Тераностики на основе природных хлоринов для неинвазивных методов диагностики и терапии в онкологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Островерхов Петр Васильевич

• Островерхов Петр Васильевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Островерхов Петр Васильевич

ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Фотодинамическая терапия - современный подход в лечении онкологических заболеваний

1.2. ФС третьего поколения на основе наночастиц для фотодинамической и комбинированной терапии

1.2.1. Магнитные наночастицы для доставки фотосенсибилизаторов

1.2.2. Совместное использование химиотерапевтических препаратов и фотосенсибилизаторов с помощью нанотранспортёров

1.3. Аминокислотные производные природных хлоринов

1.4. Гуанидиновые и бигуанидиновые производные природных хлоринов

1.5. Фотосенсибилизаторы для комбинированной фотодинамической и химиотерапии

II. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

П.1. Комбинированные методы терапии и диагностики в онкологии

П.2. Наноструктурированные ФС на основе магнитных наночастиц и производных бактериохлорина

П.2.1. Синтез наноструктурированных форм бактериохлоринов

П.2.2. Изучение биологических свойств наноструктурированных форм ФС

11.3. Синтез и физико-химические свойства конъюгатов О-пропилоксим-Ы-пропоксибактериопурпуринимида с эфирами аминокислот

П.3. Гуанидиновые и бигуанидиновые производные природных хлоринов. Синтез, физико-химические и биологические свойства

11.4. Платиновые комплексы на основе пиридинсодержащих природных хлоринов и цисплатина

III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

IV. ВЫВОДЫ

V. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ФС

фдт

ЯМР

EPR

ПЭГ

НЧ

МНЧ

PBS

DCC

EDC

КТО

DCM

DMSO

Ру

DMF DIPEA ТБЛ ИК50

дипропокси-БПИ

ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

фотосенсибилизатор

фотодинамическая терапия

ядерный магнитный резонанс

эффект повышенной проницаемости и удержания

полиэтиленгликоль

наночастицы

магнитные наночастицы

натрий-фосфатный буфер

1,3-дициклогексилкарбодиимид

1 -этил-3 -(3 -диметиламинопропил)карбодиимид

КЫ-гидроксисукцинимид

дихлорметан

диметилсульфоксид

пиридин

диметилформамид диизопропилэтиламин трифторуксусная кислота

концентрация полумаксимального ингибирования 0-пропилоксим-#-пропоксибактериопурпуринимид

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тераностики на основе природных хлоринов для неинвазивных методов диагностики и терапии в онкологии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Фотодинамическая терапия (ФДТ) — перспективный метод лечения онкологических и различных неопухолевых заболеваний. Однако, низкая проницаемость тканей для облучения светом, недостаточное накопление фотосенсибилизаторов (ФС) в опухолях и их повышенная гидрофобность ограничивает клинический потенциал данного метода. Исторически принято группировать ФС на основе их фотофизических свойств, важнейшим из которых является максимум длинноволнового поглощения (Хмакс). Именно этот параметр лежит в основе классификации ФС, к первому поколению которых относятся производные природных и синтетических порфиринов с Хмакс до 600 нм. Для ФС второго поколения, к которому относятся природные хлорины, бактериохлорины, фталоцианины и др. спектральный максимум поглощения смещается до 800 нм. При этом третье поколение составляют ФС, главной отличительной особенностью которых является оптимальная химическая структура, позволяющая пигменту преодолевать биологические барьеры и клеточные мембраны, селективно накапливаться в опухолевых тканях и иметь хорошие биораспределение и свойства ADME (administration, distribution, metabolism, excretion). В настоящее время существует острая необходимость в подобных ФС для использования их в клинической ФДТ глубокозалегающих и пигментированных опухолей.

Для создания ФС третьего поколения существуют различные подходы, одним из которых является иммобилизация фотоактивных пигментов на поверхности наночастиц (НЧ). Последние, как известно, способны выступать в роли транспортеров для лекарственных препаратов и биоактивных молекул, которые будучи загруженными в НЧ, удерживаются в зоне интереса за счет повышенной проницаемости дефектных сосудов опухоли (enhanced permeability and retention - EPR effect). Кроме транспортной функции НЧ играют роль функциональной платформы для создания диагностических и терапевтических средств. Примером мультифункционального характера НЧ является применение магнитных наночастиц (МНЧ) в качестве контрастных агентов для магнитно-резонансной томографии (МРТ). Если при этом последние содержат лекарственное средство, то полученный препарат становится тераностиком, сочетающим терапевтическую активность и диагностические возможности.

Другим подходом, используемым в медицинской химии для придания лекарственным средствам оптимальных свойств ADME, является введение биоактивных молекул. Известны многочисленные препараты, используемые в клинической практике, включая фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии рака, содержащие в своем

составе аминокислоты, такие как, лизин, серин, фенилаланин и др. К фрагментам, улучшающим биологические свойства и даже изменяющим профиль фармакологической активности препарата, относятся гуанидиновые и бигуанидиновые группировки (метформин-антидиабетический препарат, проявляющий антимитотическое действие). Способность аминогруппы лизина, гуанидиновой группы аргинина, а также бигуанидиновых групп протонироваться в физиологических условиях способствует улучшению интернализации препаратов клеткой, повышению селективности накопления ФС как во внутриклеточных компартментах, так и в опухолевом очаге в целом.

В настоящее время в клинической практике для увеличения результативности противоопухолевого лечения активно применяют комбинированную терапию, которая включает использование двух различных методов воздействия на опухоль: химиотерапию и ФДТ. Комбинация цитотоксического агента и ФС в одной молекуле реализует синергический противоопухолевый эффект, преодоление множественной лекарственной устойчивости и снижение терапевтических доз препарата, что, как следствие, приводит к уменьшению побочных эффектов. В данном подходе предполагается, что и фотодинамический агент и цитостатик будут доставлены в зону интереса одновременно, что делает фармакокинетику препарата двойного действия более предсказуемой, а флуоресценция пигмента дает возможность отследить накопление химиотерапевтического агента. Дополнительным преимуществом препарата двойного действия является тропность к опухолевым тканям за счет наличия хлоринового макроцикла, реализующего таргетное действие.

На основании приведенных выше доводов перспективность разработки инновационных ФС для комбинированной терапии и диагностики не вызывает сомнений.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре химии и технологии биологически активных соединений, медицинской и органической химии имени Н.А. Преображенского института тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова Федерального государственного образовательного учреждения высшего образования "МИРЭА - Российский технологический университет", при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант РФФИ №19-33-90262), Российского научного фонда (грант №21-13-00078) и государственного задания Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (0706-2020-0019).

Степень разработанности темы

В настоящее время в научной литературе представлено большое количество работ, посвященных иммобилизации фотосенсибилизаторов различной природы на поверхность

наночастиц для создания тераностиков. Однако метод оценки накопления иммобилизованных фотосенсибилизаторов на организменном уровне при помощи МРТ ранее не был описан. Известны примеры получения производных порфиринов и хлоринов с аминокислотами и гуанидинами. При этом модификации бактериохлоринов путем присоединения лизина и аргинина в научной литературе не описаны. Анализ эффективности методов введения гуанидиновой и бигуанидиновой групп в структуру хлоринов был выполнен впервые. Комбинирование методов ФДТ и химиотерапии описано и используется в клинической практике для лечения определенных типов рака, однако конъюгаты химиотерапевтических агентов, в частности, цисплатина, с фотосенсибилизаторами находятся в процессе изучения in vitro и in vivo, поэтому результаты исследований специфической активности вышеупомянутых ФС, представленные в настоящей работе, вносят важный вклад в реализацию данного подхода в онкологии.

Цель работы заключается в дизайне структуры природных хлоринов для повышения их фотодинамической активности за счет наноструктурирования, конъюгирования с биологически активными молекулами и комбинации с препаратами химиотерапевтического действия.

Достижение поставленной цели потребовало решения следующих задач:

• Получение 131-аминоалкилкарбамоильных производных метилового эфира бактериохлорина, разработка протокола их иммобилизации на наночастицы оксида железа, а также изучение физико-химических свойств полученных наноразмерных конструкций;

• Изучение специфической активности НЧ, нагруженных ФС, по отношению к опухолевым клеткам CT26 и экспериментальным опухолям на животных, оценка биораспределения их в организме животных методами МРТ и флуоресцентной визуализации IVIS (in vivo imagining system) во времени;

• Получение аминокислотных производных бактериохлорофилла а с лизином и аргинином, оценка их фотофизических свойств и фотодинамической активности;

• Оптимизация синтеза 132-(5-гуанидилбутиламидо)-хлорина ев и 132-(5-бигуанидилбутиламидо)-хлорина ев и оценка их биологической активности на опухолевых клетках и на животных - опухоленосителях;

• Синтез пиридинсодержащих природных хлоринов и изучение их комплексов с цисплатином в рамках разработки ФС для комбинированной фотодинамической и химиотерапии рака.

Научная новизна

1. Получены фотосенсибилизаторы хлориновой природы, иммобилизованные на поверхности магнитных НЧ, для сочетанных методов терапии и диагностики в онкологии.

2. Показана возможность определения фармакокинетических параметров ФС, иммобилизованных на магнитные НЧ, при помощи методов МРТ и IVIS на животных-опухоленосителях.

3. Впервые получены гуанидин- и бигуанидинсодержащие фотосенсибилизаторы хлоринового ряда и показана их фотодинамическая эффективность в экспериментах in vitro и in vivo.

4. Получены аминокислотные производные бактериопурпуринимида с лизином и аргинином.

5. Впервые получены платиновые комплексы пиридинсодержащих природных хлоринов для комбинированной противоопухолевой терапии.

Теоретическая и практическая значимость работы. Разработана платформа на основе природных хлоринов для создания тераностиков, сочетающих фотодинамическую и химиотерапевтическую активности с диагностическими возможностями для МРТ и флуоресцентной диагностики (ФД). Полученные фотоактивные субстанции обладают поглощением в области 660-830нм, что позволяет осуществлять лечение глубокозалегающих и пигментированных опухолей. Полученные в настоящей работе ФС на основе МНЧ могут стать базовыми субстанциями при разработке тераностиков для ФДТ и МРТ. Платиносодержащие комплексы природных хлоринов после проведения доклинических и клинических испытаний могут быть включены в схемы комбинированной терапии в онкологии.

Методология и достоверность диссертационного исследования. Методики получения производных природных хлоринов, разработанные в ходе выполнения диссертационной работы, изложены достаточно подробно с целью возможности их воспроизведения. Строение новых соединений подтверждено с помощью современных методов физико-химического анализа: хромато-масс-спектрометрии высокого разрешения, спектроскопии ЯМР. Биологические свойства целевых соединений исследованы в экспериментах in vitro и in vivo в соответствии с методическими рекомендациями по доклиническому изучению лекарственных средств.

Положения, выносимые на защиту.

1) Получение фотосенсибилизаторов хлориновой природы, иммобилизованных на магнитных наночастицах.

2) Выбор оптимальной схемы получения и синтез гуанидин- и бигуанидинсодержащих производных хлорина ев.

3) Синтез конъюгатов 0-пропилоксим-#-пропоксибактериопурпуринимида с эфирами аминокислот.

4) Получение платиновых комплексов пиридинсодержащих природных хлоринов и исследование их противоопухолевого эффекта.

5) Оценка биологической активности в экспериментах in vitro и in vivo предлагаемых в работе фотосенсибилизаторов.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 6 статей в научных журналах, входящих в Перечень ВАК и в международные базы цитирования Scopus и WoS, 8 тезисов докладов (из них 5 представлены на международных конференциях).

Апробация работы. Результаты работы были представлены и обсуждены на: VI Всероссийской конференции «Фотодинамическая терапия и Фотодиагностика (Ростов-на-Дону, 2017); XIII Международной конференции «Синтез и применение порфиринов и их аналогов» (Иваново,2019); Международном конгрессе «Биотехнология: состояние и перспективы развития» (Москва, 2021); XXV Всероссийской конференции молодых учёных-химиков (Нижний Новгород, 2022); 5-й Российской конференции по медицинской химии с международным участием MedChem2021 (Волгоград, 2022); 5-й Международной конференции по in situ и коррелятивной электронной микроскопии (Париж, 2021); XIV Международной конференции «Синтез и применение порфиринов и их аналогов» (Иваново, 2022).

Личный вклад автора. Диссертантом выполнен весь объем синтетической работы, проведены физико-химические и спектральные исследования, проанализирован массив данных, полученных в ходе биологических испытаний, сформулированы цель работы, задачи и выводы. Полученные в ходе работы результаты подготовлены диссертантом для публикации и представлены на ряде научных конференций.

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Фотодинамическая терапия - современный подход в лечении онкологических заболеваний

Лечение злокачественных новообразований представляет собой сложную и далеко не всегда разрешимую задачу. В настоящее время существует множество клинических протоколов лечения рака. Для каждого конкретного случая заболевания с учетом распространенности и локализации процесса предусматривается конкретная схема лечения, включающая, как правило, хирургию, химиотерапию или лучевую терапию. Использование альтернативных методов, включая фотодинамическую терапию (ФДТ), в ряде случаев позволяет достичь лучших результатов. Последняя включает в себя использование фотосенсибилизаторов (ФС) в сочетании с видимым светом определённой длины волны для их возбуждения. ФС передают энергию молекулярному кислороду, в результате чего образуются активные формы кислорода (АФК), основным цитотоксическим агентом среди которых является синглетный кислород, который приводит к некрозу опухолевых тканей [1; 2]. Метод ФДТ относится к высокотехнологичной медицинской помощи онкологическим больным, основными достоинствами которого являются неинвазивность, отсутствие осложнений, возникающих при хирургических вмешательствах, и минимизация побочных эффектов, характерных для химио- и радиотерапии. Использование ФДТ не требует длительного стационарного лечения и использования дорогостоящих препаратов, что делает этот метод экономически привлекательным.

Выделяют три поколения фотосенсибилизаторов, среди которых наибольшее распространение в ФДТ получили соединения тетрапиррольного ряда. Препараты первого поколения включают производные природного гематопорфирина: Фотофрин II (США-Канада), Фотогем (Россия) [3-6]. При создании ФС второго поколения с улучшенными спектральными характеристиками были использованы производные хлорофилла а -Талапорфин (Япония), Визудин (США), Фотодитазин и Радахлорин (Россия), Фотолон (Белоруссия) и др., синтетические хлорины - Фоскан (Англия), фталоцианины - Фотосенс (Россия), а также фотосенсибилизатор, поглощающий в ближней ИК-области - Тукад (Израиль) [7-11]. При этом третье поколение составляют ФС, главной отличительной особенностью которых является оптимальная химическая структура, позволяющая пигменту преодолевать биологические барьеры и клеточные мембраны, селективно накапливаться в опухолевых тканях и иметь хорошие биораспределение и свойства ЛОМЕ. В настоящее время существует острая необходимость в подобных ФС для использования их в клинической ФДТ глубокозалегающих и пигментированных опухолей, которые могли бы обеспечить персонализированный подход к лечению онкологических больных.

Разработка высокоэффективных фотосенсибилизаторов и оптимизация их лекарственных форм позволили добиться серьёзных достижений в области флуоресцентной диагностики (ФД) и ФДТ злокачественных новообразований (Рисунок 1).

Тукад

Рисунок 1. Фотосенсибилизаторы, используемые в клинической практике для ФДТ рака

1.2. ФС третьего поколения на основе наночастиц для фотодинамической и комбинированной терапии

Для создания ФС третьего поколения существуют различные подходы, одним из которых является иммобилизация фотоактивных пигментов на поверхности наночастиц (НЧ). Последние, как известно, способны выступать в роли транспортеров для

лекарственных препаратов и биоактивных молекул, которые будучи загруженными в НЧ, удерживаются в зоне интереса за счет повышенной проницаемости дефектных сосудов опухоли (enhanced permeability and retention - EPR effect) [12; 13]. Кроме транспортной функции НЧ играют роль функциональной платформы для создания диагностических и терапевтических средств. Примером разнопланового использования НЧ является применение магнитных наночастиц (МНЧ) в качестве контрастных агентов для магнитно-резонансной томографии (МРТ). Если при этом последние содержат лекарственное средство, то полученный препарат будет представлять собой тераностик, сочетающий терапевтическую активность и диагностические возможности.

Использование наночастиц для транспорта противоопухолевых препаратов широко известно, так как данный подход позволяет увеличить их накопление в опухоли и, как следствие, снизить терапевтическую дозу, а значит и общую токсичность [14]. Повышенное накопление наноразмерных объектов в опухолевом очаге связывают главным образом с двумя причинами: повышенной проницаемостью дефектных сосудов опухоли, а также более активным захватом и удерживанием наноструктур опухолевыми клетками [12; 13]. Многообразие материалов, возможность контролировать форму и размер в процессе получения наночастиц позволяют подобрать «идеального доставщика» для конкретного препарата и конкретного заболевания. Большие возможности для модификации поверхности НЧ мотивируют исследователей к их использованию для доставки лекарств. Например, химическая модификация нанотранспортеров векторными молекулами, моноклональными антителами или их фрагментами, как сообщается во многих работах [ 1517], способствует избирательному накоплению в различных опухолях. Огромную роль при разработке наноконтейнеров для доставки препаратов отводят их поверхности (в случае липосом, мицелл, липидных НЧ и других типов НЧ, не имеющих твердых ядер) или покрытию. Модификация поверхности НЧ природными и синтетическими полимерами предотвращает агрегацию и быстрое выведение НЧ из организма (стелс-покрытия), увеличивает загрузку НЧ химиопрепаратами, а также определяет их высвобождение в зоне интереса под действием внешних триггеров, таких как, кислотность среды, температура, облучение светом и др. [18-25].

Направленная доставка ФС в опухоль за счет нанотранспортеров может значительно повысить эффективность ФДТ, включая увеличение накопления ФС в опухолевом очаге, что позволяет снизить терапевтическую дозу, а подбор оптимального покрытия НЧ и условий иммобилизации обеспечивает дезагрегацию гидрофобных пигментов, сохранение их оптических свойств и увеличивает время циркуляции ФС в кровяном русле. Кроме того, некоторые собственные свойства НЧ, такие как, флуоресценция, плазмонный резонанс,

фотоакустические и сонодинамические активности могут использоваться для усиления фотодинамического действия ФС [26-30].

В настоящее время разработано большое число различных видов НЧ, отличающихся материалом, из которого они изготовлены, и архитектоникой: мицеллы, липосомы, полимерные НЧ, белковые НЧ, металлические НЧ, квантовые точки, МНЧ и другие [3032]. В настоящей работе были выбраны магнитные железооксидные наночастицы (МНЧ) для доставки ФС и в качестве тераностиков.

1.2.1. Магнитные наночастицы для доставки фотосенсибилизаторов

Магнитные наночастицы на основе оксидов железа, такие как магнетит (БезО^ и маггемит (у-Бе2Оз), активно используются в биомедицине благодаря широкому спектру полезных физико-химических свойств, которыми они обладают [33] (Рисунок 2). Разнообразие свойств МНЧ обусловлено возможностью контролировать условия их получения, а также связано с функционализацией их поверхности. Использование различных схем получения МНЧ позволяет контролировать их размер, форму и геометрию, а выбор оптимальных молекул для модификации поверхности МНЧ обеспечивает устойчивость к окислению, агрегации и способствует выведению из организма ретикулоэндотелиальной системой.

Рисунок 2. Просвечивающая электронная микроскопия МНЧ на основе магнетита и маггемита

Дополнительная функционализация поверхности векторными молекулами позволяет управлять биологическими свойствами МНЧ, обеспечивает оптимальное биораспределение, своевременное выведение и снижает системную токсичность [33].

Магнитные материалы классифицируются по их активности в присутствии или отсутствии внешнего магнитного поля на диамагнитные, парамагнитные, ферромагнитные, ферримагнитные и антиферромагнитные [34] (Рисунок 3).

Рисунок 3. Магнитные диполи различных материалов и их петли гистерезиса

Подобная классификация связана со способностью материала намагничиваться и генерировать магнитный диполь. Такие параметры, как размер, форма, состав, кристаллическая структура могут влиять на магнитные свойства наночастиц [33]. Универсальные свойства магнетита и маггемита, делают их «идеальными» магнитными материалами для использования в наномедицине, МРТ, магнитной гипертермии, молекулярной визуализации, сепарации и в других областях (Рисунок 4). Терапевтический и диагностический потенциал позволяет использовать МНЧ в качестве тераностиков для визуализации и терапии очагов поражения [33].

Биосовместимость и быстрое выведение МНЧ из организма чрезвычайно важны для их клинического применения. Известно, что железо является важным компонентом во многих биохимических процессах. Можно выделить два основных пути метаболизма железа: первый - образование гемоглобина, а второй - ферритина, в форме которого возможно накопление железа в печени [35].

Рисунок 4. Применение магнитных наноматериалов в биомедицине

Как было показано J.M. Rojas с коллегами, которые изучали метаболизм и биодеградацию цитратных наночастиц оксида железа на различных моделях макрофагов печени, селезенки и легких, второй путь преобладает при биодеградации МНЧ (Рисунок 5) [36].

Рисунок 5. Изображения ПЭМ накопления ферритина вблизи МНЧ в гепатоцитах

Все вышеперечисленные преимущества использования МНЧ для доставки ФС представлены в целом ряде работ [31; 32; 37; 38].

D. Wang с коллегами разработали таргетную конструкцию на основе наночастиц оксида железа, покрытых миметиком фибронектина для связывания с интегринами pi на поверхности опухолевых клеток. Полученные НЧ нагружали фталоцианином кремния в качестве ФС. Авторы показали, что использование данной наноконструкции повышает эффективность ФДТ, позволяя снизить дозу ФС в четыре раза по сравнению с неиммобилизованным ФС [39]. В другом исследовании K.C. Nam с сотрудниками разработали систему адресной доставки хлорина ев для ФДТ на основе МНЧ, функционализированных фолиевой кислотой. Была показана интернализация наночастиц с размером 20 нм в опухолевые клетки, опосредованная связыванием с фолатными рецепторами. Исследования in vitro показали эффективность полученных ФС в низких концентрациях против клеток аденокарциномы молочной железы (MCF-7), аденокарциномы шейки матки (HeLa), аденокарциномы яичников (SKOV-3) и аденокарциномы предстательной железы (PC-3) при облучении светом с длиной волны 660 нм [40].В обоих работах показано использование полученных систем для МРТ, что расширяет границы их применения в клинической практике в качестве тераностиков.

Научной группой P. Zhang сообщалось об иммобилизации фталоцианина цинка на носители, состоящие из ядер оксида железа, покрытых сополимером полистирола и полиэтиленгликоля. Была выявлена интересная особенность полученных комплексов, заключающаяся в повышенной генерации АФК и цитотксичности при сочетании облучения светом и воздействия внешнего магнитного поля (Рисунок 6). Такой эффект объясняется образованием АФК за счет распада внутриклеточных пероксидов вследствие колебания наночастиц оксида железа во внешнем магнитном поле [41].

Вышеприведенные примеры демонстрируют перспективность использования МНЧ для доставки ФС. При этом использование наночастиц позволяет не только эффективно сорбировать гидрофобные ФС, увеличивать накопление, комбинировать ФДТ и МРТ, управлять активностью препарата, используя внешнее магнитное воздействие, но и комбинировать различные терапевтические подходы, описанные ниже.

Рисунок 6. Эффективность ФДТ in vitro и in vivo наноконструкций на основе МНЧ и фталоцианина цинка при облучении светом 665 нм (ФС и МНЧ - не иммобилизованный ФС и МНЧ, ФС-МНЧ - иммобилизованный ФС, ФС-МНЧ + М - иммобилизованный ФС и внешнее магнитное воздействие).

I.2.2. Совместное использование химиотерапевтических препаратов и фотосенсибилизаторов с помощью нанотранспортёров

При комбинировании химио- и фотодинамической терапии используются нанотранспортеры для совместной доставки двух или более различных препаратов, в том числе, фотосенсибилизаторов. Возможные модификации НЧ для комбинированной терапии показаны на Рисунок 7. Кроме увеличения накопления и избирательности действия в отношении опухолевых клеток за счет активного и пассивного нацеливания НЧ, а также возможности одновременно доставлять разные препараты в зону интереса, можно отметить следующие преимущества использования НЧ в комбинированной терапии: 1) возможность контроля высвобождения препаратов в опухоли при определенных эндогенных и внешних воздействиях; 2) дополнительные терапевтические или диагностические возможности, открывающиеся в случае использования наночастиц, выполненных из функциональных материалов и 3) увеличение эффективности используемых воздействий на опухоль за счет синергического эффекта.

функциональное ядро

Молекулы "векторы

Модификация поверхности флуорофорами

Полимерное покрытие

Иммобилизованный ковалентно и нековалентно ФС

Иммобилизованный ковалентно и нековалентно ХА

фс~) - фотосенсибилизатор

0а - Химиотерапевтический агент

Рисунок 7. Схематическое изображение нанотранспортёра, нагруженного ФС и цитотоксическим агентом

Понятие «таргетинг» включает в себя не только доставку лекарств в зону интереса. Контролировать и управлять высвобождением препаратов в опухолевом очаге можно используя различные покрытия НЧ. Среди триггеров, вызывающих высвобождение препаратов из наночастиц, можно выделить две группы. Первая группа включает внешние триггеры, такие как, внешнее магнитное поле, которое может вызывать локальный перегрев или движение наночастиц [42], ультразвуковое воздействие [43; 44] или облучение светом [45; 46], которые вызывают генерацию синглетного кислорода при наличии фотосенсибилизатора в композиции. Другая группа триггеров состоит из эндогенных стимулов, например, изменения рН в опухолевом очаге по сравнению со здоровыми тканями, сверхэкспрессия клетками опухоли специфических ферментов, разрушающих сложноэфирные или пептидные связи, повышенное содержание глутатиона, который способен восстанавливать дисульфидные связи в биомолекулах и другие [43]. При этом в последних работах большой интерес исследователей привлекает концепция, согласно которой ФС, облучаемый светом и вызывающий генерацию АФК, служит триггером для разрушения наночастицы и высвобождения активного цитотоксического агента (Рисунок

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Островерхов Петр Васильевич, 2022 год

V. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Imaging and photodynamic therapy: Mechanisms, monitoring, and optimization / J. P. Celli, B. Q. Spring, I. Rizvi [et al.] // Chemical Reviews. - 2010. - Vol. 110. - P. 2795-2838.

2. D^browski J. M. Photodynamic therapy (PDT) of cancer: From local to systemic treatment / J. M. D^browski, L. G. Arnaut. - 2015. - Vol. 14. - P. 1765-1780.

3. 2-[1-hexyloxyethyl]-2-devinyl pyropheophorbide-a (HPPH) in a nude rat glioma model: Implications for photodynamic therapy / J. Lobel, I. J. MacDonald, M. J. Ciesielski [et al.] // Lasers in Surgery and Medicine. - 2001. - Vol. 29. - P. 397-405.

4. Moan J. An Outline of the Hundred-Year History of PDT / J. Moan, Q. Peng. - 2003. -Vol. 23. - P. 3591-3600.

5. Toxicity of photodynamic therapy with LED associated to Photogem®: An in vivo study / F. Z. Trindade, A. C. Pavarina, A. P. D. Ribeiro [et al.] // Lasers in Medical Science. - 2012. -Vol. 27. - P. 403-411.

6. Photophysical properties of sinoporphyrin sodium and explanation of its high photo-activity / L. Zang, H. Zhao, Q. Fang [et al.] // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines. - 2017. - Vol. 21. - P. 59-66.

7. Dolmans D. E. J. G. J. Photodynamic therapy for cancer / D. E. J. G. J. Dolmans, D. Fukumura, R. K. Jain. - 2003. - Vol. 3. - P. 380-387.

8. Rousset N. Sensitizers in photodynamic therapy / N. Rousset, L. Bourré, S. Thibaud // Photodynamic Therapy / T. Patrice ed. . - The Royal Society of Chemistry, 2003. - Vol. 2. - P. 5980.

9. Determination of the in vivo pharmacokinetics of palladium-bacteriopheophorbide (WST09) in EMT6 tumour-bearing Balb/c mice using graphite furnace atomic absorption spectroscopy / P. H. Brun, J. L. DeGroot, E. F. Gudgin Dickson [et al.] // Photochemical and Photobiological Sciences. - 2004. - Vol. 3. - P. 1006-1010.

10. In vitro studies of the antiherpetic effect of photodynamic therapy / V. V. Zverev, O. V. Makarov, A. Z. Khashukoeva [et al.] // Lasers in Medical Science. - 2016. - Vol. 31. - P. 849855.

11. Photobiological properties of phthalocyanine photosensitizers Photosens, Holosens and Phthalosens: A comparative in vitro analysis / A. A. Brilkina, L. V. Dubasova, E. A. Sergeeva [et al.] // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 2019. - Vol. 191. - P. 128-134.

12. Tumor vascular permeability and the EPR effect in macromolecular therapeutics: A review / H. Maeda, J. Wu, T. Sawa [et al.] // Journal of Controlled Release. - 2000. - Vol. 65. - P. 271284.

13. In vivo targeted delivery of nanoparticles for theranosis / H. Koo, M. S. Huh, I. C. Sun [et al.]. - 2011. - Vol. 44. - P. 1018-1028.

14. Nanoparticle-Based Drug Delivery in Cancer Therapy and Its Role in Overcoming Drug Resistance / Y. Yao, Y. Zhou, L. Liu [et al.]. - 2020. - Vol. 7.

15. Functionalizing nanoparticles with cancer-targeting antibodies: A comparison of strategies / A. C. Marques, P. J. Costa, S. Velho, M. H. Amaral. - 2020. - Vol. 320. - P. 180-200.

16. Karami E. Albumin nanoparticles as nanocarriers for drug delivery: Focusing on antibody and nanobody delivery and albumin-based drugs / E. Karami, M. Behdani, F. Kazemi-Lomedasht. - 2020. - Vol. 55.

17. Biologically modified nanoparticles as theranostic bionanomaterials / J. Yang, X. Zhang, C. Liu [et al.]. - 2021. - Vol. 118.

18. Stealth nanoparticles in oncology : Facing the PEG dilemma / S. Zalba, L. M. Timo, C. Burgui, M. J. Garrido // Journal of Controlled Release. - 2022. - Vol. 351. - № May. - P. 22-36.

19. Stealth functionalization of biomaterials and nanoparticles by CD47 mimicry / S. M. Gheibi Hayat, V. Bianconi, M. Pirro, A. Sahebkar. - 2019. - Vol. 118.

20. Moghimi S. M. Stealth liposomes and long circulating nanoparticles: Critical issues in pharmacokinetics, opsonization and protein-binding properties / S. M. Moghimi, J. Szebeni. -2003. - Vol. 42. - P. 463-478.

21. Controlled release of drugs in electrosprayed nanoparticles for bone tissue engineering / P. Jayaraman, C. Gandhimathi, J. R. Venugopal [et al.]. - 2015. - Vol. 94. - P. 77-95.

22. Elzoghby A. O. Albumin-based nanoparticles as potential controlled release drug delivery systems / A. O. Elzoghby, W. M. Samy, N. A. Elgindy. - 2012. - Vol. 157. - P. 168-182.

23. la Rica R. de. Enzyme-responsive nanoparticles for drug release and diagnostics / R. de la Rica, D. Aili, M. M. Stevens. - 2012. - Vol. 64. - P. 967-978.

24. Stimuli-responsive drug delivery systems for head and neck cancer therapy / J. Liang, B. Yang, X. Zhou [et al.] // Drug Delivery. - 2021. - Vol. 28. - P. 272-284.

25. Anwar M. Biodegradable nanoparticles as drug delivery devices / M. Anwar, F. Muhammad, B. Akhtar. - 2021. - Vol. 64.

26. Surface plasmon resonance: A promising approach for label-free early cancer diagnosis / A. Gade, A. Sharma, N. Srivastava, S. J. S. Flora. - 2022. - Vol. 527. - P.79-88.

27. The promising interplay between sonodynamic therapy and nanomedicine / R. Canaparo, F. Foglietta, N. Barbero, L. Serpe // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2022. - Vol. 189.

28. Porphyrin-based covalent organic framework nanoparticles for photoacoustic imaging-guided photodynamic and photothermal combination cancer therapy / D. Wang, Z. Zhang, L. Lin [et al.] // Biomaterials. - 2019. - Vol. 223.

29. Listening to drug delivery and responses via photoacoustic imaging / B. Park, S. Park, J. Kim, C. Kim // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2022. - Vol. 184. - P. 114235.

30. Nanoparticle-based drug delivery systems for controllable photodynamic cancer therapy / Y. Zheng, Z. Li, H. Chen, Y. Gao // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2020. -Vol. 144. - № 1. - P. 105213.

31. Recent advances and trends in nanoparticles based photothermal and photodynamic therapy / J. Kadkhoda, A. Tarighatnia, J. Barar [et al.]. - 2022. - Vol. 37.- P. 102697.

32. Core-shell structured nanoparticles for photodynamic therapy-based cancer treatment and related imaging / Y. Yang, Z. Zeng, E. Almatrafi [et al.]. - 2022. - Vol. 458. - P. 214427.

33. Tapeinos C. Magnetic Nanoparticles and Their Bioapplications / C. Tapeinos // Smart Nanoparticles for Biomedicine. - 2018. - P. 131-142.

34. Trémolet de Lacheisserie É. du. Phenomenology of Magnetism at the Microscopic Scale / É. du Trémolet de Lacheisserie, D. Gignoux, M. Schlenker // Magnetism. - 2002. - P. 105-142.

35. Abd Elrahman A. A. Targeted magnetic iron oxide nanoparticles: Preparation, functionalization and biomedical application / A. A. Abd Elrahman, F. R. Mansour. - 2019. -Vol. 52. - P. 702-712.

36. Time-course assessment of the aggregation and metabolization of magnetic nanoparticles / J. M. Rojas, H. Gavilán, V. del Dedo [et al.] // Acta Biomaterialia. - 2017 - Vol. 58. - P.181-195.

37. Cheng G. Nanoparticle-based photodynamic therapy: new trends in wound healing applications / G. Cheng, B. Li. - 2020. - Vol. 6.

38. Nanoparticles loading porphyrin sensitizers in improvement of photodynamic therapy for ovarian cancer / R. Liu, Y. Gao, N. Liu, Y. Suo. - 2021. - Vol. 33. - P. 102156.

39. Targeted iron-oxide nanoparticle for photodynamic therapy and imaging of head and neck cancer / D. Wang, B. Fei, L. V. Halig [et al.] // ACS Nano. - 2014. - Vol. 8. - № 7. - P. 66206632.

40. Photo-functionalized magnetic nanoparticles as a nanocarrier of photodynamic anticancer agent for biomedical theragnostics / K. C. Nam, Y. S. Han, J. M. Lee [et al.] // Cancers. - 2020. -Vol. 12. - № 3. - P. 1-17.

41. Magnetic stomatocyte-like nanomotor as photosensitizer carrier for photodynamic therapy based cancer treatment / P. Zhang, G. Wu, C. Zhao [et al.] // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2020. - Vol. 194. - № 12. - P. 111204.

42. Moradi Kashkooli F. Controlled anti-cancer drug release through advanced nano-drug delivery systems: Static and dynamic targeting strategies / F. Moradi Kashkooli, M. Soltani, M. Souri. - 2020. - Vol. 327. - P. 316-349.

43. Controlled drug delivery vehicles for cancer treatment and their performance / S. Senapati, A. K. Mahanta, S. Kumar, P. Maiti // Signal Transduction and Targeted Therapy. - 2018. - Vol. 3.

- № 1. - P. 7.

44. Schroeder A. Ultrasound, liposomes, and drug delivery: principles for using ultrasound to control the release of drugs from liposomes / A. Schroeder, J. Kost, Y. Barenholz. - 2009. - Vol. 162. - P. 1-16.

45. Tang Y. NIR light-responsive nanocarriers for controlled release / Y. Tang, G. Wang. -2021. - Vol. 47.

46. Fomina N. Photochemical mechanisms of light-triggered release from nanocarriers / N. Fomina, J. Sankaranarayanan, A. Almutairi. - 2012. - Vol. 64. - P. 1005-1020.

47. Zwitterionic polymer-gated Au@TiO2 core-shell nanoparticles for imaging-guided combined cancer therapy / T. Zheng, W. Wang, F. Wu [et al.] // Theranostics. - 2019. - Vol. 9. -P. 5035-5048.

48. Rational design of oxygen deficient TiO2-x nanoparticles conjugated with chlorin e6 (Ce6) for photoacoustic imaging-guided photothermal/photodynamic dual therapy of cancer / X. Jiao, W. Zhang, L. Zhang [et al.] // Nanoscale. - 2020. - Vol. 12. - P. 1707-1718.

49. Hydrogenated Titanium Oxide Decorated Upconversion Nanoparticles: Facile Laser Modified Synthesis and 808 nm Near-Infrared Light Triggered Phototherapy / Z. Hou, K. Deng, M. Wang [et al.] // Chemistry of Materials. - 2019. - Vol. 31. - P. 774-784.

50. TiO2-x Based Nanoplatform for Bimodal Cancer Imaging and NIR-Triggered Chem/Photodynamic/Photothermal Combination Therapy / W. Guo, F. Wang, D. Ding [et al.] // Chemistry of Materials. - 2017. - Vol. 29. - P. 9262-9274.

51. Silk fibroin-capped metal-organic framework for tumor-specific redox dyshomeostasis treatment synergized by deoxygenation-driven chemotherapy / H. Yu, Y. Li, Z. Zhang [et al.] // Acta Biomaterialia. - 2022. - Vol. 138. - P. 545-560.

52. Reactive oxygen species-sensitive polymeric nanocarriers for synergistic cancer therapy / Z. Cao, D. Li, J. Wang, X. Yang. - 2021. - Vol. 130. - P. 17-31.

53. ROS-responsive liposomes with NIR light-triggered doxorubicin release for combinatorial therapy of breast cancer / H. Yi, W. Lu, F. Liu [et al.] // Journal of Nanobiotechnology. - 2021. -Vol. 19. - P. 134.

54. Synergistic chemo-photodynamic therapy mediated by light-activated ROS-degradable nanocarriers / Y. Chen, Y. Gao, Y. Li [et al.] // Journal of Materials Chemistry B. - 2019. - Vol. 7. - P. 460-468.

55. Probing and enhancing ligand-mediated active targeting of tumors using sub-5 nm ultrafine iron oxide nanoparticles / Y. Xu, H. Wu, J. Huang [et al.] // Theranostics. - 2020. - Vol. 10. - P. 2479-2494.

56. Red-light-triggered self-destructive mesoporous silica nanoparticles for cascade-

amplifying chemo-photodynamic therapy favoring antitumor immune responses. / Y. Yang, F. Chen, N. Xu [et al.] // Biomaterials. - 2022. - Vol. 281. - P. 121368.

57. Tumor vasculature targeted photodynamic therapy for enhanced delivery of nanoparticles / Z. Zhen, W. Tang, Y. J. Chuang [et al.] // ACS Nano. - 2014. - Vol. 8. - P. 6004-6013.

58. Xanthone Conjugated Amino Acids as Potential Anticancer and DNA Binding Agents: Molecular Docking, Cytotoxicity and SAR Studies / K. P. Rakesh, N. Darshini, H. M. Manukumar [et al.] // Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. - 2019. - Vol. 18. - P. 2169-2177.

59. A systematic analysis of FDA-approved anticancer drugs / J. Sun, Q. Wei, Y. Zhou [et al.] // BMC Systems Biology. - 2017. - Vol. 11. - P. 87.

60. New organotin(IV) complexes with l-Arginine, Na-t-Boc-l-Arginine and l-Alanyl-l-Arginine: Synthesis, structural investigations and cytotoxic activity / M. Assunta Girasolo, S. Rubino, P. Portanova [et al.] // Journal of Organometallic Chemistry. - 2010. - Vol. 695. - P. 609618.

61. Mody T. D. Pharmaceutical development and medical applications of porphyrin-type macrocycles / T. D. Mody // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines. - 2000. - Vol. 4. - № 4. - P. 362-367.

62. Pandey R. K. Recent advances in photodynamic therapy / R. K. Pandey // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines. - 2000. - Vol. 4. - № 4. - P. 368-373.

63. Multi-Targeted Anticancer Agents / W. Zheng, Y. Zhao, Q. Luo [et al.] // Current Topics in Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 17. - № 28. - P. 3084-3098.

64. The British Childhood Cancer Survivor Study: Objectives, methods, population structure, response rates and initial descriptive information / M. Stevens, C. Frobisher, M. Hawkins [et al.] // Pediatric Blood & Cancer. - 2008. - Vol. 50. - № 5. - P. 1018-1025.

65. Peptide conjugates with small molecules designed to enhance efficacy and safety / R. He,

B. Finan, J. P. Mayer, R. D. DiMarchi // Molecules. - 2019. - Vol. 24. - № 10. - P. 11-14.

66. Hoppenz P. Peptide-Drug Conjugates and Their Targets in Advanced Cancer Therapies / P. Hoppenz, S. Els-Heindl, A. G. Beck-Sickinger // Frontiers in Chemistry. - 2020. - Vol. 8. -№ July. - P. 1-24.

67. Calvaresi E. C. Glucose conjugation for the specific targeting and treatment of cancer / E.

C. Calvaresi, P. J. Hergenrother // Chemical Science. - 2013. - Vol. 4. - № 6. - P. 2319-2333.

68. Hossain F. Developments in carbohydrate-based cancer therapeutics / F. Hossain, P. R. Andreana // Pharmaceuticals. - 2019. - Vol. 12. - № 2.

69. Polysaccharides for the delivery of antitumor drugs. Vol. 8 / B. Posocco, E. Dreussi, J. De Santa [et al.]. - 2015. - Vol. 8. - № 5. - P. 2569-2615.

70. Amino acid transporters: Emerging roles in drug delivery for tumor-targeting therapy / L. Zhang, C. Sui, W. Yang, Q. Luo // Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2020. - Vol. 15. - № 2. - P. 192-206.

71. Overexpression of Arginine Transporter CAT-1 Is Associated with Accumulation of L-Arginine and Cell Growth in Human Colorectal Cancer Tissue / Y. Lu, W. Wang, J. Wang [et al.] // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8. - P. 73866.

72. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial / T. Facon, J. Y. Mary, C. Hulin [et al.] // Lancet. - 2007. -Vol. 370. - № 9594. - P. 1209-1218.

73. Evidence for different mechanisms of "unhooking" for melphalan and cisplatin-induced DNA interstrand cross-links in vitro and in clinical acquired resistant tumour samples / V. J. Spanswick, H. L. Lowe, C. Newton [et al.] // BMC Cancer. - 2012. - Vol. 12. - P. 1-13.

74. Baker A. Quenching of singlet oxygen by biomolecules from L1210 leukemia cells/ A. Baker, J. R. Kanofsky // Photochemistry and Photobiology. - 1992. - Vol. 55. - P. 523-528.

75. Moan J. On the diffusion length of singlet oxygen in cells and tissues / J. Moan // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 1990. - Vol. 6. - P. 343-347.

76. Kessel D. Subcellular targets for photodynamic therapy: Implications for initiation of apoptosis and autophagy / D. Kessel. - 2012. - Vol. 10. - P. 56-59.

77. Kang J. H. Dual-selective photodynamic therapy with a mitochondria-targeted photosensitizer and fiber optic cannula for malignant brain tumors / J. H. Kang, Y. T. Ko // Biomaterials Science. - 2019. - Vol. 7. - P. 2812-2825.

78. Morgan J. Mitochondria-based photodynamic anti-cancer therapy / J. Morgan, A. R. Oseroff // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2001. - Vol. 49. - P. 71-86.

79. Cancer-mitochondria-targeted photodynamic therapy with supramolecular assembly of HA and a water soluble NIR cyanine dye / A. P. Thomas, L. Palanikumar, M. T. Jeena [et al.] // Chemical Science. - 2017. - Vol. 8. - P. 8351-8356.

80. Mahalingam S. M. Targeting of a Photosensitizer to the Mitochondrion Enhances the Potency of Photodynamic Therapy / S. M. Mahalingam, J. D. Ordaz, P. S. Low // ACS Omega. -2018. - Vol. 3. - P. 6066-6074.

81. Serine conjugates of chlorophyll and bacteriochlorophyll: Photocytotoxicity in vitro and tissue distribution in mice bearing melanoma tumors / V. Rosenbach-Belkin, L. Chen, L. Fiedor [et al.] // Photochemistry and Photobiology. - 1996. - Vol. 64. - P. 174-181.

82. Brandis A. S. Chlorophyll Sensitizers in Photodynamic Therapy / A. S. Brandis, Y. Salomon, A. Scherz // Chlorophylls and Bacteriochlorophylls. - 2006. - Vol. 25. - P. 461-483.

83. Mono-(L)-aspartylchlorin-e6 / J. A. Hargus, F. R. Fronczek, M. G. H. Vicente, K. M. Smith // Photochemistry and Photobiology. - 2007. - Vol. 83. - № 5. - P. 1006-1015.

84. Syntheses and Cellular Investigations of 173 -, 152 -, and 131 -Amino Acid Derivatives of Chlorin e6 / R. G. W. Jinadasa, X. Hu, M. Grac [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2011.

- № 54. - P. 7464-7476.

85. New porphyrin amino acid conjugates: Synthesis and photodynamic effect in human epithelial cells / V. V. Serra, A. Zamarron, M. A. F. Faustino [et al.] // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2010. - Vol. 18. - № 5. - P. 6170-6178.

86. Positively charged phthalocyanine-arginine conjugates as efficient photosensitizer for photodynamic therapy / A. Wang, R. Zhou, L. Zhou [et al.] // Bioorganic and Medicinal Chemistry.

- 2017. - Vol. 25. - P. 1643-1651.

87. Synthesis, characterization and in vitro photodynamic antimicrobial activity of basic amino acid-porphyrin conjugates / S. Meng, Z. Xu, G. Hong [et al.] // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2015. - Vol. 92. - P. 35-48.

88. Kumamoto T. Amidines and Guanidines in Natural Products and Medicines / T. Kumamoto // Superbases for Organic Synthesis: Guanidines, Amidines, Phosphazenes and Related Organocatalysts. - 2009. - P. 295-313.

89. Kim S. H. Antimicrobial drugs bearing guanidine moieties: A review / S. H. Kim, D. Semenya, D. Castagnolo. - 2021. - Vol. 216. - P. 113293.

90. Metformin-like antidiabetic, cardio-protective and non-glycemic effects of naringenin: Molecular and pharmacological insights / N. A. Nyane, T. B. Tlaila, T. G. Malefane [et al.]. -2017. - Vol. 803. - P. 103-111.

91. Guanidine-containing molecular transporters: Sorbitol-based transporters show high intracellular selectivity toward mitochondria / K. K. Maiti, W. S. Lee, T. Takeuchi [et al.] // Angewandte Chemie - International Edition. - 2007. - Vol. 46. - P. 5880-5884.

92. Guanidino anthrathiophenediones as G-quadruplex binders: Uptake, intracellular localization, and anti-Harvey-ras gene activity in bladder cancer cells / S. Cogoi, A. E. Shchekotikhin, A. Membrino [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2013. - Vol. 56. - P. 2764-2778.

93. Amine-guanidine switch: A promising approach to improve DNA binding and antiproliferative activities / K. Ohara, M. Smietana, A. Restouin [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2007. - Vol. 50. - № 26. - P. 6465-6475.

94. Mallik R. Metformin in cancer / R. Mallik, T. A. Chowdhury. - 2018. - Vol. 143. - P. 409419.

95. Metformin: An anti-diabetic drug to fight cancer / M. Daugan, A. Dufay Wojcicki, B.

d'Hayer, V. Boudy. - 2016. - Vol. 113. - P. 675-685.

96. Mitochondria-Targeting Polyamine-Protoporphyrin Conjugates for Photodynamic Therapy / F. Taba, A. Onoda, U. Hasegawa [et al.] // ChemMedChem. - 2018. - Vol. 113. - P. 15-19.

97. Mitochondria targeting by guanidine- and biguanidine-porphyrin photosensitizers / M. Sibrian-Vazquez, I. V. Nesterova, T. J. Jensen, M. G. H. Vicente // Bioconjugate Chemistry. -2008. - Vol. 19. - P. 705-713.

98. The photodynamic activities of dimethyl 131-[2-(guanidinyl)ethylamino] chlorin e6 photosensitizers in A549 tumor / Y. H. Gao, V. Lovrekovic, A. Kussayeva [et al.] // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2019. - Vol. 177. - P. 144-152.

99. Schirrmacher V. From chemotherapy to biological therapy: A review of novel concepts to reduce the side effects of systemic cancer treatment (Review) / V. Schirrmacher // International Journal of Oncology. - 2019. - Vol. 54. - P. 407-419.

100. Chu E. Cancer Chemotherapy / E. Chu // Basic & Clinical Pharmacology, 14e / B. G. Katzung ed. . - New York, NY : McGraw-Hill Education. - 2017.

101. Sinha B. K. Topoisomerase Inhibitors: A Review of their Therapeutic Potential in Cancer / B. K. Sinha // Drugs. - 1995. - Vol. 49. - P. 11-19.

102. Hurley L. H. DNA and its associated processes as targets for cancer therapy / L. H. Hurley. - 2002. - Vol. 2. - P. 188-200.

103. Asuncion M. M. Antimetabolite Treatment for Pancreatic Cancer / M. M. Asuncion // Chemotherapy: Open Access. - 2014. - Vol. 3. - P. 137.

104. Isah T. Anticancer alkaloids from trees: Development into drugs / T. Isah. - 2016. - Vol. 10. - P. 90-99.

105. Lossignol D. A little help from steroids in oncology / D. Lossignol // Journal of Translational Internal Medicine. - 2016. - Vol. 4. - P. 53-54.

106. Antibiotics for cancer treatment: A double-edged sword / Y. Gao, Q. Shang, W. Li [et al.] // Journal of Cancer. - 2020. - Vol. 11. - P. 5135-5149.

107. Amjad M. T. Cancer Chemotherapy / M. T. Amjad, A. Chidharla, A. Kasi. - 2022.

108. Aniogo E. C. In vitro combined effect of Doxorubicin and sulfonated zinc Phthalocyanine-mediated photodynamic therapy on MCF-7 breast cancer cells / E. C. Aniogo, B. P. A. George, H. Abrahamse // Tumor Biology. - 2017. - Vol. 39.

109. Photodynamic therapy using zinc phthalocyanine with low dose of diode laser combined with doxorubicin is a synergistic combination therapy for human SK-MEL-3 melanoma cells / M. A. Doustvandi, F. Mohammadnejad, B. Mansoori [et al.] // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. - 2019. - Vol. 28. - P. 88-97.

110. Flavonoids as anticancer agents / D. M. Kopustinskiene, V. Jakstas, A. Savickas, J. Bernatoniene. - 2020. - Vol. 12. - P. 457.

111. Rutin: A Flavonoid as an Effective Sensitizer for Anticancer Therapy; Insights into Multifaceted Mechanisms and Applicability for Combination Therapy / A. Satari, S. Ghasemi, S. Habtemariam [et al.]. - 2021. - Vol. 2021. - P. 1-10.

112. Combination of talaporfin photodynamic therapy and Poly (ADP-Ribose) polymerase (PARP) inhibitor in gastric cancer / M. Tanaka, M. Sasaki, T. Suzuki [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2021. - Vol. 539. - P. 1-7.

113. Effects of cisplatin on photosensitizer-mediated photodynamic therapy in breast tumor-bearing nude mice / T. G. Ahn, J. M. Jung, E. J. Lee, J. H. Choi // Obstetrics and Gynecology Science. - 2019. - Vol. 62. - P. 112-119.

114. Combination photodynamic therapy sarcomas M-1 in combination with chemotherapy / M. A. Kaplan, V. N. Galkin, Y. S. Romanko [et al.] // Radiation and Risk. - 2016. - Vol. 25. - P. 9099.

115. Combined photodynamic therapy with systemic chemotherapy for unresectable cholangiocarcinoma / M. A. Gonzalez-Carmona, M. Bolch, C. Jansen [et al.] // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. - 2019. - Vol. 49. - P. 437-447.

116. Combined treatment for Klatskin non-resectable tumor using intra-flow photodynamic therapy and regional chemotherapy / V. N. Polysalov, A. C. Gapbarov, A. S. Polekhin, D. A. Granov // Voprosy Onkologii. - 2018. - Vol. 64. - P. 485-489.

117. GEMOX-R regimen is a highly effective salvage regimen in patients with refractory/relapsing diffuse large-cell lymphoma: A phase II study / A. López, A. Gutiérrez, A. Palacios [et al.] // European Journal of Haematology. - 2008. - Vol. 80. - P. 127-132.

118. Preoperative endobronchial photodynamic therapy improves resectability in initially irresectable (inoperable) locally advanced non small cell lung cancer / A. Akopov, A. Rusanov, A. Gerasin [et al.] // Photodiagnosis and photodynamic therapy. - 2014. - Vol. 11. - P. 259-264.

119. Photodynamic therapy for the treatment of non-small cell lung cancer / C. B. Simone, J. S. Friedberg, E. Glatstein [et al.]. - 2012. - Vol. 4. - P. 63-75.

120. Photodynamic therapy (PDT) with chemotherapy for advanced lung cancer with airway stenosis / M. Kimura, K. Miyajima, M. Kojika [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2015. - Vol. 16. - P. 25466-25475.

121. Photodynamic therapy of non-small cell lung cancer narrative review and future directions / G. Shafirstein, A. Battoo, K. Harris [et al.]. - 2016. - Vol. 13. - P. 265-275.

122. Effect of vitamin A as a neoadjuvant agent in chemotherapy and photodynamic therapy of Rhabdomyosarcoma cells / R. Mahmood, A. Khurshid, M. S. Yousaf [et al.] // Photodiagnosis and

Photodynamic Therapy. - 2020. - Vol. 32. - P. 102088.

123. Multimodal therapy of the periorbital equine sarcoid / D. Marginter, J. Toth, L. Buijs, H. Gehlen // Pferdeheilkunde. - 2021. - Vol. 37. - P. 267-277.

124. Efficacy of 5-aminolevulinic acid in photodynamic detection and photodynamic therapy in veterinary medicine / T. Osaki, I. Yokoe, Y. Sunden [et al.] // Cancers. - 2019. - Vol. 11. - P. 495.

125. Conjugates of Porphyrinoid-Based Photosensitizers with Cytotoxic Drugs: Current Progress and Future Directions toward Selective Photodynamic Therapy / V. F. Otvagin, N. S. Kuzmina, E. S. Kudriashova [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2022. - Vol. 65. - № 3. - P. 1695-1734.

126. Synergistic antiproliferative effect of chemo-phototherapy: Synthesis and photodynamic activity evaluation of novel Chlorin e6-artesunate conjugates as antiproliferative agents / X. Guo, L. Wang, S. Wang [et al.] // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2017. - Vol. 65. - P. 4548-4551.

127. Synthesis and cytotoxic activity of new artemisinin hybrid molecules against human leukemia cells / A. S. Letis, E. J. Seo, S. S. Nikolaropoulos [et al.] // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 25. - P. 3357-3367.

128. The biological characteristics of a novel camptothecin-artesunate conjugate / Q. Li, W. Wang, Y. Liu [et al.] // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. - 2015. - Vol. 25. - P. 148152.

129. Theoretical study of the reaction formalhydrazone with singlet oxygen. Fragmentation of the C=N bond, ene reaction and other processes / B. Rudshteyn, A. Castillo, A. A. Ghogare [et al.] // Photochemistry and Photobiology. - 2014. - Vol. 90. - P. 431-438.

130. Photoactive fluoropolymer surfaces that release sensitizer drug molecules / G. Ghosh, M. Minnis, A. A. Ghogare [et al.] // Journal of Physical Chemistry B. - 2015. - Vol. 119. - P. 41554164.

131. Visible light controlled release of anticancer drug through double activation of prodrug / A. M. L. Hossion, M. Bio, G. Nkepang [et al.] // ACS Medicinal Chemistry Letters. - 2013. - Vol. 4. - P. 124-127.

132. Far-Red Light-Activatable Prodrug of Paclitaxel for the Combined Effects of Photodynamic Therapy and Site-Specific Paclitaxel Chemotherapy / P. Thapa, M. Li, M. Bio [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2016. - Vol. 59. - P. 3204-3214.

133. Anticancer drug released from near IR-activated prodrug overcomes spatiotemporal limits of singlet oxygen / P. Rajaputra, M. Bio, G. Nkepang [et al.] // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2016. - Vol. 24. - P. 1540-1549.

134. Far-red light activatable, multifunctional prodrug for fluorescence optical imaging and

combinational treatment / M. Bio, P. Rajaputra, G. Nkepang, Y. You // Journal of Medicinal Chemistry. - 2014. - Vol. 57. - P. 3401-3409.

135. Site-specific and far-red-light-activatable prodrug of combretastatin A-4 using photo-unclick chemistry / M. Bio, P. Rajaputra, G. Nkepang [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. -2013. - Vol. 56. - P. 3936-3942.

136. Lamb B. M. Selective arylthiolane deprotection by singlet oxygen: A promising tool for sensors and prodrugs / B. M. Lamb, C. F. Barbas // Chemical Communications. - 2015. - Vol. 51.

- P.3196-3199.

137. Liu B. Mechanistic Investigation on Oxidative Degradation of ROS-Responsive Thioacetal/Thioketal Moieties and Their Implications / B. Liu, S. Thayumanavan // Cell Reports Physical Science. - 2020. - Vol. 1. - P. 100271.

138. A Red Light Activatable Multifunctional Prodrug for Image-Guided Photodynamic Therapy and Cascaded Chemotherapy / L. H. Liu, W. X. Qiu, B. Li [et al.] // Advanced Functional Materials. - 2016. - Vol. 26. - P. 6257-6269.

139. Song R. Synthesis and selective tumor targeting properties of water soluble porphyrin-Pt(II) conjugates / R. Song, Y. S. Kim, Y. S. Sohn // Journal of Inorganic Biochemistry. - 2002. -Vol. 89. - P. 83-88.

140. Synthesis and antitumor activity of DNA binding cationic porphyrin-platinum(II) complexes / R. Song, Y. S. Kim, C. O. Lee, Y. S. Sohn // Tetrahedron Letters. - 2003. - Vol. 44.

- P.1537-1540.

141. Combined chemotherapeutic and photodynamic treatment on human bladder cells by hematoporphyrin-platinum(II) conjugates / C. Lottner, R. Knuechel, G. Bernhardt, H. Brunner // Cancer Letters. - 2004. - Vol. 203. - P. 171-180.

142. Synthesis of di-pyropheophorbide-a-platinum(II) complex and the in vitro cytotoxicity against TC-1 tumor cells / G. Battogtokh, H. B. Liu, S. M. Bae [et al.] // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines. - 2012. - Vol. 16. - P. 1024-1031.

143. Visible-light-induced annihilation of tumor cells with platinum-porphyrin conjugates / A. Naik, R. Rubbiani, G. Gasser, B. Spingler // Angewandte Chemie - International Edition. - 2014.

- Vol. 53. - P. 6938-6941.

144. Photostable Platinated Bacteriochlorins as Potent Photodynamic Agents / N. A. Le, V. Babu, M. Kalt [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2021. - Vol. 64. - P. 6792-6801.

145. Tin Carboxylate Complexes of Natural Bacteriochlorin for Combined Photodynamic and Chemotherapy of Cancer e / S. Tikhonov, P. Ostroverkhov, N. Suvorov [et al.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22. - № 24.

146. Study of cytotoxic and photodynamic activities of dyads composed of a zinc

phthalocyanine appended to an organotin / I. Toubia, C. Nguyen, S. Diring [et al.] // Pharmaceuticals. - 2021. - Vol. 14. - P. 413.

147. Jung Y. Direct cellular responses to platinum-induced DNA damage / Y. Jung, S. J. Lippard. - 2007. - Vol. 107. - P. 1387-1407.

148. Brunner H. Synthese und Antitumoraktivität neuer Porphyrin-Platin(II)-Komplexe mit an den Porphyrin-Seitenketten gebundenem cytostatischen Platin-Rest / H. Brunner, F. Maiterth, B. Treittinger // Chemische Berichte. - 1994. - Vol. 127. - P. 2141-2149.

149. Brunner H. Benzoporphyrins and acetylene-substituted porphyrins as improved photosensitizers in the photodynamic tumor therapy with porphyrin platinum conjugates / H. Brunner, K. M. Schellerer // Monatshefte fur Chemie. - 2002. - Vol. 133. - P. 679-705.

150. Brunner H. Platin(II)-Komplexe mit Porphyrinliganden: Synthese und Synergismen bei der photodynamischen Tumortherapie / H. Brunner, H. Obermeier, R. -M Szeimies // Chemische Berichte. - 1995. - Vol. 128. - P. 173-181.

151. Hematoporphyrin-derived soluble porphyrin-platinum conjugates with combined cytotoxic and phototoxic antitumor activity / C. Lottner, K. C. Bart, G. Bernhardt, H. Brunner // Journal of Medicinal Chemistry. - 2002. - Vol. 45. - P. 2064-2078.

152. Brunner H. New porphyrin platinum conjugates for the cytostatic and photodynamic tumor therapy / H. Brunner, K. M. Schellerer // Inorganica Chimica Acta. - 2003. - Vol. 350. - P. 3948.

153. Soluble tetraarylporphyrin-platinum conjugates as cytotoxic and phototoxic antitumor agents / C. Lottner, K. C. Bart, G. Bernhardt, H. Brunner // Journal of Medicinal Chemistry. -2002. - Vol. 45. - P. 2079-2089.

154. Molecular combo of photodynamic therapeutic agent silicon(iv) phthalocyanine and anticancer drug cisplatin / J. Mao, Y. Zhang, J. Zhu [et al.] // Chemical Communications. - 2009. - Vol. 8. - P. 908.

155. Alberto M. E. Synergistic Effects in PtII-Porphyrinoid Dyes as Candidates for a Dual-Action Anticancer Therapy: A Theoretical Exploration / M. E. Alberto, C. Adamo // Chemistry -A European Journal. - 2017. - Vol. 23. - P. 15124-15132.

156. Abu-Surrah A. Platinum Group Antitumor Chemistry: Design and development of New Anticancer Drugs Complementary to Cisplatin / A. Abu-Surrah, M. Kettunen // Current Medicinal Chemistry. - 2006. - Vol. 13. - P. 1337-1357.

157. Photodynamic therapy efficacy enhanced by dynamics: The role of charge transfer and photostability in the selection of photosensitizers / L. G. Arnaut, M. M. Pereira, J. M. D^browski [et al.] // Chemistry - A European Journal. - 2014. - Vol. 20. - P. 5346-5357.

158. Core-shell-corona doxorubicin-loaded superparamagnetic Fe3O4 nanoparticles for cancer

theranostics / A. Semkina, M. Abakumov, N. Grinenko [et al.] // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2015. - Vol. 136. - P. 1073-1080.

159. Novel bacteriochlorophyll-based photosensitizers and their photodynamic activity / M. A. Grin, R. I. Reshetnikov, R. I. Yakubovskaya [et al.] // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines.

- 2014. - Vol. 18. - P. 129-138.

160. Bacteriochlorophyll a derivatives with sulfur-containing amino acids as promising photosensitizers for cancer PDT / M. A. Grin, V. A. Pogorilyy, A. N. Noev [et al.] // Macroheterocycles. - 2018. - Vol. 11. - № 1. - P. 89-94.

161. Simple and efficient methodology to prepare guanidines from 1,3-disubstituted thioureas / M. V. Costa, L. C. de Sequeira Aguiar, L. F. B. Malta [et al.] // Tetrahedron Letters. - 2016. - Vol. 57.- P. 1585-1588.

162. Kelly B. Copper(II) chloride promoted transformation of amines into guanidines and asymmetrical N,N'-disubstituted guanidines / B. Kelly, I. Rozas // Tetrahedron Letters. - 2013. -Vol. 54. - P. 3982-3984.

163. Synthesis and cytotoxic properties of 4,11-bis[(aminoethyl)amino]anthra[2,3-b]thiophene-5,10-diones, novel analogues of antitumor anthracene-9,10-diones / A. E. Shchekotikhin, V. A. Glazunova, L. G. Dezhenkova [et al.] // Bioorganic and Medicinal Chemistry. - 2009. - Vol. 17.

- P. 1861-1869.

164. Bakka T. A. Simple generalized reaction conditions for the conversion of primary aliphatic amines to surfactant-like guanidine salts with 1H-pyrazole carboxamidine hydrochloride / T. A. Bakka, O. R. Gautun // Synthetic Communications. - 2017. - Vol. 47. - P. 169-172.

165. Synthesis and biological evaluation of biguanide and dihydrotriazine derivatives as potential inhibitors of dihydrofolate reductase of opportunistic microorganisms / S. Bag, N. R. Tawari, S. F. Queener, M. S. Degani // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. -2010. - Vol. 25. - P. 331-339.

166. Fortun S. Synthesis and Characterization of Biguanide and Biguanidium Surfactants for Efficient and Recyclable Application in the Suzuki-Miyaura Reaction / S. Fortun, A. R. Schmitzer // ACS Omega. - 2018. - Vol. 3. - P. 1889-1896.

167. Synthesis of novel phosphorylated guanidine derivatives from cyanamide and their antiinflammatory activity / V. R. Katla, R. Syed, C. S. Kuruva [et al.] // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. - 2013. - Vol. 61. - P. 25-32.

168. Kim K. S. Improved method for the preparation of guanidines / K. S. Kim, L. Qian // Tetrahedron Letters. - 1993. - Vol. 34. - P. 7677-7680.

169. Optimization of biguanide derivatives as selective antitumor agents blocking adaptive stress responses in the tumor microenvironment / K. Narise, K. Okuda, Y. Enomoto [et al.] // Drug

Design, Development and Therapy. - 2014. - Vol. 8. - P. 701-717.

170. Mironov A. F. Synthesis and Investigation of Photophysical and Biological Properties of Novel S-Containing Bacteriopurpurinimides / A. F. Mironov, M. A. Grin, I. V. Pantushenko [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 60. - 10220-10230.