Гонадотоксические эффекты платиносодержащих цитостатических препаратов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Пахомова, Ангелина Владимировна

• Пахомова, Ангелина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пахомова, Ангелина Владимировна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Влияние цитостатических препаратов на репродуктивную функцию

1.2. Влияние цитостатических препаратов на потомство

1.3. Характеристика платиносодержащих цитостатических препаратов

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Функциональные методы оценки репродуктивной системы

2.2. Морфологические методы исследования

2.3. Оценка состояния потомства

2.4. Методы статистической обработки

Глава 3. Результаты собственных наблюдений

3.1. Действие платиносодержащих цитостатических препаратов на репродуктивную систему крыс-самцов

3.1.1. Морфологическое состояние репродуктивной системы крыс-самцов в ранние сроки после введения цитостатических препаратов

3.1.2. Функциональное состояние репродуктивной системы крыс-самцов в ранние сроки после введения платиносодержащего цитостатического препарата

3.1.3. Морфологическое состояние репродуктивной системы крыс-самцов в отдаленные сроки после введения платиносодержащих цитостатических препаратов 46 •

3.1.4. Функциональное состояние репродуктивной системы крыс-самцов в отдаленные сроки после введения платиносодержащего цитостатического препарата

3.2. Действие платиносодержащих препаратов на репродуктивную систему крыс-самок

3.2.1. Морфологическое состояние яичников самок в ранние сроки после введения платиносодержащих препаратов

3.2.2. Функциональное состояние репродуктивной системы самок в ранние сроки после введения платиносодержащего препарата

3.2.3. Морфологическое состояние яичников самок в отдаленные сроки после введение платиносодержащих препаратов

3.2.4. Функциональное состояние репродуктивной системы крыс-самок в отдаленные сроки после введения платиносодержащего препарата

3.3. Характеристика состояния потомства крыс, получавших платиносодержащий цитостатический препарат за 1 мес до спаривания

3.3.1. Характеристика потомства крыс-самцов, получавших карбоплатин за 1 мес до спаривания

3.3.2. Характеристика потомства крыс-самок, получавших платиносодержащий цитостатический препарат за 1 мес до спаривания

3.4. Характеристика состояния потомства крыс, получавших платиносодержащий цитостатический препарат за 3 и 6 мес до спаривания

3.4.1 .Характеристика потомства крыс-самцов, получавших карбоплатин за 3 и 6 мес до спаривания

3.4.2. Характеристика потомства крыс-самок, получавших платиносодержащий цитостатический препарат за 3 и 6 мес до спаривания

3.5. Коррекция нарушений репродуктивной функции, вызванных цитостатическим препаратом

Глава 4. Обсуждение результатов

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гонадотоксические эффекты платиносодержащих цитостатических препаратов»

Актуальность проблемы: Среди существующих методов лечения онкологических больных в последние годы большое внимание уделяется цитостатической химиотерапии. Успехи противоопухолевой химиотерапии сегодня очевидны. Так, в настоящее время можно выделить группы злокачественных новообразований, при лекарственном лечении которых можно добиться длительных полных ремиссий [McVie J. Gordon, 1999; Переводчикова Н.И., 2000]. Однако возможности химиотерапии опухолей ограничиваются высокой токсичностью противоопухолевых препаратов [Гершанович М.А., Филов В.А., Акимов М.А., 1999; Свинцицкий B.C., Увтушенко Г.В., 2001; Shi Zhou-yin, 2001; Charalabopoulos К., Karkabounas S.,Ioachim E. Et all, 2002]. Большую чувствительность к их токсическому действию проявляют нормальные (не поврежденные опухолью) активно обновляющиеся клеточные системы организма, к которым, наряду с другими, относятся и ткани репродуктивных органов [Франкфурт О.С., 1976; Feneux Danielle, 2001]. В настоящее время нет исчерпывающей информации о механизмах гонадотоксических эффектов противоопухолевых препаратов, сравнительно недавно вошедших в онкологическую практику, в частности, комплексных соединений платины [Урманцева А.Ф., Кутушева Г.Ф., 2002]. Между тем, платиносодержащие цитостатические препараты являются базисными во многих программах комбинированной химиотерапии [Бухман В.М., 2001]. В клинике широкое применение получили препараты платины первого и второго поколения - платидиам и карбоплатин. Они заменяют друг друга при лечении многих, хотя и не всех видов опухолей. Кроме того, они отличаются друг от друга по лимитирующей токсичности. Так, платидиам обладает большей нефро- и меньшей гематологической токсичностью. Использование в клинической практике как того, так и другого препарата дает обнадеживающие результаты при лечении опухолей целого ряда локализаций [Бухман В.М., 2001]. В связи с этим возникает актуальная задача сохранения качества жизни пациентов, особенно, учитывая их молодой возраст [Bacon С.G., Glass Т.А., Kawachi I et all, 1999; Feneux Danielle, 2001; Thiebeaugeorges Olivier, Fernandez Herve, 2001]. Следует отметить, что 75% из них считает репродуктивную функцию важным фактором их жизни [Siston Amy К., List Marsy A., Schieser Robert et all, 1997; Brinkworth Martin H., Nieschlag Eberhard, 2000]. Актуальность изучения проблемы бесплодия, как одного из последствий действия антибластомных средств, и, в частности, препаратов группы платины, обусловлена также совершенствованием методов диагностики злокачественных новообразований, позволяющих проводить максимально щадящее хирургическое лечение органов репродуктивной системы, на фоне которого адьювантная химиотерапия комплексными соединениями платины позволяет добиться длительных полных ремиссий [Новикова Е.Г., Свиридова И.С., Антошечкина М.А., Ронина Е.А., 1996; Возный Э.К., Гуров С.Н., Добровольская Н.Ю., 2001]. Клинические наблюдения свидетельствуют о выраженных нарушениях функционального состояния как мужской, так и женской репродуктивной систем пациентов, перенесших полихимиотерапию на основе платиносодержащих антибластомных средств [Hansen S.W., Berhelsen J.C. et all, 1990]. В то же время, в ряде случаев наблюдается быстрое ее восстановление [Gundy S., Babosa M., Baki M., Bodrogi J., 1992]. Результаты экспериментальных работ, проводимых в этом плане, также носят противоречивый характер [Kopf- Maer P., 1992; Malarvizhi D., Mathur P. P., 1996; Смирнова M.E., 1997]. Кроме того, нерешенным является вопрос о том, препараты платины какого поколения являются в этом плане более токсичными [Bacon C.G., Glass T.A., Kawachi I et all, 1999; Feneux Danielle, 2001]. Судя no данным литературы, открытым остается также вопрос о реализации гонадотоксических эффектов препаратов платины второго поколения в постнатальном развитии потомства. Между тем, они обладают способностью вызывать цитогенетические нарушения в половых клетках [Katoh M., Cain К.,

Hughes L. Et all, 1990], в связи с этим нельзя исключить возможность появления неполноценного потомства на фоне их использования.

В последние годы ведется интенсивный поиск путей коррекции гонадотоксических эффектов цитостатической химиотерапии [Растригин Н. А., Пивник A.B., 1997; Шилин Д.Е., Игнашина Е.В., 1999]. В клинике с этой целью уже используются овариопротекторы [Шилин Д.Е., Игнашина Е.В., 1999; Урманцева А.Ф., Кутушева Г.Ф., 2002]. Однако, они обладают рядом побочных эффектов и имеют много противопоказаний. В связи с этим, является актуальным поиск средств, снижающих повреждающее действие цитостатических препаратов на репродуктивную функцию.

Цель исследования: Изучить в эксперименте морфологическое и функциональное состояние репродуктивной системы в ранние и отдаленные сроки после введения платиносодержащих цитостатических препаратов.

Задачи исследования: L Изучить характер, глубину и продолжительность морфологических и функциональных изменений репродуктивной системы крыс (самцов и самок) в ранние и в отдаленные сроки после введения платиносодержащего препарата - карбоплатина.

2. Провести сравнительный количественный анализ повреждающего действия на процессы созревания половых клеток препарата платины I поколения платидиама и препарата платины II поколения карбоплатина

3. Провести анализ состояния потомства, один из родителей которого перенес воздействие карбоплатином за 1, 3 и 6 мес до спаривания.

4. Изучить возможность фармакологической коррекции нарушений репродуктивной системы, вызванных карбоплатином, с помощью модификаторов биологических реакций противоопухолевых препаратов.

Научная новизна и практическая значимость работы: В работе впервые с помощью современных методов исследования дана характеристика повреждающего действия платиносодержащего цитостатического препарата -карбоплатина на органы репродуктивной системы крыс (самцов, самок) и на их потомство. Принципиальную новизну представляют данные, касающиеся характера, глубины, динамики и механизмов нарушений репродуктивной системы при введении карбоплатина, а также результаты сравнительной характеристики структурных повреждений платиноидов I и II поколения (платидиама и карбоплатина). Оригинальные данные получены при изучении состояния потомства, что может прогнозировать вероятность появления здорового ребенка у родителей, один из которых получал карбоплатин. В работе впервые показана возможность фармакологической коррекции нарушений репродуктивной функции, вызванных платиносодержащими цитостатическими препаратами, с помощью модификаторов биологических реакций.

Апробация работы: Материалы диссертации докладывались и обсуждались на конференциях «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2001, 2002, 2004), «Функциональные и прикладные аспекты базисной и клинической фармакологии» (Омск, 2002). Материалы работы были представлены на II Всесоюзном съезде научного общества фармакологов (Москва, 2003), сессии Сибирского отделения РАМН (Новосибирск, 2003).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 13 работ.

Объем и структура работы: Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 15 рисунками и 32 таблицами. Библиографический указатель включает 178 литературных источников, из них 97 отечественных и 81 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Пахомова, Ангелина Владимировна

117 ВЫВОДЫ:

1. В ранние сроки после однократного введения платиносодержащего цитостатического препарата карбоплатина в МПД (60 мг/кг) крысам в половых железах отмечаются деструктивные и дистрофические изменения, угнетение процессов созревания половых клеток. У крыс-самцов снижается способность к спариванию и к зачатию. У крыс-самок наблюдается увеличение астрального цикла за счет удлинения стадий метиэструс и диэструс, носящее обратимый характер. При скрещивании крыс-самок, получавших карбоплатин с интактными самцами наблюдается увеличение эмбриональной гибели.

2. В отдаленные сроки после однократного введения в МПД карбоплатина крысам в мужских половых железах наблюдается усиленная элиминация эпителиоцитов; в женских половых железах — снижение количества генеративных элементов. Способность к спариванию и к зачатию при этом не нарушены. При скрещивании крыс-самок, в отдаленные сроки после введения карбоплатина (3, 6 мес), с интактными самцами отмечается увеличение эмбриональной гибели.

3. Повреждающее действие на процессы созревания мужских половых клеток выражены в большей степени при введении карбоплатина, чем платидиама.

4. Структурно - функциональные элементы яичников проявляют различную чувствительность к токсическому действию карбоплатина и платидиама. Более выраженное истощение резервных возможностей яичников наблюдается на фоне введения платидиама, чем карбоплатина.

5. Потомство животных (самцов и самок) экспериментальных групп характеризуется сниженной жизнеспособностью: увеличением количества плодов с патологическими изменениями внутренних органов, торможением процессов оссификации. В постнатальном развитии наблюдается снижение индекса выживаемости, нарушение физического развития, понижение мышечного тонуса, замедление скорости формирования сенсорно-двигательных рефлексов, пониженная эмоциональная реакция, увеличение горизонтальной, вертикальной и двигательной активности. 6. Применение модификаторов биологических реакций (месна, ЭШБ) у крыс-самок на фоне воздействия карбоплатином снижает повреждающее действие цитостатика на воспроизводящую функцию.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пахомова, Ангелина Владимировна, 2004 год

1. Андреева Е.А., Боровская Т.Г. Отдаленные последствия повреждающего действия доксорубицина на репродуктивную систему и потомство крыс // Проблемы экспериментальной и клинической медицины. Томск, 1996. -Т.1. - С. 18-20.

2. Андреева Е.А., Боровская Т.Г., Фомина Т.И. и др. Отдаленные эффекты повреждающего действия доксорубицина на репродуктивную систему и потомство крыс // Антибиотики и химиотерапия. 1992. - Т.37. - № 5. -С.32-34.

3. Андреева Е.А., Боровская Т.Г. Влияние доксорубицина на репродуктивную систему крыс // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных средств. Томск, 1992. - С.19-23.

4. Арсеньева A.M., Бакунина Э.Д., Головкина Л.В. и др. Действие Тио-Тэф на ядра клеток костного мозга и гонады мышей // Генетика. — 1967. № 5. -С. 111-121.

5. Балацкая Л.Н., Чайнзонов Е.Ц., Кицманюк З.Д. и др. // Качество жизни онкологических больных. 2003. - С. 34-35.

6. Балынина Е.С., Тимофеевская Л.А. К вопросу применения показателей поведенческих реакций в токсикологических исследованиях // Гигиена и санитария. 1978. - №7. - С.54-58.

7. Барышников А. Ю. Биологические основы терапии онкогематологических заболеваний. Москва, 2001. - С. 5.

8. Барышников А. Ю., Шимкина Ю. В. Программированная клеточная смерть (апоптоз) // Рос. Онкол. журнал. 1996. - № 1. - С. 58-61.

9. Беленький М.М. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Медицина, 1963. - 148 с.

10. Белогородский В.В., Мюллер Н.Р. Комплексы платины в химиотерапии опухолей // Вопросы онкологии. 1975. - № 8. - С.35-105.

11. Богуш А.Ф., Чмутин Е.Ф., Сыркин А.Б. Влияние ингибитора типоизомеразы II вепезида на связывание доксорубицина с ДНК в чувствительных к антрациклинам опухолевых клетках // Бюл. Эксперим. Биол. и мед. 1997. - Т. 123.-№ 1.-С. 87-90.

12. Богуш Т.А., Колдаева Е.Ю., Смирнова Г.Б. и др. Влияние месны на летальный эффект и гематологическую токсичность таксола и вепезида у мышей // Бюл. Эксперим. Биол. и мед. 2001. - Т. 132. - № 9. - С. 301-305.

13. Бондаренко H.A. Рукопись деп. во ВИНИТИ, N 20. с.38-80.

14. Боровская Т.Г. Влияние фарморубицина на репродуктивную систему крыс // Актуальные проблемы фармакологии. Томск, 1994. - С.84-85.

15. Боровская Т.Г., Смирнова М.Е., Гольдберг В.Е. Ранние и отдаленные эффекты действия платидиама на репродуктивную функцию крыс // Проблемы эксперим. и клинич. мед.- Томск, 1996.- Вып.1. С. 13-15.

16. Боровская Т.Г., Смирнова М.Е., Гольдберг Е.Д. Влияние платиносодержащих цитостатических препаратов на потомство крыс // Бюллетень экспер. биологии и медицины.- 1997. № 11.- С.516-519.

17. Боровская Т.Г., Смирнова М.Е., Фомина Т.И. Ранние и отдаленные эффекты цитостатических препаратов на репродуктивную систему крыс // Материалы 1-го съезда онкологов стран СНГ: Тез. докл. М.: Вагриус, 1996. - С.150-151.

18. Борсук О.С. Коррекция препаратами природного происхождения иммунодефицитных состояний различного генеза: Автореф. дисс. . к-та мед. наук — Томск, 2003. 23с.

19. Бухман В.М. Препараты платины: современное состояние // Фарматека. — 2001.-№ 7.-С. 36-41.

20. Вихляева Ю.И. Феназепам. Киев: Наукова Думка, 1982. - 436с.

21. Возный Э.К., Гуров С.Н., Добровольская Н.Ю. Некоторые аспекты неадьювантной терапии местнораспространенного рака молочной железы // Вопросы онкологии. 2001. - Т.47. - № 6. - С. 690-694.

22. Волкова О.В. Структура и регуляция функции яичников. М.: Медицина, 1980.

23. Волкова О.В., Сухоруков B.C. Влияние гиперлактинемии различного генеза на паракринные взаимоотношения семенников крыс // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1993. - № 1. - С.75-76.

24. Воробцова И.Е. Влияние облучения родителей на физиологическую полноценность и риск канцерогенеза у потомства первого поколения организмов разных видов: Автореф. дисс. . д-ра биол. наук. JL, 1988. — 43 с.

25. Вышковский Г.Л. Энциклопедия лекарств.- М., 2004. 1504 с.

26. Гаранева Р.Л., Спасовска Н.Х., Генчев Д.Д. Механизм цитостатического действия платиновых комплексов // Успехи молекулярной биологии. -1989. № 7. - С.33-53.

27. Гершанович М.И. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1982. - 224 с.

28. Гершанович М.Л., В.И.Борисов, Сидоренко Ю.С. и др. Современные возможности и перспективы лекарственной терапии в онкологии // Тез. докл. IV Всерос. съезда онкологов "Проблемы современной онкологии". -Ростов-на-Дону, 1995. С.306-308.

29. Гершанович М.Л., Филов В.А.,Акимов М.А. и др. Введение в химиотерапию злокачественных опухолей. — СПб., 1999. 152 с.

30. Гольдберг Е.Д., Боровская Т.Г. Гонадотоксические эффекты противоопухолевых препаратов. Томск: STT, 2000. — 110 с.

31. Гольдберг Е.Д., Боровская Т.Г. Гонадотоксические эффекты противоопухолевых препаратов // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2003. — №3. - С. 244-253.

32. Гольдберг Е.Д., Боровская Т.Г., Полуэктова М.Е. Влияние противоопухолевых препаратов на потомство // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2000. - №4. - С. 437-439.

33. Гольдберг Е.Д., Боровская Т.Г., Фомина Т.И и др. Состояние сперматогенеза у крыс после введения фарморубицина // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1995. - № 3. - С.308-310.

34. Гольдберг Е.Д., Боровская Т.Г., Фомина Т.И. и др. Отдаленные эффекты повреждающего действия антибиотиков антрациклинового ряда на репродуктивную систему крыс // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1996. - № 1. - С.55-58.

35. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Литвиненко В.И. и др. Шлемник байкальский. Фитохимия и фармакологические свойства. Томск: Изд-во Том. Ун-та, 1994.-222 с.

36. Гольдберг Е.Д., Новицкий В.В. Противоопухолевые антибиотики антрациклинового ряда и система крови. Томск,1986. - 236 с.

37. Горбунова В.А. Производные платины в клинической химиотерапии злокачественных опухолей // Вопросы онкологии. 1982. - Т.28, № 5. -С.38-42.

38. Горбунова В.А. Цисплатин и перспективы использования комплексных соединений платины в клинической химиотерапии злокачественных опухолей // Вопросы онкологии. 1989. - Т.35. - № 3. - С.325-330.

39. Горбунова В.А., Переводчикова Н.И. Возможности и перспективы производных платины в клинической химиотерапии // Вестник ВОНЦ АМН СССР. 1991. - №1. - С.15-17.

40. Диннерман A.A. Роль загрязнений окружающей среды в нарушении эмбрионального развития. М.: Медицина, 1980. - 51с.

41. Добровольский Л.А. Хроническое действие малых доз цезия-137 и ДТТ на репродуктивную функцию и их генетическая оценка // Актуальные проблемы влияния ионизирующих излучений на репродуктивную функцию: Тез. Докл. Обнинск, 1992. - С. 24-26.

42. Дубинин Н.П. Генетический риск ионизирующей радиации // ДАН СССР.- 1990.-Т. 314. № 6. - С. 1491-1494.

43. Дыбан А.П., Баранов B.C., Акимова И.М. Подходы к тестированию тератогенной активности химических веществ // Архив анатомии. 1970. -Т.59. - № 10. - С.89-100.

44. Иванов В.Б., Литинская Т.К., Чельцов П.А. и др. Биологическое действие хлоро- и дихлоронитродиаминовых комплексов платины (II) // Известия АМН СССР. -1981. № 1. - С.104-115.

45. Иванов O.A., Сухорев А.Е., Егоров С.Н. Влияние различных факторов на выживаемость онкологических больных // Рос. Онкол. Журнал. 1997. -№ 5. - С. 35-38.

46. Карпова Г.В., Гольдберг В.Е., Фомина Т.И. и др. О токсичности платина // Тез. докл. V Всесоюз. Раб. Совещ. "Доклиническая токсикология противоопухолевых препаратов". Паланга, 1990. - С.75-81.

47. Карпова Г.В., Скороходова М.Г., Серова М.А. и др. Особенности миелотоксического действия препаратов из группы комплексных соединений платины // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. Томск. - 1992. - Т.5. - С.25-30.

48. Карпова Г.В., Фомина Т.И., Воронова О.Л. и др. О ранних и отдаленных последствиях действия карбоплатина на систему крови // Бюл. эксперим. биол. и мед.-2001.-Т. 132.-№11.-С. 530-534.

49. Карпова Г.В., Фомина Т.И., Филиппова М.В. и др. О ранних и отдаленных последствиях токсического действия платидиама // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. Томск. - 1995.- Т.8. С.30-40.

50. Касьяненко H.A. Исследование молекулярного действия противоопухолевых препаратов платины // Тез. докл. V Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 1998. — С. 573-574.

51. Кондратьев В.Б, Корасева H.A. Лечение и профилактика осложнений химиотерапии препаратами платины и токсинами // Практическая онкология. 2000. - № 3. - С. 38-42.

52. Корман Д.Б. Противоопухолевая химиотерапия современные возможности и перспективы // Тез. докл. конференции «Свободные радикалы и антиоксиданты в химии и биологии». - Пущино (Моск. Обл.), 2000.-С. 118-127.

53. Корольчук JI.B., Круглова Г.В. Эффективность платидиама в химиотерапии лимфогранулематоза и лимфосарком // Терапевтический архив. 1987. - Т.59. - № 6. - С.37-40.

54. Крикунова Л.И., Сыченкова Н.И. Использование комбинации таксотер + цисплатин у больных распространенным раком яичников // МРНЦ РАМН. Обнинск, 2003. С. 123-124.

55. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа, 1990. - 387 с.

56. Ланд ер Е.П. Влияние Тио-Тэф на яичники // Журнал общей биологии. -1968.-№ 1. С.121-125.

57. Лекарственные препараты в России: Справочник. -М.: АстраФармСервис, 1998.-1600с.

58. Лепехин Н.П., Палыга Г.Ф. Последствия для внутриутробного развития потомства облучения половых клеток самцов на разных стадиях сперматогенеза // Радиационная биология и радиоэкология. -1994. Т.34. -№ 4-5. - С.645-649.

59. Липовой A.C., Соляник Г.И., Кононенко М.М. Фармакология нового противоопухолевого препарата платина у больных раком легких // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. Томск. - 1990. - Т.4. - С.28-33.

60. Лобанова Е.А., Козлова М.Д., Сингин A.C. и др. Координационные соединения платины в экспериментальной и клинической онкологии // Медицинская радиология. 1984. - Т.26. - С.59-63.

61. Лобанова Е.А., Сингин A.C., Молдованова Л.К. и др. Фармакокинетические исследования оксоплатины // Вестник АМН СССР. 1986.-№ 5. - С.56-61.

62. Малашенко A.M., Суркова Н.И. Мутагенный эффект ТиоТЭФ у мышей // Генетика. 1974. - Т. 10. - № 1. - С.71-79.

63. Машковский М.Д. Лекарственные средства.- М.: Медицина, 1977. Т. 1. -623с.

64. Моисеенко В.М., Блинов H.H., Хансон К.П. Биотерапия при злокачественных заболеваниях // Рос. Онкол. Журнал, 1997. № 5. - С. 57.

65. Николин В.П., Коледин В.И., Баймак Т.Ю и др. Апоптоз-индуцирующая противоопухолевая активность циклофосфана, платина, адриамицина при их раздельном применении и в комбинации с лимфосаркомой // Вопросы онкологии. -2002. Т.48. - № 2. - С.211-215.

66. Пашутин Г.В., Михайлов H.H., Козло Н.Е. Искусственное осеменение сельскохозяйственных животных. М.: Колос, 1976. - 231с.

67. Преснов М.А., Коновалова А.Л., Горбунова В.А. Второе поколение противоопухолевых соединений платины в экспериментальной и клинической химиотерапии // Вестник АМН СССР. 1986. - № 12. - С.79-89.

68. Противоопухолевая химиотерапия / Под ред. Н.И.Переводчиковой. М.: Медицина, 1993. - 223 с.

69. Противоопухолевая химиотерапия / Под ред. Н.И.Переводчиковой. М.: Медицина, 1986. - 208 с.

70. Разина Т.Г. Шлемник байкальский как корректор цитостатической химиотерапии опухолей (экспериментальное исследование): Автореф. дисс. . к-та биол. наук.- Томск, 1988.- 18 с.

71. Рапопорт И.А. Токсикогенетика // Итоги науки. Отд. биол., фармакол. и токсикологии. М.: ВИНИТИ, 1966. - С. 3-16.

72. Растригин H.A., Пивник A.B. Лечение болезни Ходжкина достижения и проблемы // Проблемы гематологии и переливания крови. - 1997. - № 3. -С. 18-24.

73. Савицкий А.Г., Иванова Р.Д., Никитин А.И. и др. Влияние метотрексата на фолликулярный аппарат яичника // Вопросы онкологии. 1977. - Т.23. - № 3. - С.84-86.

74. Савченко Ю.И., Шилов С.Н. Плодо-материнские отношения в норме и при патологии. Красноярск: Универс, ПСК «Союз», 2001. - 410 с.

75. Сайфутдинов P.P. Влияние шлемника байкальского на энергетический метаболизм головного мозга крыс при гипоксии: Автореф. дис. . к-та мед. наук. Томск, 1997. - 23 с.

76. Саноцкий И.В., Фоменко В.И. Отдаленные последствия влияния химических соединений на организм. М:.Наука,1979. - 210 с.

77. Свинцицкий B.C., Евтушенко Г.В. Побочные эффекты химиотерапии и их коррекция у больных распространенным раком яичника // Bîch. асоц. Акушер1в-гшекол. Украини. 2001. -№ 2. - С. 52-58.

78. Сергеева Н.С., Свиридова И.К., Саранцева О.С. и др. Сравнение цитостатической активности производных платины in vitro в отношении клеток рака яичников человека // Рос. Онкол. журнал. 2001. - № 1. - С. 14-17.

79. Сингин A.C. Противоопухолевые препараты группы платины. Фармакокинетика, метаболизм, механизм действия: Автореф. дисс. д-ра биол. наук. Москва, 1988. - 44 с.

80. Сингин A.C., Серебрякова Н.Г., Малько A.C. и др. Изучение метаболизма цис-платины и ее аналогов // Тез. докл Всесоюз. симп. "Количественные аспекты химических взаимодействий в онкологи". Л. - 1985. - С.ЗО.

81. Смирнова М.Е. Ранние и отдаленные эффекты повреждающего действия платиносодержащих противоопухолевых препаратов на репродуктивнуюсистему и потомство крыс: Автореф. дис. . к-та биол. наук. Томск, 1997.-23 с.

82. Смирнова М.Е., Боровская Т.Г. Нарушение астрального цикла крыс при введении цитостатических препаратов // Клинич. и эксперим. исследования молодых учёных СО РАМН.-Новосибирск, 1996.-С.113.

83. Смирнова М.Е., Боровская Т.Г. Нарушение астрального цикла крыс при введении цитостатических препаратов // Клинические и экспериментальные исследования молодых ученых СО РАМН. -Новосибирск, 1996. С.113-114.

84. Старинский В.В., Борисов В.И., Березкин Д.П. Анализ состояния лечения больных со злокачественными новообразованиями в РСФСР // Функционально-щадящее лечение больных со злокачественными опухолями. — Москва, 1991. С. 16-17.

85. Стеценко А.И. Противоопухолевые комплексы платины (II) второго и третьего поколений // Тез. докл. Всесоюз. конф. "Результаты и перспективы научных исследований по биотехнологии и фармации". Л., 1989. - С.64.

86. Сухачева Т.В., Богуш Т.А, Коломиец О.Л. Повреждающее действие вепезида ингибитора ДНК-топоизомеразы II на сперматогенез мыши // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2003. - Т. 135. - № 5. - С.554-560.

87. Сухачева Т.В., Богуш Т.А, Коломиец О.Л. Повреждающее действие таксола на сперматогенез мыши // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2001. - Т. 132.-№ 11.-С.554-560.

88. Урманцева А.Ф., Кутушева Г.Ф. Проблемы фертильности, контрацепции и заместительной менопаузальной терапии у пациенток после лечения рака молочной железы // Практическая онкология. — 2002. Т. 3. - № 1. - С. 5258.

89. Ухов Ю.И., Астраханцев А.Ф. Морфометрические методы в оценке функционального состояния семенников // Архив анат. гист. эмбриол. -1983. № 3. - С.43-47.

90. Франкфурт О.С. Клеточные механизмы химиотерапии опухолей. М.: Медицина, 1976. 392 с.

91. Хаджилиадис Н. Соединения платины в химиотерапии рака // Тез. докл. Междунар. ежегодного конгресса "Наука и человечество" : М., 1987. -С.141-149.

92. Химиотерапия опухолевых заболеваний. Краткое руководство / Под ред. Н.И.Переводчиковой. М.: Медицина, 2000. - 391 с.

93. Шилин Д.Е., Игнашина Е.В.// Пробл. Эндокринол. 1999. - Т.45. - № 6. -С.36-42.

94. Шопкова Б., Механик 3. Цисплатин при лечении рака молочной железы // Вопросы онкологии. 1986. - Т.32. - № 4. - С.36-38.

95. Экспериментальная онкология на рубеже веков / Под ред. Давыдова М.И., Барышникова А.Ю. М.: Медицина, 2003. - 123 с.

96. Adachi S., Ito К., Itani Y. et al. A phase I stady of cisplatin i. p. and carboplatin i. v. with G- CSF in patients with ovarian cancer // Oncol Rep. -1999.-Vol. 6.-№2.-P. 311-315.

97. Akbarsha M.H., Averal H.J., Stanley A. Male reproductive toxicity of vincristine histophothological changes in the semini ferous tubules in relation to the stages in the spermatogenic cycle // Biomed. nett. 1996. - Vol. 54. - № 214.-P. 73-86.

98. Allen H. Cancer chemotherapy in children: no evidence of second generation siquelae // WHO Drug. Inf. 1991. - № 5. - P.l 11-112.

99. Amoroso D., Bertelli G., Rosso Cisplatino R. 5-fluorouracile nei trattemento del carcinoma mammario avanzato // Folia oncol. 1988. - № 2. - P. 173-175.

100. Auger J., Kuntsmann J., Czuglik F. et all. Coservation du sperme avant traitement anticancerenx. Une mesure efficce pour preserverles chances de conception future // Contacept. fertil. - sex. - 1993. - Vol. 21. - № 10. - P. 749-752.

101. Bacon C. G., Glass T.A., Kawachi I. et all. Cancer treatment-related sexual dysfunction in the era of Viagra // Psycho-oncol. 1999. - Vol. 8. - № 6. - P. 23.

102. Badellino F., Vecchio c., Rosato F. Trattamento del cancro mammario: Uno squardo nel futuro // Minerva chir. 1998. - Vol. 53. - № 1-2. - P. 1-7.

103. Behrent H., Adrianse R., Van-Leenwen E. et all. Damages of testis of young men after cancer chemotherapy // Brit. J. Hematol. 1994. - Vol. 87. - № 1. - P. 210.

104. Berthon L. Traitements anticancereux et fertilite // Journal France Medicine. -1987. № 94. - P.247-248.

105. Brennemann W., Stoffel-Wagner B., Helmers A. et all. Gonadal function of patients treated with cicplatin based chemotherapy for germ cell cancer // J. Urol. 1997. - Vol. 158. - № 3 pt 1. p. 844-850.

106. Brewer M., Gershenson D.M., Herzog C.E. et all. Outcome and reproductive function after chemotherapy for ovarian dysgerminoma // J. Clin. Oncol. -1999.-Vol. 17.-№9.-P. 2631-2632.

107. Brinkworth Martin H., Nieschlag Eberhard. Association of cyclophosphamide induced male - mediated, foetal abnormalities with reduced paternal germ-cell apoptosis // Mutat. Res.Fudam. and Mol. Mech. - 2000. - Vol. 447. - №2. -P. 149-154.

108. Byrne J., Rasmussen S., Steinhorm S. et al. // Amer. J. Hum. Genet. -1998. -Vol.62.-№ 1. P.45-52

109. Byrne Julianne. Infertility and premature menopause in childhood cancer survivors // Med. And Pediat. Oncol. 1999. - Vol. 33. - № 1. - P. 24-28.

110. Cass J., Resuik E., Choumbers J.T. Combination chemoterapy with platidiam in mixed murrelian tumors of adnexa // Gynecol Oncol.- 1996. № 61(3). -P.309-350.

111. Cavalli F. Fortchritt in der Chemotherapie maligner Tumoren // Ther Unsch. -1985. Vol. 42. - № 8. - P. 541-546.

112. Charalabopoulos K., Karkabounas S.,Ioachim E. et all. Antitumour and toxic effects on Wistar rats of two new platinum complexes // Eur. J. Clin. Invest. -2002. Vol. 32. - № 2. - P. 129-133.

113. Delic J., Harwood J., Stanly J. Time dependence for the protective effect of androgen from prolarbazine-induced damage to rat snermatogenesis // Cancer. -1987. № 5. - P.1344-1347.

114. Deppe G., Cochen C., Yannopulos K. et all. Chemosensitiviti testing with cis-platinum (II) di-aminedichloride // Ginecologic oncologi. 1982. - Vol. 13. - № l.-P. 10-18.

115. Diaz-Rubero E., Gonzalez-Rarriba J. et all. High-dose cisolatin in refractory tumors / // Folia oncol. 1987. - № 1. - 37 p.

116. Dieckmaun R.P., Roy K. Interesticular effect of cisplatin-based chemotherapy // Eourpe Urology. 1995. - № 28(1). - P.43-48

117. Drees M., Deugler W.M. Cicloplamain: a novel platiunm compaund // Cancer. 1995. - № 3. - P.356-417.

118. Evain P., Bazonzelly M., Dusol F., Démaillé M. Chemiotherapia anticancereuse at fertitite cher la femime / // Rev. Fr gynecol at obsted. 1986. -№3.-451-454.

119. Feneux Danielle Hemopathies malignes: Sexualite, fertilite et grossesse. I. Fertilite des couples et fertilite masculine // Hematologic. 2001. - Vol. 7. -№2.-P. 115-120.

120. Fiorentino M., Ghiotto C. Exploitation of platinum for human solid tumors // Journal chim. act. 1987. - № 1. - P.59-61.

121. Forste A. et all. Kinetics of reaction of eis dichlorodiammineplatinum (II) with DNA / // Pharmacol. And Toxicoo. - 1989. - № 1. - P. 120-125.

122. Ganetta R., Rozencweig M., Carter S.K. Carboplatin // Cancer Treat. Rev. -1985.-Vol. 12. -№ A. P. 125-136.

123. Genetica A., Miro R., Cabollin M. et all. Sperm chromosome steadies in individuals treated for testicular cancer // Hum. Reprod. 1990. - Vol.5. - № 3. -P.286-290.

124. Goodpostore J., Bergstrom K., Viekery R. Potention of the gonadotoxicity of cytoxon in the dog by adjuvant treatment with a luteinizing hormone releasing hormone agonist //Cancer research. - 1989. - № 9. - P.2174-2178.

125. Gundy S., Babosa M., Baky M., Bodrogi I. Genetic damages and condition of posterity afther cancer chemotherapy // Mutat. Res. Rev. Genet. Toxicol. 1992. -Vol. 271.-№2.-P. 142.

126. Hansen S. W., Berthelsen J. C. Long-term Fertility and leydig cell function in patients treated for germ cell cancer with cisplatin, vinblastin, and bleomycin versus surveillance // Clin, oncol. 1990. - Vol. 8. - № 10. - P. 1695-1698.

127. Harrap K.R., Jones M, Wilkinson C.R. et all // Ibid. 1983. - P. 193-212.

128. Hortobague G., Buzdar A., Connie M., Smith T. Immedate and long-term toxicity of adjuvant chemotherapy cegimens containing doxorubicin in trails at M.D. Anderson Hospital and Tumor institute // National Jur. Monogr. 1986. -№ 1. - P.105-109.

129. Imahie H., Adachi T., Nakagawa et al. //1. Toxicol Sci. 1995. - Vol. 20. - № 3.-P. 183-193.

130. Jarrell E., Young Loi E., Barr R. et all. Ovarian toxicity of cyclophospamide a lone and in combination with ovarian irradiation in the rat // Cancer research. -1987. № 9. - P.2340-2343.

131. Katoh M.A., Cain K.T., Hughes L.A. et all. Female-specific dominant lethal effects in mice // Mutat. Res. 1990. - Vol. 230. - № 2. - P. 205-217.

132. Keramopoulos A. Management of menopausal symptoms in young women who had chemotherapy // Anticancer Res. 1998. - Vol. 18. - № 5c. - P. 3454-3455.

133. Keuser E., Liros N., Hefzel W., Heimpel H. Reproductive and endocrine ponadal capacity in pationts treated with COPP chemotherapy for Hodgkin's disease // Cncer research and clin oncol. 1987. - № 3. - P.260-266.

134. Kopf-Maier P. Effects of carboplatin on the testis // Cancer Chemohter Pharmacol. 1992. - № 29(3). - P.227-262.

135. Kopf-Maier P., Kopf H. Cytostetische-Platin-Komplexe; eine uneverwartete entdeckung mit weitreichenden Konsequenzen // Naturwissenschaften. 1986. -Vol. 73.-№5.-P. 232-247.

136. Lee F.H., Canetta R.,Issell B.F. et all // Canser Treat. Rev. 1983. - Vol. 10. -P. 39-51.

137. Lopez-Olmos J., Abad A., Alcacer J. Terapia hormonal sustitutiva de la menopausia y cistadenocarcinoma seroso de ovario bilateral //Clin, e invest. Ginecol. y obstet. 2001. - Vol. 28. - № 1. - P. 34-37.

138. Malarvizhi D., Mathur P.P. Effects of cisplatin on testicular function in rats // Indian J.Exp. Biol. 1996. - Vol. 34. - № 10. - P. 995-998.

139. Manova-Todorova K., Baralska-Nesheva M., Shristov J. et al. Fine structual organization during rat oocyte growth //Anat. Anz. 1986. - 160 Erganzungsh, Teil 1, P.171-178.

140. Martorana A. et all Effetto della chemioterapia sulla funzione gonadica in bambine gia trattate per leucemia acuta einfoblastica // Ginecol infanz. adolese. -1985. -№3.-P.141-144.

141. Matsui H., Toyoda K., Shinoda K., Furuhava F. et all. Quantitotive histopatological study on the adriamycin testicular toxicity in rats // Eisei Shikenjo Hokoku. 1993. - № (111). - P.39 - 46.

142. McVie J. Gordon. Cancer treatment: The last 25 years // Cancer Treat. Rev. -1999.-Vol. 25.- №6. -P. 323-331.

143. Mildenberger P. Cis-platin in der tumortherapie // Inta J. 1984. - № 11. -P.484-487.

144. Montoya F., Menjon S., Rodriques-Oliver A., Dias M. Amenorea inducida por la quimioterapia en pasientes con de mama // Clin, c invest, ginecol. yobstet. -1993. Vol. 20. - № 7. -P. 290-294.

145. Mormor. D. Fertile apres traitements cytostatiques // Contracept. fertil. - sex. -1993. - Vol. 21. - № 10. - P. 739-743.

146. Natarajan G., Malathi R., Holler Eggehard. Is carboplatin chemically activated before reaching its target sequences? // J. Riomol. Struct. And Dyn. -1999. Vol. 16. - №6. - P. 1272-1273.

147. O'Dwyer P.J., Stevenson J.P., Johnson S.W. Clinical pharmacokinetics and administration of established platinum drugs // Drugs. 2000. - Vol. 59. - P. 19-27.

148. Paloiier L.G., Lotrecchiano G., Ricci G. et all. // Eur. J. Endocrinol. 1999. -Vol. 134.-№4.-P. 431-436.

149. Partington B.W. et all Comparative action of some nethane sulfonic essters //Explane cell research. 1964. - № 33. - P.78-84.

150. Pektasides D.et all. Fertility after chemotherapy for ovarian germ cell tomours // Obstet and Cynaecal. 1987. - № 5. - P.477-478.

151. Perez E.A. Paclitaxel / carboplatin in metastatic breast cancer // Cancer Invest. 1999. - Vol. 17. - № 1. - P. 43-44.

152. Peter G. J. Nikkeis, Johannes P. de Jong, Rob E. Ploemacher. Effects of cis-diamminedichloroplatinum (II) upon haemopoietic progenitors and the haemopoitic microenvironment in mice // British Journal of Haematology.-1988.-№68.-P. 3-9.

153. Pinkerton C.R., Lewis I.J., Pearson A.D. et all. Carboplatin or cisplatin ? // Lanset. 1989. -№ 8655. - P.611.

154. Pizzorocoro G., Salvioni R., Zanoni F. et all Succefiil treatment of good-risk disseminated testicular cancer with cisplatin, bleomycin, and reduced-dose vinblastine // Cancer. 1986. - Vol. 57. - № 11. - P. 2114-2118.

155. Porter L., Johnson D.H., Hainsworth J.D. et all. Cisplatin and etoposide combination chemotherapy for refractory small cell carcinoma of the lung // Cancer Treat. Repts. 1985. - № 5. - P.479-481.

156. Retsas S., Mackenzei H., Mohith A. Fertility after prolonged chemotherapy for metastatic malignat disease // Lancet 1996. - №9002. - P. 687.

157. Roberts J J. Cisplatin // Cancer Pharmacol. 1984. - № 2. - P. 107-119.

158. Saving fertility for cancer survivors? // Sei. News. 2001. - Vol. 159. - № 26. -P. 410.

159. Schisky R., Davidson M. et all. Gonadal and sexual function in male pationts with hairy cell emkemia: lack of adverse effect of recombinant a2 interferom treatment // Cancer treatment repts. - 1987. - № 2. - P. 1179-1330.

160. Schollmam C. Krebstherapie an der Jahrtausendwende // Arztez. Naturheilverfahr. 1999. - Vol. 40. - № 10. - P. 682-684, 687-688.

161. Schwabe H. et all. Langfristige toxzitat der polyehemo theranie bei kurativ bechandeltem hondenkarrinom / // Deutsch med. wochenschr. 1992. - № 4. -P.121-126.

162. Shi Zhou-yin. Zhongliu Fangzhi zazhi // China J. Cancer Prev. and Treat. -2001.-Vol. 8. № 1. — P. 76-77.

163. Shima Y. Quantitative study on the effect of oncostatic toxicity on murine fertility // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1994. - Vol. 46. - № 7. - P. 589-596.

164. Siddiqui N., Boddy A.V., Thomas H.D. et all // Pak Br J. 1997. - Vol. 75. -№ 2. - P. 278-294.

165. Smith D.B., Babian R.J. The effect of treatment of cancer on male fertility and sexuality // Cancer Nurs. 1992. - № 15(4). - P.271-276.

166. Stephens R., Coitman C., Rossof A. Cis dichlorodiammineplatinum (II) in adult ratients. Southwest oncology group studies // Cancer Treat. Rept. - 1979. -№ 9. - P.1609-1610.

167. Stephenson W.T.,Poirier S.M., Rubin L. et al. Evaluation of reproductive capacity in germ cell tumor patients following treatment with cisplatin, etoposide and bleomycin //J. Clin. Oncol. 1995. - Vol. 13. - № 9. - P. 22782280.

168. Takashima Hiromosa, Kaneko Yosuo, Wada Azusa // Jyakuhin Kenkyu. -1996.-Vol. 80.-№2.-P. 316-322.

169. Thiebeaugeorges Olivier, Fernandez Herve. Hemopathies malignes: sexualite, fertilite et grossesse. II. Fertilite feminine et grossesse // Hematologie. 2001. -Vol. 7.-№2.-P. 112-127.

170. Ticconi C., De-Santish F., Abruzzese E. et all. Studio della fowzione mestruale in pazienti sottoposte a chemioterapia antiblastica per morbo di Hodgkin // G. Ital. ostes e. ginecol. 1992. - Vol. 14. - № 9. - P. 565-567.

171. Van der Vijgh W.J.K., Klein J. // Cancer chemother. and Pharmacol. 1986. -Vol. 18.-№2.-P. 129-132.

172. Viviani S., Sautoro A., Rogri G. et all. Gonadal toxiciti after combination chemotherapy for Hodgkin's disease // Cancer and clinical oncology. 1985. -№5.-P.601-605

173. Witt K.L., Bishop J.B. Mutagenicity of anticancer drugs in mammalian germ cells // Mutat. Res. 1996. - Vol. 355. - № 1-2. - P. 209-234.

174. Yoshi S., Monabe F., Hiroshi T. Huxon kagaky pexo takkay dsasel // chemotherapy. 1990. - Vol. 38. - № 7. - P. 670-675.