Гастроэнтерологические проявления у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Особенности клинической картины, диагностики и лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ратникова Анна Константиновна

• Ратникова Анна Константиновна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Ратникова Анна Константиновна

Введение

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ (СОУГО-19), РОЛИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА В РАЗВИТИИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ, МЕТОДАХ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ (Обзор литературы)

1.1 Определение и классификация новой коронавирусной

инфекции (СОУГО-19)

1.2 Особенности этиологии и патогенеза новой коронавирусной инфекции (СОУГО-19)

1.3 Клинические особенности течения новой коронавирусной инфекции (СОУГО-19)

1.4 Актуальность изучения состояния органов ЖКТ у пациентов

с СОУГО-19

1.5 Актуальность изучения состояния печени у пациентов с СОУГО-19

1.6 Актуальность проблемы изучения микробиоты кишечника и кишечной проницаемости у пациентов с СОУГО-19

1.7 Потенциал компьютерной томографии в диагностике новой коронавирусной инфекции (СОУГО-19)

1.8 Актуальность проблемы совершенствования походов к

лечению пациентов с СОУГО-19

1.9 Вопросы, подлежащие изучению

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Клиническая характеристика пациентов

2.3 Методы исследования

2.4 Математико-статистические методы анализа результатов

исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ КОМПЛЕКСНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ С НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ (COVID-19) ПРИ ПОСТУПЛЕНИИ В СТАЦИОНАР

3.1 Результаты изучения клинических особенностей течения COVID-19

3.2 Результаты изучения качества жизни пациентов с COVID-19

3.3 Основные результаты клинико-биохимического

обследования пациентов с COVID-19

3.4 Основные результаты изучения показателей воспаления, кишечной проницаемости и микробиоты у пациентов с

COVID-19

3.5 Основные результаты компьютерно-томографического обследования пациентов с COVID-19

3.6 Математическое моделирование тяжести течения COVID-19

у пациентов, поступающих в стационар

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КОМПЛЕКСНОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ С НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ (COVID-19) В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ И ДИНАМИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ

4.1 Результаты изучения гастроэнтерологических проявлений у пациентов с COVID-19 на фоне приема ребамипида

4.2 Результаты сравнительного анализа качества жизни в

группах пациентов на этапе амбулаторного обследования

4.3 Результаты комплексного изучения показателей кишечной проницаемости и иммунного воспаления у пациентов с

COVID-19 на фоне приема ребамипида

4.4 Результаты комплексного изучения показателей кишечной микробиоты у пациентов с COVID-19 на фоне приема

ребамипида

4.5 Результаты анализа данных КТ у пациентов с СОУГО-19 на

фоне приема ребамипида

4.6 Математическая модель для определения критериев коррекции кишечной проницаемости (назначения

ребамипида)

4.7 Клинические примеры, отражающие значимость комплексного подхода при анализе результатов лечения пациентов с СОУГО-19

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А

Приложение Б

Приложение В

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гастроэнтерологические проявления у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Особенности клинической картины, диагностики и лечения»

Актуальность темы исследования

Пандемия новой коронавирусной инфекции (СОУШ-19) уже более двух лет является вызовом для систем здравоохранения всех стран [3, 14, 99]. Глобальный характер угрозы человечеству обусловлен эпидемиологическими особенностями вируса 8ЛЯ8-СоУ-2, его особенной контагиозностью и мутагенностью, приводящими к высокой заболеваемости и летальности [14, 32]. По данным ВОЗ общее количество больных СОУШ-19 в мире достигло 494587638, из которых 6170283 умерли [199].

В основу системы борьбы с распространением новой коронавирусной инфекции (СОУШ-19) положен комплекс мер, направленных на ограничение распространения и раннюю диагностику заболевания, определение варианта его течения и стратегии лечения, формирование вектора профилактики осложнений СОУШ-19 и создание реабилитационных программ [26, 46]. Опыт борьбы с пандемией СОУШ-19 показал важность последовательного применения каждого из указанных этапов [4]. Безусловно, эффективность противоэпидемических мер дополняет изучение генетических особенностей вируса 8ЛЯ8-СоУ-2 [50, 164] и широкое внедрение иммунопрофилактики [30, 208]. Однако даже их совокупность не решает всего комплекса проблем, связанных с продолжением распространения новой коронавирусной инфекции (СОУШ-19) [40, 175].

В системе мер ранней диагностики и лечения пациентов с СОУШ-19 одним из наиболее важных направлений является выявление гастроэнтерологических проявлений заболевания, частота которых варьирует от 16% [147] до 48,5% [162], что сопровождается увеличением летальности [157], требует инноваций в дифференциальной диагностике и оптимизации лечения [9, 53, 80]. Особую важность при этом обретает необходимость определения объективных критериев легкой и средней степени тяжести СОУШ-19, что способствует превенции развития его тяжелых и крайне тяжелых форм [23].

Именно поэтому разработка критериев ранней комплексной диагностики клинических форм заболевания, обоснование новых подходов к терапии СОУГО-19, определение параметров мониторинга эффективности проводимого лечения и основных направлений реабилитации пациентов имеют особую научно-практическую актуальность [16, 60]. При этом все больше внимания уделяется исследованию микробно-тканевого комплекса кишечника [11, 21], изучению патогенетических изменений в функциональной оси «кишечник-легкие», сопровождающихся нарушением микробиоты кишечника и кишечной проницаемости [56].

Степень разработанности темы исследования

Достаточно изученной в настоящее время представляется концепция формирования и диагностики поражения органов дыхания у больных СОУГО-19 [124, 165]. Вместе с тем, все больший интерес вызывает структурно-функциональное состояние органов желудочно-кишечного тракта у пациентов с СОУГО-19 как в дебюте заболевания, так и при его развернутой клинической картине [5, 8, 98].

Гастроэнтерологические проявления заболевания, с одной стороны, маскируют симптоматику и задерживают постановку диагноза новой коронавирусной инфекции (СОУГО-19), с другой - требуют новых подходов к ее диагностике, сочетаются с более тяжелыми формами, подразумевают расширение протоколов патогенетического лечения [7, 52, 89]. Вместе с тем, в доступных источниках литературы отсутствуют данные в отношении оптимальных алгоритмов изучения роли органов желудочно-кишечного тракта, кишечной проницаемости и микробиоты в процессе диагностики и лечения СОУГО-19.

Методы лучевой диагностики, особенно компьютерная томография, играют ключевую роль в выявлении поражения легких [95, 108, 134]. Однако возможности компьютерной томографии при изучении изменений органов желудочно-кишечного тракта, особенно печени и кишечника, у пациентов с гастроэнтерологическими

проявлениями СОУГО-19 изучены недостаточно. Все больше внимания уделяется внедрению в клиническую практику математических моделей и принципов искусственного интеллекта, в том числе, при анализе результатов комплексного обследования больных СОУТО-19 [61, 149, 193, 196].

Концептуальные подходы к терапии новой коронавирусной инфекции (СОУГО-19) основаны на применении групп этиотропных и патогенетических препаратов [59, 69, 185]. В настоящее время наиболее широко используются противовирусные лекарственные препараты [25, 44, 213], а также медикаменты на основе моноклональных антител [13, 201]. Вместе с тем, секретолитические и цитопротекторные препараты включаются в схемы патогенетического лечения при наличии гастроэнтерологических проявлений заболевания [10, 49, 184].

В настоящее время тенденции терапии СОУГО-19, с одной стороны, определены схемами, рекомендациями и консенсусами [1, 12, 17], с другой -требуют дифференцированного подхода к выбору препаратов с учетом особенностей клинического течения и степени тяжести заболевания [51, 211]. Особые перспективы в профилактике изменений кишечной проницаемости, коррекции клинических проявлений СОУГО-19 со стороны органов желудочно-кишечного тракта связаны с включением в схемы лечения препаратов с цитопротекторным действием, наиболее изученным из которых в гастроэнтерологической практике является ребамипид [6, 139]. В доступных данных литературы отсутствует информация в отношении применения ребамипида в группах больных СОУГО-19 легкой и средней степени тяжести.

Таким образом, в связи с недостаточным количеством исследований, посвященных изучению гастроэнтерологических проявлений новой коронавирусной инфекции (СОУГО-19), остаётся актуальным накопление сведений о возможностях их комплексной диагностики с изучением показателей кишечной проницаемости и микробиоты, результатов оригинального анализа данных комплексного обследования органов желудочно-кишечного тракта. Также приоритетным является поиск оптимальных методов коррекции гастроэнтерологических проявлений

COVID-19 с использованием ребамипида и определением критериев его эффективности.

Цель исследования

На основании комплексного обследования пациентов с COVID-19 дать характеристику гастроэнтерологических проявлений заболевания и разработать оптимальный алгоритм их диагностики и терапии.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинических проявлений поражения органов желудочно-кишечного тракта при новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

2. Исследовать функциональные изменения органов желудочно-кишечного тракта у пациентов с COVID-19 легкой и средней степени тяжести.

3. Изучить показатели кишечной проницаемости и микробиоты кишечника у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19).

4. Дать оценку эффективности применения ребамипида у пациентов с COVID-19 легкой и средней степени тяжести.

5. Обосновать оптимальный алгоритм комплексного обследования пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) с поражением желудочно-кишечного тракта при поступлении в стационар.

Научная новизна

Впервые на основе использования комплекса клинико-лабораторных, биохимических, иммунологических, микробиологических и лучевых исследований определены особенности клинической картины в виде гастроэнтерологических проявлений новой коронавирусной инфекции (COVID-19) легкой и средней степени тяжести.

Разработан оптимальный алгоритм диагностики изменений кишечной проницаемости и микробиоты у больных СОУГО-19. На основе его использования уточнены основные структурно-функциональные и патогенетические проявления инфекционного процесса, требующие коррекции и мониторинга в процессе динамического наблюдения.

Представлены и обобщены характерные клинико-лабораторные, иммунологические, микробиологические и лучевые особенности течения новой коронавирусной инфекции (СОУГО-19) у больных легкой и средней степени тяжести в процессе стационарного лечения и динамического наблюдения.

Разработана методика постпроцессорного анализа результатов стандартного компьютерно-томографического исследования с изучением органов брюшной полости. Доказана эффективность использования выявленных критериев в математической модели определения показаний к коррекции кишечной проницаемости у больных СОУГО-19.

Обосновано и реализовано применение ребамипида для коррекции кишечной проницаемости в комплексном лечении больных новой коронавирусной инфекцией (СОУГО-19) легкой и средней степени тяжести. Показана целесообразность назначения ребамипида в дозе 300 мг/сут больным СОУГО-19 средней степени тяжести на период 8 недель.

Впервые показана важность изучения уровней эндотоксина в плазме крови, зонулина в кале, фекального кальпротектина в качестве критериев эффективности коррекции кишечной проницаемости при гастроэнтерологических проявлениях СОУГО-19.

Теоретическая и практическая значимость

Раннее выявление и анализ гастроэнтерологических проявлений новой коронавирусной инфекции (СОУГО-19) способствуют оптимизации дифференциальной диагностики и уточнению степени тяжести заболевания.

Возможность ранней диагностики новой коронавирусной инфекции (СОУГО-19) с применением предложенного алгоритма и определение критериев степени тяжести повышает эффективность комплекса мероприятий по борьбе с СОУГО-19.

Анализ результатов исследования кишечной проницаемости и микробиоты кишки подтверждает их важность и значение в патогенезе формирования гастроэнтерологических проявлений у больных СОУГО-19, служит теоретическим обоснованием использования гастропротекторных препаратов в комплексной терапии заболевания.

Сравнительный анализ результатов комплексного обследования больных новой коронавирусной инфекцией (СОУГО-19) позволил дополнить представления о критериях степени тяжести заболевания, определить наиболее значимые показатели оценки эффективности проводимой терапии.

Результаты постпроцессорного анализа данных стандартного компьютерно-томографического исследования с характерными структурно-функциональными признаками поражения органов желудочно-кишечного тракта, а также приемы математического моделирования обеспечивают повышение точности ранней диагностики заболевания, служат выработке критериев эффективности проводимого лечения.

Методология и методы исследования

В работе проведен критический анализ данных отечественной и зарубежной литературы, касающихся теоретических и практических результатов эпидемиологического, клинико-инструментального и клинического изучения новой коронавирусной инфекции (СОУГО-19). В ходе научного исследования выполнено комплексное клиническое обследование, изучены показатели иммунного статуса, кишечной микробиоты и кишечной проницаемости при поступлении в стационар и в процессе динамического наблюдения. Обосновано применение ребамипида и показана его эффективность в коррекции гастроэнтерологических симптомов у

больных СОУГО-19. В научной работе выполнен критический анализ результатов комплексного обследования пациентов с последующим их сравнительным сопоставлением с данными отечественных и зарубежных исследователей.

Объект исследования: пациенты с новой коронавирусной инфекцией (СОУГО-19), а также контрольная группа для сравнения результатов.

Предмет исследования: Данные клинического, комплексного лабораторно-биохимического, иммунологического, инструментального и лучевого обследования больных новой коронавирусной инфекцией (СОУГО-19) с выделением групп легкой и средней степени тяжести в процессе лечения и динамического наблюдения.

Исследование включало следующие этапы: 1) анализ источников отечественной и зарубежной литературы, актуальных для темы настоящего исследования; 2) комплексное обследование группы больных с включением 80 пациентов с новой коронавирусной инфекцией (СОУГО-19) в исследование; 3) сопоставление качественных и количественных результатов обследования групп пациентов между собой, а также с контрольной группой, формирование представлений о гастроэнтерологических особенностях течения заболевания на основе методов математико-статистического анализа и математического моделирования, оценка эффективности применения ребамипида с целью коррекции выявленных изменений.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Гастроэнтерологические проявления новой коронавирусной инфекции (СОУГО-19) отражают патогенетические особенности поражения органов желудочно-кишечного тракта и требуют медикаментозной коррекции. Легкая и средняя степень тяжести СОУГО-19 отличаются выраженностью гастроэнтерологических симптомов заболевания, изменениями показателей кишечной проницаемости и микробиоты кишечника, а также структурно-

функциональными признаками поражения органов желудочно-кишечного тракта по данным компьютерной томографии.

2. Пациентам с новой коронавирусной инфекцией (СОУГО-19) в комплексной патогенетической терапии на стационарном этапе лечения и в процессе динамического наблюдения с целью коррекции гастроэнтерологических проявлений заболевания показано назначение ребамипида.

3. Алгоритм обследования пациентов с гастроэнтерологическими проявлениями СОУГО-19 при поступлении в стационар с изучением уровней эндотоксина и зонулина в плазме крови, СРБ, активности АЛТ и фекального кальпротектина в совокупности с данными компьютерной томографии эффективен в определении степени тяжести заболевания и выбора тактики динамического наблюдения.

Степень достоверности

Степень достоверности полученных результатов исследования определяется репрезентативным и достаточным объемом выборки пациентов, использованием значительного объема параметров качественной и количественной оценки современных методов клинического, клинико-биохимического, иммунологического, вирусологического, инструментального, лучевого и микробиологического исследований, а также обработкой полученных данных адекватными методами математико-статистического анализа.

Апробация результатов исследования

«Пилотное рандомизированное одноцентровое сравнительное исследование по оценке влияния ребамипида на переносимость комбинированной противовирусной и антибактериальной терапии, а также гастроэнтерологические проявления у больных новой коронавирусной инфекцией, вызванной БАКБ-СоУ-2 (СОУГО-19) легкого и среднетяжелого течения» одобрено решением локального

этического комитета ФГБУЗ «Клиническая больница №122 имени Л.Г. Соколова Федерального медико-биологического агентства», а проведение диссертационного исследования одобрено решением независимого этического комитета при ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ.

Основные положения диссертационного исследования доложены на Международном медицинском Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2020. Online in praesentia» (г. Санкт-Петербург, 2020), XXIII Съезде Научного общества гастроэнтерологов России (г. Москва, 2020), 15 национальном конгрессе терапевтов (г. Москва, 2020), заседании Региональной Общественной организации «Санкт-Петербургское общество терапевтов имени С.П.Боткина» (г. Санкт-Петербург, 2020), научно-практической конференции с международным участием online «Лучевая диагностика: Смоленск-зима 2021» (г. Смоленск, 2021), XII, XIII Международном конгрессе «Невский радиологический форум» (г. Санкт-Петербург, 2021, 2022), V-ой научно-практической конференции «Актуальные вопросы высокотехнологической помощи в терапии» (г. Санкт-Петербург, 2021), Online-конференции «Образовательные дни терапевтов» (г. Санкт-Петербург, 2021), научно-практической оnline-конференции «Постковидный висцеральный синдром как объект мультидисциплинарного взаимодействия» (г. Санкт-Петербург, 2021), заседании Санкт-Петербургского радиологического общества «Лучевая диагностика в гастроэнтерологии» (г. Санкт-Петербург, 2021), XVI международном научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия» (г. Санкт-Петербург, 2021), III международной научной конференции «Микробиота человека» (г. Санкт-Петербург, 2021), Online-конференции Российского научного медицинского общества терапевтов и Научного общества гастроэнтерологов России «Гастроэнтерология для терапевтов. Постковидный синдром» (г. Хабаровск, 2022), Конгрессе «Радиология-2022» (г. Москва, 2022).

Внедрение результатов работы

Основные положения и результаты выполненного научного исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу 2-й кафедры терапии (усовершенствования врачей), инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний) ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ, в деятельность рентгеновского и инфекционных отделений ФГБУ «Северо-западный окружной научно-клинический центр имени Л.Г. Соколова» Федерального медико-биологического агентства. Научно-практические положения диссертации используются в ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ при теоретической и практической подготовке терапевтов и инфекционистов.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором самостоятельно разработан дизайн и программа диссертационного исследования, осуществлена разработка анкет и опросников, инструкции для пациентов. Диссертантом лично выполнена курация всех 80 пациентов с СОУГО-19, включенных в исследование, и 17 пациентов из контрольной группы, осуществлено распределение пациентов на группы легкой и средней степени тяжести, оценён клинический, клинико-лабораторный и функциональный статус пациентов по данным первичного и повторного исследований, в том числе, с помощью шкал ВАШ и 8Б-36, а также выполнены забор и подготовка образцов плазмы крови и кала для лабораторных, вирусологических, клинико-биохимических, иммунологических и масспектрометрических исследований.

Автором самостоятельно выполнен анализ результатов функциональных, инструментальных и лучевых исследований, создана цифровая база данных, произведен статистический анализ полученных результатов исследований, которые самостоятельно оценены и интерпретированы, отражены в математических моделях и положены в основу материалов, подготовленных для публикации в изданиях,

рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования РФ. Автором самостоятельно подготовлены визуализационно-информационные материалы (презентации) для апробации и публичной защиты диссертации.

Публикации

По результатам выполненного исследования опубликовано 1 9 научных работ, 8 из которых - в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования РФ для опубликования основных результатов диссертаций на соискание учёной степени кандидата наук по специальностям внутренние и инфекционные болезни.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста (из них аналитического текста - 110 страниц), состоит из введения, четырех глав, обсуждения полученных результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, списка сокращений, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 26 рисунками, 14 таблицами и 3 приложениями. Список литературы включает 217 источников (53 - на русском языке и 164 - на иностранных языках).

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ЭТИОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ (COVID-19), РОЛИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА В РАЗВИТИИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ, МЕТОДАХ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ

(Обзор литературы)

1.1 Определение и классификация новой коронавирусной инфекции

(COVID-19)

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) 11 февраля 2020 определила официальное название инфекции, приведшей в конце 2019 к вспышке новой коронавирусной инфекции (НКИ) в Китайской Народной Республике, вызванной новым коронавирусом - COVID-19 («Coronavirus disease 2019»), а международный комитет по таксономии вирусов присвоил официальное название возбудителю инфекции - SARS-CoV-2 [1, 38].

Дальнейшее интенсивное изучение клинических и эпидемиологических особенностей заболевания, разработка новых средств его профилактики и лечения представляют собой актуальную проблему для систем здравоохранения в глобальном масштабе [27, 32]. Для правильной стратегии ведения больных COVID-19 разработаны международные и локальные классификации заболевания, в первую очередь, учитывающие клинические, клинико-лабораторные и лучевые проявления [1, 102].

Одним из основополагающих принципов классификации COVID-19 является определение комплексных критериев степени тяжести заболевания. Так, легкая степень тяжести НКИ диагностируется при наличии температуры тела менее 38°C, кашля, слабости, боли в горле, отсутствии поражения легких по данным компьютерной томографии (КТ) или рентгенографии (КТ-0), отсутствии критериев среднетяжелого и тяжелого течения болезни.

Средняя степень тяжести заболевания диагностируется при повышении температуры тела более 38°C, частоте дыхательных движений (ЧДД) более 22 в 1

мин, одышке при физических нагрузках, наличии изменений в легких по данным КТ или рентгенографии, типичных для вирусного поражения (при объеме поражения не более 50%, КТ-2), доле насыщенного кислородом гемоглобина артериальной крови (БрО2) менее 95%, повышении уровня С-реактивного белка (СРБ) сыворотки крови более 10 мг/л, а также отсутствии критериев тяжелого течения СОУГО-19 [1].

Также в плане дифференциального диагноза следует отметить, что тяжелое течение заболевания диагностируется при ЧДД более 30 в 1 мин, SpO2<93%, респираторном индексе (РаО2МО2)<300 мм рт. ст., а также снижении уровня сознания, ажитации, нестабильной гемодинамике (когда систолическое АД менее 90 мм рт. ст. или диастолическое АД менее 60 мм рт. ст., диурез менее 20 мл/час). У этих больных выявляются изменения в легких при КТ (рентгенографии), типичные для вирусного поражения с объемом более 50%, уровень лактата артериальной крови более 2 ммоль/л, индекс по шкале для раннего обнаружения больных с повышенным риском смерти ^БОБА) составляет более 2 баллов [1].

Инкубационный период СОУГО-19 составляет от 0 до 14 дней, при этом у 20-60% инфицированных людей заболевание протекает легко или бессимптомно [88]. Важно отметить, что затрудняют раннюю диагностику и сопровождаются быстрым распространением нетипичные случаи заболевания, что требует повышенного внимания к внелегочным проявлениям СОУГО-19, в частности, гастроэнтерологическим проявлениям заболевания и роли органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [155, 190, 212].

Таким образом, представляется целесообразным направить фокус научных исследований на выявление гастроэнтерологических проявлений СОУГО-19, анализ их значения в процессе развития патогенетических изменений у пациентов с СОУГО-19 и их коррекцию.

При этом важно особое внимание уделить пациентам с легкой и средней степенью тяжести, поскольку тяжелое и крайне тяжелое течение новой коронавирусной инфекции требуют иной направленности стратегии ведения и интенсивной терапии.

1.2 Особенности этиологии и патогенеза новой коронавирусной инфекции (COVID-19)

Коронавирусы представляют собой оболочечные, позитивно-смысловые, несегментированные и одноцепочечные РНК-вирусы с шестью известными видами, вызывающими заболевания человека [28, 117, 166]. Большинство из них вызывают в основном легкие респираторные заболевания. SARS-CoV-2 появился как седьмой вид, заражающий людей, а вызванную им в 2019 году вспышку не удалось локализовать, как в случаях с другими коронавирусами [18, 37, 207] из-за его более высокой скорости бессимптомной передачи и патогенетических особенностей болезни.

Сравнительные исследования генома обнаружили вариации небольшого фрагмента, состоящего из 380 аминокислот, у различных SARS-подобных коронавирусов и SARS-CoV-2. Предполагается, что указанные вариации важны для определения патогенной дивергенции COVID-19 [50, 166]. X. Tang и соавт. (2020) обнаружили два основных типа SARS-CoV-2 из 103 образцов человека: тип L, который считается более агрессивным, и тип S, который, вероятно, развился из типа L с менее агрессивными свойствами. В настоящее время до конца не ясно, влияют ли эти относительно небольшие мутации на патогенез вируса и широкий диапазон смертности [188]. D. Ellinghaus и соавт. (2020) была обнаружена связь между хромосомой 3p21.31 и тяжестью COVID-19. Авторы также предположили, что люди с группой крови А более склонны к развитию тяжелых форм заболевания [93].

Передача вируса происходит воздушно-капельным и аэрозольным путями, а также при прямом контакте с загрязненными поверхностями. После вирусной передачи SARS-CoV-2 прикрепляется к слизистой оболочке ротовой полости, конъюнктивы глаз или ушного канала [65].

После этого SARS-CoV-2 связывается с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента-2 (АПФ-2) на клетках органов-мишеней человека, чтобы получить дальнейший доступ в ткани и реплицироваться.

Считается, что белок АПФ-2, который высоко экспрессируется на нескольких типах клеток человека, включая альвеолярные клетки II типа, клетки полости рта, пищевода, эпителиальные клетки подвздошной кишки, клетки миокарда, холангиоциты, клетки проксимальных канальцев почек, опосредует проникновение 8АЯ8-СоУ-2 в ткани [216].

В синергии с рецептором АПФ-2 другой белок клетки-хозяина, трансмембранная сериновая протеаза 2 (ТМРЯ882), также играет ключевую роль в облегчении проникновения вируса в клетки хозяина путем расщепления и активации гликопротеина-шипа (8), присутствующего на оболочке 8АЯ8-СоУ-2 [119]. Важно отметить, что ТМРЯ882 широко экспрессируется в подвздошной и толстой кишке, а это в совокупности с вовлечением в процесс рецепторов АПФ-2 может объяснять различные структурно-морфологические проявления СОУГО-19, прежде всего, со стороны органов желудочно-кишечного тракта [73].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ратникова Анна Константиновна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеев, С. Н. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (СОУГО-19) / С. Н. Авдеев, Л. В. Адамян, Е. И. Алексеева [и др.] / Временные методические рекомендации. Версия 15 от 22.02.2022. - М., 2022. - 245 с.

2. Арсентьева, Н. А. Цитокины в плазме крови больных СОУГО-19 в острой фазе заболевания и фазе полного выздоровления / Н. А. Арсентьева, Н. Е. Любимова, О. К. Бацунов [и др.] // Мед. иммунол. - 2021. - Т. 3, № 3. - С. 311326.

3. Баврина, А. П. Сравнительная характеристика очередного подъема заболеваемости СОУГО-19 в различных регионах мира / А. П. Баврина, Н. В. Саперкин, О. В. Другова [и др.] // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2021. - Т. 20, № 4. - С. 89-102.

4. Багненко, С. Ф. Начало эпидемии СОУГО-19 / С. Ф. Багненко, Н. А. Беляков, В. В. Рассохин [и др.]. - СПб.: Балтийский мед. образовательный центр, 2020. - 360 с.

5. Бакулин, И. Г. Патогенетические связи повреждения печени, ожирения и СОУГО-19 / И. Г. Бакулин, Н. В. Бакулина, С. В. Тихонов [и др.] // Медицинский алфавит. - 2020. - Т. 30, № 1. - С. 5-10.

6. Барышникова, Н. В. Эффективность ребамипида-СЗ в лечении эрозивных поражений слизистой оболочки желудка различной этиологии / Н. В. Барышникова, Я. В. Соусова // Мед.алфавит. - 2021. - №40. - С. 35-40.

7. Валишин, Д. А. Основные критерии определения тактики ведения пациентов с новой коронавирусной инфекцией СОУГО-19 / Д. А. Валишин, Р. Т. Мурзабаева, Р. Р. Галимов [и др.] // Мед. вестник Башкортостана. - 2021. - Т. 16, №1 (91). - С. 61-66.

8. Ганцева, Х. Х. Патофизиологические механизмы поражения гепатобилиарной системы при СОУГО-19 / Х. Х. Ганцева, А. В. Тюрин, Л. Д.

Садретдинова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2021. - № 6. - С. 181.

9. Драпкина, О. М. Временные Методические рекомендации: «Болезни органов пищеварения в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции (СОУГО-19)». Версия 2 / О. М. Драпкина, И. В. Маев, И. Г. Бакулин [и др.] // Профилактическая медицина. - 2021. - Т. 24, № 5 (Прил.). - С. 4-41.

10. Гриневич, В. Б. Особенности ведения коморбидных пациентов в период пандемии новой коронавирусной инфекции (СОУГО-19). Национальный Консенсус 2020 / В. Б. Гриневич, И. В. Губонина, В. Л. Дощицин [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2020. - Т. 19, № 4. - С. 2630.

11. Гриневич, В. Б. Эволюция понятия микробно-тканевого комплекса кишечника / В. Б. Гриневич, Ю. А. Кравчук, Е. И. Сас // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2020. - № 11. - С. 4-10.

12. Гриневич, В. Б. Ведение пациентов с заболеваниями органов пищеварения в период пандемии СОУГО-19. Клинические рекомендации Российского научного медицинского общества терапевтов и Научного общества гастроэнтерологов России (2-е издание) / В. Б. Гриневич, Ю. А. Кравчук, В. И. Педь [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2021. - № 3. - С. 5-82.

13. Гусев, Д. А. Опыт применения рекомбинантного гуманизированного моноклонального антитела к человеческому рецептору интерлейкина-6 у пациентов с СОУГО-19 / Д. А. Гусев, М. А. Вашукова, И. П. Федуняк [и др.] // Журн. инфектол. - 2020. - Т. 12, № 3. - С. 28-33.

14. Даниленко, Д. М. Быть или не быть: прогноз развития эпидемии СОУГО-19 в России / Д. М. Даниленко, А. Б. Комиссаров, М. А. Стукова, Д. А. Лиознов // Журн. инфектол. - 2020.-Т. 12, № 3. - С. 6-11.

15. Жданов, К. В. Клиническая эффективность и безопасность применения ингаляционного простациклина у больных с инфекцией, вызванной 8АК8-СоУ-2 (проспективное сравнительное исследование) / К. В. Жданов, К. В.

Козлов, К. В. Касьяненко [и др.] // Журн. инфектол. - 2020. - Т. 12, № 3. - С. 3441.

16. Иванов, Д. О. Особенности течения, лечения и реабилитации новой коронавирусной инфекции у пациентов с метаболическим синдромом / Д. О. Иванов, Ю. П. Успенский, А. М. Сарана // Педиатр. - 2021. - Т. 12, №5. - а 5-25.

17. Ивашкин, В. Т. Новая коронавирусная инфекция (СОУГО-19) и система органов пищеварения // В. Т. Ивашкин, А. А. Шептулин, О. Ю. Зольникова [и др.] // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2020. -Т. 30, № 3. - С. 7-13.

18. Карпова, Л. С. Территориально-временное распространение СОУГО-19 в мире в начале пандемии 2020 года / Л. С. Карпова, Д. А. Лиознов, К. А. Столяров [и др.] // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2021. -Т. 20, № 4. -С. 19-27.

19. Касьяненко, К. В. Оценка эффективности Риамиловира в комплексной терапии больных СОУГО-19 / К. В. Касьяненко, К. В. Козлов, О. В. Мальцев [и др.] // Тер. архив. - 2021. - Т. 93, № 3. - С. 290-294.

20. Клюшин, Д. А. Доказательная медицина. Применение статистических методов / Д. А. Клюшин, Ю. И. Петунин // М.: ООО «И.Д. Вильямс», 2017. - 316 с.

21. Корниенко, Е. А. Пищевая аллергия, кишечная микробиота и пробиотики / Е. А. Корниенко // Мед. совет. - 2022. - Т. 16, № 1. - С. 178-183.

22. Крюков, Е. В. Электронно-микроскопические изменения слизистой оболочки носоглотки у пациентов с СОУГО-19 в зависимости от клинической формы и периода заболевания / Е. В. Крюков, К. В. Жданов, К. В. Козлов [и др.] // Журн. инфектол. - 2021. - Т. 13, № 2. - С. 5-13.

23. Крюков, Е. В. Опыт медицинского обеспечения кораблей и частей иностранных армий в период пандемии новой коронавирусной инфекции / Е. В. Крюков, К. С. Шуленин, Д. В. Черкашин [и др.] // Морская медицина. - 2021. - Т. 7, № 1. - С. 69-77.

24. Кузин, А. А. Взгляд военных эпидемиологов на проблему борьбы с новой коронавирусной инфекцией СОУГО-19 / А. А. Кузин, Е. В. Ланцов, А. П. Юманов [и др.] // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2021. - Т. 20, № 3. -С. 53-59.

25. Ленева, И. А. Умифеновир и коронавирусные инфекции: обзор результатов исследований и опыта применения в клинической практике / И. А. Ленева, Н. Ю. Пшеничная, В. А. Булгакова // Тер. арх. - 2020. - Т. 92, № 11. - С. 5-11.

26. Лобзин, Ю. В. Медицинская реабилитация детей, перенесших СОУГО-19 / Ю. В. Лобзин, И. В. Черкашина, И. Г. Самойлова / Журн. инфектол. - 2020.Т. 12, №. 3. - С. 64-74.

27. Лукашев, А. Н. СОУГО-19: год вместе / А. Н. Лукашев // Журн. инфектол. - 2021.-Т. 13, №. 1. - С. 5-12.

28. Львов, Д. К. Этиология эпидемической вспышки СОУГО-19 в г. Ухань (провинция Хубэй, Китайская Народная Республика), ассоциированной с вирусом 2019-СоУ (Мёоу1га1ев, Согопаутёае, Согопаутпае, Ве1асогопау1гш, подрод БагЬесоупш): уроки эпидемии БЛЯБ-СоУ / Д. К. Львов, С. В. Альховский, Л. В. Колобухина [и др.] // Вопр. вирусол. - 2020. - Т. 65, № 1. - С. 6-15.

29. Мороз, Е. В. Ребамипид: эффективная медикаментозная профилактика НПВП-энтеропатии возможна / Е. В. Мороз, А. Е. Каратеев // Современ. ревматол. - 2016. - Т. 10, № 4. - С. 97-105.

30. Мухамадиева, Л. Р. Возможности иммунокоррекции в терапии СОУГО-19 у амбулаторных пациентов / Л. Р. Мухамадиева, Г. А. Мавзютова, Г. Х. Мирсаева [и др.] // Русс. мед. журн. Мед. обозрение. - 2021. - Т. 5, №7. - С. 468472.

31. Новая коронавирусная инфекция в Российской Федерации в 2020 году // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2021. - Т. 20, № 4. - С. 18.

32. Никифоров, В. В. Новая коронавирусная инфекция (СОУГО-19): клинико-эпидемиологические аспекты / В. В. Никифоров, Т. Г. Суранова, Т. Я.

Чернобровкина [и др.] // Архивъ внутренней медицины. - 2020. - Т. 10, № 2. - С. 87-93.

33. Новик, А. А. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. 2-е изд. / Под ред. Ю. Л. Шевченко // А. А. Новик, Т. И. Ионова. - М., ОЛМАПРЕСС, 2007. - 320 с.

34. Осипов, Г. А. Микроэкология человека в норме и патологии по данным масс спектрометрии микробных маркеров / Г. А. Осипов, Г. Г. Родионов // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2013. - № 2. - С. 43-53.

35. Петри, А. Наглядная медицинская статистика: учебное пособие / А. Петри, К. Сэбин // Пер. с англ. под ред. В. П. Леонова. 3-е изд., перераб и доп. -М., ГЭОТАР-Медиа, 2019. - 216 с.

36. Платонова, Т. А. Особенности формирования гуморального иммунитета у лиц с различными клиническими проявлениями СОУГО-19 / Т. А. Платонова, А. А. Голубкова, Е. А. Карбовничая, С. С. Смирнова // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2021.-Т. 20, № 1. - С. 20-25.

37. Пшеничная, Н. Ю. COVID-19 - новая глобальная угроза человечеству / Н. Ю. Пшеничная, Е. И. Веселова, Д. А. Семенова [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2020. - № 1. - С. 6-13.

38. Романов, Б. К. Коронавирусная инфекция С0УГО-2019 / Б. К. Романов // Безопасность и риск фармакотерапии. - 2020. - Т. 8, № 1. - С. 3-8.

39. Савушкина, О. И. Динамика функционального состояния системы дыхания через 4 месяца после перенесенного СОУГО-19 // О. И. Савушкина, А. В. Черняк, Е. В. Крюков [и др.] // Пульмонология. - 2021. - Т. 31, № 5. - С. 580-587.

40. Сайганов, С. А. Клиническое течение, эффективность терапии и исходы новой коронавирусной инфекции: предварительный анализ / С.А. Сайганов, В. И. Мазуров, И. Г. Бакулин [и др.] // Вестн. Северо-Западного государственного мед. университета им. И.И. Мечникова. - 2020. - Т. 12, №2. - С. 27-38.

41. Самородов, А. В. Особенности тромбоэластографического профиля пациентов с COVID-19 в условиях ОРИТ / А. В. Самородов, К. Н. Золотухин, Д. В. Заболоцкий [и др.] // Вестн. анестезиол. и реаниматол. - 2020. - Т. 17, № 6. - С. 39-44.

42. Симаненков, В. И. Синдром повышенной эпителиальной проницаемости в клинической практике. Мультидисциплинарный национальный консенсус / В. И. Симаненков, И. В. Maeв, Щ. Н. Ткачева [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2021. - Т. 20, № 1: 2758.

43. Смирнов, В. С. Некоторые возможности иммунотерапии при коронавирусной инфекции / В. С. Смирнов, А. А. Тотолян // Инфекция и иммунитет. - 2020. - Т. 10, № 3. - C. 446-458.

44. Сулимов, А. В. Разработка противовирусных лекарств на основе ингибиторов главной протеазы SARS-CoV-2 / А. В. Сулимов, Х. С. Шихалиев, О. В. Пьянков [и др.] // Биомед. химия. - 2021. - Т. 67, № 3. - С. 259-267.

45. Ту, Дж. Принципы распознавания образов / Дж. Ту, Р. Гонсалес. - М.: Мир, 1978. - 416 с.

46. Удалов, Ю. Д. Влияние программы реабилитации пациентов с перенесенной коронавирусной инфекцией в ФГБУ ФНКЦРИО ФМБА РОССИИ на прогноз заболевания / Ю. Д. Удалов, Л. А. Белова, В. В. Машин, А. А. Кувайская // В кн.: Nexus Medicus: Актуальные проблемы современной медицины. Мат. Всеросс. науч.-практ. конф. - Ульяновский гос. ун-т, 2021. - С. 380- 381.

47. Фомин, Я. А. Распознавание образов: теория и применения. 2-е изд./ Я.А.Фомин. - М.: ФАЗИС, 2012. - 429 с.

48. Хавкин, А. И. Биологическая роль зонулина и эффективность его использования в качестве биомаркера синдрома повышенной кишечной проницаемости / А. И. Хавкин, Н. М. Богданова, В. П. Новикова // Росс. вестник перинатологии и педиатрии. - 2021. - Т. 66, №1. - С. 31-38.

49. Хавкина, Д. А. Роль дезинтоксикационной и антиоксидантной терапии в лечении COVID-19: теория и практика / Д. А. Хавкина, Т. А. Руженцова, П. В.

Чухляев [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы.

- 2020. - № 2. - С. 62-69.

50. Харченко, Е. П. Коронавирус SARS-CoV-2: особенности структурных белков, контагиозность и возможные иммунные коллизии / Е. П. Харченко // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2020. -Т. 19, № 2. - С. 13-30.

51. Щербак, С. Г. Факторы риска тяжелого течения и летального исхода COVID-19 / С. Г. Щербак, Т. А. Камилова, А. С. Голота, Д. А. Вологжанин // Физическая и реабилитационная медицина, медицинская реабилитация. - 2022. -Т. 4, № 1. - С. 14-36.

52. Эсауленко, Е. В. Грипп в условиях пандемии COVID-19 - вызов принимает балоксавир / Е. В. Эсауленко, А. Д. Бушманова, М. Г. Позднякова // Справочник поликлинического врача. - 2021. - №1. - С. 6-12.

53. Янушевич, О. О. Распространенность и прогностическое значение гастроэнтерологических проявлений COVID-19: Данные Российской университетской клиники / О. О. Янушевич, И. В. Маев, Н. И. Крихели [и др.] / Тер. архив. - 2021. - Т. 93, №8. - С. 853-861.

54. Aguirre, S. I. Quality of life in mexican older adults: factor structure of the SF-36 questionnaire / S. I. Aguirre, M. Ornelas, H. Blanco [et al.] // Healthcare (Basel).

- 2022. - Vol. 10, № 2. - P. 200.

55. Ahlawat, S. Gut-organ axis: a microbial outreach and networking / S. Ahlawat, Asha, K. K. Sharma // Lett. Appl. Microbiol. - 2020. - Vol. 72, № 6. - P. 636-668.

56. Ahlawat, S. Immunological co-ordination between gut and lungs in SARS-CoV-2 infection / S. Ahlawat, Asha, K.K. Sharma // Virus Research. - 2020. - Vol. 286. - P. 198103.

57. Ai, T. Correlation of chest CT and RTPCR testing in coronavirus disease 2019 (COVID-19) in China: a report of 1014 cases / T. Ai, Z. Yang, H. Hou [et al.] // Radiology. - 2020. - Vol. 296, № 1. - E. 32-40.

58. Akkus, C. Development of pancreatic injuries in the course of COVID-19 /

C. Akkus, H. Yilmaz, S. Mizrak [et al.] // Acta Gastroenterol. Belg. - 2020. - Vol. 83, № 4. - P. 585-592.

59. Aleem, A. Emerging variants of SARS-CoV-2 and novel therapeutics against coronavirus (COVID-19) [Updated 2022 Jan 5] / A. Aleem, A. B. Akbar Samad, A. K. Slenker // StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL). - StatPearls Publishing, 2022. Available from: https: //www.ncbi.nlm.nih.gov /books/NBK570580.

60. Alsharif, W. Effectiveness of COVID-19 diagnosis and management tools: a review / W. Alsharif, A. Qurashi // Radiography (Lond). - 2021. - Vol. 27, № 2. - P. 682-687.

61. Alzahrani, A. Detecting COVID-19 pneumonia over fuzzy image enhancement on computed tomography images / A. Alzahrani, M.A. Bhuiyan, F. Akhter // Comput. Math. Methods. Med. - 2022: 1043299.

62. An EUA for casirivimab and imdevimab for COVID-19 // Med. Lett. Drugs Ther. - 2020. - Vol. 62, № 1614. - P. 201-202.

63. An EUA for bamlanivimab and etesevimab for COVID-19 // Med. Lett. Drugs Ther. - 2021. - Vol. 63, № 1621. - P. 49-50.

64. Aziz, M. The association of low serum albumin level with severe COVID-19: a systematic review and meta-analysis / M. Aziz, R. Fatima, W. Lee-Smith, R. Assaly // Crit. Care. - 2020. - Vol. 24, № 1. - P. 255.

65. Bai, Y. Presumed asymptomatic carrier transmission of COVID-19 / Y. Bai, L. Yao, T. Wei [et al.] // JAMA. - 2020. - Vol. 323, № 14. - P. 1406-1407.

66. Bansal, P. Pancreatic injury in COVID-19 patients / P. Bansal, S. L. Margekar, V Suman [et al.] // J. Assoc. Physicians. India. - 2020. - Vol. 68, № 12. - P. 58-60.

67. Baumgart, D. C. Inflammatory bowel disease: cause and immunobiology /

D. C. Baumgart, S. R. Carding // Lancet. - 2007. - Vol. 369, № 9573. - P. 1627-1640.

68. Bayer, V. An overview of monoclonal antibodies / V. Bayer // Semin. Oncol. Nurs. - 2019. - Vol. 35, № 5. - P. 150927.

69. Beeraka, N. M. The current status and challenges in the development of vaccines and drugs against Severe Acute Respiratory Syndrome-Corona Virus-2 (SARS-CoV-2) / N. M. Beeraka, S. V. Tulimilli, M. Karnik [et al.] // Biomed. Res. Int. - 2021: 8160860.

70. Beigel, J. H. Remdesivir for the treatment of COVID-19-preliminary report / J. H. Beigel, K. M. Tomashek, L. E. Dodd [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2020. - Vol. 383, № 19. - P. 1813-1826.

71. Bianco, F. Acute intestinal ischemia in a patient with COVID-19 / F. Bianco, A. J. Ranieri, G. Paterniti [et al.] // Tech. Coloproctol. - 2020. - Vol. 24, № 3. -P. 1217-1218.

72. Brüssow, H. Problems with the concept of gut microbiota dysbiosis / H. Brüssow // Microb. Biotechnol. - 2020. - Vol. 13, № 2. - P. 423-434.

73. Burgueco, J.F. Expression of SARS-CoV-2 entry molecules ACE2 and TMPRSS2 in the gut of patients with IBD / J. F. Burgueco, A. Reich, H. Hazime [et al.] // Inflamm. Bowel Dis. - 2020. - Vol. 26, № 6. - P. 797-808.

74. Cai, Q. COVID-19: abnormal liver function tests / Q. Cai, D. Huang, H. Yu [et al.] // J. Hepatol. - 2020. - Vol. 73, № 3. - P. 566-574.

75. Carabotti, M. The gut-brain axis: interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems / M. Carabotti, A. Scirocco, M. A. Maselli, C. Severi // Ann. Gastroenterol. - 2015. - Vol. 28, № 2. - P. 203-209.

76. Caruso, D. Postacute sequelae of COVID-19 pneumonia: 6-month chest CT follow-up / D. Caruso, G. Guido, M. Zerunian [et al.] // Radiology. - 2021. - Vol. 300, № 3. - P. 565-573.

77. Caruso, D. Quantitative chest CT analysis in discriminating COVID-19 from non-COVID-19 patients / D. Caruso, M. Polici, M. Zerunian [et al.] // La Radiolologia Medica. - 2021. - Vol. 126, № 2. - P. 243-249.

78. Caussy, C. Prevalence of obesity among adult in patients with Covid-19 in France / C. Caussy, P. François, F. Wallet [et al.] // Lancet Diabetes Endo. - 2020. -Vol. 8, № 7. - P. 562-564.

79. Caviglia, G.P. Serum zonulin in patients with inflammatory bowel disease: a pilot study / G. P. Caviglia, F. Dughera, D. G. Ribaldone [et al.] // Minerva Med. -2019. - Vol. 110, № 2. - P. 95-100.

80. Chen, A. Are gastrointestinal symptoms specific for COVID-19 infection? A prospective case-control study from the United States / A. Chen, A. Agarwal, N. Ravindran [et al.] // Gastroenterology. - 2020. - Vol. 159, № 3. - P. 1161-1163.e2.

81. Cheung, K. S. Gastrointestinal manifestations of SARS-CoV-2 infection and virus load in fecal samples from the Hong Kong cohort and systematic review and metaanalysis / K. S. Cheung, I. F. Hung, P. P. Chan [et al.] // Gastroenterology. - 2020. - Vol. 159, № 1. - P. 81-95.

82. Cholankeril, G. High prevalence of concurrent gastrointestinal manifestations in patients with SARS-CoV-2: early experience from California / G. Cholankeril, A. Podboy, V. I. Aivaliotis [et al.] // Gastroenterology. - 2020. - Vol. 159, № 2. - P. 775-777.

83. Chung, M. CT imaging features of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) / M. Chung, A. Bernheim, X. Mei [et al.] // Radiology. - 2020. - Vol. 295, № 1. - P. 202-207.

84. Choi, J. C. Inhaled budesonide for early treatment of COVID-19 / J. C. Choi, W. Y. Kim // Lancet Respir. Med. - 2021. - Vol. 9, № 7. - P. e60.

85. Cortegiani, A. Chloroquine for COVID-19: rationale, facts, hopes // A. Cortegiani, M. Ippolito, G. Ingoglia, S. Einav // Critic. Care. - 2020. - Vol. 24, № 1. -P. 210.

86. Creelan, B. C. The NKG2A immune checkpoint - a new direction in cancer immunotherapy / B. C. Creelan, S. J. Antonia // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2019. - Vol. 16, № 5. - P. 277-278.

87. Davies, N. G. Estimated transmissibility and impact of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 in England / N. G. Davies, S. Abbott, R. C. Barnard [et al.] // Science. -2021. - Vol. 372, № 6538: eabg3055.

88. Day, M. Covid-19: identifying and isolating asymptomatic people helped eliminate virus in Italian village / M. Day // BMJ. - 2020. - Vol. 368. - m1165.

89. Deidda, S. Gastrointestinal coronavirus disease 2019: epidemiology, clinical features, pathogenesis, prevention, and management / S. Deidda, L. Tora, D. Firinu [et al.] // Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2021. - Vol. 15, № 1. - P. 41-50.

90. Dhar, D. Gut microbiota and Covid-19 - possible link and implications // D. Dhar, A. Mohanty // Virus Res. - 2020. - Vol. 285: 198018.

91. Di Micco, S. Peptide derivatives of the zonulin inhibitor larazotide (AT1001) as potential anti SARS-CoV-2: molecular modelling, synthesis and bioactivity evaluation / S. Di Micco, S. Musella, M. Sala [et al.] // Int. J. Mol. Sci. -2021. - Vol. 22: 9427.

92. Duboc, H. Connecting dysbiosis, bile-acid dysmetabolism and gut inflammation in inflammatory bowel diseases // H. Duboc, S. Rajca, D. Rainteau [et al.] // Gut. - 2013. - Vol. 62, № 4. - P. 531-539.

93. Ellinghaus, D. Genomewide association study of severe COVID-19 with respiratory failure / D. Ellinghaus, F. Degenhardt, L. Bujanda [et al.] // N. Engl. J. Med.

- 2020. - Vol. 383, № 5. - P. 1522-1534.

94. Eastin, C. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China / C. Eastin, T. Eastin // J. Emerg. Med. - 2020. - Vol. 58, № 4. - P. 711-712.

95. Fang, L.G. Remarkable gastrointestinal and liver manifestations of COVID-19: a clinical and radiologic overview / L. G. Fang, Q. Zhou // World J. Clin. Cases. - 2021. - Vol. 9, № 16. - P. 4969-4979.

96. Fasano, A. Intestinal permeability and its regulation by zonulin: diagnostic and therapeutic implications / A. Fasano // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2012. - Vol. 10, № 10. - P. 1096-1100.

97. Foster, J. A. Gut-brain axis: how the microbiome influences anxiety and depression / J. A. Foster, K. A. M. Neufeld // Trends Neurosci. - 2013. - Vol. 36, № 5.

- P. 305-312.

98. Galanopoulos, M. COVID-19 pandemic: pathophysiology and manifestations from the gastrointestinal tract / M. Galanopoulos, F. Gkeros, A. Doukatas [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2020. - Vol. 26, № 31. - P. 4579-4588.

99. Ganesh, B. Epidemiology and pathobiology of SARS-CoV-2 (COVID-19) in comparison with SARS, MERS: An updated overview of current knowledge and future perspectives / B. Ganesh, T. Rajakumar, M. Malathi [et al.] // Clin. Epidemiol. Glob. Health. - 2021. - Vol. 10: 100694.

100. Gao, Q. Y. 2019 novel coronavirus infection and gastrointestinal tract / Q. Y. Gao, Y. X. Chen, J. Y. Fang // J. Dig. Dis. - 2020. - Vol. 21, № 3. - P. 125-126.

101. Gao, Y. A brief review of monoclonal antibody technology and its representative applications in immunoassays / Y. Gao, X. Huang, Y. Zhu, Z. Lv // J. Immunoassay. Immunochem. - 2018. - Vol. 39, № 4. - P. 351-364.

102. Garip Ustaoglu, S. Novel approaches for COVID-19 diagnosis and treatment: a nonsystematic review / S. Garip Ustaoglu, H. Kaygusuz, M. D. Bilgin, F. Severcan // Turk. J. Biol. - 2021. - Vol. 45, № 4. - P. 358-371.

103. Geleris, J. Observational study of hydroxychloroquine in hospitalized patients with Covid-19 / J. Geleris, Y. Sun, J. Platt [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2020. -Vol. 382, № 25. - P. 2411-2418.

104. Giron, L. B. Severe COVID-19 is fueled by disrupted gut barrier integrity / L. B. Giron, H. Dweep, X. Yin [et al.] // medRxiv. - 2020. - Vol. 11, № 1. - P. 13. 20231209.

105. Goldman, J. D. Remdesivir for 5 or 10 days in patients with severe COVID-19 / J. D. Goldman, D. C. B. Lye, D. S. Hui [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2020.

- Vol. 383, № 19. - P. 1827-1837.

106. Grasselli, G. Baseline characteristics and outcomes of 1591 patients infected with SARS-CoV-2 admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy / G. Grasselli, A. Zangrillo, A. Zanella [et al.] // JAMA. - 2020. - Vol. 323, № 15. - P. 1574-1581.

107. Grein, J. Compassionate use of remdesivir for patients with severe Covid-19 / J. Grein, N. Ohmagari, D. Shin [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2020. - Vol. 382, № 24.

- P. 2327-2336.

108. Grusova, G. Pancreatic injury in patients with SARS-Cov-2 (COVID-19) infection: a retrospective analysis of CT findings // G. Grusova, R. Bruha, B. Bircakova [et al.] // Gastroenterol. Res. Pract. - 2021: 5390337.

109. Gubernatorova, E. O. IL-6: relevance for immunopathology of SARS-CoV-2 / E. O. Gubernatorova, E. A. Gorshkova, A.I . Polinova, M. D. Drutskaya // Cytokine Growth Factor Rev. - 2020. - Vol. 53, № 1. - P. 13-24.

110. Hajifathalian, K. A. Gastrointestinal and hepatic manifestations of 2019 novel Coronavirus disease in a large cohort of infected patients from New York: clinical implications for prognosis / K. Hajifathalian, T. Krisko, A. Mehta // Gastroenterology. -2020. - Vol. 159, № 3. - P. 1137-1140. e2.

111. Han, C. Digestive symptoms in COVID-19 patients with mild disease severity: clinical presentation, stool viral RNA testing, and outcomes / C. Han, C. Duan, S. Zhang [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2020. - Vol. 115, № 6. - P. 916-923.

112. Han, X. Six-month follow-up chest CT findings after severe COVID-19 pneumonia / X. Han, Y. Fan, O. Alwalid [et al.] // Radiology. - 2021. - Vol. 299, № 1.

- E.177-186.

113. Hanada, S. Respiratory viral infection-induced microbiome alterations and secondary bacterial pneumonia / S. Hanada, M. Pirzadeh, K. Y. Carver, J. C. Deng // Front. Immunol. - 2018. - Vol. 9: 2640.

114. Hansel, T. T. The safety and side effects of monoclonal antibodies / T. T. Hansel, H. Kropshofer, T. Singer [et al.] // Nat. Rev. Drug. Discov. - 2010. - Vol. 9, № 4. - P. 325-338.

115. Haruma, K. Long-term rebamipide therapy improves Helicobacter pylori-associated chronic gastritis / K. Haruma, M. Ito, S. Kido [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2002.

- Vol. 47, № 4. - P. 862-867.

116. He, Y. Gut-lung axis: the microbial contributions and clinical implications / Y. He, Q. Wen, F. Yao [et al.] // Crit. Rev. Microbiol. - 2017. - Vol. 43, № 1. - P. 8195.

117. He, Y. Microbiota might play a role in SARS-CoV-2 infection / Y. He, J. Wang, F. Li, Y. Shi // Front. Microbiol. - 2020. - Vol. 11, № 1. - P.130.

118. Hillman, E. T. Microbial ecology along the gastrointestinal tract / E. T. Hillman, H. Lu, T. Yao, C. H. Nakatsu // Microbes Environ. - 2017. - Vol. 32, № 4. -P. 300-313.

119. Hoffmann, M. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor / M. Hoffmann, H. KleineWeber, S. Schroeder [et al.] // Cell. - 2020. - Vol. 181, № 2. - P. 271-280. e8.

120. Huang, C. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China / C. Huang, Y. Wang, X. Li [et al.] // Lancet. - 2020. -Vol. 395, № 10223. - P. 497-506.

121. Hu, Q. Early CT features and temporal lung changes in COVID-19 pneumonia in Wuhan, China / Q. Hu, H. Guan, Z. Sun [et al.] // Eur. J. Radiol. - 2020. - Vol. 128, № 109017. - P. 1-7.

122. Huang, G. Timely diagnosis and treatment shortens the time to resolution of coronavirus disease (COVID-19) pneumonia and lowers the highest and last CT scores from sequential chest CT / G. Huang, T. Gong, G. Wang [et al.] // Am. J. Roentgenol. - 2020. - Vol. 215, № 2. - P. 367-373.

123. Huang, L. Serial quantitative chest ct assessment of Covid-19: deep-learning approach / L. Huang, R. Han, T. Ai [et al.] // Radiology: Cardiothoracic Imaging. - 2020. - Vol. 2, № 2. - P. 1-8. e200075.

124. Irshad, N. Spectrum of high resolution computed tomography chest findings in PCR positive COVID-19 patients according to duration of infection and CT severity score assessment / N. Irshad, N. Hanif // Pak. J. Med. Sci. - 2022. - Vol. 38, № 1. - P. 106-112.

125. Jaafar, M. H. Efficacy of rebamipide in organic and functional dyspepsia: a systematic review and meta-analysis / M. H. Jaafar, S. Z. Safi, M. P. Tan [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2018. - Vol. 63, № 5. - P. 1250-1260.

126. Jin, J.-M. Gender differences in patients with Covid-19: focus on severity and mortality / J.-M. Jin, P. Bai, W. He [et al.] // Front. Public Health. - 2020. - Vol. 8, № 1. - P. 152.

127. Jothimani, D. COVID-19 and liver / D. Jothimani, R. Venugopal, M.F. Abedin [et al.] // J. Hepatol. - 2020. - Vol. 73, № 5. - P. 1231-1240.

128. Ju, B. Human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection / B. Ju, Q. Zhang, J. Ge [et al.] // Nature. - 2020. - Vol. 584, № 7819. - P. 115-119.

129. Kalal, C. R. Clinical significance of liver function abnormality in patients with COVID-19: a single-center experience from Western India // C. R. Kalal, H. Joshi, V. Kumar [et al.] // J. Clin. Transl. Hepatol. - 2021. - Vol. 9, № 6. - P. 878-888.

130. Kang, Z. Recommendation of low-dose CT in the detection and management of COVID-2019 / Z. Kang, X. Li, S. Zhou // Eur. Radiol. - 2020. - Vol. 30. - P.4356-4357.

131. Karim, S. S. A. Omicron SARS-CoV-2 variant: a new chapter in the COVID-19 pandemic / S. S. A. Karim, Q. A. Karim // Lancet. - 2021. - Vol. 398, № 10317. - P. 2126-2128.

132. Kordzadeh-Kermani, E. Pathogenesis, clinical manifestations and complications of coronavirus disease 2019 (COVID-19) / E. Kordzadeh-Kermani, H. Khalili, I. Karimzadeh // Future Microbiol. - 2020. - Vol. 15, № 5. - P. 1287-1305.

133. Kong, W. Luminal trypsin may regulate enterocytes through proteinase-activated receptor 2 / W. Kong, K. McConalogue, L. M. Khitin [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol. 94, № 16. - P. 8884-8889.

134. Kovacs, A. The sensitivity and specificity of chest CT in the diagnosis of COVID-19 / A. Kovacs, P. Palasti, D. Vereb [et al.] // Eur. Radiol. - 2021. - Vol. 31, № 5. - P. 2819-2824.

135. Kovalic, A. Elevated liver biochemistries in hospitalized chinese patients with severe COVID-19: systematic review and meta-analysis / A. Kovalic, G. Huang, P.J. Thuluvath, S.K. Satapathy // Hepatology. - 2021. - Vol. 73, № 4. - P. 1521-1530.

136. Kunutsor, S.K. Markers of liver injury and clinical outcomes in COVID-19 patients: a systematic review and metaanalysis / S.K. Kunutsor, J.A. Laukkanen // J. Infect. - 2021. - Vol. 82, № 1. - P. 159-198.

137. Langlois, M. R. Biological and clinical significance of haptoglobin polymorphism in humans / M. R. Langlois, J. R. Delanghe // Clin. Chem. - 1996. - Vol. 22, № 10. - P. 1589-1600.

138. Lechien, J. R. Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (COVID-19): a multicenter European study / J. R. Lechien, C. M. Chiesa-Estomba, D. R. De Siati [et al.] // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 2020. - Vol. 277, № 8. - P. 2251-2261.

139. Lee, J. S. Rebamipide for the improvement of gastric atrophy and intestinal metaplasia: a prospective, randomized, pilot study / J. S. Lee, S. W. Jeon, H. S. Lee [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2021. 10.1007/s10620-021-07038-7. Online ahead of print.

140. Lei, P. Liver injury in patients with COVID-19: clinical profiles, CT findings, the correlation of the severity with liver injury / P. Lei, L. Zhang, P. Han [et al.] // Hepatol. Int. - 2020. - Vol. 14, № 5. - P. 733-742.

141. Lenze, E. J. Fluvoxamine vs placebo and clinical deterioration in outpatients with symptomatic COVID-19: A randomized clinical trial / E. J. Lenze, C. Mattar, C. F. Zorumski [et al.] // JAMA. - 2020. - Vol. 324, № 22. - P. 2292-2300.

142. Lin, L. Gastrointestinal symptoms of 95 cases with SARS-CoV-2 infection / L. Lin, X. Jiang, Z. Zhang [et al.] // Gut. - 2020. - Vol. 69, № 6. - P. 997-1001.

143. Liu, F. ACE 2 expression in pancreas may cause pancreatic damage after SARS-CoV-2 infection / F. Liu, X. Long, B. Zhang [et al.] // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2020. - Vol. 18, № 9. - P. 2128-2130. e2.

144. Liu, N. Dynamic changes of chest CT follow-up in coronavirus disease-19 (COVID-19) pneumonia: relationship to clinical typing / N. Liu, G. He, X. Yang [et al.] // BMC Med. Imaging. - 2020. - Vol. 20, № 1. - P. 1-8.

145. Llorens, S. Neurological symptoms of COVID-19: the zonulin hypothesis / S. Llorens, E. Nava, M. Muñoz-López [et al.] // Front Immunol. - 2021. - Vol. 12: 665300.

146. López-Medina, E. Effect of ivermectin on time to resolution of symptoms among adults with mild COVID-19: A randomized clinical trial / E. López-Medina, P. López, I. C. Hurtado [et al.] // JAMA. - 2021. - Vol. 325, № 14. - P. 1426-1435.

147. Luo, S. Don't overlook digestive symptoms in patients with 2019 novel coronavirus disease (COVID-19) / S. Luo, X. Zhang, H. Xu // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2020. - Vol. 18, № 7. - P. 1636-1637.

148. Mantovani, A. Coronavirus disease 2019 and prevalence of chronic liver disease: a meta-analysis / A. Mantovani, G. Beatrice, A. Dalbeni // Liver Int. - 2020. -Vol. 40, № 6. - P. 1316-1320.

149. Marateb, H. R. Automatic classification between COVID-19 and non-COVID-19 pneumonia using symptoms, comorbidities, and laboratory findings: the Khorshid COVID cohort study / H. R. Marateb, F. Ziaie Nezhad, M. R. Mohebian [et al.] // Front. Med. (Lausanne). - 2021. - Vol. 8: 768467.

150. Masuadi, E. Trends in the usage of statistical software and their associated study designs in health sciences research: a bibliometric analysis / E. Masuadi, M. Mohamud, M. Almutairi [et al.] // Cureus. - 2021. - Vol. 13, № 1. - P. e12639.

151. Merad, M. Pathological inflammation in patients with COVID-19: a key role for monocytes and macrophages / M. Merad, J.C. Martin // Nat. Rev. Immunol. -

2020. - Vol. 20, № 2. - P. 355-362.

152. Mitja, O. A cluster-randomized trial of hydroxychloroquine for prevention of Covid-19 / O. Mitja, M. Corbacho-Monne, M. Ubals [et al.] // N. Engl. J. Med. -

2021. - Vol. 384, № 3. - P. 417-427.

153. Naito, Yu. Rebamipide: a gastrointestinal protective drug with pleiotropic activities / Yu. Naito, T. Yoshikawa // Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2010. -Vol. 4, № 3. - P. 261-270.

154. Nicholson, J. K. Host-gut microbiota metabolic interactions / J. K. Nicholson, E. Holmes, J. Kinross [et al.] // Science. - 2020. - Vol. 336, № 6086. - P. 1262-1267.

155. Nishiura, H. Estimation of the asymptomatic ratio of novel coronavirus infections (COVID-19) / H. Nishiura, T. Kobayashi, T. Miyama [et al.] // Int. J. Infect. Dis. - 2020. - Vol. 94, № 1. - P. 154-155.

156. Nobel, Y. R. Gastrointestinal symptoms and Coronavirus disease 2019: a case-control study from the United States / Y. R. Nobel, M. Phipps, J. Zucker [et al.] // Gastroenterology. - 2020. - Vol. 159, № 1. - P. 373-375.e2.

157. Nobel, Y.R. Relationship between body composition and death in patients with COVID-19 differs based on the presence of gastrointestinal symptoms / Y. R. Nobel, S. H. Su, M. R. Anderson [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2021: 1-8. [Epub ahead of print].

158. O'Hara, A. M. The gut flora as a forgotten organ / A. M. O'Hara, F. Shanahan // EMBO Rep. - 2006. - Vol. 7, № 7. - P. 688-693.

159. Oliva, A. Low-grade endotoxemia and thrombosis in COVID-19 / A. Oliva, V. Cammisotto, R. Cangemi [et al.] // Clin. Transl. Gastroenterol. - 2021. - Vol. 12, № 6. - e00348.

160. Ong, J. COVID-19 in gastroenterology: a clinical perspective / J. Ong, B. E. Young, S. Ong // Gut. - 2020. - Vol. 69, № 6. - P. 1144-1145.

161. Pan, F. Time course of lung changes at chest CT during recovery from coronavirus disease 2019 (Covid-19) / F. Pan, T. Ye, P. Sun [et al.] // Radiology. -2020. - Vol. 295, № 3. - P. 715-721.

162. Pan, L. Clinical characteristics of COVID-19 patients with digestive symptoms in Hubei, China: a descriptive, cross-sectional, multicenter study / L. Pan, M. Mu, P. Yang [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2020. - Vol. 115, № 5. - P. 766-773.

163. Parasa, S. Prevalence of gastrointestinal symptoms and fecal viral shedding in patients with Coronavirus Disease 2019 / S. Parasa, M. Desai, V. Thoguluva Chandrasekar [et al.] // JAMA Netw. Open. - 2020. - Vol. 3, № 6. - E2011335.

164. Perez-Gomez, R. The development of SARS-CoV-2 variants: the gene makes the disease / R. Perez-Gomez // J. Dev. Biol. - 2021. - Vol. 9, № 4. - P. 58.

165. Perisetti, A. COVID-19 extrapulmonary illness - special gastrointestinal and hepatic considerations / A. Perisetti, M. Gajendran, R. Mann [et al.] // Dis. Mon. -2020. - Vol. 66, № 9. - P. 101064.

166. Prates, E. T. Functional immune deficiency syndrome via intestinal infection in COVID-19 / E. T. Prates, M. R. Garvin, M. Pavicic [et al.] // bioRxiv. -2020. - 04.06.028712.

167. Proctor, L. What's next for the human microbiome? / L. Proctor // Nature. - 2019. - Vol. 569, № 3. - P. 623-625.

168. Redd, W. D. Prevalence and characteristics of gastrointestinal symptoms in patients with Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 infection in the United States: a multicenter cohort study / W. D. Redd, J. C. Zhou, K. E. Hathorn [et al.] // Gastroenterology. - 2021. - Vol. 159, № 2. - P. 765-767. e2.

169. Ribeiro, A. Ionising radiation exposure from medical imaging - A review of patient's (un) awareness / A. Ribeiro, O. Husson, N. Drey [et al.] // Radiography. -2020. - Vol. 26, № 2. - e25-e30.

170. Rismanbaf, A. Liver and kidney injuries in COVID-19 and their effects on drug therapy; a letter to editor / A. Rismanbaf, S. Zarei // Arch. Acad. Emerg. Med. -

2020. - Vol. 8, № 1. - e17.

171. Rodrigues Prestes, T. R. The anti-inflammatory potential of ACE 2/angiotensin-(1-7)/Mas receptor axis: evidence from basic and clinical research / T.R. Rodrigues Prestes, N.P. Rocha, A.S. Miranda [et al.] // Curr. Drug Targets. - 2017. -Vol. 18, № 11. - P. 1301-1313.

172. Rowland, I. Gut microbiota functions: metabolism of nutrients and other food components / I. Rowland, G. Gibson, A. Heinken [et al.] // Eur. J. Nutr. - 2017. -Vol. 57, № 1. - P. 1-24.

173. Saithanyamurthi, H.V. Prevalence of liver injury in 445 patients with Corona Virus Disease-19-Single-centre experience from southern India / H.V. Saithanyamurthi, M. Munirathinam, M. Ananthavadivelu // Indian J. Gastroenterol. -

2021. - Vol. 40, № 3. - P. 303-308.

174. Salehan, A. Corona virus optimization (CVO): a novel optimization algorithm inspired from the Corona virus pandemic / A. Salehan, A. Deldari // J. Supercomput. - 2021. - P. 1-32.

175. Salimi-Jeda, A. SARS-CoV-2: current trends in emerging variants, pathogenesis, immune responses, potential therapeutic, and vaccine development strategies / A. Salimi-Jeda, S. Abbassi, A. Mousavizadeh [et al.] // Int. Immunopharmacol. - 2021. - Vol. 101, Pt. A: 108232.

176. Salmaninejad, A. PD-1/PD-L1 pathway: basic biology and role in cancer immunotherapy / A. Salmaninejad, S. F. Valilou, A. G. Shabgah [et al.] // J. Cell. Physiol. - 2019. - Vol. 234, № 10. - P. 16824-16837.

177. Sarin, S. K. Pre-existing liver disease is associated with poor outcome in patients with SARS-CoV-2 infection; The APCOLIS Study (APASL COVID-19 Liver Injury Spectrum Study) // S. K. Sarin, A. Choudhury, G. K. Lau [et al.] / Hepatol. Int. -2020. - Vol. 14, № 5. - P. 690-700.

178. Sattar, Y. Three cases of COVID-19 disease with colonic manifestations / Y. Sattar, M. Connerney, H. Rauf [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2020. - Vol. 115, № 6. - P. 948-950.

179. Schaller, T. Postmortem examination of patients with COVID-19 / T. Schaller, K. Hirschbühl, K. Burkhardt [et al.] // JAMA. - 2020. - Vol. 323, № 24. - P. 2518-2520.

180. Shen, C. Quantitative computed tomography analysis for stratifying the severity of coronavirus disease 2019 / C. Shen, N. Yu, S. Cai [et al.] // J. Pharm. Anal. -2020. - Vol. 10, № 2. - P. 123-129.

181. Shepard, H. M. Developments in therapy with monoclonal antibodies and related proteins / H. M. Shepard, G. L. Phillips, C. D. Thanos, M. Feldmann // Clin. Med. (Lond.). - 2017. - Vol. 17, № 3. - P. 220-232.

182. Shi, H. Radiological findings from 81 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study / H. Shi, X. Han, N. Jiang [et al.] // Lancet Infect. Dis. - 2020. - Vol. 20, № 4. - P. 425-434.

183. Silva, F. A. F. D. COVID-19 gastrointestinal manifestations: a systematic review / F. A. F. D. Silva, B. B. Brito, M. L. C. Santos [et al.] // Rev. Soc. Bras. Med. Trop. - 2020. - Vol. 53: e20200714.

184. Singhai, A. Evaluation of liver function in symptomatic COVID-19 patients / A. Singhai, G. S. Pavan, S. Panda // J. Family Med. Prim. Care. - 2021. - Vol. 100, № 4. - P. 3252-3256.

185. Stratton, C.W. Pathogenesis-directed therapy of 2019 novel Coronavirus disease / C.W. Stratton, Y.W. Tang, H. Lu / J. Med. Virol. - 2021. - Vol. 93, № 3. - P. 1320-1342.

186. Sturgeon, C. Zonulin, a regulator of epithelial and endothelial barrier functions, and its involvement in chronic inflammatory diseases / C. Sturgeon, A. Fasano // Tissue Barriers. - 2016. - Vol. 4, № 4. - e1251384.

187. Tabatabaei, S. M. H. Chest CT in COVID-19 pneumonia: what are the findings in mid-term follow-up? / S. M. H. Tabatabaei, H. Rajebi, F. Moghaddas [et al.] // Emer. Radiol. - 2020. - Vol. 27, № 6. - P. 711-719.

188. Tang, X. On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2 / X. Tang, C. Wu, X. Li [et al.] // Nat. Sci. Rev. - 2020. - Vol. 7, № 6. - P. 1012-1023.

189. Tardif, J. C. Colchicine for community-treated patients with COVID-19 (COLCORONA): a phase 3, randomised, double-blinded, adaptive, placebo-controlled, multicentre trial / J. C. Tardif, N. Bouabdallaoui, P. L. L'Allier [et al.] // Lancet Respir. Med. - 2021. - Vol. 9, № 8. - P. 924-932.

190. Thuluvath, P. J. What GI physicians need to know during COVID-19 pandemic / P. J. Thuluvath, J. J. Alukal, N. Ravindran [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2021. -Vol. 66, № 9. - P. 2865-2875.

191. Tikellis, C. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE 2) is a key modulator of the renin angiotensin system in health and disease / C. Tikellis, M. Thomas // Int. J. Pept. - 2012: 256294.

192. Tragni, V. Modeling SARS-CoV-2 spike/ACE2 protein-protein interactions for predicting the binding affinity of new spike variants for ACE2, and novel ACE2 structurally related human protein targets, for COVID-19 handling in the 3PM context / V. Tragni, F. Preziusi, L. Laera [et al.] // EPMA J. - 2022. - P. 1-27.

193. Villanustre, F. Modeling and tracking Covid-19 cases using Big Data analytics on HPCC system platform / F. Villanustre, A. Chala, R. Dev [et al.] // J. Big. Data. - 2021. - Vol. 8, № 1. - P. 33.

194. Wadman, M. A rampage through the body / M. Wadman, J. Couzin-Frankel, J. Kaiser, C. Matacic // Science. - 2020. - Vol. 368, № 6489. - P. 356-360.

195. Wang, D. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China / D.Wang, B. Hu, C. Hu [et al.] // JAMA. - 2020. - Vol. 323, № 11. - P. 1061-1069.

196. Wang, S. A deep learning algorithm using CT images to screen for Corona virus disease (COVID-19) / S. Wang, B. Kang, J. Ma [et al.] // Eur. Radiol. - 2021. -Vol. 31, № 8. - P. 6096-6104.

197. Wang, Y. An updated meta-analysis of AST and ALT levels and the mortality of COVID-19 patients / Y. Wang, L. Shi, Y. Wang, H. Yang // Am. J. Emerg. Med. - 2021. - Vol. 40, № 1. - P. 208-209.

198. Wang, Y. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial // Y. Wang, D. Zhang, G. Du [et al.] // Lancet. - 2020. - Vol. 395, № 10236. - P. 1569-1578.

199. WHO COVID-19 Dashboard / COVID-19 Weekly Epidemiological Update. Edition 86. Published 5 April 2022. - 2022.

200. Wong, S. H. Covid-19 and the digestive system / S. H. Wong, R. Lui, J. J. Sung // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2020. - Vol. 35, № 5. - P.744-748.

201. Wood, D. A. Providing access to monoclonal antibody treatment of coronavirus (COVID-19) patients in rural and underserved areas [Updated 2021 Oct 26] / D. A. Wood, A. Aleem, D. Davis // StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL). -StatPearls Publishing; 2022.

202. Wrapp, D. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation / D. Wrapp, N. Wang, K.S. Corbett [et al.] // Science. - 2020. - Vol. 367, № 6483. - P. 1260-1263.

203. Wu, C. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China / C. Wu, X. Chen, Y. Cai [et al.] // JAMA Intern. Med. - 2020. - Vol. 180, № 7. - P. 1-11.

204. Xia, Z. N. Monoclonal antibody: the corner stone of modern biotherapeutics / Z. N. Xia, X. T. Cai, P. Cao // Yao. Xue. Xue. Bao. - 2012. - Vol. 47, № 10. - P. 1275-1280.

205. Xu, Z. Pathological findings of Covid-19 associated with acute respiratory distress syndrome / Z. Xu, L. Shi, Y. Wang [et al.] // Lancet Resp. Med. - 2020. - Vol. 8, № 4. - P. 420-422.

206. Yeoh, Y. K. Gut microbiota composition reflects disease severity and dysfunctional immune responses in patients with COVID-19 / Y. K. Yeoh, T. Zuo, G. C. Lui [et al.] // Gut. - 2021. - Vol. 70, № 4. - P. 698-706.

207. Zaki, A. M. Isolation of a novel coronavirus from a man with pneumonia in Saudi Arabia / A. M. Zaki, S. van Boheemen, T. M. Bestebroer [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 367, № 19. - P. 1814-1820.

208. Zinatizadeh, M. R. Efficacy of mRNA, adenoviral vector, and perfusion protein COVID-19 vaccines / M. R. Zinatizadeh, P. K. Zarandi, M. Zinatizadeh [et al.] // Biomed. Pharmacother. - 2022. - Vol. 146: 112527.

209. Zhao, Y. M. Follow-up study of the pulmonary function and related physiological characteristics of COVID-19 survivors three months after recovery / Y. M. Zhao, Y. M. Shang, W. B. Song [et al.] // EClin. Med. - 2020. - Vol. 25, № 100463. - P. 1-9.

210. Zhan, J. 2019 novel coronavirus (COVID-19) pneumonia: CT manifestations and pattern of evolution in 110 patients in Jiangxi, China / J. Zhan, H. Li, H. Yu [et al.] // Eur. Radiol. - 2021. - Vol. 31, № 2. - P. 1059-1068.

211. Zhao, D. A comparative study on the clinical features of coronavirus 2019 (COVID-19) pneumonia with other pneumonias / D. Zhao, F. Yao, L. Wang [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2020. - Vol. 71, № 15. - P. 756-761.

212. Zhao, X. The impact of coronavirus disease 2019 (COVID-19) on liver injury in China: A systematic review and meta-analysis / X. Zhao, Z. Lei, F. Gao [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2021. - Vol. 100, № 4. - e24369.

213. Zheng, M. Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients / M. Zheng, Y. Gao, G. Wang [et al.] // Cell. Mol. Immunol. - 2020. - Vol. 17, № 5. - P. 533-535.

214. Zhou, S. CT features of coronavirus disease 2019 (Covid-19) pneumonia in 62 patients in Wuhan, China / S. Zhou, Y. Wang, T. Zhu, L. Xia // Am. J. Roentgenol. -2020. - Vol. 214, № 6. - P. 1287-1294.

215. Zhou, Z. Effect of gastrointestinal symptoms in patients with COVID-19 / Z. Zhou, N. Zhao, Y. Shu [et al.] // Gastroenterology. - 2020. - Vol. 158, № 8. - P. 2294.

216. Zou, X. Single-cell RNA-seq data analysis on the receptor ACE 2 expression reveals the potential risk of different human organs vulnerable to 2019-nCoV infection / X. Zou, K. Chen, J. Zou [et al.] // Front. Med. - 2020. - Vol. 14, № 1.

- P. 185-192.

217. Zuo, T. Alterations in gut microbiota of patients with COVID-19 during time of hospitalization / T. Zuo, F. Zhang, G. C. Y. Lui [et al.] // Gastroenterol. - 2020.

- Vol. 159, № 3. - P. 944-955. e8.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А

Рисунок 1 - Свидетельство о государственной регистрации базы данных

Приложение Б

Алгоритм классификации поступающих в стационар пациентов с

СОУГО-19

1. Деление на классы

1.1. Множество поступающих пациентов делятся на классы. По данным анализов на входе в стационар определяются 2 класса пациентов с прогнозируемой легкой или средней степенью тяжести заболевания.

Рисунок 1 - Классификация пациентов СОУГО-19 на группы

1.2. Для каждого ^класса задается VУ- п-мерный базисный вектор,

элементы которого определяют характерные признаки данного класса,

¡=1 ...п.

1.3. В качестве обучающей выборки используется база данных «Комплексные результаты лечения больных новой коронавирусной инфекцией СОУГО-19 с применением ребамипида» (Приложение А).

1.4. Для каждого ^пациента каждой группы был сформирован вектор УР^ рассчитано расстояние Кдб^ и Ras2j до базисных векторов класса 1 и класса 2. Далее был сформирован признак РгК=1 принадлежности пациента данной группы определенному классу, до которого расстояние минимальное. Вероятность правильной классификации рассчитана по формуле: (а)

X Рг К

Рсе1К = —-, где 3- количество пациентов в группе.

3

1.5. Формируется УР - п-мерное векторное пространство результатов обследования поступающих пациентов, состоящее из К=80 «-мерных векторов, содержащих данные о пациентах при поступлении в стационар. Для каждого из К пациентов формируется вектор УР к, состоящий из п элементов: п=10; к=1...К.

1.6. Определяется ЯазК - «взвешенное» эвклидово расстояние от каждого вектора УР к пространства УР до каждого класса «легкое» или «среднее», по формуле: (б)

Яаз^ =

• -V/))2,

7=1

П

где ^-вектор весовых коэффициентов, выравнивающий удельный вес элементов базисного вектора или придающий отдельным элементам больший вес, и удовлетворяющий условию, М=1.

1.7. Считается, что пациент принадлежит тому классу, до которого его расстояние - минимальное из всех Яа8К].

1.8. Рассчитывается вероятность правильной классификации, как отношение количества пациентов, принадлежащих данному классу к общему количеству пациентов в классе.

2. Формирование базисных векторов

Весовые коэффициенты можно рассматривать как грубое описание класса, свойства которого они взвешивают.

^-вектор весовых коэффициентов, выравнивающий удельный вес элементов базисного вектора или придающий отдельным элементам больший вес, и удовлетворяющий условию, Ы2 = 1 рассчитывается по формуле: (в)

< - kjL

V]

где коэффициент ы4 рассчитывается из условия: \ы\2 = 1.

3. Этапы формирования базисных векторов

В начале выполнен выбор параметров, являющихся составляющими базисного вектора. С учетом результатов корреляционного анализа полученных данных была предложена выборка из 10 наиболее значимых параметров (признаков) (Таблица 1).

Таблица 1 - Параметры для формирования базисных векторов (п=10).

Название параметра № в базе данных Название признака в базе

Симптомы диспепсии 77 DYSPEPS

Индекс массы тела 171 BMI

С-реактивный белок в сыворотке крови 190 CRP1

АЛТ в крови 182 ALT1

Объем поражения легких 325 CT lung % 1

Метеоризм по данным КТ 359 meteor 1

Интерлейкин-6 249 IL-6 1

Эндотоксин в крови 311 ENDOTOX1

Зонулин в кале 313 ZONULIN FEC1

Плотность правой доли печени 335 LRL HU 1

Далее проведена классификация параметров по 2 классам: класс 1 (8ЕУЕК=1) - прогнозируемая легкая степень тяжести, класс 2 (8ЕУЕК=2) -прогнозируемая средняя степень тяжести заболевания. Осуществлен подбор значений базисных векторов для выборки пациентов класса 1 (19) и пациентов класса 2 (61), обеспечивающих вероятность классификации не менее 0.95. Элементам базисных векторов присвоены средние значения признаков по выборке из базы данных для БЕУЕЯ=1 и БЕУЕЯ=2 из разработанных таблиц оценки статистических характеристик.

Средние значения 10 наиболее значимых признаков в соответствии со степенью тяжести представлены в Таблицах 2 и 3.

Таблица 2 - Средние значения и весовые функции 10 наиболее значимых признаков у больных с легкой степенью тяжести (класс 1, БЕУЕЯ=1)

N в базе данных Признак Среднее значение

77 DYSPEPS 1

171 BMI 23,81

190 CRP1 7,75

182 ALT1 20,6

325 CT lung % 1 0,0

359 meteor 1 2,0

249 IL-6 1 1,0

311 ENDOTOX1 2,53

313 ZONULIN FEC1 134,89

335 LRL HU 1 54,0

Таблица 3 - Средние значения и весовые функции 10 наиболее значимых признаков у больных со средней степенью тяжести (класс 2, 8БУБК=2)

N в базе данных Признак Среднее значение

77 DYSPEPS 1,0

171 BMI 27,18

190 CRP1 32,24

182 ALT1 47,03

325 CT lung % 1 31,0

359 meteor 1 3,0

249 IL-6 1 11,85

311 ENDOTOX1 2,42

313 ZONULIN FEC1 142,94

335 LRL HU 1 50,0

Приложение В

Методология построения математической модели, позволяющей определять показания для коррекции кишечной проницаемости

Для изучения взаимозависимости гастроэнтерологических проявлений новой коронавирусной инфекции СОУГО-19 от основных признаков заболевания, отраженных в базе данных, выделены основные гастроэнтерологические симптомы (Таблица 1).

Таблица 1 - Основные по значимости гастроэнтерологические симптомы в соответствии с базой данных

ID Обозначение Полное название Значение

77 DYSPEPS DYSPEPSIA Симптомы диспепсии(0- НЕТ, 1-ДА)

78 HEARTBURN HEARTBURN Изжога (0- НЕТ, 1-ДА)

87 NAUS NAUSIA Тошнота (0- НЕТ, 1-ДА)

105 FLATUL FLATULENCE Метеоризм (0- НЕТ, 1-ДА)

120 DECR APP DECREASED APPETITE Снижение аппетита (0- НЕТ, 1-ДА)

С учетом полученных данных при математико-статистическом анализе базы данных в качестве базовых параметров использованы активность АЛТ, АСТ и уровень глюкозы (Таблица 2).

Таблица 2 - Перечень базовых параметров модели при поступлении в соответствии с базой данных

ID Обозначение Полное название Значение

181 GLU1 GLUCOSE Глюкоза (норма -3.9-6.4 ммоль/л)

182 ALT1 ALT АЛТ (норма - 5-40 Е/л)

183 AST1 AST АСТ (норма - 5-40 Е/л)

Математико-статистический анализ результатов исследования позволил выделить перечень наиболее значимых параметров, изученных при поступлении, из базы данных для дальнейшего включения в математическое моделирование (Таблица 3).

Таблица 3 - Основные параметры для моделирования в соответствии с базой

данных

ID Обозначение Полное название Значение

190 CRP1 C-REACTIV PROTEIN С реактивный белок (норма - 0-10 мг/л)

191 FER1 FERRITIN Ферритин (норма - 10-291 нг/мл)

246 INSULIN 1 INSULIN Инсулин (норма - 6-27 мМЕ/л)

249 IL-6 1 IL-6 1 Интерлейкин-6 (норма - 0-10 пг/мл)

311 ENDOTOX1 ENDOTOXIN Эндотоксин (сумма) (норма - 0.5 нмоль/мл)

312 FEC CALPRO1 FECAL CALPROTECTI N Фекальный кальпротектин (норма <50 мг/г)

313 ZONULIN FEC1 ZONULIN FECAL Зонулин в кале (норма - 15,0-107 нг/мл)

314 ZONULIN BLOOD1 ZONULIN BLOOD Зонулин в крови (норма - 14-65 нг/мл)

335 LRL HU 1 LIVER RIGHT LOBE HU Печень правая доля рентгеновская плотность, ед. Ни (норма - 55-75 ед. ни)

336 LLL HU 1 LIVER LEFT LOBE HU Печень левая доля рентгеновская плотность, ед. Ни (норма - 55-75 ед. ни)

Продолжение таблицы 3

341 GB HU 1 GALLBLADDE R HU Желчный пузырь, рентгеновская плотность желчи, ед. НИ (норма - 0-25 ед. НИ)

360 D col 1 DIAMETER COLON Диаметр ободочной кишки, см (норма -2-2,5 см)

Р Результаты изучения наличия гастроэнтерологических симптомов в

различных группах пациентов представлены в таблицах 4 и 5.

Таблица 4 - Наличие гастроэнтерологических симптомов в основной (GR=1,

n=41) и контрольной (GR=2, n=39) группах

ая DYSPEPSIA HEARTBURN NAUSIA FLATUL DECR APP

1 Количество 41 41 41 41 41

1 Итог 34 11 13 20 24

- 83% 27% 32% 49% 59%

2 Количество 39 39 39 39 39

2 Итог 33 11 10 21 17

- 85% 28% 26% 54% 44%

Общий итог 67 22 23 41 41

- 84% 28% 29% 51% 51%

Таблица 5 - Наличие гастроэнтерологических симптомов в подгруппах больных с учетом степени тяжести, абс. (%)

Признак 11 77 78 87 105 120

GR SEVER DYSPEPSIA HEARTBURN NAUSIA FLATUL DECR APP

1 1 Количество 8 8 8 8 8

1 1 Итог 6 2 3 5 3

Продолжение таблицы 5

- - 75% 25% 38% 63% 38%

1 2 Количество 33 33 33 33 33

1 2 Итог 28 9 10 15 21

- - 85% 27% 30% 45% 64%

2 1 Количество 11 11 11 11 11

2 1 Итог 10 2 1 8 4

- - 91% 18% 9% 73% 36%

2 2 Количество 28 28 28 28 28

2 2 Итог 23 9 9 13 13

- - 82% 32% 32% 46% 46%

- Общее количество 80 80 80 80 80

- Общий итог 67 22 23 41 41

- - 84% 28% 29% 51% 51%

Вычислены отношения средних значений (математического ожидания) параметров при поступлении к соответствующим средним значениям на амбулаторном этапе (Таблицы 6-8). Пример приведен для параметра CRP: (а)

ACRP1= mean(CRPl)/ mean(CRP3)

Таблица 6 - Математическое ожидание параметров с разделением внутри групп при поступлении в стационар

2 11 190 191 246 249 311 312 313 314 335 336 341 360

GR SEVER CRP1 FER1 INSULIN1 IL-6 1 ENDOTOX1 FECCAL1 ZONFEC1 ZONBL1 LRL HU 1 LLL HU 1 GB HU 1 D col 1

1 1 Среднее 16,33 80,51 19,46 1,25 2,90 54,60 141,56 69,15 50,89 54,15 14,08 3,21

1 2 Среднее 24,47 287,13 31,39 15,15 2,85 142,02 172,58 74,63 48,21 49,11 9,41 3,10

2 1 Среднее 1,50 117,16 13,44 1,09 2,26 169,29 130,04 66,98 57,05 55,87 18,83 3,09

2 2 Среднее 41,74 249,29 25,92 23,64 1,91 128,30 108,00 66,87 51,35 52,44 13,28 3,25

Таблица 7 - М наблюдения

атематическое ожидание параметров с разделением внутри групп на этапе амбулаторного

2 11 571 572 633 636 760 639 640 641 673 674 679 698

GR SEVER CRP3 FER3 INSULIN3 IL-6 3 ENDOTOX2 FEC CALPRO3 ZONULIN FEC3 ZONULIN BLOOD3 LRL HU 3 LLL HU 3 GB HU 3 D col 3

1 1 Среднее 2,27 54,22 8,80 2,00 0,87 88,94 53,04 71,04 57,45 60,30 17,70 2,89

1 2 Среднее 1,58 119,06 10,26 15,39 1,30 106,00 110,67 68,87 57,19 58,81 16,79 2,62

2 1 Среднее 4,70 87,58 8,76 10,55 1,12 92,70 66,67 72,43 58,49 59,25 22,09 3,19

2 2 Среднее 9,60 63,31 10,27 11,43 1,07 132,54 68,99 78,69 54,66 54,06 19,93 3,39

Таблица 8 - Оценка отношений средних значений параметров на входе и на выходе с разделением внутри групп

GR SEVER Acrp Afer Ainsulin A IL-6 1 Aendotox Afeccal Azonfec Azonbl Alrl HU Alll HU Agb HU Ad col

1 1 7,19 1,48 2,21 0,63 3,33 0,61 2,67 0,97 0,89 0,90 0,80 1,11

1 2 15,52 2,41 3,06 0,98 2,19 1,34 1,56 1,08 0,84 0,84 0,56 1,18

2 1 0,32 1,34 1,53 0,10 2,02 1,83 1,95 0,92 0,98 0,94 0,85 0,97

2 2 4,35 3,94 2,52 2,07 1,79 0,97 1,57 0,85 0,94 0,97 0,67 0,96

В процессе дальнейшего анализа выполнена оценка отношений средних значений (математического ожидания) исследуемых параметров при поступлении в стационар и на амбулаторном этапе (8 неделя наблюдения).

По результатам оценки динамики значений исследуемых и базовых параметров при поступлении и на амбулаторном этапе сделаны промежуточные выводы: