Генетическая гетерогенность и клиническая характеристика наследственных множественных остеохондром тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Боровиков Артем Олегович

• Боровиков Артем Олегович
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Боровиков Артем Олегович

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы диссертационного исследования

Степень разработанности темы

Цель исследования

Задачи, решаемые в ходе исследования:

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности результатов

Апробация результатов

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Личный вклад автора в проведение исследования

Публикации

Структура и объем диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Клиническая и генетическая характеристика наследственных множественных остеохондром

1.1.1 Первые описания заболевания

1.1.2 Эпидемиология заболевания

1.1.3 Клинические особенности множественных остеохондром

1.1.4 Инструментальная диагностика

1.1.5 Пенетрантность и экспрессивность клинических проявлений наследственных множественных остеохондром

1.1.6 Риск малигнизации

1.1.7 Лечение

1.2 История открытия причины заболевания

1.3 Структура и функция генов ЕХТ1/2

1.3.1 Молекулярно-генетическая причина ОХ у других видов

1.4 Методы молекулярно-генетической диагностики

1.5 Другие фенотипы при вариантах в генах ЕХТ1 и ЕХТ2

1.6 Метахондроматоз

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Критерии включения в исследование и критерии исключения

2.2 Описание исследуемой когорты больных с МО и МХ

2.3 Клиническая шкала

2.4 Выделение нуклеиновых кислот

2.5 Номенклатура записи вариантов

2.6 Секвенирование по Сэнгеру

2.7 Панельное высокопроизводительное секвенирование

2.8 Количественная мультиплексная лигазо-зависимая амплификация проб (МЬРЛ)

2.9 РНК-анализ генов ЕХТ1/2

2.9.1 Система РНК-анализа гена ЕХТ1

2.9.2 Система РНК-анализа гена ЕХТ2

2.10 Секвенирование полного генома

2.11 Биоинформатический анализ

2.12 Семейный анализ

2.13 Статистический анализ

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Молекулярно-генетический анализ исследуемой когорты

3.1.1 Результаты молекулярно-генетических исследований

3.1.2 Поиск причины заболевания в группе больных с отрицательными результатами ДНК-диагностики

3.1.3 Ранее не описанные в литературе варианты в генах ЕХТ1/2

3.1.4. Оценка эффективности молекулярно-генетического анализа с использованием различных методов диагностики

3.2 Локализации и распределение вариантов нуклеотидной последовательности в генах ЕХТ1/2

3.2.1 Распределение вариантов нуклеотидной последовательности в генах ЕХТ1/2 у пациентов с МО

3.2.2 Аномалия локализации вариантов в гене ЕХТ2

3.3 Анализ клинических данных исследуемой когорты

3.3.1 Выбор клинической шкалы для анализа

3.3.2 Анализ возраста пробандов в группах с различными генетическими причинами

болезни

3.3.3 Анализ прогрессии заболевания с возрастом

3.3.4 Сравнение тяжести течения у пациентов разного пола

3.3.5 Оценка тяжести заболевания в зависимости от типа выявленного варианта

3.3.6 Анализ возраста обнаружения первого образования

3.3.7 Анализ локализации первого образования в зависимости от причины заболевания

3.3.8 Внескелетные клинические проявления

3.3.9 Оценка частоты малигнизации

3.3.10 Клинический спектр множественных остеохондром и метахондроматоза

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Список статей, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки

России

Список публикаций в других изданиях

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А. Хромосомные координаты ампликонов МПС панелей, использованных в

исследовании

Приложение Б. Хромосомная позиция и последовательность праймеров, использованных в

исследовании экзонов генов EXT1/2

Приложение В. Результаты проведенных молекулярно-генетических исследований

Приложение Г. Клинические данные пробандов из 244 неродственных семей

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

3'-UTR — 3'-нетранслируемая область гена 5'-UTR — 5'-нетранслируемая область гена

ClinVar — база данных о вариантах нуклеотидной последовательности человека и ассоциированных фенотипах

DHPLC — Denaturing High Performance Liquid Chromatography (денатурирующая высокоэффективная жидкостная хроматография) FISH — флуоресцентная гибридизация in situ

fNSR — flexible N-terminal stem region (гибкий Н-концевой стержневой регион) GlcA-T — glucuronic acid transferase domain (трансферазный домен глюкуроновой кислоты) GlcNAc-T — C-terminal N-acetylglucosamine transferase domain (трансферазный домен С-конца N-ацетилглюкозамина)

HGMD — Human Gene Mutation Database (база данных обо всех опубликованных вариантах

нуклеотидной последовательности, ответственных за наследственные заболевания человека,

курируется Институтом Медицинской Генетике в г. Кардиффе (Великобритания)

HGVS — Human Genome Variation Society (Общество по изучению вариаций генома человека)

HSPG — heparan sulfate proteoglycans (протеогликаны гепарансульфата)

Ihh — Indian hedgehog (сигнальный путь «индийский ёжик»)

Inv. — инверсия

IOR — шкала Istituto Ortopedico Rizzoli LoF — loss of function - потеря функции Mb — megabase (1 миллион пар оснований)

MLPA — Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification - Количественная мультиплексная лигазо-зависимая амплификация проб

MLPA — количественная мультиплексная лигазо-зависимая амплификация проб NGS — next generation sequencing, секвенирование следующего поколения

OMIM — Online Mendelian Inheritance in Man - база данных менделирующих заболеваний человека

SSCP — анализ одноцепочечного конформационного полиморфизма

WES — полное секвенирования экзома

WGS — полное секвенирование генома

ВНП — вариант нуклеотидной последовательности

ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения

ВЧК — вариант числа копий

гДНК — геномная дезоксирибонуклеиновая кислота

ГС — гепарансульфат

ДИ — доверительный интервал

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ИЧК — изменение числа копий

кДНК — комплементарная ДНК, синтезированная на матрице зрелой мРНК в реакции,

катализируемой обратной транскриптазой

КТ — компьютерная томография

МО — множественные остеохондромы

МКР — межквартильный размах

МПС — массовое параллельное секвенирование

МРТ — магнитно-резонансная томография

МХ — метахондроматоз

ОХ-ПЦР — полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией

ОХ — остеохондрома

ПЦР — полимеразная цепная реакция

РНК — рибонуклеиновая кислота

РФ — Российская Федерация

Синдром SSMS — синдром судорог, сколиоза и микро-/макроцефалии

ТРФ — трихоринофалангеальный синдром

ТРФ I — трихоринофалангеальный синдром первого типа

ТРФ II — трихоринофалангеальный синдром второго типа (синдром Лангера-Гидиона)

УДФ — уридиндифосфат

ЦНС — центральная нервная система

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Генетическая гетерогенность и клиническая характеристика наследственных множественных остеохондром»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы диссертационного исследования

Наследственные множественные врожденные остеохондромы (МО) — аутосомно-доминантное прогрессирующее заболевание скелетной ткани с формированием доброкачественных костно-хрящевых новообразований - остеохондром (ОХ). К настоящему времени описано две генетические формы МО, связанные с вариантами с потерей функции в генах ЕХТ1 и ЕХТ2 [35, 147, 179]. По данным базы HGMD v2022.1 в генах ЕХТ1 и ЕХТ2 описано 580 и 283 уникальных варианта, приводящих к развитию МО, соответственно [77]. При этом большинство публикаций сфокусированы на представлении списка новых обнаруженных вариантов и эффективности методов молекулярно-генетической диагностики или на обсуждении клинических особенностей без подробного анализа клинических и молекулярно-генетических данных. К настоящему времени в мире опубликованы пять исследований с подробным описанием генетических и клинических данных отдельных пациентов из когорт численностью от 19 до 114 неродственных семей с МО [32, 49, 61, 120, 128]. Следует отдельно отметить единственный активный реестр пациентов с МО из Италии, который по данным последней публикации содержит данные 1065 пациентов [164]. При этом данные реестра используются в серии различных работ, что вызывает затруднения при сравнении накопленной информации с данными других когортных исследований. Таким образом, на сегодняшний день особенно актуальным является молекулярно-генетическое и клиническое описание большой когорты пациентов с МО.

На территории Российской Федерации (РФ) проводились молекулярно-генетические исследования когорты пациентов с МО, проживающих в республике Саха. Другие выборки пациентов с множественными остеохондромами в РФ оценивались с терапевтической или хирургической точки зрения без проведения молекулярно-генетических исследований.

Эффективность методов молекулярной генетики при поиске вариантов нуклеотидной последовательности (ВНП) и изменений числа копий (ИЧК) в локусах генов ЕХТ1/2 для выявления молекулярно-генетической причины заболевания по опубликованным ранее исследованиям составляет 84,67% (95%ДИ, 78.47-88,87%). При этом в большинстве работ неподтверждённые случаи заболевания не исследовались с помощью других методов. Не проводился поиск вариантов в белок некодирующих участках генов ЕХТ1/2. В связи с этим является актуальным применение дополнительных методов молекулярно-генетической

диагностики после отрицательных результатов рутинных исследований с целью поиска ранее не известных молекулярных причин заболевания.

Остается нерешенным вопрос критериев дифференциальной диагностики множественных остеохондром с другим аутосомно-доминантным заболеванием — метахондроматозом (МХ). Гетерозиготные патогенные варианты, связанные с потерей функции гена PTPN11, известны как причина МХ, в то время как другие варианты в этом гене приводят к синдромам Нунан и LEOPARD. Основным отличием двух заболеваний является наличие при МХ энхондром (ЭХ), доброкачественных образований преимущественно из хрящевой ткани, и костно-хрящевых образований - остеохондром при ОХ, а также наиболее частая локализация новообразований в дистальных областях скелета при МХ. При этом рентгенологические и клинические проявления двух заболеваний очень схожи. В литературе описано 16 случаев МХ, подтвержденных молекулярно-генетическими методами, и около 50 случаев без молекулярно-генетического анализа, что заметно меньше числа описанных случаев МО с или без молекулярно-генетического подтверждения. Таким образом, актуальность работы обусловлена отсутствием информации о четкой клинической дифференциации двух патологий и малой изученностью новообразований, связанных с геном PTPN11.

Кроме молекулярно-генетической верификации диагноза для МО существует проблема оценки риска малигнизации остеохондром. По данным литературы этот показатель оценивается разными исследователями от 0% до 20% вероятности развития остеосаркомы у пациентов с МО в течение жизни. Дополнительный анализ частоты малигнизации в группе пациентов с МО с верифицированным молекулярно-генетическим диагнозом является крайне важным для медико-генетического консультирования и клинического ведения пациентов.

Степень разработанности темы

В генах EXT1 и EXT2 описано 580 и 283 варианта, приводящих к развитию МО по данным базы HGMD. При этом большинство исследований проведено на небольших группах пациентов. Самыми большими по объему выборки исследования по изучению молекулярно-генетического спектра и клинических особенностей МО включали 235 семей (Италия, [62]), 114 семей (Бразилия, [22]), 73 семьи (Китай, [12]), 72 семьи (Англия, [42]), 71 семью (Япония, [91]).

Молекулярно-генетическая причина заболевания выявляется в 70-80% семей при поиске однонуклеотидных вариантов в генах EXT1/2, при использовании методов для поиска структурных перестроек в этих же генах эффективность возрастает в среднем на 10%. При этом существуют единичные работы по применению различных методов для поиска вариантов за

пределами кодирующей областей и структурных перестроек. Только в двух работах на небольших когортах проведен поиск соматических (мозаичных) вариантов в генах ЕХТ1/2, что не позволяет оценить вклад соматических вариантов в генетический спектр заболевания. Неподтверждённые случаи болезни связывают с возможным наличием других генов заболевания, так в литературе описан локус сцепления ЕХТ3 на 19ой хромосоме, без описания гена кандидата в нем.

Клинические проявления множественных остеохондром имеют пересечение с другим более редким заболеванием - метахондроматозом. Всего в мире описано 16 случаев МХ с молекулярно-генетическим подтверждением. Также описаны несколько клинических наблюдений МХ у пациентов с вариантами в генах ЕХТ1/2 и один случай МО у пациента с вариантом в гене РТРЫ11. Сходство клиники и малая изученность МХ делает РТРЫ11 кандидатным геном для МО, однако данный ген не исследовался у пациентов в других больших когортных исследованиях.

На территории РФ изучение МО в основном ограничено проведением клинико-эпидемиологических исследований в рамках спектра наследственных заболеваний без проведения молекулярно-генетических исследований. Распространённость заболевания варьирует от 0,04 на 100 тыс. (в Костромской области) до 4,8 на 100 тыс. (в Республике Татарстан) [46]. Молекулярно-генетические исследования для групп больных проведены на территории РФ только для когорты пациентов с МО, проживающих в Республике Саха [1].

Цель исследования

Целью работы является изучение клинического спектра и генетической гетерогенности множественных остеохондром.

Задачи, решаемые в ходе исследования:

1. Изучить локусную и аллельную гетерогенность наследственных множественных остеохондром.

2. Изучить особенности локализации нуклеотидных вариантов в последовательностях генов ЕХТ1/2 у пациентов с множественными остеохондромами.

3. Оценить диагностические возможности полногеномного секвенирования и РНК-анализа для поиска молекулярной причины наследственных множественных остеохондром.

4. Провести анализ клинико-генетических данных пациентов с направительным диагнозом «наследственные множественные остеохондромы».

5. Провести сравнительный анализ клинических особенностей метахондроматоза и наследственных множественных остеохондром.

Научная новизна

Впервые в России проведено унифицированное клиническое и молекулярно-генетическое исследование одной из самых больших в мире когорт пациентов с наследственными множественными остеохондромами.

Впервые показано, что варианты в генах ЕХТ1/2 и РТРЫ11 приводят к взаимно пересекающимся фенотипам метахондроматоза и наследственных множественных остеохондром.

Впервые в России на репрезентативной выборке проведено сравнение клинических характеристик наследственных множественных остеохондром, обусловленных вариантами в разных генах, в том числе исследованы внескелетные проявления болезни и оценен риск малигнизации.

Впервые в России проведен анализ распределения нуклеотидных вариантов по последовательностям генов ЕХТ1 и ЕХТ2. Показано, что в гене ЕХТ2, в отличие от ЕХТ1, варианты распределены неравномерно по структуре гена. Изучена природа данного явления. Полученные результаты являются особенно важными для интерпретации патогенности вариантов и вторичных находок полногеномного/полноэкзомного методов исследования.

Впервые в мире проведен РНК-анализ генов ЕХТ1/2 с последующим секвенированием генома, что позволило обнаружить причину у трети пациентов с отрицательными результатами рутинных исследований.

Теоретическая и практическая значимость работы

Определение спектра вариантов у пациентов с МО на территории РФ позволило расширить научные знания о генетической гетерогенности наследственных болезней. Было проведено исследование, выявившее неравномерность распределения патогенных вариантов по структуре гена ЕХТ2. Данная информация является важной при сообщении результатов случайных находок при проведении диагностических исследований методами полноэкзомного или полногеномного секвенирования.

Значимость работы также определяется необходимостью определения клинических и генетических взаимосвязей между МХ и МО. В результате показано, что наличие клинического диагноза МХ требует проведения исследования генов ЕХТ1/2 в случае отсутствия вариантов в гене РТРЫ11, и наоборот, для пациентов с МО. Поэтому оптимальные для МО и МХ первым этапом выбрать метод исследования, позволяющий исследовать сразу три гена.

Идентификация новых аллельных и локусных вариантов позволит установить причину болезни у пациентов с МО с негативными результатами ДНК-диагностики с использованием стандартных методов и повысить эффективность молекулярно-генетической диагностики МО.

Методология и методы исследования

В основе методологии данной работы лежат научные работы и клинические исследования отечественных и зарубежных авторов по этиологии, патогенезу, клиническим и рентгенологическим характеристикам наследственных множественных остеохондром и метахондроматоза.

В работе использованы следующие методы: клинический осмотр врачом-генетиком, количественная лигазная реакция (MLPA), прямое автоматическое секвенирование по Сэнгеру, панельное и геномное высокопроизводительное секвенирование, методы анализа уровня экспрессии РНК, биоинформатический анализ данных массового параллельного секвенирования. Для обработки полученных данных использован статистический анализ.

Положения, выносимые на защиту

1. В результате проведённого исследования в когорте из 244 семей с направительным диагнозом МО охарактеризован спектр МО на территории РФ. Причина заболевания была связана с вариантами в гене ЕХТ1 в 157 (71,1%) семьях, в гене ЕХТ2 - в 54 (24,5%) семьях и с вариантами в гене РТРЫ11 - в 9 (4,4%) семьях.

2. Были получены новые данные об аллельной гетерогенности МО. Суммарно было обнаружено 103 ранее не описанных варианта в генах ЕХТ1 (71), ЕХТ2 (24), РТРЫ11 (8). Для 98 вариантов удалось уточнить патогенность, в том числе с использованием дополнительных методов семейного и экспрессионного анализа. Для пяти вариантов патогенность уточнить не удалось.

3. Впервые в мире на большой когорте больных с МО было показано, что у пациентов с диагнозом МО причиной болезни могут быть варианты с потерей функции в гене PTPN11, ранее связанные с другим наследственным заболеванием — метахондроматозом.

4. Эффективность применения РНК-анализа генов EXT1/2 и секвенирования полного генома составляет 33% для поиска молекулярно-генетической причины МО в группе пациентов с отрицательным результатом рутинных методов диагностики.

5. На основании проведённого анализа популяционных баз данных и дополнительного поиска пациентов с вариантами с потерей функции в гене EXT2 после экзона 8 обнаружена неравномерность распределения таких вариантов нуклеотидной последовательности приводящих к развитию МО в гене EXT2.

6. Проведен анализ клинико-генетических корреляций в группах пациентов, который показал отсутствие статистически достоверной разницы в тяжести заболевания между группами с патогенными генетическими вариантами в генах EXT1, EXT2 и PTPN11. При этом наблюдалось более легкое течение заболевания и более поздний дебют заболевания у пациентов с отрицательными результатами ДНК-диагностики, что позволяет предполагать низкоуровневый мозаицизм, как причину фенотипа.

Степень достоверности результатов

Результаты получены при исследовании репрезентативной выборки из 244 семей с МО. Молекулярно-генетический анализ проведен с использованием всего спектра современных молекулярно-генетических методов: мультиплексной лигазо-зависимой амплификацией проб (MLPA), высокопроизводительного панельного, экзомного и геномного секвенирования, секвенирования по Сэнгеру, экспрессионного анализа. Для анализа и сравнения полученных данных использованы адекватные статистические методы. Клиническая оценка проведена с использованием последней версии шкалы IOR для оценки тяжести заболевания.

Апробация результатов

Материалы диссертационной работы доложены на 9 международных и всероссийских конференциях среди которых European Human Genetics Conference 2022, 11.07.2022-14.07.2022, Vienna, Austria; Орфаника: Всероссийская мультимедийная конференция, посвященная диагностике и лечению орфанных заболеваний, 25.06.2020, Москва; Орфаника: Всероссийская мультимедийная конференция, посвященная диагностике и лечению орфанных заболеваний,

25.09.2020, Москва; VIII Съезд ревматологов с международным участием, 29.05.2021, Москва; 3-я Научно-практическая онлайн-конференция РОМГ «Новые технологии в диагностике и лечении наследственных болезней», 21.10.2021, Москва; Научно-практическая конференция РОМГ, 07.12.2022, Москва; V Научно-практическая онлайн конференция РОМГ «Новые технологии в диагностике и лечении наследственных болезней», 05.04.2023, Москва; Второй Евразийский форум по диагностике и лечению орфанных болезней «Содружество без границ», 26.10.2023, Москва; VI Всероссийский научно-практический конгресс с международным участием «Орфанные болезни», посвященный 55-летию Медико-генетической службы России и 55-летию «Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова», 21.07.2024, Москва.

Работа одобрена этическим комитетом и прошла экспертную комиссию, рекомендована к защите на заседании диссертационного совета 24.1.168.01 при Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова» (ФГБНУ «МГНЦ»).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует паспорту специальности 1.5.7. — Генетика (медицинские науки), п. 19 «Генетика человека. Медицинская генетика. Наследственные болезни. Медико-генетическое консультирование. Болезни с наследственной предрасположенностью. Генетика старения. Иммуногенетика. Онкогенетика. Генетика поведения. Молекулярно-генетическая/биохимическая диагностика заболеваний человека. Фармакогенетика. Генотоксикология. Генетическая терапия». Работа включает в себя обсуждение проблем медицинской генетики, генетики человека, молекулярно-генетической диагностики.

Личный вклад автора в проведение исследования

Автор исследовательской работы принимал участие во всех этапах её проведения: анализ литературы, формулирование цели и задач, осмотр и наблюдение пациентов с МО, участие в экспериментальной работе, обработка и интерпретация полученных результатов, статистический анализ данных, формулирование выводов. Автором проанализирована и проработана отечественная и зарубежная литература по теме диссертации, обработаны полученные результаты, сформулированы выводы и написана рукопись. Материалы исследования подготовлены автором к публикации в рецензируемых зарубежных журналах. Результаты

исследовательской работы представлены лично автором на 3 международных и 6 всероссийских конференциях.

Публикации

Материалы диссертационной работы представлены в 3 печатных работах, в том числе в 2 статьях (все в Web of Science и/или Scopus, К2), опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для соискателей ученой степени кандидата медицинских наук. В опубликованных научных работах полностью отражены основные результаты диссертации, положения и выводы.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, содержит 17 таблиц, 28 рисунков, приложение на 33 листах. Работа состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материалов, методов, результатов собственных исследований и обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 195 источников, из них 191 зарубежный.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Клиническая и генетическая характеристика наследственных

множественных остеохондром

1.1.1 Первые описания заболевания

Наследственные множественные остеохондромы (МО) — это наследственное аутосомно-доминантное заболевание соединительной ткани, характеризующееся наличием множественных остеохондром (ОХ) — костно-хрящевых новообразований, обычно локализованных вблизи зон роста скелета [191].

Количество ОХ у пациентов с МО составляет от двух до сотен образований. Рост и количество ОХ являются основными факторами развития осложнений заболевания. Крупные образования могут влиять на подвижность суставов, сдавливать окружающие мягкие ткани и приводить к деформациям скелета [25, 106, 139, 187]. Обычно первые ОХ обнаруживаются в детском возрасте, но также могут быть выявлены впервые и в более позднем возрасте [62]. Часть пациентов может долгое время не замечать образования и не обращаться к докторам и/или не нуждаться в медицинской помощи [25].

Считается, что первое упоминание о заболевании было сделано Джоном Хантером в 1786 году в одной из его лекций, где он описал случай пациента с «солидными опухолями в каждой кости тела» [66]. В 1814 году был описан первый семейный случай МО, когда автор наблюдал семью, в которой у троих членов семьи в области крупных суставов отмечались плотные образования, похожие на костную ткань [133]. В 1876 году Рудольфом Вирховым был предложен термин «множественные экзостозы» [70], однако данное заболевание было описано в научной литературе и под множеством других названий (таблица 1). Термин «экзостоз» использовался для обозначения любого новообразования, напоминающего «новую кость» [169]. Такое широкое определение термина не позволяло различать ОХ от других видов костно-хрящевых новообразований, например таких, как энхондромы (ЭХ), а также от нарушений направления роста скелета, которые отмечаются при болезни Тревора [25]. С 2012 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует использовать термин «наследственные множественные остеохондромы» вместо «множественные экзостозы», поскольку он более точно отражает характер заболевания [57].

Таблица 1 — Термины-синонимы МО, используемые в научной литературе

Название на английском Перевод термина на русский

Chondral osteoma Хондральная остеома

Deforming chondrodysplasia Деформирующая хондродисплазия

Diaphyseal aclasis Диафизарный аклазис

Dyschondroplasia Дисхондроплазия

Exostosing disease Экзостозная болезнь

Exostotic dysplasia Экзостозная дисплазия

Hereditary deforming chondrodysplasia Наследственная деформирующая хондродисплазия

Hereditary multiple exostoses Наследственные множественные экзостозы

Osteochondromatosis Остеохондроматозис

Osteogenic disease Остеогенная болезнь

Multiple cartilaginous exostoses Множественные хрящевые экзостозы

Multiple congenital osteochondromata Множественные врожденные остеохондромы

Multiple osteochondromas Множественные остеохондромы

Multiple osteomatoses Множественный остеоматоз

1.1.2 Эпидемиология заболевания

Частота заболевания оценивается в 1 случай на 65 000 населения, но описаны также и этнические группы, в которых частота заболевания выше и связана с эффектом основателя и накоплением патогенных вариантов [25, 106, 138]. Так например, частота МО в популяции народа чаморро, проживающего на самом южном и самом большом острове Гуам в Микронезии в Марианских островах, составляет 1:1 000, при этом коренное население острова на момент работы оценивалось в 160 тыс. человек [89].

По литературным данным на территории РФ частота заболевания составляет от 1:100 000 до 1:50 000 населения в различных регионах [46]. Недавно была проведена подробная эпидемиологическая работа в республике Саха, где частота МО составила 8,9 на 100 000 населения [1].

1.1.3 Клинические особенности множественных остеохондром

Диагноз «наследственные множественные остеохондромы» может быть установлен в качестве основного при наличии у пациента более двух ОХ в метафизарной области длинных костей и/или на поверхности плоских костей [25, 106]. МО обычно можно заподозрить в детском возрасте, для клинического подтверждения диагноза достаточно рентгенологического подтверждения (рисунок 1) двух и более ОХ [127, 162]. Рентгенологические особенности заболевания позволяют в большинстве случаев отличить ОХ от других новообразований костно-хрящевой природы [69]. Так, даже в рамках археологической работы по изучению остатков жителей Ирландии тысячелетней давности удалось определить диагноз клинически, а затем подтвердить его молекулярно-генетическим методом при секвенировании древней геномной ДНК (гДНК) [103]. Наличие болезни несложно заподозрить при клиническом осмотре, пальпаторно определив твердые неподвижные образования, напоминающие по плотности обычную кость [25]. Чаще всего ОХ выявляются в области длинных трубчатых костей, ребер, лопаток и ключиц [83, 139]. Тем не менее, ОХ могут встречаться в тазовой области, в области стоп и кистей, при этом образования этих областей не всегда удается найти пальпаторно при обычном осмотре в связи с малым размером образований в дистальных отделах конечностей и в связи со сложностью пальпации тазовых костей [34, 44, 106]. В литературе также описаны случаи наличия ОХ в области черепа, в частности в области челюстей и ушных раковин, однако все случаи описаны при спорадических ОХ [83, 168].

Рисунок 1 — Компьютерная томография (КТ), подтверждающая наличие множественных ОХ у

пациента #ЕХТ-92 из исследуемой выборки. До проведения исследования клинически предполагалось наличие только двух образований. Зеленым квадратом отмечена ОХ, известная ранее, красными квадратами отмечены ОХ, недоступные для пальпации и обнаруженные

только после КТ-исследования

ОХ чаще всего возникают в детском возрасте, и скорость их роста, как правило, совпадает со скоростью роста нормальной скелетной ткани [34]. ОХ обладают своей зоной роста, которая закрывается в подростковом возрасте вместе с закрытием нормальных зон роста других костей [102]. Тем не менее, новые ОХ могут возникать и во взрослом возрасте, но в меньшем количестве и с менее активным ростом [66]. Многими исследователями отмечается повышенная частота локализации ОХ у взрослых в области позвоночника, при этом в детском возрасте ОХ в области позвоночника встречаются в исключительных случаях [44]. ОХ имеют большой разброс по величине, некоторые крупные ОХ могут иметь объем более 20 см3. В литературе описан случай с размером ОХ более 200 см3 (рисунок 2) [79].

Рисунок 2 — Данные публикации о клинических особенностях 33 китайских пациентов с МО из одной семьи [132]. А — Гигантская остеохондрома в области спины. B — Рентгенография множественных ОХ в области нижних конечностей. C — КТ-ангиография. D — КТ изображение, показывающее смешанную плотность ОХ и множественные мелкие кальцификаты, обнаруженные в левой части грудной клетки. Е — Признаки фокальной злокачественной трансформации при выполнении гистопатологического анализа

Ряд авторов отмечают, что крупные ОХ более склонны к малигнизации, однако иммуногистохимические исследования крупных ОХ в большинстве случаев не обнаруживают гистологических признаков перерождения в злокачественное новообразование [127, 163, 164]. Другим важным фактором, который может влиять на тяжесть течения заболевания, является скорость роста ОХ [25]. Данный показатель очень вариативен, однако у части пациентов наблюдается быстрый рост ОХ [138]. Именно высокая скорость роста ОХ может являться причиной сдавления мягких тканей и ограничения подвижности суставов [137]. Сдавление нервных стволов и кровеносных сосудов быстрорастущими ОХ может привести к неврологическому дефициту и ишемии, что значительно осложняет и усугубляет течение болезни [139, 187]. Считается, что скорость роста ОХ у пациентов повышается в момент

активного роста скелета, т.к. рост ОХ зависит от тех же факторов роста, что и рост обычной костной ткани [139].

В некоторых случаях ОХ, расположенные близко, могут образовать общую структуру, срастаясь в областях своего соприкосновения [83, 139]. Такие образования могут быть расценены как другие наследственные заболевания скелета, например, как фиброзная дисплазия [3]. Рост некоторых ОХ также нередко приводит к деформации и/или укорочению костей, из которых развиваются ОХ [133]. При клиническом осмотре данные деформации наиболее заметны в области предплечий [2]. При развитии ОХ в области малоберцовой кости и её укорочения вследствие этого, может возникать вальгусная деформация коленного сустава, а также деформация стопы [93]. Развитие ОХ в области сустава или между парными костями нередко приводит к ограничению их подвижности (рисунок 3) [83].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Боровиков Артем Олегович, 2024 год

- № 2.

102. Milgram, J. W. The Origins of Osteochondromas and Enchondromas A Histopathologic Study. / J. W. Milgram // Clinical orthopaedics and related research. - 1983. -Vol. 174. - P. 264-284.

103. Millennium-old pathogenic Mendelian mutation discovery for multiple osteochondromas from a Gaelic Medieval graveyard / I. Jackson, V. Mattiangeli, L. M. Cassidy [et al.] // European Journal of Human Genetics 2022. - 2022. - P. 1-4.

104. Mobasseri, A. Isolated distal radioulnar joint osteochondroma presented with carpal tunnel syndrome in an adult: A case report and review of the literature / A. Mobasseri // Journal of Orthopaedic Reports. - 2024. - Vol. 3. - № 3. - P. 100303.

105. Multiple cartilaginous exostosis in a Golden Retriever cross-bred puppy / J. Franch, J. Font, A. Ramis [et al.] // Veterinary and Comparative Orthopaedics and Traumatology. - 2005.

- Vol. 18. - № 03. - P. 189-193.

106. Multiple Osteochondromas: Clinicopathological and Genetic Spectrum and Suggestions for Clinical Management / L. Hameetman, J. V. Bovée, A. H. Taminiau [et al.] // Hereditary Cancer in Clinical Practice. - 2004. - Vol. 2. - № 4. - P. 161.

107. Multiple osteochondromas: mutation update and description of the multiple osteochondromas mutation database (MOdb) / I. Jennes, E. Pedrini, M. Zuntini [et al.] // Human Mutation. - 2009. - Vol. 30. - Multiple osteochondromas. - № 12. - P. 1620-1627.

108. Multiple osteochondromas of the antlers and cranium in a free-ranging white-tailed deer (Odocoileus virginianus) / U. Kierdorf, K. V. Miller, S. Flohr [et al.] // PLoS One. - 2017. -Vol. 12. - № 3. - P. e0173775.

109. Mutation analysis of hereditary multiple exostoses in the Chinese / L. Xu, J. Xia, H. Jiang [et al.] // Human Genetics. - 1999. - Vol. 105. - № 1-2. - P. 45-50.

110. Mutation frequencies of EXT1 and EXT2 in 43 Japanese families with Hereditary Multiple Exostoses / H. Seki, T. Kubota, S. Ikegawa [et al.] // American Journal of Medical Genetics. - 2001. - Vol. 99. - P. 59-62.

111. Mutation of the Ca Subunit of PKA Leads to Growth Retardation and Sperm Dysfunction / B. S. Skâlhegg, Y. Huang, T. Su [et al.] // Molecular Endocrinology. - 2002. -Vol. 16. - № 3. - P. 630-639.

112. Mutation Screening for the EXT1 and EXT2 Genes in Chinese Patients with Multiple Osteochondromas / Q. lin Kang, J. Xu, Z. Zhang [et al.] // Archives of Medical Research.

- 2013. - Vol. 44. - № 7. - P. 542-548.

113. Mutation screening of EXT1 and EXT2 by denaturing high-performance liquid chromatography, direct sequencing analysis, fluorescence in situ hybridization, and a new multiplex ligation-dependent probe amplification probe set in patients with multiple osteochondromas / I. Jennes, M. M. Entius, E. Van Hul [et al.] // The Journal of molecular diagnostics: JMD. - 2008. - Vol. 10. - № 1. - P. 85-92.

114. Mutation screening of EXT1 and EXT2 by direct sequence analysis and MLPA in patients with multiple osteochondromas: splice site mutations and exonic deletions account for more than half of the mutations / G. R. Vink, S. J. White, S. Gabelic [et al.] // European journal of human genetics: EJHG. - 2005. - Vol. 13. - Mutation screening of EXT1 and EXT2 by direct sequence analysis and MLPA in patients with multiple osteochondromas. - № 4. - P. 470-474.

115. Mutation screening of the EXT genes in patients with hereditary multiple exostoses in Taiwan / Y. R. Shi, J. Y. Wu, Y. A. Hsu [et al.] // Genetic testing. - 2002. - Vol. 6. - № 3. -P. 237-243.

116. Mutation screening of the EXT1 and EXT2 genes in patients with hereditary multiple exostoses / C. Philippe, D. E. Porter, M. E. Emerton [et al.] // American Journal of Human Genetics. - 1997. - Vol. 61. - № 3. - P. 520-528.

117. Mutation spectrum of EXT1 and EXT2 in the Saudi patients with hereditary multiple exostoses / Z. Al-Zayed, R. A. Al-Rijjal, L. Al-Ghofaili [et al.] // Orphanet Journal of Rare Diseases 2021 16:1. - 2021. - Vol. 16. - № 1. - P. 1-11.

118. Mutational Analysis of EXT1in a Chinese Family Affected by Hereditary Multiple Osteochondroma / G. Yuan, Q. Su, W. Liao [et al.] // BioMed Research International. - 2021. -Vol. 2021.

119. Mutational screening of EXT1 and EXT2 genes in Polish patients with hereditary multiple exostoses / A. Jamsheer, M. Socha, A. Sowinska-Seidler [et al.] // Journal of Applied Genetics. - 2014. - Vol. 55. - № 2. - P. 183.

120. Mutational spectrum and clinical signatures in 114 families with hereditary multiple osteochondromas: insights into molecular properties of selected exostosin variants / C. Fusco, G. Nardella, R. Fischetto [et al.] // Human molecular genetics. - 2019. - Vol. 28. - № 13. - P. 21332142.

121. Mutations in DNAJB13, Encoding an HSP40 Family Member, Cause Primary Ciliary Dyskinesia and Male Infertility. / E. El Khouri, L. Thomas, L. Jeanson [et al.] // American journal of human genetics. - 2016. - Vol. 99. - № 2. - P. 489-500.

122. Mutations in EXTL3 cause neuro-immuno-skeletal dysplasia syndrome / M. M. Oud, P. Tuijnenburg, M. Hempel [et al.] // The American Journal of Human Genetics. - 2017. -Vol. 100. - № 2. - P. 281-296.

123. Mutations in PTPN11, encoding the protein tyrosine phosphatase SHP-2, cause Noonan syndrome / M. Tartaglia, E. L. Mehler, R. Goldberg [et al.] // Nature genetics. - 2001. -Vol. 29. - № 4. - P. 465-468.

124. Mutations in the EXT1 and EXT2 Genes in Hereditary Multiple Exostoses / W. Wuyts, W. Van Hul, K. De Boulle [et al.] // The American Journal of Human Genetics. - 1998. -Vol. 62. - № 2. - P. 346-354.

125. Mutations in the EXT1 and EXT2 genes in Spanish patients with multiple osteochondromas / P. Sarrion, A. Sangorrin, R. Urreizti [et al.] // Scientific Reports. - 2013. -Vol. 3. - № 1. - P. 1346.

126. Mutations in the heparan sulfate backbone elongating enzymes EXT1 and EXT2 have no major effect on endothelial glycocalyx and the glomerular filtration barrier / R. Khalil, M. G. S. Boels, A. Bezuijen [et al.] // Molecular Genetics and Genomics. - 2022. - Vol. 297. - № 2.

- P. 397-405.

127. Natural history study of hereditary multiple exostoses / C. L. Wicklund, R. M. Pauli, D. Johnston, J. T. Hecht // American Journal of Medical Genetics. - 1995. - Vol. 55. - № 1. -P. 43-46.

128. New Mutations of EXT1 and EXT2 Genes in German Patients with Multiple Osteochondromas / W. Heinritz, U. Hüffmeier, S. Strenge [et al.] // Annals of Human Genetics. -2009. - Vol. 73. - № 3. - P. 283-291.

129. No haploinsufficiency but loss of heterozygosity for EXT in multiple osteochondromas / C. M. A. Reijnders, C. J. F. Waaijer, A. Hamilton [et al.] // The American journal of pathology. - 2010. - Vol. 177. - № 4. - P. 1946-1957.

130. Novel exostosin-2 missense variants in a family with autosomal recessive exostosin-2-related syndrome: further evidences on the phenotype / M. Gentile, E. Agolini, D. Cocciadiferro [et al.] // Clinical Genetics. - 2019. - Vol. 95. - № 1. - P. 165-171.

131. Novel EXT1 and EXT2 mutations identified by DHPLC in Italian patients with multiple osteochondromas / E. Pedrini, A. De Luca, E. M. Valente [et al.] // Human Mutation. -2005. - Vol. 26. - № 3. - P. 280.

132. Novel mutation of EXT2 identified in a large family with multiple osteochondromas. / X.-J. Chen, H. Zhang, Z.-P. Tan [et al.] // Molecular medicine reports. - 2016.

- Vol. 14. - № 5. - P. 4687-4691.

133. Ochsner, P. E. Multiple cartilaginous exostoses and neoplastic degeneration: review of the literature / P. E. Ochsner // Zeitschrift fur Orthopadie und Ihre Grenzgebiete. - 1978.

- Vol. 116. - № 3. - P. 369-378.

134. Old gene, new phenotype: mutations in heparan sulfate synthesis enzyme, EXT2 leads to seizure and developmental disorder, no exostoses / S. M. K. Farhan, J. Wang, J. F. Robinson [et al.] // Journal of Medical Genetics. - 2015. - Vol. 52. - № 10. - P. 666-675.

135. One third of Japanese patients with multiple osteochondromas may have mutations in genes other than EXT1 or EXT2 / H. Kojima, T. Wada, H. Seki [et al.] // Genetic Testing. -2008. - Vol. 12. - № 4. - P. 557-561.

136. Optimizing clinical exome design and parallel gene-testing for recessive genetic conditions in preconception carrier screening: Translational research genomic data from 14,125 exomes / A. Capalbo, R. A. Valero, J. Jimenez-Almazan [et al.] // PLoS genetics. - 2019. - Vol. 15.

- № 10.

137. Osteochondroma: MR imaging of tumor-related complications / K. Woertler, N. Lindner, G. Gosheger [et al.] // European radiology. - 2000. - Vol. 10. - № 5. - P. 832-840.

138. Osteochondromas: An Updated Review of Epidemiology, Pathogenesis, Clinical Presentation, Radiological Features and Treatment Options / K. Tepelenis, G. Papathanakos, A. Kitsouli [et al.] // In Vivo. - 2021. - Vol. 35. - № 2. - P. 681-691.

139. Osteochondromas: review of the clinical, radiological and pathological features. / P. Kitsoulis, V. Galani, K. Stefanaki [et al.] // In Vivo. - 2008. - Vol. 22. - № 5. - P. 633-646.

140. Pansuriya, T. C. Enchondromatosis: insights on the different subtypes / T. C. Pansuriya, H. M. Kroon, J. V. M. G. Bovée // International Journal of Clinical and Experimental Pathology. - 2010. - Vol. 3. - Enchondromatosis. - № 6. - P. 557-569.

141. Paternal Germline Origin and Sex-Ratio Distortion in Transmission of PTPN11 Mutations in Noonan Syndrome / M. Tartaglia, V. Cordeddu, H. Chang [et al.] // American Journal of Human Genetics. - 2004. - Vol. 75. - № 3. - P. 492.

142. Pathogenic Germline Variants in 10,389 Adult Cancers / K. lin Huang, R. J. Mashl, Y. Wu [et al.] // Cell. - 2018. - Vol. 173. - № 2. - P. 355-370.e14.

143. Patterns and functional implications of rare germline variants across 12 cancer types / C. Lu, M. Xie, M. C. Wendl [et al.] // Nature communications. - 2015. - Vol. 6.

144. Peterson, H. A. Multiple hereditary osteochondromata / H. A. Peterson // Clinical Orthopaedics and Related Research. - 1989. - № 239. - P. 222-230.

145. Phenotypic and Molecular Spectrum of a Turkish Cohort with Hereditary Multiple Osteochondromas / N. Güne§, D. U. Alkaya, A. Toylu [et al.] // Turkish Archives of Pediatrics. -2023. - Vol. 58. - № 4. - P. 376.

146. Phosphatase-defective LEOPARD syndrome mutations in PTPN11 gene have gain-of-function effects during Drosophila development / K. Oishi, H. Zhang, W. J. Gault [et al.] // Human Molecular Genetics. - 2009. - Vol. 18. - № 1. - P. 193-201.

147. Positional cloning of a gene involved in hereditary multiple exostoses. / W. Wuyts, W. Van Hul, J. Wauters [et al.] // Human molecular genetics. - 1996. - Vol. 5. - № 10. - P. 15471557.

148. Postzygotic mosaicism of a novel PTPN11 mutation in monozygotic twins discordant for metachondromatosis / M. Rydzanicz, W. Glinkowski, A. Walczak [et al.] // American Journal of Medical Genetics Part A. - 2022. - Vol. 188. - № 5. - P. 1482-1487.

149. Proband-only medical exome sequencing as a cost-effective first-tier genetic diagnostic test for patients without prior molecular tests and clinical diagnosis in a developing country: the China experience / X. Hu, N. Li, Y. Xu [et al.] // Genetics in Medicine: Official Journal of the American College of Medical Genetics. - 2018. - Vol. 20. - Proband-only medical

exome sequencing as a cost-effective first-tier genetic diagnostic test for patients without prior molecular tests and clinical diagnosis in a developing country. - № 9. - P. 1045-1053.

150. Ptpn11 deletion in a novel progenitor causes metachondromatosis by inducing hedgehog signalling / W. Yang, J. Wang, D. C. Moore [et al.] // Nature. - 2013. - Vol. 499. -№ 7459. - P. 491-495.

151. Puri, P. The regulation of male fertility by the PTPN11 tyrosine phosphatase / P. Puri, W. H. Walker // Seminars in Cell & Developmental Biology. - 2016. - Vol. 59. - P. 27-34.

152. Rabenstein, D. L. Heparin and heparan sulfate: structure and function / D. L. Rabenstein // Natural product reports. - 2002. - Vol. 19. - № 3. - P. 312-331.

153. Rare Germline Variants in Chordoma-Related Genes and Chordoma Susceptibility / S. Yepes, N. N. Shah, J. Bai [et al.] // Cancers. - 2021. - Vol. 13. - № 11.

154. Rates, distribution and implications of postzygotic mosaic mutations in autism spectrum disorder. / E. T. Lim, M. Uddin, S. De Rubeis [et al.] // Nature neuroscience. - 2017. -Vol. 20. - № 9. - P. 1217-1224.

155. Reevaluation of a genetic model for the development of exostosis in hereditary multiple exostosis / C. R. Hall, W. G. Cole, R. Haynes, J. T. Hecht // American journal of medical genetics. - 2002. - Vol. 112. - № 1. - P. 1-5.

156. Refining the role of de novo protein-truncating variants in neurodevelopmental disorders by using population reference samples. / J. A. Kosmicki, K. E. Samocha, D. P. Howrigan [et al.] // Nature genetics. - 2017. - Vol. 49. - № 4. - P. 504-510.

157. RNA splicing. The human splicing code reveals new insights into the genetic determinants of disease / H. Y. Xiong, B. Alipanahi, L. J. Lee [et al.] // Science (New York, N.Y.). - 2015. - Vol. 347. - № 6218.

158. RNA-Seq detects a SAMD12-EXT1 fusion transcript and leads to the discovery of an EXT1 deletion in a child with multiple osteochondromas / G. R. Oliver, P. R. Blackburn, M. S. Ellingson [et al.] // Molecular genetics & genomic medicine. - 2019. - Vol. 7. - № 3.

159. Roberts, I. S. Familial nephropathy and multiple exostoses with exostosin-1 (EXT1) gene mutation / I. S. Roberts, J. M. Gleadle // Journal of the American Society of Nephrology. - 2008. - Vol. 19. - № 3. - P. 450-453.

160. Role of the transcription factor T (brachyury) in the pathogenesis of sporadic chordoma: a genetic and functional-based study / N. Presneau, A. Shalaby, H. Ye [et al.] // The Journal of pathology. - 2011. - Vol. 223. - № 3. - P. 327-335.

161. Rothschild, B. M. Mechanically Derived Phenomena / B. M. Rothschild, D. Surmik, F. Bertozzo // Modern Paleopathology, The Study of Diagnostic Approach to Ancient Diseases, their Pathology and Epidemiology. - 2023. - P. 167-227.

162. Schmale, G. A. The natural history of hereditary multiple exostoses. / G. A. Schmale, E. U. 3rd Conrad, W. H. Raskind // The Journal of Bone & Joint Surgery. - 1994. -Vol. 76. - № 2. - P. 986-992.

163. Secondary chondrosarcoma in cartilage bone tumors: report of 32 patients / M. Altay, K. Bayrakci, Y. Yildiz [et al.] // Journal of orthopaedic science: official journal of the Japanese Orthopaedic Association. - 2007. - Vol. 12. - № 5. - P. 415-423.

164. Secondary peripheral chondrosarcoma in multiple osteochondromas: a retrospective single-institution case series / M. Gnoli, M. Gambarotti, A. Righi [et al.] // Orphanet Journal of Rare Diseases. - 2024. - Vol. 19. - № 1. - P. 1-10.

165. Sex-Based Analysis of De Novo Variants in Neurodevelopmental Disorders. / T. N. Turner, A. B. Wilfert, T. E. Bakken [et al.] // American journal of human genetics. - 2019. -Vol. 105. - № 6. - P. 1274-1285.

166. Signaling systems affecting the severity of multiple osteochondromas / V. Piombo, K. Jochmann, D. Hoffmann [et al.] // Bone. - 2018. - Vol. 111. - P. 71-81.

167. Small sharp exostosis tip in solitary osteochondroma causing intermittent knee pain due to pseudoaneurysm / W. K. Guder, A. Streitburger, G. Gosheger [et al.] // BMC Research Notes. - 2013. - Vol. 6. - № 1. - P. 142.

168. Solitary osteochondroma of the skull base: a case report and literature review / H. Hongo, S. Oya, A. Abe, T. Matsui // Journal of Neurological Surgery Reports. - 2015. - Vol. 76.

- № 01. - P. e13-e17.

169. Solomon, L. Hereditary multiple exostosis / L. Solomon // American journal of human genetics. - 1964. - Vol. 16. - № 3. - P. 351.

170. Somatic loss of an EXT2 gene mutation during malignant progression in a patient with hereditary multiple osteochondromas / N. Musso, F. P. Caronia, S. Castorina [et al.] // Cancer Genetics. - 2015. - Vol. 208. - № 3. - P. 62-67.

171. Sprouty2, a mouse deafness gene, regulates cell fate decisions in the auditory sensory epithelium by antagonizing FGF signaling / K. Shim, G. Minowada, D. E. Coling, G. R. Martin // Developmental Cell. - 2005. - Vol. 8. - № 4. - P. 553-564.

172. Structural basis for heparan sulfate co-polymerase action by the EXT1-2 complex / H. Li, D. Chapla, R. A. Amos [et al.] // Nature Chemical Biology 2023. - 2023. - P. 1-10.

173. Structure of the human heparan sulfate polymerase complex EXT1-EXT2 / F. Leisico, J. Omeiri, C. Le Narvor [et al.] // Nature Communications 2022 13:1. - 2022. - Vol. 13.

- № 1. - P. 1-11.

174. Successful treatment of forelimb osteochondroma in a ferret (Mustela putorius furo) / A. Ungemach, N. Dannemiller, B. Rasche [et al.] // Topics in Companion Animal Medicine. -2024. - P. 100904.

175. Sugahara, K. Heparin and heparan sulfate biosynthesis / K. Sugahara, H. Kitagawa // IUBMB life. - 2002. - Vol. 54. - № 4. - P. 163-175.

176. T (Brachyury) gene duplication confers major susceptibility to familial chordoma / X. R. Yang, D. Ng, D. A. Alcorta [et al.] // Nature genetics. - 2009. - Vol. 41. - № 11. - P. 1176.

177. Targeted Disruption of Shp2 in Chondrocytes Leads to Metachondromatosis With Multiple Cartilaginous Protrusions / H. K. Kim, G. Feng, D. Chen [et al.] // Journal of Bone and Mineral Research. - 2014. - Vol. 29. - № 3. - P. 761-769.

178. The driver landscape of sporadic chordoma / P. S. Tarpey, S. Behjati, M. D. Young [et al.] // Nature Communications. - 2017. - Vol. 8. - № 1.

179. The EXT2 multiple exostoses gene defines a family of putative tumour suppressor genes / D. Stickens, G. Clines, D. Burbee [et al.] // Nature genetics. - 1996. - Vol. 14. - № 1. -P. 25-32.

180. The molecular and cellular basis of exostosis formation in hereditary multiple exostoses / M. Trebicz-Geffen, D. Robinson, Z. Evron [et al.] // International journal of experimental pathology. - 2008. - Vol. 89. - № 5. - P. 321-331.

181. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans / K. J. Karczewski, L. C. Francioli, G. Tiao [et al.] // Nature 2020 581:7809. - 2020. - Vol. 581. -№ 7809. - P. 434-443.

182. The Rizzoli Multiple Osteochondromas Classification revised: describing the phenotype to improve clinical practice. / M. Mordenti, M. Gnoli, M. Boarini [et al.] // American journal of medical genetics. Part A. - 2021. - Vol. 185. - № 11. - P. 3466-3475.

183. Tiling resolution array-CGH shows that somatic mosaic deletion of the EXT gene is causative in EXT gene mutation negative multiple osteochondromas patients / K. Szuhai, I. Jennes, D. de Jong [et al.] // Human mutation. - 2011. - Vol. 32. - № 2. - P. E2036-E2049.

184. Two-color multiplex ligation-dependent probe amplification: detecting genomic rearrangements in hereditary multiple exostoses / S. J. White, G. R. Vink, M. Kriek [et al.] // Human Mutation. - 2004. - Vol. 24. - Two-color multiplex ligation-dependent probe amplification. - № 1. - P. 86-92.

185. Validation of a new multiple osteochondromas classification through Switching Neural Networks / M. Mordenti, E. Ferrari, E. Pedrini [et al.] // American Journal of Medical Genetics Part A. - 2013. - Vol. 161. - № 3. - P. 556-560.

186. Vanek, J. Metachondromatosis, 3 case reports with hereditary occurrence / J. Vanek // Beitrage Zur Orthopädie Und Traumatologie. - 1982. - Vol. 29. - № 2. - P. 103-107.

187. Vasseur, M. A. Vascular complications of osteochondromas / M. A. Vasseur, O. Fabre // Journal of Vascular Surgery. - 2000. - Vol. 31. - № 3. - P. 532-538.

188. Weinschenk, R. C. Chondrosarcoma / R. C. Weinschenk, W.-L. Wang, V. O. Lewis // Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons. - 2021. - Vol. 29. - №2 13. - P. 553562.

189. Whole-exome sequencing reveals germline-mutated small cell lung cancer subtype with favorable response to DNA repair-targeted therapies. / C. Tlemsani, N. Takahashi, L. Pongor [et al.] // Science translational medicine. - 2021. - Vol. 13. - № 578.

190. Whole-Genome Sequencing of a Single Proband Together with Linkage Analysis Identifies a Mendelian Disease Gene / N. L. M. Sobreira, E. T. Cirulli, D. Avramopoulos [et al.] // PLOS Genetics. - 2010. - Vol. 6. - № 6. - P. e1000991.

191. Wim Wuyts. Molecular basis of multiple exostoses: mutations in the EXT1 and EXT2 genes / Wim Wuyts, Wim Van Hul // HUMAN MUTATION. - 2000. - Vol. 15. - № 3. -P. 220-227.

192. Zhang, J. Evidence that translation reinitiation abrogates nonsense-mediated mRNA decay in mammalian cells / J. Zhang, L. E. Maquat // The EMBO Journal. - 1997. -Vol. 16. - № 4. - P. 826-833.

193. Clinical and molecular spectra in galactosemic patients from neonatal screening in northeastern Italy: structural and functional characterization of new variations in the galactose-1-phosphate uridyltransferase (GALT) gene. / E. Viggiano, A. Marabotti, A. P. Burlina [h gp.] // Gene. - 2015. - T. 559. - № 2. - C. 112-118.

194. Clinical exome sequencing for fetuses with ultrasound abnormalities and a suspected Mendelian disorder. / E. A. Normand, A. Braxton, S. Nassef [h gp.] // Genome medicine. - 2018. - T. 10. - № 1. - C. 74.

195. Functional and structural impact of the most prevalent missense mutations in classic galactosemia. / A. I. Coelho, M. Trabuco, R. Ramos [h gp.] // Molecular genetics & genomic medicine. - 2014. - T. 2. - № 6. - C. 484-496.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А. Хромосомные координаты ампликонов МПС панелей,

использованных в исследовании

МПС панель GRCh3 GRCh3 7_start GRCh37 _end Ген Покрытие по кДНК # экзо н

МПС панель МО еЬг11 4411779 2 44117881 ЕХТ2 КМ 207122.2:с.-31+390 -31+479 ех1

МПС панель МО еЬг11 4412922 2 44129808 ЕХТ2 КМ_207122.2:с.-30-9_536+12 ех2

МПС панель МО еЬг11 4413073 3 44130843 ЕХТ2 КМ 207122.2:с.537-10 626+11 ех3

МПС панель МО еЬг11 4413572 4 44135861 ЕХТ2 КМ_207122.2:с.627-9_743+12 ех4

МПС панель МО еЬг11 4414632 8 44146544 ЕХТ2 КМ_207122.2:с.744-8_939+13 ех5

МПС панель МО еЬг11 4414835 5 44148515 ЕХТ2 КМ 207122.2:с.940-11 1079+10 ех6

МПС панель МО еЬг11 4415158 4 44151698 ЕХТ2 КМ 207122.2:с.1080-11 1173+10 ех7

МПС панель МО еЬг11 4419315 0 44193302 ЕХТ2 КМ 207122.2:с.1174-10 1305+11 ех8

МПС панель МО еЬг11 4421936 8 44219578 ЕХТ2 КМ 207122.2:с.1306-10 1495+11 ех9

МПС панель МО еЬг11 4422833 2 44228519 ЕХТ2 КМ 207122.2:с.1496-10 1662+11 ех10

МПС панель МО еЬг11 4425389 2 44254056 ЕХТ2 КМ 207122.2:с.1663-11 1806+10 ех11

МПС панель МО еЬг11 4425565 4 44255803 ЕХТ2 КМ 207122.2:с.1807-11 1935+10 ех12

МПС панель МО еЬг11 4425783 2 44257935 ЕХТ2 КМ 207122.2:с.1936-11 2018+10 ех13

МПС панель МО еЬг11 4426568 8 44265847 ЕХТ2 КМ_207122.2:с.2019-11_*10 ех14

МПС панель МО сЬг12 1128569 05 11285693 9 РТРШ1 КМ_002834.5:с.-11_14+10 ех1

МПС панель МО сЬг12 1128840 69 11288421 2 РТРШ1 КМ_002834.5:с.15-11_137+10 ех2

МПС панель МО сЬг12 1128881 11 11288832 6 РТРШ1 КМ 002834.5:с.138-11 332+10 ех3

МПС панель МО сЬг12 1128909 88 11289120 1 РТРШ1 КМ 002834.5:с.333-10 525+11 ех4

МПС панель МО сЬг12 1128923 57 11289249 4 РТРШ1 КМ 002834.5:с.526-10 642+11 ех5

МПС панель МО сЬг12 1128937 43 11289387 7 РТРК11 КМ 002834.5:с.643-11 756+10 ех6

МПС панель GRCh3 GRCh3 7_start GRCh37 _end Ген Покрытие по кДНК # экзо н

МПС панель МО сЬг12 1129107 37 11291085 4 РТРШ1 КМ 002834.5:с.757-11 853+10 ех7

МПС панель МО сЬг12 1129154 44 11291554 4 РТРЫ11 КМ 002834.5:с.854-11 933+10 ех8

МПС панель МО сЬг12 1129156 50 11291582 9 РТРЫ11 КМ 002834.5:с.934-11 1092+10 ех9

МПС панель МО сЬг12 1129198 67 11292001 9 РТРЫ11 КМ 002834.5:с.1093-11 1224+10 ех10

МПС панель МО сЬг12 1129242 68 11292444 3 РТРЫ11 КМ 002834.5:с.1225-9 1379+12 ех11

МПС панель МО сЬг12 1129262 36 11292632 4 РТРЫ11 КМ 002834.5:с.1380-10 1447+11 ех12

МПС панель МО сЬг12 1129268 17 11292698 9 РТРЫ11 КМ 002834.5:с.1448-11 1599+10 ех13

МПС панель МО сЬг12 1129399 37 11294007 0 РТРЫ11 КМ 002834.5:с.1600-10 1712+11 ех14

МПС панель МО сЬг12 1129424 88 11294261 0 РТРЫ11 КМ 002834.5:с.1713-11 *32+10 ех15

МПС панель МО сЬг8 1191223 13 11912329 5 ЕХТ1 КМ_000127.3:с.-7_962+14 ех1

МПС панель МО сЬг8 1188493 36 11884945 0 ЕХТ1 КМ 000127.3:с.963-10 1056+11 ех2

МПС панель МО сЬг8 1188476 72 11884780 0 ЕХТ1 КМ 000127.3:с.1057-10 1164+11 ех3

МПС панель МО сЬг8 1188424 58 11884259 8 ЕХТ1 КМ 000127.3:с.1165-10 1284+11 ех4

МПС панель МО сЬг8 1188346 93 11883484 6 ЕХТ1 КМ 000127.3:с.1285-9 1417+12 ех5

МПС панель МО сЬг8 1188319 04 11883204 3 ЕХТ1 КМ 000127.3:с.1418-10 1536+11 ех6

МПС панель МО сЬг8 1188306 63 11883077 9 ЕХТ1 КМ 000127.3:с.1537-10 1632+11 ех7

МПС панель МО сЬг8 1188251 00 11882521 0 ЕХТ1 КМ 000127.3:с.1633-9 1722+12 ех8

МПС панель МО сЬг8 1188194 45 11881962 6 ЕХТ1 КМ 000127.3:с.1723-10 1883+11 ех9

МПС панель МО сЬг8 1188169 50 11881714 2 ЕХТ1 КМ 000127.3:с.1884-9 2055+12 ех10

МПС панель МО сЬг8 1188119 40 11881214 6 ЕХТ1 КМ_000127.3:с.2056-10_*11 ех11

МПС панель Нунан сЬг12 1128569 05 11285693 9 РТРЫ11 КМ_002834.5:с.-11_14+10ае1 ех1

МПС панель Нунан сЬг12 1128840 69 11288421 2 РТРЫ11 КМ 002834.5:с.15-11_137+10ае1 ех2

МПС панель Нунан сЬг12 1128881 11 11288832 6 РТРЫ11 КМ 002834.5:с.138-11_332+10ае1 ех3

МПС панель Нунан сЬг12 1128909 88 11289120 1 РТРЫ11 КМ 002834.5:с.333-10_525+11ае1 ех4

МПС панель GRCh3 GRCh3 7_start GRCh37 _end Ген Покрытие по кДНК # экзо н

МПС панель Нунан сЬг12 1128923 57 11289249 4 РГРЫ11 КМ 002834.5:с.526-10_642+1Ые1 ех5

МПС панель Нунан сЬг12 1128937 43 11289387 7 РГРЫ11 КМ 002834.5:с.643-11_756+10ае1 ех6

МПС панель Нунан сЬг12 1129107 37 11291085 4 РГРЫ11 КМ 002834.5:с.757-11_853+10ае1 ех7

МПС панель Нунан сЬг12 1129154 44 11291554 4 РГРЫ11 КМ 002834.5:с.854-11_933+10ае1 ех8

МПС панель Нунан сЬг12 1129156 50 11291582 9 РГРЫ11 КМ 002834.5:с.934-11_1092+10ае1 ех9

МПС панель Нунан сЬг12 1129198 67 11292001 9 РГРЫ11 КМ 002834.5:с.1093-11_1224+10ае1 ех10

МПС панель Нунан сЬг12 1129242 68 11292444 3 РГРЫ11 КМ 002834.5:с.1225-9_1379+Ше1 ех11

МПС панель Нунан сЬг12 1129262 36 11292632 4 РГРЫ11 КМ 002834.5:с.1380-10_1447+1Ые1 ех12

МПС панель Нунан сЬг12 1129268 17 11292698 9 РГРЫ11 КМ 002834.5:с.1448-11_1599+10ае1 ех13

МПС панель Нунан сЬг12 1129399 37 11294007 0 РГРЫ11 КМ 002834.5:с.1600-10_1712+1Ые1 ех14

МПС панель Нунан сЬг12 1129424 88 11294261 0 РГРЫ11 КМ 002834.5:с.1713-11_*32+10ае1 ех15

Приложение Б. Хромосомная позиция и последовательность праймеров, использованных в исследовании экзонов

генов ЕХТ1/2

Названи Названи

е форвадн ого праймер а последователь ность форвадного праймера е обратног о праймер а последователь ность реверсного праймера GRCh 37 C ж GRCh37_start GRCh37_end Ген Покрытая последователь ность кДНК # экзон

ЕХТ1 Б 1-1 ТТОЛТТООО лллсттшо ТОЛТТС ЕХТ1 Я 1-1 ТСТСТОТСТЛ ЛЛОТЛТССЛ ОЛСТС сЬг8 119122795 119123348 ЕХТ1 КМ 000127.3:с .-63 491 ех1

ЕХТ1 Б 1-2 салааасТС слооттстлс АС ЕХТ1 Я 1-2 СООСЛОЛОС ССЛЛООСТО ЛС сЬг8 119122274 119122872 ЕХТ1 КМ 000127.3:с .414 962+50 ех1

ЕХТ1 Б2 ОТТОСТТТОС ОТЛЛЛТТСЛТ ОСЛС ЕХТ1 Я2 ОТТЛЛЛССС ЛСТТЛЛТСТО ОСТТС сЬг8 118849282 118849542 ЕХТ1 КМ 000127.3:с .963102 1056+65 ех2

ЕХТ1 Б3 ЛСЛОСТТСТО СТОТСОСТТТ СС ЕХТ1 Я3 ОЛТТСЛТСТТ СТТТОЛЛЛОТ ТТООЛС сЬг8 118847606 118847843 ЕХТ1 КМ 000127.3:с .105753 1164+77 ех3

ЕХТ1 Б4 оооттлтттт ОЛТСЛЛОТО СЛТСТС ЕХТ1 Я4 ОСТОЛОЛОЛ ЛОТОТЛТЛЛ ЛООЛСС сЬг8 118842409 118842658 ЕХТ1 КМ 000127.3:с .116570 1284+60 ех4

ЕХТ1 Б5 ССЛЛЛТЛТС ЛТСЛООЛТС ТСЛТСС ЕХТ1 Я5 ОССТТТЛОТТ СТОТЛТОЛС ЛТСТТС сЬг8 118834639 118834888 ЕХТ1 КМ 000127.3:с .128551 1417+66 ех5

ЕХТ1 Б6 ТЛЛОТСТТОС ТТТССЛОСОС ТТС ЕХТ1 Я6 СТООЛОСЛО ОСЛООООСТ ТС сЬг8 118831875 118832085 ЕХТ1 КМ 000127.3:с .141852 1536+40 ех6

Названи Названи

е форвадн ого праймер а последователь ность форвадного праймера е обратног о праймер а последователь ность реверсного праймера GRCh 37 C Ж GRCh37_start GRCh37_end Ген Покрытая последователь ность кДНК # экзон

ЕХТ1 Б7 лаасгггоа аттаалаас АТАС ЕХТ1 Я7 ссллаастс слслатаат ТСС еЬг8 118830627 118830838 ЕХТ1 КМ 000127.3:е .153769 1632+47 ех7

ЕХТ1 Б8 ллалсТСТа ЛЛОТТАССТС ТТТСС ЕХТ1 Я8 сллслтала аталстасст аллс еЬг8 118825053 118825263 ЕХТ1 КМ 000127.3:е .163363 1722+58 ех8

ЕХТ1 Б9 ааалаллаа ТЛЛТаТТТТа ттолс ЕХТ1 Я9 ассттлаттс стлтттлтас лас еЬг8 118819379 118819688 ЕХТ1 КМ 000127.3:е .172372 1883+77 ех9

ЕХТ1 ПО слсттотслт Слтаталтл лтаас ЕХТ1 Я10 сталлсслс слаталата ллас еЬг8 118816912 118817187 ЕХТ1 КМ 000127.3:е .188454 2055+50 ех10

ЕХТ1 т сттаслсттс тстслтслтт лтсс ЕХТ1 Я11 таастстаст алталатаа лтс еЬг8 118811859 118812182 ЕХТ1 КМ 000127.3:е .2056-46 *92 ех11

ЕХТ2 ааслталас сааталссл лас ЕХТ2 Я1 лсассссса лсслсссла ТС еЬг11 44117350 44117924 ЕХТ2 КМ 207122.2:е .-82 -31+523 ех1

ЕХТ2 Б2 сттттсллат атслтттасс лтсс ЕХТ2 Я2 талааассл стсллатлтс ТСС еЬг11 44129169 44129850 ЕХТ2 КМ 207122.2:е .-30-64 536+52 ех2

ЕХТ2 Б3 аттатстлат ллсталстст татс ЕХТ2 Я3 лталлсллл лталтсттал лссслтс еЬг11 44130671 44130888 ЕХТ2 КМ 207122.2:е .537-71 626+57 ех3

ЕХТ2 Б4 таттсстстс слслатата тлтс ЕХТ2 Я4 лтстслсла лттслатлл лааслс еЬг11 44135662 44135901 ЕХТ2 КМ 207122.2:е .627-73 743+50 ех4

Названи Названи

е форвадн ого праймер а последователь ность форвадного праймера е обратног о праймер а последователь ность реверсного праймера GRCh 37 C ж GRCh37_start GRCh37_end Ген Покрытая последователь ность кДНК # экзон

ЕХТ2 Б5 0ттт0тстта ССТТОАСТАА САТАС ЕХТ2 Я5 ТТТТААСССА тотааосаа АСТСТС еЬг11 44146274 44146594 ЕХТ2 КМ 207122.2:е .744-65 939+60 ех5

ЕХТ2 Б6 тотлооолт САллаттла тооатс ЕХТ2 Я6 ассаооота ТАСАТТАСА атоасс еЬг11 44148298 44148596 ЕХТ2 КМ 207122.2:е .94067 1079+92 ех6

ЕХТ2 Б7 ттстосттот оааатоааа сааоас ЕХТ2 Я7 ссатттсоот АССАСССАТ отс еЬг11 44151506 44151735 ЕХТ2 КМ 207122.2:е .108088 1173+48 ех7

ЕХТ2 Б8 састстотст состтостса С ЕХТ2 Я8 ассатосстс атотооста ос еЬг11 44193114 44193329 ЕХТ2 КМ 207122.2:е .117446 1305+38 ех8

ЕХТ2 Б9 сататтотта саостосттт тстоас ЕХТ2 Я9 саааооато тоаатааттт ооссатс еЬг11 44219329 44219634 ЕХТ2 КМ 207122.2:е .130650 1495+66 ех9

ЕХТ2 ПО тосттттаст АСТТТАТСТС СТСАС ЕХТ2 Я10 осаотсата ооааотаат АТТАААС еЬг11 44228277 44228564 ЕХТ2 КМ 207122.2:е .149665 1662+56 ех10

ЕХТ2 Б11 тсаосасто аатооттост отс ЕХТ2 Я11 аттстстсао ттттотсасс ттос еЬг11 44253842 44254089 ЕХТ2 КМ 207122.2:е .166361 1806+43 ех11

ЕХТ2 Б12 СТТАТТТАТС аостаааоо оаастос ЕХТ2 Я12 таоттасаа оаасттсста оостс еЬг11 44255601 44255872 ЕХТ2 КМ 207122.2:е .180764 1935+79 ех12

ЕХТ2 Б13 тттаттотсс ттоасасто асаос ЕХТ2 Я13 аооааатао аоатсаоао остаао еЬг11 44257791 44257977 ЕХТ2 КМ 207122.2:е .193652 2018+52 ех13

Названи е форвадн ого праймер а последователь ность форвадного праймера Названи е обратног о праймер а последователь ность реверсного праймера GRCh 37 C HR GRCh37_start GRCh37_end Ген Покрытая последователь ность кДНК # экзон

EXT2 F14 CCCCATCCTT CTCATTCTGC TC EXT2 R14 CCTTAACCTA CTACTCTGAC ATC chrll 44265640 44265930 EXT2 NM 207l22.2:c .2019-59 *93 exl4

Приложение В. Результаты проведенных молекулярно-генетических исследований

Семьи Ген Хром. позиция Hg19 кДНК Белок Тип Экзон/ Интро н Катего рия Критерии патогенное ти Описание

EXT-189 (F) EXT2 chrl 1 :(?_44117124)_(441 17849_44125021)del c.(-309_-31+395)_(-31+448_-30-4212)del p? Протяженная делеция ex1 ПАТ РМ2, РУ81, РР5, РР4 [184]

EXT-16 (S) EXT2 chr11 :(?_44117124)_(441 25084_44129398)del c.(-309_-31+395)_(-30-4212_136)del p? Протяженная делеция ex1-in1 ПАТ РМ2, РУ81, РР5, РР4 [184]

EXT ND 3 (НД) EXT2 chr11 :(44125084_4412939 8)_(44265771_?)del c.? p? Протяженная делеция ex2-ex14 ВПАТ РМ2, РУ81 Новый

EXT-83 (F) EXT2 chr11:(44135796_4414645 4) (44148548 44151581) del c.? p? Протяженная делеция ex5-ex6 ПАТ РМ2, РУ81, РМ4, РР4 Новый

EXT-131 (S), EXT-79 (F), EXT-155 (F) EXT2 chr11:(44151648_4419321 8)_(44193291_44219412) del c.? p? Протяженная делеция ex8 ПАТ РМ2, РУ81, РР5, РР4 [113]

EXT-181 (S) EXT2 chr11:44129329C>T c.67C>T p.(Arg23Ter) Нонсенс ex2 ПАТ РМ2, РУ81, РР4, РР5 [12, 120, 124, 170]

EXT-73 (F) EXT2 chr11:44129340T>G c.78T>G p.(Tyr26Ter) Нонсенс ex2 ПАТ РМ2, РУ81, РР4 Новый

EXT-20 (F) EXT2 chr11:44129615_4412961 6del c.353_354del p.(Phe118Trpf sTer13) Сдвиг рамки считывания ex2 ПАТ РМ2, РУ81, РР4 Новый

EXT-147 (F) EXT2 chr11:44129618del c.356del p.(Gly119Alaf s151Ter) Сдвиг рамки считывания ex2 ПАТ РМ2, РУ81, РР1, РР4 Новый

EXT-207 (F), EXT-5 (S), EXT-165 (F) EXT2 chr11:44129691C>A c.429C>A p.(Tyr143Ter) Нонсенс ex2 ПАТ РМ2, РУ81, РР4, РР5 Новый

EXT-58 (S) EXT2 chr11:44129717 4412971 9delinsCGTC c.455 457delinsCGT C p.(Leu152Prof sTer10) Сдвиг рамки считывания ex2 ПАТ РМ2, РУ81, Р82, РР4 Новый

EXT-2 (S) EXT2 chr11:44129717T>C c.455T>C p.(Leu152Pro) Миссенс ex2 ПАТ РМ2, РМ5, РР3, Р82, РР4 Новый

Семьи Ген Хром. позиция ^19 кДНК Белок Тип Экзон/ Интро н Катего рия Критерии патогенное ти Описание

ЕХТ-38 (8), ЕХТ-208 (8) ЕХТ2 еЬг11:44129776С>Т е.514С>Т р.(в1и172Тег) Нонсенс ех2 ПАТ РМ2, РУ81, РР4, РР5 [124]

ЕХТ-67 (Б), ЕХТ-140 (Б) ЕХТ2 еЬг11:441297990>А е.536+Ш>А р.? Вариант сайта сплайсинга Ы2 ПАТ РМ2, РУ81, РР4, РР5 [36]

ЕХТ-18 (Б), ЕХТ-10 (Б) ЕХТ2 еЬг11:44129799в>Т е.536+Ю>Т р.? Вариант сайта сплайсинга Ы2 ПАТ РМ2, РУ81, РР4, РР1-М Новый

ЕХТ-111 (8) ЕХТ2 еЬг11:44130743 в>А е.537-Ю>А р? Вариант сайта сплайсинга Ы2 ПАТ РМ2, РУ81, РР4, РР5 [110]

ЕХТ-166 (Б) ЕХТ2 еЬг11:44130751С>Т е.544С>Т p.(Arg182Ter) Нонсенс ех3 ПАТ РМ2, РУ81, РР4, РР5 [12, 36, 117, 125]

ЕХТ-120 (Б) ЕХТ2 еЬг11:441308Ше1 е.607ае1 p.(Leu203Trpf 8Тег67) Сдвиг рамки считывания ех3 ПАТ РМ2, РУ81, РР4, РР5 [8, 120]

ЕХТ-193 (Б) ЕХТ2 еЬг11:44130834_4413083 7ае1 е.626+1_626+4ае1 р? Вариант сайта сплайсинга Ы3 ПАТ РМ2, РУ81, РР4 Новый

ЕХТ-81 (Б), ЕХТ-101 (Б) ЕХТ2 еЬг11:44130835_4413083 7ае1 е.626+2_626+4ае1 р? Вариант сайта сплайсинга Ы3 ПАТ РМ2, РУ81, РР4 Новый

ЕХТ-164 (Б) ЕХТ2 еЬг11:44130835_4413083 8ае1 е.626+2_626+5ае1 р? Вариант сайта сплайсинга Ы3 ПАТ РМ2, РУ81, РР4, РР5 [12, 117]

ЕХТ-7 (Б), ЕХТ-93 (Б) ЕХТ2 еЬг11:44130835Т>в е.626+2Т>в р? Вариант сайта сплайсинга Ы3 ПАТ РМ2, РУ81, РР4 Новый

ЕХТ-65 (8) ЕХТ2 еЬг11:44135760ае1 е.652ае1 р.(8ег2^е^ 8Тег52) Сдвиг рамки считывания ех4 ПАТ РМ2, РУ81, РР4 Новый

ЕХТ-206 (Б) ЕХТ2 еЬг11:44135786С>А е.678С>А р.(Туг226Тег) Нонсенс ех4 ПАТ РМ2, РУ81, РР4 Новый

Семьи Ген Хром. позиция ^19 кДНК Белок Тип Экзон/ Интро н Катего рия Критерии патогеннос ти Описание

ЕХТ-22 (Б) ЕХТ2 еЬг11:441357870>Л с.679в>Л р.(Л8р227Л8И ) Миссенс ех4 ВПАТ РМ2, РМ5, РР3, РМ1, РР5, РР4 [23, 116, 130]

ЕХТ-173 (Б) ЕХТ2 еЬг11:441358520>Л с.743+Ю>Л р? Вариант сайта сплайсинга Ы4 ПАТ РМ2, РУ81, РР1, РР5, РР4 [15, 114]

ЕХТ КБ 8 (НД) ЕХТ2 сЬг11:44146338в>Л с.744-Ю>Л р? Вариант сайта сплайсинга Ы4 ВПАТ РМ2, РУ81 Новый

ЕХТ-122 (8) ЕХТ2 сЬг11:44146370аир c.775dup р.(Уа1259в^ 8Тег6) Сдвиг рамки считывания ех5 ПАТ РМ2, РУ81, РР4 Новый

ЕХТ-68 (Б) ЕХТ2 сЬг11:44146478ае1 с.883ае1 р.(8ег295Ье^ 8Тег37) Сдвиг рамки считывания ех5 ПАТ РМ2, РУ81, РР4 Новый

ЕХТ-194 (8) ЕХТ2 сЬг11:44146490С>Т с.895С>Т p.(Лrg299Cys ) Миссенс ех5 ВНЗ РМ2, РР3, РР4 Новый

ЕХТ-97 (Б) ЕХТ2 сЬг11:44146536Т>в с.939+2Т>в р? Вариант сайта сплайсинга Ы5 ПАТ РМ2, РУ81, РР4, РР5 [128]

ЕХТ-128 (8) ЕХТ2 сЬг11:44148401ае1 c.975de1 p.(Leu326Trpf 8Тег6) Сдвиг рамки считывания ех6 ПАТ РМ2, РУ81, РР4 Новый

ЕХТ-53 (Б), ЕХТ-1 (Б) ЕХТ2 сЬг11:44148448С>в с.1022С>в p.(Pro341Лrg) Миссенс ех6 ВПАТ РМ2, РМ5, РР3, РР4 Новый

ЕХТ-162 (Б), ЕХТ-115 (8) ЕХТ2 сЬг11:44148478С>Т с.1052С>Т p.(Pro351Leu) Миссенс ех6 ВПАТ РМ2, РМ5, РР3, РМ1, РР5, РР4 [120]

ЕХТ-54 (8) ЕХТ2 сЬг11:44148504Л>Т с.1078Л>Т p.(Лrg360Ter) Нонсенс ех6 ПАТ РМ2, РУ81, РР4 Новый

ЕХТ-190 (Б), ЕХТ-47 (Б) ЕХТ2 сЬг11:44148506в>Т с.1079+Ю>Т р? Вариант сайта сплайсинга Ы6 ПАТ РМ2, РУ81, РР4, РР5 [14]

ЕХТ-15 (Б) ЕХТ2 сЬг11:44149745_4414976 5ае1;44149766_7364533И с.? р? Инверсия Ы6 ПАТ РМ2, РУ81, РР4 Новый

Семьи Ген Хром. позиция ^19 кДНК Белок Тип Экзон/ Интро н Катего рия Критерии патогеннос ти Описание

пу;73645298С>Т;7364533 5 73645340ае1

ЕХТ-84 (НД) ЕХТ2 еЬг11:44151647С>Т е.1132С>Т р.(в1п378Тег) Нонсенс ех7 ПАТ РМ2, PVS1, РР4, РР5 [124]

ЕХТ-64 (8) ЕХТ2 еЬг11:44151680С>Т е.1165С>Т р.(в1п389Тег) Нонсенс ех7 ПАТ РМ2, PVS1, РР4 Новый

ЕХТ-209 (Б) ЕХТ2 еЬг11:44151688_4415168 9аеИшАТ е.1173_1173аеИшА Т р? Вариант сайта сплайсинга Ы7 ПАТ РМ2, PVS1, РР4 Новый

ЕХТ-195 (8) ЕХТ2 еЬг11:44151689в>А е.1173+Ш>А р? Вариант сайта сплайсинга Ы7 ПАТ РМ2, PV81, РР4, РР5 [147]

ЕХТ-36 (Б), ЕХТ-49 (Б) ЕХТ2 еЬг11:44193168в>А е.118Ш>А р.(Тгр394Тег) Нонсенс ех8 ПАТ РМ2, PVS1, РР4, РР5 [73, 115]

ЕХТ-172 (8) РТРЫ 11 еЬг12:112888307ае1 е.324ае1 p.(8er109Leuf 8Тег18) Сдвиг рамки считывания ех3 ПАТ РМ2, PV81, Р83, Р82, РР4 Новый

ЕХТ-151 (Б) РТРЫ 11 еЬг12:112891184_112891 185ае1 е.518_519ае1 p.(Arg173Leu fsTer15) Сдвиг рамки считывания ех4 ПАТ РМ2, PVS1, РР1, РР4 Новый

ЕХТ-205 (8) РТРЫ 11 еЬг12:112892385ае1 е.543ае1 p.(G1y182Va1f sTer9) Сдвиг рамки считывания ех5 ПАТ РМ2, PV81, РР4 Новый

ЕХТ-57 (8), ЕХТ-13 (8) РТРЫ 11 еЬг12:112892431ае1 е.589ае1 p.(Tyr197I1efs Ter25) Сдвиг рамки считывания ех5 ПАТ РМ2, PV81, РР4 Новый

ЕХТ-35 (8) РТРЫ 11 еЬг12:112910760С>Т е.769С>Т p.(G1n257Ter) Нонсенс ех7 ПАТ РМ2, PVS1, Р82, РР4 Новый

ЕХТ-184 (8) РТРЫ 11 еЬг12:112915536аир е.933+2аир р? Вариант сайта сплайсинга 1т 8 ПАТ РМ2, PV81, Р83, Р82, РР4 Новый

ЕХТ-170 (Б) РТРЫ 11 еЬг12:112919979_112919 980ае1 е.1194_1195ае1 р.(01и400ТМ sTer2) Сдвиг рамки считывания ех10 ПАТ РМ2, PV81, РР1, РР4 Новый

ЕХТ-210 (8) РТРЫ 11 еЬг12:112926943Т>А е.1563Т>А p.(Tyr521Ter) Нонсенс ех13 ПАТ РМ2, PVS1, Р82, РР4 Новый

Семьи Ген Хром. позиция ^19 кДНК Белок Тип Экзон/ Интро н Катего рия Критерии патогеннос ти Описание

ЕХТ КБ 12 (НД) ЕХТ1 сьг8:(?_118811842)_(118 811902_118817029)de1 с.? р? Протяженная делеция ех10-ех11 ВНЗ РМ2, РМ4 Новый

ЕХТ-75 (8), ЕХТ-211 (8), ЕХТ-117 (8), ЕХТ-87 (Б) ЕХТ1 сьг8:(?_118811842)_(118 811902_118849259)de1 c.1056+22_|109de1 р? Протяженная делеция ех2-ех11 ПАТ РМ2, РУ81, РР5, РР4 [184]

ЕХТ-107 (Б) ЕХТ1 сьг8:(?_118811842)_(119 123291_?)de1 c.-6_|109de1 р? Протяженная делеция ех1-ех11 ПАТ РМ2, РУ81, РР5, РР4 [184]

ЕХТ-212 (8) ЕХТ1 сьг8:(118812094_1188170 29)_(118819531_1188251 29)de1 р? Протяженная делеция ех9-ех10 ПАТ РМ2, РУ81, РР5, РР4 Новый

ЕХТ-183 (8) ЕХТ1 сьг8:(118831982_1188346 97)_(118834776_1188424 73)de1 с.? р? Протяженная делеция ех5 ПАТ РМ2, РУ81, РР5, РР4 Новый

ЕХТ-186 (8) ЕХТ1 сьг8:(118834776_1188424 73)_(118849259_1191225 66)dup с.? р? Протяженная дупликация ех2-ех4 ВПАТ РМ2, РМ4, РР1, РР4 Новый

ЕХТ-95 (Б) ЕХТ1 сьг8:(119122566_1191232 22)_119123291_?)de1 c.-6_720de1 р? Протяженная делеция ех1 ПАТ РМ2, РУ81, РР5, РР4 [184]

ЕХТ-82 (8) ЕХТ1 сьг8 :118780297_1188282 17de1 с.? р? Мозаичная протяженная делеция ех8-ех11 ПАТ РМ2, РУ81, РР4 Новый

ЕХТ-204 (8) ЕХТ1 сьг8:118798015_1188930 64de1 с.963-43624_*13936de1 р? Мозаичная протяженная делеция ех2-ех11 ПАТ РМ2, РУ81, РР4 Новый

ЕХТ-69 (8), ЕХТ-30 (Б) ЕХТ1 сьг8:118812060с>т с.2132в>Л р.С^ПТе^ Нонсенс ех11 ВПАТ РМ2, РМ4, РР3, РР5, РР4 [50]

ЕХТ-103 (Б), ЕХТ-77 (8) ЕХТ1 сьг8:11881209ю>л с.2101С>Т р.(Л^701Те^ Нонсенс ех11 ВПАТ РМ2, РМ4, РР3, РР5, РР4 [110]

Семьи Ген Хром. позиция ^19 кДНК Белок Тип Экзон/ Интро н Катего рия Критерии патогеннос ти Описание

ЕХТ-114 (Б) ЕХТ1 сьг8:118812116с>т е.20760>А p.(Trp692Ter) Нонсенс ех11 ВПАТ РМ2, РМ4, РР3, РР5, РР4 [113]

ЕХТ-126 (8) ЕХТ1 еЬт8:118812123ае1 е.207Ые1 p.(Argб91Va1f sTer15) Сдвиг рамки считывания ех11 ВНЗ РМ2, РМ4, РР4 Новый

ЕХТ КБ 13 (НД) ЕХТ1 еЫ"8:11881б959ае1 е.2055+2ае1 р? Вариант сайта сплайсинга шш ВПАТ РМ2, PVS1 Новый

ЕХТ-92 (Б) ЕХТ1 сьг8 :118817020Т>А е.1996А>Т p.(LysбббTer) Нонсенс ех10 ПАТ РМ2, PVS1, РР4 Новый

ЕХТ-23 (8) ЕХТ1 еЫ"8:118817097ае1 е.1920ае1 p.(8erб41A1af sTer2) Сдвиг рамки считывания ех10 ПАТ РМ2, PVS1, РР4 Новый

ЕХТ-52 (Б) ЕХТ1 сьг8:118817133с>0 е.1884-Ш>С р? Вариант сайта сплайсинга Ы9 ПАТ РМ2, PV81, РР3, РР4,РР5 [73]

ЕХТ-56 (Б), ЕХТ-192 (Б) ЕХТ1 сьг8:118817134т>с е.1884-2А>а р? Вариант сайта сплайсинга Ы9 ПАТ РМ2, PVS1, РР3, РР4,РР5 [22]

ЕХТ КБ 7 (Б) ЕХТ1 сьг8:118819460_1188194 62ае1 е.1879_188Ые1 р.(Шз627ае1) Делеция без сдвига рамки считывания ех9 ВПАТ РМ2, РМ4, РР5 [48, 73]

ЕХТ-25 (Б) ЕХТ1 сьг8 :1188194610>Т е.1878С>А p.(Tyrб2бTer) Нонсенс ех9 ПАТ РМ2, PV81, РР4 Новый

ЕХТ-137 (Б) ЕХТ1 сьг8:118819504с>т е.18350>А p.(Trpб12Ter) Нонсенс ех9 ПАТ РМ2, PVS1, РР3, РР4,РР5 [113]

ЕХТ-96 (8) ЕХТ1 еhr8:1188195б3G>T е.1776С>А p.(Tyr592Ter) Нонсенс ех9 ПАТ РМ2, PV81, РР3, РР4, РР5 [61, 112]

ЕХТ-141 (8) ЕХТ1 сьг8:118819572_1188195 73ае1 е.1766_1767ае1 p.(I1e5898erfs Те^2) Сдвиг рамки считывания ех9 ПАТ РМ2, PVS1, Р82, РР4 Новый

Семьи Ген Хром. позиция ^19 кДНК Белок Тип Экзон/ Интро н Катего рия Критерии патогеннос ти Описание

ЕХТ-109 (8), ЕХТ-177 (Б) ЕХТ1 сьг8:118819617с>т c.1723-1G>Л р? Вариант сайта сплайсинга Ы8 ПАТ РМ2, РУ81, РР4, Р82 Новый

ЕХТ-21 (Б) ЕХТ1 сьг8:1 18825109Л>в с.1722+2Т>С р? Вариант сайта сплайсинга Ы8 ПАТ РМ2, РУ81, РР4 Новый

ЕХТ-4 (8) ЕХТ1 сЬг8:118825115_1188251 28de1 с.1705_17Ше1 p.(Уa1569Лrgf sTer14) Сдвиг рамки считывания ех8 ПАТ РМ2, РУ81, РР4 Новый

ЕХТ-76 (Б) ЕХТ1 сьг8:118825155_1188251 74dup c.1660_1679dup p.(Va1561Thrf sTer67) Сдвиг рамки считывания ех8 ПАТ РМ2, РУ81, РР4 Новый

ЕХТ-130 (8), ЕХТ-51 (Б) ЕХТ1 chг8:118825191de1 c.1642de1 р.(8ег548ЛМ sTer73) Сдвиг рамки считывания ех8 ПАТ РМ2, РУ81, РР3, РР4,РР5 [61, 120]

ЕХТ-124 (8) ЕХТ1 сьг8:118830672л>с c.1632+2T>G р? Вариант сайта сплайсинга int7 ПАТ РМ2, РУ81, РР4 Новый

ЕХТ-203 (Б) ЕХТ1 chг8:118830673C>T c.1632+1G>Л р? Вариант сайта сплайсинга int7 ПАТ РМ2, РУ81, РР4 Новый

ЕХТ КБ 14 (НД) ЕХТ1 chг8:118830741_1188307 42de1insT c.1564_1565de1insA p.(Pro522Thгf sTer25) Сдвиг рамки считывания ех7 ВПАТ РМ2, РУ81 Новый

ЕХТ-213 (Б) ЕХТ1 chг8:118830770C>Л c.1537-1G>T р? Вариант сайта сплайсинга int6 ПАТ РМ2, РУ81, РР4, РР5 [114, 120]

ЕХТ-158 (Б) ЕХТ1 chг8:118830770C>G c.1537-1G>C р? Вариант сайта сплайсинга int6 ПАТ РМ2, РУ81, РР4, РР5 [113]

ЕХТ-123 (8) ЕХТ1 сЫ-8:118831913Л>С c.1536+2T>G р? Вариант сайта сплайсинга Ш6 ПАТ РМ2, РУ81, РР4 Новый

ЕХТ-91 (8) ЕХТ1 chг8:118831914C>T c.1536+1G>Л р? Вариант сайта сплайсинга int6 ПАТ РМ2, РУ81, РР4, РР5 [113]

Семьи Ген Хром. позиция ^19 кДНК Белок Тип Экзон/ Интро н Катего рия Критерии патогеннос ти Описание

ЕХТ-113 (8) ЕХТ1 еЫ-8:11883192Ые1 c.1530de1 p.(Cys510Trpf sTer5) Сдвиг рамки считывания ехб ПАТ РМ2, PVS1, РР4 Новый

ЕХТ-27 (Б), ЕХТ-157 (Б) ЕХТ1 еЫ-8:118831929а>А е.1522С>Т p.(G1n508Ter) Нонсенс ехб ПАТ РМ2, PVS1, РР4, РР5 [22]

ЕХТ-42 (8) ЕХТ1 еhr8:118831974G>A е.1477С>Т p.(G1n493Ter) Нонсенс ехб ПАТ РМ2, PVS1, РР4, РР5 [113]

ЕХТ-100 (Б), ЕХТ-215 (Б) ЕХТ1 еhr8:118831982de1 е.14б9de1 p.(Leu490Arg fsTer9) Сдвиг рамки считывания ехб ПАТ РМ2, PVS1, РР4, РР5 [12, 35, 72, 80, 117, 120, 125]

ЕХТ-216 (Б) ЕХТ1 еhr8:118831988de1 е.14б8de1 p.(Leu490Trpf sTer9) Сдвиг рамки считывания ехб ПАТ РМ2, PVS1, РР4 [36, 125]

ЕХТ-71 (Б), ЕХТ-63 (8) ЕХТ1 chr8:118831988dup е.14б8dup p.(Leu490Prof sTer31) Сдвиг рамки считывания ехб ПАТ РМ2, PV81, РР4, РР5 [58, 72, 82]

ЕХТ-40 (8) ЕХТ1 еhr8:118832019dup е.1432dup p.(8er478Phef sTer43) Сдвиг рамки считывания ехб ПАТ РМ2, PV81, РР4, РР5 [81]

ЕХТ-43 (8) ЕХТ1 еhr8:118832025de1 е.1431de1 p.(8er478Prof sTer10) Сдвиг рамки считывания ехб ПАТ РМ2, PVS1, РР4, РР5 [113]

ЕХТ-132 (Б) ЕХТ1 еhr8:118832030A>C е.1421Т>а p.(Leu474Ter) Нонсенс ехб ПАТ РМ2, PV81, РР4, РР5 [19]

ЕХТ-175 (8) ЕХТ1 еhr8:118834702de1 е.1417+2de1 р? Вариант сайта Ы5 ПАТ РМ2, PV81, РР4 Новый

сплайсинга

ЕХТ-180 (8) ЕХТ1 еhr8:118834787C>T е.13340>А p.(Trp445Ter) Нонсенс ех5 ПАТ РМ2, PVS1, РР4, РР5 [22]

ЕХТ КБ 15 (Б) ЕХТ1 еhr8:118834820_1188348 25de1 е.129б_1301de1 р.(А8р432_11е 434de1insG1u) Делеция без сдвига рамки считывания ех5 ВНЗ РМ2, РМ4, РР1 Новый

ЕХТ-217 (Б) ЕХТ1 еhr8:118834837C>A е.1285-Ш>Т р? Вариант сайта Ы4 ПАТ РМ2, PV81, РР4 Новый

сплайсинга

ЕХТ-156 (8) ЕХТ1 еhr8:1188424б7A>C е.1284+2Т>а р? Вариант сайта сплайсинга Ы4 ПАТ РМ2, PVS1, РР4, РР5 [42]

Семьи Ген Хром. позиция Hg19 кДНК Белок Тип Экзон/ Интро н Катего рия Критерии патогенное ти Описание

EXT-169 (F) EXT1 chr8:118842467dup c.1284+2dup p.? Вариант сайта сплайсинга int4 ПАТ PM2, PVS1, PP4 Новый

EXT-102 (S) EXT1 chr8:118842469_1188424 72delinsG c.1281_1284delinsC p.(Glu428del) Делеция без сдвига рамки считывания ex4 ВПАТ PM2, PM4, PS2, PP4 Новый

EXT-118 (S) EXT1 chr8:118842473A>G c.1280T>C p.(Leu427Pro) Миссенс ex4 ВПАТ PM2, PP3, PS2, PP4 Новый

EXT-135 (F) EXT1 chr8:118842528G>A c.1225C>T p.(Gln409Ter) Нонсенс ex4 ПАТ PM2, PVS1, PP4, PP5 [131]

EXT-125 (S), EXT-176 (F) EXT1 chr8:118842537_1188425 40del c.1215_1218del p.(Arg405Serf sTer19) Сдвиг рамки считывания ex4 ПАТ PM2, PVS1, PP4, PP5 [48]

EXT-66 (F) EXT1 chr8:118842537G>A c.1216C>T p.(Gln406Ter) Нонсенс ex4 ПАТ PM2, PVS1, PP4, PP5 [19]

EXT ND 11 (F) EXT1 chr8:118842540dup c.1213dup p.(Arg405Lysf sTer16) Сдвиг рамки считывания ex4 ПАТ PM2, PVS1, PP5 [113]

EXT-17 (S) EXT1 chr8:118842542_1188425 48del c.1208_1214del p.(Ala403Aspf sTer20) Сдвиг рамки считывания ex4 ПАТ PM2, PVS1, PP4 Новый

EXT ND 16 (НД) EXT1 chr8:118842561G>A c.1192C>T p.(Gln398Ter) Нонсенс ex4 ПАТ PM2, PVS1, PP5 [42]

EXT-14 (F) EXT1 chr8:118842583del c.1171del p.(Ser391Leuf sTer12) Сдвиг рамки считывания ex4 ПАТ PM2, PVS1, PP4, PP5 [8]

EXT-178 (F) EXT1 chr8:118847685_1188476 97del c.1152_1164del p.(Leu385Phef sTer14) Сдвиг рамки считывания ex3 ПАТ PM2, PVS1, PP4 Новый

EXT-74 (S) EXT1 chr8:118847685G>A c.1162C>T p.(Gln388Ter) Нонсенс ex3 ПАТ PM2, PVS1, PP4, PP5 [19]

EXT-138 (S) EXT1 chr8:118847696del c.1151del p.(Arg384Asn fsTer19) Сдвиг рамки считывания ex3 ПАТ PM2, PVS1, PS2, PP4 Новый

EXT-108 (S) EXT1 chr8:118847718C>T c.1129G>A p.(Ala377Thr) Миссенс ex3 ВПАТ PM2, PM5, PP3, PP4 Новый

EXT-33 (F) EXT1 chr8:118847721G>A c.1126C>T p.(Gln376Ter) Нонсенс ex3 ПАТ PM2, PVS1, PP4,PP5 [113]

Семьи Ген Хром. позиция ^19 кДНК Белок Тип Экзон/ Интро н Катего рия Критерии патогеннос ти Описание

ЕХТ-196 (8) ЕХТ1 chr8:118847737de1 е.1110de1A р.^аШ^е^ Нонсенс ех3 ПАТ РМ2, PV81, РР4 Новый

ЕХТ-161 (8) ЕХТ1 еЫ-8:118847754С>А е.10930>Т p.(G1u3б5Ter) Нонсенс ех3 ПАТ РМ2, PVS1, РР4 Новый

ЕХТ-39 (8) ЕХТ1 chr8:118847774de1 c.1073de1 p.(Va1358G1yf sTer14) Сдвиг рамки считывания ех3 ПАТ РМ2, PV81, РР4 Новый

ЕХТ-153 (Б) ЕХТ1 еhr8:118847779de1 е.1070de1 p.(Pro357Leuf sTer2) Сдвиг рамки считывания ех3 ПАТ РМ2, PV81, РР4 Новый

ЕХТ-3 (Б) ЕХТ1 еЫ-8:118847792Т>С е.1057-2А>а р? Вариант сайта сплайсинга Ы2 ПАТ РМ2, PV81, РР1, РР5, РР4 [33, 48]

ЕХТ-142 (8) ЕХТ1 еhr8:118847793G>C е.1057-3С>а р? Вариант сайта сплайсинга Ы2 ПАТ РМ2, PVS1, РР4, РР5 [113, 125]

ЕХТ-218 (Б), ЕХТ-163 (8) ЕХТ1 еhr8:11884934бC>T е.105б+Ш>А р? Вариант сайта сплайсинга Ы2 ПАТ РМ2, PV81, РР4, РР5 [81, 118]

ЕХТ КБ б (НД) ЕХТ1 еhr8:118849367Т>А е.1036А>Т p.(Arg34бTer) Нонсенс ех2 ВПАТ РМ2, PVS1 Новый

ЕХТ КБ 17 (НД) ЕХТ1 еhr8:118849367Т>С е.1036А>а p.(Arg34бG1y) Миссенс ех2 ВПАТ РМ2, РМ5, РР3, РМ1 [8, 119]

ЕХТ-60 (Б) ЕХТ1 еhr8:118849372G>T е.1031С>А p.(8er344Tyr) Миссенс ех2 ВПАТ РМ2, РМ5, РР3, РР4 Новый

ЕХТ-154 (8), ЕХТ-187 (Б), ЕХТ-121 (Б), ЕХТ-143 (Б), ЕХТ-59 (Б) ЕХТ1 еЫ-8:118849384С>А е.10190>Т p.(Arg340Leu ) Миссенс ех2 ПАТ РМ2, РМ5, РР3, Р83, РМ1, РР4 [80, 120, 22, 91, б, 113, 61]

ЕХТ-98 (Б) ЕХТ1 еhr8:118849385G>A е.1018С>Т р.(а^340су8 ) Миссенс ех2 ПАТ РМ2, РМ5, РР3, Р83, РМ1, РР4 [23, 47, 116, 120]

Семьи Ген Хром. позиция Hg19 кДНК Белок Тип Экзон/ Интро н Катего рия Критерии патогенное ти Описание

EXT-6 (S) EXT1 chr8:118849387C>A c.1016G>T p.(Gly339Val) Миссенс ex2 ВПАТ PM2, PM5, PP3, PM1, PP5, PP5 [131]

EXT-127 (F) EXT1 chr8:118849387C>T c.1016G>A p.(Gly339Asp ) Миссенс ex2 ВПАТ PM2, PM5, PP3, PM1, PP5, PP5 [116, 125]

EXT-219 (F) EXT1 chr8:118849388C>G c.1015G>C p.(Gly339Arg) Миссенс ex2 ВПАТ PM2, PM5, PP3, PP4 Новый

EXT-94 (S) EXT1 chr8:118849404_1188494 05del c.999_1000del p.(Phe333Leuf sTer37) Сдвиг рамки считывания ex2 ПАТ PM2, PVS1, PP4 Новый

EXT-106 (F) EXT1 chr8:118849441C>G c.963-1G>C p? Вариант сайта сплайсинга int1 ПАТ PM2, PVS1, PP4 Новый

EXT ND 18 (НД) EXT1 chr8:118849442T>A c.963-2A>T p? Вариант сайта сплайсинга int1 ВПАТ PM2, PVS1 Новый

EXT-197 (F) EXT1 chr8:119122323C>T c.962+1G>A p? Вариант сайта сплайсинга int1 ПАТ PM2, PVS1, PP4, PP5 [107]

EXT-44 (F) EXT1 chr8:119122345_1191223 46del c.943_944del p.(Asp315Gln fsTer5) Сдвиг рамки считывания ex1 ПАТ PM2, PVS1, PP4 [73, 120]

EXT-37 (F) EXT1 chr8:119122374C>T c.912G>A p.(Trp304Ter) Нонсенс ex1 ПАТ PM2, PVS1, PP4, PP5 [107]

EXT-78 (F) EXT1 chr8:119122375C>T c.911G>A p.(Trp304Ter) Нонсенс ex1 ПАТ PM2, PVS1, PP4 Новый

EXT-152 (F) EXT1 chr8:119122379del c.907del p.(Asp303Thrf sTer56) Сдвиг рамки считывания ex1 ПАТ PM2, PVS1, PP4 Новый

EXT ND 10 (F) EXT1 chr8:119122391T>A c.895A>T p.(Lys299Ter) Нонсенс ex1 ВПАТ PM2, PVS1 Новый

EXT-34 (F), EXT-198 (НД) EXT1 chr8:119122446C>G c.840G>C p.(Arg280Ser) Миссенс ex1 ВПАТ PM2, PM5, PP3, PM1, PP5, PP5 [48]

Семьи Ген Хром. позиция Hg19 кДНК Белок Тип Экзон/ Интро н Катего рия Критерии патогенное ти Описание

EXT-144 (F), EXT ND 1 EXT1 chr8:119122447C>A c.839G>T p.(Arg280Met ) Миссенс ex1 ВПАТ PM2, PM5, PP3, PP4 Новый

(НД)

EXT-45 (S) EXT1 chr8:119122448_1191224 49del c.837_838del p.(Arg280Gluf sTer8) Сдвиг рамки считывания ex1 ПАТ PM2, PVS1, PP4 Новый

EXT-105 (F) EXT1 chr8:119122451dup c.835dup p.(Thr279Asnf sTer10) Сдвиг рамки считывания ex1 ПАТ PM2, PVS1, PP4 Новый

EXT-9 (S) EXT1 chr8:119122456G>T c.830C>A p.(Ser277Ter) Нонсенс ex1 ПАТ PM2, PVS1, PP4, PP5 [107]

EXT ND 5 (НД) EXT1 chr8:119122466_1191224 67del c.819_820del p.(Gly274Asp fsTer14) Сдвиг рамки считывания ex1 ВПАТ PM2, PVS1 Новый

EXT-24 (НД), EXT-85 (F) EXT1 chr8:119122474T>C c.812A>G p.(Tyr271Cys) Миссенс ex1 ВПАТ PM2, PM5, PP3, PM1, PP5, PP5 [119]

EXT-149 (S) EXT1 chr8:119122483C>A c.803G>T p.(Gly268Val) Миссенс ex1 ВПАТ PM2, PM5, PP3, PP4 Новый

EXT-220 (F), EXT-199 (F) PM2, PM5,

EXT1 chr8:119122484C>T c.802G>A p.(Gly268Arg) Миссенс ex1 ВПАТ PP3, PM1, PP5, PP5 [107]

EXT ND 2 (НД) EXT1 chr8:119122515dup c.771dup p.(Pro258Serf sTer31) Сдвиг рамки считывания ex1 ВПАТ PM2, PVS1 Новый

EXT-88 (S) EXT1 chr8:119122543del c.747del p.(Leu251Ter) Нонсенс ex1 ПАТ PM2, PVS1, PP4, PP5 Новый

EXT-221 (F) EXT1 chr8:119122587dup c.699dup p.(Ile234Tyrfs Ter6) Сдвиг рамки считывания ex1 ПАТ PM2, PVS1, PP4 Новый

EXT-46 (S) EXT1 chr8:119122620_1191226 42del c.644_666del p.(Met215Asn fsTer2) Сдвиг рамки считывания ex1 ПАТ PM2, PVS1, PS2, PP4 Новый

EXT-11 (F) EXT1 chr8:119122622_1191226 35delinsCAAA c.651_664delinsTTT G p.(Lys218Leuf sTer31) Сдвиг рамки считывания ex1 ПАТ PM2, PVS1, PP4 Новый

EXT-119 (S) EXT1 chr8:119122625_1191226 35del c.651_661del p.(Lys218Glnf sTer3) Сдвиг рамки считывания ex1 ПАТ PM2, PVS1, PP4, PP5 Новый

EXT-222 (F), EXT-159 (F) EXT1 chr8:119122649G>A c.637C>T p.(Gln213Ter) Нонсенс ex1 ПАТ PM2, PVS1, PP4, PP5 [120]

Семьи Ген Хром. позиция Hg19 кДНК Белок Тип Экзон/ Интро н Катего рия Критерии патогенное ти Описание

EXT-112 (F) EXT1 chr8:119122678T>G c.608A>C p.(Tyr203Ser) Миссенс ex1 ВПАТ PM2, PM5, PP3, PM1, PP5, PP5 [74]

EXT-133 (S), EXT-146 (F) EXT1 chr8:119122686C>T c.600G>A p.(Trp200Ter) Нонсенс ex1 ПАТ PM2, PVS1, PP1, PP4, PP5 [120, 124]

EXT-223 (F) EXT1 chr8:119122693C>A c.593G>T p.(Gly198Val) Миссенс ex1 ВНЗ PM2, PP3, PP4 Новый

EXT-72 (S), EXT-139 (F) EXT1 chr8:119122751G>A c.535C>T p.(Gln179Ter) Нонсенс ex1 ПАТ PM2, PVS1, PP4, PP5 [42]

EXT-171 (S), EXT-224 (S) EXT1 chr8:119122793G>A c.493C>T p.(Gln165Ter) Нонсенс ex1 ПАТ PM2, PVS1, PP4, PP5 [131]

EXT-12 (S) EXT1 chr8:119122826del c.462del p.(Phe154Leuf sTer3) Сдвиг рамки считывания ex1 ПАТ PM2, PVS1, PP4 Новый

EXT-104 (F) EXT1 chr8:119122837_1191228 3 8insAAGGCACGCCT c.458_459insTAGGC GTGCCT p.(Phe154Argf sTer7) Сдвиг рамки считывания ex1 ПАТ PM2, PVS1, PP4 Новый

EXT-48 (S) EXT1 chr8:119122866del c.420del p.(Ser141Prof sTer16) Сдвиг рамки считывания ex1 ПАТ PM2, PVS1, PP4, PP5 Новый

EXT ND 4 (НД) EXT1 chr8:119122882dup c.404dup p.(Ala136Serf sTer53) Сдвиг рамки считывания ex1 ВПАТ PM2, PVS1 Новый

EXT-41 (F) EXT1 chr8:119122901C>A c.385G>T p.(Glu129Ter) Нонсенс ex1 ПАТ PM2, PVS1, PP4, PP5 [22]

EXT ND 9 (НД) EXT1 chr8:119122916del c.373del p.(Glu125Argf sTer11) Сдвиг рамки считывания ex1 ВПАТ PM2, PVS1 Новый

EXT-32 (F), EXT-191 (F) EXT1 chr8:119122922G>A c.364C>T p.(Gln122Ter) Нонсенс ex1 ПАТ PM2, PVS1, PP4, PP5 [42]

EXT-174 (F) EXT1 chr8:119122939del c.347del p.(Val116Alaf sTer20) Сдвиг рамки считывания ex1 ПАТ PM2, PVS1, PP4 Новый

EXT-29 (S) EXT1 chr8:119122943T>A c.343A>T p.(Lys115Ter) Нонсенс ex1 ПАТ PM2, PVS1, PP4 Новый

EXT-61 (S) EXT1 chr8:119122991_1191229 98del c.289_296del p.(Lys97Hisfs Ter89) Сдвиг рамки считывания ex1 ПАТ PM2, PVS1, PP4 Новый

Семьи Ген Хром. позиция ^19 кДНК Белок Тип Экзон/ Интро н Катего рия Критерии патогеннос ти Описание

ЕХТ-19 (Б) ЕХТ1 chr8:119123044dup c.247dup p.(Arg83Profs Ter10б) Сдвиг рамки считывания ех1 ПАТ РМ2, PVS1, РР4, РР5 [73, 81]

ЕХТ-134 (Б) ЕХТ1 еhr8:11912305бde1 е.230de1 p.(Ser77Thrfs Ter59) Сдвиг рамки считывания ех1 ПАТ РМ2, PVS1, РР4 Новый

ЕХТ-188 (Б) ЕХТ1 еhr8:119123059de1 е.228de1 p.(8er77A1afs Ter59) Сдвиг рамки считывания ех1 ПАТ РМ2, PV81, РР4 Новый

ЕХТ-167 (8) ЕХТ1 еhr8:119123082C>T е.204G>A p.(Trpб8Ter) Нонсенс ех1 ПАТ РМ2, PV81, РР4, РР5 [19]

ЕХТ-116 (Б) ЕХТ1 chr8:119123087de1 е.200de1 p.(Proб7Leufs Terб9) Сдвиг рамки считывания ех1 ПАТ РМ2, PVS1, РР4 Новый

ЕХТ-160 (8) ЕХТ1 еhr8:119123091dup е.195dup p.(Va1ббArgfs Ter123) Сдвиг рамки считывания ех1 ПАТ РМ2, PV81, РР4 Новый

ЕХТ-201 (8) ЕХТ1 скг8:119123 102_1191231 11ае1 е.175_184de1 p.(Pro59Cysfs| 74) Сдвиг рамки считывания ех1 ПАТ РМ2, PV81, РР4 Новый

ЕХТ-129 (8) ЕХТ1 скг8:119123 177_1191231 78de1 е.112_113de1 р.^^А^ Ter5) Сдвиг рамки считывания ех1 ПАТ РМ2, PVS1, РР4 Новый

ЕХТ-62 (Б) ЕХТ1 еhr8:119123204dup е.84dup p.(Arg29Ter) Нонсенс ех1 ПАТ РМ2, PV81, РР4 Новый

ЕХТ-89 (Б) ЕХТ1 еhr8:119123240_1191232 4Ые1 е.45_4бde1 p.(Cys1б8erfs Те^3) Сдвиг рамки считывания ех1 ПАТ РМ2, PV81, РР4, РР5 [128]

ЕХТ-99 (Б) ЕХТ1 еhr8:119123241dup c.46dup p.(Cys1бLeufs Ter14) Сдвиг рамки считывания ех1 ПАТ РМ2, PVS1, РР4 Новый