Гемостатические и гемореологические факторы при тромболитической терапии острого ишемического инсульта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Гафарова, Марина Эдуардовна

• Гафарова, Марина Эдуардовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Гафарова, Марина Эдуардовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Практическая значимость

Основные положения, выносимые на защиту

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Эпидемиология ишемического инсульта

1.2 Патогенетические подтипы ишемического инсульта

1.3 Универсальные механизмы патогенеза ишемического инсульта

1.4 Экспериментальные модели инсульта и их релевантность

1.5 Реперфузионная терапия ишемического инсульта

1.6 Микроциркуляторные нарушения при ишемическом инсульте

и способы их оценки

1.7 Изменения показателей крови при ишемическом инсульте

и способы их оценки

1.7.1. Гемостатические показатели

1.7.2. Гемореологические показатели

1.8 Заключение

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1 Характеристика экспериментальной части работы

2.2. Характеристика клинической части работы

2.2.1 Методы исследования

2.2.1.1 Лабораторные методы обследования

2.2.1.2 Нейро- и ангиовизуализационные методы обследования

2.3 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. Результаты экспериментального исследования

ГЛАВА 4. Результаты клинического исследования

4.1 Демографическая и клиническая характеристика пациентов

4.2 Демографическое и клиническое сопоставление пациентов

4.3. Клинические характеристики и данные нейровизуализации

4.4 Гемостатические и гемореологические показатели

4.5 Маркеры клинического исхода пациентов

ГЛАВА 5. Обсуждение полученных результатов

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гемостатические и гемореологические факторы при тромболитической терапии острого ишемического инсульта»

ВВЕДЕНИЕ

Цереброваскулярные заболевания представляют собой широкий спектр состояний, характеризующихся нарушением кровоснабжения ткани мозга и связанным с этим развитием разнообразной клинической симптоматики. Согласно официальным статистическим данным Министерства Здравоохранения Российской Федерации, в 2012 году заболеваемость цереброваскулярными заболеваниями составила 794,4 человек на 100 ООО населения, а заболеваемость ишемическими нарушениями мозгового кровообращения - 207,3 человек на 100 000 населения [Александрова Г.А. и соавт., 2013]. Распространённость и социально-экономическая значимость острых нарушений мозгового кровообращения определяет огромный и неослабевающий интерес к данной проблеме [Суслина З.А., Пирадов М.А., 2008].

Ишемический инсульт составляет до 80% всех случаев острого нарушения мозгового кровообращения [Гусев Е.В. и соавт., 2007]. Единственным доказанным методом лечения ишемического инсульта (ИИ) на настоящий момент считается реперфузионная терапия, направленная на быстрое восстановление нарушенного кровотока. Наиболее часто применяемым методом достижения реперфузии является внутривенное введение рекомбинантного тканевого активатора плазминогена в течение 4,5 часов от момента появления неврологической симптоматики [Jauch Е.С. et al., 2013].

Одной из первоочередных задач помощи пациентам с инсультом в настоящее время считают поиск прогностических факторов, определяющих эффективность и безопасность реперфузионной терапии при ИИ. При любом подтипе ИИ отмечается нарушение процесса циркуляции крови по микрососудам [del Zoppo G.J., Mabuchi T., 2003]. Высказывается мнение, что эффект тромболитической терапии может определяться не только восстановлением просвета крупного окклюзированного сосуда, но и сопутствующим улучшением микроциркуляции [Ginsberg M.D., 2011], состояние которой во многом зависит от свойств крови [Pries A.R. et al., 1996]. Показатели гемостаза, параметры кинетики

агрегации и дезагрегации эритроцитов и их деформируемости связаны с кровотоком по микрососудам при разных патологических состояниях, в том числе, в условиях ишемии мозга. Кроме того, ухудшение реологических свойств крови и параметров гемостаза находится в определенной связи с клиническими особенностями: этапом, тяжестью и обширностью ишемического инсульта, а также прогнозом течения заболевания [Суслина З.А. и соавт., 2005, Эа1кага Т., АгзауаЕ.М., 2012].

Тем не менее, на настоящий момент в литературе практически не представлены экспериментальные и клинические работы, посвященные комплексному анализу гемостатических и гемореологических факторов с оценкой их влияния на микроциркуляцию при тромболитической терапии ИИ, а также на функциональный исход заболевания. Таким образом, представляется актуальным исследование данных показателей крови в остром периоде ИИ, в том числе, на фоне проведения внутривенной тромболитической терапии.

В связи с этим была поставлена цель исследования: экспериментальными и клиническими методами изучить гемостатические и гемореологические факторы, оказывающие влияние на течение ишемического инсульта, в том числе, на фоне проведения внутривенной тромболитической терапии.

Задачи исследования

1) Экспериментально исследовать гемореологические параметры, а также характеристики очага ишемии на тромбоэмболической модели ишемического инсульта.

2) Изучить клинические особенности течения и функциональный исход у пациентов с различными подтипами ишемического инсульта при проведении тромболитической терапии.

3) Изучить динамику гемостатических и гемореологических показателей у пациентов с острым ишемическим инсультом на фоне тромболитической терапии.

4) Изучить возможную связь гемостатических и гемореологических изменений с данными нейровизуализации и клиническим течением ишемического инсульта на фоне тромболитической терапии.

5) На основании полученных данных уточнить прогностическую значимость маркеров неблагоприятного исхода при ишемическом инсульте на фоне проведения тромболитической терапии.

Научная новизна

Впервые изучены гемореологические параметры на экспериментальной модели тромбоэмболического инсульта и их связь с показателями неврологического статуса и нейровизуализационными данными.

Впервые оценена клиническая и прогностическая значимость гемостатических и гемореологических нарушений у больных с острым ишемическим инсультом на фоне тромболитической терапии.

Впервые определена связь между гемостатическими и гемореологическими показателями и нейровизуализационными характеристиками у больных с острым ишемическим инсультом на фоне тромболитической терапии.

Впервые проведена комплексная оценка течения ишемического инсульта на фоне тромболитической терапии на основании динамического изучения гемостатических и гемореологических показателей, а также клинических и нейровизуализационных показателей.

Практическая значимость

Полученные данные позволяют уточнить прогностическую значимость изменения гемостатических и гемореологических показателей, а также таких феноменов, как реперфузия и реканализация, в качестве предикторов наступления

благоприятного исхода у пациентов с острым ишемическим инсультом, в том числе, на фоне проведения тромболитической терапии.

Полученные данные могут быть использованы для расширения представлений о механизмах улучшения микроциркуляции при тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом, а также о клинической значимости этого эффекта.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Тромбоэмболическая модель инсульта у крыс позволяет воспроизвести характерную для ишемического инсульта неврологическую симптоматику и сопровождается определенными гемореологическими изменениями.

2. Системная тромболитическая терапия сопряжена с более высокими темпами восстановления неврологических функций у пациентов с ишемическим инсультом вне зависимости от его патогенетического подтипа.

3. Выраженность неврологической симптоматики у пациентов с ишемическим инсультом коррелирует с размерами области необратимых ишемических изменений при диффузионно-взвешенной МРТ и гипоперфузии по КТ-перфузии. Реканализация и реперфузия сопряжены с благоприятным исходом у пациентов, получивших тромболитическую терапию, в отличие от пациентов, получивших базисную терапию, у которых спонтанная реканализация и реперфузия, наступающие в более поздние сроки (более 48 часов), не влияют на функциональный исход.

4. Совокупность гемостатических и гемореологических изменений может оказать влияние на эффективность системной тромболитической терапии.

5. Клинические, нейровизуализационные и лабораторные маркеры дают возможность прогнозировать благоприятный исход у пациентов с ишемическим инсультом как на фоне тромболитической терапии, так и без нее.

1. ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Эпидемиология ишемического инсульта

Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) в современном мире являются одной из наиболее важных социально-медицинских проблем [Суслина З.А., Пирадов М.А., 2008]. Актуальность этой проблемы определяется как распространенностью ЦВЗ, так и сопровождающим их высоким уровнем смертности и тяжелой инвалидизации. По данным Министерства Здравоохранения Российской Федерации, в 2012 году в России ЦВЗ были диагностированы у 925 808 человек, из них примерно у четверти (241 584 человек) - ишемический инсульт [Александрова Г.А. и соавт., 2013].

В последние годы в России отмечается определенное снижение смертности от ЦВЗ - так, с 2000 по 2012 годы этот показатель уменьшился с 318,6 до 225,6 случаев на 100 тыс. населения [Дианов М.А. и соавт., 2013]. Однако в структуре всех причин смертности доля ЦВЗ остается высокой (она составляла около 17% как в 2011, так и в 2012 годах) [Дианов М.А. и соавт., 2013, Федеральная служба государственной статистики, 2012]. Высока доля смертности от ЦВЗ среди лиц трудоспособного возраста - она составила около 6% в 2011 году [Федеральная служба государственной статистики, 2012]. По данным эпидемиологических исследований, показатель смертности при инсульте в России может оцениваться в 100 человек на 100 тыс. населения, то есть около трети пациентов умирают в остром периоде заболевания [Суслина З.А., Варакин Ю.Я., 2007].

Во всем мире инсульт является лидирующей причиной стойкой инвалидизации и длительных сроков госпитализации пациентов, что наносит несомненный экономический и социальный ущерб [Верещагин Н.В., Варакин Ю.Я., 2001; Johnston S.C. et al., 2009; Kim A.S., Johnston S.C., 2013]. Только 23% пациентов, перенесших инсульт в трудоспособном возрасте, могут вернуться к своей работе, и каждый десятый пациент остается навсегда полностью зависимым от помощи окружающих [Суслина З.А., Варакин Ю.Я., 2007].

С учетом неутешительных данных статистики весьма важным представляется изучение различных аспектов проблемы инсульта, маркеров исхода заболевания, разработка мероприятий по первичной и вторичной профилактике, лечения и последующей реабилитации. Чрезвычайно актуальной признается разработка точных диагностических и прогностических критериев, которые помогут проводить лечение пациентов на индивидуализированной основе [Гусев Е.И. и соавт., 2007]. Продолжаются масштабные исследования по созданию новых лекарственных препаратов и схем лечения инсульта, в том числе, с использованием экспериментальных моделей, однако их эффективность в клинических исследованиях остается сравнительно невысокой, по-видимому, в связи с недостаточно глубоким пониманием патофизиологических процессов, сопровождающих это заболевание. Таким образом, изучение патогенеза инсульта, поиск новых подходов к лечению и прогнозированию течения инсульта, в том числе, с применением релевантных экспериментальных моделей, остаются в центре внимания научного и медицинского сообщества [Kaur Н. et al., 2013].

1.2 Патогенетические подтипы ишемического инсульта

Ключевым звеном патогенеза любого ишемического инсульта (ИИ) является нарушение кровоснабжения головного мозга. Общепризнанно, что процесс развития ишемического повреждения мозга является гетерогенным, динамическим и протекает с вовлечением множества типов клеток и каскадов молекулярных реакций [Barber Р.А., 2013].

Причинами нарушения мозгового кровообращения (НМК) являются различные, прежде всего, сердечно-сосудистые заболевания, выявление которых во многом определяет прогноз, клиническую картину, течение заболевания, а также влияет на выбор методов вторичной профилактики [Шмидт Е.В. и соавт., 1976; Adams Н. P. Jr. et al., 1993]. Накопление теоретической и практической базы в этой сфере позволило создать такое научное направление, как ангионеврология. В его рамках была разработана концепция гетерогенности ИИ, которая подразумевает многообразие причин и механизмов его развития [Adams Н. P. Jr.

et al., 1993; Верещагин Н.В., 1990, 2004; Верещагин H.B. и соавт., 1997; Суслина З.А. и соавт., 2005,2008].

Согласно классификации патогенетических подтипов ИИ, разработанной в НИИ Неврологии РАМН (в настоящее время - ФГБНУ «Научный центр неврологии»), выделяют атеротромботические (примерно в трети случаев - по механизму артерио-артериальной эмболии), кардиоэмболические, лакунарные, гемодинамические ИИ, а также ИИ по типу гемореологической микрооклюзии [Верещагин Н.В., 2004; Суслина З.А. и соавт., 2008]. Выделение двух последних подтипов позволило патогенетически обосновать диагноз у 20-25% пациентов, ранее относимых к группе «неопределенной причины» ИИ [Верещагин Н.В., 2004]. Не отрицается и возможность существования двух и более этиологических факторов в качестве причины ИИ. Так, дизрегуляция гемостаза и ухудшение реологических свойств крови, обуславливая нарушение движения крови по микрососудам, являются универсальными звеньями патогенеза любого ИИ. В то же время, при инсульте по типу гемореологической микроокклюзии эти изменения приобретают самостоятельное значение [Домашенко М.А. и соавт., 2005; Суслина и соавт., 2005; Танашян М.М., 2007].

Наиболее часто используемой в мире является этиологическая классификация TOAST (по результатам работы Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment, представленной Adams H. P. Jr. et al., 1993), в рамках которой выделяли инсульт вследствие атеросклеротического поражения крупных сосудов, кардиоэмболии, поражения мелких сосудов, другой определенной причины, а также неопределенной причины. Следование этой классификации в клинической практике предполагает использование спектра лабораторно-инструментальных методов и способствует улучшению оказания медицинской помощи пациентам с инсультом, однако многие исследователи отмечают определенные недостатки в такой схеме определения подтипа инсульта. Так, согласно классификации TOAST, все инсульты, причиной которых могли служить не одно, а два определенных состояния, инсульты у недообследованных пациентов, инсульты у

пациентов без явных отклонений при проведении стандартного обследования, относятся к подтипу инсульта вследствие неопределенной причины. Если подходить к классификации инсульта в точном соответствии с данными критериями, то в группу инсульта вследствие неопределенной причины может быть отнесено до 40% пациентов [Ау H. et al., 2005].Это, в свою очередь, затруднит подбор адекватной терапии и мер вторичной профилактики.

С учетом данных обстоятельств и ввиду дальнейшего развития представлений о различных механизмах нарушения мозгового кровообращения, а также методов диагностики, в том числе, нейровизуализации, методов оценки состояния кровеносной системы, позднее были разработаны новые классификации: например, SSS-TOAST (Stop Stroke Study-TOAST) в 2005 году [Ay H. et al., 2005], фенотипическая классификация ASCO (Atherosclerosis, Small vessel disease, Cardiac pathology, Other cause) в 2009 году [Amarenco P. et al., 2009] и ее расширенная версия ASCOD (+ Dissection) в 2013 году [Amarenco P. et al., 2013], а также SPARKLE (Subtypes of Ischaemic Stroke Classification System) в 2014 году [Bogiatzi С. et al., 2014]. Каждая из новых классификаций позволяет более точно оценить степень выраженности сопутствующих состояний, таким образом, меньше пациентов попадают в подгруппу инсульта вследствие неуточенного инсульта [Ау H. et al., 2005]. Хотя эти классификации позволяют уточнить этиологию инсульта, но остается серьезный пробел в отношении механизмов его развития, которые при одной и той же патологии, например, при атеросклеротическом поражении, могут значительно различаться.

1.3 Универсальные механизмы патогенеза ишемического инсульта

Пусковым механизмом развития ИИ является нарушение кровоснабжения головного мозга. Дальнейший ход заболевания определяется широким спектром патофизиологических механизмов, которые тесно связаны между собой. На первом этапе снижения мозгового перфузионного давления (МПД) в результате прекращения кровотока в артериях мозга наблюдается расширение этих артерий и увеличение мозгового кровотока, что является проявлением процесса

ауторегуляции, направленного на поддержание кровотока в норме. Это приводит к увеличению регионального кровенаполнения. При дальнейшем снижении МПД происходит срыв ауторегуляции, и мозговой кровоток снижается. В такой ситуации компенсаторно повышается доля кислорода, извлекаемого из артериальной крови. Если снижение МПД продолжается, то, после достижения максимума возможной доли кислорода, извлекаемого из артериальной крови, снижается и потребление кислорода тканью мозга (Barber P.A., 2013).

Таким образом, при снижении уровня кровотока ниже некоторого критического порога возникает недостаток глюкозы и кислорода, которые необходимы для нормальной работы нейронов, что приводит к прекращению функционирования клеток. Это состояние является обратимым при своевременном восстановлении кровотока. При прогрессировании снижения кровотока или длительном пребывании в состоянии ишемии достигается следующий порог, при котором нарушается целостность оболочек клеток, их структура [Суслина З.А., 2004].

Участок мозга, кровоснабжаемый в пределах этих двух порогов - верхнего порога нарушения электрической активности («функционального порога») и нижнего порога нарушения функции ионных насосов мембраны, энергетической гибели («порога инфаркта») - назвали ишемической полутенью, или пенумброй [Astrup J. et al., 1981]. Его можно зарегистрировать по «электрическому молчанию» и нормальной или незначительно повышенной внеклеточной концентрации ионов К+. Таким образом, пенумбра - это область, в которой остаточная перфузия доставляет количество кислорода, необходимое и достаточное для поддержания близкой к нормальной концентрации АТФ. Такую область выявляли в экспериментальных работах по моделированию эпилептической активности (где она была весьма вариабельна [Astrup J. et al., 1979]), а также на моделях фокальной ишемии [Branston N.M. et al., 1977].

Большинство экспериментальных и клинических исследований характеристик нарушения перфузии были проведены в отношении окклюзии

проксимального отдела средней мозговой артерии, так как возникающее при этом поражение относительно типично и воспроизводимо, а также часто сопровождается схожей неврологической картиной. Возникающее при этом нарушение кровоснабжения характеризуется градиентом гипоперфузии с ее наибольшей выраженностью в «ядре ишемии», где быстро развивается необратимое поражение (рис. 1.1) [Moustafa R.R., Baron J.-C., 2008].

Рисунок 1.1. Пространственный паттерн уменьшения мозгового кровотока в результате окклюзии средней мозговой артерии в мозге бабуина. Продемонстрирован градиент мозгового кровотока на протяжении от ишемического ядра (красный цвет), пенумбры, олигемии (голубой и синий цвета) до коры с нормальной перфузией (серый цвет). Численные значения приведены в мл/100 г*мин. [Moustafa R.R., Baron J.-C., 2008].

В «ядре ишемии» отмечаются очень низкие показатели мозгового кровотока, регионального кровенаполнения, равно как и низкие уровни потребления кислорода и глюкозы тканью мозга [Marchai G. et al., 1999]. Кроме того, в этой области регистрируют «электрическое молчание», что на клеточном уровне соответствует необратимому повреждению в результате критического недостатка энергетических ресурсов, неспособности мембраны поддерживать физиологические градиенты ионов. С этим связано резкое нарушение ионного гомеостаза, в том числе, обширный выход ионов К+ в межклеточное пространство [Moustafa R.R., Baron J-C., 2008], нерегулируемое повышение внутриклеточной

концентрации ионов Са2+, ацидоз тканей, оксидативный стресс, образование свободных радикалов [Barber Р. А., 2013], а также ряд других патофизиологических процессов (эксайтотоксичность, активация воспалительных реакций и так далее). Итогом сложного каскада, запускаемого в «ядре ишемии», является апоптоз и некроз клеток нервной ткани [Kaur H. et al., 2013].

Остальная ткань мозга, пребывающая в состоянии гипоперфузии и нарушенной ауторегуляции мозгового кровотока, может быть условно разделена на две области - пенумбры и олигемии (недостаточного кровоснабжения) (рис. 1.1). Эти области характеризуются тем, что их нервные клетки еще не погибли и являются потенциально жизнеспособными, а также тем, что перфузия в них достигает своего «функционального порога». Порог, при котором гипоперфузия приводит к развитию инфаркта (то есть, область пенумбры трансформируется в область ядра ишемии) не является постоянным, но изменяется в зависимости от времени от начала развития состояния. В течение первых нескольких часов этот порог определяется на уровне около 5-8 мл/100 г*мин, будучи несколько выше для серого вещества (около 20 мл/100 г*мин) и несколько ниже (около 2,3 мл/100 г*мин) для белого вещества [Kumar G. et al., 2010]. Однако далее он возрастает и приближается к порогу перфузии для пенумбры (около 22 мл/100 г*мин) [Baron J-С., 1999]. То есть с течением времени при отсутствии восстановления кровотока протяженность пенумбры изменяется - все большая ее часть переходит в область ядра ишемии, начиная с участков с наиболее низкой перфузией [Baron J-C. et al., 1995]. Если кровоток и перфузия в области пенумбры не восстанавливаются, то постепенно эта область полностью трансформируется в инфаркт. В то же время, в соответствии с определением понятия «пенумбра», эта область может полностью восстановиться в функциональном плане при восстановлении кровотока в ней в пределах определенного времени [del Zoppo G. et al, 2012]. Поэтому выявление наличия и протяженности области пенумбры чрезвычайно важно при определении показаний к экстренной реперфузионной терапии.

1.4 Экспериментальные модели инсульта и их релевантность.

Принимая во внимание сложность патогенеза ИИ, становится понятно, почему большинство попыток найти метод лечения этого заболевания не приводят к безоговорочному успеху. На настоящий момент наиболее убедительна доказательная база реперфузионной терапии, то есть лечения, направленного на раннее восстановление кровотока в пораженной области, с использованием рекомбинантного активатора тканевого плазминогена. В последние годы были выполнены многочисленные экспериментальные исследования, целью которых являлась разработка новых терапевтических подходов к лечению инсульта, однако, несмотря на подчас ошеломляющий успех экспериментальных исследований, для большинства препаратов эти результаты не подтверждались в клинических исследованиях [Mehra М. et al., 2012; Mergenthaler Р., Meisel А., 2012].

В качестве причин расхождения между экспериментальными и клиническими данными предполагается недостаточность знаний о патогенезе заболевания, неверная интерпретация значения отдельных звеньев патофизиологического каскада. Не исключено, что те звенья патогенеза, на которые пытаются воздействовать, не являются ключевыми, либо патогенез настолько сложен и многогранен, что прерывание одной из цепей не дает клинически значимого эффекта [Mergenthaler Р., Meisel А., 2012].

Все созданные на настоящий момент экспериментальные модели инсульта обладают теми или иными недостатками. Среди наиболее частых недостатков моделей инсульта отмечают то, что они не отражают гетерогенный характер заболевания, им не сопутствуют типичные для человека патологические процессы (артериальная гипертония, атеросклероз, сахарный диабет и прочие), а также не применяется весь спектр мер, которые имеют место в клинической практике. Существуют сложности и при обработке результатов, и в объединении результатов разных исследований, так как они являются достаточно разнородными [Wang-Fisher Y., 2009; Mergenthaler Р., Meisel А., 2012].

Одной из наиболее релевантных считают тромбоэмболическую модель окклюзии средней мозговой артерии, которая была разработана Zhang Z. et al. (1997) и затем претерпевала несколько модификаций, отраженных в работе Wang-Fischer Y. (2009). В данной модели у экспериментального животного (обычно крысы или мыши) забирают небольшое количество крови из хвостовой вены, в течение суток готовят аутологичный тромб и, с помощью катетера, введенного через наружную сонную артерию, доставляют его во внутреннюю сонную артерию, дистальнее места ответвления крылонебной артерии. Тромб достигает места отхождения средней мозговой артерии и закупоривает ее устье. В результате аутологичный тромб вызывает развитие инфаркта в зоне кровоснабжения средней мозговой артерии. Преимуществом данной модели считают наиболее точное ее соответствие патогенетическим изменениями, происходящим при реальном инсульте. Она была специально разработана для создания фокальной ишемии мозга, при которой возможно изучение патофизиологических механизмов инсульта, биохимических изменений в процессе ишемии и реперфузии, изучение фармакологических подходов к лечению, в том числе, при проведении тромболитической терапии (TJ1T) [Papadopoulos S.M. et al, 1987]. К недостаткам модели относят высокую трудоемкость, летальность до 50% экспериментальных животных, вариабельность локализации и размеров очага и необходимость проведения оперативного вмешательства и анестезии [Wang-Fischer Y., 2009; Mergenthaler P., Meisel A., 2012].

Несмотря на все перечисленные трудности, в ближайшее время не представляется возможным избежать экспериментального этапа исследований в процессе поиска новых методов лечения ишемического инсульта [Zhang L. et al., 2015]. Поэтому остается актуальным изучение патогенетических процессов, которые не только наличествуют при ишемическом инсульте и влияют на его течение, но и имеют определенное значение при его моделировании.

1.5 Реперфузионная терапия ишемического инсульта

Наиболее эффективным методом лечения ишемического инсульта на настоящий момент считают реперфузионную терапию, направленную на быстрое восстановление нарушенного кровотока. Самым распространенным методом реперфузии является внутривенное введение тромболитического агента в сроки, не превышающие 4,5 часов от момента появления неврологической симптоматики [Mazighi М. et al., 2012].

Единственный одобренный в настоящее время препарат для тромболитической терапии (TJIT) представляет собой альтеплазу, рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (рТАП). Механизм его действия заключается в связывании этого вещества с плазминогеном с и превращение последнего в плазмин, причем аффинность к плазминогену у рТАП повышается в несколько раз в случае связывания плазминогена с фибрином. Таким образом, рТАП представляет собой фибринспецифичную сериновую протеазу - фибринолиз происходит преимущественно в области формирования фибрина, то есть, на поверхности тромба [Overgaard К., 1994]. За счет такого действия этот препарат гораздо менее, чем другие фибринолитики, опасен в отношении развития системного фибринолиза и внутримозговых кровоизлияний [Phillips D.A. et al, 1988].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гафарова, Марина Эдуардовна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрова Г.А., Лебедев Г.С., Огрызко Е.В. Заболеваемость взрослого

населения России в 2012 году / Минздрав РФ, Департамент анализа, прогноза и инновационного развития здравоохранения ФГБУ "ЦНИИОЗИЗ" Минздрава. -М.: 2013.- 164 с.

2. Верещагин Н.В. Ангионеврология: гетерогенность ишемических нарушений мозгового кровообращения // В кн.: АМН СССР 60-я сессия. Л., 1990. - С. 69-71.

3. Верещагин Н.В. Гетерогенность инсульта в клинической практике // Атмосфера. Нервные болезни. - 2004. - №1. - С. 19-20.

4. Верещагин Н.В., Варакин Ю.Я. Регистры инсульта в России: результаты и методологические аспекты проблемы // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова (Приложение «Инсульт»). - 2001. - № 1. - С. 34-40.

5. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Гулевская Т.С. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертензии. - М.: «Медицина», 1997. — 228 с.

6. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Проблема инсульта в Российской Федерации: время активных совместных действий // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2007. - № 8. - С. 4-10.

7. Дианов М.А., Никитина С.Ю., Агеева Л.И. и соавторы. Здравоохранение в России. Статистический сборник. -М.: «Статистика России», 2013. - 380 с.

8. Домашенко М.А. Дисфункция эндотелия в остром периоде ишемического инсульта: дисс. ... к-та мед. наук: 14.00.13 / Домашенко Максим Алексеевич. -М.: 2006.- 131 с.

9. Домашенко М.А., Максимова М.Ю., Лоскутников М.А. и соавторы. Механизмы реперфузии при внутривенной тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2012. - № 4. - С. 53-58.

10. Домашенко М.А., Танашян М.М., Кистенев Б.А. и соавт. Коагулопатия и повторные ишемические нарушения мозгового кровообращения // Атмосфера. Нервные болезни. - 2005. - Том 3. - С. 36-40.

11. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика / Под ред. З.А. Суслиной, М.А. Пирадова. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 283 с.

12. Конорова И.Л. Гемодинамическая роль внеклеточной ДНК плазмы крови в патогенезе ишемических нарушений мозгового кровообращения (клинико-экспериментальное исследование): дисс. ... д-ра биол. наук: 14.03.16 / Конорова Ирина Львовна. - М.: 2009. - 278 с.

13. Корниенко В.Н., Пронин И.Н., Пьяных О.С., Фадеева Л.М. Исследование тканевой перфузии головного мозга методом компьютерной томографии // Медицинская визуализация. - 2007. - Т. 2. - С. 70-81.

14. Коробкова Д.З. Клинические и томографические маркеры, определяющие течение острого периода инфарктов головного мозга в бассейне артерий каротидной системы: дисс. ... к-тамед. наук: 14.01.13; 14.01.11 / Коробкова Дарья Захаровна. - М.: 2013. - 170 с.

15. Кротенкова М.В. Диагностика острого инсульта: нейровизуализационные алгоритмы: дисс. ... д-ра мед. наук: 14.01.13 / Кротенкова Марина Викторовна. -М.: 2011.-304 с.

16. Крылова Л.Г., Вельская Т.Н., Колесников О.Л. Патология гемостаза в остром периоде ишемического инсульта в зависимости от степени тяжести // Известия Челябинского научного центра УрО РАН. - 2004. - № 2. - С. 178-181.

17. Максимова М.Ю., Домашенко М.А., Ионова В.Г. и соавторы. Изменение показателей гемостаза в острейшем периоде кардиоэмболического инсульта // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2011. - Т. 111. - № 12-2. -С. 22-27.

18. Орлов C.B. Гемореология и гемостаз при ишемических инсультах у больных с метаболическим синдромом: дисс. ... к-та мед. наук: 14.00.13 / Орлов Сергей Валерьевич. - М.: 2006. - 153 с.

19. Российские клинические рекомендации по проведению тромболитической терапии при ишемическом инсульте // Всероссийское общество неврологов. Национальная ассоциация по борьбе с инсультом. - 2014. - 49 с. -1ittD://nabiland.ni/fi1es/Rekomendacii TLT.pdf.

20. Сергеев Д.В. Острый ишемический инсульт: клинико-КТ-перфузионное исследование: дисс. ... к-тамед. наук: 14.01.11 / Сергеев Дмитрий Владимирович. -М.: 2010.-79 с.

21. Смыр К.В., Щербак A.B., Козловская JI.B. и соавторы. Значение маркеров эндотелиальной дисфункции и гемореологических нарушений для оценки активности и прогноза хронического гломерулонефрита // Терапевтический архив. - 2010. - Т. 82. - №1. - С. 47-51.

22. Соколова И.А., Краснова Т.Н., Георгинова O.A., и соавторы. Гемореологические особенности больных с разными клиническими проявлениями системной красной волчанки // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2008. - Т. 7. - № з. _ с. 45-53.

23. Соколова И.А., Рыкова С.Ю., Шахназаров A.A. и соавторы. Агрегация эритроцитов: некоторые вопросы и гипотезы. Российский журнал биомеханики. -2011.-Т. 15.-№ 1.-С. 7-22.

24. Струкова С.М. Основы физиологии гемостаза. - Издательство МГУ: Москва.-2012,- 130 с.

25. Суслина 3. А., Высоцкая В. Г. Антиагрегационное действие и клинический эффект малых доз аспирина при лечении больных с цереброваскулярной патологией на фоне артериальной гипертензии // Клиническая медицина. - 1983. -№9.-51-59.

26. Суслина З.А. Ишемический инсульт: принципы лечения в острейшем периоде // Атмосфера. Нервные болезни. - 2004. - Том 1. - С. 14-18.

27. Суслина З.А. Очерки ангионеврологии / Под ред. З.А. Суслиной. - М.: 2005. -368 с.

28. Суслина З.А., Варакин Ю.Я. Эпидемиологические аспекты изучения инсульта. Время подводить итоги // Анналы клин, и эксперим. неврологии. - 2007. -Т.1 №2. -С. 22-28.

29. Суслина З.А., Ионова В.Г., Танашян М.М. и соавторы Состояние функции эндотелия у больных с ишемическим инсультом при различной степени атеросклеротического поражения сонных артерий // Неврологический вестник. -2007.-N 1. - С.12-16.

30. Суслина З.А., Максимова М.Ю., Ионова В.Г. и соавторы. Дисрегуляция гемореологии и гемостаза при артериальной гипертонии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2003. - Т. 2. № 4. - С. 54-57.

31. Суслина З.А., Танашян М.М., Домашенко М.А. Проблема резистентности к антиагрегантным препаратам у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2011. - № 7. - С. 3-8.

32. Суслина З.А., Танашян М.М., Домашенко М.А. и соавторы. Дисфункция эндотелия при ишемических нарушениях мозгового кровообращения // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2008. - Т. 2. № 1. - С. 4-11.

33. Суслина З.А., Танашян М.М., Ионова В.Г. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, антитромботическая терапия // Медицинская книга, 2005. - 248 с.

34. Танашян М.М. Гемостаз, гемореология и атромбогенная активность сосудистой стенки в ангионеврологии // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2007. - Т. 1. № 2. - С. 29-33.

35. Танашян М.М., Орлов C.B., Домашенко М.А. и соавторы. Метаболический синдром и ишемический инсульт // Анналы клинической и экспериментальной неврологии.-2007.-Т. 1. №3. - С. 5-11.

36. Танашян М.М., Щепанкевич JI.A., Орлов C.B. и соавторы. Гемореология и гемостаз у больных с ишемическим инсультом на фоне сахарного диабета 2 типа и метаболического синдрома // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2014. - Т. 8. № 3. - С. 14-20.

37. Федеральная служба государственной статистики (ФСГС). Демографический ежегодник России - 2012 год. Коэффициенты смертности населения в трудоспособном возрасте по основным классам причин смерти. http://www.gks.ri^gd/regl/B 12_16/Main.htm

38. Фирсов Н.Н., Джанашия П.Х. Введение в экспериментальную и клиническую гемореологию // «Российский государственный медицинский университет», Москва. - 2008 - 276 с.

39. Хостен Н., Либиг Т. Компьютерная томография головы и позвоночника // Под общей редакцией Шотемора Ш.Ш. перевод с немецкого. - М.: МЕДпресс-информ. - 2011. - 576 с.

40. Шмидт Е.В., Лунев Д.К., Верещагин Н. В. Сосудистые заболевания головного и спинного мозга // М.: Медицина. - 1976. - 284 с.

41. Adams H.P.Jr., Bendixen В.Н., Kappelle L.J., Biller J., Love B.B., Gordon DL, Marsh E.E. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment // Stroke. - 1993. - Vol. 24(1). - pp. 35-41.

42. Adams H.P.Jr., del Zoppo G., Alberts M.J. et al. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists // Circulation. - 2007. - Vol. 115(20). - pp. 478-534.

43. Adams H.P.Jr., Effron M.B., Torner J. et al. Emergency administration of abciximab for treatment of patients with acute ischemic stroke: results of an international phase III trial: Abciximab in Emergency Treatment of Stroke Trial (AbESTT-II) // Stroke. - 2008. - Vol. 39(1). - pp. 87-99.

44. Al-Tamimi M., Gardiner E.E., Thorn J.Y., Shen Y., Cooper M.N., Hankey G.J., Berndt M.C., Baker R.I., Andrews R.K. Soluble glycoprotein VI is raised in the plasma of patients with acute ischemic stroke // Stroke. - 2011. - Vol. 42. - pp. 498-500.

45. Amarenco P., Bogousslavsky J., Caplan L.R. et al. A new approach to stroke subtyping: the A-S-C-0 (phenotypic) classification of stroke // Cerebrovasc Dis. -2009. - Vol. 27. - pp. 502-508.

46. Amarenco P., Bogousslavsky J., Caplan L.R. et al. The ASCOD Phenotyping of Ischemic Stroke (Updated ASCO Phenotyping) // Cerebrovasc Dis. - 2013. - Vol. 36. -pp. 1-5.

47. Ames A., Wright R.L., Kowada M. et al. Cerebral ischemia. II. The no-reflow phenomenon // American Journal of Pathology. - 1968. - Vol. 52(2). - pp. 437-453.

48. Assayag E.B., Bova I., Kesler A. et al. Erythrocyte aggregation as an early biomarker in patients with asymptomatic carotid stenosis // Dis Markers. - 2008. - Vol. 24(1).-pp. 33-39.

49. Astrup J., Blennow G., Nilsson B. Effects of reduced cerebral blood flow upon EEG pattern, cerebral extracellular potassium, and energy metabolism in the rat cortex during bicuculline-induced seizures // Brain Res. - 1979. - Vol. 177(1). - pp. 115-126.

50. Astrup J., Siesjo B.K., Symon L. Thresholds in cerebral ischemia - the ischemic penumbra. - Stroke. - 1981. - Vol. 12(6). - pp. 723-725.

51. Ay H., Furie K.L., Singhal A. et al. An evidence-based causative classification system for acute ischemic stroke // Ann Neurol. - 2005. - Vol. 58(5). - 688-697.

52. Baird A.E., Donnan G.A., Austin M.C. et al. Reperfusion after thrombolytic therapy in ischemic stroke measured by single-photon emission computed tomography // Stroke. - 1994. - Vol. 25. - pp. 79-85.

53. Barber P.A. Magnetic Resonance Imaging of Ischemia Viability Thresholds and the Neurovascular Unit // Sensors. - 2013. - Vol. 13. - pp. 6981-7003.

54. Barcena J.P., Goedhart P., Ibanez J. et al. Direct observation of human microcirculation during decompressive craniectomy following stroke // Crit Care Med. -2010.-Vol. 39(5).-pp. 1126-1129.

55. Baron J-C., von Kummer R., del Zoppo G.J. Treatment of acute ischemic stroke. Challenging the concept of a rigid and universal time window // Stroke. - 1995. - Vol. 26(12).-pp. 2219-2221.

56. Baron J-C. Mapping the ischemic penumbra with PET: implications for acute stroke treatment // Cerebrovasc. Dis. - 1999. - Vol. 9 (4). - pp. 193-201.

57. Baskurt O.K. In vivo correlates of altered blood rheology // Biorheology. - 2008. -Vol. 45(6).-pp. 629-638.

58. Berkhemer O.A., Fransen P.S., Beumer D. et al. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke // N Engl J Med. - 2015. - Vol. 372(1). -pp. 11-20.

59. Blum A., Vaispapir V., Keinan-Boker L. et al. Endothelial dysfunction and procoagulant activity in acute ischemic stroke // J Vase Interv Neurol. - 2012. - Vol. 5(1).-pp. 33-39.

60. Bogiatzi C., Wannarong T., Ian McLeod A. et al. SPARKLE (Subtypes of Ischaemic Stroke Classification System), Incorporating Measurement of Carotid Plaque Burden: A New Validated Tool for the Classification of Ischemic Stroke Subtypes // Neuroepidemiology. - 2014. - Vol. 42. - pp. 243-251.

61. Born G.V. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal // Nature. - 1962. - Vol. 9(194). - pp. 927-929.

62. Branston N.M., Strong A.J., Symon L. Extracellular potassium activity, evoked potential and tissue blood flow. Relationships during progressive ischaemia in baboon cerebral cortex // J Neurol Sei. - 1977. - Vol. 32(3). - pp. 305-321.

63. Campbell B.C., Mitchell P.J., Kleinig T.J. et al. Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection // N Engl J Med. - 2015. - Vol. 372(11).-pp. 1009-1018.

64. Camporese G., Verlato F., Salmistraro G. et al. Spontaneous recanalization of internal carotid artery occlusion evaluated with color flow imaging and contrast arteriography // Int Angiol. - 2003. - Vol. 22(1). - pp. 64-71.

65. Carter A. M., Catto A. J., Bamford J. M., Grant P. J. Platelet GP Illa PIA and GP lb Variable Number Tandem Repeat Polymorphisms and Markers of Platelet Activation in Acute Stroke // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 1998. - Vol. 18. - pp. 1124-1131.

66. Castellanos M., Leira R., Serena J. et al. Plasma cellular fibronectin concentration predicts hemorrhagic transformation after thrombolytic therapy in acute ischemic stroke // Stroke. - 2004. - Vol. 35. - pp. 1671-1676.

67. Choi J.L., Li S., Han J.Y. Platelet function tests: a review of progresses in clinical application // Biomed Res Int. - 2014. - 2014:456569.

68. CosemansJ., Schols S., Stefanini L. et al. Key role of glycoprotein Ib/V/IX and von Willebrand factor in platelet activation-dependent fibrin formation at low shear flow//Blood.-2011.-Vol. 117(2).-pp. 651-660.

69. Couch J.R., Hassanein R.S. Platelet aggregation, stroke, and transient ischemic attack in middle-aged and elderly patients // Neurology. - 1976. - Vol. 26(9). - pp. 888895.

70. Dalkara T, Arsava E.M. Can restoring incomplete microcirculatory reperfiision improve stroke outcome after thrombolysis? // J Cereb Blood Flow Metab. - 2012. -Vol. 32(12).-pp. 2091-2099.

71. De Meyer S.F., Schwarz T., Deckmyn H. et al. Binding of von Willebrand factor to collagen and glycoprotein Ibalpha, but not to glycoprotein Ilb/IIIa, contributes to ischemic stroke in mice—brief report // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2010. - Vol. 30(10).-pp. 1949-1951.

72. De Silva D.A., Fink J.N., Christensen S. et al. Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial (EPITHET) Investigators. Assessing reperfusion and recanalization as markers of clinical outcome after intravenous thrombolysis in the echoplanar imaging thrombolytic evaluation trial (EPITHET) // Stroke. - 2009. - Vol. 40 (8). - pp. 28722874.

73. Deb P., Sharma S., Hassan K.M. Pathophysiologic mechanisms of acute ischemic stroke: An overview with emphasis on therapeutic significance beyond thrombolysis // Pathophysiology. - 2010. - Vol. 17. - pp. 197-218.

74. del Zoppo G.J, Sharp F.R., Heiss W.-D., Albers G.W. Heterogenity in the penumbra // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 2012. - Vol. 32. - pp. 1677-1698.

75. del Zoppo G.J. The neurovascular unit in the setting of stroke // J. Intern. Med. -2010. - Vol. 267. - pp. 156-171.

76. del Zoppo G.J., Mabuchi T. Cerebral microvessel responses to focal ischemia // J Cereb Blood Flow Metab. - 2003. - Vol. 23(8). - pp. 879-894.

77. Desilles J.P., Meseguer E., Labreuche J. et al. Diabetes mellitus, admission glucose, and outcomes after stroke thrombolysis: a registry and systematic review // Stroke. - 2013. - Vol. 44(7). - pp. 1915-1923.

78. Di Napoli M., Papa F., Bocola V. Prognostic influence of increased C-reactive protein and fibrinogen levels in ischemic stroke // Stroke. - 2001. - Vol. 32(1). - pp. 133-138.

79. Dobbe J.G., Streekstra G.J., Strackee J. et al. Syllectometry: the effect of aggregometer geometry in the assessment of red blood cell shape recovery and aggregation // IEEE Trans Biomed Eng. - 2003. - Vol. 50(1). - pp. 97-106.

80. Dobbe J.G. Engineering developments in hemorheology // AMC-UvA. - 2002. -133 p.

81. Eilaghi A., Brooks J., d'Esterre C. et al. Reperfusion is a stronger predictor of good clinical outcome than recanalization in ischemic stroke // Radiology. - 2013. -Vol. 269(1).-pp. 240-248.

82. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack // Cerebrovascular Diseases. - 2008. - Vol. 25(5). - pp. 457-507.

83. Fuentes B., Martínez-Sánchez P., Alonsode Leciñana M. et al. Efficacy of intravenous thrombolysis according to stroke subtypes: the Madrid Stroke Network data //Eur J Neurol.-2012.-Vol. 19(12).-pp. 1568-1574.

84. Gaehtgens P., Marx P. Hemorheological aspects of the pathophysiology of cerebral ischemia // J Cereb Blood Flow Metab. - 1987. - Vol. 7(3). - pp. 259-265.

85. Garcia J.H., Liu K.F., Yoshida Y. et al. Brain microvessels: factors altering their patency after the occlusion of a middle cerebral artery (Wistar rat) // Am J Pathol. -1994.-Vol. 145.-pp. 728-740.

86. Gillard J.H., Minhas P.S., Hayball M.P. et al. Assessment of quantitative computed tomographic cerebral perfusion imaging with H2(15)0 positron emission tomography // Neurol Res. - 2000. - Vol. 22(5). - pp. 457-464.

87. Ginsberg M.D. Visualizing the cortical microcirculation in patients with stroke // Crit Care Med. - 2011. - Vol. 39 (5). - pp. 1228-1230.

88. Gonzalez R.G. Clinical MR1 of acute ischemic stroke // J Magn Reson Imaging. -2012. - Vol. 36(2). - pp. 259-271.

89. Goyal M., Demchuk A.M., Menon B.K. et al. Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke // N Engl J Med. - 2015. - Vol. 372(11). -pp. 1019-1030.

90. Griebe M., Fischer E., Kablau M. et al. Thrombolysis in patients with lacunar stroke is safe: an observational study // J Neurol. - 2014. - Vol. 261(2). - pp. 405-411.

91. Hacke W., Kaste M., Bluhmki E. et al. ECASS Investigators. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke // N Engl J Med. - 2008. - Vol. 359(13).-pp. 1317-1329.

92. Hacke W., Kaste M., Fieschi C. et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) // JAMA. - 1995. - Vol. 274(13). - pp. 1017-1025.

93. Hacke W., Kaste M., Fieschi C. et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators // Lancet. - 1998. - Vol. 352(9136). - pp. 1245-1251.

94. Haley E.C.Jr., Brott T.G., Sheppard G.L. et al. Pilot randomized trial of tissue plasminogen activator in acute ischemic stroke // The TPA Bridging Study Group. Stroke. - 1993. - Vol. 24(7). - pp. 1000-1004.

95. Haley E.C.Jr., Levy D.E., Brott T.G. et al. Urgent therapy for stroke. Part II. Pilot study of tissue plasminogen activator administered 91-180 minutes from onset // Stroke. - 1992. - Vol. 23(5). - pp. 641-645.

96. Harston G.W., Sutherland B.A., Kennedy J., Buchan A.M. The contribution of L-arginine to the neurotoxicity of recombinant tissue plasminogen activator following cerebral ischemia: a review of rtPA neurotoxicity // J Cereb Blood Flow Metab. - 2010. Vol. 30(11).-pp. 1804-1816.

97. Hartkamp N.S., Petersen E.T., De Vis J.B. et al. Mapping of cerebral perfusion territories using territorial arterial spin labeling: techniques and clinical application // NMR Biomed. - 2013. - Vol. 26(8). - pp. 901-912.

98. Hsia A.W., Sachdev H.S., Tomlinson J., Hamilton S.A., Tong D.C. Efficacy of IV tissue plasminogen activator in acute stroke: does stroke subtype really matter? // Neurology. - 2003. - Vol. 61(1). - pp. 71-75.

99. Ionova V.G., Tanashian M.M., Suslina Z.A. et al. Prognostic value of haemorheological, haemostatic and fibrinolytic changes in progressing of cerebrovascular disorders // Atherosclerosis. - 1997. - Vol. 134. №1-2. - P. 191.

100. Jauch E.C., Saver J.L., Adams H.P.Jr. et al. American Heart Association Stroke Council; Council on Cardiovascular Nursing; Council on Peripheral Vascular Disease; Council on Clinical Cardiology.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. - 2013. - Vol. 44(3). - pp. 870947.

101. Jickling C.G., Sharp R.F. Blood Biomarkers of Ischemic Stroke // Neurotherapeutics. - 2011. - Vol. 8. - pp. 349-360.

102. Johnston S.C., Mendis S., Mathers C.D. Global variation in stroke burden and mortality: estimates from monitoring, surveillance, and modelling // Lancet Neurol. -2009. - Vol. 8(4). - pp. 345-354.

103. Kannel W.B., Wolf P.A., Castelli W.P., D'Agostino R.B. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease. The Framingham Study // JAMA. - 1987. - Vol. 258(9). - pp. 1183-1186.

104. Kaplon-Cieslicka A., Postula M., Rosiak M. et al. Younger age, higher body mass index and lower adiponectin concentration predict higher serum thromboxane B2 level in aspirin-treated patients with type 2 diabetes: an observational study // Cardiovasc Diabetol. - 2014. - Vol. 13. - P. 112.

105. Karonen J.O., Nuutinen J., Kuikka J.T. et al. Combined SPECT and diffusion-weighted MRI as a predictor of infarct growth in acute ischemic stroke // J Nucl Med. -2000. - Vol. 41(5). - pp. 788-794.

106. Kaur H., Prakash A., Medhi B. Drug therapy in stroke: from preclinical to clinical studies // Pharmacology. - 2013. - Vol. 92(5-6). - pp. 324-334.

107. Kharitonova T., Thoren M., Ahmed N. et al. Disappearing hyperdense middle cerebral artery sign in ischaemic stroke patients treated with intravenous thrombolysis: clinical course and prognostic significance // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2009. -80(3).-pp. 273-278.

108. Khatri P., Neff J., Broderick J.P. et al. Revascularization end points in stroke interventional trials: recanalization versus reperfusion in IMS-I // Stroke. - 2005. - Vol. 36.-pp. 2400-2403.

109. Kilkenny C., Browne W., Cuthill I.C. et al. National Centre for the Replacement, Refinement and Reduction of Amimals in Research. Animal research: reporting in vivo experiments - the ARRIVE guidelines // J Cereb Blood Flow Metab. - 2011. - Vol. 31(4).-pp. 991-993.

110. Kim A.S., Johnston S.C. Temporal and geographic trends in the global stroke epidemic // Stroke. - 2013. - Vol. 44(6 Suppl 1). - pp. 123-125.

111. Kitzrow M., Bartig D., Krogias C. et al. Quality parameters in the treatment of acute stroke: comparison of various regional treatment concepts // Nervenarzt. - 2013. -Vol. 84(12).-pp. 1486-1496.

112. Kleinschnitz C., Pozgajova M., Pham M. et al. Targeting platelets in acute experimental stroke: impact of glycoprotein lb, VI, and Ilb/IIIa blockade on infarct size, functional outcome, and intracranial bleeding // Circulation. - 2007. - Vol. 115(17). -pp. 2323-2330.

113. Kleinschnitz C., De Meyer S.F., Schwarz T. et al. Deficiency of von Willebrand factor protects mice from ischemic stroke // Blood. - 2009. - Vol. 113(15). - pp. 36003603.

114. Koennecke H.-C., Belz W., Berfelde D. Factors influencing in-hospital mortality and morbidity in patients treated on a stroke unit // Neurology. - 2011. - Vol. 77(10). -pp. 965-972.

115. Kraft P., De Meyer S.F., Kleinschnitz C. Next-generation antithrombotics in ischemic stroke: preclinical perspective on 'bleeding-free antithrombosis' // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 2012. - Vol. 32.-pp. 1831-1840.

116. Kudo K., Terae S., Katoh C. et al. Quantitative cerebral blood flow measurement with dynamic perfusion CT using the vascular-pixel elimination method: comparison with H2(15)0 positron emission tomography // AJNR Am J Neuroradiol. - 2003. - Vol. 24(3).-pp. 419-426.

117. Kumar G., Goyal M.K., Saliota P.K., Jain R. Penumbra, the basis of neuroimaging in acute stroke treatment: Current evidence // J Neurol Sci. - 2010. - Vol. 288 (1-2).-pp. 13-24.

118. Liu L.B., Li M., Zhuo W.Y. et al. The Role of Hs-CRP, D-Dimer and Fibrinogen in Differentiating Etiological Subtypes of Ischemic Stroke // PLoS One. - 2015. - Vol. 10(2)- eOl 18301.

119. Liu X. Beyond the time window of intravenous thrombolysis: standing by or by stenting?//IntervNeurol.-2012. Vol. 1(1).-pp. 3-15.

120. Lominadze D., Dean W.L., Tyagi S.C., Roberts A.M. Mechanisms of fibrinogen-induced microvascular dysfunction during cardiovascular disease // Acta Physiol (Oxf). -2010.-Vol. 198(1).-pp. 1-13.

121. Ma H.K., Zavala J.A., Churilov L. et al. The hidden mismatch: an explanation for infarct growth without perfusion-weighted imaging/diffusion-weighted imaging mismatch in patients with acute ischemic stroke // Stroke. - 2011. - Vol. 42(3). - pp. 662-668.

122. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., Redon J. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur Heart J. - 2013. - Vol. 34(28). - pp. 2159-2219.

123. Marchai G., Benali K., Iglesias S. et al. Voxel-based mapping of irreversible ischemic damage with PET in acute stroke // Brain. - 1999. - Vol. 122 (Pt 12). - pp. 2387-2400.

124. Mazighi M., Meseguer E., Labreuche J., Amarenco P. Bridging therapy in acute ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis // Stroke. - 2012. - Vol. 43(5). -pp. 1302-1308.

125. Mehra M., Henninger N., Hirsch J.A. et al. Preclinical acute ischemic stroke modeling//J Neurointerv Surg. -2012. - Vol. 4(4). - pp. 307-313.

126. Mergenthaler P., Meisel A. Do stroke models model stroke? // Dis Model Mech. - 2012. - Vol. 5(6). - pp. 718-725.

127. Meves S.H., Muhs A., Federlein J. et al. Recanalization of acute symptomatic occlusions of the internal carotid artery // J Neurol. - 2002. - Vol. 249(2). - pp. 188192.

128. Miles K.A., Eastwood J.D., Konig M. (ed). Multidetector Computed Tomography in Cerebrovascular Disease. CT Perfusion Imaging. - London: Informa Healthcare, 2007.- 175 p.

129. Moustafa R.R., Baron J-C. Pathophysiology of ischaemic stroke: insights from imaging, and implications for therapy and drug discovery // British Journal of Pharmacology. - 2008. - Vol. 153. - pp. 44-54.

130. Muehlsclilegel S., Selb J., Patel M. et al. Feasibility of NIRS in the neurointensive care unit: a pilot study in stroke using physiological oscillations // Neurocrit Care. - 2009. - Vol. 11(2). - pp. 288-295.

131. Mustanoja S., Meretoja A., Putaala J. et al. Outcome by stroke etiology in patients receiving thrombolytic treatment: descriptive subtype analysis // Stroke. -2011. - Vol. 42(1). - pp. 102-106.

132. Mylotte D., Kavanagh G.F., Peace A.J. et al. Platelet reactivity in type 2 diabetes mellitus: a comparative analysis with survivors of myocardial infarction and the role of glycaemic control // Platelets. - 2012. - Vol. 23(6). - pp. 439-446.

133. Nabavi D.G., Cenic A., Craen R.A., Gelb A.W., Bennett J.D., Kozak R., Lee T.Y. CT assessment of cerebral perfusion: experimental validation and initial clinical experience//Radiology. - 1999.-Vol. 213(1).-pp. 141-149.

134. Nara Y., Kihara M., Nabika T. et al. Dietary effect on platelet aggregation in men with and without a family history of essential hypertension // Hypertension. - 1984. -Vol. 6(3).-pp. 339-343.

135. Navarro-Sobrino M., Rosell A., Hernandez-Guillamon M. et al. Mobilization, endothelial differentiation and functional capacity of endothelial progenitor cells after ischemic stroke // Microvasc Res. - 2010. - Vol. 80(3). - pp. 317-323.

136. Nieswandt B., Kleinschnitz C., Stoll G. Ischaemic stroke: a thrombo-inflammatory disease? // J Physiol. - 2011. - Vol. 589(Pt 17). - pp. 4115-4123.

137. NINDS. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group // N Engl J Med. - 1995. - Vol. 333(24). - pp. 1581-1587.

138. O'Brien J.R. Variability in the aggregation of human platelets on adrenaline // Nature. - 1964. - Vol. 20(202). - pp. 1188-1190.

139. Okada Y., Copeland B.R., Fitridge R., Koziol J.A., del Zoppo G.J. Fibrin contributes to microvascular obstructions and parenchymal changes during early focal cerebral ischemia and reperfusion // Stroke. - 1994. - Vol. 25. - pp. 1847-1853.

140. Olivot J.M., Mlynash M., Thijs V.N. et al. Relationships between infarct growth, clinical outcome, and early recanalization in diffusion and perfusion imaging for understanding stroke evolution (DEFUSE) // Stroke. - 2008. - Vol. 39(8). - pp. 22572263.

141. Ott I., Malcouvier V., Schomig A., Neumann F.J. Proteolysis of tissue factor pathway inhibitor-1 by thrombolysis in acute myocardial infarction // Circulation. -2002.-Vol. 105(3).-pp. 279-281.

142. Overgaard K.Thrombolytic therapy in experimental embolic stroke // Cerebrovasc Brain Metab Rev. - 1994. - Vol. 6(3). - pp. 257-286.

143. Owens AP 3rd, Mackinan N. Tissue factor and thrombosis: The clot starts here // Thromb Haemost. - 2010. - Vol. 104(3). - pp. 432-439.

144. Papadopoulos S.M., Chandler W.F., Salamat M.S. et al. Recombinant human tissue-type plasminogen activator therapy in acute thromboembolic stroke // J Neurosurg. - 1987. - Vol. 67(3). - pp. 394-398.

145. Pearson M.J., Lipowsky H.H. Effect of fibrinogen on leukocyte margination and adhesion in postcapillaryvenules // Microcirculation. - 2004. - Vol. 11(3). - pp. 295306.

146. Phain M., Kleinschnitz C., Helluy X. et al. Enhanced cortical reperfusion protects coagulation factor XH-deficient mice from ischemic stroke as revealed by high-field MRI // Neuroimage. - 2010. - Vol. 49. - pp. 2907-2914.

147. Phillips D.A., Davis M.A., Fisher M. Selective embolization and clot dissolution with tPA in the internal carotid artery circulation of the rabbit // AJNR Am J Neuroradiol. - 1988. - Vol. 9(5). - pp. 899-902.

148. Popel A.S., Johnson P.C. Microcirculation and hemorheology // Annual Review of Fluid Mechanics. - 2005. - Vol. 37. - pp. 43-69.

149. Pries A.R., Secomb T.W., Gaehtgens P. Biophysical aspects of blood flow in the microvasculature // Cardiovasc Res. - 1996. - Vol. 32(4). - pp. 654-667.

150. Reriani M.K., Lerman L.O., Lerman A. Endothelial function as a functional expression of cardiovascular risk factors // Biomark Med. - 2010. - Vol. 4(3). - pp. 351-360.

151. Rha JH, Saver JL. The impact of recanalization on ischemic stroke outcome: a meta-analysis // Stroke. - 2007. - Vol. 38(3). - pp. 967-973.

152. Rocha S., Pires A., Gomes J. et al. Intravenous thrombolysis is more effective in ischemic cardioembolic strokes than in non-cardioembolic? // Arq Neuropsiquiatr. -2011. - Vol. 69(6). - pp. 905-909.

153. Rosell A., Foerch C., Murata Y., Lo E.H. Mechanisms and markers for hemorrhagic transformation after stroke // Acta Neurochir. Suppl. - 2008. - Vol. 105. -pp. 173-178.

154. Rosenberg G.A. Matrix metalloproteinases in neuroinflammation // Glia. - 2002. -Vol. 39.-pp. 279-291.

155. Ruggeri Z.M. The role of von Willebrand factor in thrombus formation // Thromb Res. - 2007. - Vol. 120. - pp. 5-9.

156. Sandercock P.A., van den Belt A.G., Lindley R.I., Slattery J. Antithrombotic therapy in acute ischaemic stroke: an overview of the completed randomised trials // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 1993. - Vol. 56(1). - pp. 17-25.

157. Saposnik G., Cote R., Mamdani M. et al. JURaSSiC: accuracy of clinician vs risk score prediction of ischemic stroke outcomes // Neurology. - 2013. - Vol. 81(5). - pp. 448-455.

158. Savage B., Saldivar E., Ruggeri Z.M. Initiation of platelet adhesion by arrest onto fibrinogen or translocation on von Willebrand factor // Cell. - 1996. - Vol. 84(2). - pp. 289-297.

159. Saver J.L., Goyal M., Bonafe A. et al. Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke // N Engl J Med. - 2015. - Vol. 372(24). - pp. 2285-2295.

160. Soares B.P., Tong E., Horn J. et al. Reperfusion is a more accurate predictor of follow-up infarct volume than recanalization: a proof of concept using CT in acute ischemic stroke patients // Stroke. - 2010. - Vol. 41. - pp. 34-40.

161. Stanford S.N., Sabra A., D'Silva L. et al. The changes in clot microstructure in patients with ischaemic stroke and the effects of therapeutic intervention: a prospective observational study // BMC Neurol. - 2015. - Vol. 15(1). - p. 289.

162. Swarowska M., Polczak A., Pera J. et al. Hyperfibrinogenemia predicts long-term risk of death after ischemic stroke // J Thromb Thrombolysis. - 2014. - Vol. 38(4). -pp. 517-521.

163. Szikszai Z., Fekete I., Imre S.G. A comparative study of hemorheological parameters in transient ischemic attack and acute ischemic stroke patients: possible predictive value // Clin Hemorheol Microcirc. - 2003. - Vol. 28(1). - pp. 51-57.

164. Tagaya M., Haring H.P., Stuiver I. et al. Rapid loss of microvascular integrin expression during focal brain ischemia reflects neuron injury // J Cereb Blood Flow Metab. - 2001. - Vol. 21. - pp. 835-846.

165. Tanashian M.M., Suslina Z.A., Ionova V.G. et al. Hemoreological, hemostatic and fibrinolytic peculiarities of ischemic stroke // Fibrinolysis and Proteolysis. - 2000. -Vol. 14(1).-p. 85.

166. Tanne D., Macko R.F., Lin Y. et al. NINDS rtPA Stroke Study Group. Hemostatic activation and outcome after recombinant tissue plasminogen activator therapy for acute ischemic stroke // Stroke. - 2006. - Vol. 37(7). - pp. 1798-1804.

167. Thaulow E., Erikssen J., Sandvik L. et al. Blood platelet count and function are related to total and cardiovascular death in apparently healthy men // Circulation. -1991. - Vol. 84(2). - pp. 613-617.

168. Thijs V.N., Lansberg M.G., Beaulieu C. et al. Is early ischemic lesion volume on diffusion-weighted imaging an independent predictor of stroke outcome? A multivariable analysis // Stroke. - 2000. - Vol. 31(11). - pp. 2597-2602.

169. Toni D., Fiorelli M., Bastianello S. et al. Acute ischemic strokes improving during the first 48 hours of onset: predictability, outcome, and possible mechanisms. A comparison with early deteriorating strokes // Stroke. - 1997. - Vol. 28(1). - pp. 10-14.

170. Tripette J., Alexy T., Hardy-Dessources M.D. et al. Red blood cell aggregation, aggregate strength and oxygen transport potential of blood are abnormal in both homozygous sickle cell anemia and sickle-hemoglobin C disease // Haematologica. -2009. - Vol. 94(8). - pp. 1060-1065.

171. Tziomalos K., Spanou M., Bouziana S.D. et al. Type 2 diabetes is associated with a worse functional outcome of ischemic stroke // World J Diabetes. - 2014. - Vol. 5(6). - pp. 939-944.

172. Velcheva I., Antonova N., Titianova E. et al. Hemorheological disturbances in cerebrovascular diseases // Clin Hemorheol Microcirc. - 2008. - Vol. 39(1-4). - pp. 391-396.

173. Wahlgren N., Ahmed N., Davalos A. et al. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study // Lancet. - 2007. - Vol. 369 (9558). - pp. 275-282.

174. Wang-Fischer Y. Manual of stroke models in rats / editor Wang-Fischer Y. // Boca Raton. - CRC Press. - 2009. - 332 p.

175. Wardlaw J.M., Carpenter T., Sakka E. et al. Imaging perfusion deficits, arterial patency and thrombolysis safety and efficacy in acute ischaemic stroke. An observational study of the effect of advanced imaging methods in The Third International Stroke Trial (IST-3), a randomised controlled trial. Efficacy and mechanism evaluation // NIHR Journals Library. - 2014. - Vol. 1(1). - pp. 2050-4365.

176. Wey H.Y., Desai V.R., Duong T.Q. A review of current imaging methods used in stroke research // Neurol Res. - 2013. - Vol. 35(10). - pp. 1092-1102.

177. Wieberdink R.G., van Schie M.C., Koudstaal P.J. et al. High von Willebrand factor levels increase the risk of stroke: the Rotterdam study // Stroke. - 2010. - Vol. 41(10).-pp. 2151-2156.

178. Wintermark M., Thiran J.P., Maeder P. et al. Simultaneous measurement of regional cerebral blood flow by perfusion CT and stable xenon CT: a validation study // AJNR Am J Neuroradiol. - 2001. - Vol. 22(5). - pp. 905-914.

179. Yemisci M., Gursoy-Ozdemir Y., Vural A. et al. Pericyte contraction induced by oxidative-nitrative stress impairs capillary reflow despite successful opening of an occluded cerebral artery // Nat Med. - 2009. - Vol. 15. - pp. 1031-1037.

180. Yeung J., Holinstat M. Newer agents in antiplatelet therapy: a review // Journal of Blood Medicine. - 2012. - Vol. 3. - pp. 33-42.

181. Yilmaz G., Granger D. N. Cell adhesion molecules and ischemic stroke // Neurol Res. - 2008. - Vol. 30(8). - pp. 783-793.

182. Zhang L., Zhang R.L., Jiang Q. et al. Focal embolic cerebral ischemia in the rat // Nat Protoc. - 2015. - Vol. 10(4). - pp. 539-547.

183. Zhang Z., Zhang R.L., Jiang Q. et al. A new rat model of thrombotic focal cerebral ischemia // Cereb Blood Flow Metab. - 1997. - Vol. 17(2). - pp. 123-135.

184. Zhu G., Michel P., Aghaebrahim A. et al. Prediction of recanalization trumps prediction of tissue fate: the penumbra: a dual-edged sword // Stroke. - 2013. - Vol. 44(4).-pp. 1014-1019.

185. Zirak P., Delgado-Mederos R., Dinia L. et al. Transcranial diffuse optical monitoring of microvascular cerebral hemodynamics after thrombolysis in ischemicstroke // J Biomed Opt. - 2014. - Vol. 19(1). - p. 18002.

Работы, опубликованные автором

186. Соколова И.А., Рыкова С.Ю., Шахназаров А.А., Гафарова М.Э., Краснова Т.Н., Хохлова М.Д., Любин Е.В., Скрябина М.Н., Жданов А.Г., Федянин А.А. Агрегация эритроцитов: некоторые вопросы и гипотезы // Российский журнал биомеханики.-2011.-Т. 15. № 1.-С. 7-22.

187. Домашенко М.А., Максимова М.Ю., Коробкова Д.З., Гафарова М.Э. Опыт применения дабигатрана в первичной и вторичной профилактике

кардиоэмболического инсульта // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. -2013,-№2.-С. 69-77.

188. Sokolova I.A., Muravyov A.V., Khokhlova M.D., Rikova S.Y., Lyubin E.V., Gafarova M.A., Skryabina M.N., Fedyanin A.A., Kryukova D.V., Shachnazarov A.A. An effect of glycoprotein Ilb/IIIa inhibitors on the kinetics of red blood cells aggregation // Clinical Hemorheology and Microcirculation. - 2014. - 57 (3). - P. 291302.

189. Максимова М.Ю., Домашенко M.A., Лоскутников M.A., Гафарова М.Э. Гемостазиологические и гематологические изменения и клинический исход у пациентов с острым ишемическим инсультом на фоне внутривенной тромболитической терапии // Здравоохранение Таджикистана. - 2014. - №1. - С. 87-94.

190. Гафарова М.Э., Наумова Г.М., Кошелев В.Б., Гуляев М.В., Соколова И.А. Агрегация и дезагрегация эритроцитов при тромбоэмболической модели инсульта у крыс // В сборнике «Нейронаука для медицины и психологии». Десятый международный междисциплинарный конгресс, место издания Судак, Россия, 2014. - С. 115-115

191. Maximova М, Domashenko М, Loskutnikov М, Gafarova М. Hemostatic changes and outcome in patients treated with i.v. thrombolysis for ischemic stroke // IX World Stroke Congress, Istanbul, Turkey. International Journal of Stroke, 2014. - V. 9. -Supplement S3.-P.79.

192. Домашенко M.A., Гафарова М.Э., Максимова М.Ю. Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз и особенности антиагрегантной терапии у пациентов с ишемическим инсультом после внутривенной тромболитической терапии // Материалы III Российского международного конгресса «Цереброваскулярная патология и инсульт», Казань, Россия, 2014. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова, 2014. - Том 114, №8. - С. 239-240.

193. Домашенко М.А., Максимова М.Ю., Гафарова М.Э., Костырева М.В., Шабалина А.А. Состояние тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза у

пациентов с ишемичееким инсультом после системного тромболизиса // Нервные болезни. -2014,- №2. -С. 15-19.

194. Домашенко М.А., Лоскутников М.А., Гафарова М.Э., Максимова М.Ю. Интракраниальный атеросклероз: клинические проявления и подходы к терапии // Фарматека. - 2014. - № 19 (292). - С. 68-73.

195. Гафарова М.Э., Наумова Г.М., Гуляев М.В., Кошелев В.Б., Соколова И.А., Домашенко М.А. Агрегация-дезагрегация и деформируемость эритроцитов при моделировании ишемического инсульта у крыс // Региональное кровообращение и микроциркуляция. - 2015. - Том 14. № 2 (54). - С. 63-69.

196. Гафарова М.Э., Домашенко М.А., Коробкова Д.З., Максимова М.Ю., Лоскутников М.А., Шабалина A.A., Костырева М.В., Коновалов Р.Н. Гемореология и гемостаз у пациентов с ишемичееким инсультом при проведении тромболитической терапии // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2015. - Том №9. (1).-С. 4-11.