Физиологический анализ влияния цеолита ирлит-1 на почечные эффекты хлорида кобальта, его распределение и выведение из организма тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Албегова, Нина Романовна

• Албегова, Нина Романовна
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Албегова, Нина Романовна

Введение.

Глава 1. Кобальт и его роль в организме. Физиологические эффекты энтеросорбентов (обзор литературы).

1.1. Поступление, распределение и выведение кобальта из организма.

1.2. Действие кобальта и его соединений на организм.

1.3. Патогенные эффекты кобальта и его соединений.

1.4. Влияние кобальта на почку.

1.5. Виды природных сорбентов.

1.6. Цеолиты РСО-Алания - ирлиты. Их эффекты в организме.

Глава 2. Материал и методы исследования.

2.1. Методические приемы, варианты опытов, объем исследований.

2.2. Общие методы исследования.

2.3. Методики определения концентрации исследуемых веществ и функциональных показателей.

Глава 3. Влияние ирлита-1 и ирлита-7 на основные процессы мочеобразования и экскрецию электролитов у интактных крыс.

Выводы.

Глава 4. Влияние сорбента ирлит-1 на основные процессы мочеобразования и экскрецию электролитов у крыс на фоне подкожного введения разных доз хлорида кобальта.

4.1. Результаты исследований в условиях спонтанного диуреза.

4.1.1. Влияние введения хлорида кобальта в дозе 0,2 мг/кг.

4.1.2. Влияние сорбента ирлит-1 на фоне введения хлорида кобальта в дозе 0,2 мг/кг.

4.1.3. Влияние введения хлорида кобальта в дозе 2,0 мг/кг.

4.1.4. Влияние сорбента ирлит-1 на фоне введения хлорида кобальта в дозе 2,0 мг/кг.

4.1.5. Влияние введения хлорида кобальта в дозе 4,0 мг/кг.

4.1.6. Влияние сорбента ирлит-1 на фоне введения хлорида кобальта в дозе 4,0 мг/кг.

4.1.7. Влияние введения хлорида кобальта в дозе 10,0 мг/кг.

Выводы.

4.2. Результаты исследований в условиях водной нагрузки.

4.2.1. Влияние введения хлорида кобальта в дозе 0,2 мг/кг.

4.2.2. Влияние сорбента ирлит-1 на фоне введения хлорида кобальта в дозе 0,2 мг/кг.*.

4.2.3. Влияние введения хлорида кобальта в дозе 2,0 мг/кг.

4.2.4. Влияние сорбента ирлит-1 на фоне введения хлорида кобальта в дозе 2,0 мг/кг.

4.2.5. Влияние введения хлорида кобальта в дозе 4,0 мг/кг.

4.2.6. Влияние сорбента ирлит-1 на фоне введения хлорида кобальта в дозе 4,0 мг/кг.

4.2.7. Влияние введения хлорида кобальта в дозе 10,0 мг/кг.

Выводы.

Глава 5. Влияние сорбента ирлит-1 на основные процессы мочеобразования и экскрецию электролитов у крыс на фоне интрагастрального введения разных доз хлорида кобальта.

5.1. Результаты исследований в условиях спонтанного диуреза.

5.1.1. Влияние введения хлорида кобальта в дозе 0,2 мг/кг.

5.1.2. Влияние сорбента ирлит-1 на фоне введения хлорида кобальта в дозе 0,2 мг/кг.

5.1.3. Влияние введения хлорида кобальта в дозе 2,0 мг/кг.

5.1.4. Влияние сорбента ирлит-1 на фоне введения хлорида кобальта в дозе 2,0 мг/кг.

5.1.5. Влияние введения хлорида кобальта в дозе 4,0 мг/кг.

5.1.6. Влияние сорбента ирлит-1 на фоне введения хлорида кобальта в дозе 4,0 мг/кг.

5.1.7. Влияние введения хлорида кобальта в дозе 10,0 мг/кг.

5.1.8. Влияние сорбента ирлит-1 на фоне введения хлорида кобальта в дозе 10,0 мг/кг.

Выводы.

5.2. Результаты исследований в условиях водной нагрузки.

5.2.1. Влияние введения хлорида кобальта в дозе 0,2 мг/кг.

5.2.2. Влияние сорбента ирлит-1 на фоне введения хлорида кобальта в дозе 0,2 мг/кг.

5.2.3. Влияние введения хлорида кобальта в дозе 2,0 мг/кг.

5.2.4. Влияние сорбента ирлит-1 на фоне введения хлорида кобальта в дозе 2,0 мг/кг.

5.2.5. Влияние введения хлорида кобальта в дозе 4,0 мг/кг.

5.2.6. Влияние сорбента ирлит-1 на фоне введения хлорида кобальта в дозе 4,0 мг/кг.

5.2.7. Влияние введения хлорида кобальта в дозе 10,0 мг/к.

5.2.8. Влияние сорбента ирлит-1 на фоне введения хлорида кобальта в дозе 10,0 мг/кг.

Выводы.

Глава 6. Влияние сорбента ирлит-1 на накопление кобальта в плазме крови, тканях (почки, печень) и экскрецию с мочой и калом у крыс. Гистологические исследования тканей.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Физиологический анализ влияния цеолита ирлит-1 на почечные эффекты хлорида кобальта, его распределение и выведение из организма»

Актуальность исследования. Кобальт является важным биологически активным элементом, необходимым для нормального осуществления процессов жизнедеятельности - обеспечения эритропоэза, синтеза нуклеиновых кислот, витаминов и гормонов, регуляции активности ферментов и всех видов обмена веществ.

Все более широкое использование кобальта и его соединений в промышленности в последние десятилетия способствовало выявлению токсических эффектов кобальта на организм человека (Е. Szakmary et al., 2001), вплоть до мертворождаемости и аномалий развития. Избыточное поступление кобальта в организм ведет к его накоплению в тканях, в наибольшей мере печени и почек, поскольку основными путями экскреции являются секреция желчи и мочевыделение. Токсическое действие кобальта наряду с широко изученным избирательным поражением миокарда в виде так называемых кобальтовых кардиомиопатий (М.П. Чекунова, 1978; И.М. Суворов и соавт., 1978; А.Е. Вермель и соавт., 1991) проявляется со стороны почек - основного места экскреции кобальта из организма и поэтому органа-мишени для повреждающего токсического эффекта. При действии избытка кобальта на организм описаны дистрофические и некробиотические изменения почечного эпителия (Е. Szakmary et al., 2001), нарушения функции почечных канальцев и трансмембранного транспорта ионов и воды (О.А. Гончаревская и соавт., 1985; Ю.В. Наточин, 1985; A. Jungwirth et al., 1990; Y.B. Zhang et al., 1998; и др.). Однако, зависимость нарушений структуры и функции почек от пути поступления кобальта в организм и его количества в литературе вопроса почти не представлена.

Возрастающие объемы кобальтового производства, загрязнение окружающей среды и, как следствие, накопление кобальта в тканях организма человека диктуют необходимость изыскания способов профилактики поступления и активного выведения избытка металла из организма, отражая высокую актуальность изучения этой проблемы. В исследованиях J.M. Liobert et al. (1986) было показано, что применение в эксперименте на мышах хелатообразующих соединений, особенно ЭДТА, способствует увеличению экскреции кобальта с мочой и снижению концентрации металла в тканях.

Однако, Waters et al. (2001) в исследованиях на людях показали, что применение ЭДТА не вызывает увеличения экскреции с мочой кобальта, но существенно повышает потери с мочой цинка и кальция. Последнее является особенно нежелательным эффектом. В настоящее время поиск веществ, способствующих выведению кобальта из организма, продолжается. Наше внимание привлекли природные цеолиты Северной Осетии, названные «Ирлитами», поскольку их сорбирующие и биологические эффекты подробно изучены (В.Б. Цогоев и соавт., 1998; 2001; Т.К. Тезиев и соавт., 2000; И.Д. Тменов и соавт., 2000); у них отсутствует токсичность, а природные запасы огромны. Все это и определило цель и основные задачи настоящего исследования.

Целью работы было изучение эффектов природных цеолитов Северной Осетии -ирлитов - на электролито-водовыделительную функцию почек в условиях разных путей (интрагастрального, парентерального), дозировок и длительности введения хлорида кобальта в организм крыс, а также на содержание, распределение и выделение кобальта из организма.

Для достижения указанной цели решались следующие конкретные задачи исследования:

1. Изучить эффекты ирлита-1 и ирлита-7 на электролито-водовыделительную функцию почек у интактных крыс линии Вистар в условиях спонтанного и водного диуреза.

2. Изучить влияние ирлита-1 на основные процессы мочеобразования и экскрецию электролитов у крыс в условиях спонтанного и водного диуреза на фоне подкожного введения разных дозировок хлорида кобальта.

3. Изучить влияние ирлита-1 на основные процессы мочеобразования и экскрецию электролитов у крыс в условиях спонтанного и водного диуреза на фоне интрагастрального введения разных дозировок хлорида кобальта.

4. Исследовать влияние ирлита-1 на накопление кобальта в тканях (почки, печень), содержание в плазме крови и экскрецию с мочой и калом у крыс при интрагаст-ральном и подкожном введении разных дозировок хлорида кобальта.

5. Изучить влияние ирлита-1 на структурные изменения в тканях печени, миокарда и почек крыс после интрагастрального и подкожного введения разных дозировок хлорида кобальта.

Научная новизна. Впервые выявлено влияние цеолитов Северной Осетии - ирлитов - на электролито-водовыделительную функцию почек. Установлены различия эффектов разных дозировок и путей введения в организм хлорида кобальта. Показано более выраженное нарушение функции почек при парентеральном введении кобальта.

Выявлено, что в основе снижения величины спонтанного диуреза при действии хлорида кобальта лежит активация канальцевой реабсорбции воды.

Впервые показано, что применение ирлита-1 способствует выделению кобальта из организма и снижает уровень его накопления в ткани печени. При этом, при парентеральном введении крысам хлорида кобальта применение ирлита-1 увеличивает экскрецию кобальта с мочой, а при интрагастральном введении экскреция кобальта возрастает с калом.

Впервые установлено, что применение ирлита-1 уменьшает выраженность структурных повреждений тканей печени и почек, вызванных введением хлорида кобальта.

Научно-практическая значимость работы. Исследование носит экспериментальный характер и полученные результаты, демонстрирующие эффекты разных путей и дозировок введения хлорида кобальта на основные процессы мочеобразования и экскрецию электролитов относятся к области фундаментальных знаний, так как расширяют представления о действии избытка кобальта в организме. Выявленные эффекты ирлита-1 демонстрируют закономерности влияния энтеросорбентов с ионообменной активностью на электролито-водовыделительную функцию почек и токсические эффекты избытка кобальта. Материалы исследования могут найти применение при разработке способа практического применения ирлита-1 и его клинической апробации для профилактики и терапии последствий действия избыточных концентраций кобальта на организм.

Полученные результаты могут использоваться при преподавании физиологических основ энтеросорбции, при исследовании механизмов действия кобальта на другие органы и системы организма, при разработке способов профилактики и терапии токсических эффектов избыточного поступления в организм других металлов, например, свинца и кадмия.

Материалы диссертации внедрены в учебный процесс на кафедре нормальной физиологии и курсе профпатологии СОГМА.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Энтеральное введение цеолитов Северной Осетии - ирлитов уменьшает диурез и экскрецию ионов натрия, калия и кальция.

2. Разные дозировки хлорида кобальта уменьшают объем спонтанного диуреза, но мало влияют на объем трехчасового водного диуреза. Экскреция ионов, как правило, уменьшается.

3. Применение ирлита-1 при спонтанном диурезе не способствует восстановлению измененных хлоридом кобальта процессов мочеобразования и экскреции электролитов. В условиях водного диуреза применение ирлита-1 восстанавливает процессы мочеобразования и экскреции одновалентных катионов, измененные действием только малых дозировок хлорида кобальта.

4. Применение ирлита-1 способствует уменьшению накопления кобальта в печени, повышает его экскрецию с мочой и калом, уменьшает морфологические проявления повреждения тканей печени и почек.

Апробация диссертационной работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на IV Международной конференции "Устойчивое развитие горных территорий" (Владикавказ, 2001); VIII научной сессии СОГМА (Владикавказ, 2001); конференции молодых ученых СОГМА (Владикавказ, 2002); 6-й Международной конференции по никелю (Мурманск, 2002); IV съезде физиологов Сибири (Новосибирск, 2002); Межкафедральном совещании сотрудников кафедр нормальной и патологической физиологии и биохимии СОГМА (Владикавказ, 2003); 2-й региональной научно-практической конференции «Новые технологии в рекреации здоровья населения» (Владикавказ, 2003). По материалам диссертации опубликовано 11 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 223 страницах, включая библиографию и приложения. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, четырех глав изложения результатов исследования, заключения, общих выводов, списка использованной литературы и приложения. Библиографический указатель включает источника, из них 42 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 69 рисунками и 40 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Албегова, Нина Романовна

Общие выводы

1. Введение цеолитов ирлит-1 и ирлит-7 интактным крысам вызывает уменьшение как спонтанного, так и водного диуреза и снижение уровня экскреции ионов натрия, калия и кальция с мочой.

2. Введение крысам хлорида кобальта в разных дозировках (от 0,2 до 10,0 мг/кг) вызывает снижение объема спонтанного диуреза из-за роста канальцевой реабсорбции воды. Экскреция натрия и кальция снижается, а калия меняется мало. Эффекты парентерального введения хлорида кобальта более выражены, чем интрагастрального.

3. Применение ирлита-1 на фоне действия хлорида кобальта вызывало уменьшение объема спонтанного диуреза за счет снижения скорости клубочковой фильтрации и увеличения канальцевой реабсорбции воды. Экскреция изученных электролитов снижалась. Эффекты ирлита были более выраженными при подкожном, чем интрагастральном введении хлорида кобальта.

4. В условиях водной нагрузки малые и средние дозировки хлорида кобальта не вызывали изменений объема трехчасового диуреза как при интрагастральном, так и подкожном введении хлорида кобальта, а максимальная дозировка (10,0 мг/кг) вызывала снижение диуреза. На первом часе водного диуреза хлорид кобальта вызывает увеличение канальцевой реабсорбции воды.

5. В условиях водного диуреза при парентеральном введении хлорида кобальта увеличивается экскреция натрия и калия (при малых дозировках), а экскреция кальция - снижается. При интрагастральном введении хлорида кобальта экскреция кальция также уменьшается во все сроки и при всех дозировках, а экскреция одновалентных катионов меняется неоднозначно.

6. Применение ирлита-1 в условиях водного диуреза при парентеральном введении хлорида кобальта способствует восстановлению трехчасового объема мочи, процессов мочеобразования и экскреции одновалентных ионов при введении малых (0,2 мг/кг) и, в меньшей мере, средних (2,0 и 4,0 мг/кг) дозировок. Показатели экскреции кальция при этом не восстанавливаются. При интрагастральном введении хлорида кобальта применение ирлита-1 ведет к снижению экскреции катионов с мочой.

7. Между величиной вводимой дозы хлорида кобальта и содержанием металла в тканях (печень, почки), в плазме крови, моче и кале существует сильная прямая корреляционная связь. При парентеральном введении содержание кобальта в тканях, крови и моче выше, чем при интрагастральном введении.

8. При парентеральном введении хлорида кобальта применение ирлита-1 усиливает экскрецию металла через почки с мочой, а при интрагастральном введении - через желудочно-кишечный тракт с калом.

9. Применение ирлита-1 снижает накопление кобальта в ткани печени, как при парентеральном, так и при интрагастральном путях введения хлорида кобальта в организм в малых дозировках.

10. Применение ирлита-1 ослабляет выраженность патогистологических изменений в тканях печени и почек, вызванных введением хлорида кобальта.

Заключение

Развитие промышленного производства способствует расширению использования неорганических соединений, возрастанию их отрицательного влияния на окружающую среду, состояние которой во многом определяет здоровье человека. Являясь главным экскреторным органом, почки становятся мишенью многих ксенобиотиков, в том числе тяжелых металлов и, в частности, кобальта (Э.Н. Левина, А.О. Лойт, 1961; 1962; Ю.Н. Талакин и соавт., 1990; 1991; Э.К. Орджоникидзе, А.В. Рощин, 1991).

Известна роль кобальта как биотического элемента, являющегося частью витамина В12 и участвующего в процессах кроветворения. Однако, поступление его в организм, в количествах во много раз превышающих ПДК, может приводить к избыточному накоплению тяжелого металла в клетках, к их структурно-функциональным повреждениям (М.Г. Коломийцева, Р.Д. Габович, 1970; Л.Р. Ноздрюхина, 1977; И.М. Суворов и соавт., 1982; Э.К. Орджоникидзе и соавт., 1991; A.V. Roshchin et al., 1989; D. Brune et al., 1980; L. L. Southern, D.H. Baker, 1981, 1982; J.R. Nation et al., 1983; J.S. Scott et al., 1984; J. Edel et al., 1994; F. Ayala-Fierro et al., 1999).

В связи с этим, чрезвычайно актуальной является проблема профилактики накопления и активации выведения избытка кобальта из внутренней среды организма, что объясняет необходимость изучения природных энтеросорбентов - цеолитов РСО-Алания - ирлитов.

Сказанное и определило основную цель и задачи настоящего исследования.

В начале нами проведено изучение влияния цеолитов на выделительную функцию почек у интактных крыс. Исследовали шестичасовой спонтанный и трехчасовой водный диурез.

При изучении влияния ирлита-1 и ирлита-7 на функции почек в условиях спонтанного диуреза наблюдалось снижение диуреза за счет выраженного уменьшения скорости клубочковой фильтрации. При этом канальцевая реабсорбция воды достоверно не менялась.

Снижение клубочковой фильтрации, очевидно, связано с высокой сорбционной способностью природных сорбентов. Присоединяя воду без изменения кристаллической структуры, они увеличиваются в объеме в 20-30 раз, обуславливая задержку всасывания в желудочно-кишечном тракте воды (В.Б. Цогоев, С.А. Бекузарова, 2000; В.Б. Цогоев, 2001; Т.К. Тезиев, Р.В. Осикина, 2001).

В условиях водной нагрузки применение ирлита-1 и ирлита-7 на I часе увеличивало клубочковую фильтрацию и канальцевую реабсорбцию воды без изменений в диурезе; на II часе увеличение канальцевой реабсорбции воды способствовало снижению диуреза при неменяющейся клубочковой фильтрации; на III часе диурез, клубочковая фильтрация и канальцевая реабсорбция воды достоверно не отличались от фона. Суммарное выведение водной нагрузки после введения цеолитов снижалось, как результат увеличенной канальцевой реабсорбции воды на II часе диуреза. Можно полагать, что задержка всасывания водной нагрузки, обусловленная сорбционными свойствами ирлита, снижала по сравнению с контролем степень гидремии и, соответственно, угнетение секреции вазопрессина, что и являлось причиной прироста величины канальцевой реабсорбции воды.

Экскреция натрия, калия и кальция под влиянием ирлита-1 и ирлита-7 в условиях спонтанного диуреза уменьшалась. Изменения экскреции электролитов в условиях водной нагрузки напоминали аналогичные изменения при спонтанном диурезе.

Данное влияние ирлитов, вероятно, обусловлено их ионообменной способностью. Согласно сведениям литературы, при прохождении цеолитов по пищеварительному траюу в результате ионообменных реакций в содержимом на «выходе» натрия (на 33,3%) и калия (в 2,6 раза) больше, чем на «входе», а кальция - (на 46,8%) меньше (Н.Ф. Челищев, 1983, 1986; В.И. Бгатов и соавт., 1987). Обнаружен более низкий уровень экскреции креатинина, ионов натрия и калия с мочой (А.Д. Герасев и соавт., 2001). Данные факты позволили исследователям сделать выводы о том, что, связанная с цеолитами часть ионов и воды покидает организм через желудочно-кишечный тракт.

В работах некоторых авторов показано влияние кремния (который в большом количестве содержится в глине) на метаболизм микроэлементов, его стимулирующее влияние на рост костной ткани, кальцификацию молодых костей (Г.М. Цицишвили и соавт., 1985; А.И. Белицкий и соавт., 1990; В.Г. Матюшкин, 1993; С.Г. Кузнецов и соавт., 1993, 1994). Возможно, данные процессы частично объясняют одну из причин уменьшения экскреции кальция с мочой на фоне введения цеолитов.

Выяснив определенные свойства ирлитов, связанные с водо-ионовыделительной функцией почек, мы перешли к изучению эффектов разных доз (0,2; 2,0; 4,0 и 10,0 мг/кг) хлорида кобальта на выделительную функцию почек у крыс при парентеральном (инъекцией под кожу) и интрагастральном (через зонд в желудок) способах его введения. По истечении двух месяцев в опытных группах начинали параллельное введение ирлита-1 через зонд в желудок и изучали его эффекты на выделительную функцию почек на фоне действия разных доз хлорида кобальта.

В условиях спонтанного диуреза увеличение канальцевой реабсорбции воды способствовало снижению объема диуреза при подкожном введении хлорида кобальта в дозах 0,2 мг/кг (в течение 1,5 месяцев); 2,0 мг/кг (в течение первого месяца); 4,0 мг/кг (в течение 1,5 месяцев) и интрагастральном введении в дозах 2,0 мг/кг (в течение 1,5 месяцев). Увеличение клубочковой фильтрации к концу второго месяца при остающихся высоких значениях канальцевой реабсорбции воды в этих группах животных способствовало восстановлению диуреза до фонового уровня. При подкожном введении соли кобальта в дозе 10,0 мг/кг диурез через 2 недели не менялся при повышенных клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции воды. Дальнейшее постепенное снижение клубочковой фильтрации привело к падению диуреза на втором месяце эксперимента при повышенной канальцевой реабсорбции воды.

В условиях спонтанного диуреза при интрагастральном введении хлорида кобальта в дозе 0,2 мг/кг не наблюдалось изменений в диурезе, клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции воды в течение всего эксперимента. При введении хлорида кобальта в дозе 4,0 мг/кг интрагастрально диурез снижался через 2 месяца, что было связано с увеличением канальцевой реабсорбции воды при неменяющейся клубочковой фильтрации. В дозе 10,0 мг/кг интрагастрально диурез резко падал на втором месяце эксперимента при снижении клубочковой фильтрации и увеличении канальцевой реабсорбции воды.

Возрастание канальцевой реабсорбции воды в разных вариантах дозировок хлорида кобальта и при разных способах его введения в организм позволяет считать этот эффект закономерным следствием действия кобальта.

На фоне применения сорбента ирлит-1 при парентеральном и интрагастральном введении хлорида кобальта во всех дозах диурез уменьшался при снижении клубочковой фильтрации и повышенной канальцевой реабсорбции воды.

При подкожном введении хлорида кобальта в дозах 0,2 и 2,0 мг/кг экскреция натрия снижалась. При введении соли кобальта в дозе 4,0 мг/кг подкожно выведение катиона, резко сниженное в течение первого месяца эксперимента, на втором месяце восстанавливалось до фонового уровня. При введении хлорида кобальта в дозе 10,0 мг/кг подкожно, повышенная на 1 месяце экскреция натрия к концу второго месяца снижалась.

При интрагастральном введении хлорида кобальта в дозе 0,2 мг/кг экскреция натрия не менялась в течение обоих месяцев эксперимента. При введении хлорида кобальта в дозах 2,0; 4,0 и 10,0 мг/кг выведение катиона снижалось.

Таким образом, основным проявлением эффекта хлорида кобальта в большинстве вариантов опытов являлось снижение экскреции натрия. В механизме этого эффекта, на наш взгляд, играют роль несколько факторов. Прежде всего, следует принять во внимание результаты опытов Ю.В. Наточина (1985), показавшего, что ионы кобальта активируют транспорт натрия через апикальную мембрану клеток эпителия кожи лягушки, что позволяет считать, что реабсорбция натрия и в канальцах почек повышается, приводя к снижению его экскреции. Более того, транспорт натрия, активированный альдостероном, ионы кобальта еще более усиливают (J. Crabbe, Iu.V. Natochin, 1989). У тритона кобальт активирует транспорт натрия через стенку дистального отдела нефона (A. Jungwirth, М. Paulmichl, F. Lang, 1990). В механизме этого эффекта авторы рассматривают роль подавления прироста внутриклеточного кальция и гиперполяризации, а также устанавливают повышение трансмембранного транспорта калия при активации калиевых каналов.

В опытах О.А. Гончаревской, Ю.Г. Монина и Ю.В. Наточина (1985) показано, что прямое введение хлорида кобальта путем микроперфузии в проксимальные канальцы активирует реабсорбцию натрия, хлора, кальция и воды, а при введении в дистальные канальцы реабсорбция натрия, хлорида и воды активируется, а кальция слегка подавляется. Реабсорбция калия меняется мало. Хлорид кобальта активирует проксимальную реабсорбцию натрия, №+,К+-АТФ-азу и Na+,H+-ATO-a3y апикальной мембраны (M.L. Schwartzman et al., 1986; Y.B. Zhang et al., 1998).

Все приведенные данные литературы соответствуют основным проявлениям действия хлорида кобальта в наших опытах. Вместе с тем, если учитывать, что ведущим регулятором транспорта натрия и калия в нефроне является альдостерон, возможен, судя по данным литературы, и другой эффект. Так, ионы кобальта угнетают стимулированную ангиотензином или калием продукцию альдостерона клетками изолированной клубочковой зоны коры надпочечника (E.L. Schiffrin, J. Gutkowska, М. Lis, J. Ge-nest, 1982), благодаря антагонизму с ионами кальция.

Следовательно, конечный эффект примененного нами воздействия должен быть обусловлен взаимодействием местного действия хлорида кобальта (стимуляция реабсорбции) и опосредованного через системы регуляции влияния (угнетение секреции альдостерона). Ионы кобальта, благодаря антагонизму с ионами кальция, вызывают угнетение секреции многих гормонов, являющихся регуляторами процессов мочеобразования и транспорта веществ в нефроне: кортикотропина (А.Р. Le Beau, D.R. Mason, 1994), пролактина (C.N. Thaw, E.G. Raaka, M.C. Gershengorn, 1984), кальцитонина (J.Т. Pento, 1980), андрогенов (W.H. Moger, 1983), мелатонина (Z.Y. Zhao, Y. Touitou, 1994)и др.

Экскреция калия не менялась в наших опытах в течение двух месяцев введения хлорида кобальта в дозах 0,2; 2,0; 4,0 и 10,0 мг/кг подкожно и в дозах 0,2; 10,0 мг/кг интрагастрально. При введении соли кобальта в дозе 2,0 мг/кг интрагастрально выведение катиона было сниженным в течение обоих месяцев, а при дозе 4,0 мг/кг - не меняясь в течение 1,5 месяцев, понижалось к концу второго месяца.

Экскреция кальция не менялась в течение двух месяцев парентерального и интрагастрального введения хлорида кобальта в дозе 0,2 мг/кг. При введении соли кобальта в дозе 2,0 мг/кг подкожно выведение кальция, сниженное в течение первого месяца эксперимента, увеличивалось к концу второго месяца. При введении хлорида кобальта в дозах 4,0 и 10,0 мг/кг экскреция кальция, повышенная в течение первого месяца, уменьшалась на втором месяце.

При интрагастральном введении соли кобальта в дозе 2,0 мг/кг выведение катиона, сниженное в течение первого месяца, восстанавливалось к концу второго месяца. При введении хлорида кобальта в дозах 4,0 и 10,0 мг/кг экскреция кальция, повышенная в течение первого месяца, значительно уменьшалась на втором месяце.

Выше уже отмечались различия в действии ионов кобальта на транспорт кальция в проксимальном и дистальном отделах нефрона. Конечный эффект в виде изменений экскреции может быть связан с превалированием проксимального или дистального влияния кобальта, а также с изменениями в системе кальцийрегулирующих гормонов, например, угнетением секреции кальцитонина (J.T. Pento, 1980).

Введение ирлита-1 на фоне эффектов хлорида кобальта во всех опытных группах вызывало существенное снижение экскреции натрия, калия и кальция. Применени цеолита не нормализовало сдвиги в экскреции электролитов, напротив, отмечалось резкое снижение их выведения с мочой.

В условиях водной нагрузки при подкожном введении хлорида кобальта в дозах 0,2; 2,0; 4,0 мг/кг и интрагастральном введении хлорида кобальта в дозах 0,2; 2,0 мг/кг существенных изменений суммарного трехчасового диуреза не наблюдалось (лишь через 2 недели подкожного введения хлорида кобальта в дозе 2,0 мг/кг имело место снижение трехчасового водного диуреза).

Парентерально вводимая доза 10,0 мг/кг хлорида кобальта резко меняла величину суммарного трехчасового диуреза - начальный прирост сменялся существенным снижением.

Введение хлорида кобальта в дозе 4,0 мг/кг интрагастрально вызывало ранний (2 недели - 1 месяц) диуретический эффект, обусловленный существенным ростом клубочковой фильтрации. Канальцевая реабсорбция воды в этом эффекте не участвовала.

При интрагастральном введении хлорида кобальта в дозе 10,0 мг/кг, несмотря на увеличение водного диуреза на первом часе через 2 недели, суммарный трехчасовой водный диурез мало менялся вплоть до двух месяцев введения соли, когда отмечалось его снижение.

Обращает внимание, что и в условиях водной нагрузки, даже в случае отсутствия изменений суммарного трехчасового диуреза, парентеральное введение хлорида кобальта в разных дозировках приводило на первом и в большинстве случаев втором часе водного диуреза к существенному росту канальцевой реабсорбции воды. Этот сдвиг при небольших дозировках в ранние сроки исследования был выражен более значимо при спонтанном диурезе. В опытах с интрагастральным введением хлорида кобальта столь четкой закономерности не выявлялось: канальцевая реабсорбция воды, как правило, росла на втором часе водного диуреза и в более поздние сроки исследования, а при больших дозировках менялась мало. При спонтанном диурезе рост показателя отмечался только при дозировке 2,0 мг/кг.

Обсуждая механизмы повышения канальцевой реабсорбции воды, можно высказать несколько предположений.

Во-первых, показано (Е. Giovanni et al., 1978), что парентеральное введение кобальта крысам вызывает повышение проницаемости капилляров и гемоконцентра-цию. Естественно, эффект «сгущения» крови должен быть более выражен в условиях без водной нагрузки. Ответной реакцией на гемоконцентрацию является увеличение секреции вазопрессина, что должно вести к росту канальцевой реабсорбции воды.

Во-вторых, ионы кобальта, подобно ионам магния, способствуют активации чувствительной к вазопрессину аденилатциклазы канальцев почек, фермента, опосредующего антидиуретический эффект вазопрессина (С. Roy, 1976).

В-третьих, ионы кобальта, блокируя кальциевые каналы базолатеральной мембраны, ослабляют ингибирующий эффект кальция на вазопрессинчувствительную аде-нилатциклазу клеток.

Вместе с тем, в литературе имеются и противоположные сведения о том, что ионы кобальта, действуя со стороны апикальной мембраны, подавляют активированный ва-зопрессином транспорт воды через эпителий мочевого пузыря лягушки (la. Iu. Komis-sarchik et al., 1989).

Изменения клубочковой фильтрации могут быть следствием описанного Е. Giovanni et al., 1978, эффекта гемоконцентрации, вызываемого парентеральным введением кобальта, а также следствием гемодинамических сдвигов, обусловленных блокадой кальциевых каналов гладкомышечных клеток артериальных сосудов, вызывающих снижение артериального и фильтрационного давления.

Применение сорбента ирлит-1 не привело к существенным сдвигам водовыдели-тельной функции почек, уже измененной действием подкожного введения хлорида кобальта в дозе 0,2; 2,0; 4,0 мг/кг. При интрагастральном введении хлорида кобальта в дозах 0,2; 2,0; 4,0 мг/кг водный диурез снижался за счет роста канальцевой реабсорбции воды. Применение ирлита- не способствовало нормализации показателей водного диуреза, измененных под влиянием интрагастрального введения хлорида кобальта.

Под влиянием ирлита-1 эффект 10,0 мг/кг хлорида кобальта интрагастрально на клубочковую фильтрацию сглаживался, особенно на первом часе водного диуреза, а на канальцевую реабсорбцию, напротив, усиливался. Однако, снижение суммарного трехчасового диуреза, выявляемое без ирлита только к двум месяцам введения, при сочетании с ирлитом отмечалось уже через 1 месяц и далее нарастало.

В отличие от опытов со спонтанным диурезом, минимальная парентеральная доза хлорида кобальта при водном диурезе вызывала увеличение суммарной экскреции натрия с мочой (в течение двух месяцев). При интрагастральном введении хлорида кобальта в дозе 0,2 мг/кг суммарное выведение катиона было сниженным оба месяца.

С увеличением продолжительности введения хлорида кобальта в дозе 2,0 мг/кг подкожно и интрагастрально имело место возрастание трехчасовой экскреции натрия.

При малых сроках подкожного введения хлорида кобальта в дозе 4,0 мг/кг (2 недели, 1 месяц) суммарная экскреция натрия снижалась, а при длительном введении (1,5 - 2 месяца) - возрастала. При интрагастральном введении хлорида кобальта в дозе 4,0 мг/кг ранний (2 недели) натриуретический эффект данной дозировки отличается от вышеописанных - позднего натриуретического при дозировке 2,0 мг/кг и задержки выведения при дозе 0,2 мг/кг. Через 1; 1,5 и 2 месяца выведение катиона приближалось к фоновому.

В условиях действия максимальной дозировки хлорида кобальта (10,0 мг/кг подкожно) имела место та же закономерность, что и при использовании меньших дозировок - увеличение экскреции натрия. Под влиянием действия максимальной интра-гастральной дозы хлорида кобальта вплоть до двух месяцев отмечался существенный натриурез, который к двум месяцам нивелировался.

Таким образом, в условиях гипергидратации, вызванной водной нагрузкой, в отличие от спонтанного диуреза, преобладающим эффектом введения хлорида кобальта в разных дозировках и сроках исследования было повышение экскреции натрия. Был ли вызван этот эффект угнетением продукции альдостерона, или ослаблением его эффектов на уровне нефрона, был ли натриурез следствием нарушения работы натриевых каналов в условиях конкурентной блокады их кальциевого участка введенным кобальтом — ответ на эти вопросы требует специального изучения. Во всяком случае, принимая во внимание, что условия гипергидратации отличаются от условий спонтанного диуреза подавлением синтеза и секреции вазопрессина, а эффект этого гормона, помимо антидиуреза, проявляется в виде активации реабсорбции натрия в толстом восходящем отделе петли Генле, можно полагать, что кобальтовый натриурез при гипергидратации может быть обусловлен угнетением секреции вазопрессина.

При применении ирлита-1 отмечалось прогрессивное снижение суммарной за 3 часа экскреции натрия при подкожном введении хлорида кобальта в дозах 0,2; 2,0 и 4 ,0 мг/кг.

При интрагастральном введении соли кобальта в дозе 0,2 мг/кг при использовании ирлита-1 сниженная под действием хлорида кобальта суммарная экскреция натрия в течение полутора месяцев не отличалась от опытных значений, а к концу второго месяца, увеличиваясь по сравнению с опытом, все же оставалась ниже фона.

Применение ирлита- 1 при интрагастральном введении хлорида кобальта в дозе 2,0 мг/кг приводило к устранению вызванного солью кобальта натриуреза.

При интрагастральном введении хлорида кобальта в дозах 4,0 и 10,0 мг/кг суммарная за 3 часа экскреция натрия была резко сниженной до конца эксперимента.

В отличие от опытов со спонтанным диурезом, минимальная парентеральная и ин-трагастральная доза хлорида кобальта при водном диурезе вызывала увеличение суммарной экскреции калия с мочой (в течение двух месяцев).

В группах с дозировками соли кобальта 2,0 и 10,0 мг/кг подкожно сниженная через 2 недели в условиях водной нагрузки суммарная экскреция калия через 1 месяц и в течение второго восстанавливалась до фонового уровня, а у опытных животных с введением хлорида кобальта в дозе 2,0 мг/кг в конце второго месяца увеличивалась. При интрагастральном введении соли в дозе 2,0 мг/кг сниженное в течение первого месяца суммарное выведение катиона, восстанавливаясь через 1,5 месяца до фона, а к концу второго месяца - увеличивалось.

При подкожном введении хлорида кобальта в дозе 4,0 мг/кг и интрагастральном введении хлорида кобальта в дозах 4,0 и 10,0 мг/кг экскреция калия не менялась в течение двух месяцев эксперимента.

Применение ирлита-1 снижало суммарное выведение калия при подкожном и интрагастральном введении всех доз хлорида кобальта в течение всего периода применения цеолита.

В условиях водной нагрузки во все сроки подкожного введения хлорида кобальта в дозах 0,2; 2,0 и 4,0 мг/кг имело место снижение экскреции кальция. При использовании максимальной дозировки хлорида кобальта, выявленный для меньших дозировок эффект уменьшения экскреции кальция проявлялся только при длительных сроках введения (1,5-2 месяца).

При интрагастральном введении хлорида кобальта в дозах 0,2 и 10,0 мг/кг суммарное за 3 часа выведение катиона было резко сниженным во все сроки исследования. Ранний (через 2 недели) кальцийуретический эффект интрагастрального введения хлорида кобальта в дозе 4,0 мг/кг отличается от задержки экскреции катиона при дозировке соли кобальта 0,2; 2,0 и 10,0 мг/кг.

Применение ирлита-1 не оказывало существенного влияния на экскрецию кальция, сниженную подкожным введением хлорида кобальта во всех дозировках.

Применение ирлита-1 мало сказывалось и на сниженной под влиянием интрагаст-ральной (0,2 мг/кг) дозы хлорида кобальта экскреции кальция и усугубляло задержку экскреции кальция, сниженной интрагастральным введением хлорида кобальта в дозах 2,0; 4,0 и 10,0 мг/кг.

Результаты опытов с применением энтеросорбента ирлит-1 свидетельствуют о том, что его использование на фоне нарушений процессов мочеобразования и экскреции электролитов, как правило, не ведет к устранению этих нарушений в условиях спонтанного диуреза, что не позволяет рекомендовать применение одного ирлита-1 в качестве лечебного средства при кобальтовой нефропатии. Вместе с тем, в условиях водного диуреза использование ирлита-1 при определенных дозировках хлорида кобальта и в отдельные сроки способствовало нормализации показателей функций почек. Таким образом, целесообразно в дальнейшем разработать количественные показатели введения водной нагрузки в сочетании с ирлитом для возможного терапевтического применения.

При оценке эффективности применения ирлита-1 для стимуляции выведения избытка металла из организма получены вполне определенные результаты.

У интактных животных и во всех опытных группах были проведены исследования по определению содержания кобальта в тканях (почки, печень), плазме крови, моче и кале; рассчитывали экскрецию металла с мочой, накопление его в тканях почки и печени; исследовали эффекты сорбента ирлит-1 на изменение этих показателей. Проводили гистологические исследования тканей.

Результаты наших исследований согласовывались с данными литературы (A.V. Roshchin et al.,1989; М. Kirchgessner et al., 1994) и выявили прямые сильные корреляционные связи между дозой вводимого хлорида кобальта, способами его поступления в организм и содержанием в плазме крови, тканях печени и почек, в моче и кале, а также экскрецией кобальта с мочой. Возрастание содержания металла было выражено более значимо при подкожном введении соли кобальта.

Применение ирлита-1 усиливало экскрецию кобальта с мочой при парентеральном введении соли, а при интрагастральном - с калом. Возможно, при использовании малых и средних доз хлорида кобальта введение ирлита-1 вело к перераспределению кобальта в организме: выходу из ткани печени (что снижало накопление металла в ткани) и выведению через кровь в мочу, что могло сопровождаться накоплением металла в ткани почек.

Гистологическое исследование органов выявило прямую зависимость выраженности структурных изменений печени, почек и сердца от количества вводимого хлорида кобальта. Также можно отметить зависимость выраженности повреждений печени от способа введения соли кобальта - более существенное поражение структуры имело место при парентеральном пути введения.

Исследования состояния почек при различных дозировках и способах введения не позволило выявить характерных особенностей для тех или иных дозировок или способов введения. Во всех случаях выявлялись явления дистрофии и некротического нефроза. /

Применение ирлита-1 снижало выраженность и площадь некротических поражений эпителия почечных канальцев, снижалась выраженность дистрофических проявлений и в тканях печени и сердца.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о положительных эффектах применения ирлита-1 при кобальтовой интоксикации: повышается экскреция металла из организма, снижается уровень накопления кобальта в печени, уменьшается выраженность повреждений тканей печени, почек и миокарда.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Албегова, Нина Романовна, 2004 год

1. Алексеева О.Г., Дуева JI.A. Аллергия к промышленным химическим соединениям. -М.: Медицина, 1978, С.161; 227.

2. Бабенко Г.А., Решеткина Л.П. Применение микроэлементов в медицине. Киев: Здоров'я, 1971. - С.43-45, 101.

3. Байраков В.В. Особенности минерального состава клиноптилолитовых пород Закарпатья//Труды 4-го Болгаро-Советского симпозиума по цеолитам. София, 1986. - С.454-458.

4. Басиев С.С., Самаев А.В., Марзоев М.В. Ирлиты экологически ценные удобрения для картофеля//Тезисы докл. междунар. науч.-практ. конф. «Экологически безопасные технологии в сельскохозяйственном производстве XXI века». -Владикавказ: Иристон, 2000. - С. 57.

5. Бгатов В.И., Мотовилов К.Я., Спешилова М.А. Функции природных минералов в природном процессе сельскохозяйственной птицы//Сельскохозяйственная биология. 1987. - №7. - С. 18.

6. Бгатов В.И., Благитко Е.М., Веретенина О.А. Литовит.- Новосибирск: Экор, 2000.- 10-80 с.

7. Белицкий А.И., Панин Л.Е. Минерало-физико-химические свойства и биологическая активность цеолитсодержащих горных пород//Сб. научн. тр. Физикохимические и биологические свойства природных цеолитов Новосибирск, 1990.-5-13 с.

8. Бельденков А.И., Бенедиктова Т.Н. Физиологическое обоснование использования цеолитов в производстве комбикормов для молодняка крупного рогатого скота//Корма и кормление сельскохозяйственных животных. 1988. - №1. -С.12.

9. Битиева И.А. Цеолитоподобные глины ирлиты Осетии в рационах пти-цы//Тезисы докл. участников III междунар. конф. «Устойчивое развитие горных территорий». - Владикавказ, 1998. - С.447.

10. Бунимович Г.И., Буравлева Н.Н. Вопросы гигиены труда, профпатологии и промышленной токсикологии. Свердловск, 1958. - Т.З, ч.1. - 175 с.

11. Венчиков А.И. Биотики. М.: Госиздат медицинской литературы, 1962. 82 с.

12. Вермель А.Е., Никитина JI.C., Барабанов А.А. Кобальтовая кардиомиопатия у рабочих, занятых на производстве твердых сплавов//Тер. Архив. 1991.- Т. 63, №4. - С.101-103.

13. Войнар А.И. Микроэлементы в живой природе. М., 1962. - 23-39 с.

14. Врегула JI.B. Изучение и использование природных цеолитов в животноводстве Чехословакии//Тр. 4-го Болгаро-Советского симпозиума по цеолитам. София, 1986.-С.446-452.

15. Герасев А. Д., Святаш Г. А., Луканина С. Н., Морфологическое и функциональное состояние почек при использовании природных цеолитов в качестве пищевой добавки//Тезисы докл. XVIII съезда физиол. общества им. И.П. Павлова. Казань, 2001. - С.325.

16. Гончаревская О.А., Монин Ю.Г., Наточин Ю.В. Регуляция скорости проксимальной и дистальной реабсорбции при внутриканальцевом введении ионов кобальта//Физиол. журн. СССР.- 1985.- т. LXXI, № 10. С.1287.

17. Дистанов У.Г. Опал-кристаболитовые породы. Неметаллические полезные ископаемые. М., 1984. - 179-195 с.

18. Дистанов У.Г., Конюхова Т.П. Природные сорбенты и охрана окружающей среды//Химизация сельского хозяйства. 1990.- № 9. - С.34.

19. Дистанов У.Г., Михайлов А.С., Конюхова Т.П. Природные сорбенты СССР.-М.: Недра, 1990.-207 с.

20. Дистанов У.Г., Конюхова Т.П. Кремниевые породы Поволжья (диатомиты, опоки, трепелы): ресурсы, перспективы использования//Проблемы геологии твердых полезных ископаемых Поволжского региона,- Казань, 1994. С.68-76.

21. Дмитров Х.Р., Янков М.М., Попова З.П. Применение природных цеолитов в химической промышленности//Тр.4-го Болгаро-Советского симпозиума по цеолитам.- София, 1986. С.230-238.

22. Дубинин М.М. Поверхность • и пористость адсорбентов, физико-химические свойства и применение природных цеолитов//Геология/под ред. Цицишвили Г.В. Тбилиси: Мецниереба, 1985. - С.75-89.

23. Дуварова А.С., Амбарцумян Л.И., Ваньянц А.Б., Опосредованное влияние пе-гасского цеолита на организм лабораторных животных//Тезисы докл. респуб. совещ. «Природные цеолиты». Новосибирск, 1992. - Т.2. - С.35-36.

24. Ершов Ю.А., Плетенева Т.В. Механизмы токсического действия неорганических соединений. М.: Медицина, 1989. - 131-134 с.

25. Кавин В.П., Москалев М.Т., Заботина М.В. Оценка эффективности цеолита как кормовой добавки//Использование природных цеолитов в народном хозяйстве. Новосибирск, 1991. - С.97-103.

26. Калюжнов В.Т., Злобина Е.И., Никулина Л.Г. Физиологическое обоснование включения цеолитов в рацион птиц//Сб. научн. тр. «Использование цеолитов Сибири и Дальнего Востока в сельском хозяйстве». Новосибирск, 1988. -С.15-19.

27. Калюжнов В.Т., Злобина Е.И., Лысенко В.И. Цеолиты источник микроэлементов в рационах бройлеров//Тезисы докл. респуб. совещ. «Природные цеолиты» - Новосибирск, 1992. - Т.2. - С.66.

28. Каплун З.С., Мезенцева Н.В. Промышленная токсикология. М., 1960. - 208 с.

29. Каталымов М.В. Микроэлементы. М., 1962. - 270 с.

30. Коков Т.Н. Оптимизация минерального питания крупного рогатого скота, свиней и птицы бентонитовой глиной в зоне Северного Кавказа. Нальчик, 1998. -190 с.

31. Ф 41. Коломийцева М.Г., Габович Р.Д. Микроэлементы в медицине. М.: Медицина,1970.- 151-155,235 с.

32. Коркина А.Т., Суслова Т.Б., Николова С.И. Сравнительная характеристика ци-тотоксических свойств природных цеолитов//Гигиена труда и профзаболеваний. -1984.-№ 12. С.49-50.

33. Левина Э.Н., Лойт А.О. Сравнительная токсичность окислов кобальта//Гигиена и санитария. 1961. - №10. - С.27.

34. Левина Э.Н., Лойт А.О. Влияние окислов кобальта на содержание редуцирующих веществ в крови и гликогена в печени крыс//Вопр. медицинской химии.ф 1962. Т. VIII, вып. 2. - С.131-134.

35. Левина Э.Н. Общая токсикология металлов. Л., 1972. - 9-12 с.

36. Леонов В.А. Микроэлементы в сельском хозяйстве и медицине. Рига, 1956. -559 с.

37. Матюшкин В.Г. Биологическая роль кремния//Оптимизация кормления сельскохозяйственных животных. Саранск, 1993. - С.114-118.

38. Мезенцева Н.В. Сборник научных работ по вопросам гигиены труда и профпа-тологии. Новосибирск, 1957. - 117 с.

39. Минина JI.A. Медико-биологические аспекты использования цеолитовых туфов. Перспективы применения цеолитсодержащих пород Забайкалья Чита, 1990.- 124-128 с.

40. Мотовилов К.Н., Ланцева Н.К. Сравнительная характеристика цеолитов различных месторождений//Комбикормовая промышленность. 1996. - №7. - С.21.

41. Наточин Ю.В. Активация Со2+ и угнетение D-600 транспорта натрия через апикальную мембрану клеток эпителия кожи лягушки//ДАН СССР. 1985. - Т. 283. №4. - С.1273-76.

42. Никитина Т.С., Карасаева А.Х., Аджикулов Э.А. Влияние нового комплексного соединения кобальта с гексаметилентетрамином на некоторые показатели кар-диогемодинамики в эксперименте//Здравоохранение Киргизии. 1975.- №6. -С. 16-20.

43. Николаев В.Н. Медико-биологические и гигиенические проблемы использования природных цеолитов//Тезисы докл. конф. «Природные цеолиты в социальной сфере и охране окружающей среды». Новосибирск, 1990. - С.4-14.

44. Ноздрюхина Л.Р. Биологическая роль микроэлементов в организме животных и человека. М.: Наука, 1977. - С. 184.

45. Орджоникидзе Э.К., Рощин А.В. Кобальт токсичность, биологический контроле/Гигиена труда и проф. заболевания.- 1991. - №12. - С.1-4.

46. Паничев A.M., Попов А.П. Взаимодействие природных ионоообменников искусственными электролитами аналогами биологических секретов//Сб. научн. тр. «Физико-химические и медико-биологические свойства природных цеолитов» - Новосибирск, 1990. - С.47-52.

47. Паничев Н.М., Бутенко Т.Ю., Заречнева Г.В. Цеолитовые и другие съедобные минеральные разновидности кудюритов и их преобразования в организме жи-вотных//С.-х. биология. 1991. - №4. - С.32-39.

48. Папуниди Э.К., Иванов А.В., Шагеев М.И. Использование цеолитов для профилактики острых расстройств пищеварения у телят//Тез. докл. республ. науч-но-произв. конф. по актуальным проблемам ветеринарии и зоотехники Казань, 1995.-С.86.

49. Петров В.П. Сырьевая база кремнистых пород СССР и их использование в народном хозяйстве М.: Недра, 1976. - 104 с.

50. Петров В.П., Филизова Л.П. Количественное исследование процессов ионного обмена на клиноптилолите по данным порошковой дифрактометрии//Тр. 4-го Болгаро-Советского симпозиума по природным цеолитам. София, 1986. -С.66-70.

51. Петункин Н.И., Малахов А.В., Борошенко В.П. Цеолит в сельском хозяйстве. Метод, рекомендации. Кемеровск: НИИСХ Кемерово, 1990. - 27 с.

52. Петункин Н.И., Черновский Л.А., Ларина Н.А. Производственное испытание природных цеолитовых туфов в кормлении молодняка крупного рогатого скота. Метод, рекомендации Кемеровского НИИСХ Кемерово, 1990. - 9 с.

53. Рудакова Р.И., Бусыгина И.Н. Вопросы инфекционной патологии. Омск, 1970. - 325-326 с.

54. Русских А.П., Горохов В.К., Павлов А.Г. Использование Сахалинских природных цеолитов в кормлении цыплят-бройлеров//Сб. науч. тр. ВАСХНИЛ: «Применение цеолитовых туфов в сельском хозяйстве». Новосибирск, 1986. - С.42-46.

55. Салиходжаев С.С., Венгерская Х.Я. Вопросы гигиены труда в основных цехах производства твердых сплавов//Гигиена и санитария. Медгиз, 1961. - № 10. — С.78-80.

56. Селятинская В.Г., Пальчикова Н.А., Одинцов С.В. Влияние различных сорбентов на динамику выведения цезия из органов лимфатической системы//Труды института клинич. и эксперим. лимфологии СО РАМП. 1994. - Т.2. - С. 129.

57. Снигирева Т.В., Коркина Л.Т., Величковский Б.Т. Исследование физико-химических, цитотоксических и мутагенных свойств цеолитов Сибири и Дальнего Востока в сельском хозяйстве. Новосибирск, 1991.- Т.2. - С. 122-129.

58. Солодушко Н.Н. Микроэлементы в медицине. Киев: Здоровье, 1971. - 55 с.

59. Стоилов Г.П. Итоги экспериментальной оценки применения природных цеолитов в растениеводстве//Труды Болгаро-Советского симпозиума по цеолитам. -София, 1986. С.337-346.

60. Суворов И.М., Добрынина В.В., Климец И.С., Чекунова М.П. . Распределение кобальта в организме и действие его на обменные процессы//Врачеб. дело.-1982.-№2.-С. 107-110.

61. Талакин Ю.Н., Иванова JI.A., Костецкая Н.И. Состояние здоровья рабочих, занятых в производстве солей кобальта//Врачеб. дело. 1990. - №12. - С.90-93.

62. Талакин Ю.Н., Иванова JI.A., Костецкая Н.И. Гигиеническая характеристика условий труда и состояние здоровья рабочих производства солей кобальта/Гигиена труда и проф. заболевания. -1991. №1. - С. 10-11.

63. Тезиев Т.К., Осикина Р.В. Способ денитрификации кормов//Тезисы докл. меж-дунар. науч.-практ. конф. «Экологически безопасные технологии в сельскохозяйственном производстве XXI века». Владикавказ: Иристон, 2000. - С.480.

64. Тезиев Т.К., Осикина Р.В. Ирлиты природные сорбенты тяжелых металлов. Тез. докл. междунар. науч.-практ. конф. «Экологически безопасные технологии в сельскохозяйственном производстве XXI века». - Владикавказ: Иристон, 2000.-С.481.

65. Тезиев Т.К., Осикина Р.В., Бритаев Б.Б. Тяжелые металлы в организме ко-ров//Тез. докл. междунар. науч.-практ. конф. «Экологически безопасные технологии в сельскохозяйственном производстве XXI века». — Владикавказ: Иристон, 2000. САН.

66. Тезиев. Т.К., Осикина Р.В. Пути повышения качества продукции скотоводства в зоне техногенного загрязнения. Владикавказ, 2001. - С.29-39.

67. Тменов И.Д., Дзагуров Б.А., Царукаева Д.В. Действие ирлита-7 на рост ремонтных свинок//Тезисы докл. науч.-произв. межвуз. конф. Горского ГАУ.-Владикавказ, 1996. С.80.

68. Тменов И.Д., Дзагуров Б.А., Цоциев P.JI. Влияние ирлита-1 на рост ремонтных свинокАТезисы докл. науч.-произв. межвуз. конф. Горского ГАУ. Владикавказ, 1997.-С.79.

69. Тремасов М.Я., Сметов П.К., Титова В.Ю. Профилактика микозотоксикозов //Тезисы докл. репуб. науч.-произ. конф. по актуальн. проблемам ветирин. и зоотехнии. Казань, 1996. - С. 119.

70. Убашеев И.О., Тарнуев Ю.А. Влияние природного цеолита на состояние органов пищеварительной системы у животных//Труды Бурятского сельскохозяйственного института. Улан-Удэ, 1992. - С. 104-108.

71. Угорец В.И. Нетрадиционные минеральные подкормки в составе типовых рационов в кормлении коров//Материалы Всероссийской науч.-произв. конф. -Владикавказ, 1996. С. 78.

72. Угорец В.И., Икоева Л.П. Природные ирлиты РСО-Алания в кормлении с.-х. животных//Тезисы докл. участников Ш Междунар. конф. «Устойчивое развитие горных территорий». Владикавказ, 1998. - С.478.

73. Устенко В.В. Экспериментальное исследование влияния цеолитов и соединений серы на уровень содержания кадмия в тканях животных//Тез. докл. Все-росс. научно-производств. конф. «Гигиена, ветеринария и экология животноводства». Чебоксары, 1994. - С.446.

74. Устенко В.В., Таланов Г.А., Чупахина O.K. Влияние цеолита на содержание в тканях животных и птицы химических элементов//Ветеринария. 1994. - №11. - С.42-44.

75. Фролова А.Д., Чекунова М.П. Гигиена и профессиональные заболевания. Рига, 1974.-Вып.1.-68-73 с.

76. Цицишвили Г.В., Андроникашвили Т.В., Киров Г.Н. Природные цеолиты. М.: Наука, 1985. - 5-46 с.

77. Цицишвили Г.В. Применение природных цеолитов//Тр. 4-го Болгаро-Советского симпозиума по природным цеолитам. София, 1986. - С.201-211.ф

78. Цогоев В.Б., Качмазов К.Б., Бекузарова С.А. Ирлиты природная кормовая добавка животным и птице для увеличения продуктивности и улучшения экологической обстановки//Вестник МАНЭБ №10. - 1998. - С.60-61.

79. Цогоев В.Б., Бекузарова С.А. Использование ирлита (осетинского камня) в сельском хозяйстве//Тезисы докл. междунар. науч.-практ. конф. «Экологически безопасные технологии в сельскохозяйственном производстве XXI века». Владикавказ: Иристон, 2000. С.378.

80. Чекунова М.П. Современные проблемы гигиены труда и профессиональной патологии. М.-Л., 1974. - 78-82 с.

81. Чекунова М.П. Структура и функции лизосом. М., 1976. - 160-161 с.

82. Чекунова М.П. Некоторые вопросы экспериментальной промышленной токсикологии. М., 1977. - 59-63 с.

83. Чекунова М.П. Механизм кардиотоксического действия некоторых промышленных ядов (металлов)//Кардиология. 1978. - №5. - С.54-60.

84. Челищев Н.Ф., Беренштейн Б.Г., Смола В.И., Использование природных цеолитов для извлечения кислот, газов, редких цветных металлов из промышленных отходов.- М.: ВИЭСМ, 1977. С.86-95.

85. Челищев Н.Ф., Володин В.Ф., Крюков В.Л. Ионообменные свойства природфных высококремнистых цеолитов М.: Наука, 1983. - С.128.

86. Челищев Н.Ф., Челищева Р.В. Биологическая активность природных цеоли-тов//Труды 4-го Болгаро-Советского симпозиума по природным цеолитам.-София, 1986. С.347.

87. Шадрин A.M. Опыт применения гейландитовых туфов пегасского месторождения в птицеводстве//Тез. докл. конф. по применению природных цеолитов в животноводстве и растениеводстве. Тбилиси: Мецниереба, 1984. - С.74-77.

88. Шадрин A.M., Белицкий И.А., Голтухин В.П. Опыт применения цеолитового туфа в профилактике диареи поросят//Тр. 4-го Болгаро-Советского симпозиума по природным цеолитам. София, 1986. - С.505-508.

89. Шадрин A.M., Белицкий И.А., Николаев В.Н. Информационный отчет о результатах изучения возможностей использования цеолитовых туфов Сибири в птицеводстве. Новосибирск, 1986. - С.26.

90. Шадрин A.M., Подъяблонский A.M., Белицкий И.А. Влияние разных дозировок пегасина на продуктивность и сохранность кур несушек//Тезисы докл. конф. «Добыча, переработка и применение природных цеолитов». Тбилиси, 1986.-С.153.

91. Шадрин A.M. Безотходные технологии использования природных цеолитов при охране внешней и внутренней среды в животноводческих помещени-ях//Тезисы докл. Всероссийск. науч.-произв. конф. Чебоксары, 1994. - С.473-474.

92. Шадрин A.M. Применение природных цеолитов для детоксикации микротоксинов в кормах//Тезисы докл. Всероссийск. науч.-произв. конф. Чебоксары, 1994. - С.474-476.

93. Шадрин A.M., Рогожникова М.С.- Применение цеолитов для профилактики болезней свиней//Ветеринария. 1995 - №1. - С.48-50.

94. Шевырев B.C., Блинов А.И. Исследование адсорбционных свойств цеолита Хо-линского месторождения по отношению к микроорганизмам//Тезисы докл. республ. совещ. «Природные цеолиты».- Новосибирск, 1992.- Т.2. С.44-45.

95. Ягодин Б.А. Кобальт в жизни растений. М., Наука, 1970. - 3 с.

96. Ayala-Fierro F., Firriolo J.M., Carter D.E. Disposition, toxicity, and intestinal absorption of cobaltous chloride in male Fischer 344 rats//Toxicol. Environ. Health. 1999,- Apr 23; 56(8).- P.571-91.

97. Brune D., Klaerheim A., Paulsen G., Beltesbrekke H. Pulmonary deposition following inhalation of chromium-grinding dust in rats and distribution in other tis-sues//Scand. J. Dent. Res. 1980. - Dec., Vol. 88(6). - P.543-51.

98. Crabbe J.,Natochin Iu.V. Stimulation of sodium transport by cobalt ions in the skin of amphibia against a background of aldosterone action.//Fiziol Zh SSSR Im I.M. Sechenova. 1989. - №75. - P.1157-61.

99. Crespo G., Febles G., Aguiar M. Effect of zeolites on the performance of seeds during storage//Cuban J. Agric. Sci. 1993. - Vol. 27, №2. - P.217-222.

100. Davkins Т., Wallase J. Natural mineral for the feed industry//Feed compouder -1990.-V.10,№ 1. P.56-9.

101. Edel J., Pozzi G., Sabbioni E., Pietra R., Devos S. Metabolic and toxicological studies on cobalt//Sci. Total Environ. 1994. - Vol. 150(1-3). - P.233-44.

102. Gerhardsson L., Wester P.O., Nordberg G.F., Brune D. Chromium, cobalt and lanthanum in lung, liver and kidney tissue from deceased smelter workers//Sci. Total. Environ. 1984. - Vol. 37(2-3). - P.233-46.

103. Giovanni E., Principato G.B., Ambrosini M.V., Grassi G., Dell*Agata M. Early effects of cobalt chloride treatment on certain blood parameters and on urine composition//J.Pharmacol. Exp. Ther. 1978. - Vol.206, №2. - P.398-404.

104. Gurlach A., Fandrey J., Holtermann G., Acker H. Effects of cobalt on haem proteins of erythropoietin-producing HepG2 cells in multicellular shperoid cul-ture//FEBS Lett. -1994. Vol. 348(2). - P.216-8.

105. Hartung M., Valentin H. Pulmonary fibrosis caused by hard-metal dusts//Zentraibl. Bakteriol. Mikrobiol. Hyg. (B). 1983. - Vol. 177(3-4). - P.237

106. Jorhem L., Sundstrom В., Astrand C., Haegglund G. The levels of zinc, copper, manganese, selenium, chromium, nickel, cobalt, and aluminium in the meat, liver and kidney of Swedish pigs and cattle//Lebensm. Unters. Forch. 1989. - 188(1) P.39-44.

107. Jungwirth A., Paulmichl M., Lang F. Cobalt activates potassium conductance in the plasma membrane of cultured renal epithelioid (MDCK)-cells//Biochim. Bio-phys. Acta. 1990.-1054 (2). - P.143-8.

108. Kennedy D.G., Kennedy S., Blanchflower W.J., Scott J.M., Weir D.G., Molloy A.M., Young P.B. Cobalt vitamin B-12 deficiency decreases methionine synthase activity and phospholipid methylation in sheep//J. Nut. - 1992. - Vol. 122(7)-P. 13 84-90.

109. Kirchgessner M., Reuber S., Kreuzer M. Endogenous excretion and true absor-tion of cobalt as affected by the oral supply of cobalt//Biol. Trace Elem. Res. -1994.-Vol. 41(1-2).-P.175-89.

110. Leach E.M., Heinrichs D.S., Burdette J. Broiles chicks fed low taikum diets influence of zeolite on growth rate and parameters of bon metabolism/ZPoultry Sci.- 1990.-69, № 9 P.1539-1543.

111. Le Beau A.P., Mason D.R. The effects of a chemically diverse range of calcium channel antagonists on the AVP-stimulated ACTH response in ovine cortico-trophs//Cell Calcium. 1994. -№16. - P.47-58.

112. Liobert J.M., Domingo J.L., Corbella J. Comparison of the effectiveness of sevtreral chelator after single administration on the toxicity, excretion and distribution of cobalt//Arch. Toxicol. 1986. - Vol.58, №4. - P. 278-281.

113. Merritt K.; Crowe T.D.; Brown S.A. Elimination of nickel, cobalt and chromium following repeated injections of high dose metal salts//Biomed. Mater. Res. -1989.-Vol. 23(8). P.845-62.

114. Moger W.H. Effects of the calcium-channel blockers cobalt, verapamil and D600 on Leydig cell steroidogenesis//Biol. Reprod, 1983. № 28(3). - P.528-35.

115. Nation J.R., Bourgeois A.E., Clare D.E., Hare M.F. The effects of chronic cobalt exposure on behavior and metallothionein levels in the adult rat//Neurobehav. Toxicol. Teratol. 1983. - Vol. 5(1). - P.9-15.

116. Nicolas J.P; Gunart J.L. Absorption, distribution and excretion of vitamin В12//Ann Gastroenterol Hepatol (Paris), 1994.- Vol.30(6). P. 270-6, 281-2.

117. Pento J.T. The inhibitory effects of D-600 and cobalt on theophylline-mediated ^ calcitonin secretion and calcium distribution in porcine thyroid slices//Res.

118. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1980. - Vol.30, №2/ - P.233-241.

119. Rakusan K., Cicutti N., Kolar F. Cardiac function, microvascular structure, and capillary hematocrit in hearts of polycythemic rats//Am.J. Physiol. Heart Circ. Physoil. (Unated States). 2001. - Vol. 281(6). - P.2424-31.

120. Reuber S; Kreuzer M; Kirchgessner M. Interactions of cobalt and iron in absorp• tion and retention//.!. Trace Elem Electrolytes Health Dis.- 1994. Vol.8(3-4). P.151-8.

121. Rosenberg D.W., Kappas A. Trace metal interactions in vivo: inorganic cobalt enhances urinary copper excretion without producing an associated zincuresis inrats//J. Nutr. 1989. - 119 (9). - P. 1259-68.

122. Rosenberg D.W. Pharmacokinetics of cobalt chloride and cobalt-protoporphyrin//Drug Metab. Dispos. 1993. - 21 (5). - P.846-9.

123. Roshchin A.V.; Kazimov M.A.; Ordzhonikidze E.K. Toxicokinetics of cobalt and the problems of biological monitoring.//Hyg. Epidemiol. Microbiol. Immunol. -1989. -Vol. 33(4). P.369-77.

124. Roy C. Vasopressin-sensitiv kidney adenylate cyclase: modulation of the hormonal response//J. Supramol. Struct. 1976. - Vol.4, №2. - P.289-303.

125. Schuster S.J., Badiavas E.V., Costa-Giomi P., Weinmann R., Ersiev A.J., Caro J. Stimulation of erythropoietin gene transcription during hypoxia and cobalt exposure//^ lood.- 1989. Vol.73 (1) - P. 13-16.

126. Schiffrin E.L., Gutkowska J., Lis M., Genest J. Relative roles of sodium and calcium ions in the steroidogenic response of isolated rate adrenal glomerulosa ceiis//Hypertension. 1982. - Vol.4, №4, Issue 3, pt.2. - P.36-42.

127. Schwartzman M.L., Abraham N.G., Carroll M.A., Levere R.D., McGiff J.C. Regulation of arachidonic acid metabolism by cytochrome P-450 in rabbit kid-ney//Biochem. J. 1986. - Vol.238 (1). - P.283-90.

128. Southern L.L., Baker D.H. Eimeria acervulina infection in chicks fed cobalt in the presence or absence of excess dietary methionine//.!. Nutr. 1982. - Vol. 112 (6).-P. 1220-3.

129. Spellers G.J., Krainc E.I., Berkvens J.M., van Logten M.J. Acute oral toxicity of inorganic cobalt compounds in rats//Food Chem. Toxicol. — 1982. Vol.20 (3). -P.311-14.

130. Sundaram P., Agrawal K., Mandke J.V., Joshi J.M. Giant cell pneumonitis induced by cobalt//Indian J. Chest. Dis. Allied. Sci. (India). 2001. - 43(1). - P.47-9.

131. Tsuchiya Т., Ueda M., Ochial H., Imajoh-Ohmi S., Kanegasaki S. Erythropoietin 5-flanking sequence-binding protein induced during hypoxia and cobalt exposure//.!. Biochem. Tokyo. - 1993. - Vol. 113(3). - P.395-400.

132. Thaw C.N., Raaka E.G., Gershengorn M.C. Evidence that cobalt ion inhibition of prolactin secretion occurs at an intracellular locus//Am. J.Physiol. 1984. -№247.-P.l 50-5.

133. Waters R.S., Bryden N.A., Patterson K.Y., Veillon C., Anderson R.A. EDTA chelation effects on urinary losses of cadmium, calcium, chromium, cobalt, copper, lead, magnesiium and zinc//Biol. Trace Elem. Res. 2001. - V.83, №3. - P. 207-221.

134. Zhao Z.Y., Touitou Y. Pineal perfusion with calcium channel blockers inhibits differently daytime and nighttime melatonin production in rat//Moll. Cell. Endocrinol. 1994. - №101.-P. 189-96.m