Ранние и отдаленные эффекты повреждающего действия платиносодержащих противоопухолевых препаратов на репродуктивную систему и потомство крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.00, кандидат биологических наук Смирнова, Марина Евгеньевна

• Смирнова, Марина Евгеньевна
• кандидат биологических наук
• 1997

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Смирнова, Марина Евгеньевна

Оглавление.

Список принятых сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1 Влияние противоопухолевых препаратов на репродуктивную систему и потомство.

1.2 Общая характеристика платидиама.

ГЛАВА 2. Материал и методы исследования.

2.1. Функциональные методы оценки репродуктивной функции.

2.2. Морфологические методы исследования.

2.3. Оценка генотоксической активности платидиама в половых клетках крыс -самцов.

2.4. Оценка состояния потомства.

2.5. Методы статистической обработки.

ГЛАВА 3. Результаты собственных наблюдений.

3.1. Действие платидиама на репродуктивную систему самцов.

3.1.1. Действие на репродуктивную систему самцов в ранние сроки после введения платидиама.

3.1.1.1. Состояние репродуктивной функции у самцов в ранние сроки после введения платидиама.

3.1.1.2. Морфологическая картина семенников в ранние сроки после введения платидиама.

3.1.2. Действие на репродуктивную систему самцов в отдаленные сроки после введения платидиама.

3.1.2.1. Состояние репродуктивной функции у самцов в отдаленные сроки после введения платидиама.

3.1.2.2. Морфология семенников в отдаленные сроки после введения платидиама.

3.2. Действие платидиама на репродуктивную систему самок.

3.2.1. Действие на репродуктивную систему самок в ранние сроки после введения платидиама.

3.2.1.1. Состояние репродуктивной функции у самок в ранние сроки после введения платидиама.

3.2.1.2. Морфология яичников в ранние сроки после введения платидиама.

3.2.2. Действие на репродуктивную систему самок в отдаленные сроки после введения платидиама.

3.2.2.1. Состояние репродуктивной функции самок в отдаленные сроки после введения платидиама.

2.2.2. Морфология яичников в отдаленные сроки после введения платидиама.

3.3. Оценка генотоксической активности платидиама в половых клетках крыс -самцов.

3.4. Характеристика состояния потомства крыс, перенесших воздействие платидиама за 1 мес до спаривания.

3.4.1. Характеристика потомства самцов, получивших препарат за 1 мес до спаривания.

4.2. Характеристика потомства самок, получивших платидиам за 1 мес до спаривания.

3.5. Характеристика состояния потомства крыс, перенесших воздействие платидиама за 3 и 6 мес до спаривания.

3.5.1. Характеристика состояния потомства самцов, получивших платидиам за 3 и

6 мес до скрещивания.

3.5.2. Характеристика потомства самок, получивших платидиам за 3 и 6 мес до спаривания.

ГЛАВА 4. Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ранние и отдаленные эффекты повреждающего действия платиносодержащих противоопухолевых препаратов на репродуктивную систему и потомство крыс»

Актуальность проблемы: Химиотерапия опухолевых заболеваний, благодаря применению новых цитостатических препаратов, достигла в настоящее время уровня, позволяющего выделить группы злокачественных новообразований, которые могут быть принципиально излечены более чем в 50 % случаев с помощью одних лекарственных методов [20, 61, 69]. В связи с этим, важное значение приобретает проблема медицинской и социальной реабилитации онкологических больных, которая во многом зависит от побочных эффектов цитостатических препаратов. Особую важность эта проблема приобретает для молодых людей, у которых характер и степень выраженности возникающих осложнений определяет всю их дальнейшую жизнь. Большую чувствительность к токсическому действию противоопухолевых препаратов проявляют нормальные (не поврежденные опухолью) активно обновляющиеся клеточные системы организма, к которым, наряду с другими, относятся и ткани репродуктивных органов [20]. В настоящее время нет исчерпывающей информации о механизмах действия на семенники и яичники противоопухолевых препаратов, сравнительно недавно вошедших в онкологическую практику, в частности комплексных соединений платины. Между тем, препараты этой группы занимают прочные позиции в арсенале современных антибластомных средств [21, 22, 58]. Учитывая тот факт, что применение платиноидов нередко приводит к значительному увеличению продолжительности жизни онкологических больных, а в ряде случаев к излечению [97, 126, 133], проблема токсического действия препаратов этой группы на репродуктивную систему является актуальной.

Использование платиноидов нередко позволяет онкологическому больному не только выжить, но и даже иметь детей [83]. Повреждение генетического аппарата половых клеток является важным патогенетическим звеном повреждающего действия антибластомных средств, в том числе и комплексных соединений платины, на нормальные ткани организма. В этой связи нельзя исключать возможность появления неполноценного потомства у родителей, один из которых перенес цитостатическую химиотерапию. Следовательно, проблема токсического действия платинсодержащих противоопухолевых препаратов на потомство является также актуальной.

Цель работы: Изучить механизмы нарушений репродуктивной системы крыс при действии платиносодержащих цитостатических препаратов на примере платидиама. Оценить состояние потомства, полученного от животных, одно из которых было подвергнуто цитостатическому воздействию до зачатия.

Задачи исследования:

1. Изучить характер, глубину и продолжительность морфофункциональных изменений репродуктивной системы крыс (самцов и самок) в ранние и отдаленные сроки после введения платидиама.

2. Вскрыть механизмы повреждений репродуктивной функции крыс при введении платиносодержащего цитостатика.

3. Провести анализ состояния потомства, один из родителей которого был подвергнут воздействию платидиамом за 1, 3 и 6 мес до скрещивания.

4. Определить влияние на потомство таких факторов как пол родителя, получившего платидиам, и срок скрещивания после введения цитостатического препарата.

Научная новизна и практическая значимость работы: В работе впервые с помощью современных методов исследования дана характеристика повреждающего действия платиносодержащего цитостатического препарата - платидиама на органы репродуктивной системы крыс и на их потомство. Принципиальную новизну представляют данные, касающиеся характера, глубины, динамики и механизмов нарушений репродуктивной системы при введении противоопухолевого средства. Оригинальные данные получены при изучении состояния потомства, что может позволить прогнозировать вероятность появления здорового ребенка у родителей, один из которых перенес цитостатическую химиотерапию.

Положения выносимые на защиту:

1. Однократное введение платиносодержащего цитостатика - платидиама в МПД (4 мг/кг) крысам самцам и самкам вызывает в ранние сроки после воздействия морфофункциональные изменения в семенниках и яичниках, в основе которых лежат нарушения процессов созревания половых клеток.

2. Однократное введение платидиама в МПД приводит к увеличению уровня ДЛМ в половых клетках самцов на стадиях поздних сперматоцитов и сперматогоний.

3. В отдаленные сроки (через 3 и 6 мес) после введения платидиама крысам-самцам морфологическая картина семенников и способность самцов к оплодотворению и зачатию сходна с таковой в контроле. У интактных самок, скрещенных с самцами опытной группы через 3 мес после цитостатического воздействия, наблюдалось увеличение преимплантационной гибели по сравнению с контролем.

4. В отдаленные сроки (через 3 и 6 мес) после введения платидиама крысам-самкам в яичниках отмечены длительно сохраняющиеся морфологические изменения. 9

Индексы плодовитости и беременности в опытной группе не отличались от таковых в контрольной. У опытных самок, скрещенных с интактными самцами, наблюдалась повышенная по сравнению с контролем эмбриональная гибель.

5. Платиносодержащий препарат платидиам оказывает токсическое действие на потомство, при введении его одному из родителей в различные сроки до зачатия.

6. Отмечена зависимость характера изменений состояния потомства от сроков скрещивания и пола родителя, получавшего платидиам.

Апробация работы: Материалы диссертации докладывались и обсуждались на конференции "Актуальные вопросы фармакологии и фармакотерапии" (г. Томск, 1996).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 15 работ.

Объем и структура работы: Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, списка использованной литературы и приложения. Работа иллюстрирована 15 рисунками и 40 таблицами. Библиографический указатель включает 190 литературных источника, из них 82 отечественных и 108 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Ветеринарные науки», Смирнова, Марина Евгеньевна

ВЫВОДЫ

1. Однократное введение платидиама в МПД (4 мг/кг) крысам-самцам вызывает деструктивные изменения в семенниках и нарушения сперматогенеза. Способность животных к оплодотворению самок и зачатию не нарушается.

2. Однократное введение платидиама в МПД приводит к увеличению уровня ДЛМ в половых клетках самцов на стадиях поздних сперматоцитов и сперматогоний.

3. Однократное введение платидиама в МПД (4 мг/кг) крысам-самкам приводит к деструктивным изменениям в яичниках, снижению количества генеративных форм и увеличению длительности астрального цикла. При скрещивании опытных самок с интактными самцами с 1 по 10 день эксперимента наблюдалось снижение индекса беременности до 33% от контроля.

4. В отдаленные сроки после однократного введения цитостатического препарата, морфологическая картина половых желез крыс-самцов нормализуется, морфометрические показатели, характеризующие сперматогенез не отличаются от таковых в контроле. Однако, в яичниках остается сниженным количество генеративных элементов. Эстральный цикл самок восстанавливается. Индексы плодовитости сходны как в опытных так и в контрольных группах животных. В тоже время, при скрещивании опытных животных с интактными, наблюдается увеличение эмбриональной гибели.

5. У развивающихся плодов (потомство крыс, перенесших однократное воздействие платидиама в МПД) отмечаются патологические изменения внутренних органов (кровоизлияния и холестаз) и торможение процессов оссификации. У родившихся крысят выявляется снижение способности к миорелаксации, обучению и экстраполяционному поведению.

75

6. Отмечена зависимость характера изменений состояния потомства от сроков скрещивания после цитостатического воздействия и пола родителя, получавшего платидиам. Более выраженные нарушения у потомства отмечены при спаривании через 3 мес и от опытных самок.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Смирнова, Марина Евгеньевна, 1997 год

1. Азарашвили A.A. Исследование механизмов памяти с помощью физиологически активных соединений. М.: Наука, 1981. - 183с.

2. Андрева Е.А., Боровская Т. Г. Отдаленные последствия повреждающего действия доксорубицина на репродуктивную систему и потомство крыс // Проблемы экспериментальной и клинической медицины. Томск, 1996. - Т.1. - С. 18-20.

3. Андреева Е.А., Боровская Т. Г. Влияние доксорубицина на репродуктивную систему крыс // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных средств. Томск, 1992. - С. 19-23.

4. Балынина Е.С., Тимофеевская Л.А. К вопросу применения показателей поведенческих реакций в токсикологических исследованиях // Гигиена и санитария. 1978. - No7. - С.54-58.

5. Белогородский В.В., Мюллер Н.Р. Комплексы платины в химиотерапии опухолей // Вопросы онкологии. 1975. - N 8. - С.35-105.

6. Беленький М.М. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Медицина, 1963. - 148 с.

7. Биологическое действие хпоро- и дихлоронитродиаминовых комплексов платины (II) / В.Б. Иванов, Т.К. Литинская, П.А. Чельцов и др. // Известия АМН СССР. -1981. -N 1 С. 104-115.

8. Бондаренко H.A. Рукопись деп. во ВИНИТИ, N 20. с.38-80.

9. Боровская Т. Г. Влияние фарморубицина на репродуктивную систему крыс // Актуальные проблемы фармакологии. Томск, 1994. - С.84-85.

10. Ю.Боровская Т.Г., Смирнова М.Е., Фомина Т.И. Ранние и отдаленные эффекты цитостатических препаратов на репродуктивную систему крыс // Материалы 1 -госъезда онкологов стран СНГ (Москва, декабрь 1996): Тез. докл. М.: Вагриус, 1996. - С. 150-151.84)

11. И.Ветошкина Т.В., Дубская Т.Ю., Гольдберг В.Е. Ранние и отдаленные последствия токсического действия на печень противоопухолевого препарата платины // Экспериментальная и линическая фармакология. 1997. - N 4. - С.57-59.

12. Вихпяева Ю.И. Феназепам. Киев: Наукова Думка, 1982. -436с.

13. Влияние метотрексата на фолликулярный аппарат яичника / А.Г.Савицкий, Р.Д.Иванова, А.И.Никитин и др. // Вопросы онкологии. -1977. Т.23, N 3. - С.84-86.

14. Влияние фарморубицина на репродуктивную систему крыс-самцов / Боровская Т.Г., Фомина Т.И., Филиппова М.В. и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1992. - Т.59, N 2. - С.41-43.

15. Волкова О.В., Сухоруков В.С. Влияние гиперлактинемии различного генеза на паракринные взаимоотношения семенников крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1993. - N 1. - С.75-76.

16. Воронова О.Л., Гольдберг В.Е. Цитогенетические эффекты платина в клетках костного мозга мышей // Клинико-экспериментальные параллели побочного действия и фармакокинетики противоопухолевых препаратов. Томск, 1989. - С.9-11.

17. Гаранева Р.Л., Спасовска Н.Х., Генчев Д.Д. Механизм цитостатического действия платиновых комплексов // Успехи молекулярной биологии. 1989. - N 7. - С.33-53.

18. Гершанович М.И. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1982. - 224 с.

19. Гершензон С.Н. Основы современной генетики. Киев: Наукова Думка, 1979. -319 с.

20. Гольдберг Е.Д., Новицкий B.B. Противоопухолевые антибиотики антрациклинового ряда и система крови. Томск, 1986. - 236 с.

21. Горбунова В. А. Производные платины в клинической химиотерапии злокачественных опухолей // Вопросы онкологии. -1982. Т.28, N 5 - С.38-42.

22. Горбунова В. А. Цисплатин и перспективы использования комплексных соединений платины в клинической химиотерапии злокачественных опухолей // Вопросы онкологии. 1989. - Т.35, N 3. - С.325-330.

23. Горбунова В.А., Переводчикова Н.И. Возможности и перспективы производных платины в клинической химиотерапии // Вестник ВОНЦ АМН СССР. 1991. - N 1. -С.15-17.

24. Действие ТиоТЭФ на ядра клеток костного мозга и гонады мышей / А.М.Арсеньева, Э.Д.Бакунина, Л.В.Головкина и др. // Генетика. 1967. - N 5. -С.111-121.

25. Диннерман A.A. Роль загрязнений окружающей среды в нарушении эмбрионального развития. М.: Медицина, 1980. - 51с.

26. Дубская Т.Ю., Ветошкина Т.В. Активность ферментов печени после введения цисплатина // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. Томск. - 1992. - Т.5. - С.30-34.

27. Дубская Т.Ю., Ветошкина Т.В. Перекисное окисление липидов печени при воздействии цисплатина // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. Томск. -1992. - Т.5. - С.34-39.

28. Дубская Т.Ю., Филиппова М.В., Фомина Т.И. Патоморфологическая картина печени при введении препаратов платиновой группы. // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. Томск, 1993. - Т.6. -С.102-106.

29. Дыбан А.П., Баранов B.C., Акимова И.М. Подходы к тестированию тератогенной активности химических веществ //Архив анатомии. 1970. - Т.59, N 10. - С.89-100.

30. Жукова О.С. Изучение механизма действия противоопухолевого комплексного соединения платины на РНК-синтезирующую систему нормальных и опухолевых клеток: Автореф. дисс. . к-та мед. наук. Москва, 1979. - 32 с.

31. Изучение метаболизма цис-платины и ее аналогов / Сингин A.C., Серебрякова Н.Г., Малько A.C. и др. // Всесоюз. симп. "Количественные аспекты химических взаимодействий в онкологи" (Ленинград, октябрь 1985): Тез. докп Л. - 1985. -С.30.

32. Карасева В.В., Степанов В.Г., Королев В.В. Эффективность полихимиотерапии цисплатином, метатрексатом, 5-фторурацилом // Вопросы онкологии. 1992. -Т.38, N 1,- С.205-208.

33. Кикнадзе И.И. Функциональная организация хромосом. Л.: Наука, 1972. - 284 с.

34. Комплексная оценка состояния здоровья детей от матерей работниц промышленных предприятий Новосибирской области / В.Д.Петерсон, Т.В.Дмитриева, Я.В.Литвинова и др. // Бюллетень СО РАМН. - 1996. - N 1. - С.81-84.

35. Координационные соединения платины в экспериментальной и клинической онкологии / Е.А.Лобанова, М.Д.Козлова, А.С.Сингин и др. // Медицинская радиология. -1984. Т.26. - С.59-63.

36. Корольчук Л.В., Круглова Г.В. Эффективность платидиама в химиотерапии лимфогранулематоза и лимфосарком // Терапевтический архив. 1987. - Т.59, N 6. - С.37-40.

37. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа, 1990. - 387 с.

38. Ландер Е.П. Влияние ТиоТЭФ на яичники //Журнал общей биологии. -1968. N 1.- С.121-125.

39. Лепехин Н.П., Палыга Г.Ф. Последствия для внутриутробного развития потомства облучения половых клеток самцов на разных стадиях сперматогенеза // Радиационная биология и радиоэкология. -1994. Т.34, N 4-5. - С.645-649.

40. Липовой A.C., Соляник Г.И., Кононенко М.М. Фармакология нового противоопухолевого препарата платина у больных раком легких // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. Томск. -1990. -Т.4. -С.28-33.

41. Малашенко A.M. Методы учета мутаций у лабораторных мышей. // Генетика. -1967. -N 6. С 33-41.

42. Малашенко A.M., Суркова Н.И. Мутагенный эффект ТиоТЭФ у мышей // Генетика.- 1974. Т. 10, N 1. - С.71-79.

43. Молекулярные механизмы антибластомного действия координационных соединений платины / Е.П.Сидорик, А.П.Бурлака, О.А.Сидорик и др. // Экспериментальная онкология. 1983. -Т.5, N 1. - С. 13-26.

44. Морфофункциональное состояние печени мышей при введении противоопухолевых препаратов платиновой группы / М.В.Филиппова, Т.Ю.Дубская, Т.И.Фомина и др. // Механизмы развития патологических процессов:

45. Отдаленные эффекты повреждающего действия доксорубицина на репродуктивную систему и потомство крыс / Е.А.Андрева, Т.Г.Боровская, Т.И.Фомина и др. // Антибиотки и химиотерапия. 1992. - Т.37, N 5. - С.32-34.

46. Патрикян И.Т. Менструальная функция у женщин, перенесших трофобластическую болезнь // Акушерство и гинекология. 1974. - N12. - С.30-34.

47. Пашутин Г. В., Михайлов H.H., Козло Н.Е. Искусственное осеменение сельскохозяйственных животных. М.: Колос, 1976. -231с.

48. Перспективы применения координационных соединений платины, обладающих противоопухолевой активностью / Е.П.Сидорик, А.П.Бурлака, О.А.Сидорик и др. // Экспериментальная онкология. 1984. - Т.6. - N 6. - С.6-12.

49. Петропавловская М.С. Динамика фолликулогенеза в яичниках мышей // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1988. - Т.94, N 3. - С.72-78.

50. Предклиническая оценка влияния препарата К-2-9 на фармакокинетику цисплатина / В.Ф.Чехун, Е.А.Лобанова, А.С.Сингин и др. // Фармакокинетика противоопухолевых препаратов. Томск, 1987.

51. Преснов М.А., Коновалова А. Л., Горбунова В. А. Второе поколение противоопухолевых соединений платины в экспериментальной и клинической химиотерапии // Вестник АМН СССР. 1986. - N 12. - С.79-89.

52. Преснов М.А., Коновалова А.Л., Корольчук В.П. Комплексные соединения платины в химиотерапии злокачественных опухолей // Вестник АМН СССР. 1979. - N 2. - С.68-78.

53. Противоопухолевая химиотерапия / Под ред. Н.И.Переводчиковой. М.: Медицина, 1993. -223 с.61 .Противоопухолевая химиотерапия / Под ред. Н.И.Переводчиковой. М.: Медицина, 1986. -208 с.

54. Противоопухолевые свойства цис-дихлор-дигидроксоплатины (IV) / А.М.Козлов, А.Л.Коновалова, А.М.Козлов и др. // Известия АМН СССР. 1983. - N 3. - С.417-427.

55. Рамайя Л.К., Померанцева М.Д. Объем и методы генотоксической оценки и побочных эффектов биологически активных веществ // Всесоюзный симпозиум патофизиологов (Ленинград, май 1989 г): Тез. докл. Ленинград, 1989. - С.81-89.

56. Савченко И.Ю. Функциональная система мать-плод. Опыт системного подхода к физиологии плодово-материнских взаимоотношений // Акушерство и гинекология. -1981. -N6. -С.3-7.

57. Самсонов В.М. Щитовидная железа и гонады; их взаимосвязь и взаимодействие // Проблемы эндокринологии. 1977. -Т.23, N 2. -С. 113-122.

58. Саноцкий И.В., Фоменко В.И. Отдаленные последствия влияния химических соединений на организм. М:.Наука, 1979. -210 с.

59. Сингин A.C. Противоопухолевые препараты группы платины. Фармакокинетика, метаболизм, механизм действия: Автореф. дисс. д-ра биол. наук. Москва, 1988. -44 с.

60. Смирнова М.Е., Боровская Т.Г. Нарушение эстрального цикла крыс при введении цитостатических препаратов // Клинические и экспериментальные исследования молодых ученых СО РАМН. Новосибирск, 1996. - С. 113-114.

61. Состояние сперматогенеза у крыс после введения фарморубицина / Е.Д.Гольдберг, Т.Г.Боровская, Т.И.Фомина и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1995. - N 3- С.308-310.

62. Стеценко А.И, Преснов М.А., Коновалова А.И. Химия противоопухолевых комплексных соединений платины //Успехи химии. -1981. Т.50, N 3. - с.665-692.

63. Стеценко А.И. Противоопухолевые комплексы платины (II) второго и третьего поколений // Всесоюз. конф. "Результаты и перспективы научных исследований по биотехнологии и фармации" (Ленинград, июнь-июль 1989): Тез. докл. Л., 1989. -С.64.

64. Фармакокинетические исследования оксоплатины / Е.А.Лобанова, А.С.Сингин, Л.К.Молдованова и др. // Вестник АМН СССР. -1986. N 5. - С.56-61.

65. Филиппова М.В. Ранние и отдаленные эффекты действия платидиама на печень. // Труды молодых ученых института фармакологии ТНЦ РАМН. Томск, 1995. -С.25-27.

66. Филиппова М.В., Дубская Т.Ю., Фомина Т.И. Патологическая картина печени мышей при введении препаратов платиновой группы // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. Томск. - 1993. - Т.6. -С.102-105.

67. Филиппова М.В., ФоминаТ.И., Андреева Е.А. Отдаленное действие доксорубицина на морфологию яичников крыс // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. Томск. - 1992. - Т.5. -С.23-25.

68. Хаджилиадис Н. Соединения платины в химиотерапии рака // Междунар. ежегодный конгр. "Наука и человечество": Тез. докл. М., 1987. - С.141-149.

69. Хилькевич Л.В., Курило Л.Ф. Гаметотоксический эффект антенатального воздействия ТиоТЭФ у мышей // Онтогенез. -1992. Т.23, N 4. - С.401-406.

70. Хилькевич Л.В., Курило Л.Ф., Корогодина Ю.В. Эффект тиофосфамида на ранний период гаметогенеза у мышей линии 101/ Н // Цитология и генетика. 1991. - N6. -С.111-117.

71. Цирельникова Н.И. Плацентарно-плодовые взаимоотношения как основа развития и дифференцировки дефинитивных органов и тканей. // Бюллетень СО РАМН. -1996. N 1. -С.71-76.

72. Шабананов П.Д., Бороднин Ю.С. Нарушения памяти и их коррекция. Л.: Наука, 1989. -127 с.

73. Шопкова Б., Механик 3. Цисплатин при лечении рака молочной железы // Вопросы онкологии. 1986. - Т.32, N 4. - С.36-38.

74. Allen Н. Cancer chemotherapy in children: no evidence of second generation siquelae //WHO Drug. Inf. 1991. - N 5. - P.111-112.

75. All sarrat M., Fletcher H., Jemes S. Cisplatin hidration with and without mannitol diuresis in refractori disseminated malignant melanoma // Cancer Treat. Repts. - 1982. - Uol. 66, N 11. - P. 33-35.

76. Amenorea inducida por la quimioterapia en pasientes con de mama / F. Montoya, S. Menjon, A. Rodriques-Oliver, M. Dias // Clin, с invest, ginecol. yobstet. 1993. - Vol. 20, N 7. -P. 290-294.

77. Batemon A. J. The induction of dominant lethal mutations in rats and mice with triethylenmelomine // Genetic research. 1960. - N 1. - 381 p.

78. Becher R., Seeben S., Schmidt G.B. Combination chemotherapy with ifosfamide and cis-dichlorodiammineplatinum (II) and advanced malignant melanome // J. Cancer Res. and Clinical Oncology. 1980. - N 3. - P.301-306.

79. Berthon L. Traitements anticancereux et fertilite // Journal France Medicine. 1987. - N 94. - P.247-248.

80. Brinser R.L., Gross P.S. Effect of copper on the preimplontoition mouse embryo // Cancer Res. 1972. - N 43. - P. 1131-1133.

81. Brinster R.L., Gross P.S. Effect of copper on the preimlantation mouse embrio // Nature. -1972. Vol. 238. - P. 398-399.

82. Brodford G. E., Nott C. E. Genetic control fo ovulation rate and embrio survival in mice. Effects of crossing selected lines // Gen. Oncol. 1969. - Vol. 19. - P. 421-432.

83. Brodford G., Nott C. Genetic control for ovulation rate and embryo survival in mice. Effects of crossing selected lines // Genetics. -1969. N 4. - P.907-918

84. Calver A. I., Horursh A., Neulendch E. S. Carboplatin or cisplatin? // Lancet. 1988. -N 8610. - P. 577-578.

85. Carboplatin or cisplatin ? / C.R. Pinkerton, I.J. Lewis, A.D. Pearson et all // Lanset. -1989. -N 8655. -P.611.

86. Cardiotoxicity of cis-platinum: elevation by non inva- sive means / S. Polici, D. Pedretti, A. Ungaro et all // Folia oncology. - 1996. - N 2. - P. 120-128.

87. Cass J., Resuik E., Choumbers J.T. Combination chemoterapy with platidiam in mixed murrelian tumors of adnexa // Gynecol Oncol.- 1996. N 61(3). - P.309-350.

88. Cavalli F. Fortchritt in der Chemotherapie maligner Tumoren // Ther Unsch. 1985. -Vol. 42, N 8. -P. 541-546.

89. Chemiotherapia anticancereuse at fertitite eher la femime / P.Evain, M. Bazonzelly, F. Dusol, M. Demaille // Rev. Fr gyneeol at obsted. 1986. - N 3. - 451-454.

90. Chemosensitiviti testing with cis-platinum (II) di-aminedichloride / Deppe G., Cochen C., Yannopulos K. et all//Ginecologic oncologi. 1982. - Vol. 13, N 1. - P. 10-18.

91. Chemoterapeutic agents and future fertylity / F. Fraschini, C. Loncoola, M. Falchi et all //Acta eur. fertul. 1985. - Vol. 16, N 13. - P. 191-194.

92. Cis dichlorodiammineplatinum (II) in advanced ovarian carcinoma / J.F. Stewart, M.H. Tattersall, R.L. Woods, R.M. Fox//Med. J. Austral. -1979. - N 12. - P.548-550.

93. Cisplatin and etoposide combination chemotherapy for refractory small cell carcinoma of the lung / L. Porter, D.H. Johnson, J.D. Hainsworth et all // Cancer Treat. Repts. -1985. -N 5. P.479-481.

94. Cisplatino e 5-fluorouracile in regime ambulatoriale nei tumori avanzati della testa e colo / A. Bacigalupo, R. Rosso, A. Grimaldi et all // Folia oncol. 1988. - N 11. - P. 128131.

95. Cisplatino e 5-fluorouracile nei trattemento del carcinoma mammario avanzato / D. Amoroso, G. Bertelli, R. Rosso // Folia oncol. -1988. N 2. - P. 173-175.

96. Clinical pharmacology of high dose cisplatin / B.J. Corden, R.L. Fine et all // Cancer Chemother, and Pharmacol. - 1985. - N 1. - P.38-41.

97. Combinated DTIC and cis dichlorodiammineplatinum (II) therapy for patients with desseminated melanoma / M.A. Friedman et all / Ibid. -1979. - N 3. - P.493-495.

98. Combined modality treatment of head and neck cancer with cisplatin, bleamycin, metotrexate-leucovorin chemotherapy / R. Weichselbaum, J.R. Clark et all // Cancer. -1985. N 9. - P.2149-2155.

99. Damages of testis of young men after cancer chemotherapy / H. Behrent, R. Adrianse, E. Van-Leenwen et all // Brit. J. Hematol. -1994. Vol. 87, N 1. - P. 210.

100. De Koning P., Neut J.P., Jennekens F.G. Organization 2766 protect from cisplatin-induced neurotoxicity in rats // Exp. Ne-urol. -1987. N 3. - P.749-750.

101. Delic J., Harwood J., Stanly J. Time dependence for the protective effect of androgen from prolarbazine-induced damage to rat snermatogenesis // Cancer. 1987. - N 5. -P. 1344-1347.

102. Dieckmaun R.P., Roy K. Interesticular effect of cisplatin-based chemotherapy // Eourpe Urology. -1995. N 28(1). - P.43-48

103. Drees M., Deugler W.M. Cicloplamain: a novel platiunm compaund // Cancer. 1995. - N 3. - P.356-417.

104. Drips P. Die Chemotherapie maligner tumosen // Gelben Helten. 1984. -N1.-P.1-27.

105. Eagan R.T. Etoposide alone and in combination with cyclophosphamide, adriamycin and cis-platinum in patients with MO and M1 non-small-cell lung cancer //Cancer Treat. Rev. -182. -N22. -P.119-131.

106. Effect chemotherapy of cancer on condition organs reprodaction sistems / G. Warne, K. Fairley, I. Hobbs et all // N. Engl. Med. -1973. N 289. - P. 115-116.

107. Effect chemotherapy on testis / A. Genetica, R. Miro, M.R. Colollon, J. Benet, J. Genue // Egozue Journal Human Reproduction. -1990. N 5. - P.286-290.

108. Effect of cyclophosphamide on oocyte and follide member in Sprague-Dawley rats, C57BL/6N and DBA/2N mice / S. Kengi, S. Snozzy et all // Pediatry pharmacal. 1984. -N 4. - P.213-221

109. Effetto della chemioterapia sulla funzione gonadica in bambine gia trattate per leucemia acuta einfoblastica / A. Martorana et all // Ginecol infanz. adolese. 1985. - N 3. - p. 141-144.

110. Factors responsible for embrio lethality in antineoplastic platinum complex treated rats // R. Muranaka, V. Furushi, H. Tsuiki et all // Teratologi. 1993. - Vol. 48, N 5. - P. 511-514.

111. Female specific dominant lethal effect in mice / Katoh M. et all // Mutation Research. - 1980. - N230. - P. 205-217.

112. Fertility after chemotherapy for ovarian germ cell tomours / D. Pektasides et all // Obstet and Cynaecal. 1987. - N 5. - P.477-478.

113. Fertitite de I'adulte apies chimotherapie / L. Mignot, M. Espie, F. Marvan, M. Marty // Contracept fertil - sex. -1985. - N 1. - P. 187-191.

114. Fiorentino M., Ghiotto C. Exploitation of platinum for human solid tumors // Journal chim. act. 1987. - N 1. - P.59-61.

115. Genetic damages and condition of posterity afther cancer chemotherapy / Gundy S., Babosa M., Baky M., Bodrogi I. // Mutat. Res. Rev. Genet. Toxicol. 1992. - Vol. 271, N 2. - P. 142.

116. Gonadal and sexual function in male pationts with hairy cell emkemia: lack of adverse effect of recombinant a2 interferom treatment /R, Schisky, M. Davidson et all // Cancer treatment repts. - 1987. - N 2. - P. 1179-1330.

117. Gonadal toxiciti after combination chemotherapy for Hodgkin's disease / S. Viviani, A. Sautoro, G. Rogri et all // Cancer and clinical oncology. -1985. N 5. - P.601-605

118. Goodpostore J., Bergstrom K., Viekery R. Potention of the gonadotoxicity of cytoxon in the dog by adjuvant treatment with a luteinizing hormone releasing hormone agonist //Cancer research. - 1989. - N 9. - P.2174-2178.

119. Hall D.J., Diasio R., Goplerud D.R. Cis-platinum in gynecologic cancer // Amer J. Obste. And Gynecol. -1971. N 3. - P. 305-308.

120. Hansen S. W., Berthelsen J. C. Long-term Fertility and leydig cell function in patients treated for germ cell cancer with cisplatin, vinblastin, and bleomycin versus surveillance//Clin, oncol. 1990. - Vol. 8, N 10. - P. 1695-1698.

121. High-dose cisolatin in refractory tumors / E. Diaz-Rubero, J. Gonzalez-Rarriba et all // Folia oncol. -1987. N 1. - 37 p.

122. Hoerny B., Maurial R. Chemiotherapie anticaneereuse et troublees de la fertilite cher e'homme //Ann Endocrinol. -1991. N 4. - P.269-272.

123. Israel L., Aguilera J., Brian J. Traitement des cancers epidermoides par bleomycine at platine en administration continue prologee // Nouv. Presse med. 1981. - N 22. -P.1917-1818.

124. Just G., Holler E. Effect of cis dichlorodiammineplatinum (II) on the nucletide pool and membranebound adenyla- tecyclase activity of treated of P 388/DI leukemia cells // Eur. J. Cell. Biol. - 1989. - N 26. - P.29.

125. Kelsen D., Gralla R., Stoopler M. Cisplatin, doxorubicin, cyclophosphamide and vindesine combination chemotherapy of advanced non-small cell lung cancer / Ibid. -1982. -N2. -P.247-251.

126. Kinetics of reaction of eis dichlorodiammineplatinum (II) with DNA / A. Forste et all // Pharmacol. And Toxicoo. - 1989. - N 1. - P. 120-125.

127. Kjer J.J., Jrersen T. Cancer chemotherapy effect on posterity // British Journal Obstet and Ciynecol. -1990. N 7. - P.623-625.

128. Kopf-Maier P. Effects of carboplatin on the testis // Cancer Chemohter Pharmacol. -1992. N 29(3). - P.227-262.

129. Kopf-Maier P., Kopf H. Cytostetische-Platin-Komplexe; eine uneverwartete entdeckung mit weitreichenden Konsequenzen // Naturwissenschaften. 1986. - Vol. 73, N 5. - P. 232-247.

130. Kornblith A.B. Comparison of psychosocial adaptation and sexual function of survivors of advance Hodgkin disease. // Cancer. -1992. N 70(10). - P.2508-2524.

131. Kovazik J., Swec F., Zemanova D. Experimental chemotherapy of rat leukemia RBA-Le with eis dichlorodiammineplatinum // Neoplasma. -1977. - N 5. - P.475-486.

132. Krakoff Irvin H. Cancer chemotherapeutic agents // Cancer. 1987. - N 2. - P.93-105.

133. Lahdetie J., Keiski A. Etoposide is a potent inducer of microniclei in male rat meiosis // Environ Mol. Mutagen. 1994. - N 24(3). - P. 192-202.

134. Langfristige toxzitat der polyehemo theranie bei kurativ bechandeltem hondenkarrinom / H. Schwabe et all // Deutsch med. wochenschr. 1992. - N 4. -P.121-126.

135. Mildenberger P. Cis-platin in der tumortherapie// Inta J. -1984. N 11. - P.484-487.

136. Miller I., Willians G., Leissring I. Condicion of ovaris afther triatment of cancer // Amer. J. Meg. -1971. Vol. 50. - P. 530.

137. Miller L. Minimizing cyclophosphamide toxicity // Cancer Bull. 1992. - Vol. 44, N 2. -P. 154-155.

138. Milligan D.W., Hughes R., Lendsay R.S. Semen crioreservation in men untergoing cancer chemotherapy // British Journal Cancer. 1989. - N 6. - P.966-967.

139. Mormor. D. Fertile apres traitements cytostatiques // Contracept. fertil. - sex. - 1993. -Vol. 21, N 10. - P. 739-743.

140. Palnur R.G., Doze C.J., Denman A.M. Cyclophosphamide induces more chromosime damage then chlorambucil in patients with connective tissue diseases //Quart Medicine.- 1986. N 228. - P.395-400.

141. Patologia indotta da chemioterapia / G. Capri, E.Bajetta, P. Casele, C. Britoli // Agramenti oncol. 1987. - N 1. - P.23-26.

142. Procarbazine spermatogenesis toxicity: deuterium isotope effects point to regioselective metabolism in mice / S. Gacold, G. Michocl et all // Toxicol and Annl Pharmacol. 1995. - N 2. - P.316-322.

143. Phase II study of ICRF-159 versus combination cis dichlorodiammineplatinum (II) and DTIC in patients with disseminated malignant melanoma / D.L. Ahman et all // Cancer Treat. Rep. - 1978. - N 1. - P. 151-153.

144. Predciinical studies on toxicity, antitumour activity and pharmacokinetics of cisplatin and tree recently developed derivatives / P. Lelieveld et all // Eur. J. Cancer and Clin. Oncol. 1984. - N 8. - P.1087-1104.

145. Protective effect of sodium-2-mercaptoetansulfonate on the gastrointestinal toxicity and lethality of cis dichlorodiammineplatinum / S.G. Allan, J.F. Smith, F.G. Hay et all // Cancer Res. -1986. - N 7. - P.3569-3573.

146. Quantitotive histopatological study on the adriamycin testicular toxicity in rats / H. Matsui, K. Toyoda, K. Shinoda, F. Furuhava et all // Eisei Shikenjo Hokoku. 1993. - N (111). -P.39-46.

147. Rath U., FletchnerH., Selbach J. Ethoposide, adriamycin and cisplatin (EAP) combination chemotherapy for advanced gastrik cancer // Oncology. 1990. - N 13. -P. 194-197.

148. Reaction kinetics of cisplatin and its moneaquated species with the renal protecting agents (di) MESNA and thiosulfate / O.R. Leewenkamp, W. van der Vijgh et all // Cancer Chemother, and Pharmacol. -1990. N 2. - P.111-114.

149. Reproductive and endocrine ponadal capacity in pationts treated with COPP chemotherapy for Hodgkin's disease / E. Keuser, N. Liros, W. Hefzel, H. Heimpel // Cncer research and clin oncol. 1987. - N 3. - P.260-266.

150. Reproductive and endocrine gonadal functions in adults following moltidrug chemotherapy / E. Preuser, W. Hefrel et all // Clinical oncology. 1988. - N 4. - P.588-595.

151. Roberts J.J. Cisplatin // Cancer Pharmacol. 1984. - N 2. - P. 107-119.

152. Rosenberg B. Platinum coordination complexes in cancer chemotherapy // Naturwissenschaften. -1973. N 9. - P.393-406.

153. Rosenzweig M. Cisplatin. In: Cancer chemotherapy / Ed by Pinedo. - 1980. - P. 107117.

154. Ross W. Biological alkylating agents. London, 1962. - 80 p.

155. Sequentuell-alternierende chemotherapeutic nicht-seminomatoser Hodentumoren und Veble cisplatin / M.E. Scheulen, M. Migi et all // Klin. Wchenschr. 1980. - N 16. -P.811-821.

156. Shama Y. Quantitative study on the effect of oncostatie toxiciti on murine fertility // Nippon Sanka Fusinka Gkkai Zasshi. -1994. Vol. 46, N 7. -P. 589-596.

157. Shelley M.D., Fish R.G., Adams M. Biliary excretion of platinum in a patient treated with cis dichlorodiammineplatinum (II) // Antimicrob. Agents and Chemother. - 1985. -N 2. - P.275-276.

158. Shenkenbery T.D., Von Hoff D.D. Possible mitoxantone induced amenorrhea // Cancer Treatment Rep. -1986. - N 5. - P.659-661.

159. Smith D.B., Babian R.J. The effect of treatment of cancer on male fertility and sexuality// Cancer Nurs. -1992. N 15(4). - P.271-276.

160. Soloway M.S. Cis dichlorodiammineplatinum (II) in localy advanced and metastatic urothelial cancer // Cisplatin. - 1980. - P. 131 -140.

161. Stanley A., Arbarsha M. Giant spermatogonia! cells generated by vincristine and their uses // Curr. Sci. (India). 1992. - Vol. 63, N 3. - P. 144-147.

162. Stephens R., Coitman C., Rossof A. Cis dichlorodiammineplatinum (II) in adult ratients. Southwest oncology group studies // Cancer Treat. Rept. - 1979. - N 9. -P.1609-1610.

163. Studio della fowzione mestruale in pazienti sottoposte a chemioterapia antiblastica per morbo di Hodgkin / C. Ticconi, F. De-Santish, E. Abruzzese et all // G. Ital. ostes e. ginecol. -1992. Vol. 14, N 9. - P. 565-567.

164. Suoceful treatment of good-risk disseminated testicular cancer with cisplatin, bleomycin, and reduced-dose vinblastine / G. Pizzorocoro, R. Salvioni, F. Zanoni et all // Cancer. 1986. - Vol. 57, N 11. - P. 2114-2118.

165. Sykora J., Gandalovicova D. Trichlormethine hydrochloride and correction of its mutogenic and tocsie in mice // Mutation Research. -1992. N 266. - P.291-297

166. Taffersal M. Chemotherapeutie agents // Medicine. 1987. - N 39. - P. 1622-1626.

167. Testicular cytotoxicity of intraverhous doxorubicin in rats / Rui C. et all // Urology. -1986.-N4.-P.940-943.

168. Trush M.A., Mimnaugh E.G., Gram T.E. Activation of pharmacologic agents to radical intermediates. Implication for the role of free radicals in drug action and toxicity // Biochem. Pharmacol. 1982. - N 21. - P.3335-3346.

169. Uedall R., Kerr D., Tachi D. Demages ovaris after chemotherapy // Cancer. 1972. -P.693-701.

170. Uno Y., Morita M. Mutagenic activity of some platinum complexes // Mutation Research. -1993. N 298. - p.269-275.

171. Vugrin D., Whitmore W.F., Golbey R.B. Vinblastine, actinomycin D, bleomycin, cyclophosphamide and cisplatinum combination chemotherapy in metastatic testis cancer// J. Urol. -1982. N 6. - P.1205-1208.

172. Wickramanojahe P., Dias D., Dienlvolher H. Tumortherapie // Med. monatssehi pharm. 1988. -N 1. -P.11-16.

173. Yegana Y., Timber A. The effect of high does of Methyl CCNU on fertility in mice // Ansreaner research. - 1988. - N 8. - P.397-402.