Гематотоксические эффекты некоторых лекарственных средств и пестицидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.04, кандидат ветеринарных наук Бардина, Екатерина Геннадьевна

• Бардина, Екатерина Геннадьевна
• кандидат ветеринарных наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат ветеринарных наук Бардина, Екатерина Геннадьевна

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Классификация лекарственных поражений крови и кроветворных органов. Их общая характеристика и потенциальная опасность.

2.2. Механизмы возникновения и формы проявления гема-тотоксических эффектов. Лейкемоидные реакции.

2.3. Современные методы исследования гематотоксических эффектов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гематотоксические эффекты некоторых лекарственных средств и пестицидов»

Актуальность темы. Если раньше одной из глобальных опасностей для человечества были инфекционные заболевания, то теперь все более и более опасными становятся результаты деятельности человека — загрязнение среды химическими продуктами. В настоящее время синтезировано огромное количество различных соединений. Все более актуальной становится проблема сдерживания химической агрессии (И.Е. Ковалев, О.Ю. Полевая, 1985).

С расширением фармацевтического рынка и повышением активности лекарственных средств на первый план выступает проблема риска побочных эффектов (Н.Л. Андреева, Т.В. Новосадюк, 2006).

Ветеринарные препараты потенциально значительно опаснее медицинских, так как они, как правило, менее очищены и чаще используются в промышленном животноводстве для групповой фармакопрофи-лактики и терапии (В.А. Антипов, 2006).

Дальнейшее развитие животноводства вызывает необходимость всемерного повышения интенсификации и широкой химизации растениеводства с использованием органических и минеральных удобрений, регуляторов роста растений, химических средств защиты растений и животных от различных паразитов и возбудителей болезней. С этой целью в нашей стране сельскому хозяйству ежегодно поставляются десятки млн. тонн минеральных удобрений, сотни тыс. тонн химических средств защиты растений и животных, кормовых добавок и консервантов. Многие из этих веществ являются потенциально опасными для сельскохозяйственных животных, они при бесконтрольном применении могут накапливаться в воде и растениях и через них трансформироваться в организм животного и в животноводческую продукцию, вызывать признаки отравления (И.Г. Серегин, В.Е. Никитченко, 2003).

Механизм токсического действия многих химических групп пестицидов в большей или меньшей степени изучен, на основании чего базируется современная регламентация их в объектах окружающей среды, разрабатываются профилактические мероприятия по предупреждению негативного влияния на организм человека и животных, проводится поиск антидотной терапии (Ю.С. Каган, Н.В. Кокшарева, JI.M. Овсянникова и др., 1980; М.Г. Кокаровцева, Г.Н. Бахишев, Н.В. Кокшарева, 1983; Ю.С. Каган, 1984). Однако влияние пестицидов на систему крови недостаточно изучено.

Современное состояние контроля побочного действия лекарственных средств и пестицидов не дает возможности объективно оценить значимость проблемы лекарственных и пестицидных токсикозов и вызываемых ими постинтоксикационных осложнений, в том числе опасности гематотоксических эффектов (Е.Ю. Востриков, 2005).

Исследования прошлых лет доказали, что одной из наиболее чувствительных гомеостатических систем к действию различных неблагоприятных факторов является система крови (В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева, О.Б. Жукова, 2006).

Сравнительная легкость поражения крови медикаментами определяется высокой дифференцированностью кроветворной ткани и клеток крови и активным участием их в обменных процессах организма. Среди всех видов медикаментозных осложнений поражения крови имеют наиболее тяжелое течение и неблагоприятный исход (Е.И. Змушко, Е.С. Белозеров, 2001).

Необходимость изучения состояния системы крови диктуется, прежде всего, ее важностью для поддержания постоянства внутренней среды организма и риском возникновения разнообразных патологических состояний при нарушении функционирования системы крови. Особенно необходимо отметить актуальность дифференциальной диагностики лекарственных поражений крови и заболеваний, протекающих с лимфопролиферативным и аутоиммуным синдромами.

Наиболее распространенным заболеванием животных, протекающим с изменениями в системе крови, является лейкоз крупного рогатого скота (П.Н. Смирнов, В.В. Храмцов, В.В. Смирнова, 2000; В.А. Крикун, 2002; М.И. Гулюкин, В.В. Храмцов, A.C. Донченко и др., 2002; Н.И. Петров, 2003; П.Н. Смирнов, В.А. Белявская, Е.В. Дробот, 2005). Учитывая это, необходимо отметить важность дифференциальной диагностики лейкемоидных реакций, возникающих при действии на организм животных потенциальных токсикантов, и лимфопролиферативных заболеваний крупного рогатого скота.

Возрастающая степень риска гематотоксических эффектов, обусловленных экологическим прессингом, выдвигает на первый план задачу исследования гематотропного действия лекарственных средств и пестицидов, что, несомненно, является актуальной проблемой ветеринарной фармакологии и токсикологии.

Цель исследования — оценить степень риска и характер гематотоксических эффектов лекарственных средств и пестицидов с различными механизмами действия в экспериментальных и производственных условиях.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Установить общие закономерности морфофункциональных изменений в клетках крови лабораторных животных при действии лекарственных средств различных фармакологических групп.

2. Оценить степень риска гематотоксических эффектов лекарственных средств и пестицидов при превышении индивидуальной толерантности у продуктивных животных.

3. Обосновать корригирующее действие энтеросорбентов при развитии гематотоксических эффектов лекарственной терапии.

4. Оценить информативность корреляционного и' однофакторного дисперсионного анализов в диагностике гематотоксических эффектов.

Научная новизна. В данной работе проведено комплексное исследование показателей крови крупного рогатого скота и лабораторных животных под действием повышенных доз лекарственных средств и пестицидов морфологическими, цитохимическими и биохимическими методами с анализом экспериментальных данных с помощью многомерной математической статистики.

Установлено преобладание однотипных изменений в клетках крови при действии препаратов различных фармакодинамических групп с дозоза-висимыми различиями по степени выраженности. Доказано нарушение корреляционных связей между морфологическими и биохимическими показателями крови при развитии гематотоксических эффектов.

Теоретическая и практическая значимость работы. Определены морфологические, цитохимические и биохимические показатели крови крупного рогатого скота и лабораторных животных при однократной передозировке и длительном применении некоторых лекарственных средств и пестицидов, что может быть использовано в диагностике гематотоксических эффектов в производственных условиях. Обоснованы корригирующие эффекты энтеросорбентов и информативность метода однофакторного дисперсионного анализа при исследовании действия лекарственных средств на систему крови животных. Установленные корреляционные связи между морфологическими и биохимическими показателями крови животных способствуют совершенствованию диагностики и патогенетической терапии отравлений.

Разработаны методические рекомендации «Методы статистической оценки гематотоксических эффектов лекарственных средств» (Омск, 2007), которые используются в учебном процессе кафедры внутренних незаразных болезней, фармакологии и токсикологии института ветеринарной медицины ОмГАУ и кафедры математического анализа

Омского государственного педагогического университета.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Лекарственные средства и пестициды разных химических групп вызывают морфологические, цитохимические и биохимические изменения в системе крови животных, глубина и степень выраженности которых определяются дозой и кратностью применения препаратов. Характер гематотоксических эффектов отражает ограниченность типологических реакций организма в ответ на действие потенциальных токсикантов.

2. Клетками-эффекторами для гематотоксических агентов являются нейтрофильные гранулоциты и лимфоциты, характер и сила корреляционных связей которых с биохимическими показателями плазмы крови изменяются при интоксикации.

3. Энтеросорбенты нивелируют гематотоксические эффекты лекарственных средств и пестицидов, нормализуя качественный состав и количественное соотношение клеток крови.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная фармакология с токсикологией», Бардина, Екатерина Геннадьевна

6. ВЫВОДЫ

1. При использовании токсических доз лекарственных средств и пестицидов разных групп отмечаются однотипные качественные изменения. клеток крови: широкоплазменные лимфоциты с аномальными ядрами, ридеровские формы, тени Гумпрехта, нейтрофильные грану-лоциты с пенистой цитоплазмой, повышенной базофилией, рыхлыми атипичными ядрами, выростами и увеличением объема цитоплазмы, а также эозинофилы с атипичными крупными гранулами в цитоплазме, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике лейкемоидных реакций токсического5 генеза и- лимфопролифератив-ных нарушений;

2. При превышении индивидуальной толерантности животных к дейст-.: вию противомикробных средств (хлорамфеникола, фуразолидона, энрофлоксацина) происходит снижение относительного содержания клеток нейтрофильного ряда с разнонаправленным сдвигом ядра в зависимости' от групповой принадлежности и потенциальной токсичности препарата. При этом в большинстве случаев отмечается эози-нопения, а при отравлении фуразолидоном относительный лимфоци-тоз у крупного рогатого скота достигает 95% с увеличением частоты встречаемости клеток Гумпрехта.

3. Изменение активности миелопероксидазы при лекарственных и пес-тицидных токсикозах в полной мере отражает смену фаз общего; адаптационного синдрома при стрессе: сначала повышается, затем стабилизируется и при продолжающемся воздействии снижается. Уровень содержания липидов в клетках крови варьирует: при интоксикации крыс алюминия гидроксидом возрастает до 2,54±0,04 усл.ед. против 2,24±0,13 усл.ед. в контроле, при многократной обработке крупного рогатого скота бутоксом снижается до 2,79±0,06 усл.ед. против 2,90±0,06 усл.ед. в контроле.

4. Диагностической информативностью при хронической интоксикации бутоксом обладают холинэстераза, щелочная и кислая фосфатазы, уровень которых повышается у крупного рогатого скота после каждой обработки и остается повышенным через 30 суток после четвертой обработки. При этом исчезает выраженная у интактных животных корреляционная зависимость кислой фосфатазы от нейтрофилов и лимфоцитов, но возрастает корреляционная связь щелочной фосфатазы и моноцитов (гопьгг= -0,95 против гконтр = -0,37), а также холинэсте-разы и юных нейтрофилов (гопыг= 0,77 против гкошр= 0,02).

5. Передозировка лекарственных средств и пестицидов вызывает в большинстве случаев снижение содержания лейкоцитов в крови с усилением корреляции с общим белком (г0пыг= 0,92; гкошр=0,45) и нарушением корреляционной связи с холестерином (г0ПЬГГ= -0,09;

Гконгр. 0,91).

6. Энтеросорбция с применением полисорба ВП и зоокарба уменьшает степень выраженности гематотоксических эффектов, что проявляется нормализацией лейкограммы, восстановлением активности миелоперок-сидазы и уровня липидов в клетках крови. Однофакторный дисперсионный анализ подтверждает установленную закономерность и может быть использован для обоснования диагноза и прогноза.

7. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении гематологических исследований с диагностической целью необходимо учитывать изменения, возникающие в системе крови под действием потенциальных токсикантов, в том числе лекарственных средств.

2. С целью профилактики гематотоксических эффектов при фармакотерапии следует строго соблюдать дозовые режимы и схемы применения лекарственных средств. При использовании пестицидов не допускать нарушения установленных регламентов их применения.

3. При возникновении гематотоксических эффектов показана детокси-кационная терапия с применением курсовой энтеросорбции.

4. В помощь ветеринарным специалистам, проводящим исследования по лекарственной токсикологии с использованием вероятностных и статистических методов, разработаны и изданы методические рекомендации «Методы статистической оценки гематотоксических эффектов лекарственных средств» (г. Омск, 2007).

Список литературы диссертационного исследования кандидат ветеринарных наук Бардина, Екатерина Геннадьевна, 2008 год

1. Авакян, А. X. Новые молекулярные критерии оценки токсического действия производных гидразина. Активные формы кислорода как ключевые агенты в механизме токсичности // Фармакология и токсикология. -1990. -Т. 53.-N1.-0. 70-73.

2. Андреева, Н. Л. Новое направление в ветеринарной фармакологии / Н. Л. Андреева, Т. В. Новосадюк // Актуальные проблемы ветеринарии в современных условиях: материалы конф. Краснодар, 2006. — С. 17-19.

3. Анисимов, И. В. Материалы морфологического исследования периферической крови и костномозгового пунктата крупного рогатого скота в норме и при анемиях: автореф. дис. . д-ра ветеринар, наук / И. В. Анисимов. Троицк, 1955. - 36 с.

4. Антипов, В. А. Состояние ветеринарного лекарствоведения в России / В. А. Антипов // Актуальные проблемы ветеринарии в современных условиях: материалы конф. Краснодар, 2006. - С. 20-25.

5. Астахова, А. В. Методы выявления неблагоприятных побочных реакций (НПР) лекарств / А. В. Астахова, В. К. Лепахин, Е. В. Брайцева // Безопасность лекарств. — 2000. № 2. - С. 5-16.

6. Атлас клеток крови и костного мозга / Г. И. Козинец и др.; под ред. Г.И. Козинца.- М.: Триада X, 1998. - 160 с.

7. Ахмадеев, Э. Н. Цитохимические исследования клеток крови новорожденных / Э. Н. Ахмадеев, Ф. А. Каюмов // Клиническая лабораторная диагностика. 1991. - №8. - С. 59- 61.

8. Байбеков, И. M. Взаимодействие микроорганизмов с энтероцитами при пероральном введении пестицидов / И. М. Байбеков, Б. 3. Касы-мов, Т. А. Сагатов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1997. -Т. 123.-№4.-С. 467-470.

9. Бдюхина, О. Е. Токсикологическое значение соединений алюминия / О. Е.Бдюхина // Повышение качества жизни основа устойчивого развития региона: материалы регион, науч.-практ. конф. - Омск, 2003.-С. 313-316

10. Белозеров, Е.С. Побочные эффекты лекарственной терапии / Е.С.Белозеров. Алма-Ата: Наука, 1989. - 192 с.

11. Белушкина, H. Н. Молекулярные основы патологии апоптоза / H. Н. Белушкина, С. Е. Северин // Арх. патологии. 2001. - №1. - С. 5160.

12. Бережная, H. М. Нейтрофилы и иммунологический-гомеостаз / H. М. Бережная. Киев: Наукова думка, 1988. - 188 с.

13. Биохимические методы в экологических и токсикологических исследованиях / под ред. В. С. Сидорова, Р. У. Высоцкой. Петрозаводск: Карельский научный центр, 1993 - 234 с.

14. Биохимия человека. В 2 т.Т.1/ Р.Марри и др.. М.: Мир, 1993 -384с.

15. Биохимия человека. В 2 т. Т.2./ Р.Марри и др.. М.: Мир, 1997. -415с.

16. Блиндарь, В. Н. Современное представление о роли нейтрофилов в противоопухолевом иммунитете / В. Н. Блиндарь, Г. Н. Зубрихина // Клиническая лабораторная диагностика. 2005. - №8. - С. 51-53.

17. Богданов, Н. А. Патология, клиника и терапия поражений жидкими ракетными топливами / Н. А.Богданов. JL: BMOJIA, 1970. - С. 3638.

18. Буеверов, А. О. Апоптоз лимфоцитов и гранулоцитов периферической крови при хронических HBV- и HCV-инфекциях / А. О. Буеверов, Е. В.Тихонина, Е. Ю. Москалева // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2000. - №6. - С. 33-36.

19. Бутенко, 3. А. Лейкозные клетки: происхождение,, ультраструктура, дифференцировка / 3. А. Бутенко, М. А. Барановский, О. И. Науменко. — Киев: Наук. Думка, 1984.-216 с.

20. Быкова, А. А. Состояние фагоцитарной системы крови в НСТ-тесте в отдаленном периоде у участников ликвидации аврии на чернобыльской АЭС / А. А. Быкова, Н. С. Сединина// Клиническая лабораторная диагностика. 2003. - №7. - С. 16-19.

21. Бышевский, А. Ш. Биохимия для врача / А. Ш. Бышевский, О. А. Терсенов. Екатеринбург: Уральский рабочий, 1994. - 384 с.

22. Васильев, Н.Т. Лейкозы сельскохозяйственных животных / Н.Т. Васильев, Н. В. Румянцев. -М.: Колос, 1975. 304 с.

23. Васильева, Л. А. Статистические методы в биологии / Л. А. Васильева. Новосибирск: Изд-во Института цитологии и генетики СО РАН, 2004. - 128 с.

24. Взаимосвязь показателей иммунного статуса и минерального обмена у больных с травмами длинных костей, неосложненными и осложненными посттравматическим остеомиелитом. / Л. В. Родионова и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2005. - №6. - С.37-40.

25. Влияние введения солянокислого гидразина на перикисное окисление липидов и содержание цитохрома Р-450 в микросомах печени крыс. Изменения липидного обмена при патологии внутренних органов / Д. Л. Элертс и др.. Рига: Зинатие, 1984. - С. 136-141.

26. Влияние зоокарба на клинический статус и картину крови у щенков при остром отравлении циткором в условиях эксперимента / Л. К. Герунова и др. //Актуальные вопросы ветеринарной медицины домашних животных: сб.ст. Екатеринбур, 2001. - Вып. 4. - С. 61-63.

27. Возможности наблюдения «эффекта Броуди» при ишемической болезни сердца / А. П. Голиков и др.// Кардиология. 1998. — № 6. — С.37-39.

28. Гаврилов, О. К. Клетки костного мозга и периферической крови / О. К. Гаврилов. М.: Медицина, 1985. - 288 с.

29. Геворкян, Э. С. Сравнительный анализ изменений' фосфолипидного состава ядерных мембран и хроматина печени крыс при воздействии гидрокортизоном / Э. С. Геворкян, Ж. В. Явронян, Г. А. Паносян // Тез. докл. Всесоюз. симп. Пущино, 1984. - С.114.

30. Гембицкищ Е. В. Влияние неблагоприятных факторов военного труда на состояние здоровья военнослужащих / Е. В. Гембицкий, Г. Н. Клинцевич // Военно-медицинский журнал. 1983. - N 40. - С. 20-23.

31. Герасимов, И. Г. Функциональная неоднородность нейтрофилов / И. Г. Герасимов // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. - №2. - С.34-35.

32. Глузман, Д. Ф. Диагностика лейкозов / Д.Ф. Глузман.- Атлас и практическое руководство. Киев.: МОРИОН, 2000. - 224 с.

33. Гмурман, В. Е. Руководство к решению задач по теории вероятностей и математической статистике / В. Е. Гмурман. — М.: Высш. шк., 2003. 405 с.

34. Голиков, С. Н. Общие механизмы токсического действия / С. Н. Голиков, И. В. Соноцкий, Л. А. Тиунов. Л.: Медицина, 1986. - С. 2425.

35. Гриншпун, Л. Д. Большие эозинофилии крови и их клинико-диагностическое значение / Л. Д. Гриншпун. М.: Медгиз, 1962. — 152 с.

36. Гуляева, Л. Ф. Биологические эффекты токсических соединений / Л. Ф. Гуляева, Р. X. Райе. Новосибирск: Новосиб. гос. ун-т, 2005. -204 с.

37. Действие некоторых пестицидов на иммунологическую реактивность / В.М. Перелыгин и др. // Гигиена и санитария. 1971. - № 12. -С.29-33.

38. Довгань, Н. Б. Изменение некоторых показателей крови у половозрелых крыс и их потомства при хронической интоксикации суми-альфа, адонисом и их смесью / Н. Б.Довгань // Вестник ОмГАУ. -2003.-№2.-С. 52-54.

39. Евстегнеева, Р. П. Витамин Е как универсальный антиоксидант и стабилизатор биологических мембран / Р. П. Евстегнеева, И. М. Волков, В. В. Чудинов // Биологические мембраны. 1998. — Т. 15. — N 2. -С. 124-125.

40. Жестков, К. Г. Способ выражения сдвига лейкоцитарной формулы / К. Г. Жестков // Клиническая лабораторная диагностика. — 1991. — №10.- С. 72-73.

41. Змушко, Е. И. Медикаментозные осложнения / Е. И. Змушко, Е. С. Белозеров. СПб.: Питер, 2001. - 448 с.

42. Значение цитохимического исследования внутриклеточного метаболизма нейтрофилов в оценке воздействия продуктов хлорорганиче-ского производства / И. В. Макарьева и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. - №9. - С.42- 43.

43. Зорина, Н. Р. Научно-практические основы управления эпизоотическим процессом лейкоза- и других хронических инфекций крупного рогатого скота : дис. канд. ветеринар, наук: 16.00.03. / Омск, 2005. 120 с.

44. Использование индукции цитохрома Р-450 как один из новых принципов терапии отравлений фосфорорганическими инсектицидами / Ю. С. Каган и др. // Вестник АМН СССР. 1980. - №8. - С. 55-58.

45. К вопросу о возможности применения полуколичественного метода оценки результатов гистоэнзимологических реакций с использованием НСТ / Г. А. Чекарева и др. // Арх. Патологии. 1982-14. - №4. -С.92-93.

46. Карпенко, В. Н. Гематологические аспекты интоксикации пестицидами / В. Н. Карпенко // Гигиена применения, токсикология пестицидов и клиника отравлений. -М., 1968. Вып. 6. - С. 724-731.

47. Карпенко, Л. Ю. Сезонные изменения минерального состава сыворотки крови крупного рогатого скота // Л. Ю. Карпенко, А. И. Ену-кашвили // XII Международный Московский конгресс по болезням мелких домашних животных: материалы конф. М.: 2004. - С. 201.

48. Карпуть, И. М. Гематологический атлас сельскохозяйственных животных / И. М. Карпуть Минск: Ураждай, 1986. - 183 с.

49. Кассирский, И. А. Клиническая гематология / И. А. Кассирский, Г.

50. A. Алексеев. М.: Медицина, 1970. - 799с.

51. Каценович, Л. А. Т- и В- системы иммунитета у больных с интоксикацией пестицидами / Л. А. Каценович, Р. М: Рузыбакеев, Л. А. Фе-дорина // Гигиена труда и проф. заболеваний. 1981. - №4. — С. 1719.

52. Клиническая биохимия : учеб. пособие для вузов / под ред. В.А. Тка-чука. 2е изд., испр. и доп. - М.: Гэотар-Мед, 2004. - 512 с.

53. Ковалев, И. Е. Антитела к физиологически активным соединениям / И. Е.Ковалев, О. Ю. Полевая. -М.: Медицина, 1981. 127 с.

54. Ковалев, И. Е. Биохимические основы иммунитета к низкомолекулярным химическим соединениям / И. Е. Ковалев, О: Ю. Полевая. -М::Наука, 1985.-304 с.

55. Ковалев, И. Е. Введение в иммунофармакологию / Й. Е. Ковалев, П.

56. B. Сергеев.-Казань: Изд-во Каз: Ун-та, 1972. 166 с.

57. Каган, Ю. С. Глобальное значение пестицидов и особенности их биологического действия / Ю. С. Каган // Профилактическая токсикология.-М., 1984.-Т2.-4.1.-С. 123-134.

58. Камышников, В. С. Справочник, по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике / В. С. Камышников. — М.: МЕДПресс-информ, 2004. 920 с.

59. Компьютерный анализ изображения гранулоцитов крови в клинической лабораторной диагностике / А. А. Славинский и др. // Клиническая лабораторная диагностика. — 2002. — №10. — С. 15.

60. Корреляционная адаптометрия как метод диспансеризации населения / К.Р.Седов и др. // Вестник АМН СССР. 1988. - № 10. - С.69-75.

61. Косинова, Н. Р. Пестициды и активность пероксидазы / Н. Р. Косино-ва, Ю. Г. Кузнецов // Ветеринария. 1980. - №9. - С.62-63.

62. Крикун, В. А. Лейкоз крупного рогатого скота и иммунологическая толерантность / В. А. Крикун // Ветеринария. 2002. - № 6. - С. 7-8

63. Кудрявцев, A.A. Клиническая гематология животных. / A.A. Кудрявцев, Л.А. Кудрявцева. — М.: Издательство «Колос», 1974. 399 с.

64. Кулагин, О. М. Белковообразовательная функция печени в условиях отравления, хлорорганическими ядохимикатами / О. М. Кулагин // Гигиена применения, токсикология пестицидов и клиника отравлений. М., 1970. - Вып. 8. - С. 82-88.

65. Куценко, С. А. Основы токсикологии: Научно-методическое издание / С. А. Куценко. СПб.: Изд-во Фолиант, 2004. - 721 с.

66. Лабораторные методы исследования в клинике: справ. / В. В. Меньшиков и др. М.: Медицина, 1987. — 368 с.

67. Ларионов, В. Г. Влияние пестицидов на систему крови / В. Г. Ларионов // Гигиена применения, токсикология пестицидов и клиника отравлений.-М., 1981.-Вып. 12.-С. 97-103.

68. Ленинджер, А. Биохимия: молекулярные основы структуры и функции клетки / А. Ленинджер. М.: Мир, 1974. - 957 с.

69. Лимфоциты при хроническом гепатите С: поверхностная архитектоника, микровязкость мембраны и функциональная активность / В. В. Новицкий и др. // Бюллетень СОРАМН. 2005. - №3(117). - С. 7882.

70. Луговская, С. А. Лабораторная диагностика лейкозов : пособие для врачей / С. А. Луговская, В. Т. Морозова, М. Е. Почтарь. — Тверь: Губернская медицина, 1999. 80 с.

71. Луппа, X. Основы гистохимии / X. Луппа. М.: Мир, 1980. - 343с.

72. Макарьева, И. В. Морфологические особенности лимфоцитов у работающих в контакте с продуктами хлорорганического синтеза. / И. В. Макарьева // Клиническая лабораторная диагностика. — 2002. — №1. — С. 43.

73. Маршалл, В.Дж. Клиническая биохимия / В.Дж. Маршалл; пер.с англ.-М. СПб.: Изд-во БИНОМ-Невский диалект, 2000. - 368 с.

74. Матюшичев, В. Б. Дополнительные возможности использования характеристик клеток крови для диагностики неспецифического язвенного колита / В. Б. Матюшичев, В. Г. Шамратова, И. И. Хидиятов// Клиническая лабораторная диагностика. 2002. - №4. — С. 45- 48.

75. Маянский, Д. Н. Роль нейтрофилов в ишемическом и реперфузион-ном повреждении миокарда / Д. Н. Маянский, С. Д. Маянская // Терапевт. арх. -2001. -№ 12. С. 84-88

76. Механизм повышения корреляций между физиологическими параметрами при увеличении адаптационного напряжения / А. Н. Горбаньи др. // Труды IV Международной конференции, «Математика, компьютер, образование». -М., 1997. С. 68-73.

77. Морозова, В. Т. Лабораторная диагностика лейкозов / В. Т. Морозова. Л.: Медицина, 1977. - 152 с.

78. Морозова, В. Т. Лейкемоидные реакции / В. Т. Морозова. — М.: ЦО-ЛИУВ, 1976.- 12с.

79. Некоторые данные о показателях нормы лейкоцитарного индекса интоксикации / В. К. Островский и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. - №1. - С.45-46.

80. Никитин, В. Н. Гематологический атлас сельскохозяйственных животных / В. Н. Никитин. М.: Сельхозгиз, 1956. - 48с.

81. Никулин, А. А. Лекарственная непереносимость: некоторые вопросы взаимодействия и отрицательного побочного действия лекарственных средств : учеб. пособие для студентов / А. А. Никулин. Рязань: Изд-воРМИ, 1990.-113 с.

82. Новицкий, В. В. Молекулярные основы дизрегуляции программированной гибели лимфоцитов при хронической вирусной инфекции / В. В. Новицкий, Н. В. Рязанцева, О. Б. Жукова // Бюллетень сибирской медицины. 2006. - №2. - С. 23-34.

83. Обозная, Э. И. Цитохимия костного мозга при криоконсервировании: атлас / Э. И.Обозная, Е. Я. Панков; под ред. А. М. Белоус. — Киев: Наук. Думка, 1989. 256 с.

84. Особенности лейкоцитов крови норок различных генотипов. / Л.Б. Узенбаева и др. // Вестник ВОГиС. 2007. - Т. 11. - №1. - С. 155161.

85. Панин, Н. Н. Маянская. Новосибирск: Наука, 1987. - 197 с.

86. Переяслова, И. Г. Основы статистики / И. Г. Переяслова, Е. Б. Колба-чев. Ростов н/Д.: Феникс, 1999. - С. 101-111.

87. Петров, Н. И. Лейкозом можно управлять / Н. И. Петров // Новое сельское хозяйство. — 2003. № 3. - С. 34-36.

88. Погорелов, В. М. Введение в аналитичискую цитохимию острых лейкозов / В. М. Погорелов, О. А. Дягилева, Г. И. Козинец // Клиническая лабораторная диагностика. 2005. - №8. - С. 25-32.

89. Поляков, И. Д. Аллергия у животных и новые аспекты лечения и профилактики / И. Д. Поляков, Л. Г. Иванова// XII Международный Московский конгресс по болезням мелких домашних животных: материалы конф.-М.: 2004.-С. 161-162.

90. Понякина, И. Д. Активация апоптоза нейтрофилов периферической крови как показатель аутоинтоксикации организма / И. Д. Понякина // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. — №7. - С. 1921.

91. Притужалов, Ю. С. Научно-практические основы управления эпизоотическим процессом лейкоза и других хронических инфекций крупного рогатого скота : дис. . канд. ветеринар, наук / Ю. С. Притужалов.f1. Омск, 2000.-120 с.

92. Прогностическая значимость пероксидов и холестерина липопро-теинов высокой плотности у больных индолентными неходжкински-ми лимфомами / Т. П. Загоскина и др. // Клиническая лабораторная диагностика.-2005.-№9. С.34-35.

93. Пустовалова, JL М. Практикум по биохимии / JI. М. Пустовалова. -Ростов-на Дону: Феникс,1999. 540 с.

94. Разработка эффективных мер против лейкоза крупного рогатого скота / М. И. Гулюкин и др. // Ветеринария. 2002. - № 12. - С. 37.

95. Райхлин, Н. Т. Цитохимическое исследование некоторых ферментов в процессе фагоцитоза кварцевой пыли / Н. Т. Райхлин, Н. М. Шнайдман // Арх. патологии. 1969. - №11. - С. 174-180.

96. Риган, В. Атлас ветеринарной гематологии / В. Риган, Т. Сандерс, Д. Деникола. М.:АКВАРИУМ ЛТД, 2000. - 136 с.

97. Роговин, В. В. Пероксидазосомы / В. В. Роговин, Л. А. Пирузян, Р. А. Муравьев. М.:Наука, 1977. - С. 108-110.

98. Ростова, Н. С. Изменчивость системы взаимосвязей / Н.С.Ростова // Тезисы докладов IV Международной конференции «Математика, компьютер, образование». -М., 1997.-С. 132.

99. Руководство по гематологии. Т.1 / М.Г. Абрамов и др.; под ред. А.И. Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2002. - 280 с.

100. Савельев, В. С. Липидный дистресс-синдром в хирургии / В. С.Савельев, Е. Г. Яблоков, В. А. Петухов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999. - Т. 127 - №6. - С. 604-611.

101. Сепиашвили, Р. И. Апоптоз в иммунологических процессах / Р. И. Сепиашвили, М. Г. Шубич, Н. В. Колесникова // Аллергология и иммунология. 2000. - Т. 1. -№ 1. - С. 15-23.

102. Серегин, И. Г. Ветеринарно-санитарная экспертиза : учеб. пособие / И. Г. Серегин, В. Е. Никитченко. М.: Изд-во РУДН, 2003. - 42 с.

103. Сидоров, И. В. Механизм действия хлорорганических инсектицидов / И. В. Сидоров, В. А. Ерошин // Ветеринария. 1983. - №7. -С.56-66.

104. Симонян, Г. А. Ветеринарная гематология / Г. А. Симонян, Ф. Ф. Хисамутдинов. М.: Колос, 1995. - С. 99-104.

105. Славинский, А. А. Компьютерный анализ изображения нейтро-фильных лейкоцитов: щелочная фосфатаза / А. А. Славинский, Г. В. Никитина // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. - №1. — С. 40-43.

106. Славинский, А. А. Цитоплазматическая зернистость нейтрофильных лейкоцитов / А. А.Славинский // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. - №3. - С. 39-43.

107. Собчак, Д. М. Клиническая оценка функциональной активности клеток макрофагально-фагоцитарной системы при хронических гепатитах /Д. М. Собчак, Е. JI. Деречинская, Н. М. Травина // Нижегородский медицинский журнал. 1994. - №4. - С.21-24.

108. Сравнительный анализ функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов крови больных почечно-клеточным раком до и поеле оперативного лечения / Е. А. Шкапова и др. // Клиническая лабораторная диагностика. —2004. №1. - С.39- 41.

109. Стефани, Д. В. Иммунология и иммунопатология детского возраста / Д. В. Стефани, Ю. Е. Вельтищев. М.: Медицина, 1996. - 384 с.

110. Страйер, JL Биохимия. В 3 т. Т. 1./ JI. Страйер. М.: Мир, 1984. -232 с.

111. Страйер, JI. Биохимия. В 3 т. Т. 2./ JI. Страйер. М.: Мир, 1984. -212с.

112. Страйер, JI. Биохимия. В 3 т. Т. 3. / JI. Страйер. М.: Мир, 1984. -400 с.

113. Стрельчик, Н. В. Отравление котят бутоксом в экспериментальных условиях / Н. В. Стрельчик // Актуальные вопросы ветеринарной медицины домашних животных: сб.ст. Екатеринбург, 1999. - Вып.- 3.- С. 63-65.

114. Стрельчик, Н. В. Хроническая интоксикация крыс бутоксом и ее влияние на картину крови у потомства / Н. В. Стрельчик // Материалы Всероссийской науч.-произв. конф. по актуальным проблемам ветеринарии и зоотехнии. Казань, 2002. - С. 121-122.

115. Тимофиевская, JI. А. Сенсибилизирующая активность пиретрои-дов и особенности их экспериментальной оценки / JI. А. Тимофиевская, JI. П. Петрова // 1-й Съезд токсикологов России: тез. докл. М., 1999.-С. 258.

116. Титов, В. Н. Фундаментальная медицина. Единение физической химии, методических подходов общей биологии и медицины в выяснении этиологии и патогенеза заболеваний человека / В. Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. 2005. - №1. - С. 3-8.

117. Титов, В. Н. Эндогенное воспаление и биохимические аспекты патогенеза артериальной гипертонии / В. Н. Титов, Е. В. Ощепкова, В. А. Дмитриев // Клиническая лабораторная диагностика. 2005. - №5. -С. 3-9.

118. Учитель, И. Я. Макрофаги и иммунитет / И. Я. Учитель. М.: Медицина, 1978. - С.36.

119. Файрушин, Р. Н. Токсико-фармакологические свойства нового производного фторхинолона Политрил : дис. . канд. ветеринар, наук / Р.Н.Файрушин. - Троицк, 2003. - 117 с.

120. Федоров, В. И. Современное состояние проблемы неорганических элементов в сыворотке крови / В. И. Федоров // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. - №4. - С. 8-14.

121. Федотова, Г. Г. Роль биогенных аминов в реализации внутриклеточных процессов / Г. Г.Федотова // Материалы II научной конференции «Современные наукоемкие технологии» Тенериф (Испания). Тенериф,2006. - № 8. - С. 8-14.

122. Филатова,-О. И. Токсичность, фармакокинетика и терапевтическая эффективность .энрофлона при респираторных заболеваниях телят бактериальной этиологии : дис. . канд. ветеринар, наук: 16.00.04 / О. И.Филатова // Казань, 1999. - 96 с.

123. Чертков, И. Д. Клеточные основы кроветворения / И. Д. Чертков, А. Я. Фрибенштейн. М: Медицина, 1977. - 247с.

124. Чертков, И.Д. Современная схема кроветворения/ И.Д.Чертков, А.И. Воробьев// Проблемы гематологии. 1973. — №10. - С. 3-13.

125. Чибураев, В.И. Загрязнение пестицидами территории Российской Федерации как потенциальная опасность для здоровья населения / В. И.Чибураев, Я. Г. Двоскин, И. В. Брагина, А. А. Иванов, А. А. Гарбу-зова //Гигиена и санитария, 2003, № 3. С. 68-72.

126. Чумаков, П. М. Функция гена р53 : выбор между жизнью и смертью / П. М.Чумаков // Биохимия. 2000. - Т. 65. - Вып. 1. - С. 34-47.

127. Чуприненко, JI. M. Миелопероксидаза в нейтрофилах крови при железодефицитной анемии: компьютерный анализ клеточного изображения / Л. М. Чуприненко, Н. В. Мингалева, А. А. Славинский// Клиническая лабораторная диагностика. 2004. - №9. - С.44- 45.

128. Шамлиян, Т. А. Прогностическое значение синхронности сдвигов показателей вариационной пульсометрии при лекарственной терапии больных ишемической болезнью сердца / Т. А. Шамлиян, Э. Б. Арушанян // Кардиология. 1994. - № 4. - С.98-99.

129. Шафран, М. Г. К цитохимическому определению пероксидазной активности в клетках крови и костного мозга / М. Г. Шафран, В. Е. Пигаевский, Э. Н. Блинкова // Цитология. 1979-21. - №10. - С. 12061208.

130. Шахбанов, Р. К. Антимикробная и пищеварительная функция циркулирующих нейтрофилов крови : дис. . канд. мед. наук / Р. К. Шахбанов.-Москва, 2001. 157 с.

131. Хансон, К. П. Программируемая клеточная гибель (апоп.тоз): молекулярные механизмы и роль в биологии и медицине / К. П. Хансон // Вопросы медицинской химии. — 1997. Т. 43. - Вып. 5. -С. 402-415.

132. Химия антибиотиков. Т. 1 / M. М. Шемякин и др.. М.: Изд-во Академии Наук СССР, 1961. - С.775.

133. Шубич, М. Г. Щелочная* фосфатаза лейкоцитов в норме и патологии / М. Г. Шубич, Б. С. Нагоев. М.: Медицина, 1980. - 224 с.

134. Юнкеров, В. И. Математико-статистическая обработка медицинских исследований / В. И. Юнкеров, С. Г. Григорьев. СПб.: ВМедА, - 2002. - 266с.

135. Abdel-Nasser, M. Adverse effect on immunity and performence of broiler chickens dipped in some pesticides/ M. Abdel-Nasser, К. Zanaty // Assiut Vet. Med. J. 1994. - V. 30. - N 60. - P. 242-245.

136. Bendixen, HJ. Untersuchungen über die Rinderleukose in Denmark. Pathogenese und Enzootologic der ubertragbaren Rinderleukose / H.J.

137. Bendixen // Deutsche Tierarzyliche Wochenschrift. 1960. - Bh. 67. - P. 57-63

138. Bjornson, B. Studies of the effects of trimethoprim and sulfamethoxazole on human granulopoiesis / B. Bjornson, A. Mcintyre, J. Harvey, A. Tauber // «Amer. J. Hematol.». 1986-23. -№1. -P. 1-7

139. Brigham,K.L. //Klin. Wschr.- 1991.-Bd69.-P. 1001-1004

140. Chesterman, H. / H. Chesterman, L. Donald, R. Heywood, A. Street, C. Gopinath // Chemotherapy. 1987-35. - Suppl. №1. -P.251-269.

141. Cory, S. The Bcl2 family: regulators of the cellular life-or-death switch / S.Cory , J.M.Adams // Nature reviews. 2002. - V. 2. - P. 647-656,

142. Deldar, A. Investigation of pathogenetic mechanisms of a cephalosporin — induced blood disorder in dogs / A. Deldar, H. Lewis, J. Bloom, L. Weiss // «Vet. Clin. Pathol.». 1987-16. -№1. - P. 11

143. Dette, G. Kinetics of erythromycin uptake and release by human lymphocytes and polymorphonuclear leucocytes / G.Dette, H.Knothe // «J. Antimi-crob. Chemother.».- 1986-18. -№1. -P. 73-82

144. Davis, L. Hypersensitivity reactions induced by antimicrobial drugs / L. Davis // «J. Amer. Vet. Med. Assoc.". 1984-185. - №10. -P. 1131-1136

145. Drize, N.J. / N.J. Drize, J.R. Keller, J.L. Chertkov // Blood. 1996. -Vol. 88.-P. 2927-2938.

146. Edwards, I. R. Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management / I.R. Edwards, J.K. Aronson // Lancet. 2000-7. - №356(9237). -P. 1255-1259

147. Ehrlich P. Farbenanalytische Untersuchungen zur Histologie und Klinik des Blutes / P. Ehrlich // Berlin. 1891

148. Festjens, N. Bcl-2 family members as sentinels of cellular integrity and role of mitochondrial intermembrane space proteins in apoptotic cell death / N.Festjens , M.Gurp , G.Loo // Acta Haematologica. -2004. -V. 1.11. -P. 7-27.

149. Grahame Smith, D. G. Clinical pharmacology and drug therapy / D.G. Grahame Smith, K.K. Aronson (eds.).//Oxford Texbook Publishing. Oxford. -1992.

150. Kaplow, L.S. Histochem. Cytochem / L.S. Kaplow, M.S.J. Burstone// 1964. №12(11). - P. 805- 811

151. Kroemer, G. Mitochondrial control of apoptosis / G.Kroemer, N.Zamzani, S.A.Susin // Immunol. Today. -1997. -V. 18. -№ 1. P. 4451.

152. Labro, M. Interaction of macrolides and quinolones with the host* defense system /M. Labro, J. El Benna// 2nd int. conf. Progr. Pathogen Antibiotic Interact., Turin, 24-27 March, 1992: Abstr. Book. - Turin, 1992. - C. 3

153. Losser, M.-R. Mechanisms of liver damage / M.-R.Losser, D.Payen // Seminar in liver disease. -1996. -Vol. 16. P.357-367.

154. Markwell, P. Progress in understanding feline lower urinary tract disease. / P. Markwell, CJ. Caskell // Waltham International Focus, 1(3), 2022

155. Mehta, J. Neutrophil function in ischemic heart disease / J.Mehta, J.Dinerman, P.Mehta et al. // Circulation. 1989. - Vol. 79. - P.549-546

156. Naruko, T. Neutrophil infiltration of culpit lesions in acute coronary syndromes / T.Naruko, M.Ueda, K.Haze et al. // Circulation. 2002. -Vol. 106. -P.2894-2900

157. Ohshima, T. Chemotherapy/ T. Ohshima, T. Watanabe, I. Nakamura, M. Kimura, T. Tsuchida // 1988-36. Suppl. №3. - P.289-310

158. Panteghini M. // Eur. Heart J. 2004. - Vol. 25. - P. 1187 -1196

159. Polyak, K. The model for p53-induced apoptosis / K.Polyak, Y.Xia , J.L. Zweier // Nature. 1997. - V. 389. -№ 6648. - P. 300-305.

160. Rawlins, M.D., Thomson J.W. Pathogenesis of adverse drug reactions. In: Textbook of Adverse Drug Reactions. Daires D.M. (Ed.)/ Oxford University Press. 1977. - P. 18-45.

161. Rene, J. R. Mechanism of Adverse Drug Reactions: An Overview. Pharmacoepidemiology and drug safety. 1997-3. - P. 43-50.

162. Simon, H.-U. Molecular mechanisms of programmed cell death / H.-U. Simon // Apoptosis. -1996. -V. 1. P. 107 - 109

163. Sherwin, J. Clinical Chemistri: Theory, Analysis and Correlation/ J. Sherwin, L. Kaplan, A. Pesce // St. Louis; Toronto; Princtton. 1984. - P. 420-438

164. Susin, S.A. Mitochondrial release of caspase-2 and —9 during the apoptotic process / S.A.Susin , H.K.Lorenzo , N.Zamzani // J. Exp. Med. -1999. -V. 189. № 2. - P. 3 81 -394.