Фармакотерапевтическая эффективность вентрофита при цитостатической болезни тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Санданова, Юлия Николаевна

• Санданова, Юлия Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Санданова, Юлия Николаевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Цитостатики, как препараты выбора при лечении новообразований.

1.2. Возможности растительных лекарственных средств в системе химиотерапии злокачественных опухолей.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Описание объекта исследований и модели цитостатической болезни.

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ ЦИТОСТАТИКОВ НА ГОМЕОСТАЗ СИСТЕМЫ КРОВИ, ОСНОВНЫЕ ЗВЕНЬЯ ИММУННОГО ОТВЕТА И СЛИЗИСТУЮ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА У БЕЛЫХ КРЫС.

3.1. Влияние 6-меркаптопурина на гомеостаз системы крови, основные звенья иммунного ответа и слизистую желудочно-кишечного тракта у белых крыс.

3.2. Влияние циклофосфана на гомеостаз системы крови, основные звенья иммунного ответа и слизистую желудочно-кишечного тракта у белых крыс.

ГЛАВА 4. ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВЕНТРОФИТА ПРИ ЦИТОСТАТИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ У БЕЛЫХ КРЫС.

4.1 Влияние вентрофита на гомеостаз системы крови, основные звенья иммунного ответа и слизистую желудочно-кишечного тракта у белых крыс при нарушениях, вызванных введением 6-меркаптопурина (6

4.2. Влияние вентрофита на состояние системы гемостаза у белых крыс при нарушениях, вызванных введением 6 - меркаптопурина.

4.3 Морфофункциональная оценка фармакотерапевтической эффективности вентрофита при 6-меркаптопуриновом повреждении стенки желудка и тонкого кишечника.

4.4 Влияние вентрофита на состояние костного мозга, периферической крови и иммунного статуса у белых крыс при нарушениях, вызванных введением циклофосфана (ЦФ).

4.5 Морфофункциональная оценка фармакотерапевтической эффективности вентрофита при повреждении стенки желудка и тонкого кишечника циклофосфаном.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакотерапевтическая эффективность вентрофита при цитостатической болезни»

Актуальность проблемы. Низкая избирательность цитостатического действия противоопухолевых препаратов, применяемых в онкологии, требует постоянного внимания к проблеме токсичности лекарственных средств данной группы, в отношении интактных органов с высоким темпом клеточного обновления. Несмотря на различия по токсичности, химиопрепараты действуют на активно делящиеся клетки, вследствие чего возникают миелодепрессивный, диспепсический, иммунодепрессивный синдромы, подавляется репродуктивная функция органов, поражается кожа и ее придатки [20,24,39,44,119]

В клинической онкологии осложнения со стороны системы крови относятся к наиболее часто встречаемым паранеопластическим синдромам и нередко являются основной причиной смерти больных со злокачественными опухолями. Чаще всего эти осложнения проявляются артериальными и венозными тромботическими окклюзиями, мигрирующим тромбофлебитом, эмболией легочной артерии, небактериальным тромбоэндокардитом, парадоксальными кровотечениями, тромботической микроангиопатией. Частота тромботических осложнений у больных с опухолями в "процессе лечения составляет 5-17 %, что значительно выше, чем в общей популяции [169]. Как уже отмечалось^ механизм изменений системы свертывания крови под влиянием противоопухолевой терапии указанных больных остается невыясненным до конца. Предполагается, что применение больными химиотерапевтических средств вызывает дефицит некоторых факторов свертывания крови. В частности, обнаружен дефицит протеинов С и 8 после применения больными раком молочной железы циклофосфамида, метотрексата и фторурацила. Многие цитотоксические препараты способны стать причиной васкулярных фиброзов за счет стимуляции пролиферации фибробластов, атонии гладкой мускулатуры сосудистой стенки, активации тромбоцитов и функциональной активации или повреждения эндотелия сосудов [155]. Наряду с этим, исследования иммунологической реактивности в зависимости от характера и ритма применяемой терапии дают возможность представить степень «виновности» самого опухолевого процесса и применяемой терапии в нарушении иммунной защиты от инфекций. Так, основные изменения иммунной системы при этом сводятся к нарушению фагоцитарной защиты и снижению активности показателей гуморального и клеточного иммунитета, что определяет предрасположенность больных гемабластозами к инфекциям, а также влиянию цитостатической и лучевой терапии на чувствительность к экзоинфицированию при гемобластозах, что связано с индукцией агранулоцитоза и расширением входных ворот инфекции путем повреждающего влияния на слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта. Следует отметить, что интенсивность иммунодепрессии цитостатиками находится в непосредственной зависимости от дозы применяемых препаратов и ритма их введения [42,75,80,91,119].

Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) является местом приложения многих патогенных факторов при различных патологических процессах и заболеваниях. Несмотря на то, что в литературе отмечены значительная частота и опасность поражения ЖКТ при проведении цитостатической химиотерапии больных, до настоящего времени не существует единого и четкого представления о характере повреждения и не принята единая терминология [42;64;132].

Например, М.Л. Гершанович (1982) все изменения ЖКТ, возникшие на фоне применения цитостатиков, объединяет под термином «диспепсический синдром», который сопровождается анорексией, тошнотой, рвотой, поражением слизистых оболочек пищеварительного тракта, в том числе язвенного и геморрагического характера. Диспепсический синдром обусловлен общетоксическим действием цитостатиков на организм, повреждением нервных окончаний по ходу ЖКТ, связан с непосредстванным цитостатическим действием химиопрепаратов на эпителий, в том числе и ротовой полости [119].

Возникающие в процессе химиотерапии больных с опухолями осложнения в значительной степени ограничивают возможности продолжения курса терапии и в ряде случаев являются показанием для прерывания лечения больных .

В связи с этим перспективным направлением в плане повышения эффективности и оптимизации химиотерапии опухолевых заболеваний является поиск и изучение средств, способных повышать резистентность организма к повреждающему действию цитостатиков, экранирующих их побочные эффекты [4,8,21,24,54,109,112,42].

Арсенал существующих в настоящее время средств и способов коррекции диспепсических и иммунологических осложнений крайне невелик, а эффективность их в ряде случаев явно недостаточна.

Перспективными для разработки методов фармакологической коррекции побочного действия цитостатиков являются средства растительного происхождения, отличающиеся, как правило, способностью подавлять отрицательные эффекты химио препаратов, ^ широтой терапевтического действия, малой токсичностью и связанной с этим возможностью длительного применения без риска возникновения токсических реакций [15,17].

Цель исследования — определить фармакотерапевтическую эффективность комплексного растительного средства вентрофит в качестве средства, уменьшающего миелотоксические, иммунотоксические, гастротоксические эффекты цитотоксической химиотерапии.

Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи: исследовать токсическое действие цитостатиков на систему гомеостаза крови, основные звенья иммунного ответа и состояние слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта у лабораторных животных; определить фармакотерапевтическую эффективность вентрофита при нарушениях в системах крови, иммунитета и морфо-функционнального состояния слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при экспериментальной цитостатической болезни;

Научная новизна. В работе определены особенности фармакологического действия вентрофита, его способности корригировать систему гемостаза, поддерживать иммунную систему и предупреждать развитие повреждений органов пищеварения на фоне цитостатической болезни у лабораторных животных.

Практическое значение. Полученные данные могут явиться основой для применения вентрофита в клинической практике с целью коррекции нарушений, возникающих в кроветворной, иммунной и пищеварительной системах, при проведении цитостатической терапии больных с новообразованиями.

Положения, выносимые на защиту.

1. Комплексное растительное средство вентрофит обладает выраженной фармакотерапевтической эффективностью при цитостатической болезни.

2. Особенностями в фармакотерапевтическом влиянии вентрофита являются его мембраностабилизирующее, противовоспалительное, спазмолитическое и иммуномодулирующее действия.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Санданова, Юлия Николаевна

ГЛАВА 5 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Развитие опухолевых процессов сопровождается, как правило, нарушением всех видов метаболизма, тканевой гипоксией, дистрофическими изменениями органов и тканей, а интенсивная цитостатическая химиотерапия, нередко приводит к тяжелым последствиям для организма в целом [1,2]. Несмотря на определенные различия в токсичности, многие химиопрепараты действуют на активно делящиеся клетки, вследствие чего развиваются миелодепрессивный, диспепсический, иммунодепрессивный синдромы и подавляется репродуктивная функция органов [1,4,6]. Токсическое влияние цитостатических препаратов на гемопоэз является наиболее частым осложнением химиотерапии. Поражая в основном пролиферирующие клетки костного мозга и, значительно реже покоящиеся клетки, цитостатики способны вызвать угнетение любого ростка кроветворения. Такое осложнение не всегда позволяет провести полный курс противоопухолевой терапии [2,3,4,5]. Для того чтобы нивелировать миелоингибирующий эффект цитостатиков, при проведении химиотерапии назначаются препараты, обладающие гемостимулирующим действием. К ним относятся неспецифические протекторы гемопоэза (спленин, зимозан), предшественники синтеза нуклеиновых кислот (пентоксил, метоцил), гормоны и соли лития. Однако широкое применение их в клинике всегда безопасно для больного [1,5,6,8].

В связи с этим, поиск путей и методов снижения выраженности побочных реакций цитостатической химиотерапии становится все более актуальным. С этих позиций представляет интерес использование лекарственных средств растительного происхождения. Анализ всего многообразия эффектов таких препаратов показал, что одним их перспективных источников поиска являются флавоноиды. Выявлено, что многие из этих средств повышают эффективность цитостатических воздействий, одновременно усиливая противоопухолевую активность антибластомных средств и снижая их токсичность.

Полученные в работе данные свидетельствуют о том, что в результате курсового введения цитостатиков с различным механизмом действия в МПД наблюдается развитие синдрома цитостатической болезни, обусловленный гематотоксическим действием противоопухолевых препаратов. Так, результаты исследований показали, что после оканчания введения 6-МП в дозе 20 мг/кг массы животного происходит снижение уровня численности большинства клеточных популяций костного мозга у белых крыс. Общее количество клеток снизилось на 27%, в наибольшей степени уменьшилось количество лимфоцитов. Численность клеток гранулоцитарного ряда костного мозга поддерживалась на уровне физиологической нормы и выше. Достоверно снижено количество лейкоцитов, эритроцитов, показатели гемоглобина и гематокрита периферической крови.

Курсовое введение вентрофита на фоне экспериментальной цитостатической болезни оказывает выраженное экранирующее действие на проявления ее основных симптомов, о чем свидетельствует уменьшение уже на ранних сроках исследования выраженности гематоксического синдрома. Так, на 3-28 сутки после окончания введения цитостатика численность эритроидных клеток у животных, получавших вентрофит в 2,6 раза больше, чем у животных контрольной группы и тенденция восстановления лимфоидных клеток наблюдалась у животных, получавших вентрофит. В целом, динамика лейкоэритробластического отношения свидетельствует о менее выраженной напряженности костного мозга у животных, получавших вентрофит.

Положительное влияние вентрофита на состояние костного мозга при экспериментальной миелосупрессии отражено и в картине периферической крови. Так, на 3 сутки после окончания введения цитостатика количество эритроцитов у животных опытной группы выше на 22,4 %, концентрации гемоглобина - на 17 %, чем у животных контрольной группы, за счет ускоренного выхода из костного мозга предшественников эритроцитов. На 14 -28 сутки эксперимента наблюдали восстановление численности эритроцитов за счет их гиперрегенерации в костном мозге, характерной для популяции клеток эритроидного ряда. В периферической крови на 3 сутки снижение общего количества лейкоцитов у животных контрольной группы на 27 % происходит за счет значительной убыли лимфоидных клеток в костном мозге. У животных, получавших вентрофит, численность лейкоцитов в пределах физиологической нормы. На 14-е сутки повышение общего количества лейкоцитов происходит за счет лимфоцитов, на 28-е сутки восстановление численности лейкоцитов у животных опытной группы сопровождается увеличением количества всех форменных элементов лейкоцитарного ряда, тогда как у животных контрольной группы этого не наблюдалось. Таким образом, "вентрофит" при развитии цитостатической болезни оказывает положительное влияние на клеточный гемостаз периферической крови, предупреждая убыль клеток в результате повреждающего действия цитостатиков на мембраны клеток.

Полученные данные свидетельствуют, что курсовое введение цитостатиков в зависимости от дозы, угнетают активность иммунного ответа, характеризующееся снижением всех исследуемых показателей, что особенно выражено у животных контрольной группы. Наблюдается угнетение активности иммунного ответа, характеризующееся снижением всех исследуемых показателей. Связано это, со способностью цитостатиков подавлять процесс трансформации малых лимфоцитов в большие лимфобласты, способные продуцировать антитела и вступать в реакцию с антигеном, а также иммуносупрессивное действие цитостатика возможно за счет, вызываемой им, миелодепрессией.

При исследовании характера влияния вентрофита на состояние иммунной системы, установлено, что он обладает иммуномодулирующей активностью по данным реакций клеточного, гуморального и макрофагального звеньев иммунного ответа в условиях экспериментальной иммуносупрессии. При изучении фагоцитарной активности установлено, что вентрофит стимулирует активность макрофагов. Так, на протяжении всего эксперимента активность фагоцитоза у животных, получавших вентрофит, выше, чем у животных из контрольной группы. Следует отметить, что изучаемый препарат по коррегирующему действию на лейкоцитарный росток превосходит действие препарата сравнения - настойку календулы.

Показано, что цитостатики оказывают повреждающее действие на органы и системы, участвующие в процессах поддержания гемостатического потенциала, что приводит к развитию у крыс ДВС - синдрома, характеризующейся спонтанной агрегацией тромбоцитов и образованием в крови большого количества тромбина. Нарушается сопряженность реакций свертывания крови и фибринолиза, что вызывает дезорганизацию периферического кровообращения с развитием тромбогеморрагий, гипоксии, полиорганной недостаточности, заканчивающейся интоксикацией метоболитами, продуктами распада белков и протеолитических ферментов, которые в свою очередь увеличивают фибринолитическую активность. Все это приводит к возникновению профузных кровотечений из органов и тканей.

Анализ, полученных внастоящей работе данных свидетельствует, что вентрофит оказывает корригирующее влияние на механизмы свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем гемостаза. Это свойство обусловлено присутствием биологически активных веществ таких как, фенольные содинения, алколоиды, кумарины, иридоиды и возможным влиянием их на реактивность вегетативной системы. Не исключается, что присутствие кумаринов обусловливает антикоагулянтное действие. Кумарииовые антикоагулянты, как известно, нарушают образование тромбина и тромбопластина. Снижая концентрацию в крови протромбина и факторов VII,VIII и X свертывания крови ингибируют превращения фибриногена в фибрин. Механизм прокоагулянтного действия возможен также за счет мембранстабилизирующего действия фенольных соединений и ингибирования адренорецепторов.

Особый интерес представляет изучение состояния слизистой оболочки желудка и тонкого кишечника после цитостатической химиотерапии. Слизистые оболочки, являясь эволюционно созданным барьером между организмом и средой обитания, подвергаются наиболее интенсивно внешним воздействиям, что приводит к повреждению этого барьера, и как показали Г.И. Непомнящих и др. (1982 г.), формируется регенераторно-пластическая недостаточность, приводящая к дистрофически-атрофическим процессам именно в слизистых оболочках, расположенных на границе внешней и внутренней среды организма.

Цитостатическая энтеропатия может стать грозным осложнением химиотерапии и в тяжелых случаях привести к перфорации стенки кишечника с развитием перитонита, бактериемией кишечной флорой, эндотоксического шока. Повреждающее действие химиотерапии на органы пищеварения хорошо известны клиницистам. Наиболее тяжелые осложнения проявляются со стороны кишечника. Гистологическое исследование желудка крыс контрольной группы показало, что курсовое введение цитостатиков вызывает развитие глубокого эрозивного гастрита. Так, на 3 сутки после прекращения введения исследуемых цитостатиков, в стенке желудка животных контрольной группы наблюдаются дистрофические и некротические процессы, как в покровно-ямочном, так и в железистом эпителии. Воспалительная инфильтрация проникает в базальные отделы слизистой оболочки желудка и подслизистую основу. На фоне выраженных дистрофических изменений слизистой оболочки желудка выявляется значительное количество поверхностных и глубоких эрозий. На фоне введения вентрофита наблюдаются менее выраженные изменения в СОЖ. Микроскопически выявляются дистрофические и некробиотические изменения преимущественно покровно-ямочного эпителия, слущивание которого приводит к появлению микроэрозий. Единично выявляются эрозии, проникающие в собственную пластинку слизистой оболочки желудка. Дистрофические процессы в железистом эпителии наблюдаются только в области глубоких эрозий.

Полученные данные позволяют выявить накоторые особенности механизма фармакотерапевтической эффективности вентрофита. Очевидно, что комплекс растительных полифенолов, входящих в состав вентрофита, обладает выраженными . антиоксидантным, противоопухолевым, мембранстабилизирующим свойствами [15,75,112,116]. Они способны непосредственно воздействовать на биомембраны, влияя на их структурно-функционнальное состояние, изменяя их селективную проницаемость и активность связанных с ними ферментов и далее клеточный метоболизм. Легко окисляясь по средствам окислительно-восстановительных реакций, растительные флавоноиды способствуют восстановлению важнейших эндогенных антиоксидантов-адреналина, аскорбиновой кислоты, тиоловых групп белков, фарментов, в том числе глутатиона, играющих важнейшую роль в системе антиоксидантной защиты организма [48,138].

Показано, что при цитостатической болезни вентрофит способствует поддержанию гемостатического потенциала, восстанавливает численность лейкоцитов, препятствуя развитию инфекционных осложнений; снижает иммунодепрессивный синдром. Кроме того, указанное средство способствует сохранности слизистой желудочно-кишечного тракта животных.

1. При введении 6-меркаптопурина и циклофосфана в указанных дозах, у экспериментальных животных развивается синдром цитостатической болезни, проявляющийся в угнетении кроветворной функции костного мозга, изменении функциональной активности клеточного гомеостаза периферической крови, иммунного статуса, а также развитием деструкции слизистой оболочки желудка и тонкого кишечника.

2. Курсовое введение вентрофита в экспериментально-терапевтической дозе оказывает выраженное экранирующее действие, уменьшая выраженность гематотоксического синдрома, уже на ранних сроках развития цитостатической болезни.

3. Вентрофит обладает иммуномодулирующей активностью, восстанавливая клеточное, гуморальное и макрофагальное звенья иммунного ответа в условиях экспериментальной иммуносупрессии.

4. Вентрофит оказывает корригирующее влияние на механизмы свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем гемостаза, а также предохраняет слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта животных от деструкции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Санданова, Юлия Николаевна, 0 год

1. «Дзэйцхар Мигчжан» -памятник тибетской медицины / С.М. Баторова, Г.П. Яковлев, Э.З. Базарон и др.-Новосибирск,1985.-88с.;

2. Анцышкина A.M., Барабанов Е.И., Самылина И.А., Каверина К.В. О фармакологической активности препаратов боярышника // Фармация. -1990. -№2.-С.63-65.

3. Абдулкарыдов K.M., Бессмельцев С.С., Руковицын K.M. Хронический миелолейкоз. СП6Д998.-С.305-307.;

4. Абрамова Е.В. Влияние шлемника байкальского на процессы регенерации кроветворения в условиях химиотерапии:Автореф.дис. . канд.мед.наук.-Томск, 1992.-21с.;

5. Абрамова Е.В., Дыгай A.M., Гольдберг В.Е. и др. Влияние экстракта шлемника байкальского на регенерацию кровотворения у мышей линии С57В1/6 с карциномой Льюис, получавших циклофосфан//Эксперим.онкология.1991 .-№6.-С.68-70.;

6. Агафонов В.И. О влиянии препарата шлемника байкальского на регенерацию гемопоэза, подавленного действием цитостатика // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов.-Томск, 1993 .-Т.6-С.З-6.;

7. Акопов И.Э. Кровоостанавливающие растения. Ташкент,1977.-268с.;

8. Амосова E.H., Зуева Е.П., Гаман A.B. и др. Результаты изыскания препаратов корректоров цитостатической терапии полученных из растений дальневосточной флоры // Актуальные вопросы современной онкологии. Томск, 1988.-Вып.6.-С.138-142.;

9. Амосова E.H.,Зуева Е.П., Гольдберг Е.Д. Растения Сибири и Дальнего Востока источники поиска лекарственных препаратов для онкологической практики// Фармакол. и токсикол. - 1991.-Т.54.№6.С.З-7,.;

10. Асеева Т.А., Блинова К.Ф., Яковлев Г.П. Лекарственные растения тибетской медицины.-Новосибирск, 1985.-159с.;

11. Асеева Т.А., Дашиев Д.Б., Кудрин А.Н. и др. Лекарствоведение в тибетской медицине. Новосибирск: Наука, Сиб. Отд-ние, 1989. -192с.;

12. Базарон Э.Г., Асеева Т.А. «Вайдурья-Онбо»- трактат индо-тибетской медицины. Новосибирск: Наука, сиб. Отд-ние,1984. - 117с.;

13. Байкова В.Н., Иванова В.Д., Балакирев и др. Влияние больших дозаскорбиновой кислоты на обмен тирозина и течение гемабластозов у детей // Вопр.онкол.-1982.-Т. 28.-N» 9.-С. 28-34;

14. Барабой В.А. Биологическое действие растительных фенольных соединений. Киев:Наукова думка.-1976 Г.-260 с.

15. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию.-М., 1998.-156с.;

16. Баркаган З.С. Клиническое значение и проблемы лечения больных с индуцированной тромбоцитопенией // Терапевтический архив.-1999.-№7.-С.72-76.;

17. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза.-М.,1999.-224с.;

18. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта.-Л., 1967.-113с.;

19. Белозеров З.С. Клиническое значение и проблемы лечения больных с индуцированной гепарином тромбоцитопенией/ЛГерапевтический архив.-1999,-№7.-С.72-76.;

20. Беспалов В. Индивидуальная профилактика рака.—СПб.: Питер, 2001.-192 е.;

21. Беспалов В.Г., Лимаренко А.Ю., Троян Л.Н. Тормозящий эффект лабазника вязолистого на развитие экспериментальных опухолей шейки матки и влагалища // Акушерство и геникология. 1990. - №4. - С.11-13;

22. Блохин H.H., Переводчикова Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний. М.,1984.-223с.;

23. Богдашин А.Д., Бузняк Д.В., Дыгай A.M., Гольдберг Е.Д. Роль кроветворных клеток-предшественников в восстановлении гемопоэза после цитостатического воздействия.// Бюллетень экспериментальной • биологии и медицины. 1992.-№1-Т.СХ111-.-С.50-51.;

24. Боровская Т.Г., Фомина Т.И., Яременко К.В. Снижение токсического действия рубомицина на тонкую кишку мышей с перевиваемыми опухолями с помощью экстракта родиолы розовой // Антибиотики и химиотерапия.-1988.-№6.-С.615-617.; ,

25. Бородина И.Д., Желудкова О.Г., Кухина Н. И др. Комплексная реабилитация детей со злокачественными новообразованиями с включением в качестве комплементарных средств препаратов "Dr.Nona» //Мед. радиол.-1999.-Т. 44., № 5.-С. 52-55.;

26. Бочарова O.A. Адаптогены как средства профилактической онкологии// Вестн. РАМН,—1999.—№5.-С. 49-53.;

27. Бройс Р. Рак, лейкемия и другие, считающиеся не излечимыми заболевания, которые лечатся естественными средствами.—СПб.: Логос, 1992,—112 с.;

28. Булбук Г.А. Паранеодигестивный синдром и противоопухолевая резистентность организма.- Кишенев.: Штинца,1987.;

29. Бухашеева Т.Г., Хапкин И.С. Сочетания растений с шлемником байкальским как предпосылка для создания новых препаратов //

30. Лекарственные растения а традиционной и народной медицине.— Улан-Удэ, 1987.-С. 32-33.;

31. Вершинина С.Ф. О влиянии экстракта левзеи сафроловидной и сарколиэина на течение лимфолейкоза NK-Ly у мышей // Вопр. онкол. —1967.—№5.—С.99-101.;

32. Вершинина С.Ф., Потявина Е.В. Возможности комплементарной медицины в онкологии// 1 -й Междунар. конгр. «Новые медицинские технологии».—СПб., 2001.-С. 133-135.;

33. Вершинина С.Ф., Потявина Е.В. Онкологические заболевания.—СПб.: Питер, 2001.—128 е.;

34. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. М.,1985.Т.2.-450с.;

35. Воронова О.Л., Грибель Н.В., Петрова Г.В. Антитоксические свойства препаратов из лекарственных растений // Актуальные проблемы современной онкологии. Томск,1983.-В.2.-С.25-28.;

36. Воскобойникова И.В. Фармакокинетические исследования биологически активных ксантоновых и флавоноидных соединений: Дис. . канд.фарм.наук.-М., 1993.-157с.;

37. Гаврилов O.K., Файнштейн Ф.Э., Турбина Н.С. Депрессии кроветворения.- М.,1987.-135с.;

38. Гаман A.B., Яременко КВ. Определение противоопухолевой активности препаратов растительного присхождения // Проблемы освоения лекарственных ресурсов Сибири и Дальнего Востока. -Новосибирск. СО АМН СССР, 1983.-С.179-181.;

39. Гарин A.M., Сырин А.Б., Бычков М.Б. и др. Противоопухолевая химиотерапия. Справочник под.ред. Переводчиковой Н.П. -М.:Медицина, 1986.-208с.;

40. Гершанович М.Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей.-М.: Медицина, 1982, 224 е.;

41. Гершанович М.Л., Беспалов В.Г., Александров В.А.Клиническое изучение пищевой добавки кламин в онкологии.—СПб.: Эскулап, 1996.—88 е.;

42. Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А., Акимов A.A. Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей. СПб, 1999.- 152с.;

43. Гладченко С.В., Оболенцова Г.В., Бутенко И.Г., Кулакова A.C. К фармакологической активности байкалина и его синтетическихпроизводных // Реализация научных достижений в практической фармации: Тез. докл. респ. науч. конф.-Харьков, 1991.-С.218-219.;

44. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Литвиенко В.И. и др. Шлемник байкальский. Фитохимия и фармакологические свойства. Томск: Изд-во Томск.ун-та,1994.-222с.;

45. Гончаренко E.H., Кудряшев Ю.Б. Противолучевые средства растительного происхождения. // Успехи современной биологии.-1991. T 3, вып.2. - С.302-316.

46. Горяев М.Н., Шарипова Ф,С. Растения, обладающие противоопухолевой активностью.- Алма-Ата: Наука, 1983.-173с.;

47. Грабель Н.В. Особенности противоопухолевого действия ряда комплексных препаратов природного происхождения. Томск: Изд-во Томского ун-та, 1987.;

48. Граиов A.M., Винокуров B.JI. Лучевая терапия в онкогинекологии и онкоурологии. СПб.: Фолиант, 2002.-352 е.;

49. Горожанская Э.Г., Патютко Ю.И., Сагайдак И.В. Роль альфа-токоферола и ретинола в коррекции нарушений перекисного окисления липидов больных со злокачественными опухолями печени// Вопросы онкологии 1995. -Т.41. - №1. - С.47-51.;

50. Гречко А.Т., Корытова Л.И., Пручанский B.C. и др. Метастатические опухоли костей. Адаптивная фармакологическая коррекция // Aqua Vitae.—1999.—№ 3-4.-С. 26-27.;

51. Грибель H.B. Особенности противоопухолевого действия ряда комплексных препаратов природного происхождения: Автореф.дис. .канд. биолбнаук.-.Томск.-1987.-21с.;

52. Грибель Н.В., Пашинский В.Г. Противометастатические свойства сока алоэ // Вопросы онкологии. 1986. - №12. - С.38-40.;

53. Грудева-Попова Ж.Г., Цветкова Т.З. Противоопухолевая активность пищевых волокон — за или против?//Тер. арх.-2001.-№ 2.-С. 76-77.;

54. Губаев А.Г., Фармакологические свойства антикоагулянта прямого действия из травы Нонея темная: Дис. . канд.мед.наук.-Тюмень,1996.-125с.;

55. Дадали В.А., Макаров 8.Г. Вопросы методологии разработки эликсиров, биохимические аспекты//Эликсиры/Под ред. В.Г.Макарова.—СПб.: МЦ«Адаптоген», 1999.-С. 27-57.;

56. Данилова А.Б., Окулов В.Б., Папаян Л.П., Афанасьев Б.В. Нарушения системы свертывания крови у онкологических больных //Вопросы онкологии.-1998.-Т44. №1.- С.12-17;

57. Дементьева Л.А. Противоопухолевые свойства препаратов родиолы розовой: Дис. . канд. биол. наук. Томск, 1987.-122с.;61.6465,66,67