Гепатопротективные свойства полифенольного комплекса клеточной культуры маакии амурской тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат биологических наук Ратькин, Евгений Валентинович

• Ратькин, Евгений Валентинович
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ратькин, Евгений Валентинович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Маакия амурская — источник сырья для получения максара

1.1.1. Химический состав максара.

1.1.2. Физико-химические свойства и технология максара

1.1.3. Фармакологические свойства максара.16*

1.1.4. Клинические исследования максара.

1.2. Фармакологические свойства отдельных биологически активных веществ маакии амурской.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика препаратов.

2.2. Экспериментальные животные и условия эксперимента.

2.3. Методы исследований.

2.3.1. Оценка показателей белкового, углеводного, липидного обменов.

2.3.2. Оценка показателей пигментного обмена.

2.3.3. Определение активности ферментов печеночного происхождения в крови.

2.3.4. Оценка морфологических показателей печени.

2.3.5 Оценка антирадикальной активности.

2.3.5. Статистическая обработка результатов.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Фармакотерапия полифенольным комплексом клеточной культуры маакии амурской экспериментального СС14-гепатита

3.1.1. Влияние полифенольного комплекса клеточной культуры маакии амурской на метаболические нарушения печени.

3.1.2. Влияние полифенольного комплекса клеточной культуры маакии амурской на морфологические нарушения печени.

3.2. Фармакотерапия фракцией клеточной культуры маакии амурской, растворимой в этилацетате, и фракцией клеточной культуры маакии амурской, не растворимой в этилацетате, экспериментального ССЦ-гепатита..

3.2.1. Влияние фракции клеточной культуры маакии амурской, растворимой в этилацетате, и фракции клеточной культуры маакии амурской, не растворимой в этилацетате, на метаболические нарушения печени.

3.2.2. Влияние фракции клеточной культуры маакии амурской, растворимой в этилацетате, и фракции клеточной культуры маакии амурской, не растворимой в этилацетате, на морфологические нарушения печени.

3.3. Фармакотерапия мономерными и димерными стильбенами экспериментального СС14-гепатита.

3.3.1. Влияние мономерных и димерных стильбенов на метаболические нарушения печени.

3.3.2. Влияние мономерных и димерных стильбенов на морфологические нарушения печени.

3.4. Антирадикальная активность ПКМА, максара, мономерных и димерных стильбенов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гепатопротективные свойства полифенольного комплекса клеточной культуры маакии амурской»

Актуальность темы

В последние десятилетия возрос и имеет дальнейшую тенденцию к распространению удельный вес заболеваний гастроэнтерологической патологии, около половины которой составляют заболевания печени. Поиск новых источников субстанций для получения лекарственных средств, способных усиливать регенераторные процессы в печени, внедрение их в« широкую медицинскую практику, является важнейшей задачей, решение которой позволит удовлетворить в полном объеме запросы здравоохранения.

Более 50 % количества гепатопротекторов относятся к средствам растительного происхождения. Вместе с тем, ресурсы природной флоры ограничены и не способны обеспечить в полном объеме все возрастающие потребности фармакотерапии. Лекарственное растительное сырье характеризуется сезонным характером заготовки. Специфика воспроизводства растений, как правило, ограничивает возможность их полного и ежегодного использования; накопление ряда биологически активных веществ (БАВ) идет медленно, что уменьшает эксплуатационные возможности природных ресурсов. Технология каллусных культур, напротив, не зависит от указанных факторов, поскольку изолированные растительные ткани выращиваются в любых географических зонах и климатических условиях независимо от времени года. Использование генной инженерии позволяет существенно увеличить продуктивность биологического материала. Культуры клеток могут продуцировать вещества, несвойственные исходным растениям, что также определяет перспективу биотехнологической разработки конкретного вида. Стоимость культуры* тканей относительно невелика, так как клетки растений культивируются на сравнительно простой среде, и при переходе на производственные масштабы стоимость препаратов может быть сопоставима или даже ниже той, которая характерна для лекарственных средств из традиционного растительного сырья. Следовательно, при усовершенствовании этого метода промышленность может получить практически неиссякаемый источник сырья для получения фармацевтических продуктов [6, 11, 41, 54].

Все это определяет целесообразность исследований по получению культур растительных тканей и клеток растений — продуцентов БАВ в качестве альтернативного источника сырья для производства лекарственных препаратов.

Весьма перспективным гепатопротективным средством является оригинальный препарат максар, разработанный в.Тихоокеанском^институте биоорганической химии (ТИБОХ) ДВО РАН совместно с кафедрами фармацевтической технологии и фармакологии Сибирского государственного медицинского университета. Препарат представляет собой полифенольный комплекс ядровой древесины маакии амурской (Maakia amurensis Rupr. Et Maxim, сем: Fabaceae) — единственного древесного представителя сем: Бобовые (Fabaceae) BO флоре российского Дальнего Востока. На различных моделях острого токсического гепатита максар был оценен как высокоэффективный гепатопротектор для патогенетической фармакотерапии заболеваний печени, не уступающий по эффективности широко используемым импортным гепа-тотропным средствам (эссенциале форте, гептрал) [12, 17, 42, 43, 52]. Сырьевой источник получения максара - маакия амурская, является крайне эндемичным растением, естественные запасы которого невелики и весьма медленно самовозобновляются [42, 45, 123]. В Амурской области дерево занесено в «Красную книгу растений Амурской области». В последние годы наблюдается обеднение видового состава и сокращение площади лесов с ее участием. Это связано с влиянием антропогенных факторов — систематическими лесными пожарами, а также с проводившимися ранее рубками, в процессе которых выбирались наиболее крупные и полнодревесные экземпляры этого вида [10, 35].

В связи с этим представляет интерес определить перспективы использования в качестве сырья для получения максара альтернативного источника - клеточной культуры маакии амурской.

Цель работы

Изучение фармакологических свойств полифенольного комплекса клеточной- культуры маакии амурской в качестве потенциального источника сырья для получения гепатопротективных препаратов.

Задачи-исследования

1. Провести сравнительную оценку влияния' полифенольного комплекса клеточной' культуры маакии амурской' и максара на метаболические и морфологические* нарушения* печени крыс при гепатите, вызванном' тетра-хлорметаном.

2. Изучить гепатопротективные свойства' отдельных групп- биологически активных веществ, полифенольного комплекса клеточной культуры, маа-кии амурской приэкспериментальном ССЬггепатите.

3'. Оценить влияние мономерных и димерных стильбеновна метаболические и морфологические нарушения печени при интоксикации тетрахлор-метаном.

4. Уточнить роль отдельных биологически' активных веществ полифенольного комплекса маакии амурской и ее клеточношкультуры в реализации гепатопротективногоэффекта.

Научная!новизна работы

Впервые экспериментально изучена гепатопротективная активность полифенольного комплекса клеточной культуры, маакии амурской (ГЖМА). Установлено, что выраженность фармакотерапевтического эффекта* ПКМА при экспериментальной-* гепатопатии, вызванной тетрахлорметаном, не уступает активности оригинального гепатопротектора максара.

Установлена роль отдельных биологически активных компонентов маакии амурской в обеспечении гепатопротективного эффекта ПКМА.

Впервые, метод магнитно-резонансной томографии (МРТ) применен для оценки эффективности терапии гепатопротекторами поражения печени крыс при интоксикации тетрахлорметаном.

Практическая значимость работы

Экспериментально обоснована целесообразность внедрения ПКМА в! качестве профилактического и лечебного средства при патологии гепатоби-лиарной системы.

Показана перспектива использования клеточной культуры маакии амурской и полифенольного комплекса на ее основе в качестве источника сырья для производства гепатопротективного препарата.

Основные положения, выносимые на защиту

Результаты исследования фармакологических свойств ПКМА и. ее компонентов:

1. Терапия ПКМА в течение 4 дней, на фоне интоксикации тетрахлор-метаном, ослабляет развитие гиперферментемии, улучшает экскреторную < функцию печени, нормализует углеводный, белковый обмен, улучшает показатели липидного обмена, препятствует развитию жировой дистрофии. и ограничивает развитие морфологических нарушений в печенш

2. Способность ПКМА препятствовать развитию метаболических и структурных нарушений печени при экспериментальном СС1.Ггепатите не уступает гепатопротективному эффекту максара.

3. Гепатопротективные свойства ПКМА основаны на способности общего комплекса полифенольных соединений, входящих в состав препарата стимулировать экскреторную и антитоксическую функции1 печени, стабилизировать мембраны гепатоцитов, нормализовать показатели жирового, углеводного, белкового обменов и томографические характеристики печени.

4. Мономерные и димерные стильбены, не оказывают существенного влияния на способность максара препятствовать метаболическим1 и структурным нарушением печени при экспериментальной гепатопатии, вызванной тетрахлорметаном. Их гепатопротективная активность ограничивается нормализацией показателей липидного и белкового обмена.

Апробация и публикации

Материалы настоящего исследования докладывались и обсуждались на всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы фармакологии и фармации» (г. Новосибирск, 2005), XI конгресс молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (г. Томск, 2005), всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения» (г. Екатеринбург, 2009), международной научно-практической конференции «Фармация Казахстана: интеграция науки, образования и производства» (г. Шимкент, 2009).

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, посвященного препарату максар и отдельным группам БАВ маакии амурской, 4-х глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 112 страницах, иллюстрирована 15 таблицами и 14 рисунками. Библиография включает 147 источников, из них — 69 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Ратькин, Евгений Валентинович

ВЫВОДЫ

1. Полифенольный комплекс клеточной культуры маакии амурской при остром экспериментальном гепатите, вызванном тетрахлорметаном, благоприятно влияет на показатели метаболизма и функции паренхимы печени:

- оказывает общее антитоксическое действие;

- улучшает экскреторную функцию печени;

- ослабляет развитие гиперферментемии;

- нормализует углеводный, белковый обмен, улучшает показатели липидного обмена;

- ограничивает развитие морфологических нарушений в печени.

2. При сравнении с максаром- полифенольный комплекс клеточной' культуры маакии амурской при остром СС1.г гепатите:

- менее эффективно воздействует на показатели липидного обмена;

- равноэффективно улучшает экскреторную функцию печени, показатели, белкового, углеводного обмена и ослабляет развитие гиперферментемии;

- более эффективно восстанавливает морфологическую структуру печени.

3. Фракция клеточной культура <маакии> амурской, растворимая в этил-ацетате, и, фракция клеточной культуры маакии-амурской, не растворимая в этилацетате,- проявляют выраженную гепатопротективную активность при* остром СС14-гепатите:

- ослабляют развитие гиперферментемии;

- улучшают показатели липидного обмена;

- восстанавливают экскреторную функцию печени;

- ограничивают развитие морфологических нарушений в печени.

4. Мономерные и димерные стильбены, выделенные из полифенольно-го комплекса маакии амурской, обладая антирадикальными свойствами в опытах in vitro, не проявляют выраженной гепатопротективной активности на фоне острого экспериментального тетрахлорметанового гепатита. Выяв

5 > t лено их положительное влияние на показатели липидного и белкового обмена, димерных стильбенов - также на показатели обмена билирубина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Полифенольный комплекс клеточной культуры маакии амурской рекомендуется в качестве перспективного источника получения гепатопротектив-ных препаратов для лечения и профилактики заболеваний гепатобилиарной системы. I

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Ратькин, Евгений Валентинович, 2010 год

1. Автандилов, Г. Г. Медицинская морфометрия- / Г. Г. Автандилов: М.: Медицина, 1990. - 383 с.

2. Альперович, Б. И. Хирургия печени и желчных путей / Б. И. Альперо-вич. Томск: СГМУ, 1997. - 608 с.

3. Антиоксидантная активность некоторых растительных полифенольных соединений / В. Н. Сыров, 3. А. Хужбактова, В. М. Гукасов и др. // Химико-фармацевтический журнал. — 1987. — № 1. С. 59-62.

4. Антиоксидантное действие гепатопротектора максара при экспериментальном диабете / В. Я". Янькова, И. Л. Иванова, С. А. Федореев и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология: — 20021 — №4. — С. 3336.

5. Антитромбогенная и антитромбоцитарная активность экстракта! из древесины маакии амурской / А. М. Плотникова, 3. Т. Шульгау,.Т. М. Плотникова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и-медицины. -2009. Т. 147, № 2 - С. 164-167.

6. Атанасов, А. Биотехнология» в растениводстве / А. Атанасов. — Новосибирск: ИЦиГ СО РАН; 1993. 241 с.

7. Батурина, Н.О. Влияние гепатопротекторов, на .течение хронического поражения печени.тетрахлорметаном: Дис. . канд. биол. наук / Н.О.5 Батурина. Томск, 1995. - 125 с.

8. Белобородова, Э. И. Влияние гепатозащитных средств на антитоксическую функцию печени / Э. И. Белобородова, А. И. Венгеровский, А. С. Саратиков // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. — 2000.-№ 10.-С. 75-77.

9. Белобородова, Э. И. Влияние фитогепатопротектора максара на морфо-функциональное состояние печени у больных хроническим гепатитом / Э. И. Белобородова, Р. О. Гайсаев, А. С. Саратиков // Клиническая медицина- 2004. - № 12. - С. 39-42.

10. Биоэкологические и лесоводственные свойства маакии амурской / По-лещук В.А. // Материалы междунар. Семинара «Лесные биологически активные ресурсы». Хабаровск. — 2001. - С. 80-82.

11. Булгаков, В. П. Биотехнология — здоровью человека: научные достижения и первые шаги инноваций на Дальнем Востоке / В. П. Булгаков, С. А. Федореев, Ю. Н. Журавлев // Вестник ДВО РАН. 2004. - № 3. - С. 93-99.

12. Венгеровский, А. И. Влияние полифенолов маакии амурской на* антитоксическую функцию печени / А. И. Венгеровский, И. М. Седых, А. С. Саратиков // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1993. -Т. 56,№5.-С. 47-49.

13. Виноградова, Л. Ф. Регуляция* антиоксидантами изменений экскреторной функции печени при токсическом гепатите / Л. Ф. Виноградова,* Ж. А. Мирзоян // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 1993. — №5.-С. 50-52.

14. Владимиров, Ю. А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю. А. Владимиров, А. И. Арчаков М.: 1972. - С. 162-171.

15. Власова, Т. В. Гепатозащитные и желчегонные свойства полифенольного комплекса маакии амурской: Дис. . канд. биол. наук / Т. В. Власова. -Томск, 1991.-135 с.

16. Власова, Т. В. Полифенолы маакии амурской эффективное гепатоза-щитное и желчегонное средство / Т. В. Власова, А. И. Венгеровский, А. С. Саратиков // Химико-фармацевтический журнал. — 1994. — № 3. — С. 56-59.

17. Влияние гепатопротекторов растительного происхождения на эффекты преднизолона при экспериментальном токсическом гепатите / А. И. Венгеровский, М. Ю. Коваленко, А. Г. Арбузов и др. // Растительные ресурсы. 1998. - Том 34, № 3. - С. 91-96.

18. Влияние гепатопротекторов, содержащих полифенолы, на течение экспериментального хронического гепатита / А. И. Венгеровский, Н. О. Батурина, В. С. Чучалин, А. С. Саратиков // Химико-фармацевтический журнал. 1996. - № 2. - С. 3-4.

19. Гайсаев; Р: О. Влияние гепатопротектора максара на морфофункцио-нальное состояние печени у больных хроническим гепатитом: автореф. дис. . канд. мед. наук /Р. О. Гайсаев. — Томск, 2000. — 30 с.

20. Гепатопротективные свойства полифенольных комплексов из древесины» и клеточной« культуры маакии амурской / А. С. Саратиков, В: С. Чучалин, Е. В! Ратысин юдр. // Бюллетень сибирской медицины. — 2008. — Т.7, № 1. — С. 51-55.

21. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц; под ред. Н. Е. Бузикашвили, Д. В. Самойлова; пер. с англ. — Москва: Практика, 1999." — 460 с.

22. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсического действия. Л.: Медицина, 1986. - 280 с.

23. Государственная Фармакопея СССР. 11-е изд. - Вып. 1. - М.: Медицина, 1987.-С. 334-335.

24. Губский, Ю.! И. Коррекция химического поражения печени / Ю. И; Губ-ский; Киев: Здоровья, 1989. - 168 с.

25. Защитное действие максара при экспериментальном остром панкреатите / А. С. Саратиков, А: И; Венгеровский, М. Е. Мозжелин, И. В: Суходоло // Химико-фармацевтическишжурнал. 2001. - № 12. — С. 6-7.

26. Золотаревский, В; П. Вопросы* морфологии и патогенеза хронического гепатита и цирроза печени (по материалам пункционной биопсии, аутопсии и эксперимента): автореф. дис. . д-ра мед. наук / В. П1 Золотаревский.-М., 1970.-41 с.

27. Изофлавоны и стильбены ядровой древесины Мааскла атигегшБ / О. Б. Максимов, О. Е. Кривощекова, Л. С. Степаненко, Л. В. Богуславская // Химия природных соединений. 1985. - № 6. — С. 775-781.

28. Изучение элементного состава листьев и настойки,маакии амурской / Л. И. Моисеенко, П. С. Зориков, О. Г. Зориков, В. А. Полишук // Фармация. 2009. — № 1.-С. 22-24.

29. Колб, В. Г. Справочник по клинической химии. 2-е изд. / В. Г. Колб, В. С. Камышников. - Минск: Беларусь, 1982. - 316 с.

30. Комиссаренко, А. Н. Изофлавоны коры и листьев Маасюа атигегшз / А. Н. Комиссаренко, В. Н. Ковалев, Н. Ф. Комиссаренко // Химия природных соединений. 1994. -№ 3. - С. 288-290}

31. Коррекция диметилсульфоксидом и а-токоферолом нарушений окислительных процессов при* остром химическом* поражении1, печени / Я. И. Гонский, М. М. Корда, И.4 Н. Клищ, Л. С. Фира // Вопросы медицинской химии. 1996. - № 1. - С. 30-34.

32. Максимов, О. Б Биологически активные вещества, Maackia amurensis rupr. et maxim, и перспективы использования этого вида в медицине / О/ Б. Максимов, Н. И. Кулеш, П. Г. Горовой // Растительные ресурсы. -1992. Т. 28, N 3. - С. 157-163.

33. Максимов, О. Б. Приморский парадокс Маакия / О. Б. Максимов // Химия и жизнь XXI век. - 1999. -N 3. - С. 38-39.

34. Матюшин, Б. Н. Антиоксидантные системы печени при- ее хроническом^ поражении^/ Б. Н. Матюшин; А. С. Логинов, В. Д. Ткачев // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 1992. — № 2. G. 41-421

35. Меньшиков, В. В. Унифицированные методы клинических лабораторных исследований / В. В1. Меньшиков. Ml, 1974. - 364 с.

36. Меркулов, Г. А. Курс патологогистологической техники. / F. А. Меркулов: Л.: Медицина; Л 969: - 423 с.

37. Метаболические предикторы гепатотоксического-действия1 тетрахлорме-тана у крыс / Г. И: Блажиевская, О. А. Яковлева, 3: С. Медвидь и др. //

38. Токсикологический вестник. 1998. — № 1. — С. 21-25.1

39. Новое гепатозащитное средство максар / Э. И. Белобородова, А. И. Венгеровский, Р. 0. Гайсаев и др. // Сибирский журнал гастроэнтерологии игепатологии: - 1999: -N 8. - С. 46-48.

40. Пат. 2175237 С2 Российская Федерация; Способ лечения; хронических гепатитов / Р. О. Гайсаев, Э. И. Белобородова, А. С. Саратиков (Российская Федерация). №'■ 98110323/14 ; 3аявл. 2.06.1998' ; Опубл. 27.10.2001.

41. Препарат максар из дальневосточного растения маакии амурской / С. А. Федореев; Н; И: Кулеш; Л • И^Елебко; и др* // Химикотфармацевтическиш журнал;- 20041-Т. 38^С. 22-26.

42. Природные антиоксиданты / О: Б. Максимов, П. Г. Горовой, Е. А. Кольцова, Н. И; Кулеш // Вестн. ДВО РАН. -1996. N 1. - С. 40-5.

43. Природные и модифицированные изофлавоноиды / А. Л. Казаков, В. П. Хиля, В. В. Межерицкий, Ю. Литкей. Ростов: Изд-во Ростовского унта, 1985. - 181 с.

44. Птицин, А. В'. Технология, выделения флавоноидов винограда УШэ ук^ега сорта "Изабелла" для косметики и изучение их свойств: автореф. дис. . канд. мед. наук / А. В. Птицин. — Москва, 2007. 26 с.

45. Саратиков, А. С. Гепатопротекторные свойства полифенольных комплексов из древесины и клеточной культуры маакии амурской / А. С.

46. Саратиков, В. С. Чучалин, Е. В. Ратысин и др. // Экспериментальная, и клиническая фармакология. — 2005. — Т. 68. №. 2. — С. 51-54.

47. Саратиков, А. С. Новые гепатопротекторы природного происхождения / А. С. Саратиков, А. И. Венгеровский // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995. - Т 58, № 1 - С. 8-11.

48. Синдром повышенной вязкости крови при овариоэктомии у крыс / А. М. Плотникова, 3. Т. Шульгау, Т. М. Плотникова и др. // Бюллетень экспериментальной, биологии и медицины. — 2008. Т. 140, № 7 - С. 101-104.

49. Состояние антиоксидантношсистемы у крыс с алиментарной гиперлипи-демией ПА типа при действии препарата максар / В. Ш Янькова, Т. А. Гвозденко, И. Л! Иванова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002. - № 9. - С. 267-270.

50. Филов, В. А. Вредные химические вещества: Углеводороды, галоген-производные углеводородов / В. А. Филов. Л.: Медицина, 1990. — 732 с.

51. Хазанов, А. И. Функциональная диагностика болезней печени / А. И. Ха-занов. М.: Медицина, 1988. - 302 с.

52. Чучалин, В. С. Фармакологические и технологические аспекты разработки гепатопротективных препаратов природного происхождения: Дис. . д-ра. фарм. наук / В. С. Чучалин Томск, 2003- 301 с.

53. Шишкин, Б. К. Флора СССР / Б. К. Шишкин. Москва: Изд-во АН СССР, 1945.-Т. 11.-432 с.

54. Эффективность гепатозащитных средств при экспериментальном хроническом гепатите / А. С. Саратиков, А. И. Венгеровский, Н. О. Батурина, в: С. Чучалин // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 1995.-№1.-С. 24-26.

55. A comparison of the anticarcinogenic properties of four red wine polyphenols / G. J. Soleas, L. Grass, P. D> Josephy et all« // GlinicalBiochemistry. 2002". -Vol. 35.-P.5119-124.

56. Activity of aminoacyl tRNA synthetase in rat liver tissue during CC14 poisoning / L. Cacciatore, F. De Marco, S. Antoniello et al. // Enzyme. — 1982. -Vol. 27, №3.-P. 199-203.

57. Ampelopsins А, В and C, new oligostilbenes of Ampelopsis Brevipedunculata var. hancei / Y. Oshima, Y. Ueno, Hi Hikino et al. // Tetrahedron. — 1990. -Vol. 46.-P.5121-5126.

58. Anti-angiogenic activity of resveratrol; a natural compound^ from medicinal plants / Y. Cao, Z. D. Fu, F. Wang et al. // Journal of Asian Natural Products Research. 2005. - Vol. 7, No. 3. - P. 205-213.

59. Antileukemia effect of resveratrol / Mi F. Tsan, J. E. White, J. G. Maheshwari et al. // Leuk. Lymphoma. 2002. - Vol. 43. - P. 983 - 987.

60. Antioxidant activity of resveratrol', piceatannol and 3,3',4,4',5,5'-hexahydroxy-trans-stilbene in three leukemia cell lines / Z. Ovesna, K. Kozics, Y. Bader et al. // Oncol. Rep. 2006. - Vol. 16. - P. 617-624.

61. Antiplatelet activity of cis-resveratrol / A. A. Bertelli, L. Giovannini, W. Bernini et al. // Drugs. Exp. Clin. Res. 1996. - Vol. 22. - P. 61-63.

62. Antithrombogenic and antiplatelet activities of extract from Maackia amyren-sis wood / A. M. Plotnikova, Z. T. Shulgau, Т. M. Plotnikova et al. // Bulletinof Experimental Biology and Medicine. 2009. - Vol. 147, No. 2. - P. 204207.

63. Belguendouz, L. Resveratrol inhibits metal ion-dependent and' independent peroxidation of porcine low-density lipoproteins / L. Belguendouz, L. Fremont, A. Linard // Biochemical Pharmacology. 1997. - Vol. 53. - P. 13471355.

64. Billack, B. In» vitro evaluation of the cytotoxic and antiproliferative proprieties of resveratrol avd several of its analogs / B. Billack, V. Radkar, C. Adiabouah // Cell. Mol. Biol. Lett. 2008. - Vol. 13. - P. 553-569.

65. Billack, B. In vitro evaluation of the cytotoxic and antiproliferative properties of resveratrol and several of its analogs / B. Billack, V. Radkar, C. Adiabouah // Cell. Moh Biol. Lett. 2008*. - Vol. 13; №.4'. - P. 553-569.

66. Cadenas, E. Pulse radiolysis study on »the reactivity of trolox C phenoxyl radical with superoxide anione / E. Cadenas, C. Merenyi, J. Lind // FEBS Lett. — 1989. Vol. 253, № 1-2. - P. 235-238.

67. Cai, Q: Y. Effect of dietary genistein on antioxidant enzyme'activities in SENCAR mice / Q. Y. Cai, H. C. Wei // Nutrition and Cancer. 1996. - Vol. 25.-P. 1-7.

68. Cancer chemopreventive activity of resveratrol, ai natural, product derived from grapes / M. Jang, L. Cai, G. O. Udeani et all // Science. 1997. - Vol. 275.-P. 218-220.

69. Cao, G. Antioxidant and prooxidant behavior of flavonoids: structure-activity / G. H. Cao, E. Sofic, R. L. Prior // Radical Biology & Medicine. 1997. -Vol. 22, №5.-P. 749-760.

70. Castro, G. Dimethyldisulfide formation during trichlormethyl radical attack on methionine / G. Castro, G. Diaz, J. Castro // Biochem. Pharmacol. 1989. -Vol. 38, № 22. - P. 4145-4147.

71. Chen, C. K. Vasorelaxing activity of resveratrol and quercetin in isolated rat aorta / C. K. Chen, C. R. Pace-Asciak // General Pharmacology: The Vascular System. 1996. - Vol. 27. P. 363-366.

72. Disparatein vitro and in vivo antileukemic effects of resveratrol, anatural polyphenols compound found in grapes / X. Gao, Y. X. Xu, G. Divine et al. // J. Nutr. 2002. - Vol. 132. - P: 2076-2081.

73. Effect of genistein on topoisomerase activity and on the growth of VAL 12.j Ha-ras-transformed NIH 3T3 cells / A. Okura, H. Arakawa, H. Oka et al. // Biochemical and^Biophysical.Research Communications. 1988. - Vol. 157. — P: 183-189.

74. Effect of stilbene derivatives on gastric H^/K+-ATPase / Mi Shigeru, A. Iwao, M. Makoto et al. // Biochemical Pharmacology. 1992. - Vol. 44. - P. 19471951.

75. Effects of the isoflavone genistein on PUVA-induced photodamage / S. E. Lu, Y. Lanzinsky, A. Saladi et al. // Carcinogenesis. 2002. - Vol: 23. Vol. PI 317-321'.

76. Effects , of the protein tyrosine kinase4 inhibitor genistein and taurine on retinal function./ M'. Luke, R; Krott, M. Warga, P." Szurman // Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol. 2007. - Vol. 245. - P. 242-248.

77. Evaluation^ of resveratrol and piceatannol cytotoxicity in macrophages, T cells, and skin cells / V. Radkar, D. Hardej*, G. Lau-Cam, Bt Billack // Arh. Hig. Rada. Toksikol. 2007. - Vol. 58. - P: 293-304.

78. Fedoreyev, S. A. Isoflavonoid composition of the Maackia amurensis Callus Culture / S. A. Fedoreyev, V. P Bulgakov // Journal of Biotechnology. 2008. -Vol. 136.-P. 140-143.

79. Flavonoids and Other Plant Phenols in the Diet: Their Significance as Antioxidants // M. B. Ruizlarrea, A. R. Mohan, G. Paganga, N. J. Miller // Free Radical Res. 1997. - Vol. 26. - P. 63-70.

80. Geahlen, R. L. Isolation of piceatannol as the antileukemic principle from the seeds of euphorbia Iagascae / R. L. Geahlen, J. L. McLaughlin // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989. - Vol. 165. P. 241-245.

81. Genistein as an anti-inflammatory agent / M. Verdrengh, I. M. Jonsson, R. Holmdahl, A. Tarkowski // Inflamm. res. 2003. - Vol. 52. - P. 341-346.

82. Goldberg, D. M. Beyondialcohol: Beverage consumption and cardiovascular mortality / D. M. Goldberg, S. E. Hahn, J. G. Parkes // Clinica Chimica Acta. -1995.-Vol. 237.-P. 155-187.

83. Gusman, J. A reappraisal of the potential chemopreventive and chemothera-peutic properties of resveratrol / J. Gusman, H. Malonne, G. Atassi // Carcinogenesis. 2001. - Vol. 22. - P. 1111-1117.

84. Han, D. H. Anti-proliferative and apoptosis inductionfactivity of green tea polyphenols on human promyelocytic leukemia HL-60 cells / D. H: Han, J. H. Jeong, J. H. Kim // Anticancer Research. 2009. - Vol. 29, No. 4. - P. 14171421.

85. Holme, A. L. Resveratrol in cell fate decisions / A. L. Holme, S. Pervaiz // J. Bioenerg. Biomembr. 2007. - Vol. 39. - P. 59-63.

86. In vitro effects of resveratrol on Trichinella spiralis / S. Ozkoc, S. Tuncay, S.B. Delibas, C. Akisu // Parasitol Res. 2009. - Vol. 105. - P. 1139 - 1143.

87. Induction of hepatic heme oxygenase and changes in cytochrome P-450s in response to oxidative stress produced by stilbenes and stilbene oxides in rats /r1. V i

88. T. Ogurs, E. Raneco, S. Numazawa et al. // J. Pharmacol Exp Ther. — 1997. — Vol. 280.-P. 1455-1462.I

89. Isoflavonoid production by callus cultures of Maackia amurensis / S. A. Fedoreyev, T. V. Pokushalova, M. V. Veselova et al. // Fitoterapia. 2000. -Vol. 71, N. 2.-P. 365-372.

90. Jayatilake, G. S. Kinase inhibitors from polygonum-cuspidatum / G. S Jayati-lake, H. Jayasuriya, E. S. Lee // J. Nat. Prod. 1993. - Vol. 56. - P. 18051810.

91. Kimura, Y. Effects of stilbenes isolated from medicinal plants on arachidonate metabolism and degranulation in human polymorphonuclear leukocytes / Y. Kimura, H. Okuda, M. Kubo // Journal of Ethnopharmacology. 1995. - Vol. 45.-P. 131-139.

92. Kulesh, N. I. Stilbenolignani from Maackia amurensis / N. I. Kulesh, V. A. Denisenko, O. B. Maksimov // Phytochemistiy. 1995. - V. 40 (3). - P. 1001-1003.

93. Larrosa, M. The grape and wine polyphenol piceatannol-is a potent inducer of apoptosis in human SK-Mel-28 melanoma cells / M. Larrosa, F. A. Tomas-Barberan, J. C. Espin // Eur. J. Nutr. 2004. Vol. 43. - P. 275-284.

94. Mahal, H. S. Scavenging of reactive oxygen radicals by resveratrol antioxidant effect / H. S. Mahal, T. Mukherjee // Res. Chem. Intermed. 2006. -Vol. 32, №.1.-P. 59-71.

95. Maksar: a preparation based on Amur Maackia / S. A. Fedoreyev, N. I. Kulesh, L. I. Glebko et al. // Pharm.Chem. J. 2004. - Vol. 38. - P. 605-610.

96. Mannila; E. Anti-leukaemic compounds derived from stilbenes in Picea abies bark / E. Mannila, A. Talvitie, E. Kolehmainen // Phylochemistry. 1993. -Vol. 33.-P. 813-816.

97. Mannila, E. Stilbenes from Picea abies bark / E.Mannila, A. Talvitie // Phyto-chemistry. 1992. - Vol. 31. - P. 3288-3289.

98. Record, I. R. The*antioxidant activity of genistein in vitro / I. R. Record, I: E. Dreosti, J: K. Mclnerney // The Journal?ofNutritibnaBBiochemistry. 1995. -Vol. 6.-P. 481-485.

99. Resveratrol protects against neurotoxicity induced by kainic acid / Q. Wang, S. Yu, A. Simonyi et al. // Neurochemical Research. 2004. - Vol. 29, №11. -P. 2105-2112.

100. Screening of potential chemopreventive agents using biochemical markers of carcinogenesis I S. Sharma, J. D. Stutzmann, G. J. Kelloff, V. E. Steel // Cancer Res. 1994. - Vol. 54. - P. 5848-5855.

101. Seow, C. J Piceatannol, a Syk-selective tyrosine kinase inhibitor, attenuated antigen challenge of guinea pig airways in vitro / C. J. Seow, S. C. Chue, W. S. Wong // Eur. Jt Pharmacol. 20021 - Vol. 443. - P. 189-196.

102. Soleas, G. J. Resveratrol: A Molecule Whose Time Has Come? And Gone? / G. J. Soleas, E. P. Diamandis, D. M. Goldberg // Clinical Biochemistry. -1997.-Vol. 30.-P. 91-113.

103. Soybean isoflavonoids and"their metabolic products inhibit in vitro lipoprotein oxidation in serum-/ J. Mi Hodgson; K. D. Kroft, I. B. Puddey et al. // J. Nu-triti Biochemt 1996. - Vol. 1. — P: 664-669.

104. Stilbenoids from Cassia garrettiana / K. Baba, T. Kido, M. Taniguchi, M. Ko-zawaqa // Phytochemistry. -1994. Vol. 36. - P. 1509-1513.

105. Strong cardioprotective effect of resveratrol, a red wine polyphenol, on isolated rat hearts after ischemia/reperfusion injury / M. Mokni, F. Limam, S. El-kahoui et al. // Arch. Biochem. Biophys. 2007. - Vol. 457. - P. 1-6.

106. Thakkar, K. Synthesis and protein-tyrosine kinase inhibitory activity of poly-hydroxylated stilbene analogues of piceatannol / K. Thakkar, R. L. Geahlen, M. Cushman // J. Med. Chem. 1993. - Vol. 36. P. 2950-2955.

107. The selective effect of genistein on the toxicity of bleomycin in normal lymphocytes and HL-60 cells / R. Lee, Y. J. Kim, Y. J. Lee, H. W. Chaung // Toxicology. 2004. - Vol. 195. - P. 87-95.

108. Unraveling the relationship between grapes and health / J. M. Pezzuto, V. Venkatasubramanian, M. Hamad, K. R. Morris // J. Nutr. First published. -2009.-Vol. 139, №9.-P. 1783-1787.

109. Usha, S. Modulation of DNA intercalation by resveratrol and genistein I S. Usha, I. M. Johnson, R. Malathi // Molecular and Cellular Biochemistry -2006. Vol. 284. - P. 57-64.

110. Verspohl, B. Role of tyrosine kinase in insulin release in an insulin secreting cell line (INS-1) / B. Verspohl, B. Tollkühn, H. Kloss // Cellular Signalling. -1995.-Vol. 7.-P. 505-512.

111. Wei, H. Inhibition of Fenton reaction and UV light-induced oxidative DNA damage by soybean isoflavone genistein / H. Wei, Q. Cai, R. Rhan // Carcinogenesis. 1996. - Vol. 17. - P. 73-77.