Фармако- и иммунокорригирующие свойства ИЛ-1 β (ариветин) при вирусных инфекциях у собак тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.04, кандидат ветеринарных наук Хасанова, Наталья Михайловна

• Хасанова, Наталья Михайловна
• кандидат ветеринарных наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат ветеринарных наук Хасанова, Наталья Михайловна

Список сокращений, принятых в диссертации.

Введение.

1. Обзор литературы.

1.1. Состояние иммунной системы у животных с вирусной инфекцией

1.2. Характеристика чумы плотоядных и парвовирусного энтерита

1.3. Состояние иммунной системы при чуме плотоядных и парвови-русном энтерите собак.

1.4. Современные методы коррекции иммуннодефицитных состояний при вирусных инфекциях.

2. Собственные исследования.

2.1. Материал и методы исследования.

2.1.1. Методы постановки лабораторного диагноза.

2.1.2. Морфо-биохимические методы.

2.1.3. Иммуннологические методы.

2.1.4. Метод комбинированной фармакокоррекции иммунной системы при чуме плотоядных и парвовирусном энтерите.

2.1.5. Статистическая обработка материала.

2.2. Изучение клинико-физиологических показателей у собак с чумой плотоядных и парвовирусным энтеритом.

2.3. Иммунный статус у собак при чуме и парвовирусном энтерите.

2.4. Влияние фармакологических препаратов (миксоферона и кинорона) на активность иммуннокомпетентных клеток животных при вирусных инфекциях.

2.5. Иммунный статус у собак при сочетанном применении интерфе-ронов и ИЛ-1Р.

2.6. Эффективность применения комбинации иммунотропных препаратов в лечении собак, больных чумой плотоядных и парвовирусным энтеритом.

- 3

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармако- и иммунокорригирующие свойства ИЛ-1 β (ариветин) при вирусных инфекциях у собак»

Актуальность проблемы.

В ветеринарной практике особое место занимают болезни вирусной этиологии. По мнению многих исследователей, вирусы значительно чаще являются причиной возникновения инфекционных заболеваний, чем бактерии. Очень часто они играют роль "пускового механизма" в развитии инфекционного процесса (Е.И. Постников, 1998 и др.).

В настоящее время вирусные инфекции являются одной из наиболее сложных проблем ветеринарии. Существенные успехи достигнуты лишь в вопросах предупреждения ряда вирусных эпизоотий путем вакцинации. В большинстве же случаев общепринятое лечение вирусных инфекций остается на уровне паллиативной помощи, что не представляет опасности при легком течении заболевания, однако чревато неблагоприятными последствиями при тяжелом течении болезни с развитием осложнений (И. В. Волчек, 1998).

Известно, что инфекционный процесс, с одной стороны, включает внедрение, размножение и распространение патогенного агента в организме, а с другой - реакцию организма на это действие. Эти реакции выражаются в биохимических, морфологических, функциональных и иммунологических изменениях, направленных на сохранение постоянства внутренней среды организма. В ответ на проникновение возбудителя организм восприимчивого животного, прежде всего, мобилизует все механизмы защиты на уничтожение и освобождение от чужеродного агента, проявляющиеся в активации неспецифических и специфических реакций иммунитета организма.

Проблема развития ветеринарной иммунофармакологии в последнее время привлекает все большее внимание специалистов. Без глубокого знания иммунных реакций в организме, в ответ на тот или иной фактор, невозможно адекватно и наиболее эффективно использовать многие лекарственные препараты. Успешная профилактика многих вирусных и бактериальных инфекций, также требует тщательного изучения взаимодействия антигена и имму-нокомпетентных клеток в организме.

В процессе развития иммунного ответа на внедрившийся антиген, ключевую роль играют межклеточные взаимодействия. Одними из медиаторов межклеточных коммуникаций при иммунном ответе, являются цитокины -белки, вырабатываемые преимущественно активированными клетками иммунной системы, лишенные специфичности в отношении антигенов (А.А.Ярилин. 1997).

В настоящее время мы находимся в самом начале изучения роли ци-токинов в иммунофармакологии. Вот почему определение активности практически любого цитокина при заболеваниях, связанных с нарушением иммунной системы, целесообразно и оправданно, так как именно поиск средств и способов избирательного воздействия на отдельные звенья иммунного ответа - основное направление иммунофармакологии (Р.В. Петров, P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, 1997).

Особенно важным представляется изучение провоспалительных цито-кинов, таких как ФНО, ИЛ-1. Их роль велика в этиопатогенезе различных острых и хронических воспалительных процессов как инфекционной, так и аутоиммунной природы (Р.В. Петров, P.M. Хаитов, 1997 и др.).

Тем более важно правильно подойти к использованию огромного потенциала этих медиаторов, научиться использовать их неограниченные возможности для применения на благо живого организма (A.C. Симбирцев, 1998 и ДР-)

Хотя в специальной литературе описано много различных схем лечения болезней вирусной этиологии, но все они направлены в основном на устранение симптомов и патогенетических нарушений. Биологические же ветеринарные препараты, действующие непосредственно на этиологический фактор, описаны крайне скудно, механизм действия и фармакодинамика их изучены крайне недостаточно. Все это свидетельствует о том, что активный поиск средств и способов лечения вирусных инфекций является актуальной задачей ветеринарии, решение которой возможно только на основании точных знаний механизмов развития патологических процессов при этих болезнях. Именно эти вопросы остаются наименее изученными. А без знания точного патогенеза заболевания невозможно подобрать иммунокоррегирующую терапию для животных на разных этапах инфекционного процесса. Изучив досконально эти явления, мы сможем наиболее эффективно использовать иммунотропные препараты и за счет этого, в более короткие сроки, подавить размножение вируса в организме и полностью санировать организм от данного возбудителя. Все это приведет к снижению летальности щенков элитных пород собак, а также к наименьшему числу осложнений у них. Вот почему разработка патогенетически обоснованной противовирусной иммунотерапии является одной из наиболее актуальных и своевременных задач ветеринарной медицины. Именно эти вопросы и послужили предметом рассмотрения в наших исследованиях.

Цель исследования.

Целью работы является изучение комплексного иммунотропного действия а-2 интерферона (миксоферон и кинорон) и ИЛ-1(3 (ариветин) на состояние иммунной системы здоровых и больных вирусной инфекцией собак и оценка эффективности иммунокоррегирующей терапии с учетом определения эндогенного ИЛ-1(3.

Задачи исследования.

В работе ставились следующие задачи: 1. Изучить функциональную активность фагоцитарного и лимфоцитарного звеньев иммунитета у здоровых собак и определить количество сывороточного ИЛ-1(3 в крови здоровых собак.

- 82. Определить характер изменения иммунного статуса животных при вирусных инфекциях с учетом изменения сывороточного эндогенного ИЛ-1(3.

3. Изучить иммунотропное действие ИЛ-1(3 у собак с вирусными инфекциями.

4. Сравнить действие интерферонов и ИЛ-1(3.

5. Оценить клинико-иммунологическую эффективность применения комбинированной иммунотерапии с учетом изменения эндогенного ИЛ-1(3.

6. Разработать схему комбинированного применения интерферона а-2 и ИЛ-1 (3 в лечении собак с вирусными инфекциями.

Положения выносимые ка защиту.

1. При чуме плотоядных и парвовирусном энтерите в организме собак отмечаются выраженные нарушения в иммунной системе, проявляющиеся в усилении фагоцитарной активности нейтрофилов, увеличении количества Т- и В- лимфоцитов и их субпопуляций, повышении в сыворотке крови уровня иммуноглобулинов и ЦИК и снижении показателей НСТ-теста и лизосомальной активности фагоцитов.

2. На фоне выраженных нарушений в иммунной системе собак с вирусными инфекциями подъема уровня концентрации эндогенного ИЛ-(3 в сывототке крови не происходит.

3. Иммунотерапия миксофероном, кинороном и полиглобулином оказхы-вает выраженное иммуномодулирующее влияние на иммунологические параметры организма.

4. Применения ариветина в сочетании с миксофероном и кинороном оказывает выраженное иммуностимулирующее влияние на различные компоненты иммуной системы, в частности происходит активация Т-хелперов и резкий рост уровня ЦЦК в сыворотке крови.

5. Разработанная схема комбинированной иммунотерапии способствует нормализации фагоцитарного и клеточного звеньев иммунитета, сокращает сроки лечения и снижает процент летальности среди больных собак.

Научная новизна.

Впервые на основе проведенных исследований определена концентрация сывороточного эндогенного ИЛ-1Р в крови здоровых и собак с вирусной инфекцией, диагноз у которых подтвержден лабораторно. Выявлена корреляция между количественным изменением сывороточного ИЛ-в организме и показателями иммунного статуса у животных с вирусной инфекцией. Впервые исследованы иммунотропные эффекты препарата "ариветин" у собак с чумой плотоядных и собак с парвовирусным энтеритом. В представленной работе проведено сравнение действия интерферонов и ИЛ-1(3, а так же описано влияние комбинированной интерфероно-интерлейкинтерапии как на состояние иммунокомпетентных клеток, так и на функциональное состояние различных органов и систем организма собак в целом.

Практическая и теоретическая значимость.

На основании полученных данных о состоянии гуморального и клеточного звеньев иммунитета, а также изменяемости концентрации эндогенного ИЛ-1|3 в сыворотке крови собак с вирусными инфекциями в разработана научно обоснованная комбийированная противовирусная терапия представленных заболеваний. Установлена оптимальная доза препарата "ариветин" при применении его в комбинации с интерферонами. Показано выраженное иммуностимулирующее влияние интерлейкинтерапии на состояние фагоцитов, лимфоцитов и эндогенного сывороточного ИЛ-10 у животных с вирусными инфекциями. Экспериментально доказано, что с целью определения концентрации сывороточного ИЛ-1(3 в крови плотоядных, в частности у со

- 10бак, возможно применение ИФА наборов, предназначенных для определения человеческого ИЛ-1 (3.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены на: Межвузовской научно-практической конференции "Актуальные проблемы ветеринарной медицины, животноводства, обществознания и подготовки кадров на Южном Урале" (Троицк, 20 мая 1998 года) и на Межвузовской научно-практической конференции "Актуальные проблемы ветеринарной медицины мелких домашних и декоративных животных" (Троицк, 20 мая 1999).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано семь печатных работ.

-11

1. Обзор литературы.

Среди многочисленных заболеваний, которым подвержены животные, инфекционные болезни занимают особое место (Д.Д. Карлсон, Д.М. Гиффин, 1997). По мере сокращения роли бактерий, простейших и грибов в инфекционной патологии животных, для профилактики и лечения которых на вооружении медицинской и ветеринарной службы имеются надежные биологические и химиотерапевтические препараты, относительный удельный вес вирусов в инфекционной патологии возрос. Против многих вирусных болезней ветеринарная и медицинская науки еще не создали подобных биологических препаратов, а химиотерапия вирусных болезней делает лишь первые шаги (В.Н. Сюрин, PJ3L Белоусова, Н.В. Фомина, 1991).

На сегодняшний день одними из наиболее широко распространенных вирусных болезней у собак являются чума плотоядных и парвовирусный энтерит (Ф.Г. Гизатуллина, JI.B. Галатова,1998; В.Н. Сазонкин 1999; А.И. Майоров, 1997). Во всем мире эти заболевания являются главной причиной смерти собак (Д.Д. Карлсон, Д.М. Гиффин, 1997; И.В. Ногина, А.Д. Середа, 1998; Т.С. Harder, A.D. Osterhaus, 1994). При вспышке эпидемии чумы плотоядных среди собак в Финляндии с 1994 по 1995 года смертность составила 30% от общего количества заболевших собак. Возраст погибших собак варьировал от 3 до 24 месяцев. Все собаки были вакцинированы (C.Kommonen, L.Sihvonen, 1997). В Японии, в области Токио с сентября по декабрь 1991 года при вспышке эпидемии чумы плотоядных погибло большое количество собак (N. Machida, К. Kiryu, 1993). В Кении, в период с 1990 по 1992 года, при вспышках эпизоотии чумы среди диких африканских собак смертность составила от 21 до 50 % (К.A. Alexander, M.J.Appel, 1994). В собранном 21-м серологическом образце от 18 диких волков, в период с 1985 по 1990 года, на северо-западе штата Монтана и юго-востоке Британской Колумбии были выявлены антитела к вирусу чумы - 29% (5из17)и к парвовирусу 65% ( 13 из 19). Все щенки в трех из 8 изучаемых стай погибли, титр антител у взрослых членов этих стай составил к парвовирусу больше или = 1600, к чуме плотоядных - больше или = 1250 (M.R. Johnson, D.K. Boyd, 1994).

Для того чтобы разработать патогенетически обоснованную противовирусную терапию, которая могла бы купировать инфекционный процесс на ранних стадиях и способствовать снижению числа тяжких осложнений и случаев гибели собак, необходимо как можно глубже изучить состояние различных звеньев иммунной системы у собак при вирусных инфекциях, так как главным в процессе инактивирования вируса является адекватный и целенаправленный ответ иммунной системы в ответ на его внедрение в организм.

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная фармакология с токсикологией», Хасанова, Наталья Михайловна

Выводы.

1. При чуме плотоядных и парвовирусном энтерите у собак развивается вторичное иммунодефицитное состояние, характеризующееся достоверным усилением фагоцитарной активности ней-трофилов, увеличением количества Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляций, повышением в сыворотке крови уровней А, в, М, и ЦИК, а также снижением показателей НСТ-теста и лизосомальной активности фагоцитов.

2. Формирование вторичного иммунодефицита при чуме плотоядных и парвовирусном энтерите происходит на фоне отсутсвия подъема уровня концентрации ИЛ-1(3 в сыворотке крови с выраженной цитохромной анемией и нарушением функции печени.

3. Применение миксоферона и кинорона соответственно в количестве 10 доз на 1 кг и 1 доза на 10 кг массы тела в течение 10-15 дней оказывает выраженное иммуномодулирующее влияние на исследуемые иммунологические параметры, восстанавливая их до нормы.

4. Включение в схему лечения ИЛ-1(3 ("ариветин") в количестве 510 нг на 1 кг массы тела в течение 5 дней оказывает выраженное иммуностимулирующее влияние:

- увеличивается выработка эндогенного ИЛ-1 (3 в 2,6 раза;

- интенсивность фагоцитоза нейтрофилов возрастает в 1,3 раза;

- показатели НСТ-теста возрастают в среднем 1,5 раза;

- количество Т-лимфоцитов и Т-хелперов увеличивается в 1,5 и 3,2 раза;

- количество Т-супрессоров и В-лимфоцитов увеличивается в 1,5 и 1,6 раза;

- 137- уровень ЦИК в сыворотке крови возрастает в 7,7 раза по сравнению с животными, пролеченными миксофероном и киноро-ном.

5. У собак с аутоимунными нарушениями применение ариветина способствует дальнейшей их активизации, о чем свидетельствуют резкий подъем уровня ЦИК в сыворотке крови и Т-хелперов.

6. Разработанная схема комбинированной иммунотерапии способствует не только нормализации фагоцитарного и клеточного звеньев иммунитета и восстановлению морфо-биохимического состава крови животных, но и обеспечивает полную санацию организма собак от вируса.

7. В целях профилактики аутоиммунных нарушений в организме собак при назначении ариветина необходим контроль за состоянием иммунной системы.

8. При применении интерфероно и интерлейкинотерапии летальность собак при чуме плотоядных составляет 2,65%, а при парво-вирусном энтерите - 9,52%).

Практические рекомендации.

1. Для постановки диагноза ЧП и ПЭ необходимо использовать ИФА, РГА (РГТА) диагностику, направленную на выявление антигенов вирусов.

2. Для проведения эффективной терапии ЧП и ПЭ в схему лечения необходимо вводить комбинацию препаратов - миксоферон в количестве 10 доз на 1 кг массы тела животного, кинорон из расчета 1 доза на 10 кг массы тела 1 -2 раза в сутки в течении 10-15 дней, ариветин в количестве 5-10 нг/кг массы тела в течении 5-6 дней, а также гентамицин, би-фидумбактерин, витамины, энтеросорбенты, сердечные средства и другие лекарственные препараты в стандартных дозировках.

3. Симптоматическое лечение должно дополнять противовирусную терапию.

4. Контроль за эффективностью иммунотерапии должен осуществляться лабораторно с использованием ИФА и РГА (РТГА) диагностики.

5. Критерием выздоровления служит не только улучшение клинической картины, но и отсутствие вируса в крови реконвалесцентов.

6. Контроль назначения и эффективности иммунотерапии ИЛ-10, должен проводиться на основании исследований иммунной системы организма животных, а у собак с нервной формой чумы или аутоиммунными расстройствами применение ариветина нежелательно.

Список литературы диссертационного исследования кандидат ветеринарных наук Хасанова, Наталья Михайловна, 2000 год

1. Авдеева Ж.И., Медуницын H.B., Акользина С.Е., Алпатова H.A. Цитоки-ны и поствакцинальный иммунитет // 4 Росс. нац. конг. "Человек и лекарство", Москва, 8-12 апр., 1997 / Тез. Докл. М., -1997,- С. 187.

2. Акользина С.Е., Авдеева Ж.И., Потапнев М.П. Цитокины в вакцинах и препаратах интерферона // Жур.микроб.,эпидемиол. и иммунобиол.-1996.-№6.- С.36-38.

3. Балкарова Е. О., Чучалин А.Г. Бронхиальная астма и респираторная вирусная инфекция // Русский медицинский журнал.- 1998 .- №17. С. 10921095.

4. Банников A.B., Дорофейков В.В., Фрейдлин Т.С. Зависимость острофазного ответа на моделированную у людей гипертермию от типа вегетативной нервной системы // Иммунология.- 1998.- №4.- С. 11.

5. Баранов А.Е. Здоровье вашей собаки.- М.: МПИ,1989.- 320с.

6. Белов А.Д., Данилов Е.П. Болезни собак. М.: ЧеРо, 1994 - С. 257-268.

7. Белов А.Д., Данилов Е.П., Дукур И.И. Болезни собак,- М.: Колос.- 1992. -С. 259-271.

8. Богуш В.Г. Кинорон . Результаты клинических испытаний // Ветеринария. 1993 .-№9.- С.53-55.

9. Бутюгов A.A., Назаров П.Г., Протасова С.Ф. Комплексирование интерферонов с бактериальными токсинами и его влияние на противовирусную активность интерферонов // Иммунология. 1997.- №4 - С. 12.

10. Воробьев A.B. Руководство по гематологии. М. 1985. - с

11. Гершанович M.JL, Кетлинский С.А., Филатова J1.B. // Вопросы онкологии. 1996 .-№6. С. 13-18.

12. М.Гизатуллина Ф.Г., Галатова Л.В., Кузнецова Н.В. Диагностика, лечение и профилактика инфекционных болезней собак. Челябинск: Челябинский дом печати.- 1998.- С. 3-22.

13. Дранник Г.Н., Гриневич Ю.А., Дизик Г.М. Иммунотропные препараты. К.: Здоровья, 1994.-С. 106-121.

14. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина.- 1996,- С.74-78.

15. Игнатов П.Е. Очерки об инфекционных болезнях у собак. М.: 1995. -101с.

16. Карлсон Делберт Дж., Гиффин Джеймс М. Домашний ветеринарный справочник для владельцев собак. М.: Центрполиграф, 1997,- С. 79-87.

17. Катаман Т.Ю. Распространенность парвовирусного энтерита в г. Омске // Тез. 7-ой Междун. конф. по проблемам вет. медицины мелк. дом. животных ( 3-5 марта, 1999) / Москва. -1999.-С. 258-260.

18. Кацалуха В.В., Левшина Е.В. Изучение противовирусной активности ИЛ-1 // Актуал. вопр.ВИЧ-инфекции: Сб. матер, науч. практ. конф., Санкт-Петербург, 29-31 окт. 1997/ СП6.-1997.-С.80-81.

19. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные медиаторы иммунитета. СПб.,1992.-275с.

20. Клюева Н.В., Ефанова Л.И. Применение спленина в комплексной терапии собак, больных парвовирусным энтеритом // Тез. 7-ой Междун. конф. по пробл. вет. медицины мелк. дом животных (3-5 марта, 1999) / Москва. 1999.-С. 271-273.

21. Козлов В. А. Цитокины: проблемы и персрективы . 1 Нац. конф. Росс, ассоц. аллергологов и клин, иммунологов "Современные пробл. аллерг., клин, иммунол. и иммунофармак.", Москва, 28-31 янв., 1997 // Сб. труд. -М., 1997. с. 60.

22. Корнева Е.А., Казакова Т.Б., Рыбакина Е.Г. Продукция и эффекты действия интерлейкина-1 , экспрессия гена интерлейкина-2 и модулирующее действие дефенсинов при стрессе//Иммунология.- 1996.- №6.- С. 18.

23. Кривчиков О.В., Зурочка A.B., Ермолин A.B. Изучение влияния "миксо-ферона" на функции профессиональных фагоцитов у молодняка КРС с бронхопневмонией // Тез. докл. ХШ Рос. науч. конф. / Челябинск . 1997.-С. 79.

24. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц A.A. Лейкоферонновый иммуномо-дулятор для реабилитации иммунной системы // Тез. 2-го Междунар. симпозиума (9-11 октября 1990). Цхалтубо. -1990. Реабилитация иммунной системы. С.80.

25. Кузьмин A.A. Терапия при парвовирусном энтерите собак // Ветеринария. -1993.- №11-12.- С.52-55.

26. Кулаков А.И., Пинегин Б.В., Карсонова М.И. // Журн. микробиол.- 1998. №3.- С. 35-39.

27. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета.- М.: Медицина, 1985.- С.124-127.

28. Лакин Г.Ф. Биометрия ( Учеб. пособие для биол. спец. вузов). М.: Высшая школа, 1990. -351с.

29. Липницкий С.С., Литвинов В.Ф., Шимко В.В., Гантимуров А.И. Справочник по болезням домашних и экзотических животных. Мн.: Ураджай.-1996. - С. 232-233.

30. Лукьяновский В.А., Филиппов Ю.И., Копенкин Е.П., Зубов Н.Д. Болезни собак.- М.: Росагропромиздат.- 1988.- С. 277-296.

31. Малиновская В.В., Мурзабаева Р.Т., Манахова Л.С. Функционирование системы интерферона при различных способах и дозах введения реком-бинантного альфа -2 -интерферона // Вопр. вирусологии . 1989. Т. 34.-№2- С.180-183.

32. Маянский А.Н., Виксман М.К. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тет-разолия. Казань, 1979. - 11с.

33. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Новосибирск: Наука. Сиб. отд., 1989. - 344с.

34. Медуницын Н.В., Акользина С.Е., Авдеева Ж.И. Цитокины и вакцины // Докл. на 2ой межднар. конгр. "Иммунореабилитация и реабилитация в мед. "Анталия, 6-10мая 1996 Ant. J. Immunorenabil.-1996. №2. С.66.

35. Мерков A.M., Поляков Л.Е. Санитарная статистика. Л.: Медицина, 1974. - 384с.

36. Методы изучения фагоцитирующих клеток при оценке иммунного статуса человека: Учеб пособие /Под ред. И.С. Фрейдлин. Л., 1986. - 37с.

37. Миронов И.Л., Ратникова Л.И. Иммунорегулирующие эффекты противовирусных средств // Тез. докл. XI11 Российской научной конференции / Челябинск. 1997.-С. 99.

38. Михайлова М.В. Иммуномодулирующие действие интерферонов и иммуноглобулинов на гуморальный и клеточный иммунитет у собак при чуме плотоядных: Дис. . канд. вет. наук: 16.00.04.- Троицк, 1999. 175с.

39. Молоканов В.А., Бакаев В.В. Лечение осложнений при пироплазмозе, чуме и энтеритах собак // Материалы науч. практ. конференции УГИВМ / Троицк. - Актуальные проблемы биологии, вет. медицины мелких домашних и декоративных животных. - 1997. - С. 9-11.

40. Назаров П.Г. Новые функции цитокинов // Иммунология .- 1997.-№6. С. 19.

41. Николаева М.Е. Собака в доме. Юж. - Урал. кн. из-во. -1992- С. 256-261.

42. Ниманд Ханс Г., Суттер Петер Ф. Болезни собак. Практическое руководство для ветеринарных врачей 8 изд./ Перевод с нем.- М.: Аквариум.-1998.- С. 232-234, 238 -239.

43. Петров Р.В., Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунодиагностика иммуноде-фицитов // Иммунология. 1997. - №4.- С. 4-6.

44. Петров Р.В. Иммунология. М: Медицина. - 1982. - .с.

45. Покровский В.И. Иммунология инфекционного процесса. М.: РАМН-1994.- С.95-98.

46. Пол У., Сильверстайн А., Купер М. Иммунология: в 3-х томах . / Перевод с англ.- М.: Мир. 1987-1988. - 476с.

47. Постников B.C. Коллоидно-осадочная реакция крови для определения белковообразовательной функции печени // Профилактика незаразных болезней сельскохозяйственных животных. М: Колос, 1974 - С. 139-141.

48. Постников Е.И. Актуальные проблемы ветеринарной медицины мелких домашних животных на Северном Кавказе // Тез. 1-ой региональной конференции ( 27 мая 1998г) / п. Першановский .-1998. С. 15.

49. Придыбайло Н.Д. Иммунодефицита у сельскохозяйственных животных и птиц, профилактика и лечение их иммуномодуляторами. М.: ВНИИТЭИ агропром., 1991.- С.

50. Прудников B.C., Зелютков Ю.Г. Влияние иммуностимуляторов на эффективность вакцинации и лечения плотоядных против чумы // Тез. 7-ой Ме-ждун. конф. по пробл. вет. медицины мелк. дом. животных (3-5 марта, 1999) / Москва. 1999. - С. 269-271.

51. Радчук H.A., Дунаев Г.В., Колычев Н.М. Ветеринарная микробиология и иммунология. М.: Агропромиздат. - 1991. - С. 140-170.

52. Рахманина М.М., Сулимов A.A., Селиванов A.B. Биологические свойства парвовируса собак // Ветеринария. 1992.- №7 -8. - С. 21-24.

53. Ройт А. Основы иммунологии. М.: Мир. -1992. -326с.

54. Рыбакина Е.Г., Пиванович И.Ю., Козинец И.А. Роль интерлейкина-1 и его сигнальной трансдукции в иммунокомпетентных и нервных клетках в развитии стрессорной реакции // Иммунология .1997.- №3. -С.23.

55. Сазонкин В.Н., Уласов В.И., Чулкова В.Г. Эпизоотология чумы плотоядных у собак // Тез. 7-ой Медунар. конф. по пробл. вет. медицины мелк. дом. животных (Москва, 3-5 марта, 1999) / Москва. -1999. -С. 245-246.

56. Сапин М.Р., Этинген JI.E. Иммунная система человека. М.: Медицина.-1996.- С.81-84.

57. Симбирцев A.C. Биол0гия семейства интерлейкина-1 человека//Иммунология.- 1998. №3.- С. 10-15.

58. Симбирцев A.C. Новые подходы к клиническому применению рекомби-нантного интерлейкина-1 бета человека // Иммунология. 1997. -№6 - С. 44-45.

59. Симонович В. Н. Бондаренко В.В. Парвовирусный энтерит собак: профилактика, лечение \\ Ветеринария.- 1991. №12.- с.65-66.

60. Соколов Е.И. Клиническая иммунология. Руководство для врачей. М.: Медицина, 1998,- С. 34-40.

61. Сюрин В.Н., Белоусова Р.В., Фомина Н.В. Ветеринарная вирусология. -М.: Агропромиздат, 1991.- С.263-270.

62. Тихомиров A.A. Модификация метода Манчини для количественного определения иммуноглобулинов //Лаб. дело 1977.- №1. -с.45-47.

63. Тотолян A.A. Иммунологические эффекты ронколейкина in vitro u in vivo //Иммунология. 1998. -№1.- С. 45.

64. Фальк П. Определение растворимых иммунных комплексов // Иммунологические методы /Под. ред. Г. Фримеля: Пер.с нем. М.: Медицина, 1987. -С. 120-128.

65. Филиппов Ю.И., Придатко А.Г., Елисеев А.Н. Домашние кошки.- М.: Росагропроиздат.- 1991.- 254 с.

66. Фрейдлин И.С. Дефекты цитокиновой сети и принципы их коррекции // Иммунология. 1998. -'№2. - С.23-24.

67. Фримель Т., Брок Й. Основы иммунологии. М.: Мир.- 1986. - С.54-55.

68. Фролова О.И., Медведева Н.В., Стюф И.Ю. Сопоставление эффективности лечения больных хроническим миелолейкозом альфа-интерфероном гидроксимочевиной и миелосаном // Иммунология. 1998. - №1.- С.45.

69. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Вторичные иммунодефицита: клиника, диагностика, лечение // Иммунология. -1999. -№1 С. 14-17.

70. Чередеев А.Н., Ковальчук JI.B. Клеточные и молекулярные аспекты иммунных процессов // Итоги науки и техники. Иммунология- Т. 19. -1989.-238с.

71. Шичкин В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы ци-токиновой/антицитокиновой терапии // Иммунология. -1998.- №5.- С. 912.

72. Эберт Л.Я., Марачев С.И., Чукичев А.В. Модификация метода изучения функциональной активности моноцитов периферической крови, культивируемых in vitro // Лаб. дело -1983. №2. - С. 26-29.

73. Ярилин А.А. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой формы ответа//Иммунология . 1999. -№1. - С 17.

74. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии //Иммунология. 1997. -№3. - С 7-13.

75. Alexander К. F., Kat P. W., Wayne R. К. Serologic survey of selected canine pathogens among free-ranging jackals in Kenya // J. Wildl. Dis. 1994. - Vol. -P. 486-491.

76. Alexander K.A., Appel MJ. African wild dogs endangered by canine distemper epizootic among domestic dogs near the Masai Mara National Reserve, Kenya // J. Wildl- Dis.-1994.- Vol. 30.- P.481-485.

77. Appel M. J., Yates R. A., Foley G. L. Canine distemper epizootic in lions, tigers, and leopards in North America // J. Vet. Diagn. Invest. 1994. - Vol. 6. P. 277 - 288.

78. Bakhiet M., Diab a., Mustafa M. Potential role of autoantibodies in the regulation of cytokine responses during bacterial infections // Infection and Immunity. 1997. - Vol. 65. - P.3300-3303.

79. Benesik A., Akaoka H., Giraudon P. Inhibition of tyrosine hydroxylase expression within the substantia nigra of mice infected with canine distemper virus // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1997. - Vol. 56. - p. 673 - 685.

80. Bernard A., Fevre-Montange M., Bencsik F. Brain structures selectively by canine distemper virus in a mouse model infection //J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1993. Vol. 52. - P. 471-480.

81. Boyu Z., Schwartz J. P. Involvement of cytokines in normal CNS development and neurological diseases: Recent progress and perspectives // J. Neurouci. Res. 1998.-Vol. 52.-P. 7-16.

82. Brisseau G. F., Grinstein S. IL 1 increases vacuolar-type H+ - ATP ase activity in murine peritoneal macrophages // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol. 271. - P. 2005-2011.

83. Calleja C., Ecckhoute C., Larrieu G. Differential effects of IL 1, IL - 2, and interferon -g on the inducible expression of CYP 1A1 and CYP 1A2 in cultured rabbit hepatoytes // Biochem. and Biophys. Res. Commun. - 1997. - Vol. 239. -P. 273-278

84. Canning P. C., Baker P. E. Selective alteration of bovine neutrophil responses by recombinant bovine interleukin 1 //Vet. Immunol. Immunopathol. - 1990. -Vol.26.-P. 1-12.

85. Chalmers W. S. Baxendale W. A comparison of canine distemper vaccine and measles vaccine for the prevention of canine distemper in young puppies // J. Vet. Rec. 1994. - Vol. 135. - P. 349 - 353.

86. Cumberbatch M., Dearman R. J., Kimber I. Lokal production of IL 1 and TNF - is required for Langerhans cell migration following skin sensitization // Hum. and Exp. Toxicol. - 1996. - Vol. 15. - P.644.

87. Dayer J. M. Regulation of IL 1/TNF, their natural inhibitors, and other cytokines in chronic inflammation // Immunologist. - 1997. - Vol. 5. - P. 192-196.

88. De Maeyer E. Interferons and other regulatory cytokines // New York etc. -1988.-Vol. 20. P. 448.

89. Di Guardo G., Agrimi U., Morelli I. Post mortem investigations on cetaceans found stranded on the coasts of Italy between 1990 and 1993 // J. Vet. Ree.-1995. Vol. 136. - P.439-442.

90. Dinarello C. F. Clinical relevance of interleukin 1 and its multiple biological activities //Bull. Inst Pasteur. - 1987. - Vol. 85. - P. 267-285.

91. Dunn A. L. Effects of cytokines on neurotrnsmission // Докл. Междун. мал. конф. "Мозг и иммунная система", 10-15 сентября/ Нейрохимия. -1998. -15. С. 12-17.

92. Duram S. К., Schmidt L. A. Interleukin 1: an immunological perspective // Fnnu. Rev. Immunol. - 1985. - Vol. 3. - P. 263-287.

93. Frieling J. t. M., Mulder J. A., Hendriks Т. Differential induction of pro- and anti-inflammatory cytokines in whole blood by bacteria: effects of antibiotic treatment // Antimicrob. agents and Chemotherapy. 1997.- Vol. 41. - P. 14391443.

94. Gemma Т., Watari Т., Akiyama K. Epidemiological observations on recent outbreaks of canine distemper in Tokyo area // J. Vet. Med. Sei. 1996. Vol. 58. - P. 547 -550.

95. Ghermai A. K., Kraft W. Das weisse Blutbild von überlebenden im vergleich mit gestorbenen parvovirosekranken hunden//Tierarztl. Praxis. 1987. -Vol. 15.-P. 409 -415.

96. Haas L., Hofer H., EastM. Canine distemper virus infection in Serengeti spotted hyenas // J. Vet. Microbiol. 1996. - Vol. 49. - P .147-152.

97. Harder T.C., Osterhaus A.D. Canine distemper virus a morbillivirus in search of new host? // J.Trends - Microbiol. - 1997.- Vol. 5. -P. - 111-113.

98. Hensler Т., Hecker H, Heeg К. Distinct mechanisms of immunosuppression as a consequence of major surgery // Infect, and Immun. 1997. - Vol. 65. - P. 2283-2291.

99. Hong S., Yao 1. J., Ren Y. L. Защитное действие ИЛ 1 при индуцированном ацетаминофенном повреждении печени у мышей // Shengli xuebao = Actaphisiol. Sin. - 1997. -Vol.49. -P. 153-159.

100. Hunolstein C., Totolian A., Alfarone G. Soluble antigens from group B streptococci induce cytokine production in human blood cultures // Infec. and Immun. 1997. - Vol. 65. - P. 4017-4021.

101. Johnson M.R., Boyd D.K., Pletscher D.H. Serologic investigations of canine parvovirus and canine distemper in relation to wolf pup mortalities // J. Wildl -Dis.-1994.- Vol. 30. P.270-273.

102. Jondal M., Hoim G., Wigzell H. Surface markers on human T and B - lymphocytes forming nonimmune rosettes with sheep red blood cells // J. Exp. Med. - 1972 - Vol. 136, N1. - P. 207-215.

103. Kamradt T., Mitchison A. Triggering the immune response by proinflammatory cytokines // J. Biosci. 1997. - Vol. 22. - P. 399-405.

104. Kommonen C., Sihvonen L.,Pekkanen K. Outbreak off canine distemper in vaccinated dogs in Finland // Vet. Rec. -1997.- vol. 11.- P. 380-383.

105. Krakowka S., AxthelmM. K., GorhamJ. R. Effects of induced thrombocytopenia on viral invasion of the central nervous sy stem in canine distemper virus infection // J. Comp. Pathop. 1987. - Vol. 97. - P. 441 - 450.

106. Krakowka S., Cumminc J. M., Ringler S. S. The effects of human interferon alpha in vitro on responses immune lymphocytes of canine // Vet. Immunol. Immunopathol. - 1988. - Vol. 19. - P. 185-196.

107. Krakowka S., Ringler S. S., Lewis M. Immunosuppression by canine distemper virus : modulation of in vitro immunoglobulin synthesis, interleukin release and prostaglandin E2 production // Vet. Immunol. Immunopathol. -1987.- Vol. 15.-P. 181-201.

108. Lang C. H., Fan J., Wojnar M. M. Role of central IL 1 in regulating peripheral IGF -1 during endotoxemia and sepsis // Amer. J. Phisiol. - 1998. -Vol. 274. - P.956-962.

109. Maeda H., Ozaki K., Takagi Y. Distemper skin lesions in a dog//J. Zen-tralbl. Veter. 1994. - Vol. 41. - P. 247 - 250.

110. Mancini G., Garbonare A., Heremans J. Immunochtmical qantitation of antigens by single radial diffusion // Immunochemistry. 1965. - Vol. 2. - P. 235237.

111. Mendez-Samperio P., Garcia-Martinez E. Depletion ofEndogenousIL 10 augments IL - 1 secretion by Mycobacterium bovis BCG - reactive human cells // Clin, and Diagn. Lab. Immunol. - 1997. - Vol. 4. - P. 138-141.

112. Michael B. A. How viruses escape from cytotoxic T lymphocytes: Molecular parameters and players //Virology. 1997. - Vol. 2. - P. 179 -185.

113. Myers D. L., Zurbriggen A., LutzH. Distemper: not a new disease in lions and tigers // J. Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1997.- Vol. 4 - P. 180 - 184.

114. Ninin J. C., Dayer J. M., Burger D. IPN not only inhibits IL - 1 and TNF - but stimulates IL - 1 receptor antagonist production in human peripheral blood mononuclear cells //Div. Of Immun. And allergy. - 1997. - Vol. 61. -P. 265-273.

115. O* Sullivan C.// J. Vet. Aus. 1984. -P. 61.

116. Okita M., Yanai T., Ochikubo F. Histopathological features of canine distemper recently observed in Japan // J. Comp. Pathol. 1997. \ Vol. 116. - P. 403 - 408.

117. Patton L. M., Saggart B. S., Ahmed N. K. IL 1 induced neutrophil recruitment and acute Lung injury in hamsters // Inflammation. - 1995. - Vol. 19. - P. 23-29.

118. Ponvert C. Les cytokines // Rev. Fr. Allergol. Et immunol. Clin. -1997. -Vol. 1 P . 36- 55.

119. Roberts F. A., Richardson G. L. Michalek S. M. Effects of Porphyromonas gingivalis and Escherichia coli lipopolysaccharides on mononuclear phagocytes // Infection and Immun. 1997. - Vol. 65/ - P. 3248-3254.

120. Schafer ML, Laurenda C., Cristoph S. Interleukin 1 and corticotropin releasing factor inhibit pain by releasing opiods from immune cells in inflamed issue // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1994. - Vol. 91. - P. 4219-4223.

121. Schijns C. J., Horzinek M. C. Cytokines in veterinary medicine // Virology. 1998.-Vol. 15.-P. 123 -128.

122. Schuguang W., Jinjin R., Wei x. Interleukin -1 induced leukocyte rollingand adherence: Relationship to the lekopenia // J. Med. Coll. PLA. 1997. - Vol. 12. - P. 185-187.

123. Seidel K. B., Li E., Swanson P. E. Human intestinal epitelia cells produce proinflammatory cytokines in response to infection in a SCID mouse-human intestinal xenograft model of Amebiasis // Infect, and Immun. 1997. -Vol. 65. -P. 1631-1639.

124. Swart R. L., Ross P.S., Vos J.G. Impaired immunity in harbour seals fed environmentally contaminated herring //J. Vet Q.-1996. Vol. 3 -P. 127-128.

125. Toshio W., Tetsuo F., Takashi F. Role of neutrophils in a rat model of gastric ulcer recurrence caused by IL 1 Amer. J. Pathol. - 199.7 - Vol. 150. - P. 971-979.

126. Zurbriggen F., Yamawari M., Vandevelde M. Restricted canine distemper virus infection of oligodendrocytes // J. Lab. Invest. 1993. - Vol. 68. - P. 277284.f I