Идентификация и анализ взаимодействия прионов и амилоидов в протеоме дрожжей Saccharomyces cerevisiae тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, доктор наук Галкин Алексей Петрович

• Галкин Алексей Петрович
• доктор наук
• 2016

Оглавление диссертации доктор наук Галкин Алексей Петрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Амилоиды и прионы - сходства и различия

1.1. Амилоиды

1.2. Прионы и их отличия от неинфекционных амилоидов 1S

1.3.Функциональные и патологические амилоиды

1.3.1. Функциональные амилоиды

1.3.2. Патологические амилоиды

1.3.2.1. Системный амилоидоз АА

1.3.2.2. Латеральный склероз

1.3.2.3. Болезнь Альцгеймера

1.3.2.4. Болезнь Хангтингтона Зб

1.4. Прионы

1.4.1. Прионы млекопитающих

1.4.1.1. Прионный белок PrP

1.4.1.2. Альфа - синуклеин

1.4.1.2.Белок tau

1.4.2. Прионы низших эукариот

1.4.2.1. Фактор [URE3]

1.4.2.2. Фактор [PSI"]

1.4.2.3. Фактор [PIN"] 4S

1.4.2.4. Фактор [SWI"]

1.4.2.5. Факторы [ISP+], [MOT3+], [OCT"] и [MOD+]

1.4.2.6. Факторы [ß] и [GAR+]

1.4.2.7. Фактор [Het-s] мицелиального гриба Podospora anserina

1.4.3. Функциональная значимость прионов

1.5. Взаимодействие прионов и амилоидов и влияние амилоидогенеза на регуляцию протеомных сетей

1.6. Фундаментальные и методологические проблемы в исследовании прионов и амилоидов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Штаммы микроорганизмов, среды и условия культивирования

2.2. Плазмиды

2.3. Методы дрожжевой генетики

2.4. Полимеразная цепная реакция в реальном времени

2.5. Метод бицистронной люминесценции

2.6. Флуоресцентная микроскопия

2.7. Иммунохимический анализ белков

2.7.1. Выделение белка из дрожжей

2.7.2. Дифференциальное центрифугирование

2.7.3. Анализ устойчивости белков к действию протеиназы К

2.7.4. Белковый электрофорез и «Вестерн-блот» гибридизация

2.8. Протеомный метод выявления и идентификации амилоидов PSIA

2.8.1. Выделение фракции белковых агрегатов, устойчивых к обработке ионными детергентами

2.8.2. Разделение и идентификация белков

2.8.2.1. Двумерный разностный гель-электрофорез (2D-DIGE)

2.8.2.2. Идентификация белков, разделенных при помощи 2D-DIGE

2.8.2.3. Жидкостная хроматография, совмещенная с масс-спектрометрией (LC-MALDI)

2.9. Статистические методы

ГЛАВА3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Прионный фактор [N81+]

3.1.1. Выявление и характеристика дрожжевого эпигенетического детерминанта [N57+]

3.1.2. AP-Sup35MC не является детерминантом фактора [N57+]

3.1.3. [NS7+] вызывает снижение эффективности терминации трансляции

3.1.4. Прионные характеристики эпигенетического детерминанта [NS7+]

3.1.5. Генетический контроль проявления фактора [NS7+]

3.1.5.1. Выявление генов, изменение уровня экспрессии которых влияет на фенотипическое проявления [NS7+]

3.1.5.2. Скрининг детерминанта фактора [NS7+] и генов, сверхэкспрессия которых вызывает нонсенс-супрессию в штамме [nsi']

3.2. Идентификация инфекционных и неинфекционных амилоидов в дрожжах S. cerevisiae методом «протеомного скрининга амилоидов»

3.2.1. Разработка и апробация метода «протеомного скрининга амилоидов»

3.2.2. Идентификация прионов и неинфекционных амилоидов в штамме [NS7+]

3.2.2.1. Идентификация белков, формирующих детергент-устойчивые агрегаты в штамме [NS7+]

3.2.2.2. Выявление белков-детерминантов фактора [NS7+]

3.3. Анализ взаимодействия прионов [SW7+] и [P7N+]

3.4. Оценка универсальности метода PSIA - выявление амилоидных агрегатов белков млекопитающих в клетках дрожжей

3.5. Оценка амилоидных характеристик и анализ взаимодействия in vivo амилоидных агрегатов белка PrP с пептидом Ар в дрожжах S. cerevisiae

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Идентификация и анализ взаимодействия прионов и амилоидов в протеоме дрожжей Saccharomyces cerevisiae»

Актуальность темы исследования

Амилоиды представляют собой белковые полимеры, которые формируются за счёт образования упорядоченных межмолекулярных бета-складчатых слоёв [по: Baxa, 2008]. Инфекционные амилоидные полимеры (прионы), в отличие от неинфекционных, расщепляются на олигомеры, которые в свою очередь способны присоединять и конвертировать новые мономеры белка в амилоидную изоформу [по: Галкин и др., 2006]. Прионы и неинфекционные амилоиды выявлены у самых разных организмов и, зачастую, их формирование вызывает цитотоксический эффект. Согласно медицинской классификации болезни, связанные с образованием межклеточных амилоидных агрегатов, принято называть «амилоидозами», тогда как патологии, которые определяются накоплением внутриклеточных амилоидов, относят к «амилоидозоподобным» заболеваниям [Sipe et al., 2014]. К числу наиболее социально значимых амилоидных заболеваний относятся болезни Альцгеймера и Паркинсона, а также прионные болезни. В настоящее время известно более 30 различных амилоидных заболеваний человека [Eisenberg and Jucker, 2012]. У дрожжей S. cerevisiae охарактеризовано восемь белков, которые могут формировать прионные агрегаты и вызывать наследуемые эпигенетические изменения, которые стабильно наследуются в ряду поколений [Нижников и др., 2015].

Открытие инфекционных амилоидов (прионов) у одноклеточных организмов привело к созданию новой концепции «белковой наследственности» [Wickner, 1994]. Согласно этой концепции, в случае прионизации белок инактивируется или изменяет свои функции, что вызывает наследуемое изменение признака без каких бы то ни было изменений в геноме [Wickner, 1994]. Открытие прионов поколебало центральную догму биологии - в случае прионной конверсии перенос информации идёт непосредственно от белка к белку [Инге-Вечтомов, 2013].

Актуальность исследования процесса амилоидогенеза связана также с тем, что возникновение одних амилоидов зачастую индуцирует агрегацию других амилоидогенных белков [Derkatch et al., 2001] и провоцирует глобальные изменения в регуляции протеомных взаимодействий [Nevzglyadova et al., 2009]. Работы последних лет свидетельствуют о том, что некоторые амилоиды могут выполнять жизненно-важные функции, в частности амилоидные конформеры CPEB и Orb2 регулируют долговременную память у Aplysia californica и Drosophila melanogaster, соответственно [Si et al., 2010; Mastushita-Sakai et al., 2010; Majumdar et al., 2012]. Несмотря на определённые успехи в исследовании амилоидогенеза, из-за отсутствия универсальных биохимических методов поиска амилоидов, имеющиеся данные носят разрозненный характер и не позволяют оценить распространённость и значимость амилоидов в живой природе. Наша работа посвящена решению таких актуальных задач, как идентификация амилоидов в масштабах протеома и анализ их взаимодействия in vivo.

Степень разработанности темы

Идентификация каждого нового приона или неинфекционного амилоида крайне трудоёмка и является заметным научным событием. У млекопитающих новые амилоиды выявляются либо в результате исследования биохимических свойств отдельных белков, либо вследствие анализа состава патологических белковых депозитов [Glenner et al., 1984; McKinley et al., 1983]. Дрожжевые прионные белки обычно выявляют в результате генетических скринингов факторов, стабильно передающихся в ряду поколений и демонстрирующих неменделевское наследование [Derkatch et al., 1997; 2001; Rogoza et al., 2010; Suzuki et al., 2012]. С помощью генетических подходов можно выявлять лишь те белки, амилоидогенез которых вызывает видимые фенотипические изменения в конкретной модельной системе. Такой подход не является системным и не может дать полного представления о распространённости и значимости амилоидов в регуляции физиологических и патологических процессов. Прогресс в данном

направлении исследований может обеспечить разработка универсального биохимического метода скрининга и идентификации инфекционных и неинфекционных амилоидов в протеоме различных организмов. Принцип для разработки биохимического метода выявления неизвестных амилоидов, основанный на их уникальной устойчивости к обработке додецилсульфатом натрия (SDS), был предложен в работе лаборатории М.Д. Тер-Аванесяна [Kushnirov et al., 2006]. Этот подход позволил выявлять сверхпродуцирующиеся амилоидные белки, но оказался не достаточно чувствительным [Kushnirov et al., 2006]. Недавно подход, основанный на SDS-устойчивости амилоидных фибрилл, был усовершенствован, что позволило выявить некоторые глутамин-аспарагин обогащенные белки, образующие прионные агрегаты в дрожжах [Kryndushkin et al., 2013]. Вместе с тем, этот метод дает много ложно-позитивных результатов и его нельзя считать универсальным, поскольку известны амилоиды неустойчивые к обработке SDS [Kryndushkin et al., 2013].

Исследование взаимодействия амилоидов представляет особый интерес с биомедицинской точки зрения, поскольку экспериментально доказано, что возникновение патологических амилоидных агрегатов одного белка может способствовать амилоидогенезу других белков [Derkatch et al., 2001]. Показано, что индукции амилоидогенеза за счет взаимодействия мономеров одного белка с предсуществующим амилоидным агрегатом другого белка способствует сходство их аминокислотных последовательностей [Kovacs et al., 2002; Rank et al., 2002; Giasson et al., 2003; Schwarze-Eicker et al., 2005]. Согласно предложенной модели, амилоиды являются «затравкой» для присоединения мономеров другого белка, что способствует физическому сближению мономеров, изменению конформации и агрегации [Derkatch et al., 2001]. Вместе с тем, теоретические предсказания такого рода взаимодействий на нынешнем уровне наших знаний невозможны. Недавно было показано, что предсуществующие амилоидные агрегаты могут индуцировать агрегацию других белков не только за счет механизма «затравки». Так, прионизация дрожжевого транскрипционного регулятора Mod5 способствует прионизации Sup35, хотя физически эти белки не взаимодействуют [Arslan et al.,

2015]. Механизмы, определяющие такого рода взаимодействия, пока остаются неисследованными.

Изучение взаимодействия амилоидогенных белков в экспериментах на трансгенных животных сопряжено с определёнными методическими сложностями, занимает много времени и требует больших материальных затрат. Использование иммортализованных культур клеток для этих целей не всегда возможно, поскольку патологические амилоиды убивают клетки. Эксперименты in vitro безусловно помогают ответить на определённые вопросы, но имеют ряд ограничений, и их результаты не всегда воспроизводятся in vivo. Наибольший прогресс в исследованиях взаимодействий прионов и неинфекционных амилоидов in vivo достигнут благодаря использованию дрожжевой модельной системы [Inge-Vechtomov, 2011].

Цель и задачи работы

Целью работы является идентификация прионов и неинфекционных амилоидов в протеоме дрожжей, а также анализ взаимодействия амилоидогенных белков млекопитающих in vivo в дрожжевой модельной системе.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:

1. Выявление и характеристика новых наследуемых изменений признаков, опосредованных прионизацией белков дрожжей S. cerevisiae.

2. Идентификация белков, прионизация которых вызывает наследуемые изменения признаков.

3. Разработка универсального метода протеомного скрининга амилоидов и его использование для идентификации белков, образующих агрегаты, обладающие амилоидными свойствами.

4. Проверка адекватности дрожжевой модели для анализа взаимодействия

белков млекопитающих, формирующих амилоидные агрегаты.

Научная новизна

В результате проведённых исследований впервые показано, что взаимодействие прионов [PIN+] и [SWI+] вызывает наследуемое изменение признака. Предложена гипотеза, объясняющая механизм прионных взаимодействий. Показано, что белки Rnql и Swil в прионной форме приобретают новую, ранее не охарактеризованную функциональную активность. Выявлен список белков, которые демонстрируют амилоидные свойства in vivo и являются кандидатами на роль функциональных амилоидов дрожжей S. cerevisiae. Разработана и успешно апробирована новая методология, позволяющая выявлять и идентифицировать прионы и неинфекционные амилоиды различных организмов. В дрожжевой модельной системе выявлены аминокислотные последовательности прионного белка млекопитающих, ответственные за взаимодействие патогенных агрегатов этого белка с амилоидным пептидом бета (AP), агрегация которого связана с болезнью Альцгеймера.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные в работе результаты дополняют теорию белковой наследственности. Предложена концепция, согласно которой функциональные взаимодействия прионов, опосредованные другими компонентами протеомной сети, вызывают наследуемые изменения признаков. Показано, что эффекты функционального взаимодействия прионов могут быть описаны в рамках традиционной классификации генных взаимодействий. Охарактеризованное в нашей работе взаимодействие прионов [PIN+] и [SWI+] в дрожжах может являться удобной модельной системой для исследования закономерностей, определяющих взаимодействие амилоидов человека, вызывающих социально-значимые

амилоидные заболевания. Теоретическая значимость работы определяется также выявлением в протеоме дрожжей S. cerevisiae ряда белков, являющихся потенциальными кандидатами на роль функциональных амилоидов.

Практическая значимость работы определяется тем, что разработанная методология протеомного скрининга амилоидов открывает широкие перспективы для выявления функциональных и патологических амилоидов у различных биологических объектов и позволяет оценить распространённость и значимость явлений прионогенеза и амилоидогенеза в живой природе. В частности, разработанный нами подход может быть использован для выявления ещё не охарактеризованных амилоидов, вызывающих заболевания человека, этиология которых пока неизвестна. Выявление аминокислотных последовательностей прионного белка млекопитающих, ответственных за регуляцию физического связывания патологических агрегатов этого белка с амилоидным пептидом бета, может иметь значение для разработки новых подходов к лечению и предотвращению амилоидных заболеваний.

Методология и методы исследования

В работе использованы стандартные методы классической и молекулярной генетики дрожжей и разработаны новые подходы для протеомного скрининга и идентификации амилоидов у различных организмов. В частности, в работе использовали классические методы культивирования E.coli и S. cerevisiae [Захаров и др., 1984; Rose et al., 1990], стандартный набор методов генной инженерии [Sambrook et al., 1989], различные вариации методов выделения белка, электрофореза в агарозном и акриламидном геле, Вестерн-блот гибридизации [Rubel et al., 2013]. Для сравнительного анализа уровня транскрипции исследуемых генов, а также для оценки эффективности терминации трансляции, использовали методы ПЦР в реальном времени [Livak and Schmittgen, 2001] и бицистронной люминесценции [Valouev et al. 2009], соответственно. Для анализа

взаимодействия амилоидных белков in vivo применяли методы флуоресцентной микроскопии и метод FRET (Fluorescence Resonance Energy Transfer) [Roszik et al., 2013]. Вычисления стандартного отклонения, ошибки среднего, а также сравнение выборок при помощи непараметрического критерия Манна-Уитни проводили при помощи пакета программного обеспечения "STATISTICA" версии 6.0. ("StatSoft Inc.", США).

Разработана новая методология для выявления и идентификации в масштабах протеома белков, формирующих амилоидные агрегаты in vivo. Этот подход объединяет ряд биохимических и протеомных методов, в частности, ультрацентрифугирование белкового лизата, очистку фракции детергент-устойчивых белковых агрегатов, двумерный электрофорез окрашенных флуорохромами белков, расщепление сложных белковых смесей на пептиды, их разделение методом HPLC и идентификацию белков методом масс-спектрометрии.

Положения, выносимые на защиту

1. Дополнена теория белковой наследственности - установлено, что взаимодействие прионов может вызывать наследуемые изменения признаков.

2. Белки Rnq1 и Swi1 в результате прионизации приобретают новую функциональную активность.

3. С помощью новой методологии в протеоме S. cerevisiae идентифицированы белки, демонстрирующие амилоидные свойства и являющиеся кандидатами на роль функциональных амилоидов.

4. Показана адекватность использования дрожжевой модели для исследования агрегации и взаимодействия гетерологичных амилоидов.

Степень достоверности и апробация результатов

Полученные результаты достоверны и были представлены в виде устных докладов на следующих российских и международных конференциях: «Нобелевские чтения» 2003, Санкт-Петербург; XXI th YGM Conference, 2003, Гетеборг, Швеция; 2-я конф. МОГиС «Актуальные проблемы современной генетики», 2003, Москва; "Prion 2006", Турин, Италия; V съезд ВОГиС, 2009, Москва; «Нейронаука для медицины и психологии», 2012, Судак, Украина; FEBS Congress, 2013, Санкт-Петербург; VI Съезд ВОГиС, 2014, Ростов-на-Дону. Кроме того, результаты представлены в виде стендовых сообщений на других международных конференциях и опубликованы в виде тезисов. Результаты представлены также в докладах на заседании президиума Санкт-Петербургского научного центра РАН в 2011 г, на заседании по программе Президиума РАН «Фундаментальные науки - медицине», 2010, Москва, в приглашенном докладе в Georgia institute of Technology, США, 2008 и на научных семинарах кафедры генетики и биотехнологии СПбГУ.

Результаты опубликованы в тринадцати научных статьях в международных и отечественных рецензируемых журналах и включены в главу монографии. Оформлен патент на изобретение РФ №- 2294964.

Глава1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Амилоиды и прионы - сходства и различия

1.1. Амилоиды

Исходно термин «амилоид» (крахмалоподобный) был предложен Матиасом Шлейденом в 1838 году для описания конгломератов крахмала, в норме присутствующих в клетках растений [по: Sipe and Cohen, 2000]. Рудольф Людвиг Карл Вирхов в 1854 году распространил этот термин для описания патологических отложений в печени, которые подобно крахмалу окрашивались йодом [по: Andree and Sedivy, 2005]. Достаточно скоро стало понятно, что амилоидные включения, формирующиеся в различных органах и тканях человека, не содержат вещества сходного с крахмалом [Sipe and Cohen, 2000]. Молекулярная природа амилоидов стала окончательно понятна относительно недавно, после внедрения в медицину и биологию метода твёрдофазного ядерного магнитного резонанса.

С точки зрения молекулярной биологии амилоиды представляют собой упорядоченные белковые фибриллы, в которых бета-складчатые листы формируются за счёт образования межмолекулярных водородных связей. В результате присоединения к амилоидному олигомеру новых мономеров образуются поперечно исчерченные протофибриллы, которые объединяются в фибриллы и крупные амилоидные агрегаты. Межмолекулярные связи образуют одни и те же последовательности взаимодействующих мономеров, что определяет упорядоченность амилоидных агрегатов [Kajava et al., 2010]. Вместе с тем, трактовка термина «амилоид» по-прежнему неоднозначна. Фибриллы амилоидогенного белка обычно связывают ряд других белков, в том числе протеогликаны, что и объясняет окрашивание амилоидов йодом [Snow et al., 1994]. В связи с этим, зачастую в биомедицинской литературе амилоидами называют весь комплекс белков, связанных с фибриллой амилоидогенного белка. Более того, в соответствии с современной медицинской классификацией амилоидами принято считать лишь межклеточные агрегаты, которые окрашиваются амилоид-специфическими красителями [Sipe et al., 2014].

В отличие от медицины, для которой характерен оправданный консерватизм, определения, принятые в биохимии и молекулярной биологии, должны основываться на современных знаниях о молекулярных свойствах исследуемых соединений. Именно поэтому, последние пятнадцать лет в молекулярно-биологической литературе в качестве амилоидов принято рассматривать белковые фибриллы любых организмов, имеющие кросс-бета структуру, вне зависимости от ассоциированных с ними компонентов, а также от их внутриклеточной, межклеточной или внеклеточной локализации [Lansbury et al., 1995; Kajava et al., 2010; Shewmaker et al., 2011; Syed and Boles, 2014; Knowles et al., 2014]. В нашей работе, посвященной идентификации и анализу взаимодействия амилоидов, мы будем придерживаться именно такой точки зрения.

В качестве иллюстрации амилоидной структуры на рисунке 1 приведено схематическое изображение бета слоев, образующихся в результате связывания двух мономеров в параллельной (рис. 1 А) и антипараллельной ориентации (рис. 1 Б). При образовании межмолекулярных бета структур карбоксильные и аминогруппы аминокислот взаимодействующих молекул белка формируют водородные связи [Kajava et al., 2010]. Вероятно, радикалы аминокислот в формировании таких связей не участвуют, но этот вопрос изучен не достаточно полно. Для большинства исследованных амилоидных структур с той или иной степенью достоверности доказана параллельная ориентация цепей (так называемая структура "parallel in register" [Wickner et al., 2010]. Вместе с тем, совсем недавно появились доказательства, что некоторые амилоиды формируют антипараллельные структуры [Gu et al., 2014]. Показано также, что амилоиды могут формировать структуру спирали [Van Melckebeke et al., 2010; Saupe, 2011]. В этом случае бета слой формируется за счет связывания N-терминальной последовательности одного мономера с C-терминальной последовательностью другого мономера.

Рисунок 1. Схематическое расположение мономеров одного и того же белка в параллельной (А) и антипараллельной (Б) ориентации в составе амилоидной фибриллы. Водородные межмолекулярные связи обозначены красными чёрточками.

Есть экспериментальные основания полагать, что последовательности, образующие бета слои, укладываются в виде так называемых «арок» (рис. 2), структура которых может стабилизироваться за счёт внутримолекулярных взаимодействий [Kajava et 81., 2010]. Типичная амилоидная фибрилла представляет собой гомополимер ^^шг & а!., 2010], хотя нельзя исключать, что фибриллы могут включать мономеры другого белка, с гомологичными или сходными аминокислотными последовательностями.

Рисунок 2. «Арочная модель» укладки последовательностей, формирующих бета слои. [по Ка]ауа е1 а1., 2010].

Следует отметить, что наряду с альфа спиралью, бета слои являются одной из форм укладки белка, и большинство белков содержит последовательности, формирующие такие вторичные структуры. Уникальность амилоидов заключается в том, что они образуются за счёт формирования не внутримолекулярных, а межмолекулярных упорядоченных бета слоёв. Нередко приходится встречать утверждение - «любой белок может формировать амилоидные агрегаты». В этом утверждении есть лишь небольшое зерно истины с точки зрения химика, который ставит эксперименты in vitro, однако с точки зрения биолога, оно лишено смысла. Биолог имеет дело с живыми объектами, и in vivo, даже в условиях сверхпродукции, лишь немногие белки образуют амилоидные агрегаты. Более того, даже in vitro при широком варьировании условий (солевого состава буферов, кислотности и температуры) далеко не всякий белок или пептид может формировать амилоидные фибриллы [Maji et al., 2009]. Амилоидогенные свойства определяет аминокислотный состав

последовательности полипептидов. Экспериментально установлено, что наибольшим амилоидогенным потенциалом обладают последовательности, обогащенные гидрофобными аминокислотами, такими как фенилаланин, изолейцин и валин, а наименьшим - обогащенные заряженными аминокислотами [Ahmed and Kajava, 2013]. Такая аминокислота как пролин вообще не образует бета связей и, соответственно, препятствует амилоидогенезу, так как у нее отсутствует стандартная аминогруппа.

Разработано несколько теоретических алгоритмов, позволяющих предсказывать способность полипептидов к амилоидогенезу, но эти алгоритмы удовлетворительно работают только для коротких пептидов [по: Ahmed and Kajava, 2013]. Есть основания полагать, что амилоидные свойства белка, определяют не только последовательности способные образовывать бета слои, но и соседние участки полипептидной цепи. Таким образом, теоретические предсказания в настоящее время малоэффективны.

Большинство выявленных амилоидов являются патогенными и демонстрируют цитотоксические эффекты [по: Нижников и др., 2015]. Образование патогенных амилоидных полимеров чаще всего может быть вызвано двумя причинами - аномальным повышением концентрации амилоидогенного белка, или возникновением аминокислотных замен, способствующих агрегации. Вместе с тем, у некоторых организмов выявлены как конститутивные функциональные амилоиды, так и функциональные амилоиды, формирование которых индуцирует внешнее воздействие [Sugiyama and Tanaka, 2014].

Для амилоидов можно выделить несколько универсальных физико-химических свойств [по: Нижников и др. 2015]:

- поперечная исчерченность, которая определяется поперечным расположением мономеров белка по отношению к центральной оси протофибриллы;

- связывание с амилоид-специфическими красителями, такими как Конго красный и тиофлавин Т;

- высокий уровень устойчивости к воздействию ионных детергентов, растворяющих почти все белковые комплексы и агрегаты, но не амилоидные фибриллы;

- способность к автокаталитическому росту за счёт присоединения свободных мономеров к протофибрилле [McLaurin et al., 2000].

Отметим, что при присоединении к амилоидной протофибрилле мономер изменяет конформацию, что зачастую приводит к инактивации белка, или к приобретению белком новых функций [по: Winklhofer et al., 2008]. Для большинства исследованных белков есть полный спектр доказательств амилоидных характеристик фибрилл, полученных in vitro, а в экспериментах in vivo показано лишь связывание с амилоидспецифическими красителями. Это объясняется серьёзными методическими сложностями выделения и очистки амилоидов от прочих белков.

1.2. Прионы и их отличия от неинфекционных амилоидов

Впервые термин «Prion» ("proteinaceous infectious (particles)") был предложен Стенли Прусинером для описания особой формы одноимённого белка PrP (Prion Protein), вызывающей инфекционные нейродегенеративные заболевания человека и животных. Прионная форма белка была обозначена PrPSc (от первого описанного прионного заболевания овец "Scrapie"). Нормальная форма белка PrP обозначается PrP (от Cellular) [по: Prusiner and Scott, 1997]. Согласно определению С. Прусинера «прионы - это инфекционные белковые частицы», которые способны к самовоспроизведению. Эти инфекционные частицы представляют собой амилоидные агрегаты белка Prion Protein. Агрегаты

Sc

PrPSc удивительно устойчивы и могут передаваться от организма к организму даже принадлежащим разным видам. Инфекционные частицы PrPSc содержатся не только в мозге, но и в других органах и тканях, а также в выделениях лимфатической системы и фекалиях [по: Aguzzi et al., 2008]. Большинство

выявленных впоследствии у разных организмов белков, подпадающих под определение «прион» (т.е. инфекционная белковая частица), формируют амилоидные агрегаты.

Рассмотрим основные сходства и различия понятий «амилоид» и «прион». В первую очередь нужно заметить, что описаны некоторые прионы, не обладающие амилоидными свойствами [Brown and Lindquist, 2009], а возникновение дрожжевого приона [ß] вообще не связано с конформационными изменениями [Roberts and Wickner, 2003]. Подробнее об этом будет сказано в разделе «Прионы». Здесь мы сосредоточимся на обсуждении отличительных черт инфекционных и неинфекционных амилоидов.

Инфекционными являются только те агенты, которые способны размножаться в организме-хозяине. Классическими примерами инфекционных агентов являются бактерии, патогенные грибы, бактерии и вирусы. Поскольку прионы являются инфекционными белковыми частицами, то само определение постулирует способность этих частиц (иначе говоря, амилоидных агрегатов) размножаться, то есть самовоспроизводиться. Именно размножение прионных частиц объясняет распространение прионных инфекций у млекопитающих [Sun et al., 2008] и передачу прионной формы белка в ряду поколений у микроорганизмов [Kushnirov and Ter-Avanesyan, 1998]. Если говорить о S. cerevisiae, то прионный агрегат, образовавшийся в одной клетке, стабильно передается всем её потомкам в ряду клеточных поколений, что однозначно доказывает наличие механизма, обеспечивающего размножение, то есть расщепление прионного агрегата. Для описания прионизации белка PrP было предложено две базовые модели, получивших название «гетеродимерной» и «полимеризационной» [Prusiner, 1989; Lansbury and Caughey, 1995] (рис. 3).

IIETERODIMER MODEL NUCLEATED POLYMERIZATION MODEL

Рисунок 3. Модели, объясняющие передачу приона [по: Chernoff , 2001].

Отметим, что «полимеризационная» модель отражает механизм амилоидогенеза, но никак не объясняет механизм передачи приона, который должен включать в себя не только рост полимера, но и увеличение количества прионных частиц. Согласно «гетеродимерной» модели два мономера белка взаимодействуют, что приводит к изменению их конформации, далее измененные мономеры разделяются и служат матрицами для присоединения и конверсии новых мономеров. Эта модель оказалась ошибочной - как было показано в ряде работ, свободные мономеры белка не способны сохранять прионную конформацию. Если говорить об амилоидных прионах, то, как мы понимаем теперь, бета-структуры молекул, формирующих прион, сохраняются лишь в составе полимеров.

Гипотеза, объяснившая механизм размножения амилоидных прионов, была предложена В. Кушнировым и М. Тераванесяном [Kushnirov and Ter-Avanesyan, 1998]. Основываясь на экспериментальных данных, авторы предположили, что в клетках дрожжей прионные агрегаты расщепляет на олигомеры шаперон Hsp104. Делеция гена, кодирующего этот шаперон, приводит к утрате приона, поскольку амилоидные агрегаты перестают расщепляться и не могут передаваться из клетки в клетку. Позднее было показано, что Hsp104 в комплексе с другими шаперонами

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Галкин Алексей Петрович, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Галкин А.П., Миронова Л.Н., Журавлева Г.А., Инге-Вечтомов С.Г. Прионы дрожжей, амилоидозы млекопитающих и проблема протеомных сетей. // Генетика. - 2006. - Т. 42. № 11. - С. 1-13.

2. Захаров И.А., Кожин С.А., Кожина Т.Н., Фёдорова И.В. Сборник методик по генетике дрожжей-сахаромицетов. Л.: Наука. - 1984. - 143 с.

3. Инге-Вечтомов С.Г. Идентификация некоторых групп сцепления у Петергофских генетических линий дрожжей. // Генетика. - 1971. - Т. 7. - C. 113-124.

4. Инге-Вечтомов С.Г. Матричный принцип как парадигма современной генетики // Генетика. - 2013. - Т. 49, № 1. - С. 9-15.

5. Нижников А.А., А.М. Кондрашкина, А.П. Галкин. Взаимодействие детерминанта [У574] с генами SUP35 и VTS1. // Генетика. - 2013. - Т.49, -№10, С. 1155-1164.

6. Нижников А.А., Антонец К.С., Инге-Вечтомов С.Г. Амилоиды - от патогенеза к функции. // Биохимия. - 2015. Т. - 80. - В. 9. - , С. 1356 - 1375.

7. Рогоза Т.М., Викторовская О.В., Родионова С.А., Иванов М.С., Волков К.В., Миронова Л.Н. Поиск генов, влияющих на поддержание антисупрессорного прионоподобного детерминанта [/SP+] у дрожжей, с помощью инсерционной библиотеки генов. // Молекулярная Биология. - 2009. - Т. 43. С. 392-399.

8. Рубель А.А., Сайфитдинова А.Ф., Лада А.Г., Нижников А.А, Инге-Вечтомов С.Г., Галкмн А.П. Дрожжевой шаперон Hsp104 регулирует экспрессию генов на посттранскрипционном уровне. // Молекулярная биология. - 2008. -Т.42. - №1. - С.123-130.

9. Цапонина О.Е., Лада А.Г., Рубель А.А., Наволоцкая В.В, Петрова И.Т., Инге-Вечтомов С.Г., Галкин А.П. Аналз эффектов продукции гибридного

белка A0-Sup35MC в дрожжах Saccharomyces cerevisiae. // Экологическая генетика. - 2005. - Т. 3. - Вып. 1. С. 24-33.

10.Aguzzi A., Sigurdson C., Heikenwalder M. Molecular mechanisms of prion pathogenesis // Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. -- 2008. - Vol. 3. - P. 11-40.

11.Ahmed AB, Kajava AV. Breaking the amyloidogenicity code: methods to predict amyloids from amino acid sequence. // FEBS Lett. - 2013. V. 587. - №8. - P 1089-1095.

12.Alberti S., Halfmann R., King O., Kapila A., Lindquist S. A systematic survey identifies prions and illuminates sequence features of prionogenic proteins. // Cell. - 2009. - Vol. 137. - P. 146-158.

13.Andree C., Sedivy R. Discovery of a letter from Rokitansky to Virchow about subependymal corpora amylacea. // Virchows Arch. - 2005. - Vol. 446, № 2. - P. 177 - 180.

14.Arslan F., Hong J.Y., Kanneganti V., Park S.K., Liebman S.W. Heterologous aggregates promote de novo prion appearance via more than one mechanism. // PLoS Genet. - 2015. - V. 11. - №1. - e1004814.

15.Aviv T., Lin Z., Lau S., Rend L.M., Sicheri F., Smibert C.A. The RNA-binding SAM domain of Smaug defines a new family of post-transcriptional regulators. // Nat Struct Biol. - 2003. Vol. 10. - № 8. - P.614-621.

16.Bagriantsev S., Liebman S.W. Specificity of prion assembly in vivo. [PSI+ ] and [PIN+ ] form separate structures in yeast // J Biol Chem. - 2004. - Vol. 279. -№49. - P. 51042-51048.

17.Bagriantsev S.N., Kushnirov V.V., Liebman S.W. Analysis of amyloid aggregates using agarose gel electrophoresis // Methods Enzymol. - 2006. - Vol. 412. - P. 33-48.

18.Baiesi M., Seno F., Trovato A. Fibril elongation mechanisms of HET-s prion-forming domain: topological evidence for growth polarity // Proteins. - 2011. -Vol. 79. - P. 3067-3081.

19.Balguerie A., Dos Reis S., Ritter C., Chaignepain S., Coulary-Salin B., Forge V., Bathany K., Lascu I., Schmitter J.M., Riek R., Saupe S.J. Domain organization

and structure-function relationship of the HET-s prion protein of Podospora anserina. // EMBO J. - 2003. - Vol. 22. - P. 2071-2081.

20.Balguerie A., Dos Reis S., Coulary-Salin B., Chaignepain S., Sabourin M., Schmitter J.M., Saupe S.J. The sequences appended to the amyloid core region of the HET-s prion protein determine higher-order aggregate organization in vivo. // J. Cell. Sci. - 2004. - Vol. 117. - P. 2599-2610.

21.Ball A.J.S., Wong D.K., Elliott J.J. Glucosamine resistance in yeast. I. A preliminary genetic analysis. // Genetics. - 1976. Vol. 84. - P. 311-317.

22.Baudin-Baillieu A., Fernandez-Bellot E., Reine F., Coissac E., Cullin C. Conservation of the prion properties of Ure2p through evolution. // Mol. Biol. Cell. - 2003. - Vol. 14. - P. 3449-3458.

23.Baxa U. Structural basis of infectous and non-infectous amiloids. // Curr. Alzheimer Res. - 2008. - V. 5. - P. 308-318.

24.Bieler S., Estrada L., Lagos R., Baeza M., Castilla J., Soto C. (2005). Amyloid formation modulates the biological activity of a bacterial protein. // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280. № 29. - P. 26880 - 26885.

25.Beisson J., Sonneborn T.M. Cytoplasmic inheritance of the organization of the cell cortex in Paramecium Aurelia // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1965. - Vol. 53. P. 275-82.

26.Bondarev S.A., Zhouravleva G.A., Belousov M.V., Kajava A.V. Structure-based view on [PSI(+)] prion properties. // Prion. - 2015. - Vol. 9. -№ 3. P. 190 - 199.

27.Borchsenius A.S., Wegrzyn R.D., Newnam G.P., Inge-Vechtomov S.G., Chernoff Y.O. Yeast prion protein derivative defective in aggregate shearing and production of new "seeds" // EMBO J. - 2001. - Vol. 20. - №2. - P. 6683-6691.

28.Bradford M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding. // Anal. Biochem. - 1976. - Vol. 72. - P. 248-254.

29.Bremer J., Baumann F., Tiberi C., Wessig C., Fischer H., Schwarz P., Steele A.D., Toyka K.V., Nave K.A., Weis J., Aguzzi A. Axonal prion protein is

required for peripheral myelin maintenance. // Nat. Neurosci. - 2010. - Vol. 13. -P. 310-318.

30.Brown J.C., Lindquist S. A heritable switch in carbon source utilization driven by an unusual yeast prion. // Genes Dev. - . 2009. - V. 23. - № 19. - P. 2320-2332.

31.Bueler H., Fischer M., Lang Y., Bluethmann H., Lipp H.P., DeArmond S.J., Prusiner S.B., Aguet M., Weissmann C. Normal development and behavior of mice lacking the neuronal cell-surface PrP protein. // Nature. - 1992. - Vol. 356. - P. 577-582.

32.Buhimschi IA, Nayeri UA, Zhao G, Shook LL, Pensalfini A, Funai EF, Bernstein IM, Glabe CG, Buhimschi CS. Protein misfolding, congophilia, oligomerization, and defective amyloid processing in preeclampsia. // Sci Transl Med. - 2014. -Vol. 6. - 245ra92.

33.Burns L.G., Peterson C.L. Protein complexes for remodeling chromatin. // Biochim Biophys Acta. - 1997. Vol. 1350. - № 2. - P. 159-168.

34.Butler D.A., Scott M.R., Bockman J.M., Borchelt D.R., Taraboulos A., Hsiao K.K., Kingsbury D.T., Prusiner S.B. Scrapie-infected murine neuroblastoma cells produce protease-resistant prion proteins. // J Virol. - 1988. - V. 62. - №5. - P. 1558 - 1564.

35.Cain C.W., Lohse M.B., Homann O.R., Sil A., Johnson A.D. A conserved transcriptional regulator governs fungal morphology in widely diverged species. // Genetics. - 2012. - Vol. 190. № 2. - P. 511 - 521.

36.Caine J., Sankovich S., Antony H., Waddington L., Macreadie P., Varghese J., Macreadie I. Alzheimer's Abeta fused to green fluorescent protein induces growth stress and a heat shock response. // FEMS Yeast Research. - 2007. Vol. 7. P. 1230 - 1236.

37.Cao Q., Huang Y.S., Kan M.C., Richter J.D. Amyloid precursor proteins anchor CPEB to membranes and promote polyadenylation-induced translation. // Mol Cell Biol. - 2005. - V. 25. - № 24. - P. 10930- 10939.

38.Castilla J., Saa P., Hetz C., Soto C. In vitro generation of infectious scrapie prions. // Cell. - 2005. - Vol. 121. - P. 195-206.

39.Chabelskaya S., Kiktev D., Inge-Vechtomov S., Philippe M., Zhouravleva G. Nonsense mutations in the essential gene SUP35 of Saccharomyces cerevisiae are non-lethal. // Mol Genet Genomics. - 2004. - Vol. 272. P. 297-307.

40.Chan C.X., Lipke P.N. Role of force-sensitive amyloid-like interactions in fungal catch bonding and biofilms. // Eukaryot Cell. - 2014 - V. 13. - №9. - P. 11361142.

41.Chattopadhyay M., Durazo A., Sohn S.H., Strong C.D., Gralla E.B. et al. Initiation and elongation in fibrillation of ALS-linked superoxide dismutase. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2008. - Vol. 105. - P. 18663-18668.

42.Chen S., Yadav S.P., Surewicz W.K. Interaction between human prion protein and amyloid-beta (Abeta) oligomers: role OF N-terminal residues. // The Journal of Biological Chemistry. - 2010. - Vol. 285. - P. 26377 - 26383.

43.Chernoff Y.O. Mutation processes at the protein level: is Lamarck back? // Mutat Res. - 2001. - Vol. 488. № 1. P. 39 - 64.

44.Chernoff Y.O., Lindquist S.L., Ono B., Inge-Vechtomov S.G., and Liebman S. W. Role of the chaperone protein Hsp104 in propagation of the yeast prion-like factor [PSI+] // Science. - 1995. - Vol. 268. - P. 880-884.

45.Chernoff Y.O., Newnam G.P., Kumar J., Allen K., Zink A.D. Evidence for a protein mutator in yeast: role of the Hsp70-related chaperone ssb in formation, stability, and toxicity of the [PSI] prion. // Mol Cell Biol. - 1999. - Vol. 19. - № 12. P. 8103 - 8112.

46.Chernoff Y.O., Galkin A.P., Lewitin E., Chernova T.A., Newnam G.P., Belenkiy S.M. Evolutionary conservation of prion-forming abilities of the yeast Sup35 protein. // Mol Microbiol. - 2000. - Vol. 35, № 4. - P. 865-76.

47.Chernoff Y.O., Uptain S.M., Lindquist S.L. Analysis of prion factors in yeast. // Methods Enzymol. - 2002. Vol. 351. - P. 499-538.

48.Chong Y.T., Koh J.L., Friesen H., Duffy K., Cox M.J., Moses A., Moffat J., Boone C., Andrews B.J. Yeast Proteome Dynamics from Single Cell Imaging and Automated Analysis. // Cell. - 2015. - P. 161. № 6. P. 1413 - 1424.

49.Christianson T.W., Sikorski R.S., Dante M., Shero J.H., Hieter P. Multifunctional yeast high-copy-number shuttle vectors. // Gene. - 1992. - Vol. 110. - P. 119-122.

50.Cipollina C., Alberghina L., Porro D., Vai M. SFP1 is involved in cell size modulation in respiro-fermentative growth conditions. // Yeast. - 2005. - Vol. 22. - P. 385-399.

51.Coalier K.A., Paranjape G.S., Karki S., Nichols M.R. Stability of early-stage amyloid-P(1-42) aggregation species. // Biochim Biophys Acta. - 2013. - Vol. 1834. - P. 65 - 70.

52.Cohen E., Bieschke J., Perciavalle R.M., Kelly J.W., Dillin A. Opposing activities protect against age-onset proteotoxicity. // Science. - 2006. - Vol. 313. P. 1604 -1610.

53.Costa V., Scorrano L. Shaping the role of mitochondria in the pathogenesis of Huntington's disease. // EMBO J. - 2012. - Vol. 31. - № 8. P. 1853-1864.

54.Coughlan C.M., Brodsky J.L. Use of yeast as a model system to investigate protein conformational diseases. // Molecular Biotechnology. - 2005. - Vol. 30. -P. 171 - 180.

55.Coustou V., Deleu C., Saupe S., Begueret J. The protein product of the het-s heterokaryon incompatibility gene of the fungus Podospora anserina behaves as a prion analog. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1997. Vol. 94. - № 18. P. 9773 -9778.

56.Cox B.S. [PS7], a cytoplasmic suppressor of super-suppressor in yeast. // Heredity. - 1965. - Vol. 20. - P. 505-521.

57.Crapeau M., Marchal C., Cullin C., Maillet L. The cellular concentration of the yeast Ure2p prion protein affects its propagation as a prion. // Mol. Biol. Cell. -2009. - Vol. 20. - P. 2286-2296.

58.Crow E., Du Z., Li L. New insights into prion biology from the novel [SWI+] system. // Prion. - 2008. - Vol. 2. № 4. P. 141 - 144.

59.Crow E.T., Du Z., Li L. A small, glutamine-free domain propagates the [SWI(+)] prion in budding yeast. // Mol Cell Biol. - 2011. - Vol. 31. - № 16. - P. 3436 -3444.

60.Derkatch I. L., Chernoff Y. O., Kushnirov V. V., Inge-Vechtomov S. G., Liebman S. W. Genesis and variability of [PSI] prion factors in Saccharomyces cerevisiae. // Genetics. - 1996. - Vol. 144. P. 1375-1386.

61.Derkatch I.L., Bradley M.E.., Zhou P., Chernoff Y.O., Liebman S.W. Genetic and environmental factors affecting the de novo appearance of the [PSI+] prion in Saccharomyces cerevisiae. // Genetics. - 1997. - Vol. 147. - P. 507 - 519.

62.Derkatch I.L., Bradley M.E., Masse S.V., Zadorsky S.P., Polozkov G.V., Inge-Vechtomov S.G., Liebman S.W. Dependence and independence of [PSI(+)] and [PIN(+)]: a two-prion system in yeast? // EMBO J. - 2000. - Vol. 19. P. 1942 -1952.

63.Derkatch I.L., Bradley M.E., Hong J.Y., Liebman S.W. Prions affect the appearance of other prions: The story of [PIN]. // Cell. - 2001. - Vol. 106. P. 171 - 182.

64.Derkatch I.L., Uptain S.M., Outeiro T.F., Krishnan R., Lindquist S.L., Liebman S.W. Effects of Q/N-rich, polyQ, and non-polyQ amyloids on the de novo formation of the [PSI+] prion in yeast and aggregation of Sup35 in vitro. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2004. Vol. 101. № 35. P. 12934 - 1299.

65.Derkatch I.L., Liebman S.W. Prion-prion interactions. // Prion. - 2007. - Vol. 1. -№ 3. P. 161 - 169.

66.Destruelle M., Holzer H., Klionsky D.J. Identification and characterization of a novel yeast gene: the YGP1 gene product is a highly glycosylated secreted protein that is synthesized in response to nutrient limitation. // Mol Cell Biol. - 1994. -Vol. 4. - P. 2740 - 2754.

67.Devi L, Alldred M.J., Ginsberg S.D., Ohno M. Mechanisms underlying insulin deficiency-induced acceleration of ß-amyloidosis in a mouse model of Alzheimer's disease. // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. № 3. - e32792.

68.Drillien R., Aigle M., Lacroute F. Yeast mutants pleiotropically impaired in the regulation of the two glutamate dehydrogenases. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1973. - Vol. 53. - P. 367-372.

69.Du Z., Park K.W., Yu H., Fan Q., Li L. Newly identified prion linked to the chromatin-remodeling factor Swi1 in Saccharomyces cerevisiae // Nat Genet. -2008. - Vol.40. - P. 460-465.

70.Du Z., Crow E.T., Kang H.S., Li L. Distinct subregions of Swi1 manifest striking differences in prion transmission and SWI/SNF function. // Mol Cell Biol. -2010. - Vol. 30. - № 19. - P. 4644 - 4655.

71.Du Z, Li L. Investigating the interactions of yeast prions: [SWI+], [PSI+], and [PIN+]. // Genetics. - 2014. Vol. 197. - № 2. - P. 685-700.

72.Duennwald M.L., Jagadish S., Giorgini F., Muchowski P.J., Lindquist S. A network of protein interactions determines polyglutamine toxicity. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2006. - Vol. 103. P. 11051 - 11056.

73.Edskes H.K., Wickner R.B. Conservation of a portion of the S. cerevisiae Ure2p prion domain that interacts with the full-length protein. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 99. - P. 16384-16391.

74.Eisele Y.S., Obermuller U., Heilbronner G., Baumann F., Kaeser S.A., et al. Peripherally applied Aß-containing inoculates induce cerebral beta-amyloidosis. // Science. - 2010. - Vol. 330. P. 980 - 982.

75.Eisenberg D., Jucker M. The amyloid state of proteins in human diseases. // Cell. - 2012. V. 148. - №6. - P. 1188-1203.

76.Elam J.S., Taylor A.B., Strange R., Antonyuk S., Doucette P.A et al. Amyloidlike filaments and water-filled nanotubes formed by SOD1 mutant proteins linked to familial ALS. // Nat Struct Biol. -2003. - Vol. 10. - № 6. - P. 461 - 467.

77.Emanuele M., Chieregatti E. Mechanisms of alpha-synuclein action on neurotransmission: cell-autonomous and non-cell autonomous role. // Biomolecules. - 2015. - Vol. 5. - 2. - P. 865 - 892.

78.Fernandez-Bellot E., Guillemet E., Baudin-Baillieu A., Gaumer S., Komar A.A., Cullin C. Characterization of the interaction domains of Ure2p, a prion-like protein of yeast. // Biochem. J. -1999. -Vol. 338. - P. 403 - 407.

79.Ferreira P.C., Ness F., Edwards S.R., Cox B.S., Tuite M.F. The elimination of the yeast [PSI+] prion by guanidine hydrochloride is the result of Hsp104 inactivation // Mol.Microbiol. - 2001. - Vol.40. - P. 1357-1369.

80.Fluharty B.R., Biasini E., Stravalaci M., Sclip A., Diomede L. et al. An N-terminal fragment of the prion protein binds to amyloid-ß oligomers and inhibits their neurotoxicity in vivo. // J Biol Chem. - 2013. - Vol. 288. № 11. P. 7857 -7866.

81.Fowler D.M., Koulov A.V., Alory-Jost C., Marks M.S., Balch W.E., Kelly J.W. Functional amyloid formation within mammalian tissue. // PLoS Biol. - 2006. -Vol. 4. № 1. - e6.

82.Freir D.B., Nicoll A.J., Klyubin I., Panico S., Mc Donald J.M. Interaction between prion protein and toxic amyloid ß assemblies can be therapeutically targeted at multiple sites. // Nat Commun. -2011. - Vol. 2. P. 336.

83.Furukawa Y., Kaneko K., Watanabe S., Yamanaka K., Nukina N. Intracellular seeded aggregation of mutant Cu,Zn-superoxide dismutase associated with amyotrophic lateral sclerosis. // FEBS Lett. - 2013. Vol. 587. - № 16. - P. 2500 -2505.

84.Gajdusek D.C. The transmissible amyloidoses: genetical control of spontaneous generation of infectious amyloid proteins by nucleation of configurational change in host precursors: kuru-CJD-GSS-scrapie-BSE. // Eur J Epidemiol. - 1991. - V. 7. - №5. - P. 567-577.

85.Gajdusek D.C., Gibbs C.J., Jr, Alpers M. Experimental transmission of a kuru-like syndrome to chimpanzees. // Nature. - 1966. - Vol. 209. Vol. 794 - 796.

86.García R., Bermejo C., Grau C., Pérez R., Rodríguez-Peña J.M. et al. The global transcriptional response to transient cell wall damage in Saccharomyces cerevisiae and its regulation by the cell integrity signaling pathway. // J Biol Chem. - 2004. - Vol. 279. - № 15. - P. 15183 - 15195.

87.Ghaemmaghami S., Huh W.K., Bower K., Howson R.W., Belle A. et al. Global analysis of protein expression in yeast. // Nature. - 2003. - Vol. 425. - № 6959. -P. 737 - 741.

88.Giasson, B.I., Forman, M.S., Higuchi, M., Golbe, L.I., Graves et al. Initiation and synergistic fibrillization of tau and alpha-synuclein. // Science. - 2003. - V. 300. -№ 5619. - P. 636-640.

89.Gibbs C.J.Jr, Gajdusek D.C., Asher D.M., Alpers M.P., Beck E. et al. Creutzfeldt-Jakob disease (spongiform encephalopathy): transmission to the chimpanzee. // Science. - 1968. - Vol. 161. - P. 388 - 389.

90.Glenner G.G., Wong C.W. Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein. // Biochem Biophys Res Commun. - 1984. - Vol. 120. - P. 885 - 890.

91.Goate A., Hardy J. Twenty years of Alzheimer's disease-causing mutations. // J Neurochem. - 2012. - V. 120. - Suppl. №1. P. 3-8.

92.Goedert M., Spillantini M.G., Del Tredici K., Braak H. 100 years of Lewy pathology. // Nat Rev Neurol. - 2012. Vol. 9. P. 13 - 24.

93.Gong H., Romanova N.V., Allen K.D., Chandramowlishwaran P., Gokhale K. et al. Polyglutamine toxicity is controlled by prion composition and gene dosage in yeast. // PLoS Genet. - 2012. - Vol. 8. - № 4. - e1002634.

94.Grishin A.V., Rothenberg M., Downs M.A., Blumer K.J. Mot3, a Zn finger transcription factor that modulates gene expression and attenuates mating pheromone signaling in Saccharomyces cerevisiae. // Genetics. - 1998. - Vol. 149. - P. 879-892.

95.Grundke-Iqbal I., Iqbal K., Tung Y-C, Quinlan M., Wisniewski H.M., Binder L.I. Abnormal phosphorylation of the microtubule-associated protein tau in Alzheimer cytoskeletal pathology. // Proc Natl Acad Sci. USA. - 1986. - Vol. 83. - P. 4913-4917.

96.Gruschus J.M. Do amyloid oligomers act as traps for misfolded proteins? A hypothesis. // Amyloid. - 2008. Vol. 15. - № 3. - P. 160 - 165.

97.Gu L., Liu C., Stroud J.C., Ngo S,, Jiang L,, Guo Z. Antiparallel triple-strand architecture for prefibrillar Aß42 oligomers. // J Biol Chem. - 2014. - V. 289. -№39. - P. 27300-27313.

98.Halfmann R., Alberti S., Lindquist S. Prions, protein homeostasis, and phenotypic diversity. // Trends Cell Biol. - 2010. - Vol. 20. - № 3. -P. 125-133.

99.Halfmann R., Jarosz D.F., Jones S.K., Chang A., Lancaster A.K., Lindquist S. Prions are a common mechanism for phenotypic inheritance in wild yeasts. // Nature. - 2012. - Vol. 482. - № 7385. - P. 363-368.

100. Hamada K., Fukuchi S., Arisawa M., Baba M., Kitada K. Screening for glycosylphosphatidylinositol (GPI)-dependent cell wall proteins in Saccharomyces cerevisiae. // Mol Gen Genet. - 1998. - Vol. 258. № 1 - 2. P. 53 -59.

101. Harrison P.M., Gerstein M. A method to assess compositional bias in biological sequences and its application to prion-like glutamine/asparagine-rich domains in eukaryotic proteomes. // Genome Biol. - 2003. - Vol. 4. № 6. - R40.

102. Heikenwalder M., Julius C., Aguzzi A. Prions and peripheral nerves: a deadly rendezvous // J Neurosci. - 2007. - Vol. 85. - P. 2714-2725.

103. Heinrich S.U., Lindquist S. Protein-only mechanism induces self-perpetuating changes in the activity of neuronal Aplysia cytoplasmic polyadenylation element binding protein (CPEB). // Proc Natl Acad Sci U S A. -2011. - V. 108. - № 7. - P. 2999-3004.

104. Higurashi T., Hines J.K., Sahi C., Aron R., Craig E.A. Specificity of the J-protein Sis1 in the propagation of 3 yeast prions. // Proc Natl Acad Sci U S A. -2008. - Vol. 105. - № 43. - P. 16596 - 16601.

105. Hines J.K., Li X., Du Z., Higurashi T., Li L., Craig E.A. [SWI], the prion formed by the chromatin remodeling factor Swi1, is highly sensitive to alterations in Hsp70 chaperone system activity. // PLoS Genet. - 2011. - Vol. 7. - № 2. -e1001309.

106. Holmes D., Lancaster A.K., Lindquist S., Halfmann R. Heritable remodeling of yeast multicellularity by an environmentally responsive prion. // Cell. - 2013. - Vol. 153. - № 1. - P. 153 - 165.

107. Hou F., Sun L., Zheng H., Skaug B., Jiang Q.X., Chen Z.J. MAVS forms functional prion-like aggregates to activate and propagate antiviral innate immune response. // Cell. - 2011. - Vol. 146. - P. 448 - 461.

108. Huh W.K., Falvo J.V., Gerke L.C., Carroll A.S. et al. Global analysis of protein localization in budding yeast. // Nature. - 2003. - Vol. 425. - № 6959. - P. 686 - 691.

109. Humenik M., Smith A.M., Arndt S., Scheibel T. Ion and seed dependent fibril assembly of a spidroin core domain. // J Struct Biol. - 2015. - pii: S1047-8477. № 15. P. 30025 - 30033.

110. Inge-Vechtomov S.G. Yeast prions as a model of neurodegenerative infectious amyloidoses in humans. // Ontogenez. - 2011. - V. 5. - P. 337-345.

111. Inoue H., Nojima H., Okayama H. High Efficiency transformation of Esherichia coli with plasmids. Gene. - 1990. - Vol. 96. - P. 23-28.

112. Iqbal K, Liu F, Gong CX, Alonso Adel C, Grundke-Iqbal I. Mechanisms of tau-induced neurodegeneration. // Acta Neuropathol. - 2009. - V. 118. - №1. - P. 53 - 69.

113. Irizarry M.C., Soriano F., McNamara M., Page K.J., Schenk D. et al., Aß deposition is associated with neuropil changes, but not with overt neuronal loss in the human amyloid precursor protein V717F (PDAPP) transgenic mouse. // J Neurosci. - 1997. - Vol. 17. - 7053 - 7059.

114. Iwatsubo T., Odaka A., Suzuki N., Mizusawa H., Nukina H., Ihara Y. Visualization of Aß42(43) and Aß40 in senile plaques with end-specific Aß monoclonals: Evidence that an initially deposited species is Aß42(43). // Neuron. - 1994. - Vol. 13. - P. 45-53.

115. Jarosz D.F., Lancaster A.K., Brown J.C., Lindquist S. An evolutionarily conserved prion-like element converts wild fungi from metabolic specialists to generalists. // Cell. - 2014. - Vol. 158. -№ 5. - P. 1072 - 1082.

116. Jensen R., Sprague G.F. Jr, Herskowitz I. Regulation of yeast mating-type interconversion: feedback control of HO gene expression by the mating-type locus. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1983. - Vol. 80. - № 10. - P. 3035 - 3039.

117. Joshi P., Benussi L., Furlan R., Ghidoni R., Verderio C. Extracellular vesicles in Alzheimer's disease: friends or foes? Focus on Aß-vesicle interaction. // Int J Mol Sci. - 2015. - Vol. 16. - № 3. - P. 4800 - 4813.

118. Kadnar M.L., Articov G., Derkatch I.L. Distinct type of transmission barrier revealed by study of multiple prion determinants of Rnq1. // PLoS Genet. - 2010. - Vol. 6. - № 1. - e1000824.

119. Kaiser C., Michaelis S., Mitchell A. Methods in yeast genetics. N.Y.: Cold Spring Harbor Lab. Press. - 1994. - 234 p.

120. Kajava AV1, Baxa U, Steven AC. Beta arcades: recurring motifs in naturally occurring and disease-related amyloid fibrils. // FASEB J. - 2010. - V. 5. - P. 1311-1399.

121. Kalebina T.S., Plotnikova T.A., Gorkovskii A.A., Selyakh I.O., Galzitskaya O.V. et al, Amyloid-like properties of Saccharomyces cerevisiae cell wall glucantransferase Bgl2p: prediction and experimental evidences. // Prion. -2008. - V. 2. - № 2. - P. 91-96.

122. Kallmeyer AK, Keeling KM, Bedwell DM. Eukaryotic release factor 1 phosphorylation by CK2 protein kinase is dynamic but has little effect on the efficiency of translation termination in Saccharomyces cerevisiae. // Eukaryot Cell. - 2006. - Vol. 5. - № 8. - P. 1378 - 1387.

123. Keeling K.M., Lanier J., Du M., Salas-Marko J., Gao L. et al. Leaky termination at premature stop codons antagonizes nonsense-mediated mRNA decay in S. cerevisiae. // RNA. - 2006. - Vol. 10. P. 691 - 703.

124. Kelly A.C., Wickner R.B. Saccharomyces cerevisiae: a sexy yeast with a prion problem. // Prion. - 2013. - Vol. 7. - № 3. - P. 215 - 220.

125. Kenney J.M., Knight D., Wise M.J., Vollrath F. Amyloidogenic nature of spider silk. // Eur J Biochem. - 2002. - V. 269. - № 16. - P. 4159-4163.

126. Kiktev D, Moskalenko S, Murina O, Baudin-Baillieu A, Rousset JP, Zhouravleva G. The paradox of viable sup45 STOP mutations: a necessary equilibrium between translational readthrough, activity and stability of the protein. // Mol Genet Genomics. - 2009. Vol. 282. № 1. P. 83-96.

127. King C.Y. and Diaz-Avalos R. Protein-only transmission of three yeast prion strains. // Nature. - 2004. - Vol. 428. - P. 319-323.

128. Knowles T.P., Vendruscolo M., Dobson C.M. The amyloid state and its association with protein misfolding diseases. // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2014. -Vol. 15. № 6. - P. 384 - 396.

129. Kochneva-Pervukhova N.V., Alexander I. Alexandrov, Michael D. Ter-Avanesyan. Amyloid-Mediated Sequestration of Essential Proteins Contributes to Mutant Huntingtin Toxicity in Yeast. // PLoS One. - 2012. - Vol. 7. - № 1. -e29832.

130. Kovacs G.G., Zerbi P., Voigtlander T., Strohschneider M., Trabattoni G. et al. The prion protein in human neurodegenerative disorders. // Neurosci. Lett. -

2002. - V. 329. - № 3. - P. 269-272.

131. Kryndushkin D.S., Alexandrov I.M., Ter-Avanesyan M.D., Kushnirov V.V. Yeast [PSI+] prion aggregates are formed by small Sup35 polymers fragmented by Hsp104. // J Biol Chem. - 2003. - Vol. 278. - № 49. - P. 49636 -49643.

132. Kryndushkin D.S., Pripuzova N., Burnett B.G., Shewmaker F. Non-targeted identification of prions and amyloid-forming proteins from yeast and mammalian cells. // J Biol Chem. - 2013. - Vol. 288. - P. 27100 - 27111.

133. Kuchin S., Vyas V.K., Kanter E., Hong S.P., Carlson M. Std1p (Msn3p) positively regulates the Snf1 kinase in Saccharomyces cerevisiae. // Genetics. -

2003. - Vol. - 163. - P 507 - 514.

134. Kudo W., Petersen R.B., Lee H.G.. Cellular prion protein and Alzheimer disease: link to oligomeric amyloid-beta and neuronal cell death. // Prion. - 2013. - Vol. 7. - P. 114 - 116.

135. Kushnirov V.V., Ter-Avanesyan M.D., Telcov M.V., Surguchov A.P., Smirnov V.N., Inge-Vechtomov S.G. Nucleotide sequence of the SUP2 (SUP35) gene of Saccharomyces cerevisiae. // Gene. - 1988. - Vol. 66. - P. 45-54.

136. Kushnirov V.V., Ter-Avanesyan M.D. Structure and replication of yeast prions // Cell. - 1998. - Vol. 94. - P. 13-16.

137. Kushnirov V.V., Alexandrov I.M., Mitkevich O.V., Shkundina I.S., Ter-Avanesyan M.D. Purification and analysis of prion and amyloid aggregates. // Methods. - 2006. - Vol. - 39. P. 50 - 55.

138. Kushnirov V.V., Vishnevskaya A.B., Alexandrov I.M., Ter-Avanesyan M.D. Prion and nonprion amyloids: a comparison inspired by the yeast Sup35 protein. // Prion. - 2007. - Vol. 1, № 3. - P. 179 - 184.

139. Labbe-Bois R. The ferrochelatase from Saccharomyces cerevisiae. Sequence, disruption, and expression of its structural gene HEM15. // J Biol Chem. - 1990. - Vol. 265. - P. 7278-7283.

140. Lacroute F. Non-Mendelian mutation allowing ureidosuccinic acid uptake in yeast // J Bacteriol. - 1971. - Vol. 106. - №2. - P. 519-522.

141. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 // Nature. - 1970. - Vol. 227. - P. 680-685.

142. Lansbury P.T., Caughey B. The chemistry of scrapie reaction: the "ice 9" metaphore. // Chem. Biol. - 1995. - Vol. 2. - P. 1-5.

143. Lansbury P.T. Jr., Costa P.R., Griffiths J.M., Simon E.J., Auger M. et al. Structural model for the beta-amyloid fibril based on interstrand alignment of an antiparallel-sheet comprising a C-terminal peptide. // Nat Struct Biol. - 1995. -Vol. 2, №11. - P. 990 - 998.

144. Lasagna-Reeves C.A., Castillo-Carranza D.L., Sengupta U, Guerrero-Munoz MJ, Kiritoshi T. et al. Alzheimer brain-derived tau oligomers propagate pathology from endogenous tau. // SciRep. - 2012. - Vol. 2. - e700.

145. Laurén J., Gimbel D.A., Nygaard H.B., Gilbert J.W., Strittmatter S.M. Cellular prion protein mediates impairment of synaptic plasticity by amyloid-beta oligomers // Nature. - 2009. - Vol. 457. - P. 1128-1132.

146. Lee C.Y., Cantle J.P., Yang X.W. Genetic manipulations of mutant huntingtin in mice: new insights into Huntington's disease pathogenesis. // FEBS J. - 2013. Vol. 280, № 18. - P. 4382 - 4394.

147. Li X., Rayman J.B., Kandel E.R., Derkatch I.L. Functional role of Tia1/Pub1 and Sup35 prion domains: directing protein synthesis machinery to the tubulin cytoskeleton. // Mol Cell. - 2014. - Vol. 55, № 2. - P. 305 - 318.

148. Liebman S.W., Sherman F. Extrachromosomal psi+ determinant suppresses nonsense mutations in yeast // J. Bacteriol. - 1979. - Vol. 139. - P. 1068 - 1071.

149. Liu J.J., Lindquist S. Oligopeptide-repeat expansions modulate 'protein-only' inheritance in yeast. // Nature. - 1999. Vol. 400, № 6744. - P. 573 - 576.

150. Livak KJ, Schmittgen TD. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. // Methods. -2001. - V. 25, №4. - P. 402 - 408.

151. Lohr D., Venkov P., Zlatanova J. Transcriptional regulation in the yeast GAL gene family: a complex genetic network. // FASEB J. - 1995. - Vol. 9, № 9. - P. 777 - 787.

152. Luk K. C., Kehm V., Carroll J., et al. Pathological a-synuclein transmission initiates Parkinson-like neurodegeneration in nontransgenic mice. // Science. -2012. - Vol. 338, № 6109. - P. 949-953.

153. Ma J., Lindquist, S. De novo generation of a PrPSc-like conformation in living cells // Nat. Cell Biol. - 1999. - V. 1, № 6. - P. 358-361.

154. Majd S., Chegini F., Chataway T., Zhou X.F., Gai W. Reciprocal induction between a-synuclein and ß-amyloid in adult rat neurons. // Neurotox Res. - 2013. - Vol. 23. № 1. - P. 69-78.

155. Maji S.K., Perrin M.H., Sawaya M.R., Jessberger S., Vadodaria K. et al. Functional amyloids as natural storage of peptide hormones in pituitary secretory granules. // Science. - 2009. - V. 325, №5938. - P. 328-332.

156. Majumdar A., Cesario W.C., White-Grindley E., Jiang H., Ren F.. et al. Critical role of amyloid-like oligomers of Drosophila Orb2 in the persistence of memory. // Cell. - 2012. - V. 148, №3. - P. 515- 529.

157. Makarava N., Kovacs G.G., Bocharova O., Savtchenko R., Alexeeva I. et al. Recombinant prion protein induces a new transmissible prion disease in wildtype animals // Acta Neuropathol. - 2010. - Vol. 119. - P. 177-187.

158. Maldonado T.A., Jones R.E., Norris D.O. Distribution of beta-amyloid and amyloid precursor protein in the brain of spawning (senescent) salmon: a natural, brain-aging model. // Brain Res. - 2000. - Vol. 858, № 2. P. 237 - 251.

159. Maldonado T.A., Jones R.E., Norris D.O. Timing of neurodegeneration and beta-amyloid (Abeta) peptide deposition in the brain of aging kokanee salmon. // J Neurobiol. - 2002a. - Vol. 53, № 1. - P. 21 - 35.

160. Maldonado T.A., Jones R.E., Norris D.O. Intraneuronal amyloid precursor protein (APP) and appearance of extracellular beta-amyloid peptide (abeta) in the brain of aging kokanee salmon. // J Neurobiol. - 2002b. - Vol. 53, № 1. - P. 11 -20.

161. Mallik S., Yang W., Norstrom E.M., Mastrianni J.A. Live cell fluorescence resonance energy transfer predicts an altered molecular association of heterologous PrPSc with PrPC. // The Journal of Biological Chemistry. - 2010. -Vol. 285. - P. 8967 - 875.

162. Marchante R., Rowe M., Zenthon J., Howard M.J., Tuite M.F.. Structural definition is important for the propagation of the yeast [PSI+] prion. // Mol Cell. - 2013. - Vol. 50, № 5. P. 675 - 685.

163. Marion R.M., Regev A., Segal E., Barash Y., Koller D. et al. Sfp1 is a stress- and nutrient-sensitive regulator of ribosomal protein gene expression. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2004. - V. 101. - P. 14315-14322.

164. Masison D.C., Wickner R.B. Prion-inducing domain of yeast Ure2p and protease resistance of Ure2p in prion-containing cells // Science. - 1995. - Vol. 270. - P. 93-95.

165. Mason RP, Giorgini F. Modeling Huntington disease in yeast: perspectives and future directions. // Prion. - 2011. - Vol. 5. - P. 269 - 276.

166. Mastushita-Sakai T., White-Grindley E., Samuelson J., Seidel C., Si K. Drosophila Orb2 targets genes involved in neuronal growth, synapse formation, and protein turnover. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2010. - V. 107, №26. - P. 11987 - 11992.

167. Masuda-Suzukake M., Nonaka T., Hosokawa M., Oikawa T., Arai T. et al. Prion-like spreading of pathological a-synuclein in brain. // Brain. - 2013. - Vol. 136. - P. 1128-1138.

168. McKinley M.P., Bolton D.C., Prusiner S.B. A protease-resistant protein is a structural component of the scrapie prion. // Cell. - 1983. - Vol. 35. - P. 57 - 62.

169. McLaurin J., Yang D., Yip C.M., Fraser P.E. Review: modulating factors in amyloid-beta fibril formation. // J Struct Biol. - 2000. - V. 130, №2-3. - P. 259 - 270.

170. Medina M., Avila J. The role of extracellular Tau in the spreading of neurofibrillary pathology. // Front Cell Neurosci. - 2014. Vol. 8. - e113.

171. Meriin A.B., Zhang X., He X., Newnam G.P., Chernoff Y.O., et al. Huntingtin toxicity in yeast model depends on polyglutamine aggregation mediated by a prion-like protein Rnq. // J Cell Biol. - 2002. - Vol. 157. - P. 997 -1004.

172. Meyer-Luehmann M., Coomaraswamy J., Bolmont T., Kaeser S., Schaefer C., et al. Exogenous induction of cerebral ß-amyloidogenesis is governed by agent and host. // Science. - 2006. - Vol. 313. - P. 1781 - 84.

173. Mitchell A.P., Magasanik B. Three regulatory systems control production of glutamine synthetase in Saccharomyces cerevisiae // Mol. Cell. Biol. - 1984. -Vol. 4. - P. 2767-2773.

174. Morales R., Abid K., Soto C. The prion strain phenomenon: molecular basis and unprecedented features // Biochim Biophys Acta. - 2007. - Vol. 1772. -P. 681 - 691.

175. Morales R., Estrada L.D., Diaz-Espinoza R., Morales-Scheihing D., Jara M.C. et al. Molecular cross talk between misfolded proteins in animal models of Alzheimer's and prion diseases. // J Neurosci. - 2010. - Vol. 30. № 13. - P. 4528 - 4535.

176. Morales R., Duran-Aniotz C., Castilla J., Estrada L.D., Soto C. De novo induction of amyloid-ß deposition in vivo. // Mol Psychiatry. - 2012. - Vol. 17. -P. 1347 - 53.

177. Moriyama H., Edskes H.K., Wickner R.B. [URE3] prion propagation in Saccharomyces cerevisiae: requirement for chaperone Hsp104 and curing by overexpressed chaperone Ydjlp // Mol Cell Biol. - 2000. - Vol. 20. - P. 8916 -8922.

178. Moskalenko S.E., Chabelskaya S.V., Inge-Vechtomov S.G., Philippe M., Zhouravleva G.A. Viable nonsense mutants for the essential gene SUP45 of Saccharomyces cerevisiae. // BMC Mol Biol. - 2003. - Vol. 4. - e2.

179. Murakami T., Muhammad N., Inoshima Y., Yanai T., Goryo M., Ishiguro N. Experimental induction and oral transmission of avian AA amyloidosis in vaccinated white hens. // Amyloid. - 2013. - Vol. 20, № 2. - P. 80 - 85.

180. Narwa R., Harris D.A. Prion proteins carrying pathogenic mutations are resistant to phospholipase cleavage of their glycolipid anchors. // Biochemistry. -1999. - Vol. 38. № 27. - P. 8770 - 8777.

181. Nasmyth K. The determination of mother cell-specific mating type switching in yeast by a specific regulator of HO transcription. // EMBO J. - 1987. - Vol. 6, № 1. - P. 243 - 248.

182. Nathanson N., Wilesmith J., Griot C. Bovine spongiform encephalopathy (BSE): causes and consequences of a common source epidemic. // Am J Epidemiol. - 1997. - Vol. 145, № 11. - P. 959 - 969.

183. Nevzglyadova O.V., Artemov A.V., Mittenberg A.G., Solovyov K.V., Kostyleva EI et al. Prion-associated proteins in yeast: comparative analysis of isogenic [PSI(+)] and [psi(-)] strains. // Yeast. - 2009. - V. 26, № 11. - P. 611 -631.

184. Newnam G.P., Wegrzyn R.D., Lindquist S.L., Chernoff Y.O. Antagonistic interactions between yeast chaperones Hsp104 and Hsp70 in prion curing. // Mol Cell Biol. - 1999. - Vol. 19, № 2. - P. 1325 - 1333.

185. Nicotera P. A route for prion neuroinvasion. // Neuron. - 2001. - V. 31. -P. 345-348.

186. Nizhnikov A.A., Magomedova Z.M., Rubel A.A., Kondrashkina A.M., Inge-Vechtomov S.G., Galkin A.P. [NSI+] determinant has a pleiotropic

phenotypic manifestation that is modulated by SUP35, SUP45, and VTS1 genes. // Curr Genet. - 2012. - Vol. 58, № 1. - P. 35 - 47.

187. Nizhnikov A.A., Alexandrov A.I., Ryzhova T.A., Mitkevich O.V., Dergalev A.A., Ter-Avanesyan M.D., Galkin A.P. Proteomic Screening for Amyloid Proteins. // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 12. - e116003.

188. Nuoffer C., Jeno P., Conzelmann A., Riezman H. Determinants for glycophospholipid anchoring of the Saccharomyces cerevisiae GAS1 protein to the plasma membrane. // Mol Cell Biol. - 1991. Vol. 11, № 1. - P. 27 - 37.

189. Oakley H., Cole S.L., Logan S., Maus E., Shao P. et al. Intraneuronal P-amyloid aggregates, neurodegeneration, and neuron loss in transgenic mice with five familial Alzheimer's disease mutations: potential factors in amyloid plaque formation. // J Neurosci. - 2006. - Vol. 26. - P. 10129 - 10140.

190. Ohno M., Chang L., Tseng W., Oakley H., Citron M., et al. Temporal memory deficits in Alzheimer's mouse models: rescue by genetic deletion of BACE1. // Eur J Neurosci. - 2006. - Vol. 23. - P. 251-260.

191. Ohno M., Cole S.L., Yasvoina M., Zhao J., Citron M., et al. BACE1 gene deletion prevents neuron loss and memory deficits in 5XFAD APP/PS1 transgenic mice. // Neurobiol Dis. - 2007. - Vol. 26. - P. 134 -145.

192. Orlowska-Matuszewska G., Wawrzycka D. A novel phenotype of eight spores asci in deletants of the prion-like Rnq1p in Saccharomyces cerevisiae // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2006. - Vol. 340. - P. 190-193.

193. O'Rourke T.W., Loya T.J., Head P.E., Horton J.R., Reines D. Amyloid-like assembly of the low complexity domain of yeast Nab3. // Prion. - 2015. - V. 9, №1. - P 34 - 47.

194. Osherovich L.Z., Weissman J.S. Multiple Gln/Asn-rich prion domains confer susceptibility to induction of the yeast [PSI(+)] prion. // Cell. - 2001. -Vol. 106. - P. 183 - 194.

195. Osherovich L.Z., Cox B.S., Tuite M.F., Weissman J.S. Dissection and design of yeast prions // PLoS. Biol. - 2004. - Vol. 2. - P. 442-451.

196. Otoo H.N., Lee K.G., Qiu W., Lipke P.N. Candida albicans Als adhesins have conserved amyloid-forming sequences. // Eukaryot Cell. - 2008. - V.7, №5.

- P. 776 - 782.

197. Pan K.M., Baldwin M., Nguyen J., Gasset M., Serban A. et al. Conversion of alpha-helices into beta-sheets features in the formation of the scrapie prion proteins // Proc Natl Acad Sci USA. - 1993. - Vol. 90, №23. - P. 10962 - 10966.

198. Patel B.K., Liebman S.W. "Prion-proof' for [PIN+]: infection with in vitromade amyloid aggregates of Rnq1p-(132-405) induces [PIN+] // J Mol Biol. -2007. - Vol. 365, №3. - P. 773-782.

199. Patel B.K., Gavin-Smyth J., Liebman S.W. The yeast global transcriptional co-repressor protein Cyc8 can propagate as a prion. // Nat Cell Biol. - 2009. -Vol. 11. - P. 344 - 349.

200. Patino M.M., Liu J.J., Glover J.R., Lindquist S. Support for the prion hypothesis for inheritance of a phenotypic trait in yeast. // Science. - 1996. - Vol. 273, № 5275. - P. 622 - 626.

201. Paushkin S.V., Kushnirov V.V., Smirnov V.N., Ter-Avanesyan M.D. Interaction between yeast Sup45p (eRF1) and Sup35p (eRF3) polypeptide chain release factors: implications for prion-dependent regulation. // Mol Cell Biol. -1997. - Vol. 17, № 5. - P. 2798 - 2805.

202. Peterson C.L., Herskowitz I. Characterization of the yeast SWI1, SWI2, and SWI3 genes, which encode a global activator of transcription. // Cell. - 1992.

- Vol. 68, № 3. - P. 573 - 583.

203. Polymeropoulos M.H., Lavedan C., Leroy E., Ide S.E., Dehejia A. et al. Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkinson's disease. // Science. - 1997. - Vol. 276. - P. 2045 - 2047.

204. Porzoor A., Macreadie I.G. Application of yeast to study the tau and amyloid-ß abnormalities of Alzheimer's disease. // J Alzheimers Dis. - 2013. -Vol. 35, № 2. - P. 217 - 225.

205. Poulopoulos M., Levy O.A., Alcalay R.N. The neuropathology of genetic Parkinson's disease.// Mov Disord. - 2012. - Vol. 27. - P. 831 - 842.

206. Pratt-Hyatt M., Pai D.A., Haeusler R.A., Wozniak G.G., Good P.D. et al. Mod5 protein binds to tRNA gene complexes and affects local transcriptional silencing. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2013. - Vol. 110. № 33. - P. 3081 -3089.

207. Prusiner S.B. Scrapie prions // Am. Rev. Microbiol. - 1989. - Vol. 43. - P. 345 - 374.

208. Prusiner S.B. Shattuck lecture-neurodegenerative diseases and prions // N Engl J Med. - 2001. - V. 344, №20. - P.1516 - 1526.

209. Prusiner S.B. Biology and genetics of prions causing neurodegeneration. // Annu Rev Genet. - 2013. - Vol. 47. - P. 601 - 23.

210. Prusiner S.B., Scott M.R. Genetics of prions // Annu Rev Genet. - 1997. -Vol. 31. - P. 139 - 175.

211. Radovanovic I., Braun N., Giger O.T., Mertz K., Miele G. et al. Truncated prion protein and Doppel are myelinotoxic in the absence of oligodendrocytic PrPC. // J Neurosci. - 2005. - Vol. 25. - P. 4879-4888.

212. Rank K.B., Pauley A.M., Bhattacharya K., Wang Z., Evans D.B. Direct interaction of soluble human recombinant tau protein with Abeta 1-42 results in tau aggregation and hyperphosphorylation by tau protein kinase II // FEBS Lett. -2002. - Vol. 514, № 2-3. - P. 263-268.

213. Raveendra B.L., Siemer A.B., Puthanveetti S.V., Hendrickson W.A., Kandel E.R., McDermott A.E. Characterization of prion-like conformational changes of the neuronal isoform of Aplysia CPEB. // Nat Struct Mol Biol. - 2013. - Vol. 20, № 4. - P. 495 - 501.

214. Ren P.H., Lauckner J.E., Kachirskaia I., Heuser J.E., Melki R., Kopito R.R. Cytoplasmic penetration and persistent infection of mammalian cells by polyglutamine aggregates. // Nat Cell Biol. - 2009. - Vol. 11. - P. 219 - 25.

215. Resenberger U.K., Harmeier A., Woerner A.C., Goodman J.L., Müller V. et al. The cellular prion protein mediates neurotoxic signalling of ß-sheet-rich conformers independent of prion replication. // EMBO J. - 2011 - Vol. 30. - P. 2057 - 2070.

216. Roberson E.D., Scearce-Levie K., Palop J.J., Yan F., Cheng I.H. et al. Reducing endogenous tau ameliorates amyloid ß-induced deficits in an Alzheimer's disease mouse model. // Science. - 2007. - Vol. 316. P. 750 - 754.

217. Roberts B.T., Wickner R.B. Heritable activity: a prion that propagates by covalent autoactivation // Genes Dev. - 2003. - Vol. 17, №17. - P. 2083 - 2087.

218. Rogoza T., Goginashvili A., Rodionova S., Ivanov M., Viktorovskaya O., et al. Non-Mendelian determinant [ISP+] in yeast is a nuclear-residing prion form of the global transcriptional regulator Sfp1. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2010. -Vol. 107. - P. 10573 - 10577.

219. Rolli E., Ragni E., Rodriguez-Pena J.M., Arroyo J., Popolo L. GAS3, a developmentally regulated gene, encodes a highly mannosylated and inactive protein of the Gas family of Saccharomyces cerevisiae. // Yeast. - 2010. - Vol. 27, № 8. - P. 597 - 610.

220. Romanova N.V., Chernoff Y.O. Hsp104 and prion propagation. // Protein Pept Lett. - 2009. - V. 16, №6. - P. 598-605.

221. Rose M.D., Winstone F., Hieter P. Methods in yeast genetics // CSHL Press. - 1990. - 198 p.

222. Rosen R.F., Fritz J.J., Dooyema J., Cintron A.F., Hamaguchi T., et al. Exogenous seeding of cerebral ß-amyloid deposition in ßAPP-transgenic rats. // J Neurochem. - 2012. - Vol. 120. - P. 660 - 666.

223. Roszik J., Toth G., Szollosi J., Vereb G. Validating pharmacological disruption of protein-protein interactions by acceptor photobleaching FRET imaging. // Methods Mol Biol. - 2013, № 986. - P. 165 - 178.

224. Ruan Q.X., Zhou P., Hu B.W., Ji D. An investigation into the effect of potassium ions on the folding of silk fibroin studied by generalized two-dimensional NMR-NMR correlation and Raman spectroscopy. // FEBS J. - 2008. - V. 275. №2. - P. 219-232.

225. Rubel A.A., Ryzhova T.A., Antonets K.S., Chernoff Y.O, Galkin, A.P. Identification of PrP sequences essential for the interaction between the PrP

polymers and Aß peptide in a yeast-based assay. // Prion. - 2013. - Vol. 7, № 6. -P. 469 - 476.

226. Saifitdinova A.F., Nizhnikov A.A., Lada A.G., Rubel A.A, Magomedova Z.M., Ignatova V.V., Inge-Vechtomov S.G., Galkin A.P. [NSI+]: a novel non-Mendelian nonsense suppressor determinant in Saccharomyces cerevisiae. // Curr Genet. - 2010. - Vol. 56, № 5. - P. 467 - 478.

227. Sipe J.D., Cohen A.S. Review: history of the amyloid fibril. // J Struct Biol.

- 2000. - Vol. 130. № 2-3. - P. 88-98.

228. Sipe J.D., Benson M.D., Buxbaum J.N., Ikeda S., Merlini G. et al. Nomenclature 2014: Amyloid fibril proteins and clinical classification of the amyloidosis. // Amyloid. - 2014. - Vol. 21. №. - P. 221 - 224.

229. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular cloning. A laboratory manual // New York: Cold Spring Harbor Lab. Press. - 1989. - 1626 p.

230. Sarantseva S., Timoshenko S., Bolshakova O., Karaseva E., Rodin D. et al. Apolipoprotein E-mimetics inhibit neurodegeneration and restore cognitive functions in a transgenic Drosophila model of Alzheimer's disease. // PLoS One.

- 2009. - Vol. 4, № 12. - e8191.

231. Saupe S.J. The [Het-s] prion of Podospora anserina and its role in heterokaryon incompatibility. // Semin Cell Dev Biol. - 2011. - V. 22, №5. - P. 460 - 468.

232. Schilling G., Becher M.W., Sharp A.H., Jinnah H.A., Duan K. et al. Intranuclear inclusions and neuritic aggregates in transgenic mice expressing a mutant N-terminal fragment of huntingtin. // Hum Mol Genet. - 1999. - Vol. 8. -P. 397 - 407.

233. Schwarze-Eicker K., Keyvani K., Gortz N., Westaway D., Sachser N., Paulus W. Prion protein (PrPc) promotes beta-amyloid plaque formation // Neurobiol. Aging. - 2005. - V. 26, № 8. - P. 1177 - 1182.

234. Schwimmer C., Masison D.C. Antagonistic interactions between yeast [PSI(+)] and [URE3] prions and curing of [URE3] by Hsp70 protein chaperone

Ssa1p but not by Ssa2p. // Mol Cell Biol. - 2002. - Vol. 22, № 11. - P. 3590 -3598.

235. Selkoe D.J. Alzheimer's disease. // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2011. - Vol. 3, № 7. - pii: a004457.

236. Serio T.R., Cashikar A.G., Kowal A.S., Sawicki G.J., Moslehi J.J. et al. // Nucleated conformational conversion and the replication of conformational information by a prion determinant. // Science. - 2000. - Vol. 289. - P. 1317 -1321.

237. Sherman F., Fink G.R., Hinks J.B. Methods in Yeast Genetics. // Cold Spring Harbor Lab Press, New-York. - 1986.

238. Shewmaker F., McGlinchey R.P., Wickner R.B. Structural insights into functional and pathological amyloid. // J Biol Chem. - 2011. - Vol. 286, №19. -P. 16533 - 16540.

239. Si K., Choi Y., White-Grindley E., MajumdarA., Kandel E. Aplysia CPEB can form prion-like multimers in sensory neurons that contribute to long-term facilitation. // Cell. - 2010. - V. 140, №3. - P. 421 - 435.

240. Sikorski R.S., Hieter P. A system of shuttle vectors and yeast host strains designed for efficient manipulation of DNA in Saccharomyces cerevisiae. // Genetics. - 1989. - Vol. 122. - P. 19-27.

241. Snow A.D., Sekiguchi R., Nochlin D., Fraser P., Kimata K. et al. An important role of heparan sulfate proteoglycan (Perlecan) in a model system for the deposition and persistence of fibrillar A beta-amyloid in rat brain. // Neuron. -1994. - Vol. 12, № 1. - P. 219 - 234.

242. Sondheimer N. and Lindquist S. Rnq1: an epigenetic modifier of protein function in yeast // Mol. Cell. - 2000. - Vol. 5. - P. 163 - 172.

243. Sondheimer N, Lopez N, Craig EA, Lindquist S. The role of Sis1 in the maintenance of the [RNQ+] prion. // EMBO J. - 2001. - Vol. 20, № 10. - P. 2435 - 2442.

244. Speransky V.V., Taylor K.L., Edskes H.K., Wickner R.B., Steven A.C. Prion filament networks in [URE3] cells of Saccharomyces cerevisiae // J. Cell. Biol. - 2001. - Vol. 153. - P. 1327-1336.

245. Stathopulos P.B., Rumfeldt J., Scholz G.A., Irani R.A., Frey H.E. et al. Cu/Zn superoxide dismutase mutants associated with amyotrophic lateral sclerosis show enhanced formation of aggregates in vitro. // Proc Natl Acad Sci USA. // 2003. - Vol. 100. - P. 7021 - 7026

246. Sugiyama S., Tanaka M. Self-propagating amyloid as a critical regulator for diverse cellular functions. // J Biochem. - 2014. - V. 155, №6. -P. 345-351.

247. Sun Y, Makarava N, Lee CI, Laksanalamai P, Robb FT, Baskakov IV. Conformational stability of PrP amyloid fibrils controls their smallest possible fragment size. // J Mol Biol. - 2008. V. 376, №4. - P. 1155-1167.

248. Suzuki G., Shimazu N., Tanaka M. A yeast prion, Mod5, promotes acquired drug resistance and cell survival under environmental stress. // Science. - 2012. - Vol. 336. - P. 355 - 359.

249. Swaney D.L., Beltrao P., Starita L., Guo A., Rush J. et al. Global analysis of phosphorylation and ubiquitylation cross-talk in protein degradation. // Nat Methods. - 2013. - Vol. 10, № 7. - P. 676-82.

250. Syed AK, Boles BR. Fold modulating function: bacterial toxins to functional amyloids. // Front Microbiol. - 2014. - V. 5: 401.

251. Tanaka M., Weissman J.S. An efficient protein transformation protocol for introducing prions into yeast. // Methods Enzymol. - 2006 - Vol. 412. - P. 185 -200.

252. Taneja V., Maddelein M.L., Talarek N., Saupe S.J., Liebman S.W. A non-Q/N-rich prion domain of a foreign prion, [Het-s], can propagate as a prion in yeast // Mol Cell. - 2007. - Vol. 27. - P. 67-77.

253. Taylor K.L., Cheng N., Williams R.W., Steven A.C., Wickner R.B. Prion domain initiation of amyloid formation in vitro from native Ure2p // Science. -1999. - Vol. 283. - №5406. - P. 1339-1343.

254. Telling G.C., Parchi P., DeArmond S.J., Cortelli P., Montagna P. et al. Evidence for the conformation of the pathologic isoform of the prion protein enciphering and propagating prion diversity // Science. - 1996. - Vol. 274. - P. 2079-2082.

255. Terashima H., Hamada K., Kitada K. The localization change of Ybr078w/Ecm33, a yeast GPI-associated protein, from the plasma membrane to the cell wall, affecting the cellular function. // FEMS Microbiol Lett. - 2003. Vol. 218, № 1. - P. 175 - 180.

256. Ter-Avanesyan M.D., Kushnirov V.V., Dagkesamanskaya A.R., Didichenko S.A., Chernoff Y.O., Inge-Vechtomov S.G., Smirnov V.N. Deletion analysis of the SUP35 gene of the yeast Sacchoromyces cerevisiae reveals two non-overlapping functional regions in the encoded protein // Mol. Microbiol. -1993. - Vol. 7. - P. 683 - 692.

257. Ter-Avanesyan M.D., Dagkesamanskaya A.R., Kushnirov V.V., Smirnov V.N. The SUP35 omnipotent suppressor gene is involved in the maintenance of the non-Mendelian determinant [PSI+] in the yeast Sacchoromyces cerevisiae // Genetics. - 1994. - Vol. 137. - P. 671 - 676.

258. Thual C., Komar A.A., Bousset L., Fernandez-Bellot E., Cullin C., Melki R. Structural characterization of Saccharomyces cerevisiae prion-like protein Ure2 // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274. - P. 13666-13674.

259. Tkach J.M., Yimit A., Lee A.Y., Riffle M., Costanzo M. et al. Dissecting DNA damage response pathways by analysing protein localization and abundance changes during DNA replication stress. // Nat Cell Biol. - 2012. - Vol. 14, № 9. -P. 966 - 976.

260. Tobler I., Gaus S.E., Deboer T., Achermann P., Fischer M., Rulicke T., Moser M., Oesch B., McBride P.A., Manson J.C. Altered circadian activity rhythms and sleep in mice devoid of prion protein // Nature. - 1996. - Vol. 380. -P. 639-642.

261. Tuite M., Mundy, C.R., Cox, B.S. Agents that cause a high frequency of genetic change from [psi+] to [psi-] in Saccharomyces cerevisiae // Genetics. -1981. - Vol. 98. - P. 691-711.

262. Urakov V.N., Vishnevskaya A.B., Alexandrov I.M., Kushnirov V.V., Smirnov V.N. et al. Interdependence of amyloid formation in yeast: implications for polyglutamine disorders and biological functions. // Prion. - 2010. - Vol. 4. -P. 45-52.

263. Valouev I.A., Fominov G.V., Sokolova E.E., Smirnov V.N., Ter-Avanesyan M.D. Elongation factor eEF1B modulates functions of the release factors eRF1 and eRF3 and the efficiency of translation termination in yeast. // BMC Mol Biol. - 2009. - V. 10: 60.

264. Van Melckebeke H., Wasmer C., Lange A., Ab E., Loquet A., Bockmann A., Meier B.H. Atomic-resolution three-dimensional structure of HET-s(218-289) amyloid fibrils by solid-state NMR spectroscopy. // J Am Chem Soc. - 2010. -Vol. 132, №39. - P. 13765-13775.

265. Vana K., Zuber C., Nikles D., Weiss S. Novel Aspects of Prions, Their Receptor Molecules, and Innovative Approaches for TSE Therapy // Cell. Mol. Neurobiol. - 2007. - Vol. 27. - №1. - P. 107-128.

266. Vishveshwara N., Bradley M.E., Liebman S.W. Sequestration of essential proteins causes prion associated toxicity in yeast. // Mol Microbiol. - 2009. -Vol. 73, № 6. - P. 1101 - 1114.

267. Vitrenko Y.A., Gracheva E.O., Richmond J.E., Liebman S.W. Visualization of aggregation of the Rnq1 prion domain and cross-seeding interactions with Sup35NM. // J Biol Chem. - 2007. - Vol. 282, № 3. - P. 1779 -1787.

268. Vogel J.L., Parsell D.A., Lindquist S. Heat-shock proteins Hsp104 and Hsp70 reactivate mRNA splicing after heat inactivation. // Curr Biol. - 1995. -Vol. 5, № 3. - P. 306 - 317.

269. Vonsattel J.P., DiFiglia M. Huntington disease. // J Neuropathol Exp Neurol. - 1998. - Vol. 57. - P 369 - 384.

270. Wang Y., Meriin A.B., Costello C.E., Sherman M.Y. Characterization of proteins associated with polyglutamine aggregates: a novel approach towards isolation of aggregates from protein conformation disorders. // Prion. - 2007. -Vol. 1. - P. 128 - 135.

271. Wasmer C., Lange A., Van Melckebeke H., Siemer A.B., Riek R., Meier B.H. Amyloid fibrils of the HET-s(218-289) prion form a beta solenoid with a triangular hydrophobic core // Science. - 2008. - Vol. 319. - P. 1523 - 1526.

272. Weingarten M. D., Lockwood A. H., Hwo S. Y., Kirschner M. W. A protein factor essential for microtubule assembly. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1975. - Vol. 72. - P. 1858-1862.

273. Westermark G.T., Westermark P. Serum amyloid A and protein AA: molecular mechanisms of a transmissible amyloidosis. // FEBS Lett. - 2009. -Vol. 583, № 16. - P. 2685 - 2690.

274. Wickner R.B. [URE3] as an altered URE2 protein: evidence for a prion analog in Saccharomyces cerevisiae. // Science. - 1994. - V. 264, №5158. - P. 566 - 569.

275. Wickner R.B. A new prion controls fungal cell fusion incompatibility. // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1997. Vol. 94, № 19. - P. 10012 - 10024.

276. Wickner R.B., Edskes H.K., Maddelein M.L., Taylor K.L., Moriyama H. Prions of yeast and fungi. Proteins as genetic material. // J Biol Chem. - 1999. -V. - 274, №2. - P. 555 - 558.

277. Wickner R.B., Edskes H.K., Roberts B.T., Pierce M., Baxa U. Prions of yeast as epigenetic phenomena: high protein "copy number" inducing protein "silencing". // Adv Genet. - 2002. - Vol. 46. - P. 485 - 525.

278. Wickner R.B., Edskes H.K., Ross E.D., Pierce M.M., Baxa U., Brachmann A., Shewmaker F. Prion genetics: new rules for a new kind of gene // Annu. Rev. Genet. - 2004. - Vol. 38. - P. 681-707.

279. Wickner RB.., Shewmaker F, Edskes H., Kryndushkin D., Nemecek J, McGlinchey R, Bateman D, Winchester CL. Prion amyloid structure explains

templating: how proteins can be genes. // FEMS Yeast Res. - 2010. - Vol. 8. - P. 980-991.

280. Wickner R.B., Edskes H.K., Bateman D., Kelly A.C., Gorkovskiy A. The yeast prions [PSI+] and [URE3] are molecular degenerative diseases. // Prion. 2011. - Vol. 4. - P. 258 - 262.

281. Wickner R.B., Edskes H.K., Bateman D.A., Kelly A.C., Gorkovskiy A. et al. Amyloid diseases of yeast: prions are proteins acting as genes. // Essays Biochem. - 2014. - Vol. 56. - P. 193 - 205.

282. Winderickx J., Delay C., De Vos A., Klinger H., Pellens K. et al. Protein folding diseases and neurodegeneration: lessons learned from yeast. // Biochimica et Biophysica Acta. - 2008. - Vol. 1783. P. 1381 - 1395.

283. Winklhofer K.F., Tatzelt J., Haass C. The two faces of protein misfolding: gain- and loss-of-function in neurodegenerative diseases. // EMBO J. - 2008. -V. 27, №2. - P. 336 - 349.

284. Xu Z., Norris D. The SFP1 gene product of Saccharomyces cerevisiae regulates G2/M transitions during the mitotic cell cycle and DNA-damage response. The SFP1 gene product of Saccharomyces cerevisiae regulates G2/M transitions during the mitotic cell cycle and DNA-damage response. // Genetics. -1998. Vol. 150, № 4. - P. 1419 - 1428.

285. Yang Z., Stone D.E., Liebman S.W. Prion-promoted phosphorylation of heterologous amyloid is coupled with ubiquitin-proteasome system inhibition and toxicity. // Mol Microbiol. - 2014. - Vol. 93, № 5. - P. 1043 - 1056.

286. Zakharov I.A., Yarovoy B.P. Cytoduction as a new tool in studying the cytoplasmic heredity in yeast. //Mol Cell Biochem. - 1977. Vol. 14, № 1-3. - P. 15 - 18.

287. Zhouravleva G.A., Frovola L., Le Goff X., Le Guellec R., Inge-Vechtomov S.G. et al. Termination of translation in eukaryotes is governed by two interacting polypeptide chain release factors, eRF1 and eRF3. // EMBO J. - 1995. - Vol. 14. - P. 4065 - 4072.

БЛАГОДАРНОСТИ

Я хочу поблагодарить коллектив кафедры генетики и в особенности сотрудников лабораторий генетики животных и физиологической генетики, где мне посчастливилось работать.

Благодарю руководителей и сотрудников ЦКП «Хромас» и «Развития молекулярных и клеточных технологий». Без них эта работа не могла бы состояться.

Личную благодарность я хочу высказать С.Г. Инге-Вечтомову, А. Ф. Смирнову, П.А. Зыкину, а также людям, принимавшим непосредственное участие в этой работе:

А. Рубелю, О. Цапониной, А. Лада, З. Магомедовой, А. Сайфитдиновой, А. Нижникову, К. Антонцу, Т. Рыжовой, С. Задорскому и К. Волкову. Я благодарен своей супруге С.А. Галкиной и маме Е.А. Галкиной за помощь и поддержку.