Экспериментальное изучение овариотоксических эффектов противоопухолевых препаратов растительного происхождения и пути их снижения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Перова, Анна Владимировна

• Перова, Анна Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Перова, Анна Владимировна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Овариальная дисфункция как системный неспецифический эффект цитостатической химиотерапии

1.2. Токсическое действие на потомство - одно из возможных последствий овариотоксичности антибластомных средств

1.3. Характеристика противоопухолевых препаратов прямого действия на цитоплазматические и ядерные мишени опухолевых клеток

1.4. Характеристика препаратов логеста и бусерелина как возможных корректоров овариотоксических эффектов щгтостатических препаратов

1 лава 2. Материал и методы исследования

2.1. Функциональные методы оценки репродуктивной системы

2.2. Морфологические методы исследования

2.3. Оценка состояния потомства

2.4. Методы статистической обработки

1 лава 3. Результаты собственных наблюдений

3.1. Состояние репродуктивной системы крыс-самок в ранние сроки после введения цитостатических препаратов

3.1.1. Морфологическое состояние яичников крыс после введения этопозида

3.1.2. Функциональное состояние репродуктивной системы крыс-самок после введения этопозида

3.1.3. Морфологическое состояние яичников самок после введения паклитаксела

3.1.4. Функциональное состояние репродуктивной системы самок после введения паклитаксела

3.2. Состояние репродуктивной системы крыс-самок в отдаленные сроки после введения цитостатических препаратов

3.2.1. Морфологическое состояние яичников крыс-самок в отдаленные сроки после введения этопозида

3.2.2. Функциональное состояние репродуктивной системы крыс-самок в отдаленные сроки после введения этопозида

3.2.3. Морфологическое состояние яичников крыс-самок в отдаленные сроки после введения паклитаксела

2.2.4. Функциональное состояние репродуктивной системы крыс-самок в отдаленные сроки после введения паклитаксела

3.3. Морфологическое состояние яичников крыс через 6 мес после сочетанного введения этопозида и препарата логест

3.4. Морфологическое состояние яичников крыс через 6 мес после сочетанного введения этопозида и бусерелина

3.5. Характеристика состояния потомства крыс-самок, получавших противоопухолевые препараты за 1 мес до спаривания

3.5.1. Характеристика состояния потомства крыс-самок, получавших этопозид

3.5.2. Характеристика состояния потомства крыс-самок, получавших паклитаксел

3.6. Характеристика состояния потомства крыс-самок, получавших цитостатические препараты за 3,6 мес до спаривания

3.6.1. Характеристика состояния потомства крыс-самок, получавших этопозид

3.6.2. Характеристика состояния потомства крыс-самок, получавших паклитаксел

Глава 4. Обсуждение результатов

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное изучение овариотоксических эффектов противоопухолевых препаратов растительного происхождения и пути их снижения»

Актуальность проблемы. В настоящее время существуют различные приоритеты при лечении больных со злокачественными новообразованиями [Урманчеева А.Ф., Кутушева Г.Ф., 2002]. Для пациентов с высокими показателями безрецидивной выживаемости первоначально главным является качество жизни после проведенного лечения. Количество таких пациентов в последние годы неуклонно возрастает [Шилин Е.Д., Игнашина Е.В., 1999; Зенкова Е.В., 2004]. Состояние репродуктивной функции является важным фактором их жюни [Kanazavva К., Suzuki Т., Sakumoto К., 2000; Gaffan N., Holden L., Newlands E.S. et al., 2003; Grigg A., 2004].

Практически для каждого оиколопгческого больного на определенном этапе его заболевания обсуждается вопрос об использовании химшяерапевтического лечения [Переводчикова Н.И., 2005]. Повреждение женских половых желез ввиду постоянной смены морфологических структур, связанной как с развитием половых клеток, так и формированием эндокринной функции, является закономерным следствием любого вида цитостагпгческого воздействия [Гершанович M.JI., Филов В.А., Акимов М.А. и др., 1999]. В то же время, учтывая различные механизмы действия препаратов, их гонадотоксичсские эффекты могут значительно отличаться по степени выраженности и иметь ряд характерных особенностей [Гольдберг Е.Д., Боровская Т.Г., 2003]. Изучение овариотоксическнх эффектов антибластомных средств разных групп позволяет прогнозировать сроки наступления ранней менопаузы, использование менее токсичных в этом плане препаратов могло бы сократить ее продолжительность и значительно улучшить качество жизни namieirroK.

До недавнего времени изучению овариотоксическнх эффектов не уделялось достаточного внимания, первостепенной являлась оценка побочных эффектов антибластомных средств, лимитирующих их применение. В последние годы изучение овариальной дисфункции станошггся приоритетным [Bower М., Rustin G.J., Nevvlands E.S. et al., 1998; Шилин Е.Д., Ишашина Е.В., 1999; Dobson LS., Llorigan P.S., Coleman R.E. et al., 2000; Kanazavva K., Suzuki Т., Sakumoto K., 2000; GaiTan "N., Holden L., Newlands E.S. et al., 2003; Grigg A., 2004; Davis A.L., Klitus M., Mintzer D.M., 2005], что связано с обнадеживающими результатами лечения злокачественных заболеваний целого ряда локализаций, в том числе, и женской репродуктивной сферы. Клинические наблюдения показывают, что у женщин возникают проблемы, непосредственно не связанные со злокачественной опухолью, но требующие рассмотрения в свете предшествующего диагноза и проведенного цитостатического лечения. Актуальным станов1ггся выяснение вопроса о возможности наступления беременности, а также появления полноценного потомства после завершенного лечения. Обращает на себя внимание тот факт, что в клинике и эксперименте проводится активное изучение возможности снижения овариалыюй токсичности [Bokser L., Szende В., Schally А., 1990; Шилин Е.Д., Игнашина Е.В., 1999].

В настоящее время достаточно хорошо изучены овариотоксические эффекты алкилирующих соединений, платиносодержащих препаратов, антрациклиновых антибиотиков [Боровская Т.Г., Пахомова A.B., 2003; Боровская Т.Г., Полуэкгова М.Е., 2004]. Менее исследованными в этом плане являются антибластомные средства растительного происхождения этопозид и паклигаксел. Последние относятся к средствами прямого действия на цитоплазмагические и ядерные мишени [Гершановнч M.JI., Филов В.А., Акимов М.А. и др., 1999]. Этопозид ингибирует топоизомеразную активность, паклитаксел индуцирует сборку дефектных микротрубочек. Этопозид используется в клинической практике уже более 20 лег при лечении широкого спектра опухолей, в том числе, и органов женской репродуктивной -системы {Махновй Е.В., 2083; Мещерякова Н.Г., 2004]. Паклитаксел вошел в онкологическую практику в 90-е годы прошлого века. Использование таксанов при раке молочной железы позволяет ежегодно сохранять жюнь десяткам тысяч женщин [Фисенко В.П., 2000]. В настоящее время показана высокая эффективность пакпитаксела при лечении опухолей других локализаций [Бессмельцев С.С., 2003; Блюмснберг А.Г., 2003; Ганьшина И.П., Сельчук В.Ю., 2004; Островская J1.A. Корман Д.Б., Фомина М.М., 2007]. Обнадеживающие результаты лечения, наблюдаемые на фоне использования этопозида, паклитаксела, обусловили появление ряда работ как в клинике, так и в эксперименте, посвященных шученшо их овариотоксичности [Takaliashi N., Kai S., Kohmura H. et al., 1986; Kai S., Kohmura H., Hiraiwa E. et al., 1994; Yucebilgin M.S., Terek M.C., Ozsaran A., 2004], однако они носят, в основном, фрагментарный характер.

Из числа быстро обновляющихся клеточных систем организма, к которым относятся гемопоэтическая ткань, кишечный эпителий, волосяные фолликулы, а также ткани половых желез, в том числе овариальиых, последние являются системой, временная остановка которой вполне допустима. Подавление ее активности может защитить яичники от действия цитостатических препаратов. С этой целыо рекомендуется использование эстроген-гестогснных препаратов и гипоталамических регуляторов функции гипофиза [Chapman R.M., 1989; Шилин Е.Д., Игнашина Е.В., 1999; Зенкова Е.В., 2004]. Однако вопрос о выборе препарата, наиболее подходящего для овариопротекции, является в настоящее время нерешенным [Шилин Е.Д., Игнашина Е.В., 1999; Grigg А., 2004].

Цель исследования. Изучить характер, глубину и продолж1ггелыюсть нарушений репродуктивной системы крыс-самок после действия противоопухолевых препаратов этопозида и паклитаксела. Провести поиск оптимальных способов снижения их овариотоксичности. Задачи исследования: 1. Изучить характер, глубину, продолжительность морфологических и фушацюнальных изменений репродуктивной системы крыс-самок в ранние и в отдаленные сроки после введения этопозида и паклитаксела.

2. Выяшпъ индивидуальные особенности повреждающего действия этонозида и наюиггаксела на репродуктивную систему крыс-самок.

3. Изучить степень реализации овариотоксических эффектов препаратов в шгге- и постнагальном развитии потомства, при скрещивании крыс-самок с отдаленные сроки после цитостатического воздействия. Определшъ влияние на потомство таких факторов, как вид щггостатического воздействия и сроки скрещивания после введения препаратов.

4. Провести сравнительную оценку защитных свойств на яичники гормональных овариопротекторов.

Научная новизна и практическая значимость работы. В работе впервые с помощью современных методов исследования проведено экспериментальное изучение морфологического и функционального состояния женской репродуктивной системы в ранние и отдалешше сроки после однократного внутривенного введения в МПД этопозида и паклитаксела. Принципиальную новизну представляют данные, касающиеся характера и глубины выявленных нарушений, влияния препаратов на потомство. Результаты экспериментальных исследований позволяют прогнозировать возможность восстановления женской репродуктивной функции после использования этих препаратов. Практическую значимость представляют данные о влиянии этоиозвда и наклигаксела на состояние потомства. Показано, что при выборе оптимального срока скрещивания можно стоить токсическое действие на потомство. В работе впервые проведена сравнительная количественная оценка овариипригекторив гормонального происхождения.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на конференциях «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медшцшы» (Новосиб1трск, 2004), «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологию) (Томск, 2006), «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва 2007). Материалы были представлены на II Всесоюзном съезде научного общества фармакологов (Москва, 2003), сессии Сибирского отделения РАМН (Новосибирск, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 8 - в центральных журналах, рекомендованных перечнем ВАК.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 15 рисунками и 32 таблицами. Библиографический указатель включает 227 литературных источников, из них 115 отечественных и 112 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Перова, Анна Владимировна

ВЫВОДЫ:

1. В ранние сроки после однократного введетш в МПД этопозида и паюнггаксела в яичниках крыс развиваются сходные по характеру деструктивные и дистрофические изменения, сокращается количество структурно-фу1пацюналыплх элементов. Морфологические шменения сопровождаются временным угнетением гормональной активности яичников. В отдаленные сроки после введения препаратов наблюдается истощение резервных возможностей яичников, одинаковое по степени выраженности.

2. Основной мишенью токсического действия этопозида являются примордиальные фолликулы. У крыс-самок, получавших паклитаксел, выявляется усиление атретических процессов в яичниках. Продолжительность эстрального цикла после введения этопозида увеличивается за счет удлинения стадии метаэструс, паклптаксела — дтструс. На фоне введения этопозида происходит более быстрая нормализация эстрального цикла.

3. Как в ранние, так и в отдаленные сроки после введения этопозида и паклптаксела индексы плодовшости и беременности крыс-самок, как правило, не снижаются, однако вероятность сохранешш беременности, судя по показателям эмбриональной гибели, является сниженной. У крыс, получавших паклитаксел, этот токсический эффект выявляется во все исследуемые сроки. Отличительной особенностью состояния репродуктивной системы крыс-самок, получавших этопозид, является значительное возрастание эмбриональной гибели потомства, полученного при скрещивании в наиболее удаленные после его введения сроки.

4. Патологические шменения в потомстве крыс-самок, скрещенных через 1, 3 и 6 мес после введения препаратов, выявляются с высокой частотой. Характерной особенностью состояния потомства животных, получавших этопозид, является значительное возрастание числа плодов с патологическими изменениями внутренних органов (застойные явления в печени, гидронефроз, умеренное расширение желудочков головного мозга, нефроптоз), замедление скорости формирования сенсорно-двигательных рефлексов, снижение мышечного тонуса. Действие на потомство паклитаксела более выражено ввиду значительного снижения индекса выживаемости. Особенностью потомства самок этой опытной группы является также сниженная масса тела.

5. При скрещивании крыс-самок опытных групп в наиболее отдаленные сроки после введения препаратов количество патологических изменений у потомства максимально. Наименьшее число патологических изменений у потомства выявляется при скрещивании самок через 3 мес после введения как этопозида, так и паклитаксела.

6. Э стр о ге н-гестаге нны й препарат л о гест и агонист гонад отропин-рилизинг гормона бусерелин защищают яичники от токсического действия этопозида. Овариопротекторные свойства логеста выражены в большей степени, чем у бусерелина.

132

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Перова, Анна Владимировна, 2007 год

1. Агаджшшн H.A., Радыш И.В., Краюшкин С.И. Хроноструктура репродуктивной функции. — М., 1998. 89 с.

2. Андреева Е.А., Боровская Т.Г. Отдаленные последствия повреждающего действия доксорубищша на репродуктивную систему и потомство крыс // Проблемы экспериментальной и клинической медицины. Томск, 1996. - Т.1. - С. 18-20.

3. Андреева Е.А., Боровская Т.Г., Фомина Т.И. и др. Отдаленные эффекты повреждающего действия доксорубищша на репродуктивную систему и потомство крыс // Антибиотики и химиотерапия. 1992. - Т.37. - №5. -С. 32-34.

4. Арсамасцев А.И., Садчикова Н.О. Оральные контрацептивы // Consilium provisorum. 2002. - Т.2. - №4. - С. 25-30.

5. Арсеньева A.M., Бакунина Э.Д., Головкина Л.В. и др. Действие Тио-Тэф на ядра клеток костного мозга и гонады мышей // Генетика — 1967. -№5.-С. 111-121.

6. Артамонова Е.В., Маизюк Л.В. Паклитаксел в химиотерапии рака яичников // Русский медицинский журнал. 2003. - Т.П. - №26. - С. 1464-1467.

7. Артемьева Н.С., Фарутина Л.М. О восстановительных процессах в яичнике в условиях воздействия Тио-Тэф // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1962. -№1. — С. 98-101.

8. Бабичев В.Н. Физиология гормональной регуляции. Л., 1986. - С. 70102.

9. Балышша Е.С., Тимофеевская Л.А. К вопросу применения показателей поведенческих реакций в токсикологических исследованиях // Гигиена и санитария. 1978. - №7. - С. 54-58.

10. Беленький М.М. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта Л.: Медшцша, 1963. - 148 с.

11. Бессмельцев С.С. Возможности таксола (паклитаксела) в терапии больных неходжкинскими лнмфомами И Современная онкология. — 2003.-Т.5.-Ш.-С. 19-21.

12. Блюменберг А.Г. Паклнтаксел и его новые возможности при лечешш больных раком яичников // Русс. мед. журнал. 2003. — Т.11. — №11. — С. 648-650.

13. Богуш Г.А., Чмутин Е.Ф., Сыркин А.Б. Влияние ингибитора топоюомеразы II вепезида на связывание доксорубицина с ДНК в чувствительных к шгграциклинам опухолевым клеткам // Бюл. экснерим. биол. и мед. - 1997. -Т.123. -№1. - С. 87-90.

14. Богуш Т.А., Богуш Е.А. Уменьшение токсичности противоопухолевых препаратов путь к повышению эффективности лечения злокачественных новообразовании // Эксперим. химиотерапия опухолей. - 1995. - №2. - С. 52-53.

15. Богуш Т.А., Калдаева ЕЛО, Смирнова Г.Б. и др. Влияние месны на летальный эффект и гематологическую токсичность таксола и вепезида у мышей // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2001. - Т. 132 - №9. - С. 301305.

16. Божок A.A., Семиглазов В.Ф., Клетсель А.Е. Значение таксанов в неоадъювшггной терапии рака молочной железы // Совреме1шая онкология. 2005.-Т.7.-№1.-С. 10-13.

17. Бондаренко H.A. Рукопись деп. во ВИНИТИ. №20. - С. 38-80.

18. Бондарь И.А., Зснкова Е.В., Поспелова Т.И. и др. Синдром гипергонадотрогаюго гопогонаднзма у больных гемобластозами в процессе програмной химиотерапии // Материалы Всероссийского съезда гематологов. М., 2002. - С. 9.

19. Борисов В.И., Анцифирова Т.А., Виноградова О.С. и др. Клиническая эффективность таксола во второй лшши химиотерапии метастатического рака молочной железы // Фарматека. 2004. — №18. — С. 91-95.

20. Боровская Т.Г, Состоягше потомства крыс, перенесших воздействие платидиама // Проблемы эксперим. и клиннч. медицины. Томск, 1996. -Вып. 1.-С. 16-18.

21. Боровская Т.Г., Андреева Е.А. Влияние доксорубицина на репродуктивную систему крыс // Акту ал. пробл. фармакол. и поиска новых лекарств, препаратов. Томск, 1992.-Т.5.-С. 19-22.

22. Боровская Т.Г., Гольдберг В.Е., Перова A.B. и др. Влияние противоопухолевых препаратов на астральный цикл крыс // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 2005. Приложение 1. — С. 31-34.

23. Боровская Т.Г., Гольдберг В.Е., Полуэктова М.Е. и др. Состояние потомства крыс, получавших пл атсп юсодержащие цитостатические препараты // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2004. - Т. 138. - №9. - С. 302-305.

24. Боровская Т.Г., Гольдберг Е.Д., Полуэктова М.Е. Влияние противоопухолевых препаратов на потомство // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2000. - №4. - С. 437-439.

25. Боровская Т.Г., Пахомова A.B. Отдаленные эффекты повреждающего действия карбоплатина на репродуктивную систему крыс // Актуал. пробл. эксперим. и клинич. фармакол. 2002. - Т.2. - С. 120-124.

26. Боровская Т.Г., Пахомова A.B., Полуэктова М.Е. и др. Состотше репродуктивной системы при введении платиносодержащих щггостатических препаратов // Бюлл. эксперим. биол. и мед. -Приложение 2. 2003. - С. 55-61.

27. Боровская Т.Г, Перова A.B., Тимина Е.А. и др. Состояние потомства крыс-самок, получавших паклитаксел // Бюлл. эксперим. биол. и мед. — Приложение 4. 2007. - С. 72-74.

28. Боровская Т.Г., Смирнова М.Е., Гольдберг В.Е.Ранние и отдаленные эффекты действия платидиама на репродуктивную функцию крыс // Проблемы эксперим. и клинич. медицины. Томск, 1996. - Вып. 1. - С. 13-15.

29. Боровская Т.Г., Смирнова М.Е., Гольдберг Е.Д. Влияние платиносодержащих цитостатических препаратов на потомство крыс // Бюл. эксперим. биол. и мед. -1997. -№11. С. 516-519.

30. Боровская Т.Г., Смирнова М.Е., Филиппова М.В. Отдаленные эффекты токсического действия платиносодержащих цитостатических препаратов на потомство крыс // Эксперим. и клинич. фармакология. -1996. Т.59. - №2. - С. 40-42.

31. Боровская Т.Г., Тимина Е.А., Пахомова А.В, и др. Патент РФ №2253468. Корректор нарушений женской репродуктивной функции, вызванных цитостатическим препаратом // Бюлл. 10.06.2005. - №16.

32. Боровская Т.Г., Фомина Т.И., Полуэктова М.Е. и др. Состояшю половых желез при введении противоопухолевых препаратов // Актуал. пробл. фармакол. и поиска новых лек. препаратов. — Томск, 1999. — Т.10.-С. 53-59.

33. Боровская Т.Г., Фомина Т.И., Смирнова М.Е. Отдаленные эффекты действия противоопухолевых препаратов на репродуктивную функцию и потомство // Материалы I съезда онкологов стран СНГ. — Москва, 1996.-С. 150-151.

34. Буянов С.С. Значение вепезида в лечении распространенного рака молочной железы: Автореф. дне. канд. мед. наук. -М., 1994. 23 с.

35. Быков В.Л. Цитология и общая гистология. СП-б.: СОТИС, 1999. 519 с.

36. Видаль Специалист // Справочник «Онкология». 2006. - 480 с.

37. Вшшик Ю.О., Неффа М.Ю., Скрицька Т.В. Влияние различных вариантов предоперациошюй химиотерапии на гормональный статусбольных раком яичника // Укр. радюл. журнал. 2003, - Т.11 - №1. -С. 14-17.

38. Внхляева Ю.И. Феназепам. Киев: Наукова Думка, 1982. - 436 с.

39. Волкова О.В. Структура и регуляция функции яичннков. М.: Медицина, 1980. - 327 с.

40. Ганышша И.П., Сельчук В.Ю. Использование таксола в клинической практике // Рус. мед. журнал. 2004. - Т.12. - №19. - С. 1108-1112.

41. Гершанович М.И. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1982. - 224 с.

42. Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А. и др. Введение в химиотерапию злокачественных опухолей. — СП-б., 1999. 152 с.

43. Гольдберг В.Е., Матяш М.Г. Современные дослгжения лекарственной терапии злокачественных новообразований // Бюл. Сиб. отделения РАМН. Новосибирск, 2004. - №2. - С. 38-42.

44. Гольдберг Е.Д., Боровская Т.Г. Гонадотоксические эффекты противоопухолевых препаратов Томск: STT., 2000. - 110 с.

45. Гольдберг Е.Д., Боровская Т.Г. Гонадотоксические эффекты противоопухолевых препаратов // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2003. -№3.-С. 244-253.

46. Гольдберг Е.Д., Боровская Т.Г. Морфологическое и функциональное состояние половых желез при введении противоопухолевых препаратов // Эксперим. и клин, медицина. 2003. - №2. - С. 44-47.

47. Гольдберг Е.Д., Боровская Т.Г. Морфологическое и функциональное состояние репродуктивной системы в ранние и отдалешгые сроки после введения цитостатнческих препаратов // Вестник Уральской мед. академ. науки. Екатеринбург, 2004. - № 1. - С. 31-35.

48. Гольдберг Е.Д., Боровская Т.Г. Отдаленные эффекты токсического действия противоопухолевых препаратов на репродуктивную систему крыс // Бюл. Сиб. отделения РАМН. 2004. - №3. - С. 33-38.

49. Гольдберг Е.Д., Боровская Т.Г., Полуэктова М.Е. Влияние противоопухолевых препаратов на потомство // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2000. - №4. - С. 437-439.

50. Горбунова В.А. Ингибиторы топоизомеразы 1 в химиотерапии больных с мелкоклеточным раком легкого // Онкология. — 2002. №4. — С. 285— 287.

51. Демина Е.А. Лимфома Ходжкина. Возможности-современной терапии первичных больных // Рус. мед. журнал. 2004. - Т. 12. - №19. - С. 1113-1116.

52. Диннерман A.A. Роль загрязнений окружающей среды в нарушении эмбрионального развитая. М: Медищша, 1980. - 51 с.

53. Добровольский JI.A. Хроническое действие малых доз цезия-137 и ДТТ на репродуктивную функцию и их генетическая оценка // Актуальные проблемы влияния ионширующих излучений на репродуктивную функцию: Тез. Докладов. — Обнинск, 1992. С. 24-26.

54. Дубинин Н.П. Генетический риск ионизирующей .'радиации // ДАН СССР. -1990. Т.314. - №6. - С. 1491-1494.

55. Дурнев А. Д., Середешш С.Б. Мутагены (скрининг и фармакологическая профилактика воздействий). М.: Медищша, 1998. -328 с.

56. Дыбан А.П., Баранов B.C., Акимова И.М. Подходы к тестированию тератогенной активности химических веществ // Архив анатомии. -1970.-T.59.-J610.-C. 89-100.

57. Жимулев И.Ф. Общая и молекулярная биология. Новосибирск, 2003. -470 с.

58. Зенкова Е.В. Состояние эндокринной системы при некоторых формах гемобластозов в динамике противоопухолевой химиотерапии: Автореф. дисс. канд. мед. наук Новосибирск, 2004. - 23 с.

59. Иванов O.A., Сухорев А.Е., Егоров С.Н. Влияние различных факторов на выживаемость онкологических больных // Рос. Онкол. Журнал. -1997.-№5.-С. 35-38.

60. Карпова Г.В., Боровская Т.Г., Тимина Е.А. и др. Реакции системы красной крови (эритрона) в отдаленные сроки после воздействия карбоплатина у беременных крыс // Эксперим. и клин, фармакол. -2004. Т.67. - №2. - С. 38-40.

61. Карпова Г.В., Фомина Т.И., Тимина Е.А. О миелотоксичности вепезида //Эксперим. и клин, фармакол. 1998. -Т.61. -№12. - С. 51-53.

62. Кафиани К.А., Бронштейн И.Б. ДНК топоизомеразы и механизм действия антинеопластических соединений // Успехи биологической 'химии. - 1988. -№29. - С. 84-112.

63. Кинзнрская Ю.А., Богуш Т.А., Остапчук Н.В. Фисенко В.П. Гепатотоксическое действие лекарственных препаратов некоторых фармакологических групп // Клин. мед. — 2003. №10. — С. 11—16.

64. Когония JI.M., Федотов А.Ю. Сравнительный ретроспективный анализ применения комбинации доксорубищша и паклитаксела при терапии первой линии рака молочной железы // Российский биотерапевтнческий журнал. 2007. -№1. - С. 34-35.

65. Корман Д.Б. Противоопухолевая химиотерапия современные возможности и перспективы // Свободные радикалы и антиоксиданты в химии и биологии. - Пущино, 2000. - С. 118-127.

66. Лакии Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа, 1990. - 387 с.

67. Ланга С.М., Уилсон Р.П. Практикум. Лабораторные животные. 1993. -Т.2.-С. 111-120.

68. Ландер Е.П. Влияние Тио-Тэф на яичники // Журнал общей биологии. -1968.-№1.-С. 121-125.

69. Лепехин Н.П., Папыга Г.Ф. Последствия для внутриутробного развития потомства облучения половых клеток самцов на разных стадияхсперматогенеза // Радиационная биология и радиоэкология. 1994. -Т.34. - № 4-5. - С. 645-649.

70. Лю Б.Н., Исмаилов Б.И. Состояние микротрубочек щггоскелета и внутриклеточный уровень рОг в норме и при патолопш // Рак-проблема XXI века. (Сб. научных трудов, посвященных 40-летию Казахского НИИ онкологии и радиологии). Алматы, 2000. - С. 415-417.

71. Машюк Л.В. Дозы и режимы введения таксола // Сборник. Таксол в клинической практике / Под редакцией Н.И. Переводчиковой М.: Полина, 2001.-415 с.

72. Маренич А.Ф., Горбунова В.А., Пчелин ЮЛО. Таксол в лечении немелкоколеточного рака легкого // Русский медицинский журнал. -2005.-Т.13.-№23.-С. 1531-1537.

73. Махиова Е.В. Оральный вепезид в лечении рецидивов и платинорезистентных форм рака яичников // Современная онкология. -2003.-Т.5.-№3.-С. 127-131.

74. Меркулова И.Б., Гаврилова Т.Н. Морфологические проявлешш токсического действия циклоплатана // Труды V Всес. совещания по клшшческой токсикологии противоопухолевых препаратов. Паланга, 1990.-С. 105-109.

75. Мещерякова Н.Г. Этопозид в капсулах: новые возможности применения // Современная онкология. -2004. -Т.З. — №1. С. 33-36.

76. Митряева Н.А. Гребшие Л.В., Узленкова Н.О. и др. Вшиш юнвувалыюго випромшеннл та таксотеру на церамщний шлях активацн апоптозу а пухлиш Герена. Реферат. 2005. - Т. 13. - 58 с.

77. Моисееико В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляцдин С.А. Совре*менное лекарственное лечение местнораснространенного и метастатического рака молочной железы. СП-б.: Грифон, 1997. - 101 с.

78. Моисеенко Е.И., Заева Г.Е., Озолин Г.Е. и др. Показатели здоровья новорожденных лиц, в детстве излеченных от злокачественныхновообразований. Материалы VI Всесоюзного съезда онкологов. -Ростов-на-Дону, 2005. Т.2. - 55 с.

79. Новикова Е.Г., Сидоров И.С., Антошечкина М.А. и др. Сохранение репродуктивной функции после излечешш начальных форм рака шейки матки, эндометрия и яичников // Росс, онкол. журнал. 1996. - №1. -С. 33-37.

80. Нортон Л. Новые принципы цитотоксической системной терапии первичного рака молочной железы // Маммолог. 2005. - №1. - С. 1720.

81. Орел Н.Ф. Возможности использования паклитаксела, этопозида, цисплапша, метотрексата и 5-фторуроцила у больных с солидными опухолями // Рус. мед. журнал. 2004. - Т. 12. - №19. - С. 1101-1107.

82. Островская Л.А. Корман Д.Б., Фомина М.М. Эксперимешгальная оценка противоопухолевой активности сочетшшого применешш шпрозоалкилмочевины и таксанов // Российский биотерапевпгческий журнал. 2007.-№1. - С.38.

83. Павлова Е.Д. Этопозид (этопозид) в клинической терашш рака легкого и злокачествешшх гершшогсщшх опухолей яичка: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М., 1990. - 21 с.

84. Пахомова А.В. Гонадотоксические эффекты платиносодержащнх щггостатических препаратов: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. — Томск, 2004.-23 с.

85. Переводчикова Н.И. Место химиотерапии в системе лечешш онкологических больных и выбор терапевтической тактики // Современная онкология, 2001. - Т.З. - №12. - С. 66-69.

86. Переводчикова Н.И., Быков М.Б. Современная терапевтическая тактика при мелкоклеточном раке легкого // Новое в терапии рака легкого. -М., 2003.-С. 54-68.

87. Платинсгаш Л.В. Примените комбштщш препаратов мутамищша, вепезида, плапшола в амбулаторной химиотератш злокачественныхопухолей // Паллиативная мед. реабилитация. ISSN. -1999. - № 1. - С. 13-18.

88. Подвязников С.О., Бяхов М.Ю. Опыт применения таксола в химиотерапии плоскоклеточного рака головы и шеи // Современная онкология. 2002. - Т.4. - №3. - С. 48-54.

89. Противоопухолевая химиотерапия / Под ред. Н.И. Переводчиковой. -М.: Медицина, 1993. 223 с.

90. Рапопорт И.А. Токсикогенешпса. Итоги науки. Отд. биол., фармакол. и токсикологии. М.:ВИНИТИ, 1966. - С. 3-16.

91. Растригин H.A., Пивник A.B. Лечение болезни Ходжкина достижения и проблемы // Проблемы гематологии и переливания крови. - 1997. -№ 3.-С. 18-24.

92. Регистр лекарственных средств России / Под ред. Г.Л. Вышковского. — М.: Изд-во ООО «PJIC-2007», 2007. 1054 с.

93. Савицкий Г.А., Иванова Р.Д., Никитин А.Л. и др. Влияние метотрексата на фолликулярный аппарат яичника // Вопр. онкол. -1987.-Т.23.-№3.-С. 84-86.

94. Савченко Ю.П., Шилов С.Н. Плодово-материнские отношения в норме и патологии. Красноярск, 2001. - 410 с.

95. Смирнова М.Е. Ранние и отдаленные эффекты повреждающего действия платиносодержащих противоопухолевых препаратов на репродуктивную систему и потомство крыс: Автореф. дне. . кшщ. биол. наук. Томск, 1997. - 23 с.

96. Смольникова Н.М., Любимов Б.И., Дурнев А.Д и др. Руководство по экспериментальному (доклшшческому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р.У. Хобриева М.: Медицина, 2005.-1025 с.

97. Стенина М.Б. Таксол (паклитаксел): механизм действия, фармакинетика и взаимодействие с другими препаратами. Сборник.

98. Таксол в клинической практике / Под ред. Н.И. Переводчиковой М.: Полина, 2001.-С. 25-54.

99. Сухачева Т.В., Богуш Т.А., Коломиец O.JI. Повреждающее действие таксола на сперматогенез мыши // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2001. — Т. 132. —№11. — С. 554—559.

100. Тимина Е.А., Карпова Г.В., Чурнн A.A. и др. Реакция системы крови в отдаленные сроки после воздействия этопозида у беременных крыс // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2007. - Приложение 1. - С. 75-79.

101. Тюляндин С.А. Химиотерапия диссемшшрованного рака молочной железы // Практическая онкология. 2000. - №21 - С. 8-11.

102. Урманчеева А.Ф. Таксаны в оптимальной химиотерапии рака яичников // Современная онкология. 2002. - №4. - С. 1-6.

103. Урманчеева А.Ф., Бурнина М.М. Заместительная гормонотерапия и злокачественные опухоли // Журнал акушерства и жен. болезней. -2000. Т.4. - №1. - С. 58-62.

104. Урманчеева А.Ф., Кутушева Г.Ф. Диагностика и лечение опухолей яичшнса. Пособие для врачей. СП-б.: ООО «Издательство H-JI», 2001. -175 с.

105. Урманчеева А.Ф., Кутушева Г.Ф. Проблемы фертилыюсти, контрацепции и заместительной терапии у пациенток после лечения рака молочной железы // Онкология. 2002. - Т.З. - №1. - С. 52-60.

106. Фисенко В.П., Дрожжин А.П., Абидов М.Г. и др. Анализ наиболее перспективных исследований по созданию новых лекарственных средств. Научный центр экспертизы и государствешюго контроля лекарственных средств мшодрава России. 2000. - 117 с.

107. Харитонова Т.В. Современные стандарты лечения рака яичников // Современная онкология. 2003. - Т.5. -№2. - С. 44-47.

108. Хилькевич JI.B., Курило Л.Ф., Корогодина Ю.В. Эффект тиофосфамида на ранний период гаметогенеза у мышей линий 101/Н и AKR // Цитология и генетика. 1991. -№ 6. - С. 111-117.

109. Чепцов Ю.С. Общая цитология. Изд-во Мос-го. ун-та. 1978. - 344 с.

110. Шилин Д.Е., Игнашина Е.В. Использование овариоиротекторов при щггостатической терапии у пациенток репродуктивного возраста // Пробл. эндокринологии. 1999. - Т.45. - № 6. - С. 36-42.

111. Шпарык Я.В. Таксены: надежда клинической онкологии 90-х годов // Вопросы онкологии. 1995. -Т.41. -№1. - С. 7-10.

112. Щемерова Ю.А. Влияние шигибиторов топоизомеразной активности вепезида и иринотекана на репродуктивную систему крыс-самцов: Автореф. дисс. кшщ. биол. наук. Томск, 2006. - 22 с.

113. Экспериментальная онкология на рубеже веков / Под ред. М.И. Давыдова, ЕЛО. Барышникова. -М., 2003. 549 с.

114. Яглов В.В. Клиническая фармакотерапия в гинекологии. Логест — контрацептив нового поколения // Гинекология. 2000. - Т.2. - №2. -С. 1-4.

115. Adewole L.F., Rustin G.J., Newlands E.S. et al. Fertility in patients with gestational trophoblastic tumors treated with etoposide // Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1986. - Vol.22. - P. 1479-1482.

116. Allen H. Cancer chemotherapy in children: no evidence of second generation siquelae // WHO Drug. Inf. 1991. -№5. - P. 111-112.

117. Ataya K.M., Mckanna J.A., Wcintraub A.M. et al. A luteinizing hormone-releasing hormone agonist for the prevention of chemotherapy-induced ovarian follicular loss in rats // Cancer Res. 1985. - №45. - 3651 p.

118. Bandera C.A., Cramer D.W., Friedman AJ. et aL Fertility therapy in the setting of a history of invasive epithelial ovarian cancer // Gynecol. Oncol. -1995.~VoL58.-№l.-P. 116-119.

119. Bauch H.J. Zytostatica Teil 2 bleomycine, antimetabolites mitosespindelgifle, L asparaginase and antihormone // Med. Monatssehr. Rharm. -1989. - Vol. 12. - №2. - P. 34-45.

120. Boege F., Gieseler F., Kjeldsen E. Proteolysis of drug induced topoisomerase

121. DNA complexes may allow cells to escape topoisomerase II poisoning // Biol. Chem. -1993.-Vol.374. - №9.-705 p.

122. Bokser L., Szende B., Schally A. Protective effects of D-Trp6-Iuternising hormone-releasing hormone microcapsules against cyclophosphamide-induced gonadotovicity in female // Br. J. Cancer. 1990. - №6. - P. 861865.

123. Boran N., Tulunay G., Caliskan E. et al. Pregnancy outcomes and menstrual function after fertility sparing surgery for pure ovarian dysgerminomas // Arch. Gynecol. Obstet-2005.-Vol.271.-P. 104-108.

124. Bower M., Rustin G.J., Nevvlands E.S. et al. Chemotherapy for gestational trophoblastic tumours hastens menopause by 3 years // Eur. J. Cancer. 1998. - Vol.34. - №8.-P. 1204-1207.

125. Brewer M., Gershenson D.M., Herzog C.E. et al. Outcome and reproductive function after chemotherapy for ovarian dysgerminoma // J. Clia Oncol. '— 1999. Vol.17. - №9. - P. 2631-2632.

126. Buttke T. M, Sandstrom P.A. Immunology Today. 1994. - Vol.15. - P. 710.

127. Byrne J., Rasmussen S., Steinhorn S. et al. Genetic dislase in offspring of long- term survivors of childhood and adcolescent cancer // Amer, J. Hrem. Gentet. -1998. Vol.62. - №1. - P. 54-52.

128. Carre M., Caries G., Douillard S. et al. Biochem. Pharmacol. 2002. -Vol.15.-P. 1831-1842.

129. Chapman R.M. // J. clin. Oncol. 1989. - Vol.7. - P. 718-724.

130. Choo Yew C., Ma Ho K., Wong Long C. et al. Ovarian dysfunction in patiens with gestational trophoblastic neoplosia treated with short intersive courses of etoposide // Cancer. 1985. - Vol.55. - №10. - P. 2348-2352.

131. Clark S.T., Radford J.A., Crowther D. et al. Gonadal function following chemotherapy for hodkihs disease // J. Clin, oncol. 1995. -№13. - P. 134— 139.

132. Crofton P.M., Thomson A.B., Evans A.E. et al. Is inhibin B a potential marker of gonadotoxicity in prepubertal children treated for cencer? // Clin. Endocrinol. 2003. - Vol.58. - №3. -P. 296-301.

133. Davis A.L., Klitus M., Mintzer D.M. Chemotherapy-induced amenorrhea from adjuvant breast cancer treatment: the effect of the addition of taxanes. // Clin. Breast. Cancer. 2005. - Vol.6. - №5. - P. 421-424.

134. Delbeke H., Punjabi U., Pceters K. Prevention of infertility possible in women: is infertility before and during cancer treatment preventable? // Ann. Oncol. -2001. -P. 175-178.

135. Donato M.L., Gershenson D., Ippoliti C. et al. High-dose ifosfamide and etoposide with filgrastim for stem cell mobilization in patients with advanced ovarian cancer // Bone Marrow Transplant. 2000. - Vol.25. - P. 1137-1140.

136. Eitan R., Chi D.S. Successful pregnancies following fertility-preserving treatment for ovarian carcinoma // Nat. Clia Pract. Oncol. 2005. - Vol.2. -P. 647-651.

137. El-Helw L.M., Seckl M.J., Haynes R. et al. High-dose chemotherapy and peripheral blood stem cell support in refractory gestational trophoblastic neoplasia // Br. J. Cancer. 2005. - Vol.93. - №6. - P. 620-621.

138. Evain P., Bazonzelly M., Dusol F. et al. Chemiotherapia anticancereuse at fertitite cher la femime // Rev. Fr gynecol at obsted. 1986. - №3. - P. 451454.

139. Feneux Danielle, Hemopathies malignes: Sexualité, fertilité et grossesse. I. Fertilité des couples et fertilité masculine // Hematologic. 2001. - Vol.7. -№2. -P. 115-120.

140. Ferrandina G., Distefano M., Testa A. et al. Management of an advanced ovarian cancer at 15 weeks of gestation: case report and literature review // Gynecol. Oncol. 2005. - Vol.97. - P. 693-616.

141. Fraschini F., Zoncoda E., Falchi M. et al. Chemotherapy and fertility // Acta cur. fertil. -1985. — Vol. 16. №3. - P. 191-194.

142. Frickhofen N., Bunjes D., Berdel W. et al. Twu years of the German multicenter phase II trial of high-dose chemotherapy with stem cell support in advanced ovarian cancer. 25th ESMO Congress. 2000. - Vol.11. - P. 82.

143. Gaffan N., Holdcn L., Nevvlands E.S. et al. Infertility rater following POMB/ACE chemotherapy for mole and female germ cell tumors a reprospective long term fallow up study // Br. J. Cancer. 2003. - Vol.89 (10).-P. 1849-1854,

144. Gelber S., Coates A.S., Goldhirsh A. et al. Effect of pregnancy on overall survival after the diagnosis of carlystage breast cancer // J. Clin. Oncol. -2001.-Vol.19.-P. 1671-1675.

145. Genetica A., Miro R., Cabollin M. et al. Sperm chromosome steadies in individuals treated for testicular cancer // Hum. Reprod. 1990. - Vol.5. -№3.-P. 286-290.

146. Gershenson D.M Management of early ovarian cancer germ cell and sex cord-stromal tumors // Gynecol Oncol. -1994, Vol.55. - №3. - P. 62-72.

147. Grigg A. The impact of conventional and high-dose therapy for lymphoma on fertility // Clin. Lymphoma. 2004. - Vol.5. - №2. - P. 84-88.

148. Gundy S., Babosa M., Baky M. et al. Genetic damages and condition of posterity after cancer chemotherapy // Mutat. Res. Rev. Genet. Toxicol. -1992.-Vol.271.-№2.-P. 142.

149. Hoekstra A.V., Keh P., Lurain J.R. Placental site trophoblastic tumor: a review of 7 cases and their implications for prognosis and treatment // J. Reprod. Med. 2004. - Vol.49. - №6. - P. 447-452.

150. Hoemy B., Maurial R. Chemotherapies anticaneereuse et troblees de la fertility cheer e'homme // Ann. Endocrinol. -1991.- №4. P. 269-272.

151. Hortobagul G., Buzdar A., Marcus C. et al. Immediate and longform foxicity of adjuvant chemotherapy regimens containing doxorubicin in frials at Anderson hospital and Jumor institute // Nat. Cancer Inst Monog. 1986. -№1.- P. 105-109.

152. Imrie K.R., Couture P., Turner C.C. Peripheral neuropathy following high -dose etoposide and autologous bone marrow transplantation // Bone Marrow Transplant.- 1994.-Vol. 13.-№1.-P. 77-79.

153. Jarrell J., Young Loi E., Barr R. et al. Ovarian toxiciti of cyclophospamide alone and in combination with ovarian irradiation in the rat // Cancer Res. -1987. Vol.47. - №9. - P. 2340-2343.

154. Joel S.P., Shah R., Clark P.I. et al. Predicting etoposide toxicity relationship to OKgan function and protein binding // J. Clin. Oncol. 1996. - Vol.14. -P. 257-267.

155. Kai S., Kohmura H., Hiraivva E. et al. Reproductive and developmental toxicity studies of paclitaxel. Intavenous administration to rats prior to and in the carey stages of pregnancy // J. Toxicol. Sci. 1994. - Vol. 19. - P. 5767.j

156. Kai S., Kohmura H., Hiraivva E. et al. Reproductive and developmental toxicity studies of paclitaxel. (Il)-Intravenous administration to rats during the fetal organogenesis // J. Toxicol. Sci. 1994. - Vol. 1. - P. 69-91.

157. Kanazawa K., Suzuki T., Sakumoto K. Treatment of malignant ovarian germ cell tumors with presservation of fertility: reproductive performance after persistent remission // Am. J. Clin. Oncol. 2000. - Voi:23(3). - P. 244248.

158. Kataoka S., Tsuruo T. Acquired resistance to antitumor agent induced apoptosis in human leukemia cells // J. Cell. Biochem. - 1994. - 107 p.

159. Kathleen P. Endocrinology and hormone therapy in breast cancer: Endocrine therapy in premenopausal women // Breast Cancer Res. 2005. - Vol.7. — P. 70-76.

160. Katie B., Julie C., Ben Moree C. et al. Taxol-stabilized Microtubules Can Position the Cytokinetic Furrow in Mammalian cells // Mol. Biol. Cell. -2005. №16(9). - P. 4423-4436.

161. Katoh M., Cain K., Hughes L. et al. Female-specific dominant lethal effects in mice // Mutat. Res. 1990. - Vol.230. - №2. - P. 205-217.

162. Keuser E., Liros N., Hefzel W., Heimpel H. Reproductive and endocrine ponadal capacity in pationts treated with COPP chemotherapy for Hodgkin's disease // Cancer res. Clin, oncol. 1987. - №3. - P. 260-266.

163. Kjer J. J., Jrersen T. Cancer chemotheropy effect on posterity I I British Journal Obstet and Ciynecol. 1992. - №7. - P. 623-625.

164. Krenitsky Pharmaceuticals Inc. KP544: A Licensing opportunity for a drug to treat neurodegenerative condition including Alzheimer's disease. 2004. -P. 69-75.

165. Lanni S., Scott Lowe W., Edward J. Cell Biology p53-independent apoptosis induced by paclitaxel through an indirect mechanism // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1997. - Vol.94(18). - P. 9679-9683.

166. Le T., Leis A., Pahwa P. et al. Quality of life evaluations in patients with ovarian cancer during chemotherapy treatment // Gynecol. Oncol. 2004. -Vol.92.-P. 839-844.

167. Lee K.H., Yim E.K., Kim C.J. et al. Proteomic analysis of anti-cancer effects by paclitaxel treatment in cervical cancer cells // Gynecol. Oncol. 2005. -Vol.19.-P. 18.

168. Lomnytska M. L, Volodko N. A., Souchelnytskyi S. et al. Influence of I FN-«2b, TGF-pi and some chemotherapcutic agents on the proliferation of endothelial ctlls // Experimental oncology. 2003. - VoL25. - №4. - P. 252255.

169. Lopez-Olmos J., Abad A., Alcacer J. Terapia hormonal sustitutiva de lamenopausia y cistadenocarcinoma seroso de ovario bilateral // Clin, einvest. Ginecol. obstet 2001. - Vol.28. - №1. - P. 34-37.

170. Lurain J.R. Advances in management of high-risk gestational trophoblastictumors // J. Reprod Med. 2002. - Vol.47. - P. 451.

171. Mans D.R., Retel J., van Maanen J.M.S. Role of the semiquinone free radicalsof the anti-tumor agent etoposide in the interaction of the single- and double -strandedFX174 DNA//Brit. J. Cancer.-1990.- Vol.62. -№1. -P. 54-60.

172. Marchetti Fr., Jack B.B., Xiu-Lowe. et al. Etoposide induces heritable chromosomal aberrations and aneuploidy during male meiosis in the mouse //Proc. Natl. Acad. Sci USA.-2001.-№98(7).-P. 3952-3957.

173. Martorana A. EfTfetto della chemioterapia sulla funzion gonadica in bambine gia tratatte per leuctmiaacuta einfoblastica // Ginecol infanz. adolese. -1986. -№3.- P. 141-144.

174. Matsui H., Seki K., Sowei S. et al. Reproductive status in GTD treated with etoposide//J. Reprod. Med. 1997 - Vol.42.-№2.-P. 104-110.

175. Mesquita B., Veiga I., Pereira D., Tavares A. No significant role for beta tubulin mutations and mismatch repair defects in ovarian cancer resistance to paclitaxel/cisplatin // Co BMC Cancer. 2005. - №5. - P. 101.

176. Michalik R., Sebestyen A., Barma G. et al. Death receptors in etoposid treated lymfoma cells//Proc. ECCO. 1999. - Vol.35. - P. 346.

177. Monti M., Rosti G., De Giorgi U. et al. Sexual function after high-dose chemotherapy in survivors of germ cell tumors // Bone Marrow Transplant. 2003. - Vol.32. - №9. - P. 933-939.

178. Monova-Todorova K., Bakolka-Hesheva M., Shristov J. et al. Fine structual organization during rat oocyte growth // Anat. Anz. 1986. - Vol.160. -№1. - P. 171-178.

179. Montoya F., Menjon S., Rodriques-Oliver A. et al. Amenorea inducida por la quimioterapia en pasientes con de mama // Clin, invest, ginecol. yobstet. -1993.-Vol.20. -№7.-P. 290-294.

180. Mormor D. Fertile après traitements cytostatiques // Contracept. fertil. sex. -1993. Vol.21. - N210. - P. 739-743.

181. Muller U., Stahel R.A. Gonadal function after MACOP-B or VACOP-B with or without dose intensification and ABMT in young patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma // Ana Oncol. 1993. - Vol,4. - №5. - P. 399402.

182. Nitiss J.L., Lie Y.X., Harburg P. Amsacrine and etoposide hypersensitivity of yeast cells overcxpressing DNA topoisomerasc 11 // Cancer Res. 1992. -Vol.52.-№16.-P. 4467-4472.

183. Osborne R., Covens A., Mirchandani D. et al. Successful salvage of relapsed high-risk gestational trophoblastic neoplasia patients using a novel paclitaxel-containing doublet // J. Reprod. Med. 2005. - VoL50. - №5. - P. 376.

184. Pektasides D., Rustin G.J., Newlands E.S. et al. Fertility after chemotherapy for ovarian germ cell tumours // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1987. - Vol.94. -P. 477-479.

185. Radwanska U., Kaczmarek M. Potomstwo dziewczat leczonych in tensynie powodu ostrej bialaczki limfoblasty cznj // Pediat. pol. 1988. - Vol.65. №4.-C. 753-758.

186. Ramirez N., Rodriguez M.A., Tellez Marquez A. et al. Clinical experience with chemotherapy of the malignant tumor of germinal cells (dysgerminoma) of the ovary // Ginecol Obstet. Mex. 2004. - Vol.72. - P. 500-507.

187. Raymond Kwan, Joan Burnside, Tomohiro Kurosaki MEKK1 Is Essential for DT40 Cell Apoptosis in Response to Microtubule Disruption // Mol. Cell. Biol.-2001.-Vol.21.-P. 7183-7190.

188. Rektusides D., Rustin G.J., Newlands E.S., et al. Procreation ability after chemotherapy of ovarian cancer // Br. J. Obstet and gynaecol. 1989. -Vol.94.-№5.-P. 933-939.

189. Retsas S., Mackenzei II, Mohith A. Fertility after prolonged chemotherapy*for metastatic malignat disease // Lancet. 1996. - №9. - 687 p.

190. Ridvanogullari M., Aydiner A., Anil D. Potentiation of etoposide induced DNA damage by verapamil in L-strain cells in vitro // J. Exp. and Clin. Cancer Res. - 1993. - Vol.24. - №1. - P. 51-60.

191. Rodrigues J., Collazos J., Gallardo M., Hernando G. Angina pectoris following cisplatin, etoposide and bleomycin in a patient with advanced testicular cancer // Ann. Pharmacother. 1995. - Vol.29. - №2. - P. 138— 139.

192. Rustin G.J., Pektasides D., Bagshawe K.D. et al. Fertility after chemotherapy for male and female germ cell tumours // Int. J. Androl. 1987. - Vol.10. -№1.-P. 389-392.

193. Sakurai H., Miki T., Imakura Y. Metal- and photo-induced cleavage of DNA by podophyllotoxin, etoposide and their related compounds // Mol. Pharmacol. 1991. - Vol.40. - №6. — P. 965-973.

194. Schilder J.M., Thompson A.M., De Priest P.D. et al. Outcome of reproductive oge women with stage IA, IC invasive epithelial ovarian cancer treated with fertility sparing therapy // Gunecol. Oncol. 2002. - Vol.87(l). -P. 1-7.

195. Segna R.A., Mitchell D.R., Misas J.E. Successful treatment of cervical pregnancy with oral etoposide // Obstet. Gynecol. 1999. - Vol.76. — P. 945-947.

196. Sendo T., Sakai N., Itoh Y. et al. Incidence and risk factors for paclitaxel hypersensitivity during ovarian cancer chemotherapy // Cancer Chemother. Pharmacol. 2005. - Vol.56. - P. 91-96.

197. Shiromizu K., Kenji T., Snorry S. et al. Effect of cyclophosphamide on oocyte and follicle number in Sprague-Dawley rats, C57BL/6N and DBA/2N // Padiat. Pharmacol. 1984. - Vol.4. - №4. - P. 213-221.

198. Sinlia B.K. Haim N. Role of free radicals in etoposide action // Oxygen Radicals in Biol, and Med. 1988. - P. 765-768.

199. Siston Amy K., List Marcy A., Schlieser Robtrt et al. Sexual functioning and head neck cancer // J. Psychosoc. Oncol. 1997. - Vol.15. - №3-4. - P. 107-122.

200. Skinner E.N., Boruta D.M., Gehrig P.A., Boggess J.F. Consolidation therapy with weekly paclitaxel infusion in advanced epithelial ovarian cancer and primary peritoneal cancer: An extended follow-up // Gynecol. Oncol. 2005. -Vol.2.-P. 264-271.

201. Soni N., Meropol N.J., Pendyala L. et al. Phase I and pharmacokinetic study of etoposide phosphate by protracted venous infusion in patients with advanced cancer // J. Clin. Oncol. 1997. - Vol. 15. - №2. - P. 766-772.

202. Sood A.K., Shahin M.S., Sorosky J.I. Paclitaxel and platinum chemotherapy for ovarian carcinoma during pregnancy // Gynecol. Oncol. 2001. -Vol.83(2).-P. 599-600.

203. Sutton R., Burdar A.U., Hortobagyl G.N. Pregnancy and offspring after adjuwant chemotherapy in breast cancer patients // Cancer. 1990. -Vol.65. - №4. - P. 847-850.

204. Suzuka K., Matsui H., Iitsuka Y. et al. Adjuvant hysterectomy in low-risk gestational trophoblastic disease // Obstet. Gynecol. 2001. - Vol.97. - №3. - P. 431-434.

205. Takahashi N., Kai S., Kohmura H. et al. Reproduction studies of VP 16-213 (V)-Intravenous administration to rats prior to and in the early stages of pregnancy // J. Toxicol Sci. -1986. Vol. 1. - P. 263-279.

206. Takano T., Akahira J., Moriya T. et al. Primary ependymoma of the ovary: a case report and literature review // Int. J. Gynecol. Cancer. 2005. - Vol.15. -P. 1138—1141.

207. Takashima H., Kaneko Y. // Jyakuhin Kenkyu. 1996. - Vol.80. - №2. - P. 316-322.

208. Tay S.K., Tan L.K. Experience of a 2-day BEP regimen in postsurgicol adjuvant chemotherapy of ovarian germ cell tumors // Int. J. Gynecol. Cancel. 2000. - Vol. 10(1). - P. 13-18.

209. Termrungruanglert W., Kudelka A.P., Piamsomboon S. Remission of refractory gestational trophoblastic disease with high-dose paclitaxel // Anticancer Drugs. -1996. Vol.7. - P. 503-506.

210. Tilly J.L., Pru J.K., Rueda B.R. Role of the apoptosis in maturation function and disfunction of ovary // The ovary. 2004. - № 19. - P. 321-345.

211. Timothy F., Peiwen F., Kimberly A. Silencing of the Novel p53 Target Gene Snk/Plk2 Leads to Mitotic Catastrophe in Paclitaxel (Taxol)-Exposed cells // Mol. Cell. Biol. -2003. -№16. -P. 5556-5571.

212. Tissoni C., Santish F., Abruzzese E. et al. Studio della fowzione mestruale in pazienti sottoposte a chemioterapia antiblastica per morbo di Hodgkin // G. Ital. ostese. ginecol. 1992. - Vol 14. - №9. - P. 565-567.

213. Torres N., Rodriguez M.A. Clinical experience with chemotherapy of the malignant tumor of germinal cells (dysgerminoma) of the ovary // Ginecol. Obstet. Mex. 2004. - Vol.72. - P. 500-507.

214. Tyurina Y.Y., Tyurina V.A., Yalowich J.C. et al. Phenoxyl radicals of etoposide (VP 16) can directly oxidize intracellular thiols protective versus damagins effects of phenolic antioxidants // Toxicol. Appl. Pharmacol. -1995.-Vol.131.-№ 2.-P. 277-288.

215. Van U.W. The biotechnological production of podohylloxin and related cytotoxic lignans by plant cell cultures // Pharm. World and Sci. Pharm. Weekbl. Sci. Ed.. 1993. - Vol. 15. - №13. - P. 41^13.

216. Vermes I., Haanen C. Adv. Clin. Chemistry. 1994. - Vol.31. - P. 177-246.

217. Witt K.L., Bishop J.B. Mutagenicity of anticancer drugs in mammalian germ cells //Mutat. Res. -1996. Vol.355. -№1-2. -P. 209-234.

218. Yucebilgin M.S., Terek M.C., Ozsaran A. Effect of chemotherapy on primordial follicular reserve of rat: an animal model of premature ovarian failure and infertility // Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2004. - №44(1). - P. 6-9.

219. Zoli W., Ulivi P., Tesei A. et al. Addition of 5-fluorouracil to doxorubicin-paclitaxel sequence increases caspase-dependent apoptosis in breast cancer cell lines // Breast Cancer Res. 2005. - Vol.7. - P. 681-689.