.-С. 3, 12-21.

35. Ющук, Н.Д. Эпидемиология / Н.Д. Ющук, Ю.В. Мартынов. М.: Медицина, 2003. - 179 с.

36. Advani, A. Changes of the Swedish Bordetella pertussis population in incidence peaks during an acellular pertussis vaccine period between 1997 and 2004 / A. Advani, D. Donnelly, L. Gustafsson, И.О. Hallander // APMIS. 2007. -Vol. 115(4).-P. 299-310.

37. Andre, F.E. The way forward combined vaccines. / F.E. Andre // Abstr.iL

38. From the 9 Triennial International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease. Rome, 1996. - 287 p.

39. Arciniega, J.L. Contribution of the B oligomer to the protective activity of genetically attenuated pertussis toxin / J.L. Arciniega, R.D. Shanin, W.N. Burnette // Infect. Immun. 1991. - Vol. 59. - P. 3407-3410.

40. Arico, B. Evolutionary relationship the genus Bordetella / B. Arico, R. Gross, S. Smida, R. Rapoulli // Mol. Microbiol. 1987. - Vol. 1. - P. 301-308.

41. Arico, B. Bordetella parapertussis and Bordetella bronchiseptica contain transcriptionally silent pertussis toxin genes / B. Arico, R. Rappuoli // Bacteriol. — 1987.-Vol. 169.-P. 2847-2853.

42. Aventis Pasteur MSD 2000 Acellular pertussis vaccines: what the matter serology or clinical protection / Aventis Pasteur. Paris, 2000. - 20 pp.

43. Ayme, G. Biological activities of fragments derived from Bordetella pertussis endotoxin / G. Ayme, M. Caroff, R. Chaby et al. II Infect. Immun. 1980. -Vol. 49.-P. 739-745.

44. Bass, J.W. Return of epidemic pertussis in the United States / J.W. Bass, R.R. Wittier // Pediatr. Infect. J. 1994. - Vol. 13. - P. 343-345.

45. Betsou, F. C-terminal domain is essential for protective activity of the Bordetella pertussis adenilate cyclase-hemolysin / F. Betsou, P. Sebo, N. Guiso // Infect. Immun. 1995. - Vol. 63. - P. 3309-3315.

46. Bradley, L.M. T-cell memory: New perspectives / L.M. Bradley, M. Croft, S.L. Swain // Immunol. 1993. - Vol. 14. - P. 197-199.

47. Brennan, M.J., Shanin R.D. Pertussis antigens that abrogate bacterial adherence and elicit immunity / M.J. Brennan, R.D. Shanin // Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 154. - P. 145-149.

48. Canthaboo, C. Investigation of cellular and humoral immune responses to whole cell and acellular pertussis vaccines / C. Canthaboo, L. Wiliams, D.K. Xing, M.I. Corbel // Vaccine. 2000. - Vol. 19 (6). - P. 637-643.

49. Chase, A. A human and scientific account of the long and continuing struggle to eradicate infectious diseases by vaccination / A. Chase. New York: William and Morrow Co., 1982. - 263 p.

50. Cherry, J.D. The epidemiology of pertussis: a comparison of the epidemiology of the disease pertussis with the epidemiology of Bordetella pertussis infection / J.D. Cherry // Pediatrics. 2005. - Vol. 115(5). - P. 1422-1427.

51. Cherry, J. Report of the task force on pertussis and pertussis immunization / J. Cherry, P. Brunell, G. Golden, D. Karzon // Pediatrics. 1988. - Vol. 81. - P. 933-984.

52. Cherry, E. The past, present, and future of pertussis / J. Cherry, L. Baraff, E. Hewlett // West J. Med. 1989. - Vol. 150. - P. 319-328.

53. Cookson, B.T. Bacteria caused by a novel Bordetella species, B. hinzii / B.T. Cookson, P. Vandamme, L.C. Carlson, A.M. Larson, J.V.L. Sheffield, K. Kersters, D.H. Spach // J. Clin. Microbiol. 1994. -V. 32. - P. 2569-2571.

54. Cullinane, L.C. Bordetella parapertussis from labs / L.C. Cullinane, M.R. Alley, R.B. Marsal, B.W. Mankelow // N. Z. Vet. J. 1987. - Vol. 35. - P. 175.

55. De Serres, G. Effectiveness of a single dose of acellular pertussis vaccine to prevent pertussis in children primed with pertussis who e cell vaccinne / G. De Serres, R. Shadmani, N. Boulianne et al.il Vaccine. 2001. - Vol. 19. - P. 30043008.

56. Ditchburn, R.K. Whooping cough after stopping pertussis immunization / R.K. Ditchburn // Brit. Med. J. 1979. - Vol. 6178B. - P. 1601 -1603.

57. Edelman, K. Detection of Bordetella pertussis by polymerase chain reaction and culture in the nasopharynx of erythromycin-treated infants with pertussis/ K. Edelman, S. Nikkari, O. Ruuskanen et al. II Pediatr. Infect. Dis. J. 1996. - Vol. 15.-P. 54-57.

58. Edwards, K.M. Comparison of 13 acellular pertussis vaccines: Overview and serologic response / K.M. Edwards, B.D. Meade, M.D. Decker et al. I I Pediatrics. 1995. - Vol. 96. - P. 548-557.

59. Elomaa, A. Strain variation among Bordetella pertussis isolates in Finland, where the whole-cell pertussis vaccine has been used for 50 years / A. Elomaa, A. Advani, D. Donnelly et al. II J. Clin. Microbiol. -2005. Vol. 43(8). - P. 3681-3687.

60. Ewanovich, C.A. Invasion of HeLa 229 cells by virulent Bordetella pertussis / C.A. Ewanovich, A.R. Melton, A.A. Weiss, M.S. Peppier // Infect. Immun. 1993. - Vol. 57. - P. 2698-2704.

61. Farizo, K. Epidemiological features of pertussis in the US / K. Farizo, S. Cochi, E. Zell et al.H Clin. Infect. Dis. 1992. - Vol. 14. - P. 708-719.

62. Feery, B.J. Pertussis vaccine controversy: to vaccinate or not. / B.J. Feery // Austral. Pediatr.J. 1984. - Vol. 20. - P. 91-93.

63. Fenner, F. The effects of changing social organization on the infectious diseases of man / F. Fenner // Boyden SW, ed. The impact of civilization on the biology of man. Toronto: University of Toronto Press, 1970. - P. 48 - 68.

64. Fernandez, R.C. Cloning and sequencing of a Bordetella pertussis serum resistance locus / R.C. Fernandez, A.A. Weiss // Infect. Immun. 1994. — Vol. 62. -P. 727-738.

65. Fernandez, R.C. Serum resistance in bvg-regulated mutants of Bordetella pertussiss / R.C. Fernandez, A.A. Weiss // FEEMS Microbiol. Lett. 1998. - Vol. 163.-P. 57-63.

66. Fine, P. The recurrence of whooping cough / P. Fine, J. Clarkson // Lancet. 1982. - Vol. 1. - P. 666-669.

67. Friedman, R.L. Uptake and intracellular survival of Bordetella pertussis in human macrophages / R.L. Friedman, K. Nordenson, L. Wilson et al. II Infect. Immun. 1992. - Vol. 60. - P. 4578-4585.

68. Fulginitl, V.A. A new pertussis vaccine: hope for the future / V.A. Fulginitl //J. Infect. Diseases. 1983. - Vol. 148. - P. 146-147.

69. General recommendations on immunization. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) // MMWR Morb. Mortal Wkly. Rep. 1994. - Rep. 43 (RR-1). - P. 1-38.

70. Geuijen, C.A. The major fimbrial subunit of Bordetella pertussiss binds to sulfated sugars / C.A. Geuijen, R.J. Willems, F.R. Mooi // Infect. Immun. — 1996. -Vol. 64.-P. 2657-2665.

71. Geuijen, C.A. Identification and characterisation of heparin binding regions of the Fim 2 subunit of Bordetella pertussiss / C.A. Geuijen, R.J. Willems, P. Hoogerhout // Infect. Immun. 1998. - Vol. 66. - P. 2256-2263.

72. Goldman, W. Tracheal cytotoxin of B. pertussis / W. Goldmai. New-York, 1988.-P. 231-246.

73. Goldman, W. Tracheal cytotoxin of B. pertussis / W. Goldman, J. Collier, B. Cookson et al. II United States Public Health Service. 1990. - P. 5-10.

74. Goldsby, R. Kuby immunology / R. Goldsby, T. Kindt, B. Osborne. New York, etc., 2002. - 553 p.

75. Granstorm, M. Antitoxin response to acellular pertussis vaccines / M. Granstorm, M. Blennow, S. Hedenskog et al. II Abstr. Annu. Meet. Amer. Soc. Microbiol., 1987 87th Annu. Meet., Atlanta, ga, 1-6 March, 1987. Washington, D.C. 1987. - P. 113-113.

76. Granstorm, G. Evaluating of serologic assays for diagnosis of whooping cough / G. Granstorm, B. Wretlind, C.R. Salenstedt, M. Granstorm // J. Clin. Microbiol. 1988. - Vol. 26 (9). - P. 1818-1826.

77. Greef, S. Pertussis incendence in the Netherlands after introduction of an acellular booster vaccination at 4 years of age / Greef de S., I. Schellerens, F. Mool et al. II Eurosurveillance weekly releases. 2004. - Vol. 8. - Issue 28.

78. Gueirard, P. Role of adenilate cyclase-hemolysin in alveolar macrophage appoptosis during Bordetella pertusis infection in vivo / P. Gueirard, A. Druilhe, M. Pretolani, N. Guiso // Infect. Immun. 1998. - Vol. 66. - P. 1718-1725.

79. Guiso, N. Bordetella pertussis adenilate cyclase / N. Guiso, M. Szatanic, M. Rocancourt // United States Public Health Service. 1990. - P. 207-231.

80. Hallander, H.O. Shifts of Bordetella pertussis variants in Sweden from 1970 to 2003, during three periods marked by different vaccination programs / H.O. Hallander, A. Advani, D. Donnelly et al. II J. Clin. Microbiol. 2005. - Vol. 43(6). -P. 2856-2865.

81. Halperin, S.A. Modulation of Bordetella pertussis infections with monoclonal antibodies to pertussis toxin / S.A. Halperin, T.B. Issekutz, A. Kasina //J. Infect. Dis.-1991.-Vol. 163.-P. 355-361.

82. Hamstra H.J. The purification and protective capacity of Bordetella pertusis outer membrane proteins / H.J. Hamstra, B. Kuipers, D. Shijf-Evers et al.ll — Vaccine. 1995. - Vol. 13. - P. 747-752.

83. Hardy A. Whooping cough / A. Hardy. New York: Cambridge University Press, 1993.-P. 1094-1096.

84. Hewlett E.L. Bordetellla species / E.L. Hewlett. New York, 1995. - P. 2078-2083.

85. He, Q. Antibodies to filamentous hemagglutinin of Bordetella pertussis and protection against whooping cough in schoolchildren / Q. He, M.K. Viljanen, R.M. Older et al. II J. Infect. Dis. 1994. - Vol. 170. - P. 705-708.

86. Hill, A.B. Ir. genes, peripherial cross-tolerance and immunodominance in MHC class restricted T-cells responses: an old quagmire revisited / A.B. Hill, A. Mulbacher, R.V. Blanden // Immunol. Rev. 1993. - Vol. 133. - P. 75-92.

87. Hoiby, N. Crossed immunoelectrophoretic analysis of Bordetella pertussis antogens and of corresponding antibodies in human sera / N. Hoiby, J.B. Hertz, V. Anderson, P. Baekgaard / Pathol. Microbiol. Scand // 1976. - Vol. 84B. - P 386394.

88. Holmes W.H. Bacillary and rickettsial infections / W.H. Holmes. New York: The Macmilan Co., 1940. - 213 p.

89. Hsia, J.A. ADP-ribosylation of adenilate cyclase by pertussis toxin / J.A. Hsia, J. Moss, E.L. Hewlett, M. Waughan // J. Biol. Chem. 1984. - Vol. 259. - P. 1086-1090.

90. Kashanian, S. Structural and functional of rabbit polycklonal antibody for immunoassay purposes / S. Kashanian, H. Ravan, S. Ghobadi, S. Omidfar, S. Askari // Hybridoma. 2008. - Vol. 27(1). - P. 48-53.

91. Keitel, W.A. Cellular and acellular pertussis vaccines in adults / W.A. Keitel // Clin. Inf. Dis. 1999. - Vol. 28, Suppl. - P. 118-123.

92. Khattak, M.N. Genetic relatedness of Bordetella pertussis species as determined by macrorestriction digests resolved by pulsed-field gel electrophoresis / M.N. Khattak, R.C. Matthews // Syst. Bacterial. Vol. 43. - P. 659-664.

93. Khelef, N. Bordetella pertussis and Bordetella parapertussis two immunologically distinct species / N. Khelef, B. Danve, M.J. Quentin-Millet, N. Guiso // Infect. Immunol. Vol. 61. - P. 486-490.

94. Kimura, M. Pertussis epidemiology and study of seropositive cases in Japan / M. Kimura, H. Kuno-Sakai, N. Kunita et al. II J. Jap. Assoc. Infect. Dis. 1996. -Vol. 70, № 1.-P. 319-328.

95. Kloos, W.E. Desoxyribonucleotide sequence relationship among Bordetella pertussis / W.E. Kloos, N. Mohapatra, W. Dobrogosz et al. II J. Syst. Bacteriol. -1981.-Vol. 31.-P. 173-176.

96. Laemmli, U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 / U.K. Laemmli // Nature. 1970. - Vol. 227. - P. 680.

97. Mandre, R. Vaccination contre la coqueluche / R. Mandre // Vie med. -1979. Vol. 60, № 2. - P. 1793-1798.

98. Marchitto, K.S. Nucleotide sequence homology to pertussis toxin gene in Bordrtella parapertussis and Bordetella bronchiseptica / K.S. Marchitto, S.G. Smith, C. Locht, J.M. Keith // Infect. Immun. 1988. - Vol. 159. - P. 194-196.

99. Marmick, C. Pertussis vaccines: trials (and tribulations) / C. Marmick // JAMA. 1988. - Vol. 259, № 14. - P. 2054-2059.

100. Mattoo, S. Molecular Pathogenesis, Epidemiology, and Clinical Manifestations of Respiratory Infections Due to Bordetella pertussis and Other Bordetella Subspecies / S. Mattoo, J. D. Cherry // Clin Microbiol Rev. 2005. - # 18(2).-P. 326-382.

101. Mertsola, J. Serologic diagnosis of pertussis: evaluation of pertussis toxin and other antigens in enzyme-linked immunosorbent assay / J. Mertsola, O. Ruuskanen, T. Kuronen et al.// J. Infect. Dis. 1990. - Vol. 161. - P. 966-971.

102. Mills K.H.G. Immunity to Bordetella pertussis II Microbes and Infection. — 2001.-Vol.3.-P. 655-677.

103. Mink, C.M. Outbreak of pertussis in a fully immunized adolescent and adult population / C.M. Mink // Arch. Pediatr.Adolesc. Med. 1994. - Vol. 152, № 8. P. 153-157.

104. Munoz, J.J. Antigens of Bordetella pertussis III. The protective antigen. / JJ. Munoz, B.M. Hestekin // Proc. Soc. Epidimiol. Biol. Med. 1963. - Vol. 112. -P. 799-805.

105. Nencioni, L. Properties of the B oligomer of pertussis toxin / L. Nencioni, M.G. Pizza, G. Volpini et al. II Infect. Immun. 1991. - Vol. 59. - P. 4732-4734.

106. Nicosia, A. Promoter of the pertussis toxin operon and production of pertussis toxin. / A. Nicosia, R. Rappuoli // Bacteriol. 1987. — Vol. 169. - P. 2843-2846.

107. Oda, M. Protective activities of the filamentous hemagglutinin and the lymphocytosispromoting factor of Bordetella pertussis in mice / M. Oda, , J.L. Cowell, D.G. Burstyn, C.R. Manclark II J. Infect. Dis. 1984. - Vol. 150. - P. 823-833.

108. Olson, L.C. Pertussis / L.C. Olson II Medicin. 1975. - Vol. 54. - P. 427469.

109. Pichichero, M.E. Acellular pertussis vaccine booster combined with diphtheria and tetanus toxoids for adolescents / M.E. Pichichero, M.M. Blatter, W.A. Kennedy et al II Pediatrics. 2006. - Vol. 117 (4).- P. 1084-1093.

110. Pizza, M. Mutants of pertussis toxin suitable for vaccine development / M. Pizza, A. Covacci, A. Bartoloni et al. II Science. 1989. - Vol. 246. - P. 497-500.

111. Poolman, J.T. Acellular pertussis vaccines and the role of pertactin and fimbriae / J.T. Poolman, H.O. Hallander // Expert Rev. Vaccines. 2007. - Vol. 6(1). - P. 47-56.

112. Porter, J.F. Long-term survival of Bordetella bronchiseptica in lake water and in buffered saline without nutrients / J.F. Porter, A.C. Wardlaw // FEMS Mocrobiol. Lett. 1993. - Vol. 110. - P. 33-36.

113. Preston, N.W. Efficacy of pertussis vaccines / N.W. Preston, T.N. Stanbriidge // BMJ. 1972. - Vol. 3. - P. 448-451.

114. Preston, N.W. Components of acellular pertussis vaccines / N.W. Preston, R. Matthews // Lancet. 1996. - P. 347-764.

115. Parton, R. New perspectives on Bordetella pathogenicity / R. Parton // Med. Microbiol. 1996. - Vol. 44. - P. 233-235.

116. Rambow, A.A. Characterization of Brk A expression in Bordetella bronchiseptica / A.A. Rambow, R.C. Fernandez, A.A. Weiss // Infect. Immun. -1998. Vol. 66. - P. 3978-3980.

117. Sato, H. Relationship between structure and biological and protective activities of pertussis toxin / H. Sato, Y. Sato // Dev. Biol. Stand. 1991. - Vol. 73. -P. 121-132.

118. Sato, H. Experience with diphtheria toroid-tetans toxoid-acellular pertussis vaccine in Japan / H. Sato, Y. Sato // Clin. Inf. Dis. 1999. - Vol. 28, Suppl. - P. 124-130.

119. Shahin, R.D. Characterization of the protective capacity and immunogenicity of the 69-kD outer membrane protein of Bordetella pertussis /

120. R.D. Shahin, M.J. Brennan, Z.M. Li et al. II J. Exp. Med. 1990. - Vol. 171(1).-P. 63-73.

121. Sill, E.M. The vaccine treatment of whooping cough / E.M. Sill // J. Dis. Child. 1913. - Vol. 5. - P. 379-385.

122. Tamura, M. Subunit structure of islet-activating protein, pertussis toxin, in conformity with the A-B model / M. Tamura, K. Nogimori, S. Murai at al. II J. Biochem. 1982. - Vol. 21. - P. 5516-5522.

123. Tang, Y.W. Bordetella holmesii-\\ke organism associated with septicemia endocarditis and respiratory failure / Y.W. Tang, M.K. Hopkins, C.P. Colbert at al. II J. Clin. Infect. Dis. 1998. - Vol. 26. - P. 389-392.

124. Taranger, J. Crrelation between pertussis toxin IgG antibodies in postvaccination sera and subsequent protection against pertussis / J. Taranger, B. Trollfors, T. Lagergard et al. II J. Infect. Dis. 2000. - Vol. 181. - P. 1010-1013.

125. Tinnion, O.N. Acellular vaccines for preventing whooping cough in children / O.N. Tinnion, M. Hanlon // Cochrane Database Syst. Rev. 2000. - 2 CD 001478.

126. Tormans, G. Economic evaluation of pertussis prevention by whole-cell and acellular vaccine in Germany / G. Tormans, E. van Doorslaer, P. van Damme et al. //Eur. J. Pediatr. 1998. - Vol. 157. -P. 395-401.

127. Toumanen, E. Filamentous hemagglutinin and pertussis toxin promote adherence of Bordetella pertussis to cilia / E. Toumanen, A. Weiss, R. Rich et al. II J. Develop. Biol. Stand. 1985. - Vol. 61. - P. 197-204.

128. Wilder-Smith A. Seroepidemiology of pertussis in the adult population of Singapore / A. Wilder-Smith, S. Ng, A. Earnest // Ann. Acad. Med. Singapore. -2006. Vol. 35(11). - P. 780-782.

129. Wiliamson, N.W. Epitope mapping the FIM 2 and FIM 3 proteins of B. pertussiss with sera from patients infected with vaccinated against whoopig-cough / N.W. Wiliamson, R.C. Matthews 11FEEMS Immunol. Med. Microbiol. 1996. -Vol. 13.-P. 169-178.

130. Willem, J. Cost-effectiveness and cost-benefit analysis of vaccines / J. Willem, C. Sanders II J. Infect. Dis. 1981. - Vol. 144. - P 486-493.

131. Woolfrey, B.F. Human infections associated with Bordetella bronchiseptica / B.F. Woolfrey, A.G. Moody II Clin. Microbiol. 1991. - Vol. 4. - P. 243-255.