Эпидемиологические особенности тяжелых форм COVID-19 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Мохов Алексей Сергеевич

• Мохов Алексей Сергеевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Мохов Алексей Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ФАКТОРЫ РИСКА

ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННОЙ ВИРУСОМ SARS-COV-2

(Обзор литературы)

1.1. История изучения коронавирусов и особенности SARS-CoV-2

1.2. Заболеваемость COVID-19 в мире и в Российской Федерации

1.3. Основные факторы риска развития тяжелых форм COVID-19

1.3.1. Немодифицируемые факторы риска (возраст и пол)

1.3.2. Коморбидные состояния пациента

1.3.3. Изменения микробиома респираторного тракта в качестве фактора риска

тяжелых форм COVID-19

Глава 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Эпидемиологические методы

2.1.1. Исследование «случай-контроль» для оценки неинфекционных факторов риска госпитализации при СOVID-19

2.1.2. Исследование «случай-контроль» для выяснения роли внутрибольничной суперинфекции в качестве фактора риска летального исхода у реанимационных пациентов с СOVID-19

2.1.3. Исследование «случай-контроль» для выявления особенностей микробиома глотки, ассоциированных с риском госпитализации пациентов с СOVID-19

2.2. Микробиологические методы исследования. Идентификация микроорганизмов и оценка их чувствительности к антибиотикам

2.3. Молекулярно-генетические методы

2.3.1. Выделение ДНК

2.3.2. Молекулярно-генетическое типирование штаммов К.рпеитотае, А. Ьаитаппи методом RAPD-ПЦР

2.3.3. Мультиплексное УКШ-типирование (МЬУА) К.рпеитотае

2.3.4. Идентификация интегронов I класса

2.3.5. Полногеномное секвенирование

2.3.6. Таргетное метагеномное секвенирование гена 16S rRNA

2.4. Биоинформатический анализ данных

2.5. Статистическая обработка данных

Глава 3 НОВАЯ КОРОНАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ И КОМОРБИДНЫЙ ФОН ПАЦИЕНТОВ

3.1. Эпидемиологические особенности COVID-19 в Санкт-Петербурге

3.2 Характеристика пациентов с COVID-19 госпитализированных в перепрофилированные стационары г. Санкт-Петербурга

3.3 Неинфекционные факторы риска развития тяжелых форм COVID-19

Глава 4 МИКРОБИОМ ВЕРХНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ У ПАЦИЕНТОВ С

COVID-19

Глава 5 БАКТЕРИАЛЬНАЯ СУПЕРИНФЕКЦИЯ В КАЧЕСТВЕ ПРЕДИКТОРА ОСЛОЖНЕНИЯ ТЕЧЕНИЯ COVID-19

5.1. Суперинфекция и летальный исход у пациентов реанимационного профиля

5.2. Анализ данных микробиологического мониторинга в стационарах, перепрофилированных для лечения пациентов с COVID-19

5.3. Исследование популяционной структуры K. pneumoniae и A. baumannii, циркулирующих в стационарах, предназначенных для лечения пациентов с COVID-19

5.3.1. Характеристика геномов штаммов K. pneumoniae

5.3.2. Гены устойчивости к антибиотикам и интегроны

5.3.3. Гены вирулентности

5.3.4. Характеристика геномов штаммов A.baumannii

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

101

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ СПИСОК

СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эпидемиологические особенности тяжелых форм COVID-19»

Актуальность темы исследования

Пандемия новой коронавирусной инфекции, начавшаяся в 2019 г. в Китае, остаётся одной из наиболее актуальных глобальных проблем общественного здравоохранения.

К марту 2022 г. число случаев COVID-19 в мире превысило 468 млн. человек, в России - около 17 млн., при этом за время пандемии в мире умерло около 6 млн. чел, в России - более 363 тыс. чел. [12, 28].

Риск развития осложнений и наступления смерти при COVID-19 связан с тяжестью клинических проявлений, при этом частота развития тяжелых форм достигает 14% - 19% [70, 241]. Вакцинация векторными вакцинами и вакцинами на основе РНК признана эффективным способом снижения риска госпитализации и смерти, однако генетическая вариабельность коронавируса SARS-CoV-2, проявляющаяся в формировании новых генетических вариантов, таких как вариант «омикрон», снижает эффективность вакцинации [239].

В данной связи большое значение приобретают риск-ориентированные технологии профилактики развития тяжелых форм COVID-19.

Степень разработанности темы исследования

Различные аспекты эпидемиологии инфекции, вызванной SARS-CoV-2, включая поиск факторов риска и маркеров тяжелого течения данной инфекции, являются объектом интенсивного исследования во всем мире.

К факторам риска тяжелого течения COVID-19, наряду с генотипическими характеристиками вируса, относят ряд коморбидных состояний пациента, в частности, продемонстрировано значение сердечно-сосудистых заболеваний, гипертонии, диабета, заболеваний респираторной системы, ожирения и

злокачественных новообразований в качестве независимых факторов риска тяжелых форм COVID-19.

В то же время отмечена выраженная вариабельность в частотах распространения данных факторов риска в различных группах населения, что проявляется, в частности, в существенных различиях в доле госпитализированных лиц в различных странах и регионах [114, 159].

В отношение ряда исследуемых факторов получены противоречивые сведения: в частности, дискутабельной остается роль бактериальной суперинфекции в качестве фактора риска развития летального исхода COVID-19 [57, 103, 114, 133, 150, 159]. Ряд исследований посвящены выявлению протективной роли нормального микробиома человека, в частности попыткам выявления вариантов структуры резидентной микробиоты верхних отделов респираторного тракта, препятствующих колонизации и проникновению вируса SARS-CoV-2 в организм [150].

Исследование эпидемиологических особенностей тяжелого течения COVID-19 приобретает особую актуальность в контексте разработки риск-ориентированных технологий профилактики осложнений и летального исхода у заболевших.

Цель исследования

Выявление эпидемиологических особенностей тяжелых форм СОУГО-19.

Задачи исследования

1. Выявить инфекционные и неинфекционные факторы риска развития тяжелых форм СОУГО-19.

2. Определить структуру и биологические характеристики основных бактериальных патогенов, осложняющих течение СОУГО-19.

3. Проверить гипотезу о взаимосвязи структуры микробиома глотки и верхних отделов респираторного тракта с тяжестью клинических проявлений COVID-19.

4. Предложить мероприятия по профилактике тяжелых форм COVID-19 с учетом выявленных модифицируемых факторов риска.

Научная новизна исследования

Впервые выявлены особенности микробиома глотки пациентов с COVID-19, ассоциированные с риском госпитализации.

Доказано значение присоединения внутрибольничной бактериальной инфекции в качестве фактора риска развития летального исхода у госпитализированных пациентов с COVID-19. Впервые установлены закономерности распространения эпидемических клонов гипервирулентных и карбапенем-резистентных Klebsiella pneumoniae, мультиантибиотикорезистентных Acinetobacter baumannii, в стационарах, перепрофилированных для лечения COVID-19.

Теоретическая и практическая значимость исследования Теоретическая значимость исследования

Дополнены существующие знания о факторах риска тяжелого течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, и, особенностях микробиома респираторного тракта, являющихся маркерами тяжелых форм COVID-19. Установлено, что в стационарах, которые оказывают помощь пациентам с данным заболеванием, наиболее распространены штаммы K. pneumoniae сиквенстипов, ассоциируемых с международными эпидемическими клонами (ST874, ST395, ST147, ST15, ST23, ST39, ST307), а также мультиантибиотикорезистентные штаммы A.baumannii, относящийся ко II международной пандемической линии.

Практическая значимость

На основе выявленных факторов риска (гипертоническая болезнь, ожирение, возраст пациентов старше 40 лет) разработана прогностическая модель по оценке вероятности развития тяжелых форм новой коронавирусной инфекции, позволяющая персонифицировать профилактические мероприятия. Разработан калькулятор риска развития тяжелых форм COVID-19.

Оценен риск развития летального исхода у реанимационных пациентов с COVID-19 при присоединении внутрибольничной бактериальной инфекции, что позволит скорректировать профилактические и противоэпидемические мероприятия, проводимые в стационаре.

Разработаны мероприятия по совершенствованию системы микробиологического мониторинга в стационарах, оказывающих помощь пациентам с COVID-19.

Геномы восемнадцати карбапенем-резистентных штаммов K. pneumoniae и четырех мультиантибиотикорезистентные штаммов A.baumannii депонированы в GenBank в составе геномных проектов №PRJNA748260, №PRJNA788329, №PRJNA882742.

Методология и методы исследования

В работе применен комплекс эпидемиологических, микробиологических, молекулярно-генетических, биоинформатических и статистических методов. Исследование проводилось в ряде стационаров, перепрофилированных для лечения пациентов с COVID-19. В указанных организациях были проанализированы данные медицинской документации пациентов с целью выявления факторов риска тяжелого течения COVID-19. Проведены микробиологические исследования (бактериологический посев мокроты, БАЛ, крови), выделенные микроорганизмы были исследованы молекулярно-генетическими методами, включающими в себя определение интегронов I класса,

RAPD-типирование, MLVA, геномное секвенирование. С целью оценки влияния изменений микробиоценозов респираторного тракта на риск развития тяжелых форм COVID-19 был проведен метагеномный анализ таксономического состава микробиома глотки по генам 16S рРНК. В работе обобщен обширный объём данных, полученных за период с 2020 г. по 2022 г.

Положения, выносимые на защиту

1. Риск тяжелого течения COVID-19, требующего госпитализации, ассоциирован с особенностями состава микробных сообществ глотки.

2. Колонизация (инфицирование) респираторного тракта пациентов нозокомиальными патогенами является фактором риска летального исхода у пациентов реанимационных отделений стационаров для лечения COVID-19.

3. В стационарах, предназначенных для лечения пациентов с COVID-19, циркулируют госпитальные штаммы мультиантибиотикорезистентных Klebsiella pneumoniae и Acinetobacter baumannii, филогенетически родственные международным эпидемическим клонам.

Степень достоверности результатов исследования

Достоверность полученных результатов обусловлена использованием системного подхода с применением современных эпидемиологических, микробиологических (ПЦР, MLVA, полногеномного секвенирования, метода таргетного метагеномного секвенирования по гену 16S rRNA), биоинформатических и статистических методов, обширностью репрезентативного материала, который был получен за период 2020-2022 гг. и включал результаты эпидемиологического наблюдения за 854 пациентов, которые проходили амбулаторное лечение и 3207 пациентов с COVID-19 госпитализированных в стационары.

Апробация результатов исследования

Основные положения, представленные в диссертации, доложены и обсуждены на: Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы эпидемиологии инфекционных и неинфекционных болезней» (Москва, 2020г.); 9 всероссийской научно-практической конференции студентов, аспирантов, молодых ученых и специалистов «Трансляционная медицина: от теории к практике» (Санкт-Петербург, 2021); 94 Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Мечниковские чтения - 2021» (Санкт-Петербург, 2021); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Эпидемиологическая безопасность медицинской деятельности» (Уфа, 2021); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы эпидемиологии инфекционных и неинфекционных болезней: эпидемиологические, организационные и гигиенические аспекты» (Москва, 2021), VII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Инфекции и инфекционная безопасность в гематологии и службе крови» (Санкт-Петербург, 2022), Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Эпидемиологическая безопасность медицинской деятельности в условиях пандемии COVID-19» (Севастополь, 2022).

Диссертационная работа апробирована на заседании кафедры эпидемиологии, паразитологии и дезинфектологии федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего образования «СевероЗападный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол совещания №14 от 30.09.2022г.).

Организация и проведение диссертационного исследования одобрены Комитетом по вопросам этики при ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России (протокол заседания № 3 от 02.03.2022 г.).

Личное участие автора в получении результатов

Автором выполнено планирование, организация и проведение эпидемиологических, микробиологических и молекулярно-генетических исследований, формирование баз данных. Автором разработаны индивидуальные регистрационные карты для сбора медицинских данных пациентов, проходивших амбулаторное и стационарное лечение. Автором самостоятельно проведен анализ данных.

Реализация результатов исследования

Результаты работы внедрены в практическую деятельность медицинского персонала ГБУЗ «Городская поликлиника №17» (195176, Санкт-Петербург, пр. Металлистов, д. 56, тел./факс [phone]) (Акт внедрения от 11.03.2022 г.).

Результаты работы внедрены в практическую деятельность медицинского персонала ФГБУ «Северо-Западный окружной научно-клинический центр им. Л.Г. Соколова Федерального медико-биологического агентства России (194291, Санкт-Петербург, пр. Культуры, д.4, тел. [phone]) (Акт внедрения от 13.03.2022 г.).

Материалы исследования используются при обучении студентов VI курса медико-профилактического факультета на кафедре эпидемиологии, паразитологии и дезинфектологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41, тел: [phone]) (Акт внедрения от 20.03.2022г.).

Публикации

По результатам материалов диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации, включая 2 статьи в международной базе научного цитирования Scopus.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 153 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы. Список литературы включает 248 источников, из них 16 работ отечественных авторов и 232 иностранных. Работа иллюстрирована 13 рисунками и 27 таблицами.

Глава 1. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ФАКТОРЫ РИСКА ТЯЖЕЛОГО ТЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННОЙ ВИРУСОМ SARS-COV-2

(Обзор литературы)

1.1. История изучения коронавирусов и особенности SARS-CoV-2

За последние два десятилетия коронавирусы (CoV) вызывали значительные вспышки заболеваний в Восточной Азии и на Ближнем Востоке. Эпидемии тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС) и ближневосточного респираторного синдрома (БВРС) возникали в 2002 и 2012 гг. соответственно. Помимо вышеуказанных, ещё четыре других коронавируса могут инфицировать людей, включая впервые идентифицированные в середине 1960-х годов, коронавирус 229E (HCoV-229E) и OC43 (HCoV-OC43), а также NL63 (HCoV-NL63) и HKU1 (HCoV-HKU1). При этом их патогенность относительно низкая и обычно они вызывают лишь легкие респираторные симптомы [242]. В конце 2019 г. был выявлен новый штамм коронавируса SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2), вызывающий коронавирусную инфекцию 2019 г. (COVID-19) [115].

Происхождение названия «коронавирусы» связано с характерными особенностями морфологии вирионов, имеющих похожие на корону шипы на поверхности [181]. Коронавирусы представляют собой оболочечные вирусы, содержащие несегментированный, одноцепочечный, один из самых больших из известных, РНК-геном [201, 210, 233, 235, 245, 247]. Данная группа вирусов относится к подсемейству Сoronavirinae семейства Coronaviridae, отряду Nidovirales. Подсемейство Coronavirinae состоит из четырех родов: альфакоронавирус, бетакоронавирус, дельтакоронавирус и гаммакоронавирус, при этом SARS-CoV-2 относят к роду бетакоронавирус [233, 247].

Вирус SARS-CoV-2, впервые обнаруженный в китайском Ухане в 2019 году, быстро распространился по всему миру. Инкубационный период вызываемого им вирусного заболевания составляет от 1 до 14 дней, в среднем 3-7 дней; основным

источником инфекции является человек инфицированный SARS-CoV-2 (пациенты в различные периоды заболевания, в том числе в инкубационный период, а также лица с бессимптомной формой заболевания) [96]. Основными симптомами являются лихорадка, сухой кашель и утомляемость, у некоторых пациентов может быть насморк, боль в горле и диарея, а также одышка, а при тяжелой форме COVID-19, обусловленной пневмонией, может быстро развиться острый респираторный дистресс-синдром, дисфункция свертывания крови и септический шок [94, 105]. У пациентов с легкой степенью заболевания наблюдается только небольшое повышение температуры тела и легкая утомляемость, но не пневмония [242]. В настоящее время воздушно-капельный путь передачи при COVID-19 признан ведущим [58, 60]. Кроме того, эпидемиологические данные указывают на то, что возможна также контактно-бытовая (через фомиты) передача SARS-CoV-2 [52].

COVID-19 является довольно контагиозным заболеванием. Значение индекса репродукции (R0) оценивается в диапазоне 1,5-3,5, что в целом не отличается от соответсвующих показателей при других коронавирусных инфекциях, однако значительная доля бессимптомных форм инфекции способствует активной реализации механизма передачи [229].

Процесс заражения вирусом требует участия рецепторов на поверхности мембраны клетки-хозяина. Из числа основных структурных белков (S-гликопротеина, М - белка, Е - белка и N- белка) функция взаимодействия с клеточным рецптором принадлежит S - гликопротеину (S-белку, «шиповидному» белку) [197]. Данный структурный компонент капсида представляет собой большой многофункциональный вирусный трансмембранный белок, обеспечивающий процесс проникновения инфекционных частиц вириона в клетку [34]. Специфичность данного белка определяет также тропизм вируса к тканям определенного круга хозяев. Примечательно, что S-гликопротеин является одним из жизненно важных иммунодоминантных белков CoV, способных вызывать иммунный ответ хозяина [136], в связи с чем мутации в гене S-белка могут быть ассоциированы с изменением уровня контагиозности и вирулентности SARS-

CoV-2, а также со способностью вируса преодолевать иммунный ответ. Так, например, генетический вариант В.1.351 благодаря нуклетидным заменам в последовательности гена Б-белка на 50% более контагиозен, по сравнению с исходным «уханьским» вариантом. В вариантах В.1.427 и В.1. 429, которые были впервые обнаружены в Калифорнии, имеются четыре мутации в шиповидном белке, эти варианты усилили вирулентность вируса приблизительно на 20% [119]. Дельта- и каппа-варианты, впервые выявленные в Индии, имеют две мутации: E484Q и L452R. Кроме того, дельта-вариант содержит мутацию Т478К. Эти мутации в S1 увеличивают аффинность связывания с АСЕ2, вызывая более высокую трансмиссивность и вирулентность [129].

Белок М является наиболее распространенным вирусным белком, присутствующим в частице вириона, придающим определенную форму вирусной оболочке [21]. Он связывается с нуклеокапсидом и действует как центральный организатор сборки коронавируса [84]. Белки коронавируса М очень разнообразны по содержанию аминокислот, но сохраняют общее структурное сходство в пределах разных родов [35].

Белок Е коронавируса является самым маленьким из основных структурных белков [202]. Он играет многофункциональную роль в патогенезе, сборке и высвобождении вируса [204]. Это небольшой интегральный мембранный полипептид, который действует как виропорин (ионный канал) [215]. Инактивация или отсутствие этого белка связаны с измененной вирулентностью коронавирусов из-за изменений в морфологии и тропизме [23].

Белок N коронавируса - многоцелевой. Среди нескольких функций, выполняемых им, существенное значение имеет участие в сборке вириона, и повышение эффективности транскрипции вируса [30, 149]. Он также модулирует противовирусный ответ хозяина, выступая в качестве антагониста интерферона (ШК) [227].

В дополнение к структурным белкам в SARS-CoV-2 также есть 16 неструктурных белков (Nsps), включая полипротеины, нуклеопротеины и мембранные белки, каждый из которых выполняет различные

функции. Например, №р1 и №р2 участвуют в модулировании иммунного ответа [213]. Кроме того, №р1 останавливает синтез всех белков хозяина путем расщепления мРНК хозяина [198, 214]. В результате производство интерферонов типа 1 (которые обеспечивают врожденный иммунитет) останавливается, что приводит к отключению защитных механизмов хозяина [205].

Вспомогательные белки, как и многие другие белки SARS-CoV-2, помогают защитить вирус от иммунной системы хозяина. Например, считается, что дополнительные белки 3 а и 7а участвуют в индукции воспаления [71, 73, 107, 152].

Таким образом, как клинические, так и эпидемиологические особенности COVID-19 определяются, в значительной степени, биологическими особенностями возбудителя, что обосновывает необходимость проведения молекулярно - эпидемиологических исследований на постоянной основе.

1.2. Заболеваемость COVID-19 в мире и в Российской Федерации

Случаи новой коронавирусной инфекции зарегистрированы на всех континентах. В январе 2020 г. ВОЗ объявила о глобальной чрезвычайной ситуацией связанной с вспышкой новой коронавирусной инфекции (COVID-19) [239], а в марте 2020 г. объявила о глобальной пандемии COVID-19 [78]. Особенностями начального периода эпидемии в России были два ключевых момента: Москва и Санкт-Петербург, являющиеся основными транспортными узлами, способствовали проникновению SARS-CoV-2; в России эпидемия СOVID-19 началась позже, чем в европейских странах [3, 15].

В России заболеваемость новой коронавирусной инфекцией в 2020 г. составила 2152,63 на 100 тыс. населения, а в 2021 г. - 6181,93 на 100 тыс. населения. В возрастной структуре заболевших данной инфекцией в 2020 и 2021 гг. преобладали лица в возрасте от 30 до 64 лет. Следует отметить, что большая доля пациентов с тяжелой формой COVID-19 отмечалась у лиц старше 55 лет (в 2020 г. - 77,6%).

Наибольшую эпидемическую опасность при СОУГО-19 представляют бессимптомные формы инфекции. Следует отметить, что согласно опубликованным данным распространенность данных форм отличается в разных странах.

Например, бессимтомная форма заболевания была зарегистрирована в США у 44-96% пациентов с СОУГО-19, а в Италии у 42% [164]. По исследованиям различных стран (США, Испания, Китай, Иран) бессимптомное течение СОУГО-19 у детей до 17 лет сильно варьировало от 0% до 53% [167]. Во многих странах было показано, что преобладают бессимтомные формы [106, 178]

Показатель летальности в Российской Федерации на июль 2020 г. в целом составил 1,25 % и значительно отличался в различных возрастных группах. В Китае смертность была выше в группе лиц старше 60 лет, у которых были сопутствующие заболевания. В США наиболее высокая смертность наблюдалась среди лиц старше 85 лет (10 - 27%) и в возрасте от 65 до 84 лет (3 - 11%), на долю пациентов данных возрастных групп приходилось 45% госпитализаций и 53% госпитализаций в отделение интенсивной терапии. Следует отметить, что на 16 марта 2020 г. летальных случаев, а также необходимости лечения в отделениях интенсивной терапии среди детей и подростков не было зарегистрировано [207]. Сопоставимая картина в Италии, где в первую волну была наиболее тяжелая ситуация среди стран Европы.

Летальность возрастает с увеличением возраста, так, например, в возрастной группе 65 лет и старше она составляет 4,8%, что подтверждает необходимость мероприятий, которые направлены на защиту возрастных групп риска [42]. Следует отметить, что 7,6% инфицированных являются медицинскими работниками, из них 7,7% заражаются в медицинских учреждениях, что, в свою очередь, подчеркивает важность соблюдения и обеспечения в них противоэпидемического режима в период пандемии СОУГО-19 [48, 175].

В Российской Федерации в 42,7% случаев заражение СОУГО-19 происходило в семейных очагах, в 18,8% случаев источником инфекции, скорее всего, были люди с бессимптомными формами, так как не удалось установить

источник инфекции. Следует отметить, что бессимптомные формы преобладают в профессиональных очагах (90% и выше) если инфицировались лица младше 50 лет.

Таким образом, эпидемическая ситуация по СОУГО-19 в России по основным характеристикам соответствует обстановке в зарубежных странах [1 6, 100, 160, 189, 151, 248].

1.3. Основные факторы риска развития тяжелых форм COVID-19

В настоящее время проведен ряд исследований, сфокусированных на выявлении отдельных факторов риска развития тяжелых форм COVID-19, а также летального исхода данного заболевания, однако результаты в отношение ряда факторов риска противоречивы или получены на ограниченных по составу выборках.

Ниже приведем обзор наиболее часто изучаемых модифицируемых и немодифицируемых факторов риска тяжелых форм COVID-19.

1.3.1. Немодифицируемые факторы риска (возраст и пол)

По данным систематического обзора и метаанализа [208, 237] было показано, что мужчины имеют более высокий риск заражения СОУГО-19 по сравнению с женщинами, а также тяжелее переносят данную инфекцию. При госпитализации с СОУГО-19 у мужчин чаще развивалось тяжелое течение заболевания и чаще требовалась госпитализация в реанимацию, что в итоге чаще приводило к летальному исходу. Также обнаружено, что у пациентов с СОУГО-19 в возрасте 70 лет и старше, заболевание чаще протекало в более тяжелой форме, которая требовала госпитализации и чаше приводила к смерти чем у пациентов моложе 70 лет. В данном исследовании рассматривались нескорректированные

коэффициенты риска для демографических факторов, возраста и пола, для нескольких исходов СОУГО-19.

Наблюдение более высокого риска тяжелого заболевания и более высокого риска смерти у мужчин по сравнению с женщинами при заражении СОУГО-19 согласуется с тем фактом, что в целом инфекционные заболевания дыхательных путей, в том числе при атипичной пневмонии (эпидемия 2003 г.) у мужчин, протекают тяжелее, и, впоследствии имеют тенденцию приводить к летальному исходу [101, 220]. Таким образом, повышенная тяжесть заболевания дыхательных путей, в том числе при СОУГО-19, и повышенная смертность среди мужчин могут указывать на биологический механизм, общий для ряда респираторных инфекций. Помимо анатомических особенностей, образа жизни, поведения, сопутствующих заболеваний и социально-экономических различий между мужчинами и женщинами, было высказано предположение, что различия в иммунной системе между мужчинами и женщинами могут, по крайней мере, частично объяснить наблюдаемые половые различия в заболеваемости и тяжести инфекций дыхательных путей [101]. Действительно, несколько групп исследователей обнаружили различия в иммунном ответе у мужчин и женщин, включая врожденный иммунный ответ [201, 144]. Помимо этого, следует отметить, что есть ассоциация тяжести и смертности среди пациентов с СОУГО-19 с маркерами иммунного ответа (воспаления), такие как интерлейкин-6 (ИЛ-6) [39, 209]. Таким образом, различия у мужчин и женщин в реакции иммунной системы на инфекцию СОУГО-19 могут играть роль в патогенезе и исходе заболевания.

Пожилой возраст также рассматривается в качестве фактора риска осложнений при респираторных инфекциях. Старение, среди прочего, характеризуется хроническим провоспалительным статусом иммунной системы с персистирующей слабой активацией врожденного иммунитета, которая может увеличить повреждение тканей, вызванное инфекциями у пожилых людей [23, 137].

Принадлежность к старшим возрастным группам также связана с увеличением распространенности сопутствующих заболеваний и снижением

резервных возможностей жизненно важных органов, что может подвергать пожилых людей дополнительному риску тяжелого течения СОУГО-19 и развития неблагоприятного исхода при инфицировании

1.3.2. Коморбидные состояния пациента

Из числа коморбидных состояний, потенциально связанных с развитием тяжелых форм COVID-19 особое внимание уделено заболеваниям, ассоциированным с избыточной массой тела и метаболическим синдромом. Число людей с избыточной массой тела и ожирением продолжает неуклонно расти в мире. Следует отметить, что приблизительно в половине случаев у людей ожирение сочетается с артериальной гипертензией (АГ) [6]. Исследование, проведенное в США, продемонстрировало высокую (36%) распространенность ожирения среди пациентов с СОУГО-19, что обусловлено, вероятно, значительной распространенностью ожирения в США в целом. При этом ожирение рассматривали в качестве фактора, приводящего к необходимости инвазивной искусственной вентиляции легких [55].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мохов Алексей Сергеевич, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» Версия 16 (18.08.2022) Министерства здравоохранения - Текст: электронный // - URL: https://static 0.minzdrav. gov. ru/system/attachments/attaches/000/060/193/original/%D0%92%D0%9 C%D0%A0_C0VID-19_V16.pdf (дата обращения: 04.04.2022).

2. Госпитальные штаммы нозокомиальных патогенов с экстремальной устойчивостью к антибиотикам: влияние пандемии COVID-19 / А.С. Мохов, Л.А. Краева, Е.А. Лебедева, Гончаров А.Е. // Вестник гематологии. - 2022. - T.XVIII. №1 - С.48.

3. Закономерности эпидемического распространения SARS-CoV-2 в условиях мегаполиса. / В. Г. Акимкин, С. Н. Кузин, Т. А. Семененко [и др.] // Вопросы вирусологии. - 2020. - Т. 65. №4. - С. 203-211.

4. Мохов, А.С. Анализ сопутствующей патологии у пациентов с различной степенью тяжести течения COVID-19 / А.С. Мохов, Т.В. Хавлина // Мечниковские чтения - 2021: материалы Всероссийской научно-практической студенческой конференции с международным участием. 29 апреля 2021 года / под ред. А.В. Силина, С.В. Костюкевича, Н.Т. Гончара. Ч. II. - СПб.: Изд-во СЗГМУ им. И.И. Мечникова, 2021. - С. 218 - 219.

5. Мохов, А.С. Проблема внутрибольничных инфекций в стационарах, оказывающих помощь пациентам с COVID-19 / А.С. Мохов // Трансляционная медицина: от теории к практике: сборник научных трудов 9-й Всероссийской научно-практической конференции студентов, аспирантов, молодых ученых и специалистов. / под ред. А.В. Силина, С.А. Артюшкина. - СПб.: Изд-во СЗГМУ им. И.И. Мечникова, 2021. - С. 145 - 149.

6. Ожирение в российской популяции - распространенность и ассоциации с факторами риска хронических неинфекционных заболеваний /

Ю.А. Баланова, С.А. Шальнова, А.Д. Деев [и др.] // Российский кардиологический журнал . - 2018. - Т. 6. - С. 123-130.

7. Ожирение в российской популяции - распространенность и ассоциации с факторами риска хронических неинфекционных заболеваний / Ю.А. Баланова, С.А. Шальнова, А.Д. Деев [и др.] // Российский кардиологический журнал . - 2018. - Т. 6. - С. 123-130.

8. Особенности структуры микробиома верхних дыхательных путей амбулаторных и госпитализированных пациентов с новой короновирусной инфекцией / А.С. Мохов, Д.В. Азаров, В.В. Колоджиева [и др.] // Профилактическая и клиническая медицина. - 2022. - №3 (84). - С. 51 - 55.

9. Появление интегрон-позитивного полирезистентного штамма Acinetobacter baumannii в российских стационарах / А.П. Соломенный [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2008. - № 4. - С. 89-91.

10. Распространение мультиантибиотикорезистентных возбудителей инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, в стационарах для лечения пациентов с COVID-19 / А.Е. Гончаров, Л.П. Зуева, А.С. Мохов [и др.] // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2021. - Т. 20. №2. - С. 68 - 73.

11. Сравнение первых трех волн пандемии COVID-19 в России (2020 -2021 гг.) // Л.С. Карпова, К.А. Столяров, Н.М. Поповцева [и др.] // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2022.-Vol. 21, №2 - P. 4-16. 191 гл 3

12. Стопкоронавирус.рф — Официальный интернет-ресурс для информирования населения по вопросам коронавируса (COVID-19) - URL: https://xn--80aesfpebagmfblc0a.xn--p1ai/information/ (дата обращения: 04.03.2022).

13. Структура резистома тигециклин-устойчивого штамма acinetobacter baumannii / А. Е. Алексеева, Н. Ф. Бруснигина, Н. А. Гординская [и др.] // //Молекулярная диагностика и биобезопасность-2022: Сборник материалов конгресса с международным участием (Москва, 27-28 апреля 2022 г.): сб. тез. / ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, 2022. - C 158- 159.

14. Характеристика гипервирулентных мультиантибиотикорезистентных штаммов Klebsiella pneumoniae у стационарных пациентов с тяжелым течением COVID-19 / А.Е. Гончаров, Д.В. Азаров, А.С. Мохов [и др.] // Инфекционные болезни. - 2022. - Т.20. №2. - С. 33 - 40.

15. Эпидемиологические особенности новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Сообщение 2: особенности течения эпидемического процесса COVID-19 во взаимосвязи с проводимыми противоэпидемическими мероприятиями в мире и Российской Федерации. / В. В. Кутырев, А. Ю. Попова,

B. Ю. Смоленский [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций. - 2020. - №2. -

C. 2 - 16.

16. Эпидемиологические особенности новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Сообщение 1: Модели реализации профилактических и противоэпидемических мероприятий / В. В. Кутырев, А. Ю. Попова, В. Ю. Смоленский [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций. - 2020. - №1. - С. 6 -13.

17. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster / J. F. W Chan, S. Yuan, K. H. Kok [et al.] // The lancet. - 2020. - Vol. 395, № 10223. - P. 514-523.

18. A national strategy to diagnose coronavirus disease 2019-associated invasive fungal disease in the intensive care unit / P. L. White, R. Dhillon, A. Cordey [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2021. - Vol. 73. - №. 7. - P. e1634-e1644.

19. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China / F. Wu, S. Zhao, B. Yu [et al.] // /Nature. - 2020. - Vol. 579. - №. 7798. - P. 265-269.

20. A severe acute respiratory syndrome corona virus that lacks the E gene is attenuated in vitro and in vivo / M. L. DeDiego, E. Alvarez, F. Almazan [et al.] // Journal of virology. - 2009. - Vol. 5, № 7. - P. e1000511.

21. A structural analysis of M protein in coronavirus assembly and morphology / B. W. Neuman, G. Kiss, A. H. Kunding [et al.] // Journal of structural biology. - 2011. - Vol. 25, № 1. - P. 1-8.

22. Aggarwal, V. Disease-associated dysbiosis and potential therapeutic role of Akkermansia muciniphila, a mucus degrading bacteria of gut microbiome / V. Aggarwal, S. Sunder, S. R. Verma // Folia Microbiol (Praha). - 2022. - P. 1-14.

23. Aging of the innate immune system / A. C.Shaw, S. Joshi, H. Greenwood [et al.] // Current opinion in immunology. - 2010. - Vol. 22, № 4. - P. 507-513.

24. Akkermansia muciniphila in the Human Gastrointestinal Tract: When, Where, and How? / S. Y. Geerlings, I. Kostopoulos, W. M. de Vos, C. Belzer // Microorganisms. -2018. - Vol. 6, № 3. - P. 75-79.

25. Alterations in gut microbiota of patients with COVID-19 during time of hospitalization / T. Zuo, F. Zhang, G. C. Y. Lui [et al.] // Gastroenterology. - 2020. -Vol. 159, № 3. - P. 944-955.

26. Altered oral and gut microbiota and its association with SARS-CoV-2 viral load in COVID-19 patients during hospitalization / Y. Wu, X. Cheng, G. Jiang [et al.] // NPJ Biofilms and Microbiomes. - 2021. - Vol. 7, № 1. - P.1-9.

27. An age dependent pharyngeal microbiota signature associated with SARS-CoV-2 infection / A. E. Budding, E. Sieswerda, B. B. Wintermans, M. P. Bos // Available at SSRN 3582780. - 2020.

28. An interactive web-based dashboard to track COVID-19 in real time / E. Dong, H. Du, L. Gardner // The Lancet infectious diseases. - 2020. - Vol. 20, №. 5. -P. 533-534.

29. An observational cohort study of bacterial co-infection and implications for empirical antibiotic therapy in patients presenting with COVID-19 to hospitals in North West London / L. Wang, A. K. Amin, P. Khanna [et al.] // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2021. - Vol. 76. - №. 3. - P. 796-803.

30. Analysis of preferred codon usage in the coronavirus N genes and their implications for genome evolution and vaccine design / A. Sheikh, A. Al-Taher, M. Al-Nazawi [et al.] // Journal of virological methods. - 2020. - Vol. 277. - P. 113806.

31. Analysis of the upper respiratory tract microbiotas as the source of the lung and gastric microbiotas in healthy individuals / C. M. Bassis, J. R. Erb-Downward, R. P. Dickson [et al.] // MBio. - 2015. - Vol. 6. - №. 2. - P. e00037-15.

32. Antibiotics-driven gut microbiome perturbation alters immunity to vaccines in humans / T. Hagan, M. Cortese, N. Rouphael [et al.] // Cell. - 2019. - Vol. 178. -№. 6. - P. 1313-1328.

33. Antiviral effects of probiotic metabolites on COVID-19 / F. Anwar, H. N. Altayb, F. A. Al-Abbasi [et al.] // Journal of biomolecular structure and dynamics. -2021. - Vol. 39, № 11. - P. 4175-4184.

34. Architecture of the SARS coronavirus prefusion spike / D. R. Beniac, A. Andonov, E. Grudeski, T.F. Booth // Nature structural & molecular biology. - 2006. -Vol. 13, № 8. - P. 751-752.

35. Arndt, A. L. A conserved domain in the coronavirus membrane protein tail is important for virus assembly / A. L. Arndt, B. J. Larson, B. G. Hogue // Journal of virology. - 2010. - Vol. 84, № 21. - P. 11418-11428.

36. Arora, S. K. Microbiome: paediatricians' perspective / S. K. Arora, P. Dewan, P. Gupta // The Indian journal of medical research. - 2015. - Vol. 142, № 5. -P. 515-524.

37. Association of SARS-CoV-2 RNA Copy Number with the COVID-19 Mortality Rate and Its Effect on the Predictive Performance of Mortality in Severe Cases / T. Mitsumura, T. Okamoto, M. Tosaka [et al.] // Japanese Journal of Infectious Diseases. - 2022. - Vol. 75. - №. 5. - C. 504-510.

38. Azarpazhooh, A. Systematic review of the association between respiratory diseases and oral health / A. Azarpazhooh, J. L. Leake // Journal of periodontology. -2006. - Vol. 77, № 9. - P. 1465-1488.

39. Aziz, M. Elevated interleukin-6 and severe COVID-19: a meta-analysis / M. Aziz, R. Fatima, R. Assaly // Journal of medical virology. - 2020. - Vol. 92, № 11. - P. 2283-2285.

40. Bacterial and fungal co-infection in individuals with coronavirus: A rapid review to support COVID-19 antimicrobial prescribing / T. M. Rawson, L. S. Moore, N. Zhu [et al.] // Clinical infectious diseases. - 2020. - Vol. 71. - №. 9. - P. 2459-2468.

41. Bacterial and fungal gut dysbiosis and Clostridium difficile in COVID-19: a review / L. Linares-Garcia, M. E. Cardenas-Barragan, W. Hernandez-Ceballos [et al.] // Journal of clinical gastroenterology. - 2022. - Vol. 56, № 4. - P. 285.

42. Basu, A. Estimating the infection fatality rate among symptomatic Covid-19 cases in the united states: study estimates the Covid-19 infection fatality rate at the us county level / A. Basu // Health Affairs. - 2020. - Vol. 39. - №. 7. - P. 1229-1236.

43. Benefaction of probiotics for human health: A review / R. G. Kerry, J. K. Patra, S. Gouda [et al.] // Journal of food and drug analysis. - 2018. - Vol. 26. - №. 3. -P. 927-939.

44. Bengoechea, J. A. SARS-CoV-2, bacterial co-infections, and AMR: the deadly trio in COVID-19? / J. A. Bengoechea, C. G. Bamford // EMBO molecular medicine. - 2020. - Vol. 12. - №. 7. - P. e12560.

45. Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 12.0. - Text: electronic // The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. - 2020. - 110 p. -URL:. https://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST files/Breakpoint ta bles/v 12.0 Breakpoint Tables.pdf. (date of request: 04.05.2022)

46. Brundage, J. F. Deaths from bacterial pneumonia during 1918-19 influenza pandemic / J. F. Brundage, G.D. Shanks // Emerging infectious diseases. - 2008. - Vol. 14. - №. 8. - P. 1193.

47. Candida spp. co-infection in COVID-19 patients with severe pneumonia: Prevalence study and associated risk factors / G. Segrelles-Calvo, G. R. de S Araujo, E. Llopis-Pastor [et al.] // Respiratory Medicine. - 2021. - Vol. 188. - P. 106619.

48. Characteristics of 1,573 healthcare workers who underwent nasopharyngeal swab for SARS-CoV-2 in Milano, Lombardy, Italy / A. Lombardi, D. Consonni, M. Carugno [et al.] // Clinical microbiology and infection. - 2020. - Vol. 26. - №. 10. - P. 1413. e9-1413. e13.

49. Characteristics of SARS-CoV-2 patients dying in Italy. Report based on available data on April 29th, 2020 - Text: electronic // EpiCentro - Epidemiology for public health. - 2020. - 6 p. - URL:

https://www.epicentro.iss.it/en/coronavirus/bollettino/Report-COVID 2019_29_april_2020.pdf (date of request: 04.05.2022).

50. Chen, L. W. Commensal microflora contribute to host defense against Escherichia coli pneumonia through Toll-like receptors / L. W. Chen, P. H. Chen, C. M. Hsu // Shock. - 2011. - Vol. 36. - №. 1. - P. 67-75.

51. Chloroquine and hydroxychloroquine in the treatment of COVID-19 with or without diabetes: A systematic search and a narrative review with a special reference to India and other developing countries / A. K. Singh, A. Singh, A. Shaikh [et al.] // Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews. - 2020. - Vol. 14. -№. 3. - P. 241-246.

52. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel Coronavirus-Infected pneumonia in Wuhan, China / D. Wang, B. Hu, C. Hu [et al.] // Jama. - 2020. - Vol. 323, № 11. - P. 1061-1069.

53. Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan, China / J. J. Zhang, X. Dong, Y. Y. Cao [et al.] // Allergy. - 2020. - Vol. 75. -№. 7. - P. 1730-1741.

54. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China / W. J. Guan, Z. Y. Ni, Y. Hu [et al.] // New England journal of medicine. - 2020. - Vol. 382. - №. 18. - P. 1708-1720.

55. Clinical characteristics of Covid-19 in New York city / P. Goyal, J. J. Choi, L. C. Pinheiro [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2020. - Vol. 382. -№. 24. - P. 2372-2374.

56. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study / F. Zhou, T. Yu, R. Du [et al.] // The lancet. - 2020. - Vol. 395. - №. 10229. - P. 1054-1062.

57. Clinical determinants for fatality of 44,672 patients with COVID-19 / G. Deng, M. Yin, X. Chen, F. Zeng // Critical Care. - 2020. - Vol. 24, №. 1. - P. 1-3.

58. Clinical features and treatment of COVID-19 patients in northeast Chongqing / S. Wan, Y. Xiang, W. Fang [et al.] // Journal of medical virology. - 2020. - Vol. 92, № 7. - P. 797-806.

59. Clinical features of 85 fatal cases of COVID-19 from Wuhan: A retrospective observational study / Y. Du, L. Tu, P. Zhu [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2020. - Vol. 201. - №. 11. - P. 1372-1379.

60. Clinical features of 95 sequential hospitalised patients with novel coronavirus 2019 disease (COVID-19), the first UK cohort / J. Tomlins, F. Hamilton, S. Gunning [et al.] // Journal of Infection. - 2020. - Vol. 81, № 2. - P. e59-e61.

61. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China / C. Huang, Y. Wang, X. Li [et al.] // The lancet. - 2020. - Vol. 395, № 10223. - P. 497-506.

62. Co-infections in people with COVID-19: A systematic review and metaanalysis / L. Lansbury, B. Lim, V. Baskaran, W. S. Lim // Journal of Infection. - 2020. - Vol. 81. - №. 2. - P. 266-275.

63. Community-acquired viral respiratory infections amongst hospitalized inpatients during a COVID-19 outbreak in Singapore: Co-infection and clinical outcomes / L. E. Wee, K. K. K. Ko, W. Q. Ho [et al.] // Journal of Clinical Virology. -2020. - Vol. 128. - P. 104436.

64. Comorbidity and its impact on 1590 patients with COVID-19 in China: a nationwide analysis / W. J. Guan, W. H. Liang, Y. Zhao [et al.] // European Respiratory Journal. - 2020. - Vol. 55. - №. 5.

65. Comparative analyses of the bacterial microbiota of the human nostril and oropharynx / K. P. Lemon, V. Klepac-Ceraj, H. K. Schiffer [et al.] // MBio. - 2010. -Vol. 1. - №. 3. - P. e00129-10.

66. Comparative genomics of rumen Butyrivibrio spp. uncovers a continuum of polysaccharide-degrading capabilities / N. Palevich, W. J. Kelly, S. C. Leahy [et al.] // Applied and environmental microbiology. - 2019. - Vol. 86, № 1. - P. e01993-19.

67. Comparison of the respiratory microbiome in healthy nonsmokers and smokers / A. Morris, J. M. Beck, P. D. Schloss [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2013. - Vol. 187. - №. 10. - P. 1067-1075.

68. Conversion of dietary inositol into propionate and acetate by commensal Anaerostipes associates with host health / T. P. N Bui, L. Manneräs-Holm, R. Puschmann [et al.] // Nature Communications. - 2021. - Vol. 12, № 1. - P. 1-16.

69. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) and pregnancy: What obstetricians need to know / S. A. Rasmussen, J. C. Smulian, J. A. Lednicky [et al.] // American journal of obstetrics and gynecology. - 2020. - Vol. 222. - №. 5. - P. 415-426.

70. Coronavirus Disease 2019 Case Surveillance - United States, January 22-May 30, 2020 / E. K. Stokes, L. D. Zambrano, K. N. Anderson [et al.] // MMWR Morb Mortal Wkly Rep. - 2020. - Vol. 69, №24. - P.759-765.

71. Coronavirus particle assembly: primary structure requirements of the membrane protein / C. A. De Haan, L. Kuo, P. S. Masters [et al.] // Journal of virology. - 1998. - Vol. 78, № 8. - P. 6838-6850.

72. COVID-19 Impairs Immune Response to Candida albicans / D. Moser, K. Biere, B. Han [et al.] // Frontiers in immunology. - 2021. - Vol. 12. - P. 640644.

73. COVID-19 infection: Origin, transmission, and characteristics of human coronaviruses / M. A. Shereen, S. Khan, A. Kazmi [et al.] // Journal of advanced research. - 2020. - Vol. 24. - P. 91-98.

74. Critical illness from 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus and bacterial co-infection in the United States / T. W. Rice, L. Rubinson, T. M. Uyeki [et al.] // Critical care medicine. - 2012. - Vol. 40. - №. 5. - P. 1487.

75. Critical illness in children with influenza A/pH1N1 2009 infection in Canada / P. Jouvet, J. Hutchison, R. Pinto [et al.] // Pediatric Critical Care Medicine. -2010. - Vol. 11. - №. 5. - P. 603-609.

76. Cross-border spread of blaNDM-1- and blaOXA-48-positive Klebsiella pneumoniae: a European collaborative analysis of whole genome sequencing and epidemiological data, 2014 to 2019 / C. Ludden , F. Lötsch , E. Alm [et al.] // Eurosurveillance. - 2020. - Vol.25, №20. - P.2000627.

77. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation / D. Wrapp, N. Wang, K. S. Corbett [et al.] // Science. - 2020. - Vol. 367, № 6483. - P. 1260-1263.

78. Cucinotta, D. WHO declares COVID-19 a pandemic / D. Cucinotta, M. Vanelli //Acta Bio Medica: Atenei Parmensis. - 2020. - Vol. 91. - №. 1. - Р. 157.

79. Dang, A. T. Microbes, metabolites, and the gut-lung axis / A. T. Dang, B. J. Marsland // Mucosal immunology. - 2019. - Vol. 12. - №. 4. - P. 843-850.

80. Declined serum high density lipoprotein cholesterol is associated with the severity of COVID-19 infection / X. Hu, D. Chen, L. Wu [et al.] // clinica chimica acta. 2020. - Vol. 510. - P. 105-110.

81. Diabetes in COVID-19: Prevalence, pathophysiology, prognosis and practical considerations / A. K. Singh, R. Gupta, A. Ghosh [et al.] // Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews. - 2020. - Vol. 14. - №. 4. - P. 303-310.

82. Diabetes is a risk factor for the progression and prognosis of COVID-19 / W. Guo, M. Li, Y. Dong [et al.] // Diabetes/metabolism research and reviews. - 2020. -Vol. 36. - №. 7. - P. e3319.

83. Diagnostic, prognostic, and therapeutic roles of gut microbiota in COVID-19: a comprehensive systematic review / Y. Farsi, A. Tahvildari, M. Arbabi [et al.] // frontiers in cellular and infection microbiology. - 2022. - Р. 182.

84. Differential maturation and subcellular localization of severe acute respiratory syndrome coronavirus surface proteins S, M and E / B. Nal, C. Chan, F. Kien [et al.] // Journal of general virology. - 2005. - Vol. 86, № 5. - P. 1423-1434.

85. Dissemination of the blaNDM-5 Gene via IncX3-Type plasmid among Enterobacteriaceae in children / D.Tian, B. Wang, H. Zhang [et al.] // MSphere. -

2020. - Vol.5, №1. - P.e00699-19.

86. Distinct patterns of neonatal gut microflora in infants in whom atopy was and was not developing / M. Kalliomäki, P. Kirjavainen, E. Eerola [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2001. - Vol. 107. - №. 1. - P. 129-134.

87. Early life antibiotic-driven changes in microbiota enhance susceptibility to allergic asthma / S. L. Russell, M. J. Gold, M. Hartmann [et al.] // EMBO reports. -2012. - Vol. 13. - №. 5. - P. 440-447.

88. Early transmission dynamics in Wuhan, China, of novel coronavirus-infected pneumonia / Q. Li, X. Guan, P. Wu [et al.] // New England journal of medicine. - 2020. - Vol. 382, № 13. - P. 1199-1207.

89. Efficacy and safety of tocilizumab in severe COVID-19 patients: A single-centre retrospective cohort study / C. Campochiaro, E. Della-Torre, G. Cavalli [et al.] // European journal of internal medicine. - 2020. - Vol. 76. - P. 43-49.

90. Emergence of Five Genetic Lines ST395NDM-1, ST13OXA-48, ST3346OXA-48, ST39CTX-M-14, and Novel ST3551OXA-48 of multidrug-resistant clinical Klebsiella pneumoniae in Russia / N.K. Frsova, E.I. Astashkin, N.I. Gabrielyan [et al.] // Microbial Drug Resistance. - 2020. -Vol. 26, №8. - P.924-933.

91. Emerging Antimicrobial-Resistant High-Risk Klebsiella pneumoniae Clones ST307 and ST147 / G. Peirano, L. Chen, B. N. Kreiswirth, J.D.D. Pitout // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2020. - Vol.64, №10 - P. 01148-20.

92. Enrichment of lung microbiome with supraglottic taxa is associated with increased pulmonary inflammation / L. N. Segal, A. V. Alekseyenko, J. C. Clemente [et al.] // Microbiome. - 2013. - Vol. 1, № 1. - Р. 1-12.

93. Enrichment of the lung microbiome with oral taxa is associated with lung inflammation of a Th17 phenotype / L.N. Segal, J.C. Clemente, J.C. Tsay [et al.] // Nat Microbiol. - 2016. - Vol. 1, № 5. - Р. 1-11.

94. Epidemiologic and clinical characteristics of novel coronavirus infections involving 13 patients outside Wuhan, China / D. Chang, M. Lin, L. Wei [et al.] // Jama. - 2020. - Vol. 323, № 11. - P. 1092-1093.

95. Epidemiologic and clinical features among patients hospitalized in Wisconsin with 2009 H1N1 influenza A virus infections, April to August 2009 / A. S. Chitnis, S. A. Truelove, J. K. Druckenmiller [et al.] // Wisconsin Medical Journal (WMJ). - 2010. - Vol. 109. - №. 4. - P. 201.

96. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study / N. Chen, M. Zhou, X. Dong [et al.] // The lancet. - 2020. - Vol. 395, № 10223. - P. 507-513.

97. Evaluation of bacterial co-infections of the respiratory tract in COVID-19 patients admitted to ICU / E. Sharifipour, S. Shams, M. Esmkhani [et al.] // BMC infectious diseases. - 2020. - Vol. 20. - №. 1. - P. 1-7.

98. Evidence summary: the relationship between oral health and pulmonary disease / D. Manger, M. Walshaw, R. Fitzgerald [et al.] // British dental journal. - 2017. - Vol. 222, № 7. - P. 527-533.

99. Excess body weight is an independent risk factor for severe forms of COVID-19 / L. Pietri, R. Giorgi, A. Bégu [et al.] // Metabolism. - 2021. - Vol. 117. -P. 154703.

100. Exponential phase of Covid-19 expansion is driven by airport connections / M. T. P. Coelho, J. F. M. Rodrigues, A. M. Medina [et al.] // MedRxiv. - 2020.

101. Falagas, M. E. Sex differences in the incidence and severity of respiratory tract infections / M. E. Falagas, E. G. Mourtzoukou, K. Z. Vardakas // Respiratory medicine. - 2007. - Vol. 101, № 9. - P. 1845-1863.

102. Fatalities associated with the 2009 H1N1 influenza A virus in New York city / E. H. Lee, C. Wu, E. U. Lee [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2010. - Vol. 50. - №. 11. - P. 1498-1504.

103. Features of 20 133 UK patients in hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: prospective observational cohort study / A. B. Docherty, E. M. Harrison, C. A. Green [et al.] // bmj. - 2020. - Vol. 369.

104. Feldman, C. The role of co-infections and secondary infections in patients with COVID-19 / C. Feldman, R. Anderson // Pneumonia. - 2021. - Vol. 13. - №. 1. -P. 1-15.

105. First case of 2019 novel coronavirus in the United States / M. L. Holshue, C. DeBolt, S. Lindquist [et al.] // New England journal of medicine. - 2020. - Vol. 382, № 10. - P. 929-936.

106. Gandhi, M. Asymptomatic transmission, the Achilles' heel of current strategies to control COVID-19 / M. Gandhi, D. S. Yokoe, D.V. Havlir // New England Journal of Medicine. - 2020. - Vol. 382. - №. 22. - P. 2158-2160.

107. Genome composition and divergence of the novel coronavirus (2019-nCoV) originating in China / A. Wu, Y. Peng, B. Huang [et al.] // Journal of virology. -1998. - Vol. 27, № 3. - P. 325-328.

108. Genomic Analysis of a Strain Collection Containing Multidrug-, Extensively Drug-, Pandrug-, and Carbapenem-Resistant Modern Clinical Isolates of Acinetobacter baumannii / A. Valcek, K. Nesporova, C. Whiteway [et al.] // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2022. - Vol. 66, № 9. - Р. e0089222.

109. Genomic diversity of SARS-CoV-2 in Coronavirus Disease 2019 patients / Z. Shen, Y. Xiao, L. Kang [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2020. - Vol. 9.

110. Genomic diversity of severe acute respiratory syndrome-coronavirus 2 in patients with coronavirus disease 2019 / Z. Shen, Y. Xiao, L. Kang [et al.] // Clinical infectious diseases. - 2020. - Vol. 71, № 15. - P. 713-720.

111. Gophna, U. Oscillospira and related bacteria - From metagenomic species to metabolic features / U. Gophna, T. Konikoff, H. B. Nielsen // Environmental microbiology. - 2017. - Vol. 19, № 3. - Р. 835-841.

112. Grice, E. A. The skin microbiome / E. A. Grice, J. A. Segre // Nature reviews microbiology. - 2011. - Vol. 9. - №. 4. - P. 244-253.

113. Hendaus, M. A., Jomha FA. Covid-19 induced superimposed bacterial infection / M. A. Hendaus, F. A. Jomha // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. - 2021. - Vol. 39. - №. 11. - P. 4185-4191.

114. High prevalence of obesity in severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) requiring invasive mechanical ventilation / A. Simonnet, M. Chetboun, J. Poissy [et al.] // Obesity. - 2020. - Vol. 28, №. 7. - P. 1195-1199.

115. History is repeating itself: probable zoonotic spillover as the cause of the 2019 novel coronavirus epidemic / A. J. Rodriguez-Morales, D. K. Bonilla-Aldana, G. J. Balbin-Ramon [et al.] // Infez Med. - 2020. - Vol. 28, № 1. - P. 3-5.

116. Hospitalization and Critical Care of 109 Decedents with COVID-19 Pneumonia in Wuhan, China / R. H. Du, L. M. Liu, W. Yin [et al.] // Annals of the American Thoracic Society. - 2020. - Vol. 17. - №. 7. - P. 839-846.

117. Hospitalization rates and characteristics of patients hospitalized with laboratory-confirmed coronavirus disease 2019 - COVID-NET, 14 States, March 1-30, 2020 / S. Garg, L. Kim, M. Whitaker [et al.] // Morbidity and mortality weekly report. -2020. - Vol. 69. - №. 15. - P. 458.

118. Host susceptibility to severe COVID-19 and establishment of a host risk score: findings of 487 cases outside Wuhan / Y. Shi, X. Yu, H. Zhao [et al.] // Critical care. - 2020. - Vol. 24. - №. 1. - P. 1-4.

119. Howes, L. COVID-19: What you need to know about SARS-CoV-2 variants / L. Howes // Chemical & engineering news. - 2021. - Vol. 99, № 20. - P. 1819.

120. Hsu, J. How covid-19 is accelerating the threat of antimicrobial resistance / J. Hsu // Bmj. - 2020. - Vol. 369.

121. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: Results of an open-label non-randomized clinical trial / P. Gautret, J. C. Lagier, P. Parola [et al.] // International journal of antimicrobial agents. - 2020. - Vol. 56. - №. 1. - P. 105949.

122. Illumina. 16S metagenomic sequencing library preparation. - Text: electronic // Illumina, Inc. - 2017. - 29 p. - URL: https://support.illumina.com/documents/documentation/chemistry_documentation/16s/1 6s-metagenomic-library-prep-guide-15044223-b-jpn.pdf. (date of request: 06.02.2022).

123. Intensive care management of coronavirus disease 2019 (COVID-19): Challenges and recommendations / J. Phua, L. Weng, L. Ling [et al.] // The lancet respiratory medicine. - 2020. - Vol. 8. - №. 5. - P. 506-517.

124. Interaction of intestinal bacteria with human rotavirus during infection in children / R. Gozalbo-Rovira, A. Rubio-Del-Campo, C. Santiso-Bellon [et al.] // /International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22, № 3. - P. 1010-1018.

125. Intestinal microbiome is related to lifetime antibiotic use in Finnish preschool children / K. Korpela, A. Salonen, L. J. Virta [et al.] // Nature communications. -2016. - Vol. 7. - №. 1. - P. 1-8.

126. Invasive fungal diseases during COVID-19: we should be prepared / J. P. Gangneux, M. E. Bougnoux, E. Dannaoui [et al.] // Journal de mycologie medicale. -2020. - Vol. 30. - №. 2. - P. 100971.

127. Kelly, P. N. Antibiotics blunt flu immunity / P. N. Kelly // Science. - 2019.

- Vol. 366. - №. 6462. - P. 197-198.

128. Kernéis, S.Controllmg the diffusion of multidrug-resistant organisms in intensive care units / S. Kernéis , J. C. Lucet //Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. - Thieme Medical Publishers. - 2019. - Vol. 40, №. 4. - P. 558-568.

129. Khateeb, J. Emerging SARS-CoV-2 variants of concern and potential intervention approaches / J. Khateeb, Y. Li, H. Zhang // Critical Care. - 2021. - Vol. 25, № 1. - P. 1-8.

130. Khatiwada, S. Lung microbiome and coronavirus disease 2019 (COVID-19): Possible link and implications / S. Khatiwada, A. Subedi // Human microbiome journal. - 2020. - Vol. 17. - P. 100073.

131. Klein, S. L. Sex differences in immune responses / S. L. Klein, K. L. Flanagan // Nature Reviews Immunology. - 2016. - Vol. 16, № 10. - P. 626-638.

132. Konikoff, T. Oscillospira: a central, enigmatic component of the human gut microbiota / T. Konikoff, U. Gophna // Trends in microbiology. - 2016. - Vol. 24, № 7.

- P. 523-524.

133. Kwong, J. C. Obesity and respiratory hospitalizations during influenza seasons in Ontario, Canada: a cohort study / J. C. Kwong, M. A. Campitelli, L. C. Rosella //Clinical Infectious Diseases. - 2011. - Vol. 53, №. 5. - P. 413-421.

134. Lamont, R. J. The oral microbiota: dynamic communities and host interactions / R. J. Lamont, H. Koo, G. Hajishengallis // Nature reviews microbiology. -2018. - Vol. 16, № 12. - P. 745-759.

135. Late onset infectious complications and safety of tocilizumab in the management of COVID-19 / N. N. Pettit, C. T. Nguyen, G. M. Mutlu [et al.] // Journal of Medical Virology. - 2021. - Vol. 93. - №. 3. - P. 1459-1464.

136. Lawlor, M.S. Yersiniabactin is a virulence factor for Klebsiella pneumoniae during pulmonary infection / M.S. Lawlor, C. O'Connor, V.L. Miller // Infection and immunity. - 2007. - Vol. 75, № 3. - P. 1463-1472.

137. Li, F. Structure, function, and evolution of coronavirus spike proteins /

F. Li // Annual review of virology. - 2016. - Vol. 3, № 1. - P. 237.

138. Licastro, F. Innate immunity and inflammation in ageing: a key for understanding age-related diseases / F. Licastro., G. Candore, D. Lio [et al.] // Immunity & Ageing. - 2010. - Vol. 2, № 1. - P. 1-14.

139. Children hospitalized with 2009 novel influenza A(H1N1) in California / J.K. Louie, S. Gavali, M. Acosta[et al.] // Archives of pediatrics & adolescent medicine. - 2010. - Т. 164, №. 11. - P. 1023-1031.

140. Low gut microbiota diversity in early infancy precedes asthma at school age / T. R. Abrahamsson, H. E. Jakobsson, A. F. Andersson [et al.] // Clinical & Experimental Allergy. - 2014. - Vol. 44. - №. 6. - P. 842-850.

141. Madhi, S. A. A role for Streptococcus pneumoniae in virus-associated pneumonia / S. A. Madhi, K. P. Klugman; Vaccine Trialist Group // Nature medicine. -2004. - Vol. 10. - №. 8. - P. 811-813.

142. Magoc, T. FLASH: fast length adjustment of short reads to improve genome assemblies / T. Magoc, S. L. Salzberg // Bioinformatics. - 2011. Vol. 27, №. 21-P. 2957-2963.

143. Main clinical features of COVID-19 and potential prognostic and therapeutic value of the microbiota in SARS-CoV-2 infection / Y. He, J. Wang, F. Li, Y. Shi // Frontiers in Microbiology. - 2020. - Vol. 11. - P. 1302.

144. Men have a stronger monocyte-derived cytokine production response upon stimulation with the gram-negative stimulus lipopolysaccharide than women: a pooled analysis including 15 study populations / K. G. Beenakker, R. G. Westendorp, A. J. de Craen [et al.] // Journal of innate immunity. - 2020. - Vol. 12, № 2. - P. 142-153.

145. Metagenomic analysis reveals oropharyngeal microbiota alterations in patients with COVID-19 / S. Ma, F. Zhang, F. Zhou [et al.] // Signal transduction and targeted therapy. - 2021. - Vol. 6, № 1. - P. 1-11.

146. Microbial co-infections in COVID-19: associated microbiota and underlying mechanisms of pathogenesis / M. N. Hoque, S. Akter, I. D. Mishu [et al.] // Microbial pathogenesis. - 2021. - Vol. 156. - Р. 104941.

147. Microbiota modulating nutritional approaches to countering the effects of viral respiratory infections including SARS-CoV-2 through promoting metabolic and immune fitness with probiotics and plant bioactives / T. Shinde, P. M. Hansbro, S. S. Sohal [et al.] // Microorganisms. - 2020. - Vol. 8, № 6. - P. 921-929.

148. Mizutani, T. Role of Microbiota in Viral Infections and Pathological Progression / T. Mizutani, A. Ishizaka, M. Koga [et al.] // Viruses.-2022.-Vol. 14, №5.- P. 950.

149. Modular organization of SARS coronavirus nucleocapsid protein / C. K. Chang, S. C. Sue, T. H. Yu [et al.] // Journal of biomedical science. - 2006. - Vol. 13, № 1. - P. 59-72.

150. Molecular and serological investigation of 2019-nCoV infected patients: implication of multiple shedding routes / W. Zhang, R. H. Du, B. Li [et al.] // Emerging microbes & infections. - 2020. - Vol. 9, №. 1. - P. 386-389.

151. Morens, D. M. Predominant role of bacterial pneumonia as a cause of death in pandemic influenza: implications for pandemic influenza preparedness / D. M. Morens, J. K. Taubenberger, A.S. Fauci // The Journal of infectious diseases. - 2008. -Vol. 198. - №. 7. - P. 962-970.

152. Narayanan, K. SARS coronavirus accessory proteins / K. Narayanan, C. Huang, S. Makino // Virus research. - 2008. - Vol. 133, № 1. - P. 113-121.

153. Nasopharyngeal Microbiota Profiling of SARS-CoV-2 Infected Patients / F. De Maio, B. Posteraro, F. R. Ponziani [et al.] // Biological procedures online. -2020. - Vol. 22. - №. 1. - P. 1-4.

154. Neonatal gut microbiota associates with childhood multisensitized atopy and T cell differentiation / K. E. Fujimura, A. R. Sitarik, S. Havstad [et al.] // Nature medicine. - 2016. - Vol. 22. - №. 10. - P. 1187-1191.

155. Nosocomial infections associated to COVID-19 in the intensive care unit: clinical characteristics and outcome / T. Bardi, V. Pintado, M. Gomez-Rojo [et al.] //

European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. - 2021. - Vol. 40. -№. 3. - P. 495-502

156. Obesity and COVID-19 severity in a designated hospital in Shenzhen, China / Q. Cai, F. Chen, T. Wang [et al.] // Diabetes care. - 2020. - Vol. 43. - №. 7. -P. 1392-1398.

157. Obesity and COVID-19: an Italian snapshot / L. Busetto, S. Bettini, R. Fabris [et al.] // Obesity (Silver Spring). - 2020. - Vol. 28, № 9. - P. 1600-1605.

158. Obesity as a risk factor for greater severity of COVID-19 in patients with metabolic associated fatty liver disease / K. I. Zheng, F. Gao, X. B. Wang [et al.] // Metabolism-clinical and Experimental. - 2020. - Vol. 108.

159. Obesity in patients younger than 60 years is a risk factor for Covid-19 hospital admission / J. Lighter, M. Phillips, S. Hochman [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2020. - Vol. 71, №. 15. - P. 896-897.

160. Optimal temperature zone for the dispersal of COVID-19 / Z. Huang, J. Huang, Q. Gu [et al.] // Science of The Total Environment. - 2020. - Vol. 736. - P. 139487.

161. Optimizing methods and dodging pitfalls in microbiome research / D. Kim, C. E. Hofstaedter, C. Zhao [et al.] // Microbiome. - 2017. - Vol. 5. - № 1. - P. 1-14.

162. Oral microbiome alterations and SARS-CoV-2 saliva viral load in patients with COVID-19. / E. H. Miller, M. K. Annavajhala, A. M. Chong [et al.] // Microbiol Spectr. - 2021. -Vol. 9, № 2. - P. e0005521.

163. Oral Microbiome and SARS-CoV-2: Beware of Lung Co-infection / L. Bao, C. Zhang, J. Dong [et al.] // Frontiers in microbiology. - 2020. - Vol. 11. - P. 1840.

164. Oran, P. Prevalence of asymptomatic SARSCoV-2 infection: A narrative review / D. P. Oran, E. J. Topol // Annals of internal medicine. - 2020. - Vol. 173. - №. 5. - P. 362-367.

165. Pandemic 2009 influenza A in Argentina: a study of 337 patients on mechanical ventilation / E. Estenssoro, F. G. Rios, C. Apezteguia [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2010. - Vol. 182. - №. 1. - P. 41-48.

166. Paradigms of lung microbiota functions in health and disease, particularly, in asthma / E. Mathieu, U. Escribano-Vazquez, D. Descamps [et al.] // Frontiers in physiology. - 2018. - Vol. 9. - Р. 1168-1176.

167. Patel, N.A. Pediatric COVID-19: systematic review of the literature / N. A. Patel // American journal of otolaryngology. - 2020. - Vol. 41. - №. 5. - Р. 102573.

168. Pathogens and host immunity in the ancient human oral cavity / C. Warinner, J. F. Rodrigues, R. Vyas [et al.] // Nature genetics. - 2014. - Vol. 46, № 4. -Р. 336-344.

169. PCR characterization and typing of Klebsiella pneumoniae using capsular type-specific, variable number tandem repeat and virulence gene targets / J.F. Turton, C. Perry, S. Elgohari, C.V. Hampton // Journal of medical microbiology. - 2010. - Vol. 59. - №. 5. - P. 541-547.

170. Perinatal antibiotic-induced shifts in gut microbiota have differential effects on inflammatory lung diseases / S. L. Russell, M. J. Gold, L. A. Reynolds [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2015. - Vol. 135. - №. 1. - P. 100109.

171. Phenotypic characteristics and prognosis of inpatients with COVID-19 and diabetes: the CORONADO study / B. Cariou, S. Hadjadj, M. Wargny [et al.] // Diabetologia. - 2020. - Vol. 63, № 8. - P. 1500-1515.

172. Pirillo, A. HDL in infectious diseases and sepsis. Handb Exp Pharmacol / A. Pirillo, A. L. Catapano, G. D. Norata // High Density Lipoproteins. - 2015. - P. 483508.

173. Potential contribution of beneficial microbes to face the COVID-19 pandemic / A. E. C. Antunes, G. Vinderola, D. Xavier-Santos, K. Sivieri // Food Research International. - 2020. - Vol. 136. - Р. 109577.

174. Predictors and outcomes of respiratory failure among hospitalized pneumonia patients with 2009 H1N1 influenza in Taiwan / Y. S. Chien, C. P. Su, H. T. Tsai [et al.] // Journal of Infection. - 2010. - Vol. 60. - №. 2. - P. 168-174.

175. Preliminary Results of Seroprevalence of SARS-CoV-2 at Community Clinics in Tokyo / M. Takita, T. Matsumura, K. Yamamoto [et al.] // medRxiv. - 2020.

176. Prevalence and outcomes of co-infection and superinfection with SARS-CoV-2 and other pathogens: a systematic review and meta-analysis / J. S. Musuuza, L. Watson, V. Parmasad [et al.] // PloS one. - 2021. - Vol. 16. - №. 5. - P. e0251170.

177. Profiling of oral microbiota and cytokines in COVID-19 patients / V. Iebba, N. Zanotta, G. Campisciano [et al.] // Frontiers in Microbiology. - 2021. - Р. 1603-1615.

178. Proportion of asymptomatic infection among COVID-19 positive persons and their transmission potential: A systematic review and meta-analysis / M. Yanes-Lane, N. Winters, F. Fregonese [et al.] // PloS one. - 2020. - Vol. 15. - №. 11. - Р. e0241536.

179. Prussin, A. J. Sources of airborne microorganisms in the built environment / A. J. Prussin, L. C. Marr // Microbiome. - 2015. - Vol. 3, № 1. - Р. 1-10.

180. Pulmonary pathologic findings of fatal 2009 pandemic influenza A/H1N1 viral infections / J. R. Gill, Z. M. Sheng, S. F. Ely [et al.] // Archives of pathology & laboratory medicine. - 2010. - Vol. 134. - №. 2. - P. 235-243.

181. Pyrc, K. The novel human coronaviruses NL63 and HKU1 / K. Pyrc, B. Berkhout, L. Van der Hoek // Journal of virology. - 2007. - Vol. 81, № 7. - P. 30513057.

182. Radiological findings of pneumonia in patients with swine-origin influenza A virus (H1N1) / R. E. Busi, V. Schinina, F. Ferraro [et al.] // La radiologia medica. -2010. - Vol. 115. - №. 4. - P. 507-515.

183. Rangel, K. Acinetobacter baumannii infections in times of COVID-19 pandemic / K. Rangel, T. P. G. Chagas, S. G. De-Simone // Pathogens. - 2021. - Vol. 10, № 8. - Р. 1006.

184. Reduced diversity of the intestinal microbiota during infancy is associated with increased risk of allergic disease at school age / H. Bisgaard, N. Li, K. Bonnelykke [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2011. - Vol. 128. - №. 3. - P. 646-652.

185. Reproducible, interactive, scalable and extensible microbiome data science using QIIME 2 / E. Bolyen, J. R. Rideout, M. R. Dillon [et al.] // Nat Biotechnol. -

2019.-Vol. 37, №8 - P. 852-857.

186. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with Coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China / C. Wu, X. Chen, Y. Cai [et al.] // JAMA internal medicine. - 2020. - Vol. 180. - №. 7. - P. 934943.

187. Risk factors for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)-associated hospitalization: COVID-19-associated hospitalization surveillance network and behavioral risk factor surveillance system / J. Y. Ko, M. L. Danielson, M. Town [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2020. - Vol. 72, № 11. - Р. e695-e703.

188. Risk factors for intensive care unit admission and in-hospital mortality among hospitalized adults identified through the US Coronavirus Disease 2019 (COVID- 19)-Associated Hospitalization Surveillance Network (COVID-NET) / L. Kim, S. Garg, A. O'Halloran [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2020. - Vol. 72, № 9. - Р. 206-214.

189. Risk factors for SARS-CoV-2 among patients in the Oxford Royal College of General Practitioners Research and Surveillance Centre primary care network: a cross-sectional study / S. de Lusignan, J. Dorward, A. Correa [et al.] // The Lancet Infectious Diseases. - 2020. - Vol. 20. - №. 9. - Р. 1034-1042.

190. Risk factors for severity and mortality in adult COVID-19 inpatients in Wuhan / X. Li, S. Xu, M. Yu [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. -

2020. - Vol. 146. - №. 1. - P. 110-118.

191. Ritchie, A. I. Immunosuppression for hyperinflammation in COVID-19: A double-edged sword? / A. I. Ritchie, A. Singanayagam // Lancet. - 2020. - Vol. 395. -№. 10230. - P. 1111.

192. Role of microbiota in viral infections and pathological progression / T. Mizutani, A. Ishizaka, M. Koga [et al.] // Viruses. - 2022. - Vol. 14, № 5. - Р. 950958.

193. Role of probiotics to combat viral infections with emphasis on COVID-19 / A. Sundararaman, M. Ray, P. V. Ravindra, P. M. Halami // Applied microbiology and biotechnology. - 2020. - Vol. 104, № 19. - P. 8089-8104.

194. Salivary glands: potential reservoirs for COVID-19 asymptomatic infection / J. Xu, Y. Li, F. Gan [et al.] // Journal of dental research. - 2020. - Vol. 99, № 8. - Р. 989-989.

195. Salivary mycobiome dysbiosis and its potential impact on bacteriome shifts and host immunity in oral lichen planus / Y. Li, K. Wang K, B. Zhang [et al.] // International journal of oral science. - 2019. - Vol. 11, № 2. - Р. 1-10.

196. Sampson, V. Could there be a link between oral hygiene and the severity of SARS-CoV-2 infections? / V. Sampson, N. Kamona, A. Sampson // British dental journal. - 2020. - Vol. 228, № 12. - Р. 971-975.

197. SARS coronavirus entry into host cells through a novel clathrin- and caveolae-independent endocytic pathway / H. Wang, P. Yang, K. Liu [et al.] // Cell research. - 2008. - Vol. 18, № 2. - P. 290-301.

198. SARS-CoV-2 Nsp1 binds the ribosomal mRNA channel to inhibit translation / K. Schubert, E. D. Karousis, A. Jomaa [et al.] // Nature structural & molecular biology. - 2020. - Vol. 27, № 10. - P. 959-966.

199. SARS-CoV-2 respiratory co-infections: Incidence of viral and bacterial co-pathogens / V. Singh, P. Upadhyay, J. Reddy [et al.] // International Journal of Infectious Diseases. - 2021. - Vol. 105. - P. 617-620.

200. Sattar, N. Obesity a risk factor for severe COVID-19 infection: multiple potential mechanisms / N. Sattar, I. B. McInnes, J. J. V. McMurray // Circulation. 2020. - Vol. 142, № 1. - P. 4-6.

201. Sawicki, S. G. A contemporary view of coronavirus transcription / S. G. Sawicki, D. L. Sawicki, S. G. Siddell // Journal of virology. - 2007. - Vol. 81, № 1. -P. 20-29.

202. Schoeman, D. Coronavirus envelope protein: current knowledge / D. Schoeman, B. C. Fielding // Virology journal. - 2019. - Vol. 16, № 1. - P. 1-22.

203. Serisier, D. J. Risks of population antimicrobial resistance associated with chronic macrolide use for inflammatory airway diseases / D. J. Serisier // The Lancet Respiratory Medicine. - 2013. - Vol. 1. - №. 3. - P. 262-274.

204. Severe acute respiratory syndrome coronavirus envelope protein ion channel activity promotes virus fitness and pathogenesis / J. L. Nieto-Torres, M. L. DeDiego, C. Verdiá-Báguena [et al.] // PLoS pathogens. - 2014. - Vol. 10, № 5. - P. e1004077.

205. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus nonstructural protein 2 interacts with a host protein complex involved in mitochondrial biogenesis and intracellular signaling / C. T. Cornillez-Ty, L. Liao, J. R. Yates [et al.] // Journal of virology. - 2009. - Vol. 83, № 19. - P. 10314-10318.

206. Severe COVID-19 is associated with an altered upper respiratory tract microbiome / M. H. Shilts, C. Rosas-Salazar, B. A. Strickland [et al.] // Frontiers in cellular and infection microbiology. - 2022. -Vol.11. - Р. 1436-1447.

207. Severe outcomes among patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19)—United States, February 12-March 16, 2020 / CDC COVID-19 Response Team, B. Stephanie, B. Ellen [et al.] // Morbidity and mortality weekly report. - 2020. -Vol. 69. - №. 12. - Р. 343.

208. Sex difference in coronavirus disease (COVID-19): a systematic review and meta-analysis / B.B. Abate, A.M. Kassie, M.W. Kassaw [et al.] // BMJ Open. -2020. - Vol. 10. - №. 10. - P. e040129.

209. Should we stimulate or suppress immune responses in COVID-19? cytokine and anti-cytokine interventions / Y. Jamilloux, T. Henry, A. Belot [et al.] // Autoimmunity reviews. - 2020. - Vol. 19, № 7. - P. 102567.

210. Smith, E.C. Coronaviruses as DNA wannabes: a new model for the regulation of RNA virus replication fidelity / E. C. Smith, M. R. Denison // PLoS pathogens. - 2013. - Vol. 9, № 12. - P. e1003760.

211. Solomennyi, A. Extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii belonging to the international clonal lineage I in a Russian burn intensive care unit / A.

Solomennyi, A. Goncharov, L. Zueva // International journal of antimicrobial agents. -2015. - Vol. 45. - №. 5. - P. 525-528.

212. Song, G. Fungal co-infections associated with global COVID-19 pandemic: a clinical and diagnostic perspective from China / G. Song, G. Liang, W. Liu // Mycopathologia. - 2020. - Vol. 185. - №. 4. - P. 599-606.

213. Structural analysis of SARS-CoV-2 genome and predictions of the human interactome / A. Vandelli, M. Monti, E. Milanetti [et al.] // Nucleic acids research. -2020. - Vol. 48, № 20. - P. 11270-11283.

214. Structural basis for translational shutdown and immune evasion by the Nsp1 protein of SARS-CoV-2. / M. Thoms, R. Buschauer, M. Ameismeier [et al.] // Science. - 2020. - Vol. 369, № 6508. - P. 1249-1255.

215. Structure and inhibition of the SARS coronavirus envelope protein ion channel / K. Pervushin, E. Tan, K. Parthasarathy [et al.] // PLoS pathogens. - 2009. -Vol. 5, № 7. - P. e1000511.

216. Surviving sepsis campaign: guidelines on the management of critically ill adults with coronavirus disease 2019 (COVID-19) / W. Alhazzani, M. H. M0ller, Y. M. Arabi [et al.] // Intensive care medicine. - 2020. - Vol. 46. - №. 5. - P. 854-887.

217. Teicoplanin: an alternative drug for the treatment of coronavirus COVID-19 / C. Devaux, P. Colson, D. Raoult [et al.] // Int J Antimicrob Agents. - 2020. - Vol. 55. - №. 4. - P. 105944.

218. Tetro, J. A. Is COVID-19 receiving ADE from other coronaviruses? / J. A. Tetro // Microbes and infection. - 2020. - Vol. 22. - №. 2. - P. 72-73.

219. The emergence of hy-pervirulent blaNDM-1-positive Klebsiella pneumoniae sequence type 395 in an oncology hospital / I. Lazareva, V. Ageevets, J. Sopova [et al.] // Infection, Genetics and Evolution. -

2020. - Vol. 85. - P.104527.

220. The epidemiology and clinical characteristics of co-infection of SARS-CoV-2 and influenza viruses in patients during COVID-19 outbreak / H. Yue, M. Zhang, L. Xing [et al.] // Journal of medical virology. - 2020. - Vol. 92. - №. 11. - P. 2870-2873.

221. The epidemiology of severe acute respiratory syndrome in the 2003 Hong Kong epidemic: an analysis of all 1755 patients / G. M. Leung, A. J. Hedley, L. M. Ho [et al.] // Annals of internal medicine. - 2004. - Vol. 141, № 9. - P. 662-673.

222. The gut microbiota plays a protective role in the host defence against pneumococcal pneumonia / T. J. Schuijt, J. M. Lankelma, B. P. Scicluna [et al.] // Gut. - 2016. - Vol. 65. - №. 4. - P. 575-583.

223. The gut-lung axis in health and respiratory diseases: a place for inter-organ and inter-kingdom crosstalks / R. Enaud, R. Prevel, E. Ciarlo [et al.] // Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. - 2020. - Vol. 10. - P. 9-15.

224. The Human Microbiota in Health and Disease / B. Wang, M. Yao, L. Lv [et al.] // Engineering. - 2017. - Vol. 3. - №. 1. - P. 71-82.

225. The human oral microbiome / F. E. Dewhirst, T. Chen, J. Izard [et al.] // Journal of bacteriology. - 2010. - Vol. 192. - №. 19. - P. 5002-5017.

226. The microbiome and the respiratory tract / R. P. Dickson, J. R. Erb-Downward, F. J. Martinez, G. B. Huffnagle // Annual review of physiology. - 2016. -Vol. 78. - P. 481.

227. The nucleocapsid protein of coronaviruses acts as a viral suppressor of RNA silencing in mammalian cells / L. Cui, H. Wang, Y. Ji [et al.] // Journal of virology. - 2015. - Vol. 89, № 17. - P. 9029-9043.

228. The role of visceral adiposity in the severity of COVID-19: Highlights from a unicenter cross-sectional pilot study in Germany / A. Petersen, K. Bressem, J. Albrecht [et al.] // Metabolism. - 2020. - Vol. 110. - P. 154317.

229. University of Michigan health (2020, 17 march) «How Scientists Quantify the Intensity of an Outbreak Like COVID-19». Retrieved from https://labblog.uofmhealth.org/rssfeed/rounds/how-scientists-quantify-intensity-of-an-outbreak-like-covid-19 (date of request: 04.05.2022).

230. Venkataraman, A. Application of a neutral community model to assess structuring of the human lung microbiome / A. Venkataraman, C. M. Bassis, J. M. Beck [et al.] // mBio. - 2015. - Vol. 6, № 1. - P.e02284-14.

231. Viral and bacterial interactions in the upper respiratory tract / A. A. Bosch, G. Biesbroek, K. Trzcinski [et al.] // PLoS pathogens. - 2013. - Vol. 9. - №. 1. - P. e1003057.

232. Visceral fat shows the strongest association with the need of intensive care in patients with COVID-19 / M. Watanabe, D. Caruso, D. Tuccinardi [et al.] // Metabolism. - 2020. - Vol. 111. - P. 154319.

233. Wang, L. Detection and genetic characterization of deltacoronavirus in pigs, Ohio, USA / L. Wang, B. Byrum, Y. Zhang // Emerging infectious diseases. -2014. - Vol. 20, № 7. - P. 1227.

234. Waters, J. L. The human gut bacteria Christensenellaceae are widespread, heritable, and associated with health / J. L. Waters, R. E. Ley // BMC biology. - 2019. -Vol. 17, № 1. - Р. 1-11.

235. Weiss, S. R. Coronavirus pathogenesis and the emerging pathogen severe acute respiratory syndrome coronavirus / S. R. Weiss, S. Navas-Martin // Microbiology and molecular biology reviews. - 2005. - Vol. 69, № 4. - P. 635-664.

236. Westblade, L. F. Bacterial Coinfections in Coronavirus Disease 2019 / L. F. Westblade, M. S. Simon, M. J. Satlin // Trends in microbiology. - 2021. - Vol. 29. -№. 10. - Р. 930-941.

237. Why do men have worse COVID-19-related outcomes? A systematic review and meta-analysis with sex adjusted for age / J. Fabiao, B. Sassi, E.F. Pedrollo. [et al.] // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. - 2022. - Vol. 55.

238. Willyard, C. The drug-resistant bacteria that pose the greatest health threats / C. Willyard // Nature. - 2017. - Vol. 543. - P. 15.

239. World Health Organization (2022, 21 January) «Enhancing response to Omicron SARS-CoV-2 variant». Retrieved from https://www.who.int/publications/m/item/enhancing-readiness-for-omicron-(b.1.1.529)-technical-brief-and-priority-actions-for-member-states.

240. World Health Organization declares global emergency: A review of the 2019 novel coronavirus (COVID-19) / C.Sohrabi, Z. Alsafi, N. O'neill [et al.] // International journal of surgery. - 2020. - Vol. 76. - Р. 71-76.

241. Wu, Z. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72 314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention / Z. Wu, J. M. McGoogan //jama. - 2020. - Vol. 323, №. 13. - P. 1239-1242.

242. Yang, P. COVID-19: a new challenge for human beings / P. Yang, X. Wang // Cellular & molecular immunology. - 2020. - Vol. 17, № 5. - P. 555-557.

243. Ye, Q. The pathogenesis and treatment of the "Cytokine Storm" in COVID-19 / Q. Ye, B. Wang, J. Mao // Journal of infection. - 2020. - Vol. 80. - №. 6. - P. 607-613.

244. Zafar, H. Comparative genomics of transport proteins in seven Bacteroides specie / H. Zafar, M. H. Jr. Saier // PLoS One. - 2018. - Vol. 13, № 12. - P. e0208151.

245. Zhang, T. Probable pangolin origin of sars-cov-2 associated with the covid-19 outbreak / T. Zhang, Q. Wu, Z. Zhang // Current biology. - 2020. - Vol. 30, № 7. -P. 1346-1351.

246. Zhou F. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study / F. Zhou, T. Yu, R. Du // The Lancet. - 2020. - Vol.395. - P. 1054-1062.

247. Zhu, N. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019 / N. Zhu, D. Zhang // New England journal of medicine. - 2020. - Vol. 328, № 8. - P. 727-733.

248. Zou, J. Antibodies to SARS / CoV-2 in arbitrarily-selected Atlanta residents / J. Zou, A. Bretin, A. Gewirtz // medRxiv. - 2020.

ПРИЛОЖЕНИЯ Приложение А

ИНДИВИДУАЛЬНАЯ РЕГИСТРАЦИОННАЯ КАРТА №_

Общие данные о пациенте

№ истории болезни_

Пол М Ж Возраст_(лет)

Вес_кг Рост_см

Стационар_ Дата поступления / /202

Отделение __________ с / /202 по / /202 .

Отделение __________ с / /202 по / /202 .

Отделение __________ с / /202 по / /202 .

Отделение __________ с / /202 по / /202 .

Исход выписка /перевод / смерть Дата исхода / /202_

Проведено_койко-дней

Откуда поступил (из стационара_

отделения_; дома)

(указать какого стационара, и на каком отделении находился до перевода) Диагноз при поступлении_

Основной диагноз _

Код по МКБ-10_

Сопутствующие заболевания

ОРИТ дата поступления/перевода / /202_

(причина)_

Осложнения (нужное подчеркнуть): отек легких / ОРДС взрослых/ острая сердечная недостаточность/ острая почечная недостаточность/ инфекционно-токсический шок/ геморрагический синдром на фоне снижения тромбоцитов крови / полиорганная недостаточность/ другое

Причина смерти_

Место работы/обучения__________________________________________

Дата последнего посещения работы / учебного учреждения / /20 Группа крови I; II; III; IV КЬ +/-Дата заболевания / /20_

Данные опроса/ обследования Динамическое наблюдение

Визит 0 Визит 1 (5-7 день) Визит 2 (12-14 день)

Дата / / / / / /

Дата и заключение КТ легких

Шкала SOFA

Уровень сознания

Термометрия

Артериальное давление

Пульсоксиметрия

Капнометрия

Респираторная терапия: + /-

Прон-позиция: + /-

С-реактивный белок

Прокальцитонин

Газовый состав крови

Лактат

Глюкоза

Креатинин

Фибриноген

Д-димер

Коагулограмма

Вид Режим и параметры: Сроки

респираторной

терапии:

Ингаляция О2 Скорость потока: л/мин

Высокопоточная Скорость потока: л/мин FiO2

инсуффляция О2 % T 0

Неинвазивная Режим: FÍO2 % PEEP

вентиляция P supp f апп/общ P peak

Vt Ve

ИВЛ Режим: FiO2 % PEEP

P contr P supp f апп/общ P

peak Vt Ve Compl R

Клинический анализ крови

Дата Эритроциты Лейкоциты Гемоглобин Тромбоциты ЯЬТ Нейтрофи-лы Лимфоциты Моноциты Эозино филы Ба- зо-фи лы

% абс % абс % абс % абс

СРБ (С-реактивный белок) от / /202__(указать значение)

Мазок (СОУЮ-19)

1. от_/_/202_отрицательно/положительно/ в работе, О:_

2. от_/_/202_отрицательно/положительно/ в работе, С:_

3. от_/_/202_отрицательно/положительно/ в работе, С:_

КТ органов грудной клетки

от_/_/202_Объем выявленных изменений_%

Заключение КТ (отметить пораженные отделы легких, одно/двустороннее поражение, характер поражения, наличие выпотов, инфильтрации, поражения плевры и т.д.)

Повторное КТ от / /202_ Объем выявленных изменений_%,

Заключение КТ (отметить пораженные отделы легких, одно/двустороннее поражение, характер поражения, наличие выпотов, инфильтрации и поражения

плевры)_

КТ при выписки из стационара

от / /202 Объем выявленных изменений %

□ Без рентгенологических признаков □ Рентгенологически подтвержденная

□ хрипы или тупой звук при перкуссии □ Рентгенологическое исследование

грудной клетки показывает вновь

возникшую или прогрессирующую

инфильтрацию, уплотнение, кавитацию

или плевральный выпот

И хотя бы ОДНО из перечисленных обстоятельств:

□ Вновь появившаяся □ Обнаружение □ Выделение

гнойная мокрота или микроорганизмов в посеве возбудителя из

изменение характера крови клинического

мокроты материала, полученного путем транстрахеальной аспирации, смывов с бронхов или биопсии

Микробиологические данные:

Дата отбора Материал Возбудитель Антибиотикограмма

Антибиотикотерапия

антибиотик доза Способ введения Частота введения Дата начала введения Время введения Дата отмены

вв/ вм по / ва

вв/ вм по / ва

вв/ вм по / ва

вв/ вм по / ва

вв/ вм по / ва

ИНДИВИДУАЛЬНАЯ РЕГИСТРАЦИОННАЯ КАРТА № _/амб

№ медицинской карты Пол М Ж Возраст_(лет)

Вес_кг Рост_см

Основной диагноз

Код по МКБ-10_

Сопутствующие заболевания

Место

работы/обучения_

Дата последнего посещения работы / учебного учреждения / /202_

Группа крови I; II; III; IV КЬ +/-Дата заболевания / /202_

Наличие клинических проявлений острой респираторной инфекции при

поступлении

Симптом С какой даты Примечание

Температура Какая С0

Кашель Характер

Боль в горле

Насморк

Потеря обоняния

Извращение вкуса

Слабость

Боли в мышцах

Головная боль

Головокружение

Затруднение дыхания

Частота дыхания

Бр02 - %

Мазок (СОУЮ-19)

4. от / /202 отрицательно/положительно/ в работе, С:_

5. от / /202_отрицательно/положительно/ в работе, С:_

6. от / /202_отрицательно/положительно/ в работе, С:_

КТ органов грудной клетки от / /202_Объем выявленных изменений_%

Заключение КТ (отметить степень тяжести (КТ-1, КТ-2,КТ-3,КТ4), пораженные отделы легких, одно/двустороннее поражение, характер поражения, наличие выпотов, инфильтрации, поражения плевры и т.д.) Отказ от госпитализации да / нет

Динамическое наблюдение

Визит 0 Визит 1 Визит 2

Дата / / / / / /

Пульсоксиметрия

С реактивный белок

Прокальцитонин