Этиопатогенетические аспекты сенсоневральной тугоухости тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.04, кандидат медицинских наук Гребенюк, Ирина Эдуардовна

• Гребенюк, Ирина Эдуардовна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гребенюк, Ирина Эдуардовна

Список сокращений.

Введение

Глава i. QCiup .hi ii-|>:i i > рм Современные продетавлеиия о роли нарушений системы аутоантител к фавору роста нервов, лейкоцитарной элвстаэы н сс ингибиторного шона для развития патологии нервной системы и внутреннего уха. Н

1.1. Современные предста&зения о связи сенсонсвральной тугоухости с аутоиммунным и процессами. И

1.2. Роль лейкоцитарной зластазы в регуляции сосудистой проницаемости и целостности клеток при патололш нервной системы и внутреннего уха.

1.3. Механизмы регуляции активности лейкоцитарной зла-стазы а 1 -протенназным ингибитором.

1.4. Влияние фактора роста нервов н аутоантител к нему на формирование патологии нервной системы н внутреннего уха

Глава 1. Материал и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика больных с сенсоневральной тугоухостью-----------------------------.

2.2. Характеристика методов исследования.„

2.2.1. Методы аудиологического исследования.

2.2.2. Биохимические методы исследования.

2.3. Статистическая обработка результатов .,.„.

Глава 3. Функциональное состояние слухового иналшаторя у больных с сенсоневрнльний тугоухостью.

Глава 4. Аутоиммунный компонент системы фактора роста нервов, активность лейкоцитарной uucxuu и се ингибитора у больных е сенсоневральной тугоухостью

4.1 Общая характеристика изменений уровня аутоантител к фактору роста нервов и активности лейкоцитарной зластаэы. протеи назного ншибитора в кропи у больных с сенсоневральной тугоухостыо.,.

4.2. Изменения уровня аутоантител к фактору роста нер-0ов, активности лейкоцитарной эластазы и протеи нашего ингибитора крови у больных с различной степенью сенсоневральной тугоухости.

4.3. Изменения уровня аутоантител к фактору роста нервов» активности лейкоцитарной эластазы н протеиназного ингибитора крови у больных с сенсоневральной тугоухостью с различной формой прогрессирования.

4.4. Изменения уровня аутоантител к фактору роста нервов, активности лейкоцитарной эластазы и протеиназного ингибитора крови у больных с сенсоневральной тугоухостью с различной длительностью заболевания.

4.5. Изменения уровня аутоантител к фактору роста нервов, активности лейкоцитарной эластазы и протеиназного ингибитора крови у больных с сенсоневральной тугоухостью различного возраста.

4.6. Иммунологические типы аутоиммунных процессов у больных с сенсоневральной тугоухостью. S

Глава 5. Этиологическая п ннтогснстнчсскни значимость уровни аутоантител к фактору роста нервов и активности лейкоцитарной эластазы, протеиназного ингибитора крови для формировании клинических особенностей сенсоневральной тугоухости.9Q

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Этиопатогенетические аспекты сенсоневральной тугоухости»

Актуальность темы

Сенсоневральная тугоухость (СНГ) относится к трудно разрешимым проблемам, актуальность которых сохраняете* в течение многих десятилетий. Широкая распространенность поражений органа слуха а современных условиях обусловлена многообразием неблагоприятных факторов, приводящих к тугоухости и глухоте (Загорянская М. Е- с соавт,, 2003),

Малая эффективность лечения, отсутствие надежных способов профилактики потерн слуха, недостаточные знания о патогенезе нарушении зву-ковосприятия определяют актуальность научных исследований в данном направлении (Загорянская М.Е. с соавт, 2006; Крюков Л.И., Петухова II- А„ 2006; Кунельекая Н.Л. с соавт., 2006; Пальчун В.Т., 2006; Панкова В. Б., 2006, Таварткнладзе Г. А., 2006),

СНТ является симптоматическим определением и нередко основывается на единственном признаке - тугоухость, выносимом в диагноз (Гофман B.P.t Говорун М И., 2003). В то же время многообразие этнологических факторов свидетельствует о неоднородности в структуре СНТ (Онэнова М- А,, 1990; Золотова Т. B,t 2004).

Роль и значение аутоиммунных механизмов в происхождении тугоухости, хотя и остаются до сих пор предметом дискуссий, получают все больше подтверждений (ScJirijver I. с\ al„ 2006; Walthagen М. el al., 2006). У любого здорового человека ежедневно синтезируется по несколько грамм аутоанти-тел, способных избирательно и обратимо взаимодействовать с антигенами самых разных клеток, модулируя их актн&ность (Одннак М.М., Пытан Н.В-, 2005). Естественные аутоантнтела (ААТ) - это регуляторные молекулы* также необходимые нашему организму, как гормоны н ненромеднаторы (Ломакин М.С., 2005), В отличие от нейромеднаторов, регулирующих синалтнче-ские процессы длительностью порядка миллисекунд» и гормонов, регулирующих процессы, имеющие длительность ми куш-часы, аутоантнтела регулируют более медленные физиологические процессы (длительностью часыдни), В частности, естественные нейротролные аугоантитела, взаимодействуя с антигенами нервных клеток, регулируют долговременные взаимоотношения нервной и иммунной систем (Полетаев В.Б.+ 2002). Патология возникает не в результате продукции естественных ААТ как таковых, а в тех ситуациях, когда таких молекул-регуляторов синтезируется слишком много или слишком мало.

В немногочисленных публикациях приводятся данные экспериментальных н клинических исследовании, свидетельствующих в пользу аутоиммунного генеза некоторых форм СНГ (Гюллннг Э- В,т J 971; Золото ва Т. В. 1986; Прнходько Н. А„ 1993; Elies W„ 1983; Arnold W. et aL, 1985; Bouman H. et al. 2000). Особый интерес в настоящее время проявляется к исследованию системы фактора роста нервов (ФРН), одного из нсйротрофнческих факторов, в связи с его исключительной ролью в развитии нервной системы и регенерации аксонов после их повреждения (Исанбасв Ч, И„ 1993; Клюшки к Т П., 1997; Чекалина Н. Д., 1997; Мягких М. В- и соагг., 1998; Переседова А. В., 1999), Большинство этих исследователей расматривают нарастание уровня аут о антнтел к фактору роста нервов как проявление аутоиммунного процесса с агрессией против нервной ткани, отмечая прямую зависимость между высоким уровнем аутоалтитсл и выраженностью, остротой И недоброкачественностью клинических признаков заболевания. Учитывая, что морфологическим субстратом СНТ являются нарушения в слуховом анализаторе, подобные механизмы в нем не исключаются.

Неясность этиологии и патогенеза СНТ, отсутствие достаточных сведений по иммунологическим исследованиям, отсутствие прогностических критериев и адекватной патогенетической терапии тугоухости делают эту тему актуальной в теоретическом и в практическом отношении и свидетельствуют о необходимости дальнейшей разработки данного вопроса.

Цель исследовании

Изучить некоторые аспекты патогенеза сенсоневральной тугоухости с определением участия аутоиммунного компонента против фактора роста нервов и изменения активности лейкошгграной эластазы и ей ингибитора в плазме крови больных.

Задачи н сел сд о н а к 11 н

I. Определить уровень ААТ к ФРН, а также активность лейкоцитарной эластазы и ее ингибитора - альфа-1 протеиназного ингибитора у больных с снт.

2- Выявить особен!loeni изменения синтеза ААТ к ФРН, активности лейкоцитарной эластазы и альфа-] протенназного ингибитора у больных с СНТ, имеющей стабильное течение.

3. Выявить особенности изменения синтеза ААТ к ФРН, активности лейкоцитарной эластазы и альфа-1 протенназного ингибитора у больных с СНТ, имеющей медленно прогрессирующее течение.

4. Выявить особенности изменения синтеза ААТ к ФРН, активности лейкоцитарной эластазы и альфа-1 протенназного ингибитора у больных с СНТ, имеющей быстро прогрессирующее течение.

5- Изучить у больных с СНТ взаимосвязь уровней ААТ к ФРН. активности лейкоцитарной эластазы и альфа-1 протенназного ингибитора с клиническими особенностями заболевания.

Научная новизна исследования

Впервые выявлено наличие аутоиммунного компонента к ФРН у больных с хронической СНТ, изменение активности лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) и се специфического ингибитора в сыворотке крови больных, а также зависимость этих показателей от степени, длительности и формы прогресси-ровання тугоухости.

Впервые среди больных с СНТ, длительностью более I года, были выделены различные иммунологические типы в зависимости от выраженности активации специфического (по уровню ДАТ к ФРН) и неспецифического (по активности ЛЭ и альфа-1 протеиназного ингибитора) иммунитета. Изучена взаимосвязь между формой прогрессировали» тугоухости и сложившимся иммунологическим типом. Новизна результатов исследования подтверждена патентом РФ на изобретение X? 2282509 «Способ прогнозировании течении сенсоиевральной тугоухости» (2006),

Впервые в работе представлена патогенетическая значимость изменений плазменной активности уровня ЛАТ к ФРН, активности лейкоцитарной эластазы, альфа-1 протеина} но го ингибитора для развития СНТ. В работе доказано, что наибольшей прогностической значимостью для определения риска развития быстро или медленно прогрессирующей формы тугоухости, стабилизации потерн слуха обладает содержание ДАТ к ФРН в крови

На основании уровня указанных диагностических и прогностических показателей появилась возможность разработки дифференцированного подхода к лечению различных форм (по прогресснрованню) тугоухости.

Практическая значимость и реализация результатов работы

Предложен значимый для практического здравоохранения способ прогнозирования течения СНТ по плазменной активности уровня аутоантнтел к фактору роста нервов» активности лейкоцитарной зластазы, альфа-1 протеи-иазного ингибитора, что позволило внедрить результаты исследования в работу ЛОР учреждении. Доказано, что наибольшей прогностической значимостью для определения риска развития быстро или медленно прогрессирующей формы тугоухости, стабилизации потерн слуха обладает содержание ААТ к ФРН в крови,

Разработанные схемы развития СНТ при различных иммунологических типах могут явиться основой для разработок протоколов обоснованною назначения лечения с воздействием на различные звенья патогенеза больным с патологией слухового анализатора. Выделение условных иммунологических типов с различным течением заболевания может стать обоснованием терапевтического, стабилизирующего слуховую функцию, лечения при прогрессирующих формах СНТ и слухосохраняющего при стабильной форме, а также обоснованием необходимости диспансерного наблюдения этой группы больных.

Наши разработки по диагностике различных иммунологических типов СНТ с прогнозированием течения заболевания на основе применения методики оценки аутоиммунного компонента к ФРН и активности лейкоцитарной эластазы н альфа-1 протенназного ингибитора способствуют определению клинических особенностей СНТ. что используется лечебными учреждениями г. Ростова-на-Дону и Ростовской области. Данные практические разработки внедрены в работу I ЛОР отделения МЛПУЗ №1 им. Н А,Семашко г.Ростова-на-Дону, ГУЗ Ростовской Областной клинической больницы, ГУЗ Областного консультативно-диагностического центра.

Основные положения диссертационной работы доложены if обсуждены на заседаниях кафедры болезней уха, горла и носа ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению к социальному развитию РФ», на научно-практнческнх конференциях студентов и молодых учёных Рост ГМУ (Ростов-на-Дону, 2002, 2003, 2004), на заседаниях Ростовского отделения Российского общества оториноларингологов (Ростов-на-Дону. 2005. 2006, 2007); на Российской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы ауднологни, сурдологин и слухопротезирования» (1-2 октября 2003г., п. Репино); на I национальном конгрессе аудиологов и 5-м Международном симпозиуме «Современные проблемы физиологии и патологии слуха» (8-10 июня 2004г., Суздаль).

Результаты исследования включены в лекционный курс и используются на практических занятиях со студентами н слушателями Факультета повышения квалификации и первичной подготовки специалистов ГОУ ВПО

Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ».

По материалам выполненного исследования опубликовано 12 печатных работ, из них 3 - в центральной печати, получен патент РФ на изобретение № 2282509 «Способ прогнозирования течения еснсоневральной тугоухости» (2006).

Положении, вы нос и мыс на защиту

1. Нарушению функции структур слухового анализатора при СНТ способствуют изменения в плазме крови уровня ААТ к ФРИ, активности ЛЭ и её альфа-1 протеиназного ингибитора.

2. Форма прогрессировать тугоухости определяется степенью активации аутоиммунного компонента к ФРН, что целесообразно учитывать при прогнозировании течения СНТ.

II

Заключение диссертации по теме «Болезни уха, горла и носа», Гребенюк, Ирина Эдуардовна

126 ВЫВОДЫ

1. Уровень ААТ к ФРН в плазме кровн больных с хронической СНТ в среднем по группе (без учёта формы прогрссснровання) ниже, чем у здоровых обследуемых на 9Д% (р<0.05), активность ЛЭ - выше на 20,5% (р<0,05), показатель альфа!-ПИ соответствует контролю, что в совокупности является патогенетически значимым для развития и течения СНТ.

2. Стабильная форма СНТ сопряжена с продукцией ААТ к ФРН в пределах нормальных величин при повышении активности ЛЭ плазмы кровн без адекватного ограничения протсолиза за счет альфа-1 ПИ.

3. Активация аутоиммунного механизма против ФРН с повышением продукции ААТ к ФРН, повышение активности ЛЭ с тенденцией к ограничению протеолиза за счет альфа-1 ПИ крови способствует развитию медленно прогрессирующей СНТ,

4. Быстрое прогрессировать СНТ сопряжено со снижением уровня ААТ к ФРН в плазме крови прн повышении активности ЛЭ и истощением альфа-1 ПИ кровн.

5. Форма прогрессировать СНТ (стабильная, медленно прогрессирующая, быстропрогрсссирующая) коррелирует с выраженностью активации аутоиммунного компонента (по показателю содержания ААТ) к ФРН x^iwn

6. У больных с хронической СНТ порог слуха прн высоких (Ш-IV) степенях тугоухости коррелирует с уровнем ААТ к ФРН (обратная связь), а также активностью ЛЭ и протеиназного ингибитора (прямая связь).

7. У больных с хронической СНТ с давностью заболевания более 10 лет отмечается тенденция к постепенному повышению показателей уровней ААТ к ФРН, активности ЛЭ и протеиназного ингибитора по мере нарастания длительности процесса.

П РАСТИЧЕСКНЕ РЕКОМ ЕНДАЦИ И

1 - В клинической практике у больных с хронической СНТ целесообразно использовать определение плазменного уровня ААТ к ФРН, активности ЛЭ, альфз-1 ПИ с последующей оценкой изменений в качестве дополнительного прогностического критерия течения патологического процесса.

2. Для прогноза формы прогресснрования СНТ у больных необходимо оценить риск развития стабильного (! балл), медленно прогрессирующего (2 балла) и быстро прогрессирующего (3 балла) течения заболевания по формуле,

ТсчПр =0,003*х-0,047*у-0,399*;г+2,985, гас

ТечПр - течение процесса (прогресскрогакия), х - активность лейкоцитарной млаепша к сыворотке кропи н нмоль'мнн.мл у - активность атьфа-1 протгеивазного ИИГЖбнтора я сыворотке кропи [Ь'мнн мл 7. - уровень иутоадтггел к фактору роста нервов is сы№0ротке кроив в сд оит.пл.

3. Результаты оценки уровня ААТ к ФРН, активности ЛЭ, альфа-1 протеи-назного ингибитора в крови больных с хронической СНТ могут явиться обоснованием для выбора средств лечения н способов реабилитации.

4. Полученные изменения уровня ААТ к ФРН у больных с хронической СНТ обосновывают направления дальнейших разработок новых способов лечения тугоухости на основе применения иейротрофннов.

128

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В немногочисленных публикациях в последние годы приводятся данные экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующих в пользу значимости аутоиммунного компонента прн развитии сенсоневраль-ной тугоухости (СНТ) (Решетников Н.Н., 1992; Сагаловнч Б, М., Пальчун В.Т.+ 1999; Лазарева Л, А., 2000; Золотова Т В., 2004; Yoo Т et al., 1987; Bovo R ct al., 2006). Рецегггорный аппарат слухового анализатора относится к забарьерным органам, однако возникновение неадекватной проницаемости гемато э н це фал кчсс ко го и гс-матолабнрннтного барьеров может способствовать проникновению нейроспецифических белков в кровь (Reddy М. et al., 2005; Tan J. ei al., 2006), Утрата иммунной толерантности к белковым компонентам нервных волокон влечет за собой аутоиммунную реакцию (Mora R. et al., 2005), Термины "нейроспсцнфнческне белки11 и 1'нейроспецнфическне антигены" стали тождественны (Штарк М.Б., 1989). Нало полагать, локализованный в лабиринте иммунный процесс, длительная аутоагрессня могут способствовать постепенному снижению функциональной активности рецеп-торного аппарата, волокон слухового нерва, нх деструкции.

Исход патологического процесса в значительной мере определяется пластичностью нервной ткани, которая опосредуется нейтрофннамн (Lazarovici P. et а!. 2006). Наиболее изученный представитель иейтрофинов -фактор роста нервов, способствующий регенерации нервной ткани при её повреждении (Гомазков О.А., 2002). Одной из возможных причин прогрессиро-вания СНТ может стать инактивация иейтрофинов вследствие аутоиммунной агрессин против ростовых факторов через поврежденный ГЛБ.

Связь между развитием СНТ и продукцией ААТ к естественным антигенам, хотя и обнаружена рядом исследователей (Gloddek В ei al,, 2002; Garcia-BerrocaJ J. el al., 2005; Kamody C. ct al., 2005), но основные закономерности, объясняющие роль аутоиммунных механизмов в развитии определенных клинических особенностей СНТ, еще не выявлены, В связи с этим, а нашем исследовании мы попытались выяснить, не опосредован ли механизм повреждения слуховых рецепторов аутоиммунной агрессией против ФРН, и какие механи змы способствуют этому?

Исследование было проведено на 62 больных с СНТ, находившихся на обследовании в ЛОР клинике Ростовского государственного медицинского университета. Длительность СНТ у больных основной клинической группы колебалась от ] года до 25 лет. Всем больным проводили комплексное ау-диологическое обследование: акуметрию, тональную пороговую и надпоро-говую ауднометрию, речевую аудиометрню, оценнвали пороги слышимости в ультразвуковом и расширенном диапазонах частот, коротколатентные слуховые вызванные потенциалы. I степень тугоухости была обнаружена у 46,8% больных, II - у 29% человек и III-IV степень тугоухостн имела место у 24,2% пациентов. В зависимости от прогресснрования заболевания выделяли три подгруппы больных: со стабильной формой заболевания (24,2%), а также с медленно- и быстропрогрсссирующей тугоухостью (33,9% и 41,9%. соответственно). Контрольную группу составили практически здоровые добровольцы, не имеющие нарушений слуха

Биохимнческие исследования сыворотки крови больных с СНТ производили в лаборатории молекулярной биохимии Научного Центра психического здоровья РАМН (зав. - д.м.н. Т.П. Клюшник). Активность лейкоцитарной эластазы определяли как показатель дегрануляцнонной активности ней-трофнлов энигматическим методом, функциональную активность альфа- 1ПИ в сыворотке кровн оценивали по степени ингибировання трипсина исследуемой сывороткой, Для определения уровня аутоантнтел к ФРН в кровн был использован твердофазный иммуноферментный анализ,

В результате проведенного исследования было установлено, что у больных с СНГ (в среднем по группе) уровень ААТ к ФРН был ниже на 9,2% (р<0,05) по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе, а активность ЛЭ - на 20,5% (р<0,05) выше. Средний уровень активности al-ПИ достоверно не отличался от контрольных значений (р>0,05),

Лейкоцитарная эластаза является чувствительным и мощным медиатором распала соединительной ткани, обеспечивающим деградацию нескольких макромолекудярных составляющих ГЛБ (Chua F. ei al„ 2006), Этот энзим приводит к деградации не только элементов соединительной ткани - эластина, коллагена, но и факторов свертывания, эндотелия капилляров мозга, миелнповых оболочек (Filch P. et al., 2006). Установленное увеличение активности ЛЭ кровн у больных с СНТ могло способствовать выраженному повышению проницаемости ГЛБ. Кроме того, ряд авторов отмечают прямое деструктивное действие ЛЭ на клеточные элементы, поскольку' эластаза способна разъединять, повреждать и активировать апоптнческие процессы в клетках (Yang J. et at., 1996: Bless N. el al,, 1997; Miura T. et al,, 2005). Следовательно, значительное увеличение активности ЛЭ у больных с СНТ может способствовать кроме изменения проницаемости ГЭБ и ГЛБ еще и непосредственному цнтотоксическому действию на слуховые рецепторы.

Активность эластазы могут ограничить ее специфические ингибиторы, к которым относят а)-ПИ (Chughtai В. cl al,, 2004), Отсутствие различий средних значений активное™ ингибитора, определенных нами, в клинической основной и контрольной группах свидетельствовало о недостаточной выраженности антнпротеолнтического потенциала крови у больных с СНТ,

Что может привлечь лейкоциты к компонентам внутреннего уха н вызвать их местную легрануляиню? Адгезии лейкоцитов на эндотел нал иных клетках в мнкроцнрхуляторном русле слуховой системы с наследующей де-грануляцней могуг способствовать фокальные ишемическне процессы (Maiinvalid D. et al., 2006) . Сосудистые заболевания часто сопровождают СНТ (Berrettini S. et al., 1998). Как известно, нейтрофильные гранулоцнты быстро появляются в зоне ишемии с последующей нх эмиграцией в поврежденные ткани (Siren A. et al., 1993). Если у больного имеет место длительная ишемия в нейродннамических системах, например, прн артериальной ги-пернтоиин, то это может вызвать активацию внутри клеточных молекул адгезии (intercellular adhesion molecule (ICAM) на эндотелиальных клетках и пернваскулярное накопление лейкоцитов в нервной ткани (Banati R, et aL, 1996).

Способность ЛЭ производить протеолитнческое расщепление эластн-новых н коллагеновых волокон базальной сосудистой мембраны, основного вещества соединительной ткани определяет ее непосредственное участие в увеличении проницаемости ГЛБ и деструкции сенсорного эпителия и нервных волокон слухового нерва (Wcmeck A. et aL, 2004).

Зашита мозга в первую очередь обеспечивается наличием гематоэнце-фаднческого барьера - особым строением капилляров с отсутствием фенестр н плотными конIактами (tight junctions) между образующими сосудистую стенку эндотелноцитами, а также присутствием перикаиилляриой глии (Ма-лашнхня Ю.А. с соавт., 1999). Эта организация капиллярной сети мозга изолирует его от действия клеточной и гуморальной системы иммунитета (Ломакин М.С, с соавт,, 1990), Снижение резистентности ГЛБ создает условия для выхода нсйроспсцнфических белков в кровоток и стимуляции аутоиммунного ответа к чабарьерным антигенам (Ruckensiein М., 2004), что может повлечь за собой развитие аутоиммунного поражения, усугубляющего биохимические и структурные изменения при тугоухости (Cate W. et al., 2005; Hashimoto S. et al., 2005) (рнс.1). Установленное в работе снижение ААТ к ФРН при СНТ могло свидетельствовать об нх нзрасходываннн вследствие связывания с соответствующим антигеном.

В середине прошлого столетня Питер Медавар выдвинул положение об "иммунной привилегированности мозга" - защите мозга от иммунных механизмов или замедленном их действии, отличающемся от динамики периферических иммунных реакций (Medawar Р., 1952). Кроме того, считалось, что в мозге отсутствуют антнгенпрезентнруюшис клетки, способные экспрссси-ровать антигены главного комплекса гистосовместимостн (Малашихня Ю.А., 1986). Однако, общее развитие иммунохимии и, особенно, обширные исследования по нейротрансплантацин и использование этого метода в клинических целях, привели к пересмотру этих представлений. Выяснилось, что в мозге имеется внутренняя система "иммунного надзора", представленная резидентными макрофагами и микроглней, являющимися родственными И взаимно трансформирующимися типами клеток (Гусев Е.И. с соавт., 2001; Nordan R. et al., 1986; Schwanzcl-Fukuda M el al., 1992).

Кровь

ААТ к ФРН

Нарушения в протеи назно-ингнбиторной системе:

Т активности ЛЭ. I активности ПИ специфические белки *

Повышение проницаемости ГЛБ

Эндолнмфа

ФРН

Комплекс ААТ к ФРН и антигена Деструкция слухового эпителия и нервных элементов слухового анализатора

Рис.!, Влияние нарушений в лротеннаэоннгибигорной системе и ААТ к ФРН на развитие СНТ (схема).

При действии различных провоцирующих факторов мнкроглня может осуществлять функции антигенпрезентирующих клеток (Blinzinger К et al., 1968), Даже астроииты оказались способными экспрессировать антигены гистосовместнмости класса II, участвующие в запуске иммунных процессов (Pelito С. et al., I99S), Все это показало ограниченность нммунопривилегиро-ванности мозга в целом н слухового анализатора, в частности,

В поврежденных нервных клетках могут происходить драматические перестройки цнтоскелета и прекращаться экспрессия характерного нейротрансмиттерв, но ft большинстве случаев это - лишь временные реакции на повреждение с возможностью выживании, ветвления отростков и реэкспрес-енн трансмиттера нейрона (Waters С., 19%), Репаратннныс процессы при повреждении, а также пластические морфологические перестройки при действии афферентных сигналов, обогащенной среды могут происходить значительно быстрее и а значительно более широких масштабах, чем это предполагалось ранее (Хаджиева М.Х. с соавт,. 2000). Повреждению и гибели клеток противостоят- пролиферация нейронов н обширные возможности их репарации (Gusev EJ. et al,, 2003). Эти процессы могут быть усилены применением нейротрофнческих факторов.

Помимо трансмиттеров нейроны могут синтезировать неиротрофнче-ские вещества н цитокнны, которые антсроградио и ретроградно транспортируются аксонами и могут влиять на синтез, выход и эффективность действия трансмиттеров (Kim J. et al - 19%; Heese К. et al., 2006), Более того, сами онн оказывают прямое влияние на функциональную активность нейронов, имеющих соответствующие рецепторы для этих классов веществ (Steers W. ei al., 2006). Предполагается даже их особое значение для пластических преобразований в нейронах (Saito A. et al., 2005), Общая тенденция, которая становится ясной - ^то функциональное слияние нейротрансмиттерной, нейротро-фической и нейронммунной регуляции в единую систему, где нейротранс-мнттсры могут действовать как трофические вещества и иммунорегуляторы, и наоборот, нейротрофнны и цитокнны могут либо непосредственно влиять на активность нейронов, либо модулировать действие ненротранемнттеров (Lambiase A. et al., 2004). В результате один н тот же сигнал может радикально менять характер действия в зависимости от массы дополнительных влияний - пресинаптнческих воздействий, объемной передачи, параллельного действия нейротрофинов, шпаки нов и нейрогормонов, видоизменяющих функциональную связь между нейронами (Lortgados-Pedre L et al., 2004). В связи с этим, наличие ФРН как нейротрофнческого вещества важно как для нормального функционирования нейронов слуховой системы, так и в уеловнях патологии (Villoslada P. ct а|., 2004). Снижение ААТ к ФРН при СНТ, выявленное нами, предполагает вовлеченность системы этого нейротрофнна в протекание патологического процесса.

Посредником между аутоиммунным компонентом к нейротрофннам н нейронами слуховой системы прн СНТ, очевидно, выступает мнкроглия (Pelruska J el al., 2004), Хроннчсская ишемия, снижение парциального напряжения кислорода в ткани активирует мнкроглнальные клетки, приводя их в состояние готовности к фагоцитозу (Skvortsova V. et al., 2000), Активированные мнкроглнальные клетки запускают апоптические процессы в нейронах н способствуют их повреждению (Хананашвилн Я,А. с соавт,, 2001). В свою очередь, повреждение в ткани привлекает нейтрофнлы, которые накапливаются и повергаются дегрануляцни с последующим нейротокенчным действием ЛЭ (Chua F el al., 2006).

Кроме того, увеличивается местная продукция цнтокннов микроглн-альиыми элементами (Blinzingcr К et а1„ 1968), В свою очередь, цитокнны увеличивают синтез астроцнгамн нейротрофннов, в том числе и ФРН, что активирует митоз клеток микроглнн и видоизменяет их поверхность для антигенной экспрессии, усиливая зависимую от антител опосредованную клетками цнтотокснчность (Kawamoto К, el al., 2004). Возбужденная цнтокинамн астроглня усиливает синтез продуктов окендаитного стресса (Tomita М. et al., 1994). Таким образом, ГЭБ и ГЛБ повреждаются при хронической ишемии не только за счет дисфункции эндотелия н изменения сосудистой проницаемости, но и за счет глиальнон дисфункции,

В связи со значимостью изучаемых лабораторных показателей для оценки прогрессирования СНТ было проведено условное разделение больных на 3 подгруппы в соответствии с выраженностью аутоиммунного компонента, определяемого по уровню аутоантител к ФРН 1-ю подгруппу составили 20 больных (32,2%), у которых уровень аутоантнтел к ФРН не отличался от контроля Во 2-ю подгруппу вошли 27 больных (43,5%), уровень аутоантнтел у которых был кнзким. 3-ю подгруппу составили 15 больных

24,2%) с высоким уровнем аутоантнтел к ФРН. При этом, в 1-й подгруппе активность ЛЭ в крови была повышенной при значительной вариабельности активности альфа-1 ПИ. Во 2-й подгруппе больных с СНТ активность ЛЭ была также повышенной при отсутствии возрастания активности протеина:*-ног о ингибитора. В 3-й подгруппе выраженная активность ЛЭ наблюдалась наряду' с тенденцией к повышению ингиб]ггорного потенциала крови, что являлось адекватной реакцией на повышение протеолитнческой активности крови.

В проведенном исследовании сделана попытка оценки этнопатогенети-ческой значимости изменений изучаемых лабораторных показателей у больных с СНТ условно выделенными нами разными иммунологическими типами. Пернваскулярное накопление лейкоцитов в нервной ткани, повышение их дегрануляиионной активности посредством повышения активности ЛЭ и недостаточном ограничении протеолиза альфа-1 ПИ могло способствовать повышению проницаемости ГЛБ, повреждающему действию цитотоксичных продуктов хронического патологического процесса на нейроэпителиальные клетки спирального органа, синапсы, нервные волокна слуховых путей и кору головного мозга. Отсутствие аутоиммунного компонента сопровождалось формированием стабильного течения СНТ. Можно предположить, «гго в ряде случаев, в частности, при ототоксической этнологии СНТ в основе деструктивного процесса в слуховой системе лежит апоптическнй путь в клетках улитки (Болотова Т.В., 2005). Активация апоптоза на уровне слуховых рецепторов. вероятно, сопровождается формированием стабильной формы СНТ.

Низкие значения ААТ к ФРН, наблюдаемые у больных с СНТ при 2-м иммунологическом типе, по-видимому, являю гея следствием постоянного потребления аутоантнтел ввиду деструктивного процесса в спиральном органе и слуховых путях.

В пользу этого предположения свидетельствовало сочетание низких значений аутоантнтел с крайне высокой активностью ЛЭ (маркера клеточной деструкции) при относительном еннженнин значения альфа-1-ПИ (неконтролнруемый протеолнз), наблюдаемое у больных с быстропрогресснрующей тугоухостью. Так, при 2-м иммунологическом типе активация аутоиммунного компонента (со снижением уровня ААТ к ФРН) при неограниченном про-теолнзе в слуховой системе создавало патогенетическую платформу лля развития быстропрогресснрующей формы СНТ.

Повышение проницаемости ГЭБ н ГЛБ, как известно, способствует проникновению нсйроспецнфическнх белков в кровь. Активизация специфического звена в центральных органах иммунной системы, проявляющаяся повышенным синтезом аутоантнтел к нейроантнгенам (ФРН), свидетельствовала об активации аутоиммунного процесса к нервной ткани у больных с СНТ и с третьим иммунологическим типом. Однако, прн 3-м иммунологическом типе активацию ЛЭ ограничивало повышение активности специфического ннгибнторного звена протеолнз* - альфа-1 ПИ. Ввиду этого, хотя в крови уровень ААТ к ФРН и повышен, но проникновение нх через ГЛБ снижено по сравнению со 2-м иммунологическим типом. В то же время, запуск мнкроглней иммунологических реакций сопровождается образованием в нервной ткани цнтокннов. Цитокнны увеличивают способность нервных элементов синтезировать колоннйетнмулнрующне факторы, что. в свою очередь. видоизменяет нх мембранную поверхность для антигенной экспрессии (Виноградова О.С., 1999).

При СНТ аутоантнтсла, поступающие с кровотоком ввиду повышения проницаемости ГЛБ, связываются с поверхностными антигенами и усиливают цмтотоксическую реакцию, приводя к гибели клеток спирального органа. Некротические процессы клеток спирального органа в большем проценте наблюдений встречаются при аутоиммунном происхождении СНТ (Золотова Т.В., 2006), Характерно, что значительная часть больных с выявленным аутоиммунным процессом имела медленно прогрессирующее течение тугоухости. Таким образом, выраженность процессов аутонммунизацин к белковым компонентам нервных элементов у больных с СНТ сочеталось с медленным развитием повреждающего действия на периферический и другое отделы слухового анализатора. Можно предположить, что аутоиммунные процессы принимали участие в формировании «фонового» повреждения структурных компонентов слухового анализатора и подготавливали клетки к деструктивному повреждению, что имело профилактическую направленность, повышая адаптационные возможности слухового анализатора в отношении дальнейшего повреждения при развитии СНТ,

Таким образом, от структуры взаимосвязи между уровнем ААТ к ФРН, активностью ЛЭ и альфа-1 ПИ зависело формирование различных форм прогрессировать СНТ, Прогностическая эффективность оценки риска развития различных форм прогрссснровання тугоухости по паттерну изменения в сыворотке крови ААТ к ФРН. активности ЛЭ и альфа-! ПИ была высокой.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гребенюк, Ирина Эдуардовна, 2007 год

1. Акбашева О.Е. Фенотипы альфа 1'Протенназного ингибитора н активность протеолнтнческих ферментов плазмы крови при язвенной болезни / О.Е. Акбашева ,'/ Рос. жури, гастрожгерол., гепатол., колопроктол. -2001, Т. 11, №2, - С. 44-46.

2. Акмаев И.Г. Взаимодействие нервных, эндокринных и иммунных механизмов мозга! А.Г. Акмаев //Журн. неврал, и психиатр. 1998. - №3. -С. 54-56

3. Альтман Я.А. Руководство по ауднологнн / Я.А. Альтман, Г,А. Таварткнладзе, М,: ДМК Пресс, 2003, - 360 с.

4. Андреева Ю, В. Выделение н некоторые физико-химические свойства эластазы н катепенна G нз нейтрофилов собаки / Ю.В, Андреева // Биохимия. 200I.-T.66, №9, - С. 1238-1244.

5. Апякни А,В. Особенности состояния нсспецифнческой резистентности и метгемоглобннобразования у больных некоторыми формами нсйросеисорной тугоухости: автореф. дис. канд. мед. наук / А.В. Апякнн. -СПб., 1996. -32 с.

6. Арутюнян АХ. Улитковая тугоухость: Иммунологические аспекты диагностики, лечения н профилактики: автореф. дне. д-ра мед. наук / А.Г. Арутюнян. Ереван, 1997, - 39 с.

7. Бархотина TVM. Патогенетическое обоснование применения озо-ногерапни для лечения больных с иейросенсорной тугоухостью; автореф. дне,. канд. мед. наук / Т. М. Бархотина. Н. Новгород, 2001. - 21 с.

8. Башнна В.М, Повышение уровня аутоантнтел к фактору роста нервов в сыворотке крови детей, больных шизофренией / В.М. Башнна, И.А. Козлова, Т.П. Клюшннк и др. //Журн. неврол. н психиатр, -1997. -ffel.-С.47-51.

9. Беянчева Э, Г, Роль индивидуальной чувствительности к гипоксии в развитии острой сенсонсвральной тугоухости: автореф, дис,,,. канд. мед. наук! Э. Г. Белнчева. СПб., (999. - 24 с.

10. Белоконь Н.А. Болезни сердца и сосудов у детей / Н.А. Белоконь, М Б. Кубергер,- М.: Медицина, 1987. -Т. 2. С. 480.

11. Бондарь И.А. Активность лизосомальных ферментов сыворотки лейкоцитов крови у больных сахарным диабетом типа I / И.А. Бондарь, А,Б, Пулышев, Б. В. Климентов I/ Пробл. эндокрииол.- 2000. Т. 46, №5. - С, 3-5,

12. Букреева Е.Б, Активность зластазы и ее ингибиторов при разной этиологи обострения у больных хроническим обструктивным бронхитом / Е.Б. Букреева, О.Е. Акбашева. Г.А. Суханова и др. // Бюл. экспер. биол. и ме-д.-2002,-Прил. JVel.-C. 54-62,

13. Веремеенко К.Н. Протеолнз в норме и патологии / К.Н, Веремеенко, О.П, Го-лобородько, А.Н. Кузин. Киев: Здоровье, 1988 - 200 с.

14. Ветлугнна Т.П. Иммунная система при шизофрении / Т.П. Ветлу-гииа. Томск: Раско, 2000, - 237 с.

15. Ветлугнна Т.П. Кл нн нческая психонейрои ммунологня на современном зтапе / Т.П. Ветлугнна, В.Я. Семке н др. // Снбнрск. вести, психиатр, и наркол. 2003.-№ 1.- С. 34-36.

16. Виноградова О. С. Нейронаука конца второго тысячелетия: смена парадигм / О-С. Виноградова.- М.: Наука, 1999. 78 с.

17. Гаппоева Э.Т. Этнопатогенетическне аспекты лечения острого периода сенсоневральной тугоухости : автореф. дне. . д-ра мед. наук ! Э.Т, Гаппоева. М., 2004. - 41 с.

18. Гнездицкнй В,В. Вызванные потенциалы мозга в клинической практике / В.В. Гнездицкий. Таганрог: Б.и,, I 997. - 257 с.

19. ЗаболотныЯ Д.И. Особенности иммунного статуса у больных с сенсоневральной тугоухостью / Д.И. Заболотный, В .М- Писанко, О-Ф- Мельников и др. И Актуальные вопросы оториноларингологии: материалы респ. науч.-практ. конф. Симферополь, 1997. - С. 142-144.

20. Зайцев В.М. Основы медицинской статистики / В.М. Зайцев, В.Г. Лифляндский СПб: СПбГМА им, И И,Мечникова, 1999. - 208 с,

21. Золотова Т.В. Иммунологическая диагностика сенсоневральной тугоухости / Т. В, Золотова // Обл. науч.-практ. конф. оториноларингологов Ростов, обл.: тез. докл. Ростов н/Д, 1984, - С.54-55.

22. Золотова Т.В. Диагностика и лечение нсйросснсорной тугоухости: авторсф, дне. канд. мед. наук / Т.В. Золотова, М,, 1988. - 22 с,

23. Золотова Т. В. Дифференциальный подход к лечению сенсоневральной тугоухости; автореф, дне. . д-ра мед, наук / Т,В, Золотова. М., 2004,-41 с.

24. Исанбаев Ч.И. Физиология фактора роста нервов н его роль при некоторых состояниях организма / Ч.И. Исанбаев. Ташкент, (993. - 350 с,

25. Клюшник Т. П. Аутоантнтела к фактору роста нервов при нервно-психических заболеваниях и нарушениях развития нервной системы; ав-торсф. лис,. д-ра мед. наук / Т. П. Клюшник, М., 1997 - 43 с.

26. Клюшник Т.П. Вклад аутоиммунных механизмов в патогенетически значимые нарушения развития нервной системы / Т.П. Клюшник, P.P. Лндеман // Рос. психиатр, жури. 1998. -№6. -С. 16-19.

27. Клюшник Т.П. Изменение уровня аутоантнтел к фактору роста нервов в сыворотке крови больных шизофренией / Т.П. Клюшник, Е.В. Даниловская, 0,Е. Ватолкнна // Жури, неврол, и психиатр. 1998, -№3, - С. 3234.

28. Клюшник Т.П. Аутоантнтела к фактору роста нервов при нарушениях психического развития детей раннего возраста / Т.П. Клюшник, Н.С. Сергиенко, Е.В, Даниловская и др. И Жури, неврол. и психиатр. 1999. - J&6. -С. 44-46.

29. Клюшник Т.П. Корреляция между уровнем аугоантител к фактору роста нервов н клиническими особенностями шизофрении у детей / Т.П. Клюшник, И.Л. Туркова, Е,В, Даниловская н др. //Жури, неврол. и психиатр. -1999 -Л» 1-С. 49-51.

30. Клюшник Т.П. Аутоантнтела к фактору роста нервов н астроци-тарному белку S-100 при синдроме Регга / Т.П. Клюшник, В В. Грачев, ИЛ. Туркова и др. // Журн, неврол, и психиатр. -2001. -№1. -С. 45-48,

31. Клюшник Т. П. Аутоиммунные механизмы в генезе нарушенийразвития нервной системы / Т.П. Клюшннк И Вести. Рос. АМН. 2001. - №7. -С, 32-34.

32. Клюшннк Т. П. Связь иммунологических и нейрофизиологических показателей при активации шизофренического процесса / Т.П. Клюш-ник И Журн. неврол. и психиатр. 2005. - Т. 105, № 10. - С. 42-45.

33. Козннец Г.И. Физиологические системы организма человека, основные показатели / Г.И. Козннец. -М: Медицина. 2000, -205 с,

34. Краснолобова С. А. Динамика уровня аутоантител к фактору роста нервов у детей с днегенезиямн мозга / С.А. Краснолобова // Журн. невролог. и психиатр. 2002. - Т. 102, №5. - С. 49-51.

35. Крыжаковскнй Г-Н. Значения нейротрофичсских факторов для патологи и нервной системы // Успехи совр. бнол. 1995. - ТЛ15, № 1. - С. 3 -36,

36. Крюков А.И. / А.И, Крюков, Н, А. Петухова // Ангногенная кох-лсовестнбулопатия, -М.: Медицина, 2006. С. 256,

37. Кузнецов B.C. Распространенность тугоухости и структура се причин / B.C. Кузнецов, Ю.М. Никитина // Физиология и патология слуха. -М.; Медицина. 1973-С. 14-17,

38. Кумар В. Нейросенсорная потеря слуха; лабораторная диагностика аутоиммунных заболеваний / В. Кумар // Лаб. диагн. 2000 - №3. - С. 2328.

39. Кунельская Н. Л. Патогенетические аспекты нейросенсорнон тугоухости н их коррекция / Н. Л. Кунельская, Т.С. Полякова // Материалы XVII съезда оториноларингологов России,: тез. докл. С-Пб, 2006. - С, 3334.

40. Лазарева Л. А. Клнннко-нммунологическис аспекты острой нейросенсорной тугоухости; авторсф. дис, . кайл, мед. наук / JL А. Лазарева. -Краснодар, 2000.-23 с.

41. Ларионова А.Л. Роли изменений в смстемем фактора роста нервов у новорожденных в формировании электрической нестабильности миокарда) / А.Л. Ларионова, Т.П. Клюшннк, А.С. Буркова, Н.И. Кудашов И Вестн. аркт-мол, -2000. -№18, -С. 100-101.

42. Левицкий А.П. Методы определения активности ЭЛОСШЫ и ее ингибиторов / А,П. Левицкий. А,В. Стефанов Киев: Авиценна, 2002. -15 с.

43. Ломакин М-С. Иммунологический надзор / М,С, Ломакин,- М,; Медицина, 1990. -345 с.

44. Макова З.С, Влияние внутривенного лазерного облучения крови на содержание биогенных аминов н гепарина при лечении больных с кохлеовестибулярной дисфункцией: автореф. дне. . канд. мед. наук f 3. С. Макова. Чебоксары, 2000. - 31 с,

45. Малашхня Ю-А. Иммунный бариер мозга / Ю.А. Малашхня.- М,: Медицина, 1986. 276 с.

46. Малашхня Ю.А. Мозг как орган иммунитета / Ю.А, Малашхня, З.Г, Надареишвилн, Н.Ю. Малашхня. В.Ю. Малашхня //Журн. неврал, и психиатр -1999. -X* 9. -С. 62-65.

47. Москаленко Е.П. Иммунный статус больных с сенсоневральной тугоухостью / Е Л. Москаленко, Л.П. Сизяки на, Т.В. Золотова Н Экспер. состояния в оториноларингологии, офтальмологии, невропатологии и нейрохирургии: сб. науч. тр. Ростов н/Д, 1989, - С.89

48. Нкколлс ДжТ. От нейрона к мозгу / Дж. Т, Ннколлс, А.Р. Мартин. Б.Дж. Валлас, П А, Фукс. -М.; Наука. 2003. - 672 с.68, Нугуманов А.А. Содружественный лабирннтит / А,А, Нугуманов Н Вестн. оторнноларннгол, 2004. - Уе4, - С, 30-32.

49. Нугуманов А.А. Аутоиммунные механизмы заболевания внутреннего уха / А,А. Нугуманов // Материалы XVII съезда оториноларингологов России.: тез. докл. С-Пб, 2006, - С. 47-48.

50. Одинак М.М. Факторы роста нервной ткани в центральной нервной системе / М.М, Одинак, Н.В. Цыган, -СПб,; Наука, 2005,- 157 с,

51. Оле фн рек ко Г, А. Неоптернн, С-рсактнвный белок и нейтро-фнльная эластаза у пациентов в первый год после трансплантации сердца /

52. Панковэ В- Б. Профпатологня ЛОР-органов; прошлое, настоящее н будущее / В. Б. Панкова // Вести. оторнноларннгол. -2006. № 5. -С.39-42.

53. Персседова А.В, Свободноралнкальные рсакпни и а>тоаннтела к фактору роста нервов прн рассеянном склерозе: ааторсф. дне. . канд. мед. наук / А, В. Переседова. М. 1999. - 26 с.

54. Петухова Н. А, Квантовая гемотерапия в комплексном лечении нейросексорной тугоухости: автореф, дне. . канд. мел, наук / Н, А, Петухова.-М., 1999,-26 с.

55. Полетаев А.Б. Моноклональные антитела в нейробиологнн / под ред. М Б. Штерна, М.В. Старостиной Новосибирск, 1998. - С. 8-36.

56. Полетаев А,Б. Регуляторная метасистема (нммунонейроэндок-рииная регуляция гомеостаза) / А.Б. Полетаев, С.Г. Морозов, И.Е. Ковалев-М.: Медицина, 2002,- 278 с,

57. Райская-Качесова О.Н, Значение кальциевого обмена в патогенезе хронической тугоухости : дне— канд. мед, наук / О.Н. Райская-Качесова. -СПб. 2003,- 109с,

58. Решетников Н. Н. Патогенетические компоненты отосклеротиче-ской тугоухости: автореф. дне. канд. мед. наук / Н. Н. Решетников, Самара, 1992.-15 с.

59. Ройт А. Иммунология / А. Ройт, Д. Броетрофф, Д. Мейл.-М.: Медицина, 2000. 592 с.

60. Сагаловнч Б.М. Болезнь Меньера ! Б.М, Сагаловнч, В.Т. Паль-чун.-М,; ООО «Мед. ннформ. агенство», 1999. 525 с,

61. Самсонов Ф.А. Патогенетические аспекты лечения больных ней-росенсориой тугоухостью / Ф, А, Самсонов И Вести, оторнноларингол.- 2004. -№4.-С. 33-35.

62. Семченко В.В. Нейротрансллантаиия / В.В, Семченко, С.И. Ере-имев, С.С, Степанов. Омск, 2004. - 308 с.

63. Скворцова В.И. Артериальная пшертснзня и церсброваскулярные нарушения / В.И. Скворцова !i Consilium medicum . -2005, Т.7, № 2. - С. 98107,

64. Солдатов И.Б. Гистохимическая н иммунохимическая идентификация эндокринных клеток во внутреннем ухе / И.Б. Солдатов, Н.Н. Рсштейн, ИМ Кветной и др. It Бюл, экспер. биол, и мед. I985.-Jfel.-C. 80-81.

65. Солдатов И.Б, Эндокринные клетки ушного лабиринта человека / И.Б. Солдатов, В.М. Николаев // Журн. ушн. нос. и горл, бол, 1988, - №2. -С. 1-6.

66. Солдатов И.Б. Руководство по оториноларингологии / И.Б. Солдатов. М,: Медицина, 1994. - 608 с.

67. Спнрнна А.Я. Клиническая значимость эластазы нейтрофнлов и ее плазменных ингибиторов у больных туберкулезом легких: автореф, дне. . канд. мед. наук. М., 2000, -19 с,

68. Стеннна, М.А. Изучение иммунологии внутреннего уха актуальное направление исследования в патологии ушного лабиринта / М.А. Стенина, М,Н. Шубин, Б, Динов, А,И. Крюков И Вестн. оторнноларингол -1993.—Л2.-С.5-9.

69. Таварткиладэе Г А- Единая система ауднологнческого скрининга / Г.А. Таварткнладзе, Т.Г. Гвелеснани, Н.Д. Шматко, Т.В. Пелымская. М.:1. Медицина, 1996. -207 с.

70. Таварткнладзе Г.А. Современное состояние н тенденции развития кохлеарнон имплантации у детей I Таварткнлэдэс Г.А. И Материалы XVII съезда оториноларингологов России.: тез. докл. С-Лб, 2006, - С. 489.

71. Тимен Г.Э, Клннико-аудиологические признаки аутоиммунной сеисоиевральной тугоухости / Г.Э. Тимен, В-Н- Писан ко, А.И. Голод и др. // Журн. ушн„ нос. и горл. бол. 2000. -№б. - С. 105-108.

72. Трофимова И.Е. Морфофункинональныс механизмы повреждения гемато-лабиринткого барьера и коркового отдела слухового анализатора при родовой травме у новорожденных : автореф. дис. . канд, мед, наук / И, Е, Трофимова. Томск, 1998. - 26 с.

73. Туркова И, Л. Динамика неврологических синдромов и уровня аутоантнтел к фактору роста нервов прн психическом днэонтогенезе раннего детского возраста / И.Л. Туркова Н Рос. психиатр, журн. 2000. - №4. - С. 914.

74. Тышкевич О.Б, Влияние энзнмотерапин на активность ингибиторов протеина.? сыворотки крови и клинические проявления болезни у больных рассеянным склерозом: автореф. дисканд. мед. наук / О.Б. Тышкевич- Новосибирск, 1999.-24 с.

75. Фокин В.Ф, Интенсивность церебрального энергетического обмена ! В.Ф Фокин, И В. Пономарева // Вест РАМН. -2001. -№8, -С.38-43.

76. Хаитов Р.М. Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И,Г. Сидоровнч,- М: Медицина, 2000, -372 с.

77. Хананашвилн, Я.А, Апоптоз: морфологические н физиологические аспекты /Я.А. Хананашвилн, П.А. Хлопонин, Д.П. Хлопонин. Ростов н/Д, 2001.-58 с.

78. Щербакова И.В. Дегрануляцнонная активность нейгрофнлов и аутоантнтела к фактору роста нервов у больных шизофренией / И,В. Щербакова. С.А. Ермакова, Т.М. Снряченко // Аллергол. и иммунол. 2001, -Т.2, №2. -С. 134.

79. Щербакова И,В. Лейкоцитарная эласгаза и антитела к фактору роста нервов при ншемнчсском инсульте / И.В. Щербакова. Т.П. Клюшннк, С.А. Ермакова и др, // Нейроиммунологня: матер, юбилейной X конф. -2001. -TJ2.-C.223-227.

80. Щербакова И.В, Лейкоцитарная эласгаза и антитела к фактору роста нервов при ншемнчсском инсульте / И.В. Щербакова, Т.П. Клюшннк. Н,М. Ермакова, В.И. Скворцова // Нейроиммунологня: сб. тр конф, М., 2003. -С. 56-57.

81. Щербакова И.В. Активация нейгрофнлов при различных формах патологии 1ДНС f И.В. Щербакова.Т.П. Клюшннк// Днзрегуляционная патология органов и систем: тез,докл. III Рос, конф, по патофнзиол. М,, 2004.с.по,

82. Щербакова И, В, Маркеры эндотелиальной дисфункции при прн-ступообразно-прогредиентной шизофрении / И.В. Щербакова//Жури, нев-рол. и психиатр.- 2005. Т. 105, № 3, - С, 43-46.

83. Щербакова И. В. Состояние врожденного и приобретенного иммунитета у больных с эндогенными заболеваниями шизофренического спектра / И В, Щербакова // Журн, неврол, н психиатр 2005. - Т. 105, № 5. - С, 47-51.

84. Щербакова И.В. Взаимосвязь де грануляционной активности нейгрофнлов с негативной симптоматикой у больных приступообразно-црогредие1гтной шизофренией / И.В. Щербакова, "Г.М. Снряченко, Т.П. Клюшннк И Патогенез. 2006. - №1. - С. 72.

85. Щербакова И.В, Особенности врожденного и приобретенного иммунитета при нысоком риске возникновения шизофрении н в процессе ее развития {клиннко-нммунологнческне аспекты): автореф. дне. . д-ра мед. наук / И.В. Щербакова,- М., 2006.^2 с.

86. Щербакова ЭТ. К механизмам действия лизоцнма и лизоцнмео-держашнх пробнотиков/Э.Г, Щербакова. ГА, Растунова, И,Г. Щербаков, В.М. Земсков // Жури, Иов. лек. преп. -1998. -№9. -С. 19-32.

87. Яровая Г.А. Патогенетическая роль лейкоцитарной эластазы. Новый спектрофотомстрнчсский метод ее определения в плазме кровн человека / Г.А, Яровая, ВЛ. Доцснко, Е, А. Нсшкова И Информационный бюллетенями 1995,-№1.-С 16-18,

88. Яровая Г.А. Калликренн-кнннновая система: новые факты и концепции / Г.А. Яровая U Вопр. мед. хим, -2001. -№1. -С. 7-15.

89. Яровая Г,А, Биорсгулируюшис функции и патогенетическая роль протеолнза. Физиологическая роль и биохимические механизмы протеодитн-чсской деградации белков / Г.А, Яровая И Лаб. мед. -2003. -№б. -С. 23-32,

90. Abbott N. J. Astrocyte-endothelial interactions and blood-brain barrier permeability / N.J. Abbott // J. Anat, 2002. - N10, - P, 629-638.

91. Adams J.C, Clinical implications of inflammatory cytokines in the cochlea: a technical Note / I.C. Adams // Otol, Ncurotol, 2002. - Vol. 23, N 3. -P. 316-322.

92. Agrup C. Immune-mediated inner-ear disorders in neuro-otology / C. Agrup, L.M. Luxon // Curr. Opin. Neurol 2006,- Vol, 19, N1 - P. 26-32,

93. Akassoglou K. Nerve growth faclor-indcpcndcnt neuronal survival; a role for NO donors / K. Akassoglou // Mol. Pharmacol. 2005.- Vol.68, N4-P. 952-955.

94. Aloe L. Nerve growth factor and multiple sclerosis; studies on animal models and in humans / L. Aloe, A. I annuel I i. V. Triaea // Ann. isL Super Sanita-2004. Vol.40, Nl.-P. 89-99.

95. Ancliff PJ. Neutrophil elaslasc mutations in congenital neutropenia / P.J. Ancliff. R.E. Gale, D C. Linch // Hematology 2003. - Vol.8. N3. - P. 165171.

96. Anderson D.J. Cell fate determination in the peripheral nervous system: The sympathoadrenal progenitor / D.J. Anderson // J.Neurobtol. 1993. -Vol.24, N2 -P. 185-198.

97. Anderson С. M. Astrocyte-mediated control of cerebral microcirculation / C M, Anderson. M. Nedcrgaard /f Trends Ncurosci, 2003, -Vol. 26. - P. 340-344.

98. Arnold W. Evidence of serum antibodies against inner ear tissues in the blood of patients with certain sensorineural hearing disoders / W. Arnold, R. Pfaltz, H. Altermatt It Acta otolaryngol. 1985. - Vol. 99, N3/4. -P.437-445

99. Banati R.B. Early glial reactions in ischemic lesions / R.B, Banati, J, Gehrmann, G.W. Kreutlbcrg//Cellular and molecular mechanisms of ischemic brain damage / B.K- Siesjo and T. Wieloch.- Advances in Neurology, 1996.-Vol. 71-P. 329-337.

100. Baugh R.I. Human leukocyte graulocytc elastase: rapid isolation and characterization / R. I. Baugh, I. Travis // Biochem. 1976. - Vol. 15. - P. 836841.

101. Begley D. J. Structural and functional aspects of the blood-brain barrier / DJ Begley, M.W Brightman // Prog Drug Res 2003 - Vol. 61 - P. 4078.

102. Bennett D.L. Neurotrophic factors: Important regulators of nociceptive function / D.L. Bennett // Neuroscientist 2001 - Vol. 7, N 1,- P 13—17.

103. Bernd P. Characterization and localization of nerve growth factor receptors in the embryonic otic vesicle and cochleovestibular ganglion / P. Bernd, J. Represa !i Dev. Biol 19S9.- Vol. 134, N I - P. 11-20.

104. Berrettini S. Progressive sensorineural hearing impairment in systemic vasculi-tides / S. Berrettini, F. Clodoveo, F. Bavecca et al. // Semin. Arthritis

105. Rheum. 1998,- Vol. 27. - P. 301-318.

106. Berrocal J.R. Sudden sensorineural hearing loss: supporting the immunologic theory / J.R, Berrocal, R, Ramircz-Camacho // Ann. Otol, Rhinol, Laryngol. 2002,-VolЛII, N11 - P. 989-997

107. Biancbi L. M, Degeneration of vestibular neurons in late embryogencsis of both heterozygous and homozygous BDNF null mutant micc / L.M Bianchi, 1С Conover, B. Frilwch et al. // Development.- l996.-Vol.122, N6 -P. 1965-1973.

108. Bieth 1. Elastascs; catalytic and biological properties /1. Bieih // Regulation of matrix accumulation.-Acad. Press, 1986. P,217-320,

109. Billings P.B, Evidence linking the 69 ktlodallon antigen identified in progressive sensorineural hearing loss patient sera with heal shock protein 70 / P.B, Billings. E M. Keithlcy, J.P. Harris // Ann. Otol. Rhinol, Laryngol 1995.-Vol, 104-P. 181-188.

110. Bless N,M, Protective effects of an aptamer inhibitor of neutrophil clastase in lung inflammatory injury / N,M. Bless. D. Smith, I. Charlton et al, U Cum Biol. 1997 Vol.7. №11 -P. 877-880.

111. Bloch D.B, Serum antibodies to heat shock protein 70 in sensorineural hearing loss / D.B. Bloch, I.E. San Martin, S.D. Rauch et al. // Arch. Otolaryngol Head Neck Surg, 1995,-Vol, I2L-P. 1167-1171.

112. Bonint S Nerve growth factor, neurotrophin or cytokine? / S. Bonini, G. Rasi, M.L, Bracci-Laudiero et al. // Int. Arch. Allergy Immunol 2003-Vol,l3t,N2.-P, 80-84,

113. Bosc C.K. Role of nerve growth factor and FSH receptor in epithelial ovarian canccr It Rcprod. Biomed. Online. 2005. - Vol.11. N2,-P. 194-197.

114. Bovo R. Immune-mediated inner ear disease/ R. Bovo, C. Aimoni. A. Martini //Acta Otolaiyngol. -2006 Vol.126, N10.-P. 1012-1021.

115. Broughton S.S, Immune-mediated inner ear disease: 10-year experience / S.S, Broughton, W.E. Meyerhoff, S.B, Cohen // Semin, Arthritis Rheum, 2004, - Vol.34, N2.-P. 544-548.

116. Calza l„ Nerve growth factor control of neuronal expression of angiogcnetic and vasoactive factors / L. Calza, L, Giardino, A, Giuliani It Proc, Natl. Acad. Sci. USA. -2001. -Vol.98, N7. -P. 4160-4165.

117. Calza L. Nerve growth factor in the central nervous system: more than neuron survival / L, Calza, M. Fernandez, A. Giuliani et al, // Arch. ItaJ Biol,2003.- Vol, 141, N2/3-P 93-102.

118. Charrier J.B. Idiopathic sudden sensorineural hearing loss: a review / J.B,Charrier. P. Tran Ba Huy// Ann. Otolaryngol. Chir. Cervicofac,-2005-Vol, 122, NI -P, 3-17.

119. Chen K. Disruption of a single allele of the nerve growth factor gene results in atrophy of basal forebrain cholinergic neurons and memory deficits / K. Chen, M.C. Nishimura, MP Armanini //J.Neurosci,- 1997. Vol.17, N19. -P. 7288-7296.

120. Chua F. Neutrophil elastase: mediator of extracellular matrix destruction and accumulation / F. Chua. G.J. Laurent it Proc. Am. Thorae. Soc. — 2006. Vot.3, N5.-P 424-427.

121. Chughtai B. Potential role of inhibitors of neutrophil elastase in treating diseases ofthc airway / B, Chughtai, T.G. O'Riordan ft J. Aerosol. Med2004.-Vol.17, N4. P.289-298.

122. Compadretti G.C. Sudden sensorineural hearing loss in lupus erythematosus associated with antiphospholipid syndrome: case report and review/ G.C. Compadretti, C, Brandolini, 1. Tasca tt Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 2005-Vol.114, N3.-P, 214-218.

123. Dc Bernards M, TrkA mediates the nerve growth factor -induced intracellular calcium accumulation / M. De Bemardi, S. Rabin, A- Colangclo U J. Biol. Chem 1996 , Vol.2711 N.l 1 - P. 6092-6098

124. El-Bacha R. S, Dmg metabolizing enzymes in cerebrovascular endothelial celts atTord a metabolic protection to the brain i R.S. El-Bacha, A. Minn // Cell. Mol. Biol. 1999. Vol. 45. - P. 15-23.

125. Elies W, lmmunologische Befundc del Kochleivcstidularen Storungcn / W, Elics // Allergologie. 1983. - Vol.6, N9. - P. 357-361.

126. El Sham у W. Prenatal and postnatal requirements of NT-3 for sympathetic neuroblast survival and innervatin ofspecific targets / W. ElShamy, S. Linnarsson, K. Lee // Development. 1996. - Vol. 122, N2. - P. 491-500

127. Ernfors P. Mice lacking brain-derived neurotrophic factor develop with sensory deficits / P. Ernfors, K.F. Lee, R. Jaenisch // Nature 1994 - Vol,368, N 6467-P, 147-150.

128. Ernfors P. Increased levels of messenger RN As for neurotrophic factors in the brain during kindling epilcptogencsis / P. Ernfors, J. Bengzon, Z, Kokaiaetal.//Neuron.- 1995. Vol, 7, N l.-P. 165-176.

129. Ernfors P. Protection of auditory neurons from aminoglycoside toxicity by neurotrophin-3 / P. Ernfors, M.L. Duan, W.M. ElShamy et al. //Nat, Med 1996,- Vol. 2, N 4 - P. 463-467

130. Fahnestock M. ProNFF: A neurotrophic or an apoptotic molecule? / M, Fahnestock. G Yu, M D. Coughlin H Prog, Brain Res. 2004. - Vol. 146, - P, 107-110.

131. Freund V. Nerve growth factor (NGF) in inflammation and asthma / V. Freund, N. Frossard // Rev. MaJ. Respir. 2004. - Vol.21, N2, pt. I. — P. 328342.

132. Fritzsch B. Making and breaking the innervation of the ear: Neurotrophic support during ear development and its clinical implications / B. Fritzsch, L.L. Pirvola, J. Ylikoski // Cell. Tissue Res. 1999. - Vol. 295, N3. - P. 369-382.

133. Frossard N. Nerve growth factor and its receptors in asthma and inflammation' N. Frossard, V. Freund, C, Advcnier H Eur. J. Pharmacol. 2004, -Vol,500, N1/3.-P.45 3-465,

134. Fuse T. Short-term outcome and prognosis of acute low-tone sensorineural hearing loss by administration of steroid / T. Fuse, M. Aoyagi, T. Funakubo et al. И ORL J. Otorhinolaryngol. Relat. 2002, - Vol.64, N1. - P, 610.

135. Fuse T. Immunological responses in acute low-tone sensorineural hearing loss and Meniere's disease / T. Fuse, T. Hayashi, N. Oola et al. // Acta Otolaryngol. 2003. - Vol.!23, N1. - P. 26-31.

136. Gaillard P. J. Pharmacological investigations on lipopolysaccharidc-induced permeability changes in the blood-brain barrier in vitro / P.J. Gaillard, A-B. de Boer, D.D. Breimer // Microvasc. Res 2003,- Vol. 65 - P. 24-31.

137. Garcia Berrocal J.R, Does the serological testing really play a role in the diagnosis immune-mediated inner ear disease? / J.R. Garcia Berrocal, R. Ramirez-Camaeho, J.A. Vargas. I Millan ft Acta Otolaryngol. 2002, - Vol.122, N3 -P. 243-248

138. Garcia Berrocal J,R. Immunologic work-up study for i nner ear disorders: looking for a rational strategy / J.R. Gareia-Berrocal, A, Trinidad, R. Ramirez-Camaeho et al.//Acta Otolaiyngol. 2005.-Vol. 125, N8. - P.814-818,

139. Garcia Callejo FJ. Autoimmune identification of sudden hearing loss /F.J. Garcia Catiejo. J. Marco All'::::;: 4 ' Martinet Beneym et al. 11 Acta Otolaryngol 2003 - Vol.123, N2.-?. 168-171.

140. Gc S. When is the blood-brain barrier, .really ? 1 S. Gc. L. Song, J.SJ. Partner II Neurosci. Res. 2005. - Vol. 79. - p. 421-417

141. Gerasimova M.M. Neurosensory deafness: immunological aspects ! M.M. Gerasimova, V.A. Chichanovitkii it Probl. Tuberk. Bolezn. Legk. 2003.-Vol., N8.-P 44-47.

142. Glieksman M. A. CEP-1347/KT7J I 5 prevents motor neuronal programmed cell death and injury-induced deditferen-tiation in vivo / M.A. Glieksman, A.V. Chiu.C.A Dionne etal. Ill Ncutobiol I998.-Vol. 35, N4 -P. 361-370.

143. Gmu A. Increased levels oHeukocytc clastase in ischemic stroke / A. Grau.T. Seits, A. ImmtE H Stroke. 1993--Vol 24, Nl.-P. 166.

144. B. Gu R. Audiotogical test results of the autoimmune sensorineural hearing loss / R, Gu. J. Zou, L Yu// Chung Hua Erh Pi Yen Hou Ко Tsa Chin.-199S.-V01. 30, Nl.-P. 20-23.

145. GurofTG. Signal Transduction by the Receptors for Nerve Growth Factor / G. GurofT// Neurobiology of (he Neurotrophic. Johnson City, 2001. P. 47-64.

146. O. Harris J.P. Autoimmunity of the inner/J. P. Harris// Am. J. Otol.-39B9-Vol. I0.-P. 393—195.

147. HarrisJ.P.A reexam i nation of ex peri mental type 11 collagen autoimmunity middle and inner ear morphology and function / J.P Harris, N. Woolf, A.F Ryan //Ann Olol., Rhino!., Laringol. 1986. - Vol.95, N2. -P 176380.

148. Harris J-P. Fundamental immune mechanisms of the brain and inner ear / LP. Harris, A.F. Ryan it Otolaryngol- Head Neck Surg 1995,- Vol. 112- P. 639,

149. I Jashimoto S. I nnaic immunity contri butes to cochlear adaptive immune responses / S. Hashimoto, P. Billings, J.P. Harris et al. // Audio. Neurootol. 2005. - Vol. 10, N1. -P,35-43,

150. Hawkins В. T. The blood-brain banicr/neurovascular unit in health and disease / B.T, Hawkins, TP. Davis .// Pharmacol. Rev 2005 - Vol, 57. - P. 173-185,

151. Hawkins R, A. The complementary membranes forming the blood-brain barrier / R.A. Hawkins, D R. Peterson, J R. Vina //IUBMB Life. 2002,-Vol.54.-P. 101-107.

152. Heese K Nerve growth factor, neural stem cells and Alzheimer's disease/K. Heese, J.W. Low, N. Inoue//Neurosignals -2006-2007.-Vol.!5, Nl.-P. 1-12.

153. Hoislad D.L, Autoimmune sensorineural hearing loss: a human temporal bone study / D.L, Hoistad. P,A. Schachern, M.M. Paparella H Am, J~ Otolaryngol, -1998. Vol, 19. N f. - P. 33-39,

154. Hood J.D. Observations upon the relationship of loudness discomfort level and auditory fatigue to sound pressure level and sensation level / J.D, Hood // J. Acoust Soc, Amer. 1968. - Vol.44, N4. - P. 959-964.

155. Horwitz M- Hereditary neutropenia: dogs explain human neutrophil elastase mutations / M. Horwitz, K,F. Benson, 2. Duan et al. it Trends Mol. Med. -2004.-Vol.10, N4.-P 163-170.

156. Huang Z. BDNF regulates the maturation of inhibition and critical period of plasticity in mouse visual cortex t Z. Huang ti Cell- 1999. - Vol.98, N6. -P. 739-755.

157. Hughes G.B. Autoimmune endolymphatic hydrops. Five-year review / G.B. Hughes, N.A. Barna, S.E, Kinney et at. It Otolan-ngol, Head Neck Surg,1998. Vol. 98.-P. 222-225.

158. Hultcrantz E. A national database could solve the issue of sudden sensorineural hearing loss / E. Hultcrantz, R. Nosrati-Zarenoe, S. Arlinger li Lakaitidningen 2003. - Vol. 100, N39. - P. 3055-3059.

159. I wai H. Bone marrow eel Is as an origin of immune-med iated hearing loss / H. I wai, S. Lee, S. Baba et al. // Acta Otolaryngol. 2004. - Vol-124, N1 .-P. S—12.

160. Kalaria R. N. The blood-brain barrier and cerebrovascular pathol ogy in Alzheimer's disease / R.N. Kalaria И Ann. NY Acad. Set. 1999. - Vol, 893. -P. 113-125.

161. Kawabata K. Pharmacological profile of a specific neutrophil elastasc inhibitor, Sivelestat sodium hydrate / K. Kawabata, 'Г, Hagio, S, Matsuoka // Nippon Yakurigaku Zasshi.- 2003.-Vot.l 22, N2.-P. 151-160,

162. Kawamoto K. Nerve growth factor and wound healing i K. Kawamoto, H. Matsuda // Prog. Brain Res 2004.-Vol.146.- P. 369-384.

163. Kitano H. The Relationship between vasopressin and endolymphatic hydrops / H. Kitano, T. Takcda, J Pulec et al. li Ear Nose Throat J, 1994 -VoL73.-P.921-925.

164. Кос A. Sudden sensorineural hearing loss: literature survey on recent studies t А. Кос, О Sanisogtu tl J Otolaryngol. 2003, - Vol.32, N5. - P.308-313.

165. Lad S.P. Nerv e growth factor: structure, function and therapeutic implications for Alzheimer's disease t S.P. Lad, K.E. Neet, EJ. Mufson И Curr. Drug. Targets CNS Neurol Disoid. 2003. - Vol.2, N5. - P315-334.

166. Levi-Montalcini R. Development of the acoustico-veslibular centers in the chick embryo in the absence of the afferent root fibers and of descending fiber tracts! R. Levi-Montalcini // J. Сотр. Neurol. 1949. - Vol.91, N2. - P. 209-241.

167. Levi-Montalcini R. The nerve growth factor thirty-five years later IR. Levi-Montalcini // In. Vitro Cell. Dev. Biol 1987. - Vol. 23, N4. - P. 227-238.

168. Levi-Montalcini R. The nerve growth factor and the neuroscicnce chess board / R, Levi-Montalcini // Arch. Hal Biol. 2003. - Vol.141, N2/3. - P. 85-88.

169. Lorigados-Pedre L. Nerve growth factor in neurodegeneration and neurorestorative therapy / L, Lorigados-Pedre, J, Bergado-Rosado J. // Rev, Neurol. 2004. - Vol.38. N10, - P 957-971 .

170. Luscher E, Comparison of the various methods employed in the determination of the recruitment phenomenon / E. Luscher И Laryngoscope1951Vol. 65. P. 187.

171. Madoiwa S. Fibrinogen and fibrin degradation products by leukocyte etastase / S. Madoiwa, Y Sakata U Nippon Rinsho. 2004. - Vol.62, suppl. 12-P. 611-614.

172. Malinvaud D. The cochlea in Fabry disease: a sensorineural hearing loss model of vascular origin? / D. Malinvaud, P. Avan, D.P. Germain et al. H Re%'. Med Interne. 2006. - Vol.27, N7. - P. 527-531

173. Manni L, Effccts of cholecystokinin-8 in peripheral neuropathies: a nerve growth factor mediated action? / L. Manni, T. Lundeberg// Arch. lial. Biot. -2003. Vol.141TN2/3-P.117-126.

174. Mathews J. Autoimmune sensorineural hearing loss / J- Mathews, B.N. Kumar// Clin. Otolaryngol, Allied Sci.- 2003.-Vot.28, N6.-P479-488.

175. Mathews J. Autoimmune sensorineural hearing loss: is it stilt a clinical diagnosis? / J. Mathews, S. Rao, B.N. Kumar // J, Laryngol, Otol.- 2003,-Vol.l I7,N3-P-2I2-2I4,

176. Matteson E.L. Etanercepi therapy for immune-med i aied cochleovestibular disorders: a multi-center, open-label, pilot study t E.L. Matteson, H.K. Choi, D S. Рое et al. // Arthritis Rheum 2005-Vol,53, N3.-P.337-342.

177. McCabe B.F. Autoimmune sensorineura hearing loss / B.F. McCabe // Ann. Otol Rhinol. Laryngol. 1979. - Vol.88, N5. - P.585-589.

178. McCabe B.F. Autoimmune sensorineura hiaring loss (aditorial) / B.F. McCabe // Lancet. 1980. - VoL26, NI , - P. 187.

179. McMahon S, NGF as a mediator of inflammatory pain / S. McMahon // Philos, Trans. R. Soc. Lond B. Biot. Sci 1996,- Vol-351, N1338.- P.431-440.

180. Micera A. New insights on the involvement of Nerve Growth Factor in allergic inflammation and fibrosis / A, Miccra, I Puxcddu, L. Aloe, F, Levi-Schaffer H Cytokine Growth Factor Rev 2003,-Vol, 14, N5.-P 369-374.

181. Micera A. Nerve growth factor involvement in the visual system: implications in allergic and neurodegenerative diseases / A. Micera, A. Lam blase.

182. Nuti D. Use of mammalian inner car antigens for the diagnosis of autoimmune sudden loss of vestibular function / D. Nuti, C, Biagini, L. Salemi et al. // Acta Otolaryngol. Suppl. 2002 - N548.-P. 34-37.

183. Oki T Increased ability of peripheral blood lymphocytes to degrade laminin in multiple sclerosis / T. Oki // J. Neurol. Sci.- 2004, Vol. 222 - P. 7-11

184. Pan W. Modulation of feeding-related peptide/protein signals by the blood-brain barrier / W. Pan. V. Akerstrom. J. Zhang et al. // J. Neurochem-2004.-Vol. 90.- P. 455-461.

185. Pardridge W, M, Blood-brain barrier drug targeting: the future of brain drug development / W,M. Pardridge tl Mo!. Interv-2003-Vol. 3.-P, 90105.

186. Pennings RJ. From gene to disease; non-syndromic, autosomal dominant, low-frequency sensorineural hearing loss (DFNA6/I4) / RJ. Pennings, 1С Cryns, P L. Huygen et al. // Ned. Tijdschr. Geneeskd 2003-VolЛ 47, N44.-P. 2170-2172,

187. Petruska J.C. The many functions of nerve growth factor multiple actions on nociceptors t J.C. Peiruska, L.M. Mendell II Neurosci Lett. 2004.--Vol.361, NI/3.-P. 168-171.

188. Pirvola U. Brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 messenger RNAs in the peripheral target fields of developing inner ear ganglia / U. Pirvola, J Ylikoski, J, Palgi et al. ft Proc Natl Acad. Sci. USA 1992,- Vol 89. N20,-P. 9915-9919.

189. Pirvola U. Coordinated expression and function of neurotrophins and their receptors in the rai inner ear during target innervation / U. Pirvola, U. Arurnac, M Moshnyakov et al. U Hear, Res 1994 -Vol. 75, N 1/2 - P. 131-144

190. Pirvola U. CLP-1347 (KT-7515) attenuates hair cell loss following traumas and promotes survival of cochlear neurons / U. Pirvola, L, Xing-Qun, A.A, Aamisalo et al. // ARO Abstr- 1999. Vol 21. - P. 224.

191. Rabinovich M, Elastase and cell matrix interactions in the pathobiology of vascular disease ! M. Rabinovich M, // Acta Paediatr. Ira. 1995-Vol.37, N6,-P. 657-666.

192. Raucb S.O. Serum antibodies against heat shock protein 70 in Meniere's disease / S.O. Ranch. J.E. San Martin, R.A. Moscicki et aJ. H Am. J. Otol.-IW.-VoI. 16, N5.-P.64S-652.

193. Ranch S.D. Intratympanic steroids for sensorineural hearing loss i S,D Rauch If Otolaryngol Clin North Am,- 2004.-Vol.37, N5.-P, 106t-1074.

194. Reddy M.V. Immunological studies in children with hearing impairment /M.V, Reddy, V.V. Satyanarayana, L, Hemabindu et at. Hi. Indian. Med. Assoc.- 2005 -Vol. 103, N10 P.520-521.

195. Reichardt L. Neurotrophic factors and their receptors: Rotes in neuronal development and function IL, Reichardt, I. Farinas H Molecular and cellular approaches ю neural development.-- New York: Acad. Press, 1997.-P.220-263.

196. Reichardt L,F- Neurotrophic factors: A window into the nervous system / L.F, Reichardt // Neurobiology of the ncurotrophins Johnson City, 2001. -P.3-28

197. Ruckcnstcin M.J. Autoimmune inner ear disease / M.J. Ruckenstein // Curr, Opin, Otolary ngol. Head Neck Surg.-2004.-VoU 2, N5.-P.426-430.

198. Ryan A,F. Immunological damage to the inner ear: current and future therapeutic strategies 1 A.F. Ryan, К. Рак, W. Low et al. H Adv, Otorhinolaiyngol.- 2002.-Vot.59.- P. 66-74.

199. Saito A. Neuroprotective rote of neurotrophins: relationship between nerve growth factor and apoptotic cell survival pathway after cerebral ischemia / A. Saito, T, Tominaga, P.H. Chan // Curr. Atheroscler, Rep 2005,-Vol,7, N4,-P. 268-273.

200. Sarchielli P. Nerve growth factor and chronic daily headache; a potential implication for therapy f P, Sarchielli, V. Galtai U Expert. Rev. Neurothcr-2004-Vol,4, N1,- P.l 15-127.

201. Shcherbakova I. The possible rote of plasma kallikrein-kinin systemand leukocyte clastase in pathogenesis of schizophrenia /1. Shcheibakova, E. Neshkova, V. Dotsenko et al. // Immunopharmacology- 1999.-Vol. 43 P, 273279,

202. Shimakura A. Neutrophil elastase inhibition reduces cerebral ischemic damage in the middle cerebral artery occlusion / A. Shimakura, Y. Kamanaka, Y. Ikeda et al. if Brain Res 2000-Vol. 858, N1,-P.55-60.

203. Shin S. Comparison of anti-heat shock protein 70 (anti-hsp 70) and anli-68-kDa inner ear protein in the sera of patients with Meniere's disease / S. Shin, P. Billings, E.M. Keithlcy, J.P, Harris// Laryngoscope-1997,-Vol. 107.-P.222-227,

204. Silos-Santiago 1. Severe sensory deficits but normal CNS development in newborn mice lacking TrkB and TrkC turosine protein kinase reseptors /1. Silos-Santiago. A.M. Fagan. M. Garber // Europ.J.Neurosci. 1997.-Vot.9, N10.-P.2045-2056.

205. Solares C.A. Autoimmune sensorineural hearing loss: an immunologic perspective t C.A. Solares, G.B, Hughes, V.K. Tuohy // J, NeuroimmunoL- 2003.-Vol,l38. NI/2.-P.I-7.

206. Staecker H- Brain-derived neurotrophic factor gene therapy prevents spiral ganglion degeneration after hair cell loss / H. Staecker, R. Gabaizadeh, H. Federoffet at. // Otolaryngol. Head Neck Surg.- 1998,- Vol. 119, N L- P. 7-13,

207. Steers W.D. Mechanisms of Disease: the role of nerve growth factorin the pathophysiology of bladder disorders / W.D. Steers, J.B, Tuttle И Nat. Clin. Praet. Urol 2006.-Vol.3, N2.-P.1Q1-I10.

208. Tan J. Aminoglycoside-induced degeneration of adult spiral ganglion neurons involves differential modulation of tyrosine kinase В and p75 neurotrophin receptor signaling / J. Tan. R.K. Shepherd // Am, J. Pathol 2006-Vol. 169, N2,-P.528-543.

209. Ten Cate W.J. Autoimmune-mediated sympathetic hearing loss: a case repoW / WJ. Ten Cate, E. Bachor // Otol. Neurotol.- 2005.-Vol,26, N2,-P 161-165,

210. Thoenen H. Neuritrophinsand neuronal plasticity / H. Thoenen // Science.- 1995 Vol.270, N5236.-P593-598.

211. Tometten M. Nerve growth factor in reproductive biology: link between the immune, endocrine and nervous system? IM, Tometten, S. Blois, P.C, Arck // Chem. Immunol, Allergy,- 2005.-Vol,89,- P. 135-148.

212. Tonai T. A neutrophil elastase inhibitor (0N0-5046) reduces neurologic damage after spinal cord injury in rats / T- Tonai, K. Shiba, Y. Taketani et al. // J, Neurochem- 2001.-Vol. 78, N5.-P. 1064-1072,

213. Toubi E. Immune-mediated disorders associated with idiopathic sudden sensorineural hearing toss / E. Toubi, J. Ben-David, A. Kessel et at. // Ann. Otol. Rhinol. Laryngot. 2004 -VoLl 13, N6.-P.445-449

214. Vctdman J.E, Autoimmunity and inner ear disorders an immune-complex fheatatedsensori neural hearing loss / J.E. Veldman, J.J. Roord, A.F. О Connor, J J. Shea tt Laryngoscope. 1984. - Vol, 94, - P. 501-507.

215. Veldman, J. E, Cochlear and retrocochlear immune mediated inner ear disorderPathogenetic mechanisms and diagnostic tools / J.E. Veldman H Otol. Rhino. Laryngol. - 1986. - Vol.95, N5,pLl. - P. 535-540.

216. Villoslada P. Role of nerve growth factor and other trophic factors in brain inflammation t P. Villoslada. C.P. Gcnain it Prog. Brain Res,- 2004,-Vo.|46,-P, 403-414,

217. Visser L, The use of p-nitropheni I fJ-tert-butyloxycarbonyl-L-alaninate as substrate for elastaseIL. Visser, E. Bloutit Biochim, Biophis. Acta-1972 Vol.268.- P. 257-260.

218. Wallhagen Ml, Sensory impairment in older adults: Part 1: Hearing loss / M.I Wallhagen, E. Peitengill, M, Whiteside // Am. J. Nure 2006,-Vol. 106, N10.-P 40-48; quiz 48-49,

219. Wcrneek A.L, Sudden sensorineural hearing loss: a case report supporting the immunologic theory / A.L. Wemeck, L.C. Gurgel, L,M. de Me I to, G .Q, de Albuquerque It Arq. Neuropsiquiatr 2003.-Vol.61, N4.-P. . 018-1022.

220. Wheeler E. F. Expression of BDNF and NT-3 mRNA in hair cells of the organ of Corti: Quantitative analysis in developing rats / E.F. Wheeler, M. BodiwelI, L.C. Schecterson et al. fl Hear. Res.- 1994.- Vo!.73T Nl.-P. 46-56.

221. Wolburg H. Tight junctions of the blood-brain barrier; development, composition and regulation / H. Wolburg, A. Lippoldt H Vase. PharmacoL-2002.-Vol.38.-P. 323-337

222. Xio Y. A study on serum antoantibodies against inner car tissue in the blood of patients with inner ear disorders of unknown etiology t Y. Xio, S. Gong, J. Wang // Chung Hua Erh Pi Yen You Ко Tsa Chin-1995.-Vol. 30, Nl.-P.l7-19.1. А (Ящ' п т

223. Yu K.K., Molecular genetic advances in semicircular canal abnormalities and sensorineural hearing loss: a report of 16 cases / K.K. Yu, S. Mukhcrjj, V. Carrasco // Otolaryngol. Head Neck Surg 2003 -Vol. 129, N6.-P. 637-646.

224. ZJiou Y, The protective effects of ciliary neurotrophic factor on inner ear damage induced by intensive impulse noise t Y. Zhou, S, Zhai, W. Yang // Zhondhua Eт Bi Yan Hon Ke Za Zhi- 1999 Vol. 34, N3 - P. 150-153.